ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

АБІКСА

(ABIXA)

Склад:

діюча речовина: memantine;

1 таблетка містить мемантину
гідрохлориду 10 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна,
натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;

оболонка:  гіпромелоза,  титану
діоксид  (Е 171),  макрогол
400,  заліза оксид жовтий (Е
172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою
оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки,
вкриті плівковою оболонкою, від блідо-жовтого до жовтого кольору, овальної
форми, з лінією для розлому та маркуванням відносно її: «М» ліворуч і
праворуч з одного боку і «1» ліворуч і «0» праворуч – з іншого.

Таблетка може бути розділена на
дві половини.

Фармакотерапевтична група.

Психоаналептики. Інші засоби
для застосування у разі деменції. Мемантин.

Код АТХ N06D X01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

У проявах симптомів і
прогресуванні нейродегенеративної деменції важливу роль відіграє порушення
глутаматергічної нейротрансмісії, особливо з участю NMDA (N-метил-D-аспартат)-рецепторів.

Мемантин являє собою
потенціалзалежний, середньої афінності, неконкурентний антагоніст
NMDA-рецепторів. Мемантин модулює ефекти патологічно підвищених рівнів
глутамату, який може призвести до дисфункції нейронів.

Клінічні дослідження

Основне дослідження монотерапії у пацієнтів із середньою та тяжкою стадією хвороби Альцгеймера (за Короткою шкалою оцінки психічного статусу (MMSE) оцінка 3–14) включало загалом 252 амбулаторних пацієнтів. Позитивний вплив терапії мемантином виявляється після 6 місяців застосування порівняно з лікуванням плацебо (аналіз спостережених випадків для опитування клініциста на основі змін за показниками CIBIC-plus (p = 0,025); за шкалою ADCS-ADLsev (p = 0,003) та показниками SIB (p = 0,002)).

Основне монотерапевтичне дослідження мемантину при лікуванні хвороби Альцгеймера легкої та середньої тяжкості (загальний бал MMSE за вихідними показниками від 10 до 22) включало 403 пацієнтів. Пацієнти, які отримували лікування мемантином, показали статистично значно кращий ефект, ніж пацієнти, які приймали плацебо, за первинними кінцевими показниками за шкалою ADAS-cog (p = 0,003), за CIBIS-plus (p = 0,004) на 24 тижні (за LOCF). В іншому дослідженні монотерапії при хворобі Альцгеймера легкого та помірного ступеня загалом було рандомізовано 470 пацієнтів (загальний бал MMSE за початковими показниками 11–23). У перспективно визначеному первинному аналізі статистична значимість не була досягнута в кінцевій точці первинної ефективності на 24 тижні.

Метааналіз пацієнтів з хворобою Альцгеймера середнього
та тяжкого ступеня (загальний
бал MMSE < 20) з шести фаз III плацебо-контрольованих
6-місячних досліджень (включаючи дослідження монотерапії та дослідження
пацієнтів, які приймали стабільну дозу інгібіторів ацетилхолінестерази) показали
статистично більш значимий ефект лікування мемантином щодо
когнітивних, загальних та функціональних сфер.

При виявленні у пацієнта
супутнього погіршення в усіх трьох сферах результати демонстрували
статистично значимий ефект мемантину в попередженні погіршення; у пацієнтів
групи плацебо погіршення в усіх трьох сферах спостерігалося вдвічі частіше,
ніж у хворих, що отримували мемантин (21 % проти 11 %, p < 0,0001).

Фармакокінетика.

Абсорбція

Абсолютна біодоступність
мемантину становить приблизно 100 %, час досягнення піка концентрації у
плазмі крові (Tmax) – від 3 до 8 годин. Ознак впливу прийому їжі
на всмоктування немає.

Розподіл

Добова доза 20 мг зумовлює
стабільну концентрацію мемантину у плазмі крові у межах від 70 до 150 нг/мл
(0,5–1 мкмоль) зі значними індивідуальними варіаціями. При застосуванні
добових доз від 5 до 30 мг відношення вмісту препарату у цереброспінальній
рідині та сироватці крові становить 0,52. Об’єм розподілу становить близько
10 л/кг. Приблизно 45 % мемантину зв’язується з протеїнами плазми крові.

Біотрансформація

В організмі людини близько 80 %
мемантину циркулює у вигляді початкової речовини, основні метаболіти не мають
NMDA-антагоністичних властивостей. Участі цитохрому Р450 у метаболізмі in vitro не виявлено.

У дослідженні при пероральному
введенні 14C-мемантину в середньому 84 % дози було еліміновано протягом
20 днів, більше 99 % дози екскретувалося нирками.

Елімінація

Мемантин елімінується
моноекспоненціальним чином з проміжком t1/2 від 60 до 100 годин. У
добровольців з нормальною функцією нирок загальний кліренс (Cltot)
становить 170 мл/хв/1,73м2 та частина загального ниркового кліренсу досягається за рахунок канальцевої
секреції. Ниркова стадія фармакокінетики мемантину включає також канальцеву
реабсорбцію яка, можливо, опосередкована катіонною транспортною системою.

Швидкість ниркової елімінації
мемантину в умовах лужної реакції сечі може знижуватися у 7–9 разів. Підлуговування
сечі може відбуватися у результаті глибоких змін дієти, наприклад зміни
багатого м’ясними стравами раціону вегетаріанським чи внаслідок інтенсивного
прийому антацидних шлункових засобів.

Лінійність

За даними досліджень на
добровольцях, фармакокінетика мемантину має лінійний характер у діапазоні доз
10–40 мг.

Фармакодинамічний/фармакокінетичний зв’язок

При дозі мемантину 20 мг на
добу його вміст у цереброспінальній рідині відповідає величині ki
(константа гальмування) мемантину, що становить 0,5 мкмоль у ділянці
фронтальної кори головного мозку людини.

Клінічні характеристики.

Показання.

Хвороба Альцгеймера від
середнього ступеня тяжкості до тяжких форм.

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої
речовини або до будь-якого компонента препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими
засобами та інші види взаємодій.

Слід уникати одночасного
застосування мемантину та амантадину через ризик фармакотоксичного психозу.
Обидві сполуки є хімічно пов’язаними NMDA-антагоністами. Те ж саме може бути
вірним для кетаміну і декстрометорфану. В одному опублікованому звіті
зазначалося також про можливий ризик комбінації мемантину та фенітоїну.

Механізм дії передбачає можливе
посилення ефектів L-допа, допамінергічних агоністів та антихолінергічних
засобів при одночасному застосуванні таких NMDA-антагоністів, як мемантин.
Можливим є послаблення ефектів барбітуратів та нейролептичних засобів.
Сумісне призначення мемантину та спазмолітичних засобів дантролену або
баклофену може модифікувати їхні ефекти, що може зумовити необхідність
корекції доз.

Інші лікарські засоби, такі як
циметидин, ранітидин, прокаїнамід, хінідин, хінін та нікотин, які
використовують ту ж катіонну транспортну систему нирок, що й амантадин,
можливо, також здатні взаємодіяти з мемантином, зумовлюючи потенційний ризик
підвищення його вмісту у плазмі крові.

При сумісному призначенні
мемантину з гідрохлоротіазидом  (ГХТ)
або будь-якою комбінацією з ГХТ можливе зниження рівня ГХТ у сироватці крові.

Були повідомлення про окремі
випадки підвищення міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС) при
застосуванні мемантину пацієнтам, які приймають варфарин. Хоча причинний
зв’язок не встановлений, необхідний ретельний моніторинг протромбінового часу
або МНС у пацієнтів, які одночасно приймають пероральні антикоагулянти.

У ході фармакокінетичних
досліджень у здорових добровольців суттєвих ефектів взаємодії мемантину з
глібуридом/ метформіном, донепезилом або галантаміном не виявили.

Мемантин in vitro не є інгібітором CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A,
флавінвмісної монооксигенази, епоксидгідролази або сульфатіону.

Особливості застосування.

Слід дотримуватися обережності
при призначенні препарату хворим на епілепсію, пацієнтам з епізодами судом в
анамнезі, а також пацієнтам з факторами ризику розвитку епілепсії.

Слід уникати одночасного
застосування з такими N-метил-D-аспартат(NMDA)-антагоністами, як амантадин, кетамін
чи декстрометорфан. Ці сполуки впливають на одну й ту ж саму систему
рецепторів, що й мемантин, а тому побічні ефекти (переважно пов’язані з
центральною нервовою системою) можуть бути частішими чи вираженішими.

Деякі фактори, що спричиняють
збільшення рН сечі, можуть зумовити необхідність ретельного нагляду за
пацієнтом. Вказані фактори включають глибокі зміни дієти, наприклад заміну
багатого м’ясними стравами раціону на вегетаріанський або ж інтенсивний
прийом антацидних шлункових засобів. Крім того, рН сечі може підвищуватися
через стани тубулярного ниркового ацидозу (ТНА) або тяжкі інфекції сечового
тракту, спричинені Proteus bacteria.

Під час більшості клінічних
досліджень пацієнти, які нещодавно перенесли інфаркт міокарда, та пацієнти з
декомпенсованою застійною серцевою недостатністю (III–IV ступеня згідно з
класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації), а також з
неконтрольованою артеріальною гіпертензією виключалися з числа учасників.
Внаслідок цього наявні лише обмежені відповідні дані, а за пацієнтами з
такими захворюваннями необхідний ретельний нагляд.

Лікарський засіб містить менше
ніж 1 ммоль натрію (23 мг) на таблетку, тобто практично не містить натрію.

Застосування у період
вагітності або годування груддю.

Даних щодо впливу мемантину при
застосуванні його у період вагітності немає. Експериментальні дослідження на
тваринах вказують на можливість уповільнення внутрішньоутробного росту при рівнях
впливу мемантину, ідентичних або дещо більших від тих, що застосовуються
людині. Потенційний ризик для людини невідомий. Мемантин не слід
застосовувати у період вагітності, за винятком випадків, зумовлених чіткою та
явною необхідністю.

Невідомо, чи екскретується
мемантин у грудне молоко, що, однак, є можливим з огляду на ліпофільність
субстанції. Жінкам, які застосовують мемантин, слід утриматися від годування
груддю.

Фертильність

Не спостерігалося жодного
негативного впливу мемантину на фертильність чоловіків та жінок.

Здатність впливати на швидкість
реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Хвороба Альцгеймера від
середньої тяжкості до тяжких форм зазвичай зумовлює погіршення можливості
керувати автомобілем та порушення здатності працювати з іншими механізмами.
Більш того, мемантин має незначний або помірний вплив на здатність керувати
автотранспортними засобами та управляти іншими механізмами, тому амбулаторні
пацієнти мають дотримуватись особливої обережності при виконанні вищезгаданих
операцій.

Спосіб застосування та дози.

Лікування слід розпочинати та
проводити під наглядом лікаря. Терапію слід розпочинати тільки за умови
наявності опікуна, який буде регулярно контролювати прийом препарату
пацієнтом.

Таблетки слід приймати 1 раз на
добу кожного дня в один і той самий час. Таблетки можна застосовувати разом з
їжею чи незалежно від прийому їжі.

Дорослі.

Максимальна добова доза
становить 20 мг. З метою зниження ризику появи негативних реакцій підтримуючу
дозу визначати шляхом поступового збільшення дозування на

5 мг на тиждень протягом перших
3 тижнів таким чином:

1-й тиждень (1–7 день):

приймати ½ таблетки (5
мг на добу) протягом тижня;

2-й тиждень (8–14 день):

приймати 1 таблетку (10 мг на
добу) протягом тижня;

3-й тиждень (15–21 день):

приймати 1½ таблетки (15
мг на добу) протягом тижня;

починаючи з 4-го тижня:

приймати 2 таблетки (20 мг на
добу) кожного дня.

Рекомендована підтримуюча доза
становить 20 мг на добу.

Тривалість лікування
індивідуально визначає лікар, який має досвід діагностування та лікування
хвороби Альцгеймера. Слід регулярно оцінювати
переносимість та дозування мемантину, найкраще протягом трьох місяців від
початку лікування. У подальшому клінічний ефект мемантину і реакцію пацієнта
на лікування слід оцінювати регулярно відповідно до діючих клінічних
рекомендацій. Підтримуюче лікування можна продовжувати, поки терапевтичний
ефект залишається сприятливим, а переносимість мемантину пацієнтом – доброю.
Слід розглянути можливість припинення лікування мемантином, якщо зникають
ознаки терапевтичного ефекту або погіршується переносимість лікування
пацієнтом.

Пацієнти літнього віку.

На основі результатів клінічних
досліджень рекомендована доза для пацієнтів віком від 65 років становить 20
мг на добу (2 таблетки по 10 мг 1 раз на добу), як зазначено вище.

Порушення функції нирок.

Для пацієнтів з порушенням
функції нирок легкого ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 50–80 мл/хв)
зниження дози препарату не потрібне. Пацієнтам з порушенням функції нирок
середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30–49 мл/хв) добову дозу слід
зменшити до 10 мг. Дозу можна збільшити до 20 мг на добу за стандартною
схемою, якщо негативних реакцій немає принаймні після 7 днів лікування.
Пацієнтам з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (кліренс креатиніну 5–29
мл/хв) добову дозу слід зменшити до 10 мг.

Порушення функції печінки.

Для пацієнтів з порушенням
функції печінки легкого або середнього ступеня тяжкості (Child Pugh А, B)
корекція дози не потрібна. Немає даних щодо застосування мемантину пацієнтами
із тяжким порушенням функції печінки. Призначення мемантину пацієнтам з
тяжким порушенням функції печінки не рекомендується.

Діти.

Препарат не застосовують дітям
(віком до 18 років) у зв’язку з недостатністю даних щодо безпеки та
ефективності.

Передозування.

Досвід обмежений.

Симптоми

Відносно значні передозування
(200 мг і 105 мг на добу протягом 3 днів відповідно) були або пов’язані з
симптомами підвищеної втомлюваності, слабкістю та/або діареєю, або мали
безсимптомний перебіг. При передозуванні до 140 мг або невстановленою дозою
спостерігали симптоми порушення центральної нервової системи (сплутаність, в’ялість,
сонливість, запаморочення, збудження, агресія, галюцинації, розлади ходи)
та/або шлунково-кишкові порушення (блювання та діарея).

В найтяжчому відомому випадку
передозування пацієнт після перорального прийому загальної дози 2000 мг
мемантину вижив і у нього спостерігались розлади з боку центральної нервової
системи (кома протягом 10 днів, пізніше – диплопія та збудженість). Пацієнту
проводили симптоматичне лікування і плазмаферез. Пацієнт повністю одужав без
будь-яких перманентних залишкових явищ.

Ще в одному випадку великого
передозування (400 мг мемантину перорально) пацієнт також вижив і одужав. У
нього спостерігались розлади з боку центральної нервової системи, такі як
занепокоєність, психоз, зорові галюцинації, судомна готовність, сонливість,
заціпеніння та стан несвідомості.

Лікування

Лікування симптоматичне,
специфічного антидоту не існує. Слід застосувати стандартні клінічні
процедури для видалення діючої речовини з організму, наприклад промивання
шлунка, прийом активованого вугілля, методи підкислення реакції сечі,
форсований діурез.

У разі надмірної загальної
стимуляції центральної нервової системи симптоматичні лікувальні заходи слід
застосовувати з обережністю.

Побічні реакції.

Загальні дані щодо профілю безпеки

Під час клінічних досліджень
мемантину за участю пацієнтів з легкою та тяжкою деменцією (1784 пацієнтів
приймали Абіксу, а 1595 – плацебо) загальна частота небажаних явищ не
відрізнялася від такої на тлі прийому плацебо, а негативні явища зазвичай
мали легкий або середній ступінь тяжкості.

Найбільш частими побічними
реакціями, що спостерігалися з більшою частотою у групі пацієнтів, які
приймали Абіксу, ніж у групі плацебо, були запаморочення (6,3 % проти
5,6 % відповідно), головний біль (5,2 % проти 3,9 %), запор
(4,6 % проти 2,6 %), сонливість (3,4 % проти 2,2 %) та
гіпертонічна хвороба (4,1 % проти 2,8 %).

Наведені нижче у таблиці
побічні реакції, що спостерігалися під час клінічних досліджень і медичного
застосування, за частотою визначаються як: дуже часто (≥ 1/10), часто
(≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100),
рідкісні (≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідкісні (< 1/10000),
невизначені (не можна встановити за наявними даними).

Система,
орган, клас

Частота

Побічні
реакції

Інфекції

Нечасто

Грибкові захворювання

Порушення імунної системи

Часто

Гіперчутливість

Психічні порушення

Часто

Сонливість

Нечасто

Сплутаність свідомості

Нечасто

Галюцинації1

Невизначені

Психотичні реакції2

Порушення
нервової системи

Часто

Запаморочення

Часто

Порушення рівноваги

Нечасто

Порушення ходи

Дуже рідкісні

Судомні напади

Серцеві порушення

Нечасто

Серцева недостатність

Судинні порушення

Часто

Артеріальна гіпертензія

Нечасто

Венозний тромбоз/тромбоемболізм

Порушення дихальної системи

Часто

Задишка

Шлунково-кишкові порушення

Часто

Запор

Нечасто

Блювання

Невизначені

Панкреатит2

Порушення з боку печінки та
жовчовивідних шляхів

Часто

Підвищення показників функції печінки

Невизначені

Гепатит

Загальні порушення

Часто

Головний біль

Нечасто

Підвищена втомлюваність

1Галюцинації переважно спостерігали у пацієнтів з тяжкою формою хвороби
Альцгеймера.

2Окремі повідомлення при медичному застосуванні.

Хвороба Альцгеймера пов’язана з депресією, суїцидальними ідеями та
суїцидом. Такі випадки відомі при медичному застосуванні мемантину.

Термін придатності. 4 роки.

Умови зберігання.

Спеціальних умов зберігання не
потребує. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 14 таблеток у блістерах, по
2 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Х. Лундбек А/С / H. Lundbeck
A/S.

Місцезнаходження
виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Оттіліавей 9, 2500 Валбі, Данія / Ottiliavej 9, 2500 Valby, Denmark.