для медичного застосування лікарського засобу

=

ЕКСФОРЖ Н<= /b>

(EXFORGE H)

Склад<= /b>:

діючі речовини: <= /span>амлодипіну бесила= т, валсартан, гідрохлоротіазид;

1 таблетка 5 мг/160 мг/12,5 мг містить: амлодипіну бесилату 6,94 мг= , що еквівалентно амлодипіну основи 5 мг, валсартану 160 мг і гідрохлоротіазиду = 12,5 мг;

1 таблетка 10 мг/160 мг/12,5 мг містить: амлодипіну бесилату 13,87 м= г, що еквівалентно амлодипіну основи 10 мг, валсартану 160 мг і гідрохлоротіазиду 12,5 мг;

1 таблетка 5 мг/160 мг/25 мг містить: амлодипіну бесилату 6,94 мг= , що еквівалентно амлодипіну основи 5 мг, валсартану 160 мг і гідрохлоротіазиду = 25 мг;

1 таблетка 10 мг/160 мг/25 мг містить: амлодипіну бесилату 13,87 м= г, що еквівалентно амлодипіну основи 10 мг, валсартану 160 мг і гідрохлоротіазиду= 25 мг;

допоміжні речовини: = целюлоза мікрокрис= талічна, кросповідон, тип А, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, гіпромелоза, тип заміщення 2910 (3 мПа·с), титану діоксид (Е 171), макрогол= 4 000, тальк, заліза оксид жовтий (Е 172) – лише для таблеток по 5 мг/160 мг/25 мг, 10 мг/160 мг/12,5 м= г, 10 мг/160мг/25 мг; заліза оксид червоний (Е 17= 2) – лише для таблеток по 10 мг/160 м= г/12,5 мг.

Лікарська форма. = Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки 5 мг/160 мг/12,5 мг – овальні двоопук= лі таблетки, вкриті плівковою оболонкою білого кольору, зі скошеними краями, б= ез риски, з відбитком «NVR» з одного боку та «VCL» – з іншого;

таблетки 10 мг/160 мг/12,5 мг – овальні двоопу= клі таблетки, вкриті плівковою оболонкою блідо-жовтого кольору, зі скошеними краями, без риски, з відбитком «NVR» з одного боку та «VDL» – з іншого;

таблетки 5 мг/160 мг/25 мг – овальні двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою жовтого кольору, зі скошеними краями, = без риски, з відбитком «NVR» з одного боку та «VЕL» – з іншого;

таблетки 10 мг/160 мг/25 мг – овальні двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою коричнево-жовтого кольору, зі скошеними краями, без риски, з відбитком «NVR» з одного боку та «VНL» – з іншого.

Фармакотерапевтич= на група. Антагоністи ангіотензину ІІ, інші комбінації. Валсарта= н, амлодипін і гідрохлоротіазид. Код АТX C09D X01.

=

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

До складу Ексфоржу Н входять три антигіпертензивних засоби з доповнюючими один одного механізмами контролю артеріального тиску у пацієнтів з есенціальною гіпертензією: амлодипін нале= жить до класу антагоністів кальцію, валсартан – до класу антагоністів ангіотензи= ну ІІ, а гідрохлоротіазид – до класу тіазидних діуретиків. Комбінація цих трьох компонентів характеризується взаємодоповнюючою антигіпертензивною дією.

Амл= одипін

Амлодипін, що входить до складу Ексфоржу Н, інгібує трансмембранний вхід іонів кальцію у м’язи серця та гладкі м’язи су= дин. Механізм антигіпертензивної дії амлодипіну відбувається шляхом прямої релаксуючої дії на гладкі м’язи судин, спричиняючи зниження резистентності периферичних судин та артеріального тиску.

Амлодипін у терапевтичних дозах у пацієнтів з артеріальною гіпертензією спричинює вазодилатацію, що призводить до зниження артеріального тиску у положенні лежачи та стоячи. Таке зниження артеріально= го тиску не супроводжується вираженими змінами частоти серцевих скорочень або рівня катехоламінів у плазмі крові при тривалому застосуванні.

Концентрації у плазмі крові співвідносяться з ефектом як у молодих пацієнтів, так і у пацієнтів літнього віку.=

У пацієнтів з артеріальною гіпертензією і нормальною функцією нирок амлодипін у терапевтичних дозах призводить до зниження резистентності ниркових судин і підвищення швидкості клубочкової фільтрації та ефективного ниркового плазмотоку без зміни фільтраційної фрак= ції або протеїнурії.=

Вал= сартан

Валсартан є активним при пероральному застосуванні, потужним і специфічним антагоністом рецепторів ангіотензину І= І. Валсартан діє селективно на підтип АТ₁ рецепторів, що відповідаю= ть за відомі ефекти ангіотензину ІІ.

Прийом валсартану пацієнтами з артеріальною гіпертензією сприяє зниженню артеріального тиску без впливу на швидкість пульсу.

У більшості пацієнтів після перорального застосування одноразової дози початок гіпотензивного ефекту настає протягом= 2 годин, а максимальне зниження артеріального тиску досягається протягом 4–6 годин. Антигіпертензивний ефект тр= иває протягом 24 годин після застосування препарату. При повторному застосуванні максимальне зниження артеріального тиску (при всіх режимах дозування) досягається, як правило, протягом 2–4 тижнів.

Гід= рохлоротіазид

Місцем дії тіазидних діуретиків є переважно дистальні звивисті канальці нирок. Підтверджено, що у кірковому шарі нирок існують високоспоріднені рецептори, які є основним центром зв’язування для тіазидних діуретиків і інгібіції транспортування NaCl у дистальні звивисті канальці. Механізм дії тіазидів полягає у інгібіції переносників Na^{+Cl^–,
можливо, шляхом конкуренції за центри Cl^–, що, в свою чергу, діє=
на
механізми реабсорбції електролітів: безпосередньо посилює екскрецію натрію і
хлору до приблизно еквівалентного ступеня і опосередковано, завдяки сечогін=
ному
ефекту, знижує об’єм плазми з подальшим підвищенням активності реніну у пла=
змі
крові, секреції альдостерону та виведенням калію з сечею, а також зниженням
калію у сироватці крові.}

Нем= еланомний рак шкіри

Наявні дані епідеміологічних досліджень свідча= ть про кумулятивний дозозалежний зв’язок між експозицією гідрохлоротіазиду та розвитком НМРШ. Одне дослідження включало 71 533 випадки базальноклітинної карциноми (з них 1 430 833 осіб з контрольної групи) і 8 629 випадків плоскоклітинної карциноми (з них172 462 особи з контрольної групи). Високе дозування гідрохлоротіазиду (≥50000 мг кумулятивно) бу= ло пов'язано зі скоригованим співвідношенням ризиків (OR) 1,29 (95% CI: 1,23–1= ,35) для базальноклітинної карциноми та 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) для плоскокліти= нної карциноми. Кумулятивна залежність доза–відповідь спостерігалася як при базальноклітинній карциномі, так і при плоскоклітинній карциномі. Інше дослідження показало можливий зв’язок між раком губ і застосуванням гідрохлоротіазиду: 633 випадки раку губ були зіставлені з 63 067 контрольними групами населення з використанням стратегії вибору ризику. Кумулятивна залежність «доза-відповідь» була продемонстрована зі скоригован= им OR 2,1 (95% CI: 1,7–2,6) зі збільшенням до OR 3,9 (3,0–4,9) для високої доз= и (~ 25000 мг) і OR 7,7 (5,7-10,5) для найвищої дози (~ 100000 мг).

= Інше: подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)

Було проведено два великі рандомізовані контрольовані дослідження ONTARGET (дослідження, що триває до досягнення кінцевого результату, з вивчення дії телмісартану окремо і у комбінації з раміприлом) та VA NEPHRON-D (дослідження діабетичної нефропатії, що проводи= ться Міністерством у справах ветеранів), в яких вивчалося супутнє застосування інгібітору АПФ з антагоністом рецепторів ангіотензину II.=

Дослідження ONTARGET проводилося за участю пацієнтів, які мали в анамнезі серцево-судинні або цереброваскулярні захвор= ювання або цукровий діабет 2 типу з ознаками ушкодження органів-мішеней. Досліджен= ня VA NEPHRON-D проводилося за участю пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу і діабетичною нефропатією.

Ці дослідження не виявили суттєвої сприятливої= дії на функції нирок та/або серцево-судинної системи і рівень смертності; у той= же час був відзначений підвищений ризик гіперкаліємії, гострого ушкодження нир= ок та/або гіпотензії в порівнянні з монотерапією. З огляду на аналогічні фармакодинамічні властивості ці результати також актуальні для інших інгібіторів АПФ та антагоністів рецепторів ангіотензину II.

У зв'язку з цим не рекомендується супутнє застосування інгібіторів АПФ і антагоністів рецепторів ангіотензину II пацієнтам з діабетичною нефропатією (див. розділ «Особливості застосування»= ).

Крім того, було проведено дослідження ALTITUDE (вивчення дії аліскірену у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу, де як кінц= еві точки приймалися зміни функції серцево-судинної системи і нирок), в якому перевірялися переваги додавання аліскірену до стандартної терапії (інгібіто= ром АПФ або антагоністом рецепторів ангіотензину II) у пацієнтів з діабетом 2 т= ипу та хронічними захворюваннями нирок, серцево-судинними захворюваннями або захворюваннями обох видів. Дослідження було передчасно завершено внаслідок підвищеного ризику несприятливих результатів. Летальний наслідок з причини серцево-судинних захворювань та інсульт набагато частіше відзначалися в гру= пі терапії з додаванням аліскірену, ніж у групі плацебо; крім того, небажані я= вища і серйозні небажані явища (гіперкаліємія, гіпотензія і порушення функції ни= рок) частіше відзначалися в групі аліскірену, ніж в групі плацебо.

Фармакокінетика.

Лінійність

Амлодипін, валсартан і гідрохлоротіазид демонструють лінійну фармакокінетику.

= Амлодипін/валсартан/гідрохлоротіазид

Після перорального застосування препарату Ексф= орж Н здоровими дорослими добровольцями максимальні концентрації амлодипіну, валсартану і гідрохлоротіазиду у плазмі крові досягалися протягом 6–8 годин= , 3 годин і 2 годин відповідно. Швидкість та об’єм абсорбції амлодипіну, валсар= тану і гідрохлоротіазиду при застосуванні Ексфоржу Н аналогічні показникам, що спостерігалися при застосуванні його компонентів як окремих препаратів.

= Амлодипін

Абс= орбція. Після пероральн= ого застосування у терапевтичних дозах окремо амлодипіну максимальна концентрац= ія у плазмі крові досягалася через 6–12 годин. Абсолютна біодоступність становила від 64 до 80 %. Прийом їжі не впли= ває на біодоступність амлодипіну.

Роз= поділ. Об’єм розподілу становить приблизно 21 л/кг. Дослідження in vitro амлодипіну показали, що приблизно 97,5 % препарату, що знаходитьс= я у циркулюючій крові, зв’язується з білками плазми крові.

Біо= трансформація. Амлодипін актив= но (приблизно 90 %) метаболізується у печінці до неактивних метаболітів.<= /o:p>

Вив= едення. Амлодипін вивод= иться з плазми крові двома етапами, кінцевий період напіввиведення становить прибли= зно 30–50 годин. Рівноважний стан у плазмі досягається після постійного застосування протягом 7–8 днів. 10 % вихідного амлодипіну і 60 % метаболітів амлодипіну виводяться із сечею.

= Валсартан

Абс= орбція. Після пероральн= ого застосування окремо валсартану його максимальні концентрації досягаються че= рез 2–4 години. Середня абсолютна біодоступність становить
23 %. Прийом їжі знижує експозицію (як визначе= но за AUC) валсартану приблизно на 40 %, а максимальну концентрацію у плазмі крові (С_max) – <= /span>приблизно = на 50 %, хоча при= близно через
8 годин після застосування концентрація валсартану є подібною у групах прий= ому препарату натще і після їди. Однак таке зменшення показника AUC не супроводжується клінічно значущим зниженням терапевтичного ефекту, тому валсартан можна застосовувати незалежно від прийому їжі.<= /p>
Роз= поділ. Об’єм розподілу валсартану у рівноважному стані після внутрішньовенного введення становить приблизно 17 літрі= в, що вказуює на відсутність екстенсивного розподілу валсартану. Валсартан акт= ивно зв’язується з білками сироватки крові (94–97 %), головним чином з альбуміна= ми сироватки крові.

Біо= трансформація. Валсартан не трансформується значною мірою, оскільки лише приблизно
20 % дози виводиться у вигляді метаболітів. Гідроксиметаболіт було ідентифіковано у плазмі крові у низьких концентраціях (менше 10 % від AUC валсартану). Цей метаболіт фармакологічно неактивний.

Вив= едення. Валсартан вивод= иться переважно з калом (приблизно 83 % дози) і сечею (приблизно 13 % дози), голо= вним чином у вигляді незміненого препарату. Після внутрішньовенного введення плазмовий кліренс валсартану становить близько 2 л/годину, а нирковий кліренс – 0,62 л/годину (приблизно 30 % від = загального кліренсу). Період напіввиведення валсартану – 6 годин.

= Гідрохлоротіазид

Абс= орбція. Абсорбція гідрохлоротіазиду після перорального застосування відбувається швидко (Т_{max<=
/sub> приблизно 2 годи=
ни).
Підвищення середнього AUC є лінійним і пропорційним дозі при застосуванні у
терапевтичному діапазоні доз. Не спостерігається змін кінетики
гідрохлоротіазиду при повторному застосуванні, а кумуляція була мінімальною=
при
прийомі 1 раз на добу. При одночасному прийомі з їжею відмічалось як
підвищення, так і зниження системної доступності гідрохлоротіазиду порівнян=
о з
прийомом натще. Вираженість цих ефектів незначна і має невелику клінічну
значущість. Абсолютна біодоступність гідрохлоротіазиду становить 60 – 80 %
після перорального застосування.}

Роз= поділ. Видимий об’єм р= озподілу становить 4–8 л/кг. Гідрохлоротіазид у циркулюючій крові зв’язується з білк= ами плазми крові (40–70 %), головним чином з альбумінами сироватки крові. Гідрохлоротіазид також накопичується в еритроцитах у рівнях, що у 1,8 раза перевищують рівні у плазмі крові.

Біо= трансформація. Гідрохлоротіазид виводиться у незміненому вигляді.

Вив= едення. Більше 95 % абсорбованої дози виводиться у незміненому вигляді з сечею. Нирковий кліренс складається з пасивної фільтрації і активної секреції в ниркових канальцях. Період напіввиведення – 6–15 годин.

Окремі групи пацієнтів

Діт= и (віком до 18 років)

Немає даних щодо фармакокінетики у дітей.=

Пац= ієнти літнього віку (віком від 65 років)

Час до досягнення С_max амлодипіну подібний у моло= дих та літніх пацієнтів. У пацієнтів літнього віку кліренс амлодипіну має тенденці= ю до зниження, що спричинює підвищення показника площі під кривою (AUC) та періо= ду напіввиведення. Середній системний показник AUC валсартану вищий на 70 % у пацієнтів літнього віку, ніж у молодших пацієнтів, тому з обережністю підвищують дозу таким пацієнтам.

Системна експозиція валсартану дещо вища у пацієнтів літнього віку порівняно з молодшими пацієнтами, але це не має клінічної значущості.

Обмежені дані вказують на те, що системний клі= ренс гідрохлоротіазиду знижений як у здорових добровольців літнього віку, так і у пацієнтів літнього віку з артеріальною гіпертензією порівняно з молодшими здоровими добровольцями.

Оскільки три компоненти препарату однаково доб= ре переносяться молодими пацієнтами та пацієнтами літнього віку, рекомендовано звичайний режим дозування.

Пор= ушення функції нирок

Порушення функції нирок суттєво не впливає на фармакокінетику амлодипіну. Як і очікувалося, для препарату, нирковий кліре= нс якого становить лише 30 % загального плазмового кліренсу, не спостерігалося взаємозв’язку між функцією нирок і системною експозицією валсартану. <= /o:p>

Тому пацієнти з порушеннями функції нирок від легкого до помірного ступеня тяжкості можуть застосовувати препарат у звича= йній початковій дозі.

Пор= ушення функції печінки

У пацієн= тів з порушенням функції печінки кліренс амлодипіну знижений, що призводить до збільшення показника AUC приблизно на 40–60 %. У середньому у пацієнтів з хронічними захворюваннями легкого та помірного ступеня тяжкості експозиція (визначено за показником AUC) валсартану у 2 рази вища, ніж у дорослих добровольців (згруповано за віком, статтю і масою тіла). З обережністю слід призначати препарат пацієнтам із захворюваннями печінки.<= /p>
Комбінація амлодипін/валсартан/гідрохлоротіази= д не тестувалася щодо генотоксичності та канцерогенності, оскільки не спостеріга= лось ознак взаємодії між цими препаратами, що представлені на ринку протягом тривалого часу. Однак амлодипін, валсартан і гідрохлоротіазид протестовані індивідуально стосовно генотоксичності та канцерогенності; були отримані негативні результати.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування есенціальної гіпертензії у дорослих пацієнтів з артеріальним тиском, адекватно контрольованим комбінацією амлодипіну, валсартану і гідрохлоротіазиду, які застосовують як три окремих препарати або як два препарати, один з яких є комбінованим.

=

Протипоказання.

Гіперчутливість до дію= чих речовин, інших сульфонамідів, похідних дигідропіридину або до будь-якої допоміжної речовини.

·&nb= sp;       Вагітніcть або планування вагітності (див. «Застосування у пе= ріод вагітності або годування груддю»).

Порушення функції печі= нки, біліарний цироз або холестаз.

Тяжкі порушення функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) <30 мл/хв/ 1,73 м²), анурія, а також перебування на діалізі.

Супутнє застосування препарату Ексфорж Н із засобами, що містять аліскірен, пацієнтам
з цукровим діабетом або з порушеннями функції нирок (ШКФ < 60 мл/хв/1,73 м²).

Рефрактерна гіпокалієм= ія, гіпонатріємія, гіперкальціємія, симптоматична гіперурикемія.

Тяжка гіпотензія.=

Шок (включаючи кардіог= енний шок).

Обструкція вивідного т= ракту лівого шлуночка (наприклад гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія та стеноз аорти тяжкого ступеня).

Гемодинамічно нестабіл= ьна серцева недостатність після гострого інфаркту міокарда.

=

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії Ексфоржу Н з іншими лікарськими препаратами не проводились. У таблиці 1 представлено лише інфор= мацію про взаємодію з іншими лікарськими препаратами, що відомі для кожної окремої діючої речовини.

Однак важливо враховувати, що препарат Ексфорж= Н може посилювати гіпотензивний ефект інших антигіпертензивних препаратів.

                                       =                                 Таблиця 1

Одночасне застосування не рекомендоване

Компоненти Ексфоржу Н

Лікарські засоби та речовини, з як= ими існують взаємодії

Ефект при взаємодії

Валсарта= н і гідрохлоротіазид

Літій

Про обор= отне підвищення концентрації літію у сироватці крові і токсичність повідомляло= ся протягом одночасного застосування літію з інгібіторами АПФ, антагоністами= рецепторів ангіотензину II, у тому числі валсартаном або тіа= зидами, такими як гідрохлоротіазид.

Оскільки нирковий кліренс літію знижується тіазидами, ризик токсичності літію, ймовірно, може збільшуватися із застосуванням Ексфоржу Н. У зв’язку з цим рекомендовано проводити ретельний моніторинг рівня літію у сироватці = під час сумісного застосування препаратів.

Валсарта= н

Калійзберігаючі діуретики, добавки калію, замісники солі, що містять калій, та інші засоби, що можуть підвищувати рівні калію

Якщо нео= бхідне застосування лікарського препарату, що впливає на рівень калію, у комбіна= ції з валсартаном, рекомендовано часто перевіряти рівень калію у плазмі крові= .

Амлодипі= н

Грейпфрут чи грейпфрутовий = сік

Застосув= ання амлодипіну з грейпфрутом чи грейпфрутовим соком не рекомендоване, оскільки біоеквівалентність може збільшуватися у деяких пацієнтів, що призводить до збільшення ефекту зниження кров’яного тиску.

Одночасне застосування потребує обережності

Компоненти Ексфоржу Н

Лікарські засоби та речовини, з якими існують взаємодії

Ефект при взаємодії

Амлодипі= н

Інгібітори CYP3A4 (такі як кетоконазол, ітраконазол, ритонавір)

Дослідже= ння за участю пацієнтів літнього віку продемонстрували, що дилтіазем інгібує метаболізм амлодипіну, можливо, за участю CYP3A4 (концентрація у плазмі к= рові зростає приблизно на 50 % і ефект амлодипіну посилюється). Не можна виклю= чити вірогідності того, що більш потужні інгібітори CYP3A4 (такі як кетоконазо= л, ітраконазол, ритонавір) можуть підвищувати концентрацію амлодипіну у плаз= мі більш виражено, ніж дилтіазем.

Одночасне застосування амлодипіну з сильними або помірними інгібіторами CYP3A4 (інгібітори протеази, азольні протигрибкові засоби, макроліди, такі як еритроміцин або кларитроміцин, верапаміл або дилтіазем) можуть призвести = до значного збільшення експозиції амлодипіну. Клінічні прояви цих фармакокінетичних змін може бути більш вираженим у пацієнтів літнього вік= у. Таким чином, можуть бути потрібні клінічний моніторинг та коригування доз= и.

&nb= sp;

Індуктори CYP3A4 (протисудо= мні препарати [такі як карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, фосфенітоїн, примідон], рифампіцин, звіробій)

Немає да= них про вплив індукторів CYP3A4 на амлодипін. Одночасне застосування індуктор= ів CYP3A4 (наприклад рифампіцину, звіробою) може призводити до зниження концентрацій амлодипіну у плазмі крові. Показано проводити клінічний моніторинг із можливим коригуванням дози амлодипіну протягом лікування індуктором і після його відміни.

Амлодипі= н слід застосовувати з обережністю разом з індукторами CYP3A4.=

&nb= sp;

Симвастатин

Застосування багаторазових = доз 10 мг амлодипіну з 80 мг симвастатину призводить до збільшення експозиції симвастатину на 77% порівняно з застосуванням одного симвастатину. Рекомендовано знижувати добову дозу симвастатину до 20 мг пацієнтам, які застосовують амлодипін.

&nb= sp;

Дантролен (інфузії)

У тварин спостерігалися летальні випадки внаслідок вентрикулярних фібриляцій та кардіоваскулярних колапсів у зв’язку з гіперкаліємією після застосування верапамілу та дантролену внутрішньовенно. Через ризик гіперкаліємії рекомендується уник= ати супутнього застосування блокаторів кальцієвих каналів, таких як амлодипін, пацієнтам, чутливим до злоякісної гіпертермії, та при лікуванні злоякісних гіпертермій.

&nb= sp;

Такролімус

Існує ризик підвищення рівня такролімусу в крові при одночасному застосуванні з амлодипіном. Щоб уникн= ути токсичності такролімусу, застосування амлодипіну пацієнтам, які лікуються такролімусом, потребує моніторингу рівня такролімусу в крові та, за необхідності, коригування дози такролімусу.

Валсарта= н і гідрохлоротіазид

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2, ацетилсаліцилову кислоту (>3 г/добу) і неселективні НПЗП

НПЗП мож= уть послаблювати антигіпертензивний ефект як антагоністів ангіотензину ІІ, та= к і гідрохлоротіазиду при одночасному застосуванні. Крім того, одночасне застосування препарату Ексфорж Н і НПЗП може призводити до погіршення ниркової функції та підвищення рівня калію у сироватці крові. Тому рекомендовано проводити моніторинг ниркової функції на початку лікування,= а також відповідну гідратацію пацієнта.

Валсарта= н

Інгібітори переносника накопичення (рифампіцин, циклоспорин) або ефлюксного переносника (ритонавір)

Результати досліджень in <= /span>vitro з ткани= ною печінки людини показали, що валсартан є субстратом печінкового переносника накопичення OATP1B1 та печінкового ефлюксного переносника MRP2. Супутнє застос= ування інгібіторів переносника накопичення (рифампіцин, циклоспорин) або ефлю= ксного переносника (ритонавір) можуть збільшувати системну експозицію валсартану= .

Гідрохло= ротіазид

Алкоголь, барбітурати, або наркотичні препарати

Одночасне введення тіазидних діуретиків з речовинами, які також мають ефект зниження артеріального тиску (наприклад з такими, що знижують симпатичну активність центральної нервової системи або пряму вазодилатацію), може посилити ортостатичну гіпотензію.

&nb= sp;

Амантадин=

Тіазиди, включаючи гідрохлоротіазид, можуть підвищувати ризик розвитку побічних реакцій, спричинених амантадином.

&nb= sp;

Антихолінергічні препарати = та інші лікарські засоби, що впливають на моторику шлунка<= /p>

Біодосту= пність діуретиків тіазидного типу можуть підвищувати антихолінергічні препарати (наприклад атропін, біпериден), очевидно, внаслідок зниження шлунково-кишкової рухливості та швидкості випорожнення шлунка. І навпаки, передбачається, що прокінетичні речовини, такі як цизаприд, можуть знизити біодоступність тіазидних діуретиків.

&nb= sp;

Антидіабетичні препарати (наприклад інсулін і пероральні антидіабетичні засоби)<= /p>

Метформін=

Тіазиди = можуть змінювати толерантність до глюкози. Може виникнути необхідність повтор= но скоригувати дозу інсуліну та пероральних гіпоглікемічних засобів.

&nb= sp;

Метформі= н слід застосовувати з обережністю, оскільки існує ризик розвитку лактоацидозу, індукованого можливою функціональною нирковою недостатністю, що пов’язана= із застосуванням гідрохлоротіазиду.

&nb= sp;

Бета-блокатори і діазоксид<= o:p>

Одночасне застосування тіазидних діуретиків, включаючи гідрохлоротіазид, з бета-блокаторами може посилювати ризик гіперглікемії. Тіазидні діуретики, включаючи гідрохлоротіазид, можуть посилювати гіперглікемічний ефект діазоксиду.

&nb= sp;

Карбамазепін

У пацієн= тів, які отримують гідрохлоротіазид одночасно з карбамазепіном, може розвинути= ся гіпонатріємія. Тому пацієнтів слід попередити про можливість гіпонатріємі= чних реакцій, а також спостерігати за їх станом.

&nb= sp;

Циклоспорин

Одночасне лікування з циклоспорином може посилювати ризик гіперурикемії та ускладне= ння подагричного типу.

&nb= sp;

Цитотоксичні препарати (наприклад циклофосфамід, метотрексат)

Тіазиди, включаючи гідрохлоротіазид, можуть послаблювати ниркову екскрецію цитоток= сичних препаратів (наприклад циклофосфаміду, метотрексату) і потенціювати їхній мієлосупресивний ефект.

&nb= sp;

Глікозиди наперстянки<= /o:p>

Індукова= на тіазидом гіпокаліємія або гіпомагніємія можуть виникати як небажані ефект= и, що сприяють розвитку серцевої аритмії, індукованої дигіталісом.

&nb= sp;

Йодовмісні контрастні засоб= и

У випадк= у індукованої діуретиком дегідратації існує підвищений ризик розвитку гострої ниркової недостатності, особливо при високих дозах препаратів йоду. Перед застосуванням слід провести регідратацію.

&nb= sp;

Іонообмінні смоли

Поглинан= ня тіазидних діуретиків, у тому числі гідрохлоротіазиду, знижується холестираміном або колестиполом. Це може призвести до субтерапевтичних ефектів тіазидних діуретиків. Проте вражаюча доза гідрохлоротіазиду та см= оли така, що гідрохлоротіазид застосовується щонайменше за 4 години до, або ч= ерез 4-6 годин після застосовання смол, що потенційно мінімізує взаємодію.

&nb= sp;

Лікарські препарати, що впливають на рівні калію (калійуретичні діуретики, кортикостероїди, послаблюючі засоби, АКТГ, амфотерицин, карбеноксолон, пеніцилін G, похідні саліцилової кислоти) та антиаритмічні засоби

Гіпокалі= ємічний ефект гідрохлоротіазиду можуть посилювати калійуретичні діуретики, кортикостероїди, послаблюючі засоби, адренокортикотропний гормон (АКТГ), амфотерицин, карбеноксолон, пеніцилін G, похідні саліцилової кислоти та антиаритмічні засоби. Якщо такі препарати призначають з комбінацією амлодипін/валсартан/ гідрохлоротіазид, рекомендовано проводити моніторинг рівня калію у плазмі крові.

&nb= sp;

Лікарські препарати, що впливають на рівні натрію

Гіпонатр= іємічний ефект діуретиків при одночасному застосуванні можуть посилювати антидепресанти, антипсихотичні препарати, антиепілептичні препарати тощо. Необхідна обережність при тривалому застосуванні цих лікарських засобів.<= o:p>

&nb= sp;

Лікарські засоби, які можуть викликати torsades de pointes

Зважаючи= на ризик гіпокаліємії, гідрохлоротіазид слід застосовувати з обережністю з лікарськими засобами, які можуть викликати torsades de pointes, зокрема з антиаритмічними препаратами кл= асу Іа та класу III, а також з деякими антипсихотичними препаратами.

&nb= sp;

Лікарські препарати, що застосовуються для лікування подагри (пробенецид, сульфінпіразон і алопуринол)

Може вин= икнути необхідність у коригуванні дози урикозуричних лікарських препаратів, оскі= льки гідрохлоротіазид може підвищувати рівень сечової кислоти у сироватці кров= і. Може виникнути необхідність у підвищенні дози пробенециду або сульфінпіразону.

Одночасне призначення тіазидних діуретиків, включаючи гідрохлоротіазид, може підвищ= увати частоту виникнення реакцій гіперчутливості до алопуринолу.

&nb= sp;

Метилдопа=

Були окр= емі повідомлення про розвиток гемолітичної анемії при одночасному застосуванні гідрохлоротіазиду і метилдопи.

&nb= sp;

Недеполяризуючі релаксанти скелетних м’язів (наприклад тубокурарин)

Тіазиди, включаючи гідрохлоротіазид, потенціюють дію похідних кураре.

&nb= sp;

Інші антигіпертензивні препарати

Тіазиди потенціюють антигіпертензивну дію інших антигіпертензивних препаратів (та= ких як гуанетидин, метилдопа, бета-блокатори, судинорозширювальні засоби, блокатори кальцієвих каналів, інгібітори АПФ, інгібітори блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ та прямих інгібіторів реніну).

&nb= sp;

Пресорні аміни (наприклад норадреналін, адреналін)

Гідрохло= ротіазид може зменшувати реакцію на пресорні аміни, такі як норадреналін. Клінічне значення цього ефекту є невизначене та недостатнє для припинення їх застосуванню.

&nb= sp;

Вітамін = D і солі кальцію

Застосув= ання тіазидних діуретиків, включаючи гідрохлоротіазид, з вітаміном D або із со= лями кальцію може потенціювати підвищення рівня кальцію у сироватці крові. Одночасне застосування тіазидних діуретиків може призвести до гіперкальціємії, схильних до гіперкальціємї (наприклад, гіперпаратиреоз, злоякісні новоутворення або вітамін-D-опосередковані стани) у схильних до цього пацієнтів за рахунок збільшення канальцевої реабсорбції кальцію.

Подвійна блокада = РААС з антагоністами рецепторів ангіотензину II, інгібіторами АПФ або аліскіреном<= o:p>

Клінічні дані продемонстрували, що подвійна блокада Р= ААС за допомогою супутнього застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецептор= ів ангіотензину II або аліскірену пов’язана із підвищеним ризиком розвитку побічних реакцій, таких як гіпотензія, гіперкаліємія і порушення функції ни= рок (включаючи гостру ниркову недостатність), порівняно із монотерапією речовин= ою, що впливає на РААС.

=

Особливості застосування.

Б= езпека та ефективність амлодипіну при гіпертонічному кризі не досліджувались.=

Пацієнти з дефіцитом натрію= та дегідратацією

Н= адмірна гіпотензія, включаючи ортостатичну гіпотензію, спостерігалася у 1,7% пацієн= тів, які отримували максимальну дозу Ексфоржу Н (10 мг/320 мг/25 мг), у порівнян= ні з 1,8% пацієнтів, які отримували валсартан/гідрохлоротіазид (320 мг/25 мг), 0= ,4 % пацієнтів, які отримували амлодипін/валсартан (10 мг/320 мг), та 0,2% паціє= нтів, які отримували гідрохлоротіазид/амлодипін (25 мг/10 мг), у контрольованому дослідженні за участю пацієнтів з помірною або тяжкою неускладненою гіпертензією.

У пацієнтів з дефіцитом солей та/або дегідратацією, які отримують діуретики у високих дозах, може виникати симптоматична артеріальна гіпотензія після початку застосування Ексфоржу Н. Рекомендовано коригувати такий стан перед застосуванням препарату Ексфорж Н= або уважно спостерігати за пацієнтом на початку лікування.

Якщо при застосуванні препарату Ексфорж Н вини= кає виражена артеріальна гіпотензія, пацієнту слід надати горизонтального полож= ення з припіднятими нижніми кінцівками і, якщо необхідно, внутрішньовенно інфузі= йно ввести фізіологічний розчин. Лікування можна продовжувати після стабілізаці= ї артеріального тиску.

Зміни рівнів електролітів сироватки крові

Амл= одипін/валсартан/гідрохлоротіазид

У контрольованому дослідженні Ексфоржу Н протидіючий ефект валсартану 320 мг та гідрохлоротіазиду 25 мг на рівень ка= лію в сироватці крові приблизно врівноважує один одного у багатьох хворих. В ін= ших пацієнтів один або інший ефект може бути домінуючим.

Необхідно періодично перевіряти рівні електрол= ітів сироватки крові, щоб визначити можливий електролітний дисбаланс.=

Періодичне визначення рівнів електролітів і ка= лію у сироватці крові слід проводити через відповідні проміжки часу для попередження можливого електролітного дисбалансу, особливо у пацієнтів з та= кими факторами ризику, як порушення функції нирок, лікування іншими препаратами = та електролітний дисбаланс в анамнезі.

Вал= сартан

Одночасне застосування з калієвмісними добавка= ми, калійзберігаючими діуретиками, замінниками солі, що містять калій, або інши= ми препаратами, що можуть підвищувати рівні калію (наприклад гепарином), не рекомендоване. При необхідності слід контролювати рівні калію.

Гід= рохлоротіазид

Повідомлялося про розвиток гіпокаліємії при лікуванні тіазидними діуретиками, в тому числі гідрохлоротіазидом.

Лікування препаратом Ексфорж Н слід починати тільки після корекції гіпокаліємії та будь-якої співіснуючої гіпомагніемії. Тіазидні діуретики можуть призвести до появи гіпокаліємії або загострювати наявну гіпокаліємію. Тіазидні діуретики слід застосовувати з обережністю пацієнтам зі станами, що включають втрату калію, наприклад, солевтратна неф= ропатія та преренальне (кардіогенне) порушення функції нирок. Якщо гіпокаліємія розвивається під час терапії гідрохлоротіазидом, застосування Ексфоржу Н сл= ід припинити до стабільної корекції калієвого балансу.

Лікування тіазидними діуретиками, включаючи гідрохлоротіазид, пов’язане з розвитком гіпонатріємії і гіпохлоремічного алкалозу або з загостренням існуючої гіпонатріємії. Спостерігається гіпонатріємія, що супроводжується неврологічними симптомами (нудота, прогресуюча дезорієнтація, апатія). Лікування гідрохлоротіазидом слід почин= ати лише після корекції існуючої гіпонатріємії. У разі тяжкої або швидкої гіпонатріє= мії під час лікування Ексфоржом Н, застосування препарату слід припинити до нормалізації натріємії. Тіазиди, в тому числі гідрохлоротіазид, посилюють виведення магнію із сечею, що може призводити до гіпомагніємії. При застосуванні тіазидних діуретиків знижується екскреція кальцію, що може призводити до гіперкальціємії.=

Всім пацієнтам, які отримують тіазидні діурети= ки, необхідний проводити періодичний моніторинг рівня електролітів, особливо ка= лію, натрію та магнію.

Порушення функції нирок

Тіазидні діуретики можуть прискорити азотемію у пацієнтів з хронічним захворюванням нирок.

При застосуванні препарату Ексфорж Н рекомендовано періодично контролювати рівень калію, креатиніну та сечової кислоти у сироватці крові пацієнтів з порушенням функції нирок.
Ексфорж Н протипоказаний пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю, анурією= або пацієнтам, що знаходяться на діалізі.

Немає необхідності у коригуванні дози препарату Ексфорж Н пацієнтам з порушенням функції нирок від легкого до помірного сту= пеня тяжкості (ШКФ ≥30 мл/хв/1,73м²).

Стеноз ниркової артерії

Ексфорж H потрібно застосовувати з обережністю для лікування гіпертензії у пацієнтів з однобічним або двобічним стенозом ниркової артерії або стенозом одиночної нирки, оскільки рівні сечовини та креатиніну в сиров= атці крові можуть збільшуватись.

Трансплантація нирки=

На сьогодні немає інформації щодо безпеки застосування препарату Ексфорж Н пацієнтам, яким нещодавно проведено трансплантацію нирки.

Порушення функції печінки

Валсартан головним чином виводиться у незмінен= ому вигляді з жовчю. Період напіввиведення амлодипіну подовжується та показник = AUC (концентрація в плазмі – час) вищий у пацієнтів з порушеннями ф= ункції печінки; рекомендації щодо дозувань відсутні. Для пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого та помірного ступеня тяжкості, що не супроводжуються холестазом, максимальна рекомендована доза валсартану стано= вить 80 мг. З цієї причини препарат Ексфорж Н не показаний для такої групи пацієнтів.

Ангіоневротичний набряк.

Набряк Квінке, у тому числі набряк гортані та голосов= ої щілини, що можуть призвести до обструкції дихальних шляхів, і/або набряк обличчя, губ, глотки і/або язика спостерігалися у пацієнтів, які застосовув= али валсартан. Деякі з цих пацієнтів мали в анамнезі набряк Квінке при прийомі інших препаратів, у тому числі інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ). Застосування Ексфоржу H слід негайно припинити при виникненні набряку Квінке; повторне застосування не рекомендоване.

Серцева недостатність та захворювання коронарних артерій/ стан після перенесеного інфаркту міокарда<= o:p>

Внаслідок пригнічення ренін-ангіотензин-альдостеронової системи у пацієнтів із підвищеною чутливі= стю можуть очікуватися порушення функції нирок. У пацієнтів із тяжкою серцевою недостатністю, в яких функція нирок може залежати від активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, лікування інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) і антагоністами ангіотензинових рецепторів призводить до олігурії та/або прогресуючої азотемії (рідко) з гострою нирковою недостатністю та/або летальним наслідком. Про подібні результати повідомлялося щодо валсартану. Оцінка хворих з серцевою недостатністю або після перенесеного інфаркту міокарда повинна завжди включ= ати оцінку функції нирок.

У довгостроковому плацебо-контрольованому досл= ідженні амлодипіну (PRAISE-2) в пацієнтів із серцевою недостатністю неішемічного походження класу III і IV за класифікацією NYHA (Нью-Йоркської кардіологічн= ої асоціації) при застосуванні амлодипіну частота випадків розвитку набряку ле= гень була вищою, не зважаючи на незначну різницю у появі чи погіршенні серцевої недостатності у порівнянні з такою при астосуванні плацебо.

Пацієнтам із застійною серцевою недостатністю блокатори кальцієвих каналів, включаючи амлодипін, слід застосовувати з обережністю, оскільки вони можуть підвищувати ризик серцево-судинних подій = та летального наслідку.

Рекомендовано з обережністю призначати препарат пацієнтам із серцевою недостатністю та захворюваннями коронарних артерій, особливо у максимальній дозі Ексфоржу Н – 10 мг/320 мг/

25 мг, оскільки дані щодо застосування препара= ту цій групі пацієнтів обмежені.

Стеноз аортального і мітрал= ьного клапанів

Як і при застосуванні інших вазодилататорів, з особливою обережністю призначають препарат пацієнтам зі стенозом аортальног= о і мітрального клапанів невисокого ступеня.

Вагітність

Лікування антагоністами рецепторів ангіотензин= у II (AРАІІ) не слід починати під час вагітності. Якщо продовження терапії АРАІІ= є необхідним, пацієнтам, які планують вагітність, необхідно перейти на лікування альтерна= тивними антигіпертензивними засобами, які мають встановлений профіль безпеки для за= стосування вагітним. У разі настання вагітності лікування AРАII потрібно негайно припи= нити і, якщо необхідно, почати альтернативну терапію.

Первинний гіперальдостероні= зм

Пацієнтів з первинним гіперальдостеронізмом не слід лікувати антагоністом ангіотензину ІІ валсартаном, оскільки у них не активована система ренін-ангіотензин. Тому препарат Ексфорж Н не рекомендований для цієї групи пацієнтів.

Системний червоний вовчак

Повідомлялось, що тіазидні діуретики, включаючи гідрохлоротіазид, загострюють або активують перебіг системного червоного вовчака.

Інші порушення метаболізму<= /span>

Тіазидні діуретики, включаючи гідрохлоротіазид, можуть змінювати толерантність до глюкози і підвищувати рівні холестерину, тригліцеридів і сечової кислоти у сироватці крові. Може виникнути необхідні= сть у коригуванні дози інсуліну або пероральних гіпоглікемічних засобів пацієнт= ам із цукровим діабетом.

Оскільки Ексфорж Н містить гідрохлоротіазид, в= ін протипоказаний при системній гіперурикемії. Гідрохлоротіазид може підвищува= ти рівні сечової кислоти в сироватці крові внаслідок зниження кліренсу сечової кислоти та може спричиняти загострення гіперурикемії, а також раптову подаг= ру у чутливих пацієнтів.

Тіазиди можуть послаблювати екскрецію кальцію з сечею і спричиняти періодичне та незначне підвищення рівня кальцію у сирова= тці крові при відсутності відомих порушень метаболізму кальцію. Застосування Ек= сфоржу Н слід припинити, якщо під час лікування розвивається гіперкальціємія. Під = час лікування тіазидами періодично слід контролювати рівень кальцію в сироватці крові. Виражена гіперкальціємія може свідчити про прихований гіперпаратирео= з. Слід припинити застосування тіазидів перед проведенням тестів щодо функції = паращитовидної залози.

Фоточутливість

Про випадки реакцій фоточутливості повідомляло= сь при застосуванні тіазидних діуретиків. Якщо реакції фоточутливості виникають протягом прийому препарату Ексфорж Н, рекомендовано припинити лікування. Як= що відновлення застосування діуретика вважається необхідним, рекомендовано захищати відкриті ділянки тіла від сонячних променів або штучного УФО.=

Хоріоїдальний випіт, гостра короткозорість та вторинна закритокутова глаукома

Застосування Гідрохлоротіазиду, сульфонаміду б= уло асоційоване з алергійною реакцією, що призвела до хоріоїдального випіту з дефектом зорового поля, гострої транзиторної міопії та гострої закритокутов= ої глаукоми. Симптоми включали гострий початок зниження гостроти зору або біль= в очах та зазвичай з’являлися в перші години або перший тиждень після початку лікування. Нелікована закритокутова глаукома м= оже призводити до необоротної втрати зору.

В першу чергу, необхідно якомога швидше припин= ити застосування гідрохлоротіазиду. Якщо внутрішньоочний тиск залишається не контрольованим, слід розглянути необхідність негайного медикаментозного або хірургічного лікування. Факторами ризику розвитку закритокутової глаукоми можуть бути алергічні реакції на сульфонамід або пеніцилін в анамнезі.=

Загальні<= /u>

З обережністю призначають препарат пацієнтам, у яких спостерігалася гіперчутливість до інших антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ. Виникнення реакцій гіперчутливості до гідрохлоротіазиду бі= льш ймовірне у пацієнтів з алергією та астмою.

Пацієнти літнього віку (вік= ом від 65 років)

Рекомендовано з обережністю, зокрема часто контролюючи артеріальний тиск, призначати препарат пацієнтам літнього віку, особливо максимальні дози Ексфоржу Н 10 мг/320 мг/25 мг, оскільки дані щодо застосування препарату пацієнтам цієї групи обмежені.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)

Існують докази того, що супутнє застосування інгібіто= рів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірену підвищує ризик гіпотензії, може призводити до підвищення випадків гіпотензії, гіперкаліємі= ї та порушень функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність).=

У зв’язку з цим подвійна блокада РААС шляхом супутньо= го застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену не рекомендується.

Якщо подвійна блокада потрібна, то її слід проводити = під ретельним наглядом фахівця і при постійному контролі функції нирок, рівня електролітів і артеріального тиску. Супутнє застосування інгібіторів АПФ і антагоністів рецепторів ангіотензину II не рекомендується пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Немеланомний рак = шкіри

Підвищений ризик немеланомного раку шкіри (НМРШ) (баз= ально-клітинна карцинома і плоскоклітинна карцинома) зі збільшенням кумулятивної дози гідрохлоротіазиду спостерігався у двох епідеміологічних дослідженнях, що базуються на датському національному реєстрі раку. Фотосенсибілізуюча дія гідрохлоротіазиду може виступати потенційним механізмом розвитку НМРШ.=

Пацієнти, які приймають гідрохлоротіазид, повинні бути поінформовані про ризик НМРШ. Таким пацієнтам рекомендовано регулярно перевіряти шкіру на наявність нових уражень і негайно повідомляти про будь-= які підозрілі зміни шкіри. Можливі профілактичні заходи з метою мінімізації риз= ику розвитку раку шкіри, такі як обмеження впливу сонячних променів і ультрафіо= летових променів, а при впливі сонячного світла – використання адекватн= ого захисту. Підозрілі ураження шкіри слід негайно вивчити, включаючи гістологі= чні дослідження біопсій. Застосування гідрохлоротіазиду також має бути переглян= уте для пацієнтів, з НМРШ в анамнезі.

Гостра респіратор= на токсичність

Повідомлялося про дуже рідк= існі випадки гострої респіраторної токсичності, включаючи гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС), після прийому гідрохлортіазиду. Набряк легенів зазв= ичай розвивається протягом декількох хвилин або годин після прийому гідрохлортіазиду. На початку симптоми включають задишку, лихоманку, погірше= ння легеневої функції та гіпотензію. Якщо є підозра на ГРДС, препарат Ексфорж Н слід припинити та призначити відповідне лікування. Гідрохлоротіазид не слід призначати пацієнтам, які раніше перенесли ГРДС після прийому гідрохлоротіазиду.

Застосування в пе= ріод вагітності або годування груддю.

Вагітність

Амл= одипін

Дослідження щодо безпеки застосування амлодипіну під = час вагітності не проводились. У дослідженнях на тваринах репродуктивна токсичн= ість спостерігалася при застосуванні високих доз. Застосування під час вагітності рекомендовано, тільки якщо відсутній більш безпечний альтернативний лікарсь= кий засіб та якщо захворювання несе більший ризик для вагітної та плода.

Вал= сартан

Препарат протипоказано застосовувати вагітним або жін= кам, які планують завагітніти. Якщо під час лікування цим лікарським засобом підтверджується вагітність, його застосування необхідно негайно припинити і, якщо необхідно, – замінити іншим лікарським засобом, дозволеним до застосув= ання вагітним.

Гід= рохлоротіазид

Досвід застосування гідрохлоротіазиду в період вагітності, особливо в І триместрі, обмежений. Даних, отриманих під час досліджень на тваринах, недостатньо.

Гідрохлоротіазид проникає через плаценту. Фармакологічний механізм дії гідрохлоротіазиду дає можливість стверджувати,= що застосування цього препарату в період ІІ та ІІІ триместрів вагітності може порушувати фетоплацентарну перфузію і спричиняти виникнення фетальних та неонатальних реакцій, таких як жовтяниця, порушення електролітного балансу і тромбоцитопенія, а також може асоціюватися з іншими побічними реакціями, що спостерігаються у дорослих.

Амл= одипін/валсартан/гідрохлоротіазид

Немає досвіду застосування препарату Ексфорж Н вагітним жінкам. Наявні дані стосовно компонентів препарату дають можливість стверджувати, що застосування Ексфоржу Н протипоказано.
Період годування груддю

Амлодипін виводиться у грудне молоко. Частка материнської дози, отриманої немовлям, оцінювалася з межквартильним діапазо= ном 3–7%, максимально 15%. Вплив амлодипіну на немовля невідомий. Інформація що= до застосуванння валсартану під час годування груддю відсутня. Гідрохлоротіазид виявляється = у грудному молоці у невеликих кількостях. Тіазиди у високих дозах, що викликають сильн= ий діурез, можуть перешкоджати виробленню грудного молока.
Застосування Ексфоржу Н протипоказано протягом періоду годування груддю.

Фертильність

Клінічних досліджень, пов’язаних із застосуван= ням Ексфоржу Н, щодо фертильності немає.

Валсартан=

Валсартан не мав жодного шкідливого впливу на репродуктивну функцію самців або самок щурів п= ри пероральних дозах до 200 мг/кг/добу. Ця доза в 6 разів перевищує максимальну рекомендовану дозу для людини, розраховану в мг/м² (розрахунки передбачають пероральну дозу 320 мг/добу для пацієнта з масою тіла 60 кг).<= o:p>

Амлодипін=

У деяких пацієнтів,= які отримували блокатори кальцієвих каналів, були зареєстровані оборотні біохім= ічні зміни головок сперматозоїдів. Клінічні дані є недостатніми щодо потенційного впливу амлодипіну на фертильність. В одному дослідженні на щурах було виявл= ено несприятливі впливи на чоловічу фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

У пацієнтів, що застосовують Ексфорж Н, може виникати запаморочення чи відчуття слабкості після прийому препарату, тому вони пови= нні враховувати це під час керування автотранспортом та роботи з потенційно небезпечними механізмами.

Амлодипін може слабко або помірно впливати на здатніс= ть керувати автотранспортом або прац= ювати з іншими механізмами. Якщо пацієнти під час застосування амлодипіну відчува= ють запаморочення, головний біль, втому або нудоту, їхня реакція може порушуватися.

Спосіб застосування та дози.

Спосіб застосування<= /u>

Ексфорж Н можна застосовувати незалежно від прийому їжі. Таблетки слід ковтати цілими, запиваючи водою, в один і той же= час доби, бажано вранці.

Дозування

Рекомендована доза препарату Ексфорж Н – 1 таблетка на добу, бажано вранці.

Перед переходом на застосування препарату Ексф= орж Н стан пацієнта повинен бути контрольованим незмінними дозами монопрепараті= в, які приймають одночасно. Доза Ексфоржу Н повинна залежати від доз окре= мих компонентів комбінації, що застосовуються на момент зміни препарату.

Максимальна рекомендована доза препарату Ексфо= рж Н – 10 мг/320 мг/25 мг.

Окремі групи пацієнтів

Пор= ушення функції нирок

Оскільки до складу препарату входить гідрохлоротіазид, препарат Ексфорж Н протипоказаний пацієнтам з анурією та тяжкими порушеннями функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) <30 мл/хв/1,73 м²).

Немає необхідності у коригуванні дози пацієнтам з порушеннями функції нирок від легкого до помірного ступеня тяжкості.=

Пор= ушення функції печінки

Оскільки до складу препарату входить валсартан, препарат Ексфорж Н протипоказаний пацієнтам з тяжкими порушеннями функ= ції печінки. Пацієнтам з порушеннями функції печінки від легкого до помірного ступеня тяжкості, що не супроводжуються холестазом, максимальна рекомендова= на доза валсартану становить 80 мг, і тому Ексфорж Н не показаний для цієї гру= пи пацієнтів. Пацієнтам з порушеннями функції печінки від легкого до помірного ступеня тяжкості рекомендації щодо дозування амлодипіну не встановлені. При переведенні пацієнтів з гіпертонічною хворобою з порушенням функції печінки на Ексфорж Н потрібно використовувати найнижчу доступну дозу амлодипіну.

Сер= цева недостатність та захворювання коронарних артерій

Досвід застосування препарату Ексфорж Н, особл= иво у максимальних дозах, пацієнтам із серцевою недостатністю та захворюваннями коронарних артерій обмежений. Рекомендовано з обережністю застосовувати препарат пацієнтам із серцевою недостатністю та захворюваннями коронарних артерій, особливо максимальну дозу Ексфоржу Н 10 мг/320 мг/25 мг.

Пац= ієнти літнього віку (віком від 65 років)

Рекомендовано з обережністю, зокрема часто контролюючи артеріальний тиск, призначати препарат пацієнтам літнього віку, особливо максимальну дозу Ексфоржу Н 10 мг/320 мг/25 мг, оскільки дані щодо застосування препарату цій групі пацієнтів обмежені. При переведенні пацієн= тів літнього віку на Ексфорж Н потрібно використовувати найнижчу доступну дозу амлодипіну.

Педіатрична попул= яція

Немає відповідних даних про застосування Ексфоржу Н п= ацієнтам педіатричної популяції (пацієнтів віком до 18 років) за показанням артеріал= ьна гіпертензія.

Діти.

Безпека та ефективність застосування дітям не встановлена, тому препарат не застосовують пацієнтам = цієї вікової групи.

Передозування.

Симптоми

Немає даних про передозування препарату Ексфор= ж Н. Основний симптом передозування – можлива виражена артеріальна гіпотензія із запамороченням. Передозування амлодипіну може призводити до вираженої вазодилатації периферичних судин і, можливо, рефлекторної тахікардії. Повідомлялося про виражену і потенційну пролонговану системну гіпотензію, включаючи шок з летальним наслідком.

Рідко повідомлялося про розвиток некардіогенно= го набряку легенів як наслідок передозування амлодипіну, який може проявлятися= з відстроченим початком (через 24-48 годин після прийому) і потребувати штучн= ої вентиляції легень. Факторами, що сприяють розвитку некардіогенного набряку легень, можуть бути ранні реанімаційні заходи (включаючи перевантаження рідиною) для підтримки перфузії та серцевого викиду.

Лікування

Амл= одипін/валсартан/гідрохлоротіазид

Клінічно виражена артеріальна гіпотензія при передозуванні препарату Ексфорж Н потребує активної підтримки серцево-судин= ної системи, включаючи частий моніторинг функції серця і дихальної системи, утримання нижніх кінцівок у припіднятому положенні, контроль об’єму циркулю= ючої крові та діурезу. Судинозвужувальні препарати можуть бути доречними для відновлення тонусу судин і артеріального тиску за умови, що немає протипока= зань для їх застосування. Внутрішньовенне введення кальцію глюконату може бути ефективним для реверсії ефектів блокади кальцієвих каналів.

Амл= одипін

Якщо після прийому препарату минуло небагато ч= асу, слід розглянути питання про індукцію блювання або промивання шлунка. При призначенні активованого вугілля здоровим добровольцям відразу або через 2 години після прийому амлодипіну абсорбція амлодипіну виражено знижувалась. =

Малоймовірно, що амлодипін виводиться при гемодіалізі.

Вал= сартан

Малоймовірно, що валсартан виводиться при гемодіалізі.

Гід= рохлоротіазид

Передозування гідрохлоротіазидом супроводжуєть= ся дефіцитом електролітів (гіпокаліємією, гіпохлоремією) і гіповолемією внаслі= док надмірного діурезу. Найчастішими симптомами передозування є нудота і сонливість. Гіпокаліємія може призводити до спазмів м’язів та/або загострен= ня аритмії, пов’язаної з одночасним застосуванням глікозидів наперстянки або деяких антиаритмічних лікарських препаратів.

Рівень, до якого гідрохлоротіазид виводиться п= ри проведенні гемодіалізу, не встановлений.

Побічні реакції.

Профіль безпеки заст= осування Ексфоржу Н, представлений нижче, базується на клінічних дослідженнях препар= ату та відомому профілю безпеки окремих його компонентів: амлодипіну, валсартан= у та гідрохлоротіазиду.

Р= езюме профілю безпеки

Безпека застосування= Ексфоржу Н оцінювалась за максимальною дозою 10 мг/ 320 мг /&nbs= p;25 мг в контрольованому короткостроковому (8 тижнів) клінічному дослідженні за участю 2271 пацієнта, 582 з яких отримали валсартан у поєднанні з амлодипін= ом та гідрохлоротіазидом. Побічні реакції, як правило, були легкими та минущим= и і лише рідко вимагали припинення терапії. У цьому активному контрольованому клінічному дослідженні найбільш поширеними причинами припинення терапії із застосуванням Ексфоржу Н були запаморочення та гіпотензія (0,7%).

У 8-тижневому контрольованому клінічному дослідженні не спостерігали жодних суттєвих нових або неочікуваних побічних ефектів при застосуванні потрійної терапії у порівнянні з відомими ефектами монотерапії або подвійної терапії компонента= ми препарату.

У 8-тижневому контрольованому клінічному дослідженні зміни лабораторних показників, що сп= остерігалися при застосуванні Ексфоржу Н, були незначними і відповідали фармакологічному механізму дії монотерапевтичних засобів. Наявність валсартану в потрійній комбінації послаблює гіпокаліємічний ефект гідрохлоротіазиду.

Побічні реакції, подані у таблиці 2 за класами систем органів (MedDRA) та частотою, представлені стосовно Ексфоржу Н (амлодипін/валсартан/гідрохлоротіазид) і окремо стосовно амлодипіну, валсар= тану і гідрохлоротіазиду.

Дуже часто: ≥1/10; часто: від ≥1/1= 00 до <1/10; нечасто: від ≥1/1 000 до <1/100; рідко: від ≥1/10 000 до <1/1 000; дуже рідко: <1/10 000; невідомо (неможливо визначити за наявними даними).

                                                                        =                                                                            =                                                 <= /span>Таблиця 2

Класи систем органів (MedDRA)

Побічні реакції

Частота

Ексфорж Н

Амлодипін

Валсартан

Гідрохлоро-

тіазид

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи)

Немеланомний рак шкіри (базальноклітинна карцинома і плоскоклітинна карцинома)=

--

--

--

Невідомо

З боку системи крові та лімфатичної системи

Агранулоцитоз, недостатність кісткового мозку

--

--

--

Дуже рідко

Зниження рівнів гемоглобіну= і гематокриту

--

--

Невідомо

--

Гемолітична анемія

--

--

--

Дуже рідко

Лейкопенія

--

Дуже рідко

--

Дуже рідко

Нейтропенія

--

--

Невідомо

--

Тромбоцитопенія, іноді з пурпурою

--

Дуже рідко

Невідомо

Рідко

Апластична анемія

--

--

--

Невідомо

З боку імунної системи=

Гіперчутливість =

--

Дуже рідко

Невідомо

Дуже рідко

З боку метаболізму та живле= ння

Анорексія

Нечасто

--

--

--

Гіперкальціємія =

Нечасто

--

--

Рідко

Гіперглікемія

--

Дуже рідко

--

Рідко

Гіперліпідемія <= /span>

Нечасто

--

--

--

Гіперурикемія

Нечасто

--

--

Часто

Гіперхлоремічний алкалоз

--

--

--

Дуже рідко

Гіпокаліємія

Часто

--

--

Дуже часто

Гіпомагніємія

--

--

--

Часто

Гіпонатріємія

Нечасто

--

--

Часто

Погіршення метаболічних озн= ак діабету

--

--

--

Рідко

З боку психіки

Депресія<= /p>

--

Нечасто

--

Рідко

Безсоння / поруше= ння сну

Нечасто

Нечасто

--

Рідко

Зміни настрою

--

Нечасто

--

Зніяковілість

--

Рідко

--

--

З боку нервової системи

Порушення координації<= /o:p>

Нечасто

--

--

--

Запаморочення

Часто

Часто

--

Рідко

Запаморочення постуральне, запаморочення при напруженні

Нечасто

--

--

--

Дисгевзія=

Нечасто

Нечасто

--

--

Екстрапірамідний синдром

--

Невідомо

--

--

Головний біль

Часто

Часто

--

Рідко

Гіпертонія

--

Дуже рідко

--

--

Летаргія =

Нечасто

--

--

--

Парестезія

Нечасто

Нечасто

--

Рідко

Периферична нейропатія, нейропатія

Нечасто

Дуже рідко

--

--

Сонливість

Нечасто

Часто

--

--

Синкопе <= /p>

Нечасто

Нечасто

--

--

Тремор

--

Нечасто

--

--

Гіпоестезія

--

Нечасто

--

--

З боку органів зору

Порушення зору <= /span>

Нечасто

Нечасто

--

Рідко

Розлади зору

--

Нечасто

--

--

Гостра закрито-кутова глаук= ома

--

--

--

Невідомо

Хоріоїдальний випіт

--

--

--

Невідомо

З боку органів слуху та лабіринту

Дзвін у вухах

--

Нечасто

--

--

Вертиго <= /p>

Нечасто

--

Нечасто

--

З боку серця

Пальпітація

--

Часто

--

--

Тахікардія

Нечасто

--

--

--

Аритмія (включаючи брадикар= дію, шлуночкову тахікардію, фібриляцію передсердь)

--

Дуже рідко

--

Рідко

Інфаркт міокарда

--

Дуже рідко

--

--

З боку судинної системи

Припливи крові

--

Часто

--

--

Артеріальна гіпотензія

Часто

Нечасто

--

--

Ортостатична гіпотензія

Нечасто

--

--

Часто

Флебіт, тромбофлебіт

Нечасто

--

--

--

Васкуліт =

--

Дуже рідко

Невідомо

--

З боку респіраторного тракт= у, органів середостіння та грудної клітки

Кашель

Нечасто

Дуже рідко

Нечасто

Диспное <= /p>

Нечасто

Нечасто

--

--

Гострий респіраторний дистр= ес-синдром (ГРДС)

--

--

--

Дуже рідко

Респіраторний дистрес, набр= як легень, пневмоніт

--

--

--

Дуже рідко

Риніт

--

Нечасто

--

--

Подразнення горла

Нечасто

--

--

--

З боку травного тракту=

Абдомінальний дискомфорт, б= іль у верхній частині живота

Нечасто

Часто

Нечасто

Рідко

Неприємний запах при диханн= і

Нечасто

--

--

--

Зміна частоти дефекації

--

Нечасто

--

--

Запор

--

--

--

Рідко

Зниження апетиту=

--

--

--

Часто

Діарея

Нечасто

Нечасто

--

Рідко

Сухість у роті

Нечасто

Нечасто

--

--

Диспепсія=

Часто

Нечасто

--

--

Гастрит <= /p>

--

Дуже рідко

--

--

Гіперплазія ясен=

--

Дуже рідко

--

--

Нудота

Нечасто

Часто

--

Часто

Панкреатит

--

Дуже рідко

--

Дуже рідко

Блювання =

Нечасто

Нечасто

--

Часто

З боку печінки та жовчовивід-них шляхів

Підвищення рівня ферментів печінки, включаючи підвищення рівня білірубіну у сироватці крові

--

Дуже рідко*

Невідомо

--

Гепатит <= /p>

--

Дуже рідко

--

--

Внутрішньопечінковий холест= аз, жовтяниця

--

Дуже рідко

--

Рідко

З боку ш= кіри та підшкірної клітковини

Алопеція =

--

Нечасто

--

--

Ангіоневротичний набряк

--

Дуже рідко

Невідомо

--

Бульозний дерматит

--

--

Невідомо

--

Шкірні реакції, подібні червоному вовчаку, реактивація шкірної форми червоного вовчака

--

--

--

Дуже рідко

Мультиформна еритема

--

Дуже рідко

--

Невідомо

Екзантема

--

Нечасто

--

--

Гіпергідроз

Нечасто

Нечасто

--

--

Реакції фоточутливості=

--

Дуже рідко

--

Рідко

Свербіж <= /p>

Нечасто

Нечасто

Невідомо

--

Пурпура <= /p>

--

Нечасто

--

Рідко

Висипання

--

Нечасто

Невідомо

Часто

Зміна кольору шкіри

--

Нечасто

--

--

Кропив’янка

--

Дуже рідко

--

Часто

Некротизуючий васкуліт і токсичний епідермальний некроліз

--

Невідомо

--

Дуже рідко

Ексфоліативний дерматит

--

Дуже рідко

--

--

Синдром Стівенса–Джонсона

--

Дуже рідко

--

--

Набряк Квінке

--

Дуже рідко

--

--

З боку скелетно-м’язової системи і сполучної тканини

Артралгія

--

Нечасто

--

--

Біль у спині

Нечасто

Нечасто

--

--

Опухання суглобів

Нечасто

--

--

--

Спазми м’язів

Нечасто

Нечасто

--

Невідомо

М’язова слабкість

Нечасто

--

--

--

Міалгія <= /p>

Нечасто

Нечасто

Невідомо

--

Біль у кінцівках=

Нечасто

--

--

--

Набряк щиколотки=

--

Часто

--

--

З боку нирок і сечовидільної системи

Підвищення рівня креатиніну= у сироватці крові

Нечасто

--

Невідомо

--

Порушення сечовипускання

Нечасто

Ніктурія =

--

Нечасто

--

--

Полакіурія

Часто

Нечасто

--

--

Ниркова дисфункція

--

--

--

Невідомо

Гостра ниркова недостатніст= ь

Нечасто

--

--

Невідомо

Ниркова недостатність і порушення функції нирок

--

--

Невідомо

Рідко

З боку репро-дуктивної сист= еми і молочних залоз

Імпотенція

Нечасто

Нечасто

--

Часто

Гінекомастія

--

Нечасто

--

--

Загальні порушення та реакц= ії в місці застосування

Абазія, порушення ходи=

Нечасто

--

--

--

Астенія <= /p>

Нечасто

Нечасто

--

Невідомо

Дискомфорт, нездужання=

Нечасто

Нечасто

--

--

Слабкість

Часто

Часто

Нечасто

--

Некардіальний біль у грудній клітці

Нечасто

Нечасто

--

--

Набряки <= /p>

Часто

Часто

--

--

Пропасниця

--

--

--

Невідомо

Біль

--

Нечасто

--

--

Обстеження

Підвищення рівня ліпідів

--

Дуже часто

Підвищення рівня азоту сечо= вини

Нечасто

--

--

--

Підвищення рівня сечової кислоти у крові

Нечасто

--

--

--

Глюкозурія

Рідко

Зниження рівня калію у кров= і

Нечасто

--

--

--

Підвищення рівня калію у кр= ові

--

--

Невідомо

--

Збільшення маси тіла

Нечасто

Нечасто

--

--

Зменшення маси тіла

--

Нечасто

--

--

*Більш пов’язано з холестаз= ом.

Немеланомний рак шкіри: на = основі наявних даних епідеміологічних досліджень спостерігається кумулятивна залежність «доза-відповідь» між застосуванням гідрохлоротіазиду і розвитком= НМРШ.

Термін придатност= і. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 ^{оС
в захищеному від вологи місці.}

Зберігати в недоступному для дітей місці.

=

Упаковка.=

По 14 таблеток у блістері; по= 1 або 2 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуск= у.

За рецептом.

Вир= обник.

Новартіс Фарма C.п.А.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

ву= л. Провінчіалє Скіто 131, 80058 м. Торре Аннунциата (провінції Неаполь), Італі= я

Класи систем органів (MedDRA)	Побічні реакції	Частота
Ексфорж Н	Амлодипін	Валсартан	Гідрохлоро- тіазид
Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи)	Немеланомний рак шкіри (базальноклітинна карцинома і плоскоклітинна карцинома)=	--	--	--	Невідомо
З боку системи крові та лімфатичної системи	Агранулоцитоз, недостатність кісткового мозку	--	--	--	Дуже рідко
Зниження рівнів гемоглобіну= і гематокриту	--	--	Невідомо	--
Гемолітична анемія	--	--	--	Дуже рідко
Лейкопенія	--	Дуже рідко	--	Дуже рідко
Нейтропенія	--	--	Невідомо	--
Тромбоцитопенія, іноді з пурпурою	--	Дуже рідко	Невідомо	Рідко
Апластична анемія	--	--	--	Невідомо
З боку імунної системи=	Гіперчутливість =	--	Дуже рідко	Невідомо	Дуже рідко
З боку метаболізму та живле= ння	Анорексія	Нечасто	--	--	--
Гіперкальціємія =	Нечасто	--	--	Рідко
Гіперглікемія	--	Дуже рідко	--	Рідко
Гіперліпідемія <= /span>	Нечасто	--	--	--
Гіперурикемія	Нечасто	--	--	Часто
Гіперхлоремічний алкалоз	--	--	--	Дуже рідко
Гіпокаліємія	Часто	--	--	Дуже часто
Гіпомагніємія	--	--	--	Часто
Гіпонатріємія	Нечасто	--	--	Часто
Погіршення метаболічних озн= ак діабету	--	--	--	Рідко
З боку психіки	Депресія<= /p>	--	Нечасто	--	Рідко
Безсоння / поруше= ння сну	Нечасто	Нечасто	--	Рідко
Зміни настрою	--	Нечасто	--
Зніяковілість	--	Рідко	--	--
З боку нервової системи	Порушення координації<= /o:p>	Нечасто	--	--	--
Запаморочення	Часто	Часто	--	Рідко
Запаморочення постуральне, запаморочення при напруженні	Нечасто	--	--	--
Дисгевзія=	Нечасто	Нечасто	--	--
Екстрапірамідний синдром	--	Невідомо	--	--
Головний біль	Часто	Часто	--	Рідко
Гіпертонія	--	Дуже рідко	--	--
Летаргія =	Нечасто	--	--	--
Парестезія	Нечасто	Нечасто	--	Рідко
Периферична нейропатія, нейропатія	Нечасто	Дуже рідко	--	--
Сонливість	Нечасто	Часто	--	--
Синкопе <= /p>	Нечасто	Нечасто	--	--
Тремор	--	Нечасто	--	--
Гіпоестезія	--	Нечасто	--	--
З боку органів зору	Порушення зору <= /span>	Нечасто	Нечасто	--	Рідко
Розлади зору	--	Нечасто	--	--
Гостра закрито-кутова глаук= ома	--	--	--	Невідомо
Хоріоїдальний випіт	--	--	--	Невідомо
З боку органів слуху та лабіринту	Дзвін у вухах	--	Нечасто	--	--
Вертиго <= /p>	Нечасто	--	Нечасто	--
З боку серця	Пальпітація	--	Часто	--	--
Тахікардія	Нечасто	--	--	--
Аритмія (включаючи брадикар= дію, шлуночкову тахікардію, фібриляцію передсердь)	--	Дуже рідко	--	Рідко
Інфаркт міокарда	--	Дуже рідко	--	--
З боку судинної системи	Припливи крові	--	Часто	--	--
Артеріальна гіпотензія	Часто	Нечасто	--	--
Ортостатична гіпотензія	Нечасто	--	--	Часто
Флебіт, тромбофлебіт	Нечасто	--	--	--
Васкуліт =	--	Дуже рідко	Невідомо	--
З боку респіраторного тракт= у, органів середостіння та грудної клітки	Кашель	Нечасто	Дуже рідко	Нечасто
Диспное <= /p>	Нечасто	Нечасто	--	--
Гострий респіраторний дистр= ес-синдром (ГРДС)	--	--	--	Дуже рідко
Респіраторний дистрес, набр= як легень, пневмоніт	--	--	--	Дуже рідко
Риніт	--	Нечасто	--	--
Подразнення горла	Нечасто	--	--	--
З боку травного тракту=	Абдомінальний дискомфорт, б= іль у верхній частині живота	Нечасто	Часто	Нечасто	Рідко
Неприємний запах при диханн= і	Нечасто	--	--	--
Зміна частоти дефекації	--	Нечасто	--	--
Запор	--	--	--	Рідко
Зниження апетиту=	--	--	--	Часто
Діарея	Нечасто	Нечасто	--	Рідко
Сухість у роті	Нечасто	Нечасто	--	--
Диспепсія=	Часто	Нечасто	--	--
Гастрит <= /p>	--	Дуже рідко	--	--
Гіперплазія ясен=	--	Дуже рідко	--	--
Нудота	Нечасто	Часто	--	Часто
Панкреатит	--	Дуже рідко	--	Дуже рідко
Блювання =	Нечасто	Нечасто	--	Часто
З боку печінки та жовчовивід-них шляхів	Підвищення рівня ферментів печінки, включаючи підвищення рівня білірубіну у сироватці крові	--	Дуже рідко*	Невідомо	--
Гепатит <= /p>	--	Дуже рідко	--	--
Внутрішньопечінковий холест= аз, жовтяниця	--	Дуже рідко	--	Рідко
З боку ш= кіри та підшкірної клітковини	Алопеція =	--	Нечасто	--	--
Ангіоневротичний набряк	--	Дуже рідко	Невідомо	--
Бульозний дерматит	--	--	Невідомо	--
Шкірні реакції, подібні червоному вовчаку, реактивація шкірної форми червоного вовчака	--	--	--	Дуже рідко
Мультиформна еритема	--	Дуже рідко	--	Невідомо
Екзантема	--	Нечасто	--	--
Гіпергідроз	Нечасто	Нечасто	--	--
Реакції фоточутливості=	--	Дуже рідко	--	Рідко
Свербіж <= /p>	Нечасто	Нечасто	Невідомо	--
Пурпура <= /p>	--	Нечасто	--	Рідко
Висипання	--	Нечасто	Невідомо	Часто
Зміна кольору шкіри	--	Нечасто	--	--
Кропив’янка	--	Дуже рідко	--	Часто
Некротизуючий васкуліт і токсичний епідермальний некроліз	--	Невідомо	--	Дуже рідко
Ексфоліативний дерматит	--	Дуже рідко	--	--
Синдром Стівенса–Джонсона	--	Дуже рідко	--	--
Набряк Квінке	--	Дуже рідко	--	--
З боку скелетно-м’язової системи і сполучної тканини	Артралгія	--	Нечасто	--	--
Біль у спині	Нечасто	Нечасто	--	--
Опухання суглобів	Нечасто	--	--	--
Спазми м’язів	Нечасто	Нечасто	--	Невідомо
М’язова слабкість	Нечасто	--	--	--
Міалгія <= /p>	Нечасто	Нечасто	Невідомо	--
Біль у кінцівках=	Нечасто	--	--	--
Набряк щиколотки=	--	Часто	--	--
З боку нирок і сечовидільної системи	Підвищення рівня креатиніну= у сироватці крові	Нечасто	--	Невідомо	--
Порушення сечовипускання		Нечасто
Ніктурія =	--	Нечасто	--	--
Полакіурія	Часто	Нечасто	--	--
Ниркова дисфункція	--	--	--	Невідомо
Гостра ниркова недостатніст= ь	Нечасто	--	--	Невідомо
Ниркова недостатність і порушення функції нирок	--	--	Невідомо	Рідко
З боку репро-дуктивної сист= еми і молочних залоз	Імпотенція	Нечасто	Нечасто	--	Часто
Гінекомастія	--	Нечасто	--	--
Загальні порушення та реакц= ії в місці застосування	Абазія, порушення ходи=	Нечасто	--	--	--
Астенія <= /p>	Нечасто	Нечасто	--	Невідомо
Дискомфорт, нездужання=	Нечасто	Нечасто	--	--
Слабкість	Часто	Часто	Нечасто	--
Некардіальний біль у грудній клітці	Нечасто	Нечасто	--	--
Набряки <= /p>	Часто	Часто	--	--
Пропасниця	--	--	--	Невідомо
Біль	--	Нечасто	--	--
Обстеження	Підвищення рівня ліпідів		--		Дуже часто
Підвищення рівня азоту сечо= вини	Нечасто	--	--	--
Підвищення рівня сечової кислоти у крові	Нечасто	--	--	--
Глюкозурія				Рідко
Зниження рівня калію у кров= і	Нечасто	--	--	--
Підвищення рівня калію у кр= ові	--	--	Невідомо	--
Збільшення маси тіла	Нечасто	Нечасто	--	--
Зменшення маси тіла	--	Нечасто	--	--