І Н С Т Р У= К Ц І Я

для медично= го застосування лікарського засобу

ЗОЛАФРЕН

(ZOLAFREN)

Склад:

діюча речовина: 1 таблетка містить 5 мг або 10 мг оланзапіну;

= допоміжні речовини= : лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмаль= гліколят (тип А), магнію стеарат; оболонка: гідроксипропілметилцелюлоза (гіп= ромелоза), поліетиленгліколь (Макрого= л) 400, барвник Yellow No.6 Al-Lake (Е 110), тит= ану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), лактози моногідрат.=

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки по 5 мг: таблетки бежевого кольору, вкриті оболонкою, двоопу= клі, з розподільчою рискою з одного боку, діаметром 7 мм;

таблетки по 10 мг: таблетки бежевого кольору, вкриті оболонкою, двоопуклі, діаметром 7 мм.

Фармакотера= певтична група. Антипсихотичні засоби. Код АТХ N05A H03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодина= міка. =

Ола= нзапін є антипсихотичним, = антиманіакальним лікарським засобом, який стабілізує настрій, із широким спектром фармакологічної дії, зумовленої впливом на різні рецептори. Виявлено зв’язування з серотоніновими рецепторами 5 НТ2А/2С, 5 НТ₃, 5 НТ₆, допаміновими рецепторами D₁, D₂, D₃, D₄, D5, мускариновими рецепторами М₁–М₅₌, адренергічним рецептором a₁ і гістаміновим Н₁-рецептором.= У ході досліджень поведінки тварин, яким вводили оланзап= ін, виявлено антагонізм оланзапіну як до серотонінових рецепторів 5НТ, так і до допамінових та холінергічних. Оланзапі= н має вищий рівень зв’язування з рецепторами серотоніну 5НТ₂, ніж з рецепторами допаміну D₂, у моделях я= к in vitro, т= ак і in vivo. Ел= ектрофізіологічні дослідження показали, що оланзапін селективно зменшує збудливість м= езолімбічних (А10) допамінергічних нейронів, проявляючи при = цьому незначний вплив на стріарні (А9) шляхи, пов’яза= ні з моторною функцією. Оланзапін гальмує умовний ре= флекс уникнення, що свідчить про його антипсихотичну активність = при прийомі в дозах, менших, ніж дози, що спричиняють каталепсію, яка є ознакою побічних моторних ефектів. На відміну від деяких інших антипсихотичних лікарських засобів, оланзапін посилює реакції на подразники при проведенні анксіолітичного тесту= .

При одноразовому прий= омі 10 мг оланзапіну у ході по= зитронно-емісійної томографії (ПЕТ) за участю добровольців з’ясовано, що = оланзапін мав більший рівень зв’язування з рецепторами 5 НТ_2А,= ніж з допаміновими рецепторами D₂. Крім = того, у результаті аналізу зображень, отриманих під час досліджень пацієнтів, хво= рих на шизофренію, методом однофотонної емісійної комп’ютерної томографії (ОФЕКТ), з’ясувалося, що у пацієнтів, чутливих до <= span class=3DSpellE>оланзапіну, менший рівень зв’язування зі стріарними D₂-рецепторами, ніж у інших чут= ливих до антипсихотиків та респі= ридону пацієнтів, який порівнянний з таким у пацієнтів, чутливих до клозапіну.

Клі= нічна ефективність.

У двох із двох плацебо-контрольованих і двох із трьох порівняльно-контрольованих досліджен= ь з участю понад 2900 хворих на шизофренію з позитивними і негативними симптома= ми оланзапін показав статистично достовірне поліпшення с= тану пацієнтів.

У ході міжнародних подвійно сліпих порівняльних досліджень з участю 1484 пацієнтів із шизофрен= ією, шизоафективністю та із спричиненими цими хвороб= ами розладами різного ступеня, що пов’язані з депресивними симптомами (16,6 пункта за шкалою = Монтгомері — Асберга для = оцінки депресії), проспективний вторинний аналіз від п= очатку до кінця оцінки змін настрою встановив статистично значуще покращення (р = =3D 0,001) після лікування оланзапіном (– 6,0) порівняно з= таким при лікуванні галоперидолом (–3,1). =

У пацієнтів з маніакальними або змішаними епізодами при біполярному розладі оланзапін продемонстрував високу ефективність у зниже= нні маніакальних симптомів протягом 3 тижнів порівняно з плацебо та дивалпроексом. Ефективність олан= запіну була порівнянною з ефективністю галоперидолу у перерахунку на частку пацієнтів із симптоматичною стадією ремісії, починаюч= и з манії та депресії на 6 і 12 тижнях лікування. У ході дослідження під час супутнього лікування літієм або вальпроатом про= тягом 2 тижнів з додаванням оланзапіну у дозі 10 мг встановлено значне зниження симптомів манії порівняно з таким при монотерапії літієм або вальпроат= ом після 6 тижнів.

У ході 12-місячного дослідження профілактики рецидивів маніакальних епізодів у пацієнтів, які д= осягли ремісії за допомогою оланзапіну і далі були рандомізовані у групи прийому ол= анзапіну або плацебо, оланзапін продемонстрував статисти= чно значущу перевагу порівняно з плацебо в кінцевій точці критерію оцінки рецид= иву біполярного розладу. Оланзапін також показав статистично значущі переваги над плацебо у запобіганні рецидиву манії або рецидиву депресії.

У ході наступного 12-= місячного дослідження профілактики рецидивів маніакальних епізодів у пацієнтів, які досягли ремісії у результаті супутнього лікування олан= запіном та літієм і згодом були рандомізовані у групи п= рийому оланзапіну або літію окремо, оланзапін не мав статистично значущої переваги над літієм у кінцевій точці критерію оцінки рецидиву біполярного розладу (оланзапін = 30 %, літій 38,3 %; р =3D 0,055).

У ході 18-місячного дослідження під час супутнього лікування маніакальних або змішаних епізодів стан пацієнтів стабілізували за допомогою оланзапіну, як стабілізатор настрою застосовували літій або вальпр= оат. Не було встановлено статистично значущої переваги над = монотерапією літієм або вальпроатом щодо відстрочення рециди= вів біполярних розладів, визначених відповідно до синдромн= ого (діагностичного) критерію.

Діт= и.

Досвід застосування підліткам (віком від 13 до 17 років) обмежений. Є дані досліджень щодо ефек= тивності короткотривалого лікування шизофренії (6 тижнів) та манії, пов’язаної з біполярними розладами (3 тижні), з участю менш ніж 200 підлітків. Початкова доза оланзапіну становила 2,5 мг та досягала 20 мг/добу. Під час лікування оланзапіном маса тіл= а у підлітків значно збільшилася порівняно з дорослими. У підлітків спостерігал= ося підвищення рівнів загального холестерину натще, холестерину ліпопротеїнів низької щільності, тригліцеридів та пролактину = (див. розділи «Особливості застосування, «Побічні реакції») порівняно з дорослими= . Немає контрольованих даних щодо збереження ефекту або довгострокової безпеки (див. розділи «Особливості застосування, «Побічні реакції»). Інформація про довгострокову безпеку в основному обмежується даними відкритих неконтрольов= аних досліджень.

Фар= макокінетика.

Абс= орбція.

Препарат добре всмоктується після перорального прийому, C_max його у плазмі крові досягається через 5–8 годин. На всмоктування оланзапіну прийом їжі не впливає. Абсолютна біодоступність оланзапіну= при пероральному застосуванні порівняно із внутрішньовенним не встановле= на.

Роз= поділ.

Рівень зв’язування оланзап= іну з протеїнами плазми крові становив приблизно 93 % при концентрації у межах = від 7 нг/мл до 1000 нг/= мл. Оланзапін зв’язується переважно з альбуміном і = a_{1-кислим глікопротеїном.}

Біотрансформація.

Ола= нзапін метаболізується у печінці шляхом кон’юга= ції і окиснення. Основним метаболітом, що циркулює, є 10-N-глюкуронід, який не проходить крізь гематоенцефалічний бар’єр. Цито= хроми P450-CYP1A2 і P450-CYP2D6 сприяють формуванню метаболітів N-дезметилу і 2-гідроксиметилу, які проявляли значно меншу фармакологічну активність in vivo, ні= ж оланзапін, у ході досліджень на тваринах. Основна фармакологічна активність зумовлена первинним оланзапі= ном.

Вив= едення.

Після перорального застосування середній період напіввиведення оланзапіну= у добровольців коливався залежно від віку та статі.

У здорових добровольц= ів літнього віку (від 65 років) порівняно з молодшими за віком добровольцями середній період напіввиведення був триваліший (51,8 проти 33,8 години), кліренс у пл= азмі був знижений (17,5 проти 18,2 л/год). Фармакокінетичні= коливання, що спостерігалися у добровольців літнього віку, знаходяться у ме= жах діапазону молодших добровольців. У 44 хворих на шизофренію віком > 65 ро= ків дозування від 5 до 20 мг/добу не було пов’язано з жодним характерним профіл= ем небажаних явищ.

У жінок порівняно з чоловіками середній період напіввиведення був триваліший (36,7 проти 32,3 г= одини), а кліренс у плазмі був знижений (18,9 проти 27,3 л/год). Однак профіль безп= еки оланзапіну (5–20 мг) був порівнянний у жінок (N =3D 4= 67) і у чоловіків (N =3D 869).

Пац= ієнти з нирковою недостатністю.

У пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 10 мл/хв) порівняно зі здоровими добровольцями не було істотної різниці у показниках середнього періоду напіввиведення (37,7 проти 32,4 години) або кліренсу у плазмі крові (21,2 п= роти 25,0 л/год). Дослідження показали, що приблизно 57 % о= ланзапіну з радіоактивною міткою присутні в сечі, головним чином у вигляді метаболіті= в.

Пор= ушення функції печінки.

Невелике дослідження впливу порушення функції печінки у 6 суб’єктів із клінічно значущим цирозом= (клас A (n =3D 5) і B (n =3D 1) за класифікацією Чайлда — П’ю) виявило незначний вплив на фармакокінетику перорального оланза= піну (разова доза 2,5–7,5 мг): суб’єкти з легкою та помірною дисфункцією печінки мали дещо підвищений системний кліренс і швидший період напіввиведення порівняно з суб’єктами без печінкової дисфункції (n =3D 3). Серед суб’єктів= із цирозом було більше курців (4/6; 67 %), ніж серед суб’єктів без порушення функції печінки (0/3; 0 %).

Пац= ієнти, які палять.

У некурців порівняно з курцями (чоловіки та жінки) середній період напіввиведення був триваліший (= 38,6 проти 30,4 години), а кліренс у плазмі був знижений (18,6 проти 27,7 л/год)= .

Кліренс оланзапіну у плазмі нижчий у пацієнтів літнього віку порівняно з молодими, у жінок порів= няно з чоловіками та у некурців порівняно з курцями. І все ж такі фактори, як ві= к, стать та паління, мало можуть впливати на кліренс олан= запіну у плазмі крові та період напіввиведення порівняно із відмінністю цих показн= иків у різних осіб.

У ході досліджень з участю пацієнтів японської = та китайської національностей відмінностей у фармакокінетиці оланзапіну між трьома популяціями не виявлено.

Діт= и.

Підлітки (віком від 1= 3 до 17 років): фармакокінетика оланзапіну у підлітк= ів і дорослих подібна. У ході клінічних досліджень середній вплив оланзапіну був приблизно на 27 % вищий у підлітків. Демографічні відмінності між підлітками і дорослими включають нижчу середню масу тіла та ме= ншу кількість курців серед пацієнтів підліткового віку. Такі фактори, ймовірно,= сприяють вищому середньому ефекту оланзапіну, що спостер= ігався у підлітків.

Доклінічні да= ні з безпеки

Гос= тра (одноразова) токсичність

Ознаки пероральної токсичності у гризунів були характерними для потужних нейролептичних сполук= : гіпоактивність, кома, тремор, кл= онічні судоми, слиновиділення та знижений набір ваги. Середні летальні дози станов= или приблизно 210 мг/кг (миші) і 175 мг/кг (щури). Собаки переносили разові пероральні дози до 100 мг/кг без летальних наслідків. Клінічні ознаки включ= али седацію, атаксію, тремор, прискорене серцебиття, утру= днене дихання, міоз та анорексію. У мавп одноразові пероральні дози до 100 мг/кг призводили до прострації, а більш високі дози — до напівнепритомного стану.=

Ток= сичність повторного введення

У дослідженнях тривал= істю до 3 місяців (на мишах) і до 1 року (на щурах та собаках) переважними ефект= ами були пригнічення центральної нервової системи (ЦНС), а= нтихолінергічні ефекти та периферичні гематологічні розлади. Спостерігався розвиток толеран= тності до пригнічення ЦНС. Параметри росту були знижені при високих дозах. Оборотні ефекти, що відповідали підвищеному рівню пролактину у щурів, включали зменш= ення маси яєчників і матки та морфологічні зміни вагінального епітелію та молочн= ої залози.

Гем= атологічна токсичність

Вплив на гематологічні параметри було виявлено у кожного виду, зокрема залежне від дози зниження р= івня циркулювальних лейкоцитів у мишей і неспецифічне зниження рівня циркулюваль= них лейкоцитів у щурів; однак доказів цитотоксичності кісткового мозку не виявлено. Оборотна нейтропенія, тромбоцитопенія або анемія розвинулась у кількох соба= к, які отримували 8 або 10 мг/кг/день (загальна експозиція ол= анзапіну [площа під кривою] у 12–15 разів більша, ніж у людини, яка отримувала дозу = 12 мг). У собак з цитопенією не було побічних ефек= тів на клітини-попередники та проліферувальні клітини в кістковому мозку.

Реп= родуктивна токсичність

Ола= нзапін не мав тератогенної дії. Седація вплинула на продуктивність спаровування самців щурів. Дози 1,1 мг/кг (у 3 р= ази перевищували максимальну дозу для людини) впливали на = естральний цикл у щурів, а дози 3 мг/кг (в 9 разів перевищували максимальну дозу для людини) впливали на параметри відтворення. У потомства щурів, які отримувал= и оланзапін, спостерігалися затримка внутрішньоутробного розвитку та тимчасове зниження рівня активності потомства.

Мут= агенність

Ола= нзапін не був мутагенним або кластогенним у повному спектрі стандартних тес= тів, серед яких тести на бактеріальну мутацію і тести in= vitro та in vivo на ссавцях.

Канцерогенність

На підставі результат= ів досліджень на мишах і щурах було зроблено висновок, що оланзапін не є канцерогенним.

=

Клінічні характеристики.

Показання.<= /i>

Оланзапін показаний = для лікування шизофренії.

Оланзапін ефективний= для підтримання досягнутого клінічного ефекту під час тривалої терапії у пацієн= тів, у яких спостерігалася відповідь на початкову терапію.

Оланзапін показаний = для лікування маніакальних епізодів помірного та тяжкого ступеня.

Оланзапін показаний = для профілактики повторних нападів у пацієнтів з біполярними розладами, у яких = було отримано позитивну відповідь при лікуванні оланзапіном= манії.

Протипоказання= .

Підвищена чутливість до діючої речовини або до = допоміжних компонентів лікарського засобу; відомий ризик закриток= утової глаукоми.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії з іншими лікарськими засо= бами проводили тільки з участю дорослих.

Речовини, що потенційно вплив= ають на оланзапін.

Оскільки оланзапін = метаболізується ізоферментом CYP1A2, речовини, які специфічно індукуються або інгібуються цим ізоферментом, можуть впливати на фармакокінетику оланзапіну.

Індуктори CYP1A2.

Метаболізм оланзапіну може бути індукований палінням та застосуванням карбам= азепіну, який призводить до зниження концентрації оланзапіну. Спостерігалося слабке або помірне підвищення кліренсу = оланзапіну. Клінічні висновки обмежені, але рекомендується клінічний моніторинг та, якщо необхідно, збільшення дози оланзапіну (див. розд= іл Спосіб застосування та дози).                                                =

Інгібітори CYP1A2.=

Флуоксамін, специфічн= ий інгібітор CYP1A2, істотно знижує метаболізм оланзапіну= . Це призводить до середнього зростання С_max<= /span> після прийому флуоксаміну на 54 % у жінок, які = не палять, та на 77 % у чоловіків, які палять. Середнє зростання AUC оланзапіну становить 52 % та 108 % відповідно. Для пацієнтів, які застосовують флуоксамін або будь= -які інші інгібітори CYP1A2, наприклад ципрофлоксацин, необхідно призначати знижені дози оланзапіну. Необхідно розглянути можливість зниження дози оланзапіну,= якщо ініційовано лікування інгібітором CYP1A2.

Зменшення біодоступності.

Активоване вугілля знижувало пероральну біодоступність оланзапіну= на 50–60 % — його слід застосовувати за 2 години до прийому або через 2 години після прийому оланзапіну.

Флуоксетин (інгібітор CYP2D6), разова доза антацидів, що містять алюм= іній та магній, або циметидин, істотно не впливали на фармакокінетику оланзапіну.
Вплив ол= анзапіну на інші лікарські засоби.

Оланзапін може прояв= ляти антагонізм до ефектів прямих та непрямих агоністів доп= аміну.

Оланзапін не пригніч= ував основні ізоферменти CYP 450 (наприклад, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4) in vitro. Таким чино= м, не очікується ніяких особливих взаємодій, що підтверджено у дослідженнях in vivo,= де не відзначалось інгібування метаболізму ол= анзапіну при застосуванні таких активних речовин: трициклічних антидепресантів (голо= вним чином представлені ізоферментом CYP2D6), варфарину (CYP2C9), теофіліну (CYP 1A2) або діазепаму (CY= P 3А4 та 2С19).

Не було відзначено взаємодії оланзапіну при призначенні з літієм або біпериденом.

Терапевтичний моніторинг рівнів вальпроату у плазмі крові не виявив необхідності корекції дози ва= льпроату при супутньому призначенні з оланзапіном.<= /o:p>

Загальна активність щодо ЦНС<= o:p>

З обережністю слід застосовувати оланзапін пацієнтам, які приймають етанол або лікарсь= кі засоби, що можуть спричинити пригнічення центральної нервової системи (ЦНС).

Супутнє застосування оланз= апіну з антипаркінсонічними препаратами пацієнтам із = хворобою Паркінсона та деменцією не рекомендується (див. р= озділ «Особливості застосування).

Інтервал QTс.

Слід з обережністю призначати оланзапін з іншими препаратами, які можуть підвищувати інтервал = QTс (див. розділ «Особливості застосування).

Інгібітори = CYP 2D6. Флуоксетин (60 мг на = один прийом або 60 мг щоденно протягом 8 днів) спричиняє середнє зростання максимальної концентрацію оланзапіну на 16 % та= середнє зниження кліренсу оланзапіну на 16 %. Значення = впливу цих факторів мале порівняно із відмінністю цих показників у різних осіб, то= му зміни дозування зазвичай не рекомендовані.

Здатність <= span class=3DSpellE>оланзапіну взаємодіяти з іншими лікарськими засобами.=

Антигіпертензивні засоби. Оланзапін через потенційну здатність знижувати артері= альний тиск може посилювати ефекти певних= антигіпертензивних засобів.

Леводопа та агоніст= и допаміну. Оланза= пін може проявляти антагонізм до ефектів леводопи та агоністів допаміну.

Іміпрамін. Разові дози оланзапіну не впливають на фармакокінетику іміпраміну або = його активний метаболіт дезипрамін.

Особливості застосування.

Під час лікування антипсих= отичними засобами поліпшення клінічного стану пацієнта може зайняти від кількох днів= до декількох тижнів. Протягом цього періоду необхідний ретельний моніторинг пацієнтів.

Психоз, пов’язаний з деменцією та/або розладами поведінки.

Оланзапін не признач= ений для лікування психозів, пов’язаних з деменцією та/або порушенням поведінки,= а також не рекомендується для застосування даним пацієнтам у зв’язку з підвищ= енням летальності та ризику цереброваскулярних випадк= ів. У ході плацебо-контрольованих клінічних досліджень (тривалістю 6 – 12 тижнів) з участю пацієнтів літнього віку (середній вік 78 років), які страждають на психози, пов’язані з деменц= ією та/або порушенням поведінки, кількість летальних випадків була у 2 рази вищ= а у пацієнтів, які приймали оланзапін, порівняно з плацебо (3,5 % проти 1,5 % відповідно). Висока летальність не була пов’язан= а з величиною застосовуваних доз оланзапіну (середня добова доза становить 4,4 мг) або з тривалістю лікування. Фактори ризику підвищення летальності включають вік від 65 років, дис= фагію, заспокоєння, недоїдання та зневоднення, легеневі стани (пневмонія, з аспіра= цією або без), супутнє застосування бензодіазепінів.= Проте летальність була вищою при терапії оланзапіном,= ніж при прийомі плацебо, незалежно від факторів ризику.

У ході клінічних досліджень спостерігалися випа= дки цереброваскулярних побічних реакцій (інсульт, транзиторний ішемічний інсульт), у тому числі з летал= ьним наслідком. Кількість цереброваскулярних побічних реакцій була у 3 рази вища у пацієнтів, які приймали о= ланзапін, порівняно з плацебо (1,3 % проти 0,4 %). Усі пацієнти, які приймали оланзапін або плацебо і у яких спостерігалися цереброваскулярні побічні реакції, мали фактори ризик= у. Вік від 75 років та судинний/змішаний тип деменції були ідентифіковані як факто= ри ризику цереброваскулярних побічних реакцій при терапії оланзапіном. Ефективність оланзапіну не була встановлена у ході даних досліджень.

Хвороба Паркінсона. Не рекомендовано застосування оланзапіну у терапії психозів, що асоційовані з агоні= стами допаміну. Не рекомендоване супутнє застосування оланзапіну та протипаркінсонічни= х лікарських засобів пацієнтам із хворобою Паркінсона та деменцією. У ході клінічних досліджень дуже часто спостерігалося погіршення симптоматики хвор= оби Паркінсона та галюцинацій, частіше, ніж при прийомі плацебо; при лікуванні = психотичних симптомів терапія ол= анзапіном не була більш ефективною порівняно із застосуванням плацебо. З самого початку цих досліджен= ь від пацієнтів вимагалося постійне застосовування найменшої ефективної дози антипаркінсонічних лікарських засобів (агоністів допаміну), а також застосовування тих самих антипаркінсонічних лікарських засобів і доз протягом = усього дослідження. Терапію оланзапіном було розпочато= з дози 2,5 мг/добу, яку збільшували шляхом титрування до максимального показн= ика 15 мг/добу.

Нейролептичний злоякісний синдром<= /i>. Нейролептичний злоякісний син= дром (НЗС) – це потенційно летальний симптомокомплекс, пов’язаний з антипсихотичними препаратами. Рідко повідомлялося про випадки НЗС при застосуванні оланзапіну. Клініч= ними проявами НЗС є гіперпірексія, м’язова ригідніст= ь, втрата свідомості та симптоми серцевої нестабільності (нерегулярні пульс або зміна артеріального тиску, тахікардія, підвищене потовиділення та серцева аритмія). Додаткові ознаки можуть включати підвищений рівень креатинінфосфокінази, міоглобіну= рію (рабдоміоліз) та гостру ниркову недостатність. Клінічний прояв НЗС або наявність гіпертермії без клінічного прояву НЗС потребує негайної відміни всіх антипсихотичних засобів, включаючи оланзапін.

Гіперглікемія і цукровий діабет. <= /i>Нечасто повідомлялося про гіпер= глікемію та розвиток цукрового діабету або погіршення перебігу вже наявного цукрового діабету, асоційованого з кетоацидозом або діабе= тичною комою, а також про летальні випадки. Іноді повідомлялося про попереднє підвищення маси тіла, що могло бути фактором ризику.

Реко= мендовано проводити відповідний клінічний моніторинг пацієнтів з цукровим діабетом та пацієнтів= з факторами ризику розвитку цукрового діабету, зокрема вимірювати рівень глюк= ози в крові на початку лікування, через 12 тижнів, а також щорічно надалі. Пацієнти, які отримують лікування антипсихотичними засобами, включаючи оланзапін, повинні бути під наглядом стосовно проявів гіперглікемії (таких як полі= дипсія, поліурія, поліфагія та слабкість). Пацієнтів з цукровим діабетом та пацієнт= ів з факторами ризику розвитку діабету необхідно регулярно контролювати щодо погіршення рівня контролю глюкози. Слід регулярно контролювати масу тіла, наприклад на початку лікування, через 4 тижні, через 8 тижнів та через 12 тижнів, а також один раз на квартал надалі.

Антихолінергічна активність= . У ході клінічних досліджень виявлено низьку частоту розвитку = антихолінергічних явищ. Однак через обмеження клінічного досвіду щодо застосування оланзапіну пацієнтам із супутніми захворюваннями слід= бути обережними при призначенні препарату пацієнтам із гіпертрофією простати, па= ралітичною кишковою непрохідністю або подібними станами.

Показники печінкової функції. При застосуванні оланзапіну часто спостерігалося = транзиторне асимптоматичне підвищення рівня печінкових трансаміназ аланінамінотрансферази (АлАТ) та ас= партатамінотрансферази (АсАТ), особливо на початку лікування. Пацієнта= м із підвищеним рівнем АлАТ та/чи АсАТ, ознаками та симптомами порушення діяльності печінки, станами, пов’язаними з печінковою недостатністю, а також пацієнтам, які приймають потенційно гепатотоксичні препарати, оланза= пін слід призначати з обережністю. При виявленні гепатиту (включаючи гепатоцелюлярне, холестатичне чи змішане ураження печінки) оланзапін необхідно відмінити.

Нейтропенія. Оланзапін необхідно призначати з обережністю при низькому рівні лейкоцитів та/або нейтрофілів з будь-якої причини пацієнтам, які отримують лікування препаратами, що можуть спричинит= и нейтропенію, пацієнтам, які мають в анамнезі медикаме= нтозне пригнічення/токсичне ураження кісткового мозку, пацієнтам із пригніченням кісткового мозку, спричине= ним супутніми захворюваннями, опроміненням чи хіміотерапією, та пацієнтам із гіпер= еозинофілією та мієлопроліферативним захворюванням. Нейтропенія є частим побічним ефектом при сумісному застосуванні вальпроату та оланзапіну.

Припинення терапії. При різкому припиненні терапії рідко (≥ 0,01 % — < 0,1 %) повідомлялося про гострі симптоми, зокрема про надмірне потовиділення, безсоння, тремор, роздратованість, нудоту або блювання.
QT-інтервал= . У клінічн= их дослідженнях виявлено клінічно значуще подовження інтервалу QTc у пацієнтів, які приймали оланзапін (QTcF [з поправкою за формулою Фр= идерика] ≥ 500 мілісекунд [мс] у будь-який час піс= ля початку дослідження для пацієнтів із QTcF < = 500 мс на початку дослідження був нечастим — від 0,1 % до < 1%). Порівняно з плацебо не було суттєвих відмінностей у частоті побічних ефектів з боку сер= ця. Однак слід бути обережними при одночасному застосуванні оланзапіну з іншими лікарськими засобами, які подовжують інтервал QTc, особливо у пацієнтів літнього віку, пацієнтів із вродженим синдромом подовженого інтервалу QT, застійною серцевою недостатністю, гіпертрофією се= рця або зниженим рівнем калію чи магнію в крові.

Тромбоемболія= . При лікуван= ні оланзапіном нечасто повідомлялося про випадки розвитку венозної тромбоемболії (≥ 0,1 % — < 1 = %). Причинно-наслідкового зв’язку між лікуванням оланзапін= ом та розвитком венозної тромбоемболії не встановл= ено. Однак, беручи до уваги те, що у пацієнтів із шизофренією часто розвивається схильність до тромбоемболії, необхідно враховув= ати усі можливі фактори ризику, наприклад іммобілізацію пацієнта, та вживати вс= іх необхідних запобіжних заходів.=

Загальна ді= я на центральну нервову систему. Враховуючи переважний вплив = оланзапіну на ЦНС, необхідно вживати додаткові запобі= жні заходи при застосуванні оланзапіну разом з інши= ми препаратами центральної дії, включаючи вживання алкоголю.=

Напади судо= м. Оланзапін необхідно з обережністю застосовувати, якщо= в анамнезі пацієнта є епілептичні напади, або за наявності факторів, що знижу= ють поріг судомної готовності. Нечасто повідомлялося про випадки епілептичних нападів при лікуванні оланзапіном. У більшості = цих випадків пацієнти мали в анамнезі епілептичні напади або ризик їх виникнення був підвищений.

Пізня дискінезія. У ході клінічних досліджень тривалістю 1 рік або менше при прийомі оланзапіну спостерігалося статистично значуще зниження частоти виникнення дискінезії, спричиненої лікуванням. Через зростаючий = ризик розвитку пізньої дискінезії при тривалому прийо= мі антипсихотичних препаратів необхідне відповідне зниже= ння дози або повна відміна препарату при появі у пацієнта ознак чи симптомів пізньої дискінезії. З часом ці симптоми можуть погіршуватись або навіть з’являтися після припинення лікування.<= /span>

Ортостатичн= а гіпотензія. Нечасто повідомлялося про випадки ортостатичної гіпотензії у пацієнтів лі= тнього віку в ході клінічних досліджень. Як і при лікуванні іншими антипсихотиками, під час застосування оланзапіну рекомендується періодичне вимірювання артеріального тиску пацієнтам віком від 65 років.

Раптова сер= цева смерть. У пост= маркетингових звітах повідомлялося про випадки раптової серцевої смерті. Відповідно до ретроспективного обсерваційного когортного дослідження, ризик раптової серцевої смерті у пацієнтів, які отримували лік= ування оланзапіном, підвищувався майже вдвічі порівнян= о з пацієнтами, які не застосовували антипсихотики.= Ризик при застосуванні оланзапіну відповідає такому п= ри застосуванні атипових антипсихотичних засобів, = що були включені до об’єднаного аналізу.

Лактоза. Лікарський засіб містить лактозу, тому його не можна призначати хворим, які мають спад= кову непереносимість лактози, дефіцит лактази або синдром глюкозо-галактозної мальабсорбції= .

Допамінергічний антагонізм= . Оланзапін in vitro проявляє антагонізм до допаміну та теоретично м= оже протидіяти ефектам леводопи та агоністам допаміну, так само як інші антип= сихотичні засоби.

Глюкоза. У ході клінічних досліджень (до 52 тижнів) оланзапін спричиняв більші зміни рівня глюкози порівняно з плацебо. Різниця у змінах = значень між оланзапіном та плацебо була більшою у паціє= нтів із симптомами дизрегуляції глюкози в анамнезі (включаючи пацієнтів з цукровим діабетом або пацієнтів із проявами гіперглікемії). У цих пацієнтів спостерігалося значне підвищення HbA1с порівняно з групою плацебо.

Відсоткове співвідношення пацієнтів, у яких змінився рівень глюкози з нормального або граничного до високого, постійно збільшувалося.

В аналізах пацієнтів, які пройшли 9–12-місячну терапію оланзапіном, підвищений рівень глюкози у крові знижувався через 6 місяців.

Зміни рівня ліпідів. Небажані зміни рівня ліпідів можуть спостерігатися у пацієнтів, які лікуються оланзапіном. Зміни рівня ліпідів слід лікувати належним чином у пацієнтів із дисліпідемією та у пацієнтів із факторами ризику розвитку порушень обміну ліпідів. Пацієн= там, які отримують лікування антипсихотичними засоба= ми, включаючи оланзапін, необхідно регулярно контро= лювати рівні ліпідів у крові, наприклад на початку лікування, через 12 тижнів, а т= акож кожні 5 років надалі.

У ході клінічних досліджень, що тривали більше = 12 тижнів, у пацієнтів, які приймали оланзапін, спостерігалося підвищення рівня загального холестерину, ліпопротеїдів низьк= ої щільності (ЛПНЩ) і тригліцеридів порівняно з гр= упою плацебо.

Значне підвищення рівня ліпідів (загального холестерину, ліпопротеїдів низької щільності, тригліце= ридів) спостерігалося частіше у пацієнтів без порушення обміну ліпідів в анамнезі.=

Не спостерігалося статистично підтверджених відмінностей підвищення ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ) між пацієнта= ми, які приймали оланзапін, та пацієнтами, які прий= мали плацебо.

Кількісне співвідношення пацієнтів, у яких змін= ився рівень загального холестерину, ліпопротеїдів низької щільності або тригліцеридів з нормального або граничного рівня до в= исокого або змінився рівень ліпопротеїдів високої щільності з нормального або граничного до низького, було більшим у ході довготривалих досліджень (не ме= нше 48 тижнів) порівняно з таким при короткотермінових дослідженнях. У пацієнті= в, які пройшли 12-місячну терапію, рівень загального холестерину не зростав пі= сля 4–6 місяців.

Суїцид. Можливість спроб суїциду притаманна як пацієнтам із шизофренією, так і пацієнтам із біполярним розладом I типу, у зв’язку з чим потрібно ретельно спостерігати = за пацієнтами, які мають високий ризик суїциду та отримують терапію оланзапіном. З метою зниження можливості передозування потрібно виписувати оланзапін у таблетках малими кількостями, достатніми для забезпечення належного лікувального ефекту.

Маса тіла. Перед початком терапії оланзапіном слід враховувати потенційні наслідки підв= ищення маси тіла пацієнта. Пацієнти, які отримують лікування = оланзапіном, повинні проходити регулярний моніторинг маси тіла.

Монотерапія оланзапіном дорослих. Під час аналізу 13 плацебо-контрольованих клінічних досліджень було виявлено, що у пацієнтів, які отримували терапію оланзапіном, спостерігалося в середньому підвищення м= аси тіла на 2,6 кг порівняно з втратою маси тіла в середньому на 0,3 кг у групі плаце= бо при медіані застосування 6 тижнів; у 22,2 % пацієнтів із тих, які отримували терапію оланзапіном, спостерігалося підвищення = маси тіла не менше ніж на 7 % маси на початку лікування порівняно з 3 % пацієнті= в групи плацебо при медіані застосування 8 тижнів; у 4,2 % пацієнтів спостерігалося збільшення маси тіла принаймні на 15 % маси на початку лікування порівняно з 0,3 % пацієнтів групи плацебо при медіані застосування 12 тижнів. Клінічно значуще збільшення маси тіла спостерігалося у всіх категорій пацієнтів за І= МТ (індекс маси тіла). Припинення терапії через збільшення маси тіла відбулося= у 0,2 % пацієнтів, які отримували лікування оланзапіном<= /span>, порівняно з 0 % пацієнтів з групи плацебо.

У ході довготривалих клінічних досліджень (не м= енше 48 тижнів) середнє збільшення маси тіла у пацієнтів було 5,6 кг (при медіані застосування 573 дні; N =3D 2021). Кількість пацієнтів, у яких спостерігало= ся збільшення маси тіла не менш ніж на 7 %, 15 % або 25 % початкової маси, при довготривалому застосуванні оланзапіну становил= а 64 %, 32 % та 12 % відповідно. Припин= ення терапії через збільшення маси тіла відбулося у 0,4 % пацієнтів, які отримув= али лікування оланзапіном протягом не менш ніж 48 т= ижнів.

Дисфагія. Порушення езофагальної моторики та зади= шка були асоційовані з прийомом антипсихотичних зас= обів. Аспіраційна пневмонія була частою причиною захворюван= ості та летальності у пацієнтів із хворобою Альцгеймера. Ол= анзапін не схвалений для лікування пацієнтів із хворобою Альцгеймера.

Регуляція температури тіла. Порушення здатності тіла знижувати свою температуру спостерігалося у зв’язк= у із застосуванням антипсихотиків. Рекомендовано зва= жати на цей факт при призначенні оланзапіну пацієнта= м, які знаходяться в умовах, що можуть призвести до підвищення температури тіла, т= аких як посилені тренування, перебування в умовах екстремальних температур, супу= тнє застосування засобів з антихолінергічною активн= істю або стан дегідратації.

Застосування пацієнтам, які мають супутні захворювання. Клінічний досвід застосування оланзапіну пацієнтам із певними захворюваннями обмежений. Оланзап= ін посилює in= vitro= афінність до мускаринових рецепторів. У ході премаркетингових клінічних досліджень оланзапіну його застосування було асоційоване із запорами, відчуттям сухості в роті, тахікардією та іншими побічними явищами, що, можливо, пов’язані з холінергіч= ним антагонізмом. Подібні побічні реакції нечасто вимагали припинення терапії <= span class=3DSpellE>оланзапіном, але необхідно з обережністю застосовуват= и оланзапін пацієнтам із клінічно значущою гіпертрофією простати, вузькокутовою глаукомою, паралітичною непрохідністю кишечнику в анамнезі або зі спорідненими станами, спричиненим= и холінергічним антагонізмом, які можуть погіршуватися у присутності оланзапіну. У ході 5 плацебо-контрольованих досліджень оланзапіну у пацієнтів літнього віку із психо= зом, пов’язаним з деменцією (n =3D 1184), спостерігалися такі побічні реа= кції, пов’язані із терапією, із частотою виникнення не менше 2 %, яка значущо пер= евищувала таку у пацієнтів групи плацебо: падіння, сонливість, периферичні набряки, порушення ходи, нетримання сечі, летаргія, збільшення маси тіла, астенія, <= span class=3DSpellE>пірексія, пневмонія, відчуття сухості в роті та зорові галюцинації. Частота припинення терапії через побічні явища був вищий у гру= пі, яка отримувала оланзапін, порівняно з плацебо (= 13 % порівняно з 7 %). У пацієнтів літнього віку із психозом, пов’язаним з деменцією, які отримують оланзапін, вищий рівень летальності порівняно з групою плацебо. Оланзапін не показаний= для лікування пацієнтів літнього віку із психозом, пов’язаним з деменцією. Оланзапін не застосовувався в достатній кількості випадків пацієнтам з нещодавнім інфарк= том міокарда або нестабільним серцевим захворюванням. Пацієнти з вищевказаними діагнозами були виключені з премаркетингових клінічних досліджень. Слід з обережністю застосовувати оланзапін для лікування пацієнтів із серцевими захворюваннями через ризик виникнення ортостатичної гіпотензії.

Лабораторні дослідження. Рекомендується контролювати глюкозу натще та ліпідний профіль на початку лікування та періодично під час лікування.

Гіперпролактинемія. Як і інші засоби з властивостями антагоністів = допамінових рецепторів D₂, оланзапін підвищує в = крові рівні пролактину, і це підвищення зберігається при тривалому застосуванні. = Гіперпролактинемія може пригнічувати гіпоталамічний гормон GnRH, результатом чого є зниження секрец= ії пітуїтарного гонадотропіну. Це, в свою чергу, може інгібувати репродуктивну функцію шляхом порушення гонадного сперматогенезу як у чоловіків, так і у жіно= к. Повідомлялося про галакторею, аменорею, гінекомастію та імпотенцію у пацієнтів, які отримували препарати, що підвищували рівень пролактину. Довготривала гіперпролактинемія, асоційована із гіпогонадизмом, може призвести до зниження щільності кісток як у чоловіків, так і у жінок.<= /p>
Додаткові дослідження/ лабораторні дані. Беручи до уваги, що у ході = деяких досліджень на тваринах спостерігалася нейтропенія, асоційована із прийомом інших психотропних компонентів, та лейкопенія, асоційована із прийомом оланзапіну (див. «Токси= кологічні дослідження на тваринах» нижче), гематологічні параметри оцінювались з особ= ливою уважністю у премаркетингових дослідженнях оланзапіну. У цих дослідженнях не було виявлено ризику виникнення клінічно значущої нейтропенії, пов’я= заної з лікуванням оланзапіном.

Постмаркетингові звіти.

Звіти про побічні реакції з моменту виходу оланзапіну на ринок, які були за часом пов’язані (але= не обов’язково спричинені) з терапією оланзапіном, включали нейтропенію.

Токсикологі= чні дослідження на тваринах.

Під час досліджень оланзап= іну на тваринах основними гематологічними порушеннями були оборотна периферична= цитопенія в окремих особин собак при дозуванні 10 мг/= кг (у 17 разів більше за максимальну рекомендовану денну пероральну дозу для люди= ни при розрахунку дози у мг/м² поверхні тіла), дозозалежне зниження кількості лімфоцитів і нейтрофілів у м= ишей і лімфопенія у щурів. У кількох собак, які отриму= вали дози 10 мг/кг, розвинулась оборотна нейтропенія= та/або оборотна гемолітична анемія у період між 1 і 10 місяцями лікування. Дозозалежне зниження кількості лімфоцитів і нейтрофілів відзначалося в мишей, що отримували дозу = 10 мг/кг (дорівнює дворазовій максимальній рекомендованій щоденній пероральній дозі для людини при розрахунку дози у мг/м² поверхні тіла) у ході досліджень тривалістю 3 місяці. Неспецифічна лімфопені= я, відповідно до зниження приросту маси тіла, спостерігалася у щурів, які отримували дозу 22,5 мг/кг (у 11 разів більше за максимальну рекомендовану щоденну пероральну дозу для людини при розрахунку дози у мг/м² поверхні тіла) протягом 3 місяців або 16 мг/кг (у 8 разів більше за максима= льну рекомендовану щоденну пероральну дозу для людини при розрахунку дози у мг/м= ² поверхні тіла) протягом 6 або 12 місяців. Ніяких доказів цитотоксичності для кісткового мозку не було для жодного з вивчених видів. Клітини кістково= го мозку були нормоцелюлярні або гіперцелюлярні, що свідчить про те, що зниження циркулюючих клітин крові було, ймовірно, пов’язано з периферичними (не пов’язаними з кістковим мозком) факторами.

Лікарський засіб Золафрен<= /span>, таблетки, вкриті оболонкою, по 5 мг та по 10 мг, містить допоміжну речовину= — барвник = Yellow No.6 Al-Lake (Е 110), який може спричиняти алер= гічні реакції.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 = мг) / дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.

Застосуванн= я у період вагітності або годування груддю.

Відсутні адекватні і добре контрольовані дослідження дії оланзапіну на вагітних. Пацієнт= ки під час лікування оланзапіном повинні повідомити св= ого лікаря про вагітність або намір завагітніти. Оскільки досвід лікування вагі= тних оланзапіном обмежений, ола= нзапін у період вагітності необхідно застосовувати тільки тоді, коли очікувані результати виправдовують можливий ризик для плода.

У новонароджених, матері яких приймали антипсихотики (включаючи оланзап= ін) протягом III триместру вагітності, існує ризик виникнення побічних реакцій, включаючи екстрапірамідні порушення та/або синд= ром відміни, симптоми яких можуть після народження змінюватися за силою та тривалістю. Повідомляли про ажитацію, артеріальну гіпертензію, артеріальну = гіпотензію, тремор, сонливість, респіраторний дистрес-синдром або розлад харчування. Тому необхідно ретельно контролювати стан новонароджених.

При дослідженні здорових жінок, які годували груддю, оланзапін було виявлено у грудному моло= ці. Середня доза для немовляти (мг/кг) без ризику для нього оцінювалася як 1,8 % материнської дози (мг/кг). Пацієнткам рекомендується не годувати немовлят груддю, якщо вони приймають оланзапін.

Фертильність. Вплив на фертильність невідомий (доклінічні дані див. у = розділі «Доклінічні дані з безпеки» вище).

=

Здатність в= пливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.<= /span>

Досліджень впливу оланзапі= ну на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводили. Оскільки оланзапін може спричинити сонливість та запаморочення, пацієнтів слід попередити про небезпеку, пов’язану з експлуатацією механізмів, у т. ч. автотранспортних засобів.

=

= Спосіб застосування та дози.

= Дорослі.

= Шизофренія. Рекомендов= ана початкова доза оланзапіну становить 10 мг 1 раз= на добу.

Маніакальні епізоди. Рекомендована початкова доза оланзапіну як = монотерапії становить     15 мг на добу або 10 мг на добу при комбінованому лікуванні.

Профілактика повторних нападів у пацієнтів з біполярними розладами. Рекомендо= вана початкова доза становить 10 мг на добу. Пацієнти з біполярними розладами, я= кі отримували оланзапін для лікування маніакальних епізодів, продовжують отримувати оланзапін у то= му ж дозуванні і для профілактики повторних нападів. За умови розвитку нового маніакального, депресивного або змішаного епізоду лікування необхідно продовжувати (у разі необхідності оптимізувавши дозу) разом із підтримуючою терапією для лікування симптомів порушення настрою, якщо є клінічна необхідність.

Лікування шизофренії, маніакальних епізодів та попередження рецидивів біполярного розладу. Щоденну дозу визначати на підставі клінічного статусу в діапазоні від = 5 до 20 мг на добу. Збільшення рекомендованої початкової дози проводити з інтервалами не менше            24 = годин лише після клінічного обстеження. Оланзапін зас= тосовувати незалежно від прийому їжі, оскільки вживання їжі не впливає на абсорбцію препарату. При відміні препарату завершення терапії потрібно проводити поступово.

Діти. Застосуванн= я оланзапіну дітям та підліткам не рекомендоване у зв’я= зку з недостатністю даних з безпеки та ефективності. У ході короткострокових досліджень у паціє= нтів підліткового віку відзначалося збільшення маси тіла, зміни рівнів пролактин= у та ліпідів порівняно з дорослими.=

Пацієнти літнього віку. Призначення меншої початкової дози (5 мг на ден= ь) зазвичай не потрібне. Необхідність призначення меншої початкової дози потрібно розглядати для пацієнтів віком понад 65 років при наявності клінічних показ= ань.

Пацієнти з нирковою та/або печінковою недостатністю. Таким паціє= нтам можна призначати меншу початкову дозу (5 мг на = день). У разі наявності помірної печінкової недостатності (цироз, класи недостатно= сті А або В за шкалою Чайлда — П’ю) початкова доза повинна становити 5 мг, і підвищувати дозу необхідно з обережністю.

Стать. Корекція до= зи залежно від статі пацієнта не потрібна.

Пацієнти, я= кі палять. Початкова доза та діапазон доз для пацієнтів, які не палять, не потребують рутинних коригувань порівняно з дозами, що застосовуються для пацієнтів, які палять.

Паління може спричиняти метаболізм оланзапіну. Рекомендується клінічне спостереження. У = разі необхідності — розглянути можливість підвищення дози о= ланзапіну (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти.

Оланзапін не рекомендований для лікування дітей та підлітків (віком до 18 років) через відсутність даних щодо безпеки й ефективності. У короткотермінових дослідже= ннях за участю пацієнтів-підлітків повідомлялося про більші значення підвищення = маси тіла, змін рівнів ліпідів і пролактину, ніж у дослідженнях за участю доросл= их пацієнтів (див. розділи «Особливості застосування», «Побічні реакції», «Фармакодинаміка», «Фармакокінетика»).

Передозування.=

Симптоми. Дуже поширені (> 10 %): тахікардія, ажитація/агресивність, дизартрі= я, різні екстрапірамідні симптоми та знижений ріве= нь свідомості, що варіюється від седації до коми. <= /span>

Іншими знач= ними ускладненнями передозування є делірій, судоми, кома, можливість нейролептич= ного злоякісного синдрому, пригнічення дихання, аспірація, артеріальна гіпертенз= ія або гіпотензія, серцева аритмія (< 2 % випад= ків передозування) та кардіопульмональний шок. Лета= льні наслідки відзначалися при гострому передозуванні на рівні 450 мг, але були й випадки виживання після гострого передозування після прийому 2 г оланзапіну перорально.

Лікування. Специфічн= ого антидоту немає. Не рекомендуються препарати, що спричиняють блювання. Рекомендовано стандартні процедури при передозуванні (наприклад промивання шлунка, прийом активованого вугілля). Було виявлено, що супутній прийом активованого вугілля зменшує біодоступність оланзапіну п= ри пероральному прийомі на 50–60 %.

Відповідно до клінічних проявів слід налагодити симптоматичне лікування та моніторинг життєво важливих функцій, включаючи лікування артеріальної гіпотензії та циркуляторної недостатності, а також підтримання диха= ння. Не слід застосовувати епінефрин, допамін та інші симпатоміметики з дією, характерною для бета-агоністів, оскільки бета-стимуляція може погіршити прояви гіпотонії. Д= ля виявлення можливих аритмій необхідний моніторинг серцево-судинної системи. = Ретельний медичний нагляд та моніторинг повинен тривати до повного одужання пацієнта.=

Побічні реакції.

Найчастішими побічними реакціями (спостерігалис= я у ≥ 1 % пацієнтів), пов’язаними із застосуванням о= ланзапіну в ході клінічних досліджень, були такі: сонливість, збільшення маси тіла, <= span class=3DSpellE>еозинофілія, підвищення рівнів пролактину, холестеролу (холестерину), глюкози та тригліцеридів у крові, глюкозурія, підвищення апетиту, запаморочення, акатизія, паркінсонізм, лейкопенія, нейтропенія, дискінезія, ортостатична гіпотен= зія, антихолінергічні ефекти, т= ранзиторне асимптоматичне підвищення печінкових трансаміназ (див. розділ «Особливості застосування»), висипання, астенія, підвищена вто= млюваність, гіпертермія, артралгія, підвищення рівня алкалінфосфат= ази, гамма-глутамілтрансферази, сечової кислоти, креатинфосфокінази та набряки.

У таблиці 1 підсумовано основні побічні реакції= та їхня частота, визначені у ході клінічних досліджень та/або на основі постмаркетингового досвіду.

Частота класифікується таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 та < 1/10), нечасто (≥ 1= /1000 та < 1/100), рідко (≥ 1/10000 та < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (частоту не можна встановити на основі наявних даних).

                                                =                                                           =                            Таблиця 1.

Дуже часто

Часто

Нечасто

Рідко

Частота невідома

З боку системи кровотворення та лімфати= чної системи

Еозинофілія Лейкопенія¹⁰

Нейтропен= ія¹⁰

Тромбоцитопе-нія¹¹

&nbs= p;

З боку імунної системи

&nbs= p;

Гіперчутл= ивість¹¹

&nbs= p;

З боку об= міну речовин та розлади травлення

Збільшення маси тіла¹

Підвищення рівня холестерину^2,3

Підвищення рівня

глюкози4

Підвищення рівня

тригліцер= идів^2,5,

глюкозурі= я,

підвищення апетиту

Розвиток = або загострення діабету, асоційовано= го з кетоацидозом або комою, включаючи летальні наслідки= ¹¹

&nbs= p;

Гіпотермія¹²

&nbs= p;

З боку нервової системи

Сонливість

Запамороч= ення,

акатизія<= sup>6,

паркінсон= ізм⁶,

дискінезія ⁶

Епілептичні напади, якщо вони були в анамнезі або були наявні фак= тори ризику¹¹, дистонія (включно з окуля= рним симптомом)¹¹, пізня дискінезія¹¹,=

амнезія9, дизартрія, синдром неспокійних ніг

Нейролептичний злоякісний синдром¹²(див. розділ «Особливості застосування»), синдром відміни^7,12

&nbs= p;

З боку системи дихання, органів грудної клітки та середостіння

&nbs= p;

&nbs= p;

Кровотеча= з носа⁹

&nbs= p;

З боку серцевої системи

&nbs= p;

Брадикард= ія,

пролонгац= ія, інтервалу QT_с(див. розділ «Особливості застосуван= ня»)

Вентрикулярна= тахікард= ія/

фібриляція, раптовий летальний наслідок ¹¹(див. розділ «Особливості застосуван= ня»)

&nbs= p;

З боку судинної системи

Ортостатична гіпотензія¹⁰

Тромбоемболія (включаючи емболію легеневої артерії та тромбоз глибоких вен) (див. розділ «Особливості застосува= ння»)

&nbs= p;

З боку шлунково-кишкового тракту

Легкі, тимчасові антихолінергічні ефекти, включаючи = запори та сухість у роті

Здуття жи= вота⁹

Гіперсекр= еція

cлиновиді= лення¹¹

Панкреатити¹¹

&nbs= p;

З боку гепатобіліарної системи

&nbs= p;

Транзиторні, асимптоматичні коливання рівнів печінко= вих трансаміназ (АлАТ та АсА= Т), особливо на початку лікування, периферичні набряки

(див. розділ «Особливості застосування»)

&nbs= p;

Гепатити (включаючи гепатоцелюлярне,=

холестатичне<= span lang=3DUK style=3D'font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-font-f= amily: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'> або=

змішане ушкодження

печінки)¹¹

&nbs= p;

З боку шк= іри та її похідних

&nbs= p;

Висипи

Реакції світлочутливості,

алопеція<= o:p>

Медикаментозна реакція з еозин= офілією та системними симптомами (DRESS)

З боку скелетно-м’язової та сполучної систем

&nbs= p;

Артралгія= ⁹

&nbs= p;

Рабдоміоліз¹¹

&nbs= p;

З боку ни= рок та сечовидільної системи

&nbs= p;

&nbs= p;

Нетримання сечі, затримка сечі, утруднене сечовипускання¹¹

&nbs= p;

&nbs= p;

&nbs= p;

&nbs= p;

&nbs= p;

Вагітніст= ь, післяродовий та перинатальний період

&nbs= p;

&nbs= p;

&nbs= p;

Синдром відміни у новонародже-них (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»)

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

&nbs= p;

Еректильна дисфункція у чоловіків, зниження лібідо у жінок та чоловіків

Аменорея; збільшення грудей; галакторея у жінок; гінекомастія/

збільшення грудей у чоловіків

Пріапізм¹²

&nbs= p;

Загальні розлади та особливості застосування

&nbs= p;

Астенія,<= o:p>

підвищена втомлюваність,

набряки, пірексія¹⁰

&nbs= p;

&nbs= p;

Діагности= чні дослідження

Підвищення концентрації пролактину у плазмі= ⁸

Підвищення рівня лужної фосфатази¹⁰,

креатинфо= сфокінази¹, гамма-глутаміл-трансферази¹⁰, сечової кислоти¹⁰

Підвищення загального білірубіну

&nbs= p;

¹Клінічно значуще збільшення маси тіла спостерігалося в усіх категорій пацієнтів за І= МТ (індекс маси тіла). Після короткочасного лікування (середня тривалість становила 47 днів) збільшення маси тіла на ≥ 7 % спостерігалося дуже часто (22,2 % випадків), ≥ 15 % спостерігалося часто (4,2 % випадків), ≥ 25 % спостерігалося нечасто (0,8 % випадків). У пацієнтів, які отримували тривалу терапію (принаймні протягом 48 тижнів), збільшення маси тіла на X= 05; 7 %, ≥ 15 %, ≥ 25 % спостерігалося дуже часто (у 64,4 %, 31,7 %, = 12,3 % випадків відповідно).

²Середнє підвищення рівня ліпідів натще (загальний холестерол, ЛПНЩ і тригліцериди) були більш значні у пацієн= тів, у яких спочатку не спостерігалося ліпідної дизрегуляції<= /span>.

³Спостерігал= ося у пацієнтів з нормальним початковим рівнем натще (< 5,17 ммоль/л), який підвищувався до високого (≥ 6,2 ммоль/л). Дуже часто повідомлялося про різке підвищення рівня загального холестеролу н= атще з початкового рівня (≥ 5,17 — < 6,2 ммоль/л) до високого рівня (X= 05; 6,2 ммоль/л).

⁴Спостерігал= ося у пацієнтів з нормальним початковим рівнем натще (< 5,56 ммоль/л), який підвищувався до високого (≥ 7 ммоль/л). Дуже часто повідомлялося про різке підвищення рівня глюкози натще з початкового рівня (≥ 5,56 — &l= t; 7 ммоль/л) до високого рівня (≥ 7 ммоль/л).

⁵Спостерігал= ося у пацієнтів з нормальним початковим рівнем натще (< 1,69 ммоль/л), який підвищувався до високого (≥ 2,26 ммоль/л). Дуже часто повідомлялося п= ро різке підвищення рівня тригліцеридів натще з початкового рівня (≥ 1,69 — < 2,26 ммоль/л) до високого рівня (= 805; 2,26 ммоль/л).

⁶Під час клінічних досліджень частота виникнення паркінсонізму і дистонії у пацієнті= в, які отримували лікування оланзапіном, була вища= , ніж у ході досліджень плацебо, але клінічно незначно. Частота виникнення паркінсонізму, акатизії і дистонії у пацієнтів,= які отримували лікування оланзапіном, була нижча, н= іж при застосуванні титрованих доз галоперидолу. Через відсутність інформації про наявність в анамнезі гострих або пізніх екстрапірамідальних рухових порушень не можна встанов= ити, що оланзапін менше спричиняє пізню дискінезію та/або інші пізні екс= трапірамідальні синдроми.

⁷У разі різк= ого припинення терапії оланзапіном повідомлялося про гострі симптоми: підвищене потовиділення, безсоння, тремор, ажитацію, нудот= у і блювання.

⁸У ході клінічних досліджень (до 12 тижнів) визначено, що концентрація пролактину у= плазмі крові перевищувала верхню межу норми у 30 % пацієнтів, які застосовували оланзапін. У більшості пацієнтів таке підвищення було помірним і залишалося в межах значень, у два рази нижчих від верхньої межі норми.

⁹Побічні реакції, що були виявлені у клінічних дослідженнях, згідно з інтегрованою б= азою даних щодо оланзапіну.

¹⁰Оцінка визн= ачених у клінічних дослідженнях значень згідно з інтегрованою базою даних щодо оланзапіну.

¹¹Частота побічних реакцій, про які повідомлялося у спонтанних п= остмаркетингових звітах, встановлена на основі інтегрованої бази даних щодо оланзапіну.

¹²Частота побічних реакцій, про які повідомлялося у спонтанних п= остмаркетингових звітах, оцінена з використанням довірчого інтервалу в верхній межі норми (9= 5 %) на основі інтегрованої бази даних щодо оланзапіну.

Вплив при довготривалому застосуванні (не менше 48 тижнів). Відсоток пацієнтів, у яких відзначалися побічні реакції у вигляді клінічно суттєвого підвищення маси т= іла, зміни рівня глюкози, загального холестерину/ЛПНЩ/ЛПВЩ або тригліцеридів, постійно збільшувався. У дорослих пацієнтів, які закінчили 9–12 місячний ку= рс терапії, темп підвищення рівня глюкози в крові натще уповільнився приблизно після 6 місяців лікування.

По= бічні реакції в окремих популяціях. У ході клінічних досліджень у пацієнтів літнього віку із деменцією терапія оланзапін= ом була пов’язана з підвищеним рівнем летальних випадків та цереброваскулярними побічними реакціями порівняно з групою плацебо. Дуже поширеними небажаними ефектами, пов’язаними із застосуванням оланзапіну, у даної групи пацієнтів були порушення ходи та падіння. Часто спостерігалася пневмонія, підвищення температури тіла, летаргія, еритема, зорові галюцинац= ії та нетримання сечі.

У ході клінічних досліджень серед пацієнтів з медикаментозно індукованим (агоніст допаміну) психозом, пов’язаним із хворобою Паркінсона, погіршення паркінсонівської симптоматики та галюцинації відзначалося дуже часто, частіше, ніж у групі плацебо.

У ході одного клінічного дослідження у пацієнті= в із біполярною манією в результаті застосування оланзапіну= у комбінації з вальпроатом спостерігалася нейтропенія 4,1 %; причиною може бути підвищення рівн= я вальпроату у плазмі крові.

У результаті застосування = оланзапіну з літієм або вальпроатом спостерігалися (≥= ; 10 %) тремор, сухість у роті, збільшення маси тіла, підвищення апетиту. Також повідомлялося про порушення мовлення. Під час терапії = оланзапіном у комбінації з літієм або дивалпроексом спостер= ігалося збільшення маси тіла ≥ 7 % ІМТ (індексу маси тіла) у 1= 7,4 % пацієнтів під час інтенсивної терапії (до 6 тижнів). Довготривале лікування оланзапіном (до 12 тижнів) для попередження рецидивів= у пацієнтів із біполярними розладами було пов’язано з підвищенням маси тіла ≥ 7 % ІМТ у 39,9 % пацієнтів.

Застосування оланзапіну пов’язано з потенційним ризиком розвитку синдрому неадекватн= ої секреції антидіуретичного гормона (СНСАДГ). Цей патологічний стан характеризується надмірною секрецією антидіуретичного гормона, що спричиняє затримку води в організмі і, як наслідок, розвиток гіпонатріємії.

Діти.
Оланзапін не показан= ий для лікування дітей та підлітків. Клінічних дослідженн= ь, які порівнювали застосування оланзапіну у підлі= тків та дорослих, не проводили.

Нижче подано побічні реакції, що зустрічались ч= астіше у підлітків (віком від 13–17 років), ніж у дорослих, та побічні реакції, що були виявлені тільки під час короткотривалих клінічних досліджень у підлітк= ів. Клінічно значуще збільшення маси тіла (≥ 7 %) частіше спостерігалось у підлітків порівняно з дорослими. Під час довготривалого лікування (не менше= 24 тижнів) клінічно значуще збільшення маси тіла було вищим, ніж під час короткотривалого лікування.

Частоту побічних реакцій, зазначених нижче, визначають таким чино= м: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 — < 1/10).

З боку обміну речовин.

Дуже часто: збільшення маси тіла¹³, = підвищення рівня тригліцеридів¹⁴, підвищення апетиту.

Часто: підвищення рівня холестерину^15.

З боку нервової системи.=

Дуже часто: седація= (у тому числі гіперсомнія, млявість, сонливість).<= o:p>

З боку шлунково-кишкового тра= кту.

Часто: сухість у роті.

З боку г= епатобіліарної системи.

Дуже часто: підвищення рівня печінкових трансам= іназ (АлАТ та АсАТ).

Дослідження.

Дуже часто: зниження рівня загального білірубін= у, підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази, підвищення рівня пролактину у пл= азмі крові¹⁶.

¹³^{Після
короткочасного лікування (середня тривалість становила 22 дні) збільшення м=
аси
тіла на ≥ 7 % спостерігалося дуже часто (40,6 % випадків), ≥ 15=
%
спостерігалося часто (7,1 % випадків) та ≥ 25 % спостерігалося нечасто
(2,5 % випадків). Під час довготривалого лікування (не менше 24 тижнів) у 8=
9,4
% пацієнтів спостерігалося збільшення маси тіла на ≥ 7 %, у 55,3 % – =
на
≥ 15 % та у 29,1 % – на ≥ 25 %.}

¹⁴Спостерігал= ося у пацієнтів з нормальним початковим рівнем натще (< 1,016 ммоль/л), який підвищувався до високого (≥ 1,467 ммоль/л). Дуже часто повідомлялося = про різке підвищення рівня тригліцеридів натще з початкового рівня (≥ 1,016 – < 1,467 ммоль/л) до високого рівня (≥ 1,467 ммоль/л).

¹⁵Спостерігал= ося у пацієнтів з нормальним початковим рівнем холестеролу= натще з початкового рівня (< 4,= 39 ммоль/л) до високого рівня (≥ 5,17 ммоль/л). Дуже часто повідомлялося= про різке підвищення рівня загального холестеролу н= атще з початкового рівня (≥ 4,39 — < 5,17 ммоль/л) до високого рівня (= 805; 5,17 ммоль/л).

¹⁶У 47,4 % підлітків спостерігалося підвищення рівня пролактину у плазмі крові.

Інші побічні реакції, що спостерігалися в ході клінічних досліджень перорального<= /u> застосування оланзапіну.

Порушення з боку нервової системи: нечасто (= 805; 0,1 % ) – атаксія, дизартрія.

Дуже рідко повідомлял= ося про синдром відміни (включаючи діарею, нудоту, блювання).=

Із постмаркетингового досвіду відомо про нижчезазначені побічні явища.

З боку гепатобіліарної системи: дуже рідко (< 0,01%) – жовтяниця.

З боку шкір= и та її похідних: рідко (< 0,1% і > 0,01%) – висипання.

З боку імунної системи: алергічні реакції, включаючи: дуже рідко (< 0,01 %) – анафілактичні реак= ції, ангіоневротичний набряк (< 0,01 %), кропив’я= нку або свербіж.

Інші основні небажані явища, характерні для пацієнтів з біполярною манією, які отримують= оланзапін у комбінації з літієм чи вальпроатом.

Дуже часто повідомлялося про тремор (> 10 %). Про порушення мовлення повідомлялося часто (> 1 % та <10 %).

Інші основні небажані явища, характерні для пацієнтів з індукованим лікарським засобом (= агоністом допаміну) психозом, пов’язаним з хворобою Паркі= нсона.

Дуже часто повідомлялося про галюцинації (> = 10 %).

Інші основні небажані явища, характерні для пацієнтів літнього віку з психозом на тлі де= менції.

Дуже часто повідомлялося про порушення ходи (&g= t; 10 %).

Термін придатності= . 3 роки.

=

Умови зберігання. Зберігати при температурі не = вище 25 °С, в оригінальній упаковці.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

=

Упаковка. По 30 табл= еток у блістері; по 1 блістеру у картонній коробці.=

=

         Категорія відпуску. За рецептом.



         Виробник.<= /p>
         АТ «Адамед Фарма», Польща.

                      =

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

        Вул. Марш. Дж. Пілсудського 5, 95-200, Паб'яніц= е, Польща.

         Дата останнього перегляду. <= /o:p>

Дуже часто	Часто	Нечасто	Рідко	Частота невідома
З боку системи кровотворення та лімфати= чної системи
	Еозинофілія Лейкопенія¹⁰ Нейтропен= ія¹⁰		Тромбоцитопе-нія¹¹	&nbs= p;
З боку імунної системи
	&nbs= p;	Гіперчутл= ивість¹¹		&nbs= p;
З боку об= міну речовин та розлади травлення
Збільшення маси тіла¹	Підвищення рівня холестерину^2,3 Підвищення рівня глюкози4 Підвищення рівня тригліцер= идів^2,5, глюкозурі= я, підвищення апетиту	Розвиток = або загострення діабету, асоційовано= го з кетоацидозом або комою, включаючи летальні наслідки= ¹¹ &nbs= p;	Гіпотермія¹²	&nbs= p;
З боку нервової системи
Сонливість	Запамороч= ення, акатизія<= sup>6, паркінсон= ізм⁶, дискінезія ⁶	Епілептичні напади, якщо вони були в анамнезі або були наявні фак= тори ризику¹¹, дистонія (включно з окуля= рним симптомом)¹¹, пізня дискінезія¹¹,= амнезія9, дизартрія, синдром неспокійних ніг	Нейролептичний злоякісний синдром¹²(див. розділ «Особливості застосування»), синдром відміни^7,12	&nbs= p;
З боку системи дихання, органів грудної клітки та середостіння
&nbs= p;	&nbs= p;	Кровотеча= з носа⁹	&nbs= p;
З боку серцевої системи
	&nbs= p;	Брадикард= ія, пролонгац= ія, інтервалу QT_с(див. розділ «Особливості застосуван= ня»)	Вентрикулярна= тахікард= ія/ фібриляція, раптовий летальний наслідок ¹¹(див. розділ «Особливості застосуван= ня»)	&nbs= p;
З боку судинної системи
Ортостатична гіпотензія¹⁰		Тромбоемболія (включаючи емболію легеневої артерії та тромбоз глибоких вен) (див. розділ «Особливості застосува= ння»)		&nbs= p;
З боку шлунково-кишкового тракту
	Легкі, тимчасові антихолінергічні ефекти, включаючи = запори та сухість у роті	Здуття жи= вота⁹ Гіперсекр= еція cлиновиді= лення¹¹	Панкреатити¹¹	&nbs= p;
З боку гепатобіліарної системи
&nbs= p;	Транзиторні, асимптоматичні коливання рівнів печінко= вих трансаміназ (АлАТ та АсА= Т), особливо на початку лікування, периферичні набряки (див. розділ «Особливості застосування»)	&nbs= p;	Гепатити (включаючи гепатоцелюлярне,= холестатичне<= span lang=3DUK style=3D'font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-font-f= amily: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'> або= змішане ушкодження печінки)¹¹	&nbs= p;
З боку шк= іри та її похідних
&nbs= p;	Висипи	Реакції світлочутливості, алопеція<= o:p>	Медикаментозна реакція з еозин= офілією та системними симптомами (DRESS)
З боку скелетно-м’язової та сполучної систем
&nbs= p;	Артралгія= ⁹	&nbs= p;	Рабдоміоліз¹¹	&nbs= p;
З боку ни= рок та сечовидільної системи
&nbs= p;	&nbs= p;	Нетримання сечі, затримка сечі, утруднене сечовипускання¹¹		&nbs= p;
&nbs= p;	&nbs= p;	&nbs= p;		&nbs= p;
Вагітніст= ь, післяродовий та перинатальний період
&nbs= p;	&nbs= p;	&nbs= p;		Синдром відміни у новонародже-них (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»)
З боку репродуктивної системи та молочних залоз
&nbs= p;	Еректильна дисфункція у чоловіків, зниження лібідо у жінок та чоловіків	Аменорея; збільшення грудей; галакторея у жінок; гінекомастія/ збільшення грудей у чоловіків	Пріапізм¹²	&nbs= p;
Загальні розлади та особливості застосування
&nbs= p;	Астенія,<= o:p> підвищена втомлюваність, набряки, пірексія¹⁰	&nbs= p;		&nbs= p;
Діагности= чні дослідження
Підвищення концентрації пролактину у плазмі= ⁸	Підвищення рівня лужної фосфатази¹⁰, креатинфо= сфокінази¹, гамма-глутаміл-трансферази¹⁰, сечової кислоти¹⁰	Підвищення загального білірубіну		&nbs= p;