MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01D95D6F.5D06F3B0" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Скачайте браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01D95D6F.5D06F3B0 Content-Location: file:///C:/6A114763/UA199340102_A09C.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

ІНСТРУКЦІЯ<= o:p>

д = 83;я медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

 

ЛОПІНАВ = 30;Р/РИТОНАВІР МАКЛЕОДС<= /b>

(LOPINAVIR/RITONAVIR MACLEODS)<= /p>

 

С = 82;лад:        =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;  

Таблетки п= 086; 200 мг / 50 мг:

д = 10;ючі речовини: л = 86;пінавір, ритонавір;

1 таблетка містить лопінавіру 200 мг та ритона= 074;іру 50 мг;

допоміжні р= ечовини: коповідон, сорбітанлаm= 1;рат, кремнію діоксид колоїдний безводний, кальцію фосфат двоо = 89;новний безводний, натрію стеарилфумk= 2;рат; покри= ття Opadry II Yellow 85F520041: спирт полівінілоk= 4;ий частково гідролізовk= 2;ний, титану діоксид (Е 171), поліетиленk= 5;ліколь, тальк, заліз= 072; оксид жовти = 81; (Е 172).

Таблетки п= 086; 100 мг = / 25 мг:=

д = 10;ючі речовини: лопінавір, ритонавір;

1 таблетка містить лопінавіру 100 мг та ритона= 074;іру 25 мг;

допоміжні речовини: коповідон, сорбітанлаm= 1;рат, кремнію діоксид колоїдний безводний, кальцію фосфат двоосновниl= 1; безводний, натрію стеа = 88;илфумарат; покри= ття Opadry II Yellow85F42187: спирт полівінілоk= 4;ий частково гідролізовk= 2;ний, титану діоксид (Е 171), поліетиленk= 5;ліколь, тальк, заліз= 072; оксид жовти = 81; (Е 172).

 =

Лікарська форма. Т = 72;блетки, вкриті плівковою оболонкою.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>=

= 054;сновні фізико-хімі = 95;ні власт = 80;вості:

Таблетки п= 086; 200 мг/50 мг=

Двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, капсулоподo= 0;бної форми, жовтого кол = 00;ору, з гравіюваннn= 3;м «М 32» з одного боку і гладк= 110; з іншого боку.

Таблетки п= 086; 100 мг/25 мг=

Двоопук = 83;і таблетки, вкриті плівковою оболонкою, к= 072;псулоподіб&= #1085;ої форми, блідо-жо= втого кольору, з гравіюваннn= 3;м «М 31» з одного боку і гладк= 110; з іншого боку.

= Ф = 72;рмакотерап&#= 1077;втична група

Противі = 88;усні засоби для системного застосуванl= 5;я. Противірусl= 5;і засоби для лікування ВІЛ-інфекці = 81;, комбінації. Код АТХ J05A R10.

=  =

Ф = 72;рмакологіч&#= 1085;і властивостo= 0;

Фармако= динаміка<= /i>

Механізм дії

Лопінавір забезпечує противірусl= 5;у дію лікарсь = 82;ого засобу «Лопінавір/ = 88;итонавір Маклеодс». Лопінавір — інгібітор протеаз ВІЛ-1 і ВІЛ-2. Пригніченнn= 3; протеази ВІ = 51; запобігає розщепленнn= 2; gag-pol п= оліпротеїнm= 1;, призводячи до продукуванl= 5;я незрілого неінфекційl= 5;ого вірусу.

Зміни на електрокарk= 6;іограмі

Інтервал QTcF був оцінени = 81; у рандомізовk= 2;ному перехресноl= 4;у плацебоконm= 0;рольованом= 091; та з активни= 084; контролем дослідженнo= 0; (моксифлокс&= #1072;цин 400 мг 1 раз на добу) у 39 здорових дорослих добровольцo= 0;в, з 10 вимірюваннn= 3;ми через 12 годин на 3-й день. Максимальнk= 2; середня (95 % верхнього довірчого інтервалу) різниця з пл= 072;цебо в значеннях QTcF склала 3,6 (6,3) і 13,1 (15,8) для дози 400/100 мг двічі на доб= 091; і надтерапевm= 0;ичної дози 800/200 мг двічі на доб= 091; лопінавіру/ = 88;итонавіру відповідно. Подовження інтервалу QRS від 6 мс до 9,5 мl= 9;, яке індукуєтьсn= 3; високими дозами лопі = 85;авіру/ритон&= #1072;віру (800/200 мг двічі на добу), сприяє пролонгаціo= 1; QT. На третій день після застосуванl= 5;я вказаних режимів експозиція була приблизно в 1,5 і 3 рази вище, ніж та, що спостерігаl= 3;ася з постійною рекомендовk= 2;ною дозою лопінавіру/ = 88;итонавіру (один раз або двічі на добу).

Помірне подовження інтервалу PR також відзн = 72;чалося на третій день у пацієнтів, які отримув = 72;ли лопінавір/р = 80;тонавір у такому ж дослідженнo= 0;. Середні відхилення від базовог = 86; для інтервалу PR входили в діапазон ві = 76; 11,6 мс до 24,4 мс у 12-годинному інтервалі. Максимальнl= 0;й інтервал PR склав 286 мс, і блокада серця другого чи третього ступеня не спостерігаl= 3;ася.

Противі= русна активність in v= itro

Антивірусн= ;у активність лопінавіру in vitro щод = 86; лабораторнl= 0;х штамів ВІЛ, а також кліні = 95;них ізолятів ВІ = 51; оцінювали відповідно = 74; гостроінфіl= 2;ованих лімфобластl= 5;их клітинах і лімфоцитах периферичнl= 6;ї крові. За відсутностo= 0; сироватки крові людин = 80; середня 50 % ефективна концентрацo= 0;я (EC50) лопінавіру щодо п’яти різних лабораторнl= 0;х штамів ВІЛ-1 становила 19 нМ. У відсутностo= 0; або присутностo= 0; 50 % сироватки крові людин = 80; середня EC50 л&#= 1086;пінавіру проти ВІЛ-1IIIB в клітинах МТ4 складала від 17нМ до 102 нМ відповідно. За відсутностo= 0; сироватки крові людин = 80; середня EC50 лопінавіру становила 6,5 нМ щодо декількох к = 83;інічних ізолятів ВІЛ-1.

Резисте= нтність

Селекці= я резистентнl= 6;сті в експерименm= 0;ах in vitro

В експерименm= 0;ах in vitro бул&= #1080; виділені ізоляти ВІЛ-1 зі зниженою чутливістю до лопінавіру. ВІЛ-1 був перенесениl= 1; в умови in vitro лише з лопінавіроl= 4; і у поєднанні з лопінавіроl= 4; та ритонавіроl= 4; у діапазоні плазмових концентрацo= 0;й, які спостер = 10;гаються при терапії лікарським засобом «Л = 86;пінавір/рит&= #1086;навір Маклеодс». Аналіз генотипу та фенотипу вірусів, від= 110;браних в цих зразках, дозволяє припустити, = 097;о присутністn= 0; ритонавіру = 74; таких конце = 85;траціях не має помітного впливу на селекцію вірусів, резистентнl= 0;х до лопінавіру. Загалом, характерисm= 0;ика в умовах in vitro фенотиповоo= 1; перехресноo= 1; резистентнl= 6;сті між лопінавіроl= 4; і іншими інгібітораl= 4;и протеази дозволяє припустити, що знижена ч= 091;тливість до лопінавіру тісно корелює зі з= 085;иженою чутливістю до ритонавіру та індинаві = 88;у, але зі зниженою чутливістю до ампренав = 10;ру, саквінавірm= 1; і нелфінавірm= 1; така тісна кореляція відсутня.=

Аналіз резистентнl= 6;сті у пацієнтів, які раніше н= 077; отримували антиретровo= 0;русну терапію

У клінічниm= 3; дослідженнn= 3;х з обмеженою кількістю аналізованl= 0;х ізолятів резистентнo= 0;сть до лопінавіру не спостері = 75;алася у пацієнтів, які раніше н= 077; отримували терапію без суттєвої резистентнl= 6;сті до інгібіторіk= 4; протеази на вихідному рівні. Дивіться нижче інформацію про клінічн = 10; дослідженнn= 3;.

Аналіз резистентнl= 6;сті у пацієнтів, які раніше лікувалися інгібітораl= 4;и протеази (ІП)

Визначення резистентнl= 6;сті до лопінаві = 88;у у пацієнтів без відповіді н = 72; попередню т = 77;рапію інгібітораl= 4;и протеази було провед = 77;но методом аналізу поздовжніх ізолятів, виділених у 19 пацієнтів, які раніше лікувалися інгібітораl= 4;и протеази у рамках двох досліджень фази ІІ і одного дослідженнn= 3; фази ІІІ. У цих пацієнтів спостерігаl= 3;ася неповна вірусологіm= 5;на супресія аб = 86; різке підви = 97;ення вірусного навантаженl= 5;я внаслідок первинної відповіді н = 72; терапію, а та&#= 1082;ож відзначалаl= 9;я додаткова резистентнo= 0;сть in vitro у період від вихідного рівня до різкого під = 74;ищення вірусного навантаженl= 5;я (в= изначаєтьсn= 3; як виникнення нових мутац = 10;й або зміна фенотиповоo= 1; чутливості до лопінаві = 88;у в 2 рази). Поступова резистентнo= 0;сть найчастіше спостерігаl= 3;ася у пацієнтів, в ізолятах яких на вихі= 076;ному рівні було виявлено декілька мутацій, пов’язаних із застосуванl= 5;ям інгібіторіk= 4; протеази, пр= 080; цьому чутливість до лопінаві = 88;у на вихідном = 91; рівні була знижена мен = 96;е ніж в 40 разів. Найчастіше відзначалиl= 9;я мутації V82A, 154V та М46І. Також були виявлені мутації L33F, I50V та V32I у комбінації = 79; I47V/A. У виділени= 093; 19 ізолятах ви&= #1103;влено збільшення ЕС50 у 4,3 раза порівняно з ізолятами н = 72; вихідному рівні (збільшення від 6,2 до 43 разі= 074; порівняно з вірусом «дико= 075;о» типу).<= o:p>

Гено= 090;ипові кореляти, пов’язані з = 10; зниженням фенотиповоo= 1; чутливості вірусів до л= 086;пінавіру, враховуютьl= 9;я при виборі інших інгіб = 10;торів протеази. Було проведено вивчення противірусl= 5;ої активності лопінавіру in vitro проти 112 клінічних ізолятів, виділених у пацієнтів без відповіді н = 72; терапію одн = 80;м або декількома інгібітораl= 4;и протеази. В р&#= 1072;мках цієї групи з пониженою чутливістю  до лопінавіру in vitro були пов’язані такі мутаці = 11; ВІЛ-протеаз: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, 1= 84V та L90M. Середня EC50 л= опінавіру щодо ізолятів, що містять 0–3, 4–5, 6–7 і 8–10 мутаці = 81; у вищезгаданl= 0;х амінокислоm= 0;них позиціях, була в 0,8, 2,7, 13,5 і 44,0 раза вищою, ніж EC50 в= ідносно ВІЛ «д= икого» типу відповідно. Усі 16 вірусів, чутливість яких змінилася більше ніж у 20 разів, місти= 083;и мутації в позиціях 10, 54, 63 плюс 82 та/або 84. Крім того, вони містили, в середньому, 3 мутації в амінокислоm= 0;них позиціях 20, 24, 46, 53, 71 і 90. На додаток до вищезгаданl= 0;х мутацій, в ізолятах з п= 086;ниженою чутливістю до лопінавіру, виділених п = 10;сля різкого збільшення вірусного навантаженl= 5;я у пацієнтів, що раніше пройшли тер = 72;пію інгібітораl= 4;и протеази і проходили л = 10;кування лопінавіроl= 4;/ритонавіро&#= 1084;, були виявле = 85;і мутації V32I і І47А, k= 2; в ізолятах з пониженою ч = 91;тливістю до лопінавіру, виділених після різко = 75;о підвищення вірусного навантаженl= 5;я у пацієнтів, що проходил = 80; курс лікува = 85;ня лопінавіроl= 4;/ритонавіро&#= 1084;, були виявле = 85;і мутації І47А і L76V.

Висн= 086;вки, зроблені відносно релевантноl= 9;ті конкретних мутацій і карт мутаці = 81;, можуть змінюватисn= 3; при отриманні додаткових даних, тому при оцінці результатіk= 4; аналізу на резистентнo= 0;сть рекомендуєm= 0;ься керуватися діючими системами інтерпретаm= 4;ії даних.

П= ротивіруснk= 2; активність лопінавіру/ = 88;итонавіру у пацієнтів без відповіді н = 72; терапію інгібітораl= 4;и протеази<= /i>

Було проведено вивчення клінічної релевантноl= 9;ті зниження чутливості до лопінаві = 88;у in vitro методом оцінки вірусологіm= 5;ної відповіді н = 72; терапію лопінавіроl= 4;/ритонавіро&#= 1084; відносно генотипу і фенотипу вірусу на вихідному рівні у 56 пацієнтів без відповіді н = 72; раніше проведену терапію комбінацієn= 2; інгібіторіk= 4; протеази. EC50 л= опінавіру щодо 56 вірусних ізолятів, виділених н = 72; вихідному рівні, була у <= /span>0,6–96 разі= 074; вищою, ніж EC50 відносно ВІ = 51; «дико= 075;о» типу. Після терапії лопінавіроl= 4;/ритонавіро&#= 1084;, ефавірензоl= 4; і нуклеозиднl= 0;ми інгібітораl= 4;и зворотної транскриптk= 2;зи тривалістю 48 тижнів плазмова концентрацo= 0;я РНК ВІЛ < 400 коп&= #1110;й/мл спостерігаl= 3;ася у 93 % (25/27), 73 % (11/15) та 25 % (2/8) пацієнтів, при цьому зниження чутливості до лопінаві = 88;у на вихідном = 91; рівні було менше у 10 разів, 10–40 разів і більше у 40 разів відповідно. Крім того, вірусологіm= 5;на відповідь була відміч = 77;на у 91 % (21/23), 71 % (15/21) і 33 % (2/6) пацієнтів, ізоляти яки = 93; містили 0–5, 6–7 = 10; 8–10 мутацій з вищезгаданl= 0;х мутацій ВІЛ-= 087;ротеази при пониженій чутливості до лопінавіру in vitro. З огляду на те, що ці пацієнти раніше не пр= 086;ходили лікування лопінавіроl= 4;/ритонавіро&#= 1084; або ефавірензоl= 4;, відповідь може бути ча= 089;тково обумовлена противірусl= 5;ою активністю препарату ефавіренз, особливо у пацієнтів, інфікованиm= 3; вірусом з високою резистентнo= 0;стю до лопінавіру. Дизайн дослідженнn= 3; не припуска = 74; наявності контрольноo= 1; групи пацієнтів, щ= 086; не проходил = 80; лікування л = 86;пінавіром/р&= #1080;тонавіром.  

П = 77;рехресна резистентнo= 0;сть

В = 80;значали активність інших інгібіторіk= 4; протеази проти ізолятів, що виявляли приріст резистентнl= 6;сті до лопінавіру після терап = 10;ї лопінавіроl= 4;/ритонавіро&#= 1084; у пацієнтів, яких раніше лікували інгібітораl= 4;и протеази. Присутністn= 0; перехресноo= 1; резистентнl= 6;сті до інших інгібіторіk= 4; протеази бу = 83;а проаналізоk= 4;ана на 18 ізолятах, виділених після різкого під = 74;ищення вірусного навантаженl= 5;я у пацієнтів, яких раніше лікували інгібітораl= 4;и протеази, що продемонстl= 8;ували збільшення = 88;езистентно&#= 1089;ті до лопінавіру = 91; рамках трьо = 93; досліджень лопінавіру/ = 88;итонавіру фази II і одного дослідженнn= 3; фази IIІ. У середньому ЕС50 лопінаk= 4;іру цих 18 ізолятів, виділених н = 72; вихідному рівні та після різкого підвищення = 74;ірусного навантаженl= 5;я, була у 6,9–63 раз = 80; вищою, ніж ЕС50 проти ВІЛ «дикого» типу відповідно. = 059; цілому ізоляти, виділені після різко = 75;о підвищення вірусного навантаженl= 5;я, виявляли таку саму перехресну резистентнo= 0;сть (якщо така перехресна резистентнo= 0;сть існувала на вихідному рівні) або розвивали нову суттєв = 91; перехресну резистентнo= 0;сть до індинавіру, саквінавірm= 1; та атазанав = 10;ру. Було відзна = 95;ене помірне зниження активності ампренавірm= 1; із середнім збільшенняl= 4; ЕС50 ізолятів, виділених н = 72; вихідному рівні та піс= 083;я різкого підвищення вірусного навантаженl= 5;я, у 3,7–8 разів відповідно. Ізоляти збе = 88;ігали чутливість до типранавірm= 1; із середнім збільшенняl= 4; ЕС50 ізолятів, виділених н = 72; вихідному рівні та піс= 083;я різкого підвищення вірусного навантаженl= 5;я, у 1,9–1,8 раза порівняно і = 79; ЕС50 проти ВІЛ «дикого&raq= uo; типу відповідно.

Клінічн = 10; результати

Була досліджена дія лопінавіру/ = 88;итонавіру (у комбінаці= 111; з іншими антиретровo= 0;русними препаратамl= 0;) на біологіч = 85;і маркери (плазмові рівні РНК ВІ= 051; і кількості CD4+ Т-клітин) у контрольовk= 2;них дослідженнn= 3;х лопінавіру/ = 88;итонавіру тривалістю від 48 до 360 тижнів.

З= астосуваннn= 3; дорослим пацієнтам =

Паці= 108;нти, які раніше н= 077; отримували антиретровo= 0;русну терапію

Досл= 110;дження М98-863 було рандомізовk= 2;ним, подвійно сліпим дослідженнn= 3;м за участю 653 пацієнтів, які раніше н= 077; отримували антиретровo= 0;русну терапію, для оцінки=   лопінавірm= 1;/ритонавіру (400/100 мг двічі на добу) у порівнянні = 79; нелфінавірl= 6;м (750 мг тричі на добу) плюс ставудин та = 083;амівудин. Середня вихідна кількість CD4+ Т-клі = 90;ин становила 259 клітин/мм3 (діап= 072;зон: від 2 до 949 клітин/мм3= ), а середня вихідна кількість РНК ВІЛ-1 в плазмі кров = 10; становила 4,9 log10 копій/мл (діапазо = 85;: від 2,6 до 6,8 log10 копі= 081;/мл).

&n= bsp;

Табл= 080;ця 1

Резу&= #1083;ьтати на 48 тижні: дослідженн= 103; М98-863

 

Лопінав&#= 1110;р/ритонавір (N= =3D 326)=

Нелфіна&#= 1074;ір

(N= =3D 327)

РНК ВІЛ <= = 400 копій/мл*

75%=

63%=

РНК ВІЛ <= = 50 копій/мл* ǂ

67%=

52%=

Сере&= #1076;нє збільшення кількості CD4+ i= 8;-клітин (клітин/ мм3) = l= 7;орівняно з вихідним значенням

207=

195=

* Анал= 110;з вибірки «у= сі пацієнти, як= 110; розпочали отримання лікування», п= ри якому пацієнти з відсутніми показникамl= 0; були віднесені д = 86; к= атегорії пацієнтів з відсутністn= 2; вірусологіm= 5;ної відповіді.=

ǂ = р= < 0,001.<= /o:p>

 

113 пацієнтів, які отримували нелфінавір, = 110; 74 пацієнти, які отримували лопінавір/р = 80;тонавір, мали більше 400 копій/мл РНК ВІЛ з 24 тижня  по 96 тиждень лікування. І= 079; них в ізолят= 072;х від 96 пацієнтів, які отримували нелфінавір, = 110; 51 пацієнта, які отримували лопінавір/р = 80;тонавір, тести на резистентнo= 0;сть були підвищені. Резистентнo= 0;сть до нелфінав = 10;ру, визначена я = 82; присутністn= 0; D30N або Е90М-мута= 094;ій у протеазі, спостерігаl= 3;ася у 41 з 96 (43 <= /span>%) пацієнтів. Резистентнo= 0;сть до лопінавіру, = 074;изначена як присутністn= 0; будь-якої пе= 088;винної мутації або активних місць мутац = 10;й у протеазі (див. вище), спостерігаl= 3;ася у 0 з 51 (0 <= /span>%) пацієнтів. Відсутністn= 0; резистентнl= 6;сті до лопінавіру підтверджеl= 5;а фенотиповиl= 4;и аналізами.=

Досл= 110;дження М05-730 — це рандомізовk= 2;не, відкрите, багатоцентl= 8;ове дослідженнn= 3; з порівнянн = 03; лопінавіру/ = 88;итонавіру в дозі 800/200 мг один раз на добу плюс тенофовір DF і емтрицитабo= 0;н та лопінавіру/ = 88;итонавіру в дозі 400/100 мг два рази на добу плюс тенофовір DF і емтрицитабo= 0;н у 664 пацієнтів, які поперед = 85;ьо не проходил = 80; антиретровo= 0;русну терапію. З огляду на фармакокінk= 7;тичну взаємодію між лопінавіроl= 4;/ритонавіро&#= 1084; і тенофовіроl= 4; результати цього дослі = 76;ження не повинні строго екстраполюk= 4;атися на інші основні режими лікування і = 79; застосуван&= #1085;ям лопінавіру/ = 88;итонавіру.

Паці= 108;нти були рандом = 10;зовані у співвідношk= 7;нні 1:1 для отриман= ня лопінавіру/ = 88;итонавіру в дозі 800/200 мг один раз на добу (n =3D 333) або лопінавіру/ = 88;итонавіру в дозі 400/100 мг два рази на добу (n =3D 331). Додатко = 74;а стратифікаm= 4;ія у кожній групі відбу = 83;ася у співвідношk= 7;нні 1:1 (одна частина пацієнтів отримувала таблетки, інша — м’які капсули). Пацієнти приймали препарат у формі таблеток аб = 86; м’яких капс = 91;л протягом 8 тижнів, післ= 103; чого усі пацієнти отримували таблетки один або два рази на добу протягом решти періоду дослідженнn= 3;. Пацієнти отримували емтрицитабo= 0;н у дозі 200 мг один раз на добу і тенофовір DF у дозі 300 мг один раз на добу. Визначена протоколом не менша ефективнісm= 0;ь лікування в режимі один раз на добу у порівнянні із режимом двічі на доб= 091; вважалася доведеною, якщо нижня межа 95 % довірчого інтервалу для різниці = 091; співвідношk= 7;нні учасників дослідженнn= 3; з відповідд = 02; на лікуванн = 03; (дозування один раз на добу мінус два рази на добу) виключала –12 % на 48 тижні. Середній ві = 82; пацієнтів, включених у дослідженнn= 3;, становив 39 років (від 19 до 71): 75 % були представниl= 2;ами білої раси, 78 % = 73;ули чоловічої статі. Середня кількість CD4+ Т-клітин становила 216 клітин/мм3 (діапазо = 85;: від 20 до 775 клітин/мм3= ), а середній вихідний рівень РНК ВІЛ-1 у плазмі крові складав 5,0 log10 копі= 081;/мл (діапазон: 1,7–7,0 lo= g10 копій/мл).<= o:p>

&n= bsp;

Т= аблиця 2

h= 2;ірусологіч= 085;а відповідь учасників дослідженн= 103; на 48 тижні і 96 тижні<= /p>

 

48 тиждень <= /p>

96 тиждень <= /p>

i= 4;дин раз на добу = (QD)

h= 4;вічі на добу (BID)<= /p>

i= 6;ізниця [95 = ;% = h= 4;І]

QD=

BID

i= 6;ізниця [95 = ;% = h= 4;І]

h= 2;ідсутність відповіді

257/333

(77,2 = ;%)=

251/331

(75,8 = ;%)=

1,3 %

[–5= ,1, 7,8]

216/333

(64,9 = ;%)=

229/331

(69,2 = ;%)=

–4,3 %

[–1= 1,5, 2,8]

h= 4;ані спостереже= 085;ня

257/295 (= 87,1 %)

250/280

(89,3 = ;%)=

–2,2 %

[–7= ,4, 3,1]

216/247

(87,4 = ;%)=

229/248

(92,3 = ;%)=

–4,9 %

[–1= 0,2, 0,4]

i= 7;ереднє збільшення кількості CD4+ Т-l= 2;літин (= l= 2;літин/мм3) = l= 7;орівняно з вихідним значенням

186

198

 

238

254

 

 

На 96 тижні були отримані результати тестування генотиповоo= 1; резистентнl= 6;сті у 25 пацієнтів з групи QD і 26 пацієнтів з групи BID, у якиm= 3; була неповн = 72; вірусологіm= 5;на відповідь. У &#= 1075;рупі QD жоден пацієнт не продемонстl= 8;ував резистентнl= 6;сті до лопінавіру, = 072; в групі BID 1 пац = 10;єнт, у якого була суттєва резистентнo= 0;сть до інгібіторіk= 4; протеази на вихідному р = 10;вні, продемонстl= 8;ував додаткову резистентнo= 0;сть до лопінавіру під час дослідженнn= 3;.

Стій= 082;а вірусологіm= 5;на відповідь н = 72; лопінавір/р = 80;тонавір (у комбінаці= 111; з нуклеозиднl= 0;ми/нуклеоти&#= 1076;ними інгібітораl= 4;и зворотної т = 88;анскриптаз&#= 1080;) спостерігаl= 3;ася у невеликом = 91; дослідженнo= 0; II фази (М97-720) через 360 тижнів ліку = 74;ання. Спочатку 100 пацієнтів лікували лопінавіроl= 4;/ритонавіро&#= 1084; (серед яких 51 пацієнт при = 81;мав 400/100 мг препарату два рази на добу і 49 паціє= нтів отримували 200/= 100 мг два рази на добу або 400/200 мг препарат = 91; два рази на добу). Усі пацієнти були переведені на «відк= 088;итий» прий= 086;м лопінавіру/ = 88;итонавіру в дозі 400/100 мг двічі на доб= 091; між тижнями 48 і 72.

39 пацієнтів (39 %) припинили участь у дослідженнo= 0;, у тому числі 16 (16 %) через побічні реакції, одн= 072; з яких була зі смертельниl= 4; наслідком. 61 пацієнт завершив дослідженнn= 3; (35 пацієнтів отримували = 88;екомендова&#= 1085;у дозу 400/100 мг два рази на добу протягом усього періоду дослідженнn= 3;).

 

Таблиц= я 3

Результ&#= 1072;ти на 360 тиждень: дослідженн= 103; М97-720

 

i= 1;опінавір/ри&#= 1090;онавір (N=  = ;=3D = ;100)

i= 6;НК ВІЛ < 400 копій/мл

61=  = ;%<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>

i= 6;НК ВІЛ < 50 копій/мл

59=  = ;%<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>

i= 7;ереднє збільшення кількості CD4+ Т-клітин (<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman CYR";mso-ansi-language:UK'>l= 2;літин/мм3) порівняно з вихідним значенням

501

 

Чере= 079; 360 тижнів лікування аналіз генотипу ві = 88;усних ізолятів бу = 74; успішно проведений = 91; 19 з 28 хворих із підтверджеl= 5;ою РНК ВІЛ вище за 400 копій/мл o= 0; не показав жодної первинної м = 91;тації або місць активних мутацій у протеазі (амінокисло = 90;и у позиціях 8, 30, 32,= 46, 47, 48, 50, 82, 84 і 90) або протеазоінk= 5;ібувальну фенотипову резистентнo= 0;сть.

Паці= 108;нти, які раніше отримували антиретровo= 0;русну терапію

М06-802 — це рандомізовk= 2;не відкрите дослідженнn= 3; з порівнянн = 03; безпеки, переносимоl= 9;ті та противір = 91;сної активності таблеток лопінавіру/ = 88;итонавіру при застосуванl= 5;і в режимі оди= 085; раз на добу та двічі на добу у 559 паціє= ;нтів з вірусним навантаженl= 5;ям, що може бути виявлене пі = 76; час застосуванl= 5;я ними їхньої = 087;оточної противірусl= 5;ої терапії. Раніше паці = 08;нти не приймали лопінавір/р = 80;тонавір. Вони були рандомізовk= 2;ні у співвідношk= 7;нні 1:1 для отримання лопінавіру/ = 88;итонавіру в дозі 800/200 мг один раз на добу (n =3D 300) або лопінавіру/ = 88;итонавіру в дозі 400/100 мг двічі на доб= 091; (n =3D 299). Пацієнти отримували щонайменше два нуклеоз = 80;дних/нуклео&= #1090;идних інгібітори = 79;воротної транскриптk= 2;зи, обрані дослідникоl= 4;. Популяція дослідженнn= 3; мала помірний до = 89;від попередньоo= 1; терапії інгібітораl= 4;и протеази: більше половини пацієнтів ніколи рані = 96;е не отримували ІП, і близько 8= 0 % пацієнтів мали штам вірусу з менше ніж трьома мута = 94;іями ІП. Середній вік пацієнтів, включених у дослідженнn= 3;, становив 41 рік (від 21 до 73); 51 % скла= 076;али представниl= 2;и білої раси, 66 % були чолові = 95;ої статі. Середня кіл = 00;кість CD4 + Т- кліт= 080;н станови = 83;а 254 клітини/мм= 3 (діап= 072;зон: від 4 до 952 клітин/мм3), а середній вихідний рівень РНК ВІЛ-1 у плазмі крові складав 4,3 log10 копій/мл (діапазон: 1,7–6,6 lo= g10 копій/мл). У близько 85 % пацієнтів вірусне нав = 72;нтаження склало < 100 000 копій/мл.

&n= bsp;

Табл= 080;ця 4

h= 2;ірусологіч= 085;а відповідь учасників дослідженн= 103; на 48 тижні; дослідженн= 103; 802

 

QD=

BID

i= 6;ізниця [95 % = h= 4;І]

h= 2;ідсутність відповіді

171/300 (= 57 %)=

161/299

(53,8 %)=

3,2 %

[–4= ,8 %, 11,1 %]=

h= 4;ані спостереже= 085;ня

171/225 (= 76,0 %)=

161/223

(72,2 %)<= /p>

3,8%

[–4= ,3 %, 11,9 %]=

i= 7;ереднє збільшення кількості CD4+i= 8;-<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman CYR";mso-ansi-language:UK'>l= 2;літин (= l= 2;літин/мм3) = l= 7;орівняно з вихідним значенням

135

122

 

&n= bsp;

На 48 тижні були отримані результати тестування генотиповоo= 1; резистентнl= 6;сті у 75 пацієнтів з групи QD і 75 пацієнтів з групи BID, у якиm= 3; була неповн = 72; вірусологіm= 5;на відповідь. У групі QD 6 із 75 (8 %) пацієнтів продемонстl= 8;ували нові первинні мутації інгібітора протеази (кодони 30, 32, 48, 50, 82, 84, = 90), а в групі BID — 12 із 77 (16 %) пацієнтів.=

Діти

Досл= 110;дження М98-940 було відк = 88;итим дослідженнn= 3;м застосуванl= 5;я рідкої ліка = 88;ської форми лопінавіру/ = 88;итонавіру у 100 = діте= 081;, що раніше проходили (56 %) = 10; не проходил = 80; (44 %) антиретровo= 0;русну терапію. Жоден з паці= 108;нтів не проходив лікування нуклеозиднl= 0;ми інгібітораl= 4;и зворотної транскриптk= 2;зи. Пацієнти були рандомізовk= 2;ні в 2 групи ліку&= #1074;ання: 230 мг лопінавіру / 57= ,5 мг ритонавіру / м2 або 300 мг лопінавіру / 75 мг ритонавіру / м2. Рані= 096;е не ліковані пацієнти додатково о = 90;римували нуклеозиднo= 0; інгібітори зворотної транскриптk= 2;зи. Раніше пацієнти от = 88;имували невірапін у комбінації = 79; одним або двома нуклеозиднl= 0;ми інгібітораl= 4;и зворотної транскриптk= 2;зи. Через 3 тижні стосовно кожного пацієнта проводиласn= 3; оцінка безп = 77;ки, ефективносm= 0;і і фармакокінk= 7;тичного профілю обо = 93; схем лікування. Далі всі пац= 110;єнти продовжили лікування з = 72; схемою 300/75 мг/м2. Сере= 076;ній вік пацієнтів склав 5 років (від 6 місяців до 12 років), віl= 2; 14 пацієнтів був менше 2 ро&= #1082;ів, вік 6 пацієнтів був 1 рік і менше. Серед= 085;є значення концентрацo= 0;ї CD4+ Т-клітин на початковомm= 1; рівні становило 838 к= літин/мм3, а середня плазмова концентрацo= 0;я РНК ВІЛ-1 на вихідному рівні склал = 72; 4,7 log<= span lang=3DUK style=3D'font-size:6.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-= fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK'>10 копій/мл.

&n= bsp;

Таблиц= я 5

Результ&#= 1072;ти на 48 тижні: дослідженн= 103; М98-940

 

i= 5;ацієнти, що раніше не проходили антиретров= 110;русну терапію (N =3D 44)

i= 5;ацієнти, що раніше проходили антиретров= 110;русну терапію (N =3D 56)

i= 6;НК ВІЛ < 400 копій/мл

84= %<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>

75= %<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>

i= 7;ереднє збільшення кількості CD4+ Т-клітин (кліт&= #1080;н/мм3) порівняно з вихідним значенням

404

284

&n= bsp;

KONCERT/PENTA 18 — це проспективl= 5;е багатоцентl= 8;ове, рандомізовk= 2;не, відкрите дослідженнn= 3; з оцінки фармакокінk= 7;тичного профілю, ефективносm= 0;і і безпеки схем застосуванl= 5;я лопінавіру/ = 88;итонавіру у формі таблеток по 100 мг / 25 мг (розрахунок за масою тіла) два рази на добу &#= 1110; один разу на добу в рамка= 093; комбінованl= 6;ї антиретровo= 0;русної терапії (кАРТ) у ВІЛ-1-іl= 5;фікованих дітей з вірусологіm= 5;ною супресією (n =3D 173). До участі в дослідженнo= 0; допускалисn= 3; діти у віці до 18 років, з масою тіла > 15 кг, які отримували кАРТ, що включала лопінавір/р = 80;тонавір, із вмістом рибонуклеїl= 5;ової кислоти (РНК) ВІЛ-1 < 50 копій/мл в ході як мінімум 24 тижнів, спроможні приймати таблетки. На 48 тижні ефективнісm= 0;ь та безпека схеми прийому лопінавіру/ = 88;итонавіру у формі таблеток по 100 мг / 25 мг двічі на доб= 091; (n =3D 87) у педіатричнo= 0;й популяції порівнювалl= 0;ся з результатаl= 4;и з безпеки та ефективносm= 0;і, отриманими = 91; раніше проведених дослідженнn= 3;х із застосуванl= 5;ям лопінавіру/ = 88;итонавіру двічі на доб= 091; дорослим та = 076;ітям. Процентне співвідношk= 7;ння пацієнтів, які досягли значення РН = 50; В1Л-1 > 50 копій/мл протягом 48 тижнів, було вищим у дітей, які отримували таблетки лопінавіру/ = 88;итонавіру один раз на добу (12 %), ніж = 091; пацієнтів, які отримували дозу двічі н= 072; добу (8 %, p =3D 0,19), в основному через меншу схильність = 91; групі, яка приймала один раз на добу. Результати показують перевагу схеми прийо = 84;у лікарських засобів в режимі двіч = 10; на добу, що підтверджуn= 8;ться аналізом фармакокінk= 7;тичних параметрів, які свідчат = 00; про суттєву перевагу такої схеми прийому.

 =

Фарм&= #1072;кокінетика

Фармакокін= ;етичні властивостo= 0; лопінавіру при введенн = 10; разом з ритонавіроl= 4; вивчали у здорових дорослих добровольцo= 0;в та у ВІЛ-інфіков = 72;них осіб; при цьому не бул= 086; отримано до = 89;товірної різниці між параметрамl= 0; у цих двох групах. Лопінавір майже повністю розпадаєтьl= 9;я під дією CYP3A. Ритонавір гальмує мет = 72;болічний розпад лопінавіру = 10;, таким чином, &#= 1079;умовлює збільшення концентрацo= 0;ї лопінавіру = 91; плазмі кров = 10;. При порівнянні результатіk= 4; різних досліджень показано, що у разі застосуванl= 5;я лопінавіру/= ритонавіру у дозі 400/100 мг два рази на добу ВІЛ-інфіков = 72;ним пацієнтам середня концентрацo= 0;я лопінавіру при рівнова = 78;ному стані вища у 15–20 разів порівняно з концентрацo= 0;єю ритонавіру. Концентрацo= 0;я ритонавіру = 91; плазмі кров = 10; становить м = 77;нше 7 % від концентрацo= 0;ї, яка спостерігаn= 8;ться після введення ритонавіру = 91; дозі 600 мг двіч= ;і на добу. В експерименm= 0;ах in vitro показано, щ = 86; антивіруснk= 2; ефективна концентрацo= 0;я ЕС50 лопінавіру приблизно в 10 разів нижча, ніж концент = 88;ація ритонавіру. Таким чином, противірусl= 5;а активність лікарськогl= 6; засобу «Лоп = 10;навір/ритон&= #1072;вір Маклеодс» зумовлена наявністю лопінавіру.

Всмокту= вання

Після багаторазоk= 4;ого застосуванl= 5;я лопінавіру/ = 88;итонавіру у дозі 400/100 мг двічі на доб= 091; протягом 2 тижнів без обмеження у їжі Сmax лопінавіру = 91; плазмі кров = 10; становила 12,3 ± 5,4 мкг/мл (середнє значення ± стандартне відхилення) приблизно через 4 години післ = 03; введення. Середня концентрацo= 0;я при рівнова = 78;ному стані перед введенням ранкової до = 79;и становила 8,1 ± 5,7 мкг/мл. Величина AUC лопінавіру через 12 годин після введення становила в = 089;ередньому 113,2 ± 60,5 мкг/год/м = 83;. Величина абсолютної біологічноo= 1; доступностo= 0; лопінавіру при введенн = 10; разом з ритонавіроl= 4; у людини не встановленk= 2;.

Вплив їжі на абсорбцію при пероральноl= 4;у застосуванl= 5;і

Порівнювал= ;ося одноразове застосуванl= 5;я дози 400/100 мг л = 86;пінавіру/ри&= #1090;онавіру у форм&= #1110; таблеток після прийому жирної їжі (872 ккал, 56 % з них з жирів) та натщесерце. Значущих змін у величинах Сmax і AUCinf відзна&= #1095;ено не було. Тому лопінавір/ = 88;итонавір у форм&= #1110; таблеток можна застосовувk= 2;ти незалежно від прийому їжі. До того ж, було відзна = 95;ено меншу варіабельнo= 0;сть фармакокінk= 7;тичних параметрів від прийому їжі порівняно з лопінавіроl= 4;/ритонавіро&#= 1084; у формі м’яких капсул.

Розподі= л

При рівноважноl= 4;у стані приблизно 98–99= % лопінавіру зв’язуn= 8;ться з білками плазми. Лопінавір здатний звR= 17;язуват&= #1080;ся як з альфа-1-ацидг&#= 1083;ікопротеїн= ом, так і з альбуміном, але спорідн = 77;ність лопінавіру = 79; альфа-1-ацидг&#= 1083;ікопротеїн= ом більша. При застосуванl= 5;і лопінавірm= 1;/ритонавіру у дозі 400/1= 00 мг двічі на добу зв’язуван&= #1085;я лопінавіру = 79; білками при рівноважноl= 4;у стані залишаєтьсn= 3; постійним при широком = 91; діапазоні концентрацo= 0;й і не відрізн= 103;ється у здорових добровольцo= 0;в та у ВІЛ-інфі&#= 1082;ованих пацієнтів.=

Біотран= сформація

Експеримен= ;ти in vitro на мікросомах печінки людини показали, що &#= 1083;опінавір метаболізуn= 8;ться переважно ш = 83;яхом окиснення. Лопінавір інтенсивно розпадаєтьl= 9;я у печінці пі= 076; дією систем = 80; цитохрому Р450, зокрема ізоферментm= 1; CYP3A. Ритонавір = 08; потужним інгібітороl= 4; активності CYP3A і тим самим гальмує розпад лопінавіру = 10; зумовлює збільшення його концентрацo= 0;ї у плазмі крові. Експерименm= 0;и з міченим 14С-л= опінавіром показали, що після введе = 85;ня людям одноразовоo= 1; дози лопі&= #1085;авіру/ритоl= 5;авіру 400/100 мг 89 % від загальної радіоактивl= 5;ості у плазмі крові було зумовлене материнськl= 6;ю субстанцієn= 2;. У людини ідентифікоk= 4;ано принаймні 13 окиснювальl= 5;их метаболітіk= 4; лопінавіру. 4-оксо та 4-гідроксиме= 090;аболітні ізомерні пари є основними метаболітаl= 4;и, що мають противірусl= 5;у активність, однак предс = 90;авляють лише незначні кількості з = 72;гальної радіоактивl= 5;ості плазми. Показано, що ритонавір стимулює активність метаболічнl= 0;х ферментів і тим самим прискорює в = 83;асний метаболічнl= 0;й розпад та, імовірно, прискорює метаболізм лопінавіру. При введенн = 10; повторних доз концентрацo= 0;я лопінавіру перед насту = 87;ним введенням зменшуєтьсn= 3;, стабілізацo= 0;я концентрацo= 0;ї досягаєтьсn= 3; протягом пр = 80;близно від 10 днів до 2 тижнів.

Виведен= ня

Після введk= 7;ння 14С-лопінавір&#= 1091;/ритонавіру у дозі 400/100 мг ра&= #1079;ом із сечею і фекальними масами виводилося відповідно 10,4 ± 2,3 % і 82,6 ± 2,5 % 14С-лопінавір&#= 1091; від введено = 11; дози. У незміненомm= 1; вигляді знаходилосn= 0; 2,2 % та 19,8 % лопінавіру відповідно = 91; сечі і фекал= 110;ях. Після багаторазоk= 4;ого введення препарату у незміненомm= 1; вигляді з сечею виводилось менше 3 % лопінавіру від введено = 11; дози. Період напіввиведk= 7;ння (зниження ві= 076; максимальнl= 6;ї до мінімальноo= 1; концентрацo= 0;ї препарату в рівноважноl= 4;у стані) лопінавіру протягом 12-го&= #1076;инної перерви між введенням препарату в середньому становить 5–6 годин, а уявний зага = 83;ьний кліренс (CL/F) лопінавіру дорівнює 6–7 л/= год.

Застосуван= ;ня один раз на добу: фармакокінk= 7;тика прийому лопінавіру/ = 88;итонавіру 1 раз на добу вивчалася у ВІЛ-інфіков = 72;них пацієнтів, які раніше н= 077; отримували лікування антиретровo= 0;русними засобами. Лопінавір/р = 80;тонавір в дозі 800/200 мг застосовувk= 2;вся у комбінаці = 11; з емтрицитабo= 0;ном 200 мг та тенофо= ;віром DF 300 мг 1 раз на добу. Після багаторазоk= 4;ого застосуванl= 5;я лопінавіру/ = 88;итонавіру в дозі 800/200 мг 1 раз на добу протягом 2 тижнів без обмеження в їжі (n =3D 16) середня Сmax лопінавіру становила 14,8 &plusm= n; 3,5 мкг/мл (середнє зна= 095;ення ± стандартн= 077; відхилення) приблизно через 6 годин після застосуванl= 5;я. Середні рівноважні концентрацo= 0;ї лопінавіру до ранкової дози становили 5,5 ± 5,4 мкг/мл. Середнє значення AUC впродовж 24 годин склад = 72;ло 206,5 ± 89,7 мкг·год/мл.

Порівняно зі схемою застосуванl= 5;я двічі на добу, схема застосуванl= 5;я препарату один раз на добу асоціюєтьсn= 3; зі зниження = 84; значень Сmin/ Сthrough приблизно н = 72; 50 %.

Фар&#= 1084;акокінетик= а у дітей

Доз&#= 1072; 200/50 мг

Існ&#= 1091;ють обмежені фармакокінk= 7;тичні дані щодо дітей до 2 років. Фармакокінk= 7;тика прийому лопінавіру/ = 88;итонавіру у формі пероральноk= 5;о розчину в дозах 300/75 мг/м2 двічі на добу і 230/57,5 мг/м2 двічі на добу була вивчена у 53 дітей у віці від 6 місяців до 12 років. Стійкі середні рівні AUC, Сmax тk= 2; Сmin становили 72,6 ± 31,1 м= кг·год/мл, 8,2 ± 2,9 &= #1084;кг/мл та 3,4 ± 2,1 мкг/мл відповідно після прийому лопінавіру/ = 88;итонавіру у пероральноl= 4;у розчині в дозах 230/57,5 мг/м2 без невірапіну (n =3D 12) і 85,8 ± 36,9 мкг·год/мл, 10,0 ± 3,3 = мкг/мл та 3,6 ± 3,5 мкг/мл від = 87;овідно після прийому лопінавіру/ = 88;итонавіру у пероральноl= 4;у розчині в дозах 300/75 мг/м2 з невірапіноl= 4; (n =3D 12). Схема 230/57,5 мг/м2 двічі на доб= 091; без невірапіну та схема 300/75 мг/ м2 двічі на добу з невірапіноl= 4; забезпечилl= 0; концентрацo= 0;ї лопінавіру = 74; плазмі, подібні до тих, що отримані у дорослих пацієнтів, я= 082;і отримували схему 400/100 мг двічі на доб= 091; без невірап = 10;ну.

Доз&#= 1072; 100/25 мг

Існ&#= 1091;ють обмежені фармакокінk= 7;тичні дані щодо ді= 090;ей до 2 років. Фармакокінk= 7;тика прийому лік = 72;рського засобу «Лопінавір/ = 88;итонавір Маклеодс» 100/25 мг двічі на добу без застосуванl= 5;я невірапіну була вивчен = 72; у 53 дітей. Для лопінавіру середнє значення AUC, Cmax та C12 ± станд&= #1072;ртне відхилення = 91; рівноважноl= 4;у стані становили 112,5 &plus= mn; 37,1 мкг·= ;год/&= #1084;л, 12,4 ± 3,5 мкг/мл та 5,71 ± 2,99 мкг/мл відповідно. Застосуванl= 5;я двічі на доб= 091; залежно від ваги без невірапіну забезпечилl= 6; концентрацo= 0;ї лопінавіру = 74; плазмі, подібні до концентрацo= 0;й, отриманих у дорослих пацієнтів, які отримув = 72;ли схему прийому 400/100 мk= 5; двічі на доб= 091; без невірапіну.

Ста&#= 1090;ь, раса і вік

Фар&#= 1084;акокінетик= а лопінавіру/ = 88;итонавіру у літніх людей не вивчалася. У дорослих па = 94;ієнтів фармакокінk= 7;тика не залежить від віку чи статі. Клінічно значущої залежності фармакокінk= 7;тики від раси також не встановленl= 6;.

Ва= 075;ітність і післяпологl= 6;вий період

У відкритому дослідженнo= 0; фармакокінk= 7;тики 12 жінок, інфікованиm= 3; ВІЛ, з терміном вагітності до 20 тижнів, які приймал = 80; комбінованm= 1; антиретровo= 0;русну терапію, спочатку отримували лопінавір/р = 80;тонавір в дозі 400 мг / 100 мг (дві таблетк= 080; по 200/50 мг) два рази на добу до 30-го тижня вагітності. На 30-му тижні вагітності доза була збільшена д = 86; 500/125 мг (дві таблетки по 200= /50 мг плюс одна таблетка по 100= /25 мг) два рази на добу, і за такою схемо = 02; жінки приймали препарат до закінчення другого тижня після пологів. Концентрацo= 0;ї лопінавіру = 74; плазмі кров = 10; вимірювалиl= 9;я в рамках чотирьох 12-годинних періодів пі = 76; час другого триместру (20–24 тижні вагітності), третього триместру д = 86; збільшення дози (30-й тижде= ;нь вагітності), третього триместру п = 10;сля підвищення дози (на 32-му тижні вагітності) = 110; через вісім тижнів післ = 03; пологів. Підвищення дози не приз= 074;одило до значного збільшення концентрацo= 0;ї лопінавіру = 74; плазмі кров = 10;.

В іншому відкритому дослідженнo= 0; фармакокінk= 7;тики 19 вагітних жінок, інфікованиm= 3; ВІЛ, під час вагітності отримували лопінавір/р = 80;тонавір у дозі 400/100 мг два рази на добу в склад= 110; комбінованl= 6;ї антиретровo= 0;русної терапії, яка була розпочата щ = 77; до зачаття. Були відібрані серії зразків крові до прийому препарату і = 079; інтерваламl= 0; у 12 годин в 2-му та 3-му триместрах, при народженні, = 110; че= 088;ез 4–6 тижнів після пологів (у жінок, які пр&#= 1086;довжували лікування після народження = 76;итини) з метою фармакокінk= 7;тичного аналізу загальної плазмової концентрацo= 0;ї лопінавіру, = 072; також концентрацo= 0;ї незв’язаноo= 1; речовини.=

Фармак= ;окінетичні дані, отримані у вагітних жінок, інфікованиm= 3; BIЛ-І, які приймали та = 73;летки лопінавіру/ = 88;итонавіру в дозі 400/100 мг дв&= #1072; рази на добу, представлеl= 5;і у таблиці.

 =

Таблиц= ;я 6

i= 7;ередні (% CV) фармакокін= 077;тичні параметри лопінавіру у рівноважно= 084;у стані у ВІЛ-інфіков&#= 1072;них вагітних жінок

Фармако&#= 1082;інетичний параметр

2-й триместр

n =3D 17*

3-й триместр

n =3D 23

Після пологів

n =3D 17**

AUC0R= 11;12, = мкг·го = 76;/ = 84;л

68,7 (20,6)

61,3 (22,7)

94,3 (30,3)

Сmax<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK'>,<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman CYR";mso-ansi-language:UK'> мкг/мл

7,9 (21,1)

7,5(18,7)

9,8 (24,3)

Сpredose,= мкг/мл

4,7 (25,2) 

4,3 (39,0)

6,5 (40,4)

* n =3D = 18 для Сmax

** n =3D= 16 для Сpredose 

 

Нир&#= 1082;ова недостатніl= 9;ть

Фар&#= 1084;акокінетик= а лопінавіру/ = 88;итонавіру не була вивчена у хворих з нир= 082;овою недостатніl= 9;тю; проте нирковий кл = 10;ренс лопінавіру незначний, зменшення загального кліренсу у хворих на ниркову нед = 86;статність не очікується.

Печ&#= 1110;нкова недостатніl= 9;ть

Стійкі фармакокінk= 7;тичні параметри лопінавіру = 91; ВІЛ-інфіков = 72;них пацієнтів з легким і пом= 110;рним ступенем порушення функції печінки порівнювалl= 0;ся з такими у ВІЛ-інфіков = 72;них пацієнтів з нормальною функцією печінки. Під час багаторазоk= 4;ого вивчення визначалисn= 3; дози лопінавіру/ = 88;итонавіру 400 мг / 100 двічі на добу. Спостерігаl= 3;ося обмежене зб = 10;льшення загальних концентрацo= 0;й лопінавіру приблизно н = 72; 30 %, що не мало клінічного значення.=

 

Клін&= #1110;чні характерисm= 0;ики.

П = 86;казання<= /b>

«Лоп= 110;навір/ритон= авір Маклеодс» призначаєтn= 0;ся у комбінаці = 11; з іншими антиретровo= 0;русними препаратамl= 0; для лікування дорослих та дітей віком від 2 років, інфікованиm= 3; вірусом імунодефіцl= 0;ту людини (ВІЛ-1).

Вибір лікарськогl= 6; засобу «Лопінавір/ = 88;итонавір Маклеодс» для лікування хворих, інфі= 082;ованих ВІЛ-1, разом з іншими інгібітораl= 4;и протеази повинен базуватися на результа = 90;ах індивідуалn= 0;ного тестування на вірусну стійкість т = 72; на історії л= 110;кування.

 

П = 88;отипоказан&#= 1085;я

Підвищена чутливість до лопінавіру або ритонав = 10;ру чи до будь-якого неактивногl= 6; компонента лікарськогl= 6; засобу.=

Т = 03;жке порушення функції печінки.

«Лопін&#= 1072;вір/ритонав= ;ір Маклеодс» м = 10;стить лопінавір і ритонавір, які є інгібітораl= 4;и ізоферментm= 1; CYP3A цитохрому Р450.

Л = 86;пінавір/рит&= #1086;навір не можна застосовувk= 2;ти одночасно з препаратамl= 0;, кліренс яки = 93; значною мірою залежить ві = 76; активності CYP3A і підвищенн = 03; концентрацo= 0;ї яких у плазм= 110; крові може спричинити появу серйозних або загрозливиm= 3; для життя реакцій.

Д = 86; переліку таких лікарських засобів вхо = 76;ять:

П = 88;епарати, рівень яких = 091; плазмі кров = 10; при супутнь = 86;му застосуванl= 5;і збільшуєтьl= 9;я

Антагоніст альфа1-адре= ;норецептор = 10;в

А = 83;ьфузозин. Підвищуєтьl= 9;я концентрацo= 0;я альфузозинm= 1; в плазмі крові, що може призвести д = 86; тяжкої артеріальнl= 6;ї гіпотензії.

Антиангіна&= #1083;ьні засоби

Р = 72;нолазин. Підвищуєтьl= 9;я концентрацo= 0;я ранолазину = 74; плазмі кров = 10;, що може призвести д = 86; серйозних або загрозливиm= 3; для життя ре= 072;кцій.

Антиаритмі&= #1095;ні засоби

Аміодарон<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>, дронедарон. Підвищуєтьl= 9;я концентрацo= 0;я аміодарону та дронедаронm= 1; в плазмі крові, як наслідок — підвищення ризику аритмій чи і= 085;ших серйозних небажаних реакцій.

Антибіl= 6;тики

Фузидова кислота. П = 10;двищується концентрацo= 0;я фузидової к = 80;слоти в плазмі крові. Одноч= 072;сне застосуванl= 5;я з фузидовою кислотою протипоказk= 2;не при дерматологo= 0;чних інфекціях.=

Протираков&= #1110; засоби

Н = 77;ратиніб. Підвищення концентрацo= 0;ї нератинібу = 74; плазмі кров = 10; збільшує ймовірністn= 0; серйозних та/або небезпечниm= 3; для життя ре= 072;кцій.

В = 77;нетоклакс. Збільшуєтьl= 9;я плазмова концентрацo= 0;я венетоклакl= 9;у. Підвищуєтьl= 9;я ризик виникнення синдрому лізису пухлини при початковій дозі і під час фази насичення. Для пацієнтів, які заверши = 83;и фазу насичення і перейшли на підтримуваl= 3;ьну добову дозу венетоклакl= 9;у, необхідно зменшити дозу венетоклакl= 9;у щонайменше на 75 % при застосуванl= 5;і з сильними інгібітораl= 4;и CYP3A .

Про= типодагричl= 5;і засоби

Колхіцин. П = 10;двищується концентрацo= 0;я колхіцину в = 087;лазмі крові, що може призвести д = 86; розвитку се = 88;йозних або загрозливиm= 3; для життя реакцій у па= 094;ієнтів з порушення = 84; роботи ниро = 82; та/або печін= 082;и.

Ант= игістаміннo= 0; засоби

А = 89;темізол, терфенадин. Підвищуютьl= 9;я концентрацo= 0;ї астемізолу та терфенадинm= 1; в плазмі крові. Як наслідок, підвищуєтьl= 9;я ризик серйо = 79;них аритмій, викликаних цими речови = 85;ами.

Антипсихот&= #1080;чні/нейролk= 7;птичні засоби=

Л = 91;разидон. Підвищуєтьl= 9;я концентрацo= 0;я луразидону = 74; плазмі кров = 10;, що може призвести д = 86; серйозних або загрозливиm= 3; для життя ре= 072;кцій.

П = 10;мозид. Підвищуєтьl= 9;я концентрацo= 0;я пімозиду в плазмі кров = 10;. Як наслідок = 212; підвищення ризику серйозних в = 10;дхилень з боку системи кровотвореl= 5;ня чи інших серйозних небажаних явищ.

К = 74;етіапін. Підвищення концентрацo= 0;ї кветіапіну = 74; плазмі кров = 10; може призвести д = 86; коми.

Б = 83;онансерин. Одночасне застосуванl= 5;я з блонансер = 80;ном протипоказk= 2;не.

Алкалоїди ріжків

Д = 80;гідроергот&#= 1072;мін, ергоновін, ерготамін, метилергонl= 6;він. Підвищення концентрацo= 0;ї похідних ріжків в плазмі кров = 10; може спричинити гостру ерго = 90;оксичність, включаючи спазм судин та ішемію.

Зас= оби, що діють на моторику шлунково-ки = 96;кового тракту (ШКТ)=

Ц = 80;заприд. Підвищуєтьl= 9;я концентрацo= 0;я цизаприду в плазмі кров = 10;. Як наслідок, підвищуєтьl= 9;я ризик виникнення = 89;ерйозних аритмій, викликаних цією речови = 85;ою.

Противірус&= #1085;і препарати прямої дії проти вірус = 91; гепатиту С=

Е = 83;басвір/граз&= #1086;превір. Підвl= 0;щується ризик збільшення рівня алані = 85;амінотранс&#= 1092;ерази (АЛТ).=

Омбіт= 072;свір/парита= превір/рито = 85;авір, з дасабувір = 86;м або без. Підвищуєтьl= 9;я концентрацo= 0;ї паритапревo= 0;ру в плазмі крові. Як наслідок, підвищуєтьl= 9;я ризик збільшення рівня АЛТ.

Інгібітори ГМГ-КоА-реду= 082;тази

Л = 86;вастатин, симвастатиl= 5;. Підвищуютьl= 9;я концентрацo= 0;ї ловастатинm= 1; та симвастатиl= 5;у в плазмі крові. Як наслідок, підвищуєтьl= 9;я ризик р= ;озвитку міопатії, включаючи рабдоміоліk= 9;.

Інгібіm= 0;ор мікросомалn= 0;ного білка перен = 77;сення тригліцериk= 6;ів (MTTP)

Ломітапід. П = 10;двищується концентрацo= 0;я ломітапіду = 74; плазмі крові.<= /o:p>

Інг= ібітори фосфодіестk= 7;рази (ФДЕ5)

А = 74;анафіл. Підвищуєтьl= 9;я концентрацo= 0;я аванафілу в плазмі кров = 10;.

С = 80;лденафіл. Протипоказk= 2;ний лише у разі застосуванl= 5;я для лікування легеневої артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1; (ЛАГ). Підвищуєтьl= 9;я концентрацo= 0;я силденафілm= 1; в плазмі крові. Як наслідок — підвищений ризик розвитку по = 73;ічних реакцій силденафілm= 1;, включаючи а = 88;теріальну гіпотензію = 10; синкопе.

В = 72;рденафіл. Підвищуєтьl= 9;я концентрацo= 0;я варденафілm= 1; в плазмі крові.

Сед= ативні/снод= ійні засоби

П = 77;роральний мідазолам, тріазолам. Підвищуютьl= 9;я концентрацo= 0;ї пероральноk= 5;о мідазоламу = 90;а тріазоламу = 74; плазмі кров = 10;. Як наслідок = 212; підвищення ризику розвитку надмірного седативногl= 6; ефекту й респіраторl= 5;ої недостатноl= 9;ті, викликаних цими речовинами.

П = 88;епарати, які при супутньому застосуванl= 5;і зменшують рівень лопінавіру/ = 88;итонавіру у плазмі крові

Препарати рослинного походження=

З = 74;іробій звичайний. Існує ризик того, що росл&#= 1080;нні препарати, які містять звіробій зв = 80;чайний (Hypericum perforatum), знижують концентрацo= 0;ї і клінічний ефект лопін = 72;віру та ритонавіру.

 =

Взає&= #1084;одія з іншими лікарськимl= 0; засобами та = 110;нші види взаємодій<= /span>

«Л = 86;пінавір/рит&= #1086;навір Маклеодс» містить лопінавір і ритонавір, які є інгібі= 090;орами ізоферментm= 1; CYP3A цитохрому Р450 in vitro. Одночасне призначеннn= 3; лопінавіру/ = 88;итонавіру і лікарськи = 93; засобів, які первинно метаболізуn= 2;ться системою CYP3A, може призве = 89;ти до збільшених плазмових концентрацo= 0;й інших лікарських засобів, що може збільш = 80;ти або подовжити їхню терапевтичl= 5;у дію і побічн= 110; реакції. «Л = 86;пінавір/рит&= #1086;навір Маклеодс» не інгібує CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CY= P2B6 а= бо CYP1A2 у концентрацo= 0;ях, які застосовуюm= 0;ься у клінічних умовах.

«Л = 86;пінавір/рит&= #1086;навір Маклеодс» in vivo індукує свій власни = 81; метаболізм = 10; підвищує біотрансфоl= 8;мацію деяких лікарських = 87;репаратів, що метаболізуn= 2;ться за допомого = 02; ферментної = 89;истеми цитохрому Р450 (включаючи CYP2C9 та CYP2C19), а також за допомогою глюкуронізk= 2;ції. Це може призводити до зниження концентрацo= 0;ї препаратів = 91; плазмі кров = 10; і зниження ї= 093;ньої ефективносm= 0;і при одночасномm= 1; призначеннo= 0; з лопінавіроl= 4;/ритонавіро&#= 1084;.

Усі дослідж= ення взаємодії, якщо інше не вказано, про= 074;одилися із застосуванl= 5;ям капсул лопінавіру/ = 88;итонавіру, при застосуванl= 5;і яких експоз = 80;ція лопінавіру була приблизно н = 72; 20 <= /span>% меншою, ніж при застосуванl= 5;і таблеток по 200= /50 мг.

У таблиці нижче наведено взаємодії між лікарсь = 82;им засобом «Ло = 87;інавір/рито&= #1085;авір Маклеодс» і іншими одночасно застосовувk= 2;ними препаратамl= 0;  (збільшенн = 03; концентрацo= 0;ї препарату позначене символом «↑», зменшен = 85;я — «↓», без змін — «↔»).

Якщо інше не вказано, дослідженнn= 3; проводилисn= 3; із застосуванl= 5;ям рекомендовk= 2;ної дози лопінавіру/ = 88;итонавіру (тобто 400/100 мг двічі на добу).

 

Таблиця 7

Лікарсь&#= 1082;ий препарат m= 1; межах кожної терапевтич= 085;ої групи

Вп&= #1083;ив на концентрац= 110;ю препарату

Се&= #1088;едня геометричн= 072; зміна (%) AUC, Cmax, Cmin,

ме&= #1093;анізми взаємодії

 

Кл&= #1110;нічні рекомендац= 110;ї стосовно одночасног= 086; застосуван= 085;я з лікарським засобом «Л= 086;пінавір/рит= онавір Маклеодс»

Антирет&#= 1088;овірусні препарати

Ну&= #1082;леозидні та нуклеотидн= 110; інгібітори зворотної транскрипт= 072;зи (НІЗТ) <= o:p>

Ставудин, ламівудин

Лопінавір: ↔

Корекція дози не потрібна.

Абакавір, зидовудин

Абакаві&#= 1088;, зидовудин:

концент&#= 1088;ації можуть знижуватис= 103; через збіль&#= 1096;ення глюкуроніз= 072;ції з боку лопінавіру/&#= 1088;итонавіру

Клінічн&#= 1072; значущість зниження концентрац= 110;й абакавіру та зидовудину невідома.

Тенофовір дизопрокси= 083; фумарат 300 мг= 1 раз на добу (еквівалент&#= 1085;о 245 мг тенофовіру дизопрокси= 083;у)

Тенофов&#= 1110;р: AUC: ↑ 32 %

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 51 %

 

 

 

Лопінав&#= 1110;р: ↔

Корекці&#= 1103; дози не потрібна. Підвищені концентрац= 110;ї тенофовіру можуть посилювати пов’язані з тенофовіро= 084; небажані явища, включ&= #1072;ючи порушення функції нирок.

Ненукле&#= 1086;зидні інгібітори зворотної транскрипт= 072;зи (ННІЗТ)

Ефавіренз, 600 мг один раз на добу

Лопінав&#= 1110;р:

AUC: ↓ 20 %

Cmax: ↓13 %

Cmin: ↓ 42 %

Дозу таблеток «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс» слід збільшити до 500 мг / 125 мг двічі на доб&= #1091; при одночас&#= 1085;ому застосуван= 085;і з ефавірензо= 084;.

«Ло= 087;інавір/рито= навір Маклеодс» не слід приймати один раз на добу у комбінації з ефавірензо= 084;.

Ефавіренз, 600 мг один раз на добу

(лопінавір/

ритонавір<= /o:p>

500 мг / 125 мг д&#= 1074;ічі на добу)

Лопінав&#= 1110;р: ↔

(стосуєт&= #1100;ся дози 400 мг / 100 мг 2 рази на добу<= /span>, що приймаєтьс= 103; окремо)

Невірапін, 200 мг д&#= 1074;ічі на добу

 

 

Лопінав&#= 1110;р:

AUC: ↓ 27 %

Cmax: ↓ 19 %

Cmin: ↓ 51 %

h= 4;оза таблеток «Лоп= 110;навір/ритон= авір Маклеодс» повинна бути збільшена до 500/125 мг двічі на добу при одночасном= 091; застосуван= 085;і з невірапіно= 084;. «Лоп= 110;навір/ритон= авір Маклеодс» не слід приймати один раз на добу у комбінації з невірапіно= 084;.

Етравірин<= /o:p>

(лопінавір/

ритонавір<= /o:p>

400 мг / 100 мг двічo= 0; на добу)

Етравір&#= 1080;н:

AUC: ↓ 35 %

Cmin: ↓ 45 %

Cmax: ↓ 30 %

 

Лопінав&#= 1110;р:

AUC: ↔

Cmin: ↓ 20 %

Cmax: ↔

Корекці&#= 1103; дози не потрібна

Рилпівірин= ;

(лопінавір/

ритонавір,=

капсули 400 м= 075; / 100 мг двічі на добу)

Рилпіві&#= 1088;ин:

AUC: ↑ 52 %

Сmin: ↑ 74 %

Сmax: ↑ 29 %

 

Лопінав&#= 1110;р:

AUC: ↔

Cmin: ↓ 11 %

Сmax: ↔

 

(пригніч&= #1077;ння

ферментів CYP3A= )

Одночас&#= 1085;е застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу  «Лопінавір/р&= #1080;тонавір Маклеодс»  з рилпівірин= 086;м призводить до збільшен&#= 1085;я плазмових концентрац= 110;й рилпівірин= 091;, однак корекція дози не потрібна.

В&= #1030;Л-антагоніl= 9;т хемокіново= 075;о рецептора CCR5=

Маравірок<= /o:p>

Маравірок:=

AUC: ↑ 295 %

Сmax: ↑ 97 %

У зв’язку з пригніченн= 103; CYP3A лопінавіро= 084;/ритонавіро= м

Доза маравіроку повинна бути зменшена до <= /span> 150 l= 4;г двічі на добу під час сумісного застосуван= 085;я з лікарським засобом «Л&= #1086;пінавір/риm= 0;онавір Маклеодс» k= 4; дозі 400 м= ;г / 100 мг двічі на добу.

Інгібіт&#= 1086;р інтегрази

Ралтеграві= ;р

Ралтеграві= ;р:

AUC: ↔

Сmax: ↔

С12:<= span lang=3DUK style=3D'font-size:10.0pt;mso-bidi-font-size:12.0pt;mso-bidi-fo= nt-family: Calibri;mso-ansi-language:UK'> ↓3= 0 %

Лопінавір: U= 96;

Корекція дози не потрібна.

Одночас&#= 1085;е застосуван= 085;я з іншими інгібітора= 084;и протеази ВІЛ (ІП)

Відп&= #1086;відно до чинних протоколів лікування, подвійна терапія інгібітора= 084;и протеази зазвичай не рекомендує= 090;ься

Фосампрена= ;вір/

ритонавір<= /o:p>

(700/100 мг двічі на добу)

(лопінавір/

ритонавір<= /o:p>

400 мг / 100 мг двічo= 0; на добу)

або

Фосампрена= ;вір

(1400 мг двічі на добу)

(лопінавір/

ритонавір<= /o:p>

533 мг / 133 мг  двічo= 0; на добу)

Фосампрена= ;вір:

концентрац= ;ія ампренавір= 091; суттєво знижується

Супу&= #1090;нє застосуван= 085;я збільшених доз  фосампр&#= 1077;навіру (1400 мг двічі на добу) з  лопінав&#= 1110;ром/ритонав= ;іром (533/133 мг двічі на добу) у пацієнтів, які раніше лікувалися інгібітора= 084;и протеази, спричиняло більшу частоту небажаних явищ з боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту та підвищення рівнів тригліцери= 076;ів без підвищення вірусологі= 095;ної ефективнос= 090;і, якщо порівнюват= 080; зі стандартни= 084;и дозами фосампрена= 074;іру/ритонав= іру. Одночасне застосуван= 085;я цих лікарсь&#= 1082;их засобів не рекомендує= 090;ься.

«Лоl= 7;інавір/рито&#= 1085;авір Маклеодс» не слід приймати один раз на добу у комбінації з ампренавір= 086;м.

Індинавір 600 мг д&#= 1074;ічі на добу

Індинавір:

AUC: ↔

Cmin: ↑ 3,5 раза =

Сmax: ↓

(стосуєтьсn= 3; індинавіру в дозі 800 мг трич&= #1110; на добу, що приймаєтьс= 103; окремо)

Лопінавір: U= 96;

(Стосуєтьсn= 3; порівняння даних анамнезу)

Для цієї комбінації не встановлен= 110; оптимальні д&= #1086;зи з точки зору ефективнос= 090;і та безпеки.

Саквінавір 1000 мг двічі на добу

Саквінавір= ;: ↔

Корекція дози не потрібна.

Типранавір= ;/

ритонавір<= /o:p>

(500/100 мг двічі на добу)

Лопінавір:

AUC: ↓ 55 %

Cmin: ↓ 70 %

Cmax: ↓47 %

Одночасне застосуван= 085;я цих лікарських засобів не рекомендов= 072;но.

Препара&#= 1090;и, що знижують кислотніст= 100; шлунка

Омепразол<= /o:p>

(40 мг один раз на добу)

Омепразол: U= 96;

Лопінавір: U= 96;

Корекція дози не потрібна.

Ранітидин<= /o:p>

(150 мг разова доза)

Ранітидин: U= 96;

Корекція дози не потрібна.

Альфа1-= 072;дреноблока&= #1090;ори

Альфузозин= ;

Альфузозин= ;:

у зв’язку і = 79; пригніченн= 103;м CYP3A лопінавіро= 084;/ритонавіро= м очікується збільшення концентрац= 110;й алфузозину

Одночасне застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу «Лопіна&= #1074;ір/ритонавo= 0;р Маклеодс» і альфузозин= 091; протипоказ= 072;не з l= 6;гляду на можливе збільшення пов’n= 3;заної із альфузозин= 086;м токсичност= 110;, включаючи артеріальн= 091; гіпотензію. <= /span>

Анальге&#= 1090;ики

Фентаніл

Фентаніл:<= /span>

підвищений ризик виникнення побічних ре&#= 1072;кцій (пригніченн&#= 1103; дихання, седативний ефект) через більш високі плазмові концентрац= 110;ї у зв’язку з пригніченн= 103;м CYP3A лікарськи = 84; засобом «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс»

При супутньому застосуван= 085;і фентанілу і &= #1083;ікарського засобу «Лопіна&= #1074;ір/ритонавo= 0;р Маклеодс» рекомендує= 090;ься ретельно спостеріга= 090;и за пацієнтом на предмет виникнення  побі = 95;них реакцій (в основному, пригніченн= 103; дихання і седативний ефект).

Антиангіна= ;льні засоби

Ранолазин<= /o:p>

Очікується= ;, що через інгібуванн= 103; CYP3A лопінавір = 86;м/ритонавір&= #1086;м концентрац= 110;ї ранолазину зростатиму= 090;ь

Одночасне застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу «Лопіна&= #1074;ір/ритонавo= 0;р Маклеодс» і ранолазину протипоказ= 072;не

Антиари&#= 1090;мічні засоби

Аміода&= #1088;он

Дронед&= #1072;рон

Аміода&= #1088;он, дронедарон:

концен&= #1090;рації можуть збільшуват= 080;ся у зв’язку із пригніченн= 103;м CYP3A лікарськи = 84; засобом «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс»

Одночасне застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу «Лопіна&= #1074;ір/ритонавo= 0;р Маклеодс» і амі&#= 1086;дарону чи  дронедаро= 085;у протипоказ= 072;не, оскільки в таких випадках збільшуєть= 089;я ризик аритмій або інших серйо&#= 1079;них  небажаних реакцій.  

Дигоксин

Дигоксин: =

плазмові кl= 6;нцентрації можуть збільшуват= 080;ся у зв’язку з пригніченн= 103;м Р-глікопрот&#= 1077;їну лікарським засобом «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс». Підвищений рівень дигоксину може з часом зменшувати= 089;я із зростанням індукції  P-глікопрот&= #1077;їну.

У разі сумісного застосуван= 085;я лікарсь&#= 1082;ого засобу «Лопіна&= #1074;ір/ритонавo= 0;р Маклеодс» і дигоксину потрібно бути обережними і, по можливо= сті, здійснюват= 080; терапевтич= 085;ий лікарський моніторинг концентрац= 110;й дигоксину. Слід бути особливо обережними, призначаюч= 080; «Лопінав&#= 1110;р/ритонавір Маклеодс» пацієнтам, я&= #1082;і приймають дигоксин, оскільки передбачає= 090;ься, що гостра інгібуваль= 085;а дія ритонав&#= 1110;ру на Р-глікопрот&#= 1077;їн суттєво підвищуват= 080;ме рівні дигоксину. Призначенн= 103; дигоксину пацієнтам, які вже приймають «Лопінав&#= 1110;р/ритонавір Маклеодс», імовірно призведе до меншого, ніж очікується, підвищення концентрац= 110;й дигоксину.

Бепридил, системний лідокаїн, квінідин

Бепридил, системний лідокаїн, квінідин: ко&= #1085;центрації можуть  збільшува= 090;ися при одночасном= 091; застосуван= 085;і з лікарськи&#= 1084; засобом «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс»

Слід бути обережними і, по можливості, здійснюват= 080; терапевтич= 085;ий лікарський моніторинг концентрац= 110;й лікарськог= 086; засобу.

Антибіо&#= 1090;ики

Кларитромі= ;цин

Кларитромі= ;цин:

очікується помірне збільшення AUC кларитромі= 094;ину у зв’язку з пригніченн= 103;м CYP3A лікарськи = 84; засобом «Ло&#= 1087;інавір/рито= ;навір Маклеодс»

Для пацієнтів з порушенням= 080; функції нирок (при кліренсі креатиніну < 30 мл/хв) слі= 076; розглянути можливість зменшення дози  кларитром= 110;цину. Слід бути обережними при призначенн= 110; кларитромі= 094;ину разом з лікарським засобом «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс» пацієнтам з порушенням функції печінки або нирок.

Протира&#= 1082;ові засоби та інгібітори кінази

Абемациклі= ;б

Концентрац= ;ії в сироватці крові можуть підв&#= 1080;щуватися через пригніченн= 103; CYP3A ритонавір = 86;м

Слід уникати одночасног= 086; застосуван= 085;я абемациклі= 073;у і лікарськог= 086; засобу «Лопіна&= #1074;ір/ритонавo= 0;р Маклеодс». Потрібно спостеріга= 090;и за можливими небажаними реакціями, пов’язаним= 080; з абемацикл&#= 1110;бом.

Апалутамід= ;

Апалутамід є помірним або сильним індуктором CYP3A4, і це може призвести до зниження впливу лопінавіру/&#= 1088;итонавіру.<= /o:p>

 

Концентрац= ;ії апалутамід= 091; в сироватці крові можуть підвищуват= 080;ся через пригніченн= 103; CYP3A лопінавіро= 084;/ритонавіро= м.

Зменшення впливу лікарськог= 086; засобу «Лопіна&= #1074;ір/ритонавo= 0;р Маклеодс» може призвести до втрати вірусологі= 095;ної відповіді.

Крім того, сумісне застосуван= 085;я апалутамід= 091; і лікарсько&#= 1075;о засобу «Лопіна&= #1074;ір/ритонавo= 0;р Маклеодс» може призвести до виникнення серйозних п&#= 1086;бічних явищ, включаючи судоми через підви&#= 1097;ення рівня апалутамід= 091;. Одночасне застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу «Лопіна&= #1074;ір/ритонавo= 0;р Маклеодс» з апалутамід= 086;м не рекомендує= 090;ься.

Афатиніб

(Ритонавір 200 мг двічі на добу) 

Афатиніб:<= /span>

AUC: ↑

Сmax: ↑

Ступінь збільшення залежить від часу при&= #1081;ому ритонавіру. <= o:p>

Пов’яза&#= 1085;о із пригніченн= 103;м БРРМЗ (білка резистентн= 086;сті раку молочної залози/ABCG2) та гострим пригніченн= 103;м P-глікопроте&= #1111;ну лікарським засобом «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс»

 

 

 

Слід бути обережними при призначенн= 110; афатинібу у комбінації з лікарським засобом «Ло&#= 1087;інавір/рито= ;навір Маклеодс».  Потр = 10;бно спостеріга= 090;и за можливими небажаними реакціями на препарат афатиніб.

Церити= ніб

Концент&#= 1088;ації в сироватці крові можуть збіл&#= 1100;шуватися у зв’язку із пригніченн= 103;м CYP3A та P-глікопроте&= #1111;ну лікарським засобом «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс»

Слід бути обережними при призначенн= 110; церитинібу у комбінації &#= 1079; лікарським засобом «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс».  Потрібно спостеріга= 090;и за можливими небажаними реакціями на церитині&#= 1073;.

Більшість інгібіторі= 074; тирозинкін= 072;зи, наприклад дасатініб, нілотиніб, вінкристин &#= 1110; вінбластин

Більшість інгібіторі= 074; тирозинкін= 072;зи, наприклад десатініб, нілотиніб, а також  вінкристи= 085; і вінбластин: ризик збіль&#= 1096;ення частоти розвитку небажаних явищ у зв’язку з більш високими сироватков= 080;ми концентрац= 110;ями через інгібуванн= 103; CYP3A лікарськи = 84; засобом «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс»

Слід здійснюват= 080; ретельне спостереже= 085;ня на предмет п&= #1077;реносимост= ;і цих протираков= 080;х засобів.

Енкорафені= ;б

Концентрац= ;ії в сироватці крові можуть підв&#= 1080;щуватися через пригніченн= 103; CYP3A лопінавір = 86;м/ритонавір&= #1086;м

Одночасне застосуван= 085;я енкорафені= 073;у з лікарськи&#= 1084; засобом «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс» може збільшити е&#= 1082;спозицію енкорафені= 073;у, що підвищує ризик токсичност= 110;, включаючи ризик серйозних п&#= 1086;бічних явищ, таких як подовження інтервалу QT. Слід уникати одночасног= 086; застосуван= 085;я енкорафені= 073;у і лікарськог= 086; засобу «Лоп&#= 1110;навір/ритон= ;авір Маклеодс». Якщо вважається, що користь перевищує ризик, і необхідно застосовув= 072;ти «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс», стан пацієнта слід ретельно контролюва= 090;и.

Фостаматин= ;іб

Збільшення експозиції метаболіту фостаматин= 110;бу R406

Одночасне застосуван= 085;я фостаматин= 110;бу з лікарським засобом «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс» може підвищити експозицію метаболіту фостаматин= 110;бу R406, що спричин= 080;ть дозозалежн= 110; побічні ефекти, такі як гепатотокс= 080;чність, нейтропені= 103;, артеріальн= 072; гіпертензі= 103; або діарея.

Ібрутиніб<= /o:p>

Концентрац= ;ії в сироватці крові можуть підв&#= 1080;щуватися через пригніченн= 103; CYP3A лопінавір = 86;м/ритонавір&= #1086;м

Одночасне застосуван= 085;я ібрутинібу і лікарсько&#= 1075;о засобу «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс» може збільшити експозицію ібрутинібу, що підвищує ризик токсичност= 110;, включаючи ризик синдрому лізису пухлини. Слі&= #1076; уникати одночасног= 086; застосуван= 085;я ібрутинібу і лікарськог= 086; засобу «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс». Якщо вважається, що користь перевищує ризик, і необхідно застосовув= 072;ти «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс», потрібно зм&#= 1077;ншити дозу ібрутинібу до 140 мг і уважно спос&#= 1090;ерігати за пацієнтом на предмет токсичност= 110;.

Нератиніб<= /o:p>

Концентрац= ;ії в сироватці крові можуть підв&#= 1080;щуватися через пригніченн= 103; CYP3A ритонавір = 86;м

Одночасне застосуван= 085;я нератинібу з лікарськи&#= 1084; засобом «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс» протипоказ= 072;но через серйозні та/або потенційно небезпечні для життя реакції, включаючи гепатотокс= 080;чність.

Венетоклак= ;с

Концентрац= ;ії в сироватці крові можуть підв&#= 1080;щуватися через інгібуванн= 103; CYP3A лопінавір = 86;м/ритонавір&= #1086;м

Лопінавір/l= 8;итонавір інгібує CYP3A. Супутнє заст&= #1086;сування венетоклак= 089;у і лопінавіру/&#= 1088;итонавіру може збільшуват= 080; експозицію &#= 1074;енетоклакс= у, що спричиняє серйозний ризик синдрому лізису пухлини.

Для пацієнтів, які завершили фазу підвищення та отримують постійну добову дозу венетоклак= 089;у, необхідно зменшити дозу венето&#= 1082;лаксу щонайменше на 75 % при застосуван= 085;і з сильними інгібітора= 084;и CYP3A. Слід ретельно сп&#= 1086;стерігати за пацієнтами щодо ознак токсичност= 110; венетоклак= 089;у.

Антикоа&#= 1075;улянти

Варфарин

Варфарин:<= /span>

одночасне застосуван= 085;я з лікарськи&#= 1084; засобом «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс» може змінювати концентрац= 110;ї в зв’язку з індукуванн= 103;м CYP2C9

Рекомендує= ;ться спостеріга= 090;и за  Мi= 3;С (міжнародни&#= 1084; нормалізов= 072;ним співвіднош= 077;нням).

Ривароксаб= ;ан

(Ритонавір 600 мг 2 рази на добу)

Ривароксаб= ;ан:

AUC: ↑ 153 %

Сmax: ↑ 55 %

У зв’язку і = 79; пригніченн= 103;м CYP3A та P-глікопроте&= #1111;ну  лопінавір= 086;м/ритонавір= ом

Одночасне застосуван= 085;я ривароксаб= 072;ну і лікарсько&#= 1075;о засобу «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс» може збільшуват= 080; концентрац= 110;ю ривароксаб= 072;ну, що, у свою чергу,&nbs= p; підвищує ризик кровотечі.

Застосуван= ;ня ривароксаб= 072;ну не рекоменд&#= 1091;ється пацієнтам, які отримують супутню тер&#= 1072;пію лікарським засобом «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс».

Ворапаксар= ;

Концентрац= ;ії в сироватці крові можуть підв&#= 1080;щуватися через пригніченн= 103; CYP3A лопінавір = 86;м/ритонавір&= #1086;м

Одночасне застосуван= 085;я ворапаксар= 091; з лопінавір&#= 1086;м/ритонавір= ;ом не рекомендує= 090;ься.

Протису&#= 1076;омні препарати

Фенітоїн

Фенітоїн: 

концентрац= ;ії в рівноважно= 084;у стані помір&#= 1085;о знижувалис= 103; у зв’язку з індукуванн= 103;м CYP2C9 та CYP2C19  лікарськи= 084; засобом «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс»

 

Лопінавір:=

концентрац= ;ії зменшуютьс= 103; у зв’язку із індукуванн= 103;м CYP3A фенітоїно = 84;

Слід бути обережним при  призначен= 085;і фенітоїну у комбінації з лікарським засобом «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс». П= 088;и супутньому застосуван= 085;і з фенітоїно&#= 1084; можливо передбачит= 080; збільшення дози лікарськог= 086; засобу «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс». <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:SimSun;mso-ansi-language:UK'>У клінічній практиці підвищення дози не оцін&= #1102;валося.

«Лопін&#= 1072;вір/ритонав= ;ір Маклеодс» не слід прий&= #1084;ати один раз на добу у комбінації з фенітоїно&#= 1084;.

Карбама&#= 1079;епін і фенобарбіт= 072;л

Карбамазеп= ;ін:

кон= центрації в сироватці крові можуть збіл&#= 1100;шуватися у зв’язку із пригніченн= 103;м CYP3A лікарсь&#= 1082;им засобом «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс»

 

Лопінавір:

кон= центрації можуть зменшувати= 089;я у зв’язку із індукуванн= 103;м CYP3A карбамазеп= 110;ном та фенобарбіт= 072;лом

 

 

Слі= д бути обережними при призначенн= 110; карбамазеп= 110;ну або фенобарбіт= 072;лу у комбінаці&#= 1111; з лікарсь&#= 1082;им засобом «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс». Рівні карбамазеп= 110;ну та фенобарбіт= 072;лу потрібно моніторити при одночасном= 091; прийомі з лопінавіро= 084;/ритонавіро= м. При одночасном= 091; застосуван= 085;і з  карбамазе= 087;іном або фенобарбіт= 072;лом можливо передбачит= 080; збільшення дози лі&= #1082;арського засобу «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс». У клінічній практиці підвищення дози не оцін&= #1102;валося.

«Ло= пінавір/рит = 86;навір Маклеодс» не слід прий&= #1084;ати один раз на добу у комбінації з карбамазе&#= 1087;іном та фенобарбіт= 072;лом.

Ламотри&#= 1076;жин і валпроат

Ламотриджи= ;н:

AUC: ↓ 50 %

Сmax: ↓ 46 %

Cmin: ↓56 %

У зв’язку і = 79; індукуванн= 103;м глюкуроніз= 072;ції ламотриджи= 085;у

 

Валпроат: ↓

За пацієнтами потрібно вести пильне спос&#= 1090;ереження на предмет зниження дії вальпроєво= 111; кислоти при одночасном= 091; застосуван= 085;і лікарсь&#= 1082;ого засобу «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс» і вальпроєво= 111; кислоти. Для пацієнтів, які починаю&#= 1090;ь або припиняють прийом лікарськог= ;о засобу «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс» під час прийому підтримува= 083;ьної дози ламотр&#= 1080;джину може потребуват= 080;ся підвищення &#= 1076;ози ламотриджи= 085;у або зниження дози при від&= #1084;іні  л&= #1110;карського засобу «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс». Отже, слід проводити моніторинг концентрац= 110;ї ламотриджи= 085;у в плазмі крові, особл&= #1080;во до початку сумісного застосуван= 085;я з лікарсь&#= 1082;им засобом «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс»

і впродовж перших 2 тижнів після початку або відміни лікарськог= ;о засобу «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс», дл = 03; визначення необхіднос= 090;і зміни дози л&= #1072;мотриджину= ;. Для пацієнт&#= 1110;в, які вже приймають «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс» і починають приймати ламотриджи= 085;,  коригува&#= 1085;ня дози до рекомендов= 072;ного збільшення дози ламотриджи= 085;у не потрібне.<= /span>

Антидеп&#= 1088;есанти та анксіоліти= 082;и

Тразодон, разова доза

(Ритонавір 200 мг двічі на добу)

Тразодон:<= /span>

AUC: ↑ 2,4 раза

Після одночасног= 086; застосуван= 085;я тразодону і ритонавіру спостеріга= 083;ися такі небажа&#= 1085;і явища, як нудота, запамороче= 085;ня, артеріальн= 072; гіпотензія і синкопе

Невідо&#= 1084;о, чи спричиняє комбінація лопінавіру/&#= 1088;итонавіру аналогічне збільшення &#= 1077;кспозиції тразодону. Таку комбінацію слід використов= 091;вати з обережніст= 102; і потрібно розглянути можливість зниження дози тразод&#= 1086;ну.

Протигр&#= 1080;бкові препарати

Кетоконазо= ;л та ітраконазо= 083;

Кетоконазо= ;л, ітраконазо= 083;:

концен&#= 1090;рації в сироватці крові можуть збіл&#= 1100;шуватися у зв’язку із пригніченн= 103;м CYP3A лікарсь&#= 1082;им засобом «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс»

Високі дози кетоконазо= 083;у та ітраконазо= 083;у (> 200 мг/добу) не рекомендую= 090;ься.

Вориконазо= ;л

Вориконазо= ;л:

концентрац= ;ії можуть зменшувати= 089;я

Одночасног= ;о застосуван= 085;я вориконазо= 083;у і низької дози ритонавіру (1= 00 мг д&#= 1074;ічі на добу), що міститься в лікарськом= 091; засобі «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс», слід уникати, якщ&= #1086; тільки користь для пацієнта не переважає над ризиком.<= o:p>

Засоби для лікування подагри

Колхіцин, разова доза 

(Ритонавір 200 мг двічі на добу)

Колхіцин:<= /span>

AUC: ↑ 3 рази

Сmax: ↑ 1,8 раза<= /o:p>

У зв’зку з пригніченн= 103;м P-глікопроте&= #1111;ну та/або CYP3A4 ритонавіро= 084;

Одночасне застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс» з колхіцином пацієнтам з порушенням функції нирок та/або печінки протипоказ= 072;не у зв’язку із = можливим розвитком серйозних або загрозл&#= 1080;вих для життя реакцій, пов’язаних із колхіцин&#= 1086;м, таких як нейромуску= 083;ярна токсичніст= 100; (включаючи рабдоміолі= 079;). Якщо пацієн&#= 1090;ам з нормальною функцією нирок та печінки потрібна терапія лопінавіро= 084;/ритонавіро= м, рекомендує= 090;ься зниження дози колхіцину або припине&#= 1085;ня його застосуван= 085;я.

Антигіс&#= 1090;амінні лікарські засоби

Астемі&#= 1079;ол,

терфен&#= 1072;дин 

Лопіна&#= 1074;ір/ритонаві= ;р інгібує CYP3A, у результаті чого можна очікувати підвищення плазмових концентрац= 110;й астемізолу та терфенадин= 091;

Одноча&#= 1089;не застосуван= 085;я цих лікарських засобів протипоказ= 072;не, оскільки виникає риз&#= 1080;к появи серйозної аритмії.

Антибак&#= 1090;еріальні препарати

Фузидова кислота

Фузидова кислота:

концентрац= ;ії можуть збільшуват= 080;ся в зв’язку з п= ригніченняl= 4; CYP3A лопінавіро= 084;/ритонавіро= м

Одночасне застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс» з фузидовою кислотою протипоказ= 072;не для застосуван= 085;я в дерматолог= 110;чній практиці у зв’язку із підвищеним ризиком небажаних явищ, пов’язаних із фузидовою кислотою, особливо рабдоміолі= 079;у. При застосуван= 085;і для лікування інфекцій кісток та суглобів, коли сумісного застосуван= 085;я цих препаратів не уникнути, настійно рекомендує= 090;ься пильно спостеріга= 090;и за пацієнтом на предмет можливих небажаних явищ з боку м’язів.

Протиту&#= 1073;еркульозні препарати

Бедаквілін (разова доза)=

(лопінавір/

ритонавір<= /o:p>

400 мг / 100 мг двічo= 0; на добу, багаторазо= 074;а доза)

Бедаквілін= ;:

AUC: ↑ 22 %

Сmax: ↔

При одночасном= 091; застосуван= 085;і з лопінавір&#= 1086;м/ритонавір= ;ом може спостеріга= 090;ися більш вираж&#= 1077;ний вплив на вміст бедаквілін= 091; в плазмі крові. Пригніченн= 103; CYP3A4 імовірно пов’язане із лопінавіро= 084;/ритонавіро= м.

У зв’язку з ризиком розвитку небажаних явищ, пов’язаних із застосуван= 085;ям бедаквілін= 091;, комбінації бедаквілін= 091; і лікарськог= 086; засобу «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс» слід уникати. Якщо корист&#= 1100; переважує ризик, при   одноm= 5;асному застосуван= 085;і бедаквілін= 091; з лікарсь&#= 1082;им засобом «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс» слі= ;д бути дуже обережним. = 056;екомендуєт&= #1100;ся більш часто робити електрокар= 076;іограму та моніторити рівні трансаміна= 079;.

Деламанід (100 мг двічі на добу)

(лопінавір/

ритонавір<= /o:p>

400 мг / 100 мг двічo= 0; на добу)

Деламанід:

AUC: ↑ 22 %

DM-6705 (активний метаболіт деламаніду): =

AUC:  ↑ 30 % 

Більш виражений вплив на вміст DM-6705 може спостеріга= 090;ися при тривало&#= 1084;у одночасном= 091; застосуван= 085;і з лопінавір&#= 1086;м/ритонавір= ;ом

 З огляду на ризик пролонгаці= 111; QTc, асоційоваl= 5;ої з DM-6705, якщо одночасне застосуван= 085;я деламаніду з лопінавіро= 084;/ритонавіро= м є необхідни&#= 1084;, рекомендов= 072;но моніторинг ЕКГ протяго&#= 1084; усього періоду лікування д&#= 1077;ламанідом.

Рифабутин, 150 мг один раз на добу

Рифабутин (вихідна лікарська речовина та  активний метаболіт 25-О-десацетил= ;):

AUC: ↑ 5,7 раза

Сmax: ↑ 3,5 раза<= /o:p>

При супутньому застосуван= 085;і з лікарсь&#= 1082;им засобом «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс» рек= ;омендована доза рифабутину становить 150 мг 3 рази на тиждень у завчасно встановлен= 110; дні тижня (наприклад, у понеділок, середу та п’ятницю). Необхідний посилений моніторинг на предмет п&= #1086;в’язаних із рифабутино= 084; небажаних реакцій, включаючи нейтропені= 102; та увеїт у зв’язку із очікуваним підвищення= 084; експозиції рифабутину. Пацієнтам, які не переносять дозу 150 мг три рази на тиждень, рекомендує= 090;ься подальше зниження дози рифабутину до 150 мг два рази на тиждень. Слід пам’ятати, що доза 150 мг два рази на тиждень може не забезпечув= 072;ти оптимально= 111; експозиції рифабутину, призводячи таким чином до ризику виникнення резистентн= 086;сті до рифабутину і, як наслідок, неефективн= 086;го лікування. Коригуванн= 103; дози лі&= #1082;арського засобу «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс» не вимагаєтьс= 103;.

Рифампіцин= ;

Лопінавір:=

значне зниження концентрац= 110;й лопінавіру може спостеріга= 090;ися в зв’язку з індукцією CYP3A рифампіцин= 086;м

Одночасне застосуван= 085;я препарату лікарськог= 086; засобу «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс» з рифампіцин= 086;м не рекомендує= 090;ься, оскільки зниження концентрац= 110;ї лопінавіру може значно знизити терапевтич= 085;ий ефект лопінавіру. Коригуванн= 103; дози лікарс&#= 1100;кого засобу «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс» до 400 мг / 400 мг (тобто «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс» 400 мг / 100 мг + ритонавір 300 = мг) 2 рази на добу дозволило компенсува= 090;и індукуючу дію рифампіцин= 091; на CYP3A4. Однак таке корегуванн= 103; дози може бути пов’язане із підвищення= 084; рівнів АЛТ (аланінамін&#= 1086;трансфераз= а) / АСТ (аспартатам&#= 1110;нотрансфер= аза) та зі збільшення= 084; частоти розладів з б&= #1086;ку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту. Отже, такої комбі&#= 1085;ації слід уникати, якщо тільки у ній немає чіткої необхіднос= 090;і. Якщо такого одночасног= 086; застосуван= 085;я препаратів уникнути не вдається, збільшені до 400 мг / 400 мг двічі на добу дози лікарськог= 086; засобу «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс» можуть призначати= 089;я у комбінації з рифампіцин= 086;м за умови рет&= #1077;льного спостереже= 085;ня  за безпекою та терапевтич= 085;ого лікарськог= 086; моніторинг= 091;. Дозу лікарськог= 086; засобу «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс» потрібно підвищуват= 080; поступово лише після початку прийому риф&#= 1072;мпіцину.

Антипси&#= 1093;отичні засоби

Луразидон<= /o:p>

Очікує&#= 1090;ься підвищення концентрац= 110;й луразидону внаслідок пригніченн= 103; CYP3A лопінавo= 0;ром/

ритона&#= 1074;іром

 Супуm= 0;нє призначенн= 103; з луразидоно= 084; протипоказ= 072;но.

Пімозид

Лопіна&#= 1074;ір/ритонаві= ;р інгібує CYP3A, у результаті чого очікується підвищення концентрац= 110;ї пімозиду в крові

Одноча&#= 1089;не застосуван= 085;я цих препаратів підвищує ризик виникнення серйозних гематологі= 095;них порушень і інших серйозних побічних реакцій.

Кветіапін<= /o:p>

У зв’язку із пригніченн= 103;м CYP3A лопінавіро= 084;/ритонавіро= м очікується збільшення концентрац= 110;й кветіапіну

Одноча&#= 1089;не застосуван= 085;я лікарсь&#= 1082;ого засобу «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс» та кветіапіну протипоказ= 072;не, оскільки мо&#= 1078;е призвести до підвищення токсичност= 110;, пов’язаної із кветіапіно= 084;.

Бензоді&#= 1072;зепіни

Мідазолам<= /o:p>

Пероральни= ;й мідазолам:

AUC: ↑ 13 разів=

Парентерал= ;ьний мідазолам:

AUC: ↑ 4 рази

Через пригніченн= 103; CYP3A лікарськи = 84; засобом «Ло&#= 1087;інавір/рито= ;навір Маклеодс»

«Ло= пінавір/рит = 86;навір Маклеодс» не слід приз&= #1085;ачати у комбінації з пероральни= 084; мідазоламо= 084;, а також слід бути обережними, призначаюч= 080; «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс» сумісно з парентерал= 100;ним мідазоламо= 084;. У разі призн&= #1072;чення лікарсь&#= 1082;ого засобу «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс» = 074; комбінації з парентерал= 100;ним мідазоламо= 084; лікування має відбуватис= 103; у відділенн&#= 1110; інтенсивно= 111; терапії (ВІТ) або аналогі&#= 1095;ному закладі, що забезпечує можливість ретельного клінічного моніторинг= 091;  та лікування у разі пригніченн= 103; дихання та/або тривалого седативног= 086; ефекту. Потрібно розглянути можливість коригуванн= 103; дози мідазоламу, особливо у разі введен&#= 1085;я більш ніж однієї дози мідозаламу. <= /span>

Бета-2-адр= ;еноміметик = 80; (тривалої дії)

Сальметеро= ;л

Сальметеро= ;л:

концентрац= ;ії

можуть збільшуват= 080;ся через пригніченн= 103; CYP3A лопінавіро= 084;/ритонавіро= м

Комбінован= ;е застосуван= 085;я збільшує ризик розвитку побічних явищ з боку серцево-суд&#= 1080;нної системи, пов’язаних із застосуван= 085;ям сальметеро= 083;у, зокрема подовження інтервалу QT, l= 7;рискореног= 086; серцебиття та синусової тахікардії. У зв’язку з цим одночасне застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс» і сальметеро= 083;у не рекоменд&#= 1086;вано.

Блокато&#= 1088;и кальцієвих каналів

Фелодипін, ніфедипін і нікардипін

Фелодипін, ніфедипін і нікардипін: концентрац= 110;ї можуть збільшуват= 080;ся в зв’язку з п= ригніченняl= 4; CYP3A лікарськи = 84; засобом «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс»

При одночасном= 091; застосуван= 085;і цих препара&#= 1090;ів з лікарським засобом «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс» рекомендов= 072;но здійснюват= 080; клінічний моніторинг терапевтич= 085;ого ефекту і небажаних явищ.

Кортико&#= 1089;тероїди

Дексаметаз= ;он

Лопінавір:=

концентрац= ;ії можуть зменшувати= 089;я у зв’язку із індукуванн= 103;м CYP3A дексамета = 79;оном

При одночасном= 091; застосуван= 085;і цих препара&#= 1090;ів з лікарським засобом «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс» рекомендов= 072;но здійснюват= 080; клінічний моніторинг противірус= 085;ого ефекту.

Флутиказон= ;у пропіонат (інгаляційн&#= 1086;, інтраназал= 100;но або у вигляді ін’єкцій),

будесонід,=

триамцинол= ;он

Флутиказон= ;у пропіонат:

концентрац= ;ії в плазмі крові ↑

рівні кортизолу ↓ 8= 6 %

При інгаляціях флутиказ&#= 1086;ну пропіонату можна очікувати б&#= 1110;льш виражених ефектів.  Повіk= 6;омлялося про явища, пов’язані з системною дією кортикосте= 088;оїдів, включаючи синдром Кушинга та адренальну супресію, у пацієнтів, які отримували ритонавір та флутиказ&#= 1086;ну пропіонат у формі інгаляцій чи інтраназ&#= 1072;льно. Це також може бути характерни= 084; і для інших кортикосте= 088;оїдів, що метаболі&#= 1079;уються шляхом СYP3A4, наприклад будесоніду &#= 1090;а триамцинол= 086;ну. Отже, одночасне застосуван= 085;я лікарсь&#= 1082;ого засобу «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс»  і глюкокорти= 082;оїдів не рекомендує= 090;ься, якщо тільки потенційна користь від лікування не переважує ризики виникнення &#= 1103;вищ, пов’язаних із системною дією кортик&#= 1086;стероїдів. Потрібно розглянути можливість зниження дози глюкокорти= 082;оїдів з ретельним моніторинг= 086;м місцевих та системних явищ або переходу на глюкокорти= 082;оїди, що не є субст= ратами CYP3A4 (наприклад, беклометаз= 086;н). Крім того, у разі відміни глюкокорти= 082;оїдів може бути потрібне більш тривале, ніж звичайно, по&= #1089;тупове зниження дози.

Інгібіт&#= 1086;ри фосфодіест= 077;рази (ФДЕ5)

Аванафіл

(Ритонавір 600 мг двічі на добу)

Аванафіл: =

AUC: ↑ 13 разів

У зв’язку з пригніченн= 103;м CYP3A лікарськи = 84; засобом «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс»

Одночасне застосуван= 085;я аванафілу і лікарськог= 086; засобу «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс»  п&= #1088;отипоказан= ;о.

Тадалафіл<= /o:p>

Тадалафіл:

AUC: ↑ 2 рази

У зв’язку з пригніченн= 103;м CYP3A лікарськи = 84; засобом «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс»

Для лікування легеневої гіпертензі= 111;:

одночасне застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу «Лоп&#= 1110;навір/ритон= ;авір Маклеодс»  і силденафіл= 091; протипоказ= 072;но. Одночасне з&#= 1072;стосування лікарськог= 086; засобу «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс»  і тадалафілу не рекомендов= 072;но.

Для лікування еректильно= 111; дисфункції:

слід застосовув= 072;ти з обережніст= 102; і здійснюват= 080; ретельний моніторинг виникнення побічних явищ, включа&= #1102;чи артеріальн= 091; гіпотензію, синкопе, порушення зору і пролонгова= 085;у ерекцію.

При одночасном= 091; застосуван= 085;і з лікарськи&#= 1084; засобом «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс» дози силденафіл= 091; не повинні перевищува= 090;и 25 мг протягом 48 г&= #1086;дин, а дози тадалафілу не повинні перевищува= 090;и 10 мг протягом 72 годин.

Силденафіл= ;

Силденафіл= ;:

AUC: ↑ 11 разів=

У зв’язку з пригніченн= 103;м CYP3A лікарськи = 84; засобом «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс»

Варденафіл= ;

Варденафіл= ;:

AUC: ↑ 49 разів=

У зв’язку з пригніченн= 103;м CYP3A лікарськи = 84; засобом «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс»

Одночасне застосуван= 085;я варденафіл= 091; і лікарсько&#= 1075;о засобу «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс»  п&= #1088;отипоказан= ;о.

Алкалоїди ріжків курсив

Дигідр&#= 1086;ерготамін, ергоновін, ерготамін, метилергон= 086;він

Плазмо&#= 1074;і концентрац= 110;ї можуть збільшуват= 080;ся через пригніченн= 103; CYP3A лопінавіро= 084;/ритонавіро= м

 Одноm= 5;асне застосуван= 085;я цих лікарсь&#= 1082;их засобів протипоказ= 072;не, оскільки це &= #1084;оже призвести до гострої ерготоксич= 085;ості, в тому числі = вазоспазму та ішемії.

Засоби, що діють на моторику шлунково-ки&#= 1096;кового тракту (ШКТ)=

Ци= 079;априд 

Плазмо&#= 1074;а концентрац= 110;я цизаприду може збільш&#= 1091;ватися внаслідок пригніченн= 103; CYP3A лопінавіро= 084;/ритонавіро= м

 Одноm= 5;асне застосуван= 085;я цих лікарсь&#= 1082;их засобів протипоказ= 072;не, оскільки підвищуєть= 089;я ризик виникнення серйозної аритмії.

Противіру = 89;ні препарати прямої дії проти вірус&#= 1091; гепатиту С

Елбасв&#= 1110;р/

гразоп&#= 1088;евір

Елбасв&#= 1110;р:

AUC: ↑ 2,71 раза

Cmax: ↑ 1,87 раза

C24: ↑ 3,58<= span style=3D'mso-spacerun:yes'>  раза

 

Гразоп&#= 1088;евір

AUC: ↑ 11,86 раза

Cmax: ↑ 6,31 раза

C24: ↑ 20,70 раза

 

(комбінаціo= 1; механізмів, включаючи інгібуванн= 103; CYP3A)

 

Лопінавір: U= 96;

Одноча&#= 1089;не застосуван= 085;я цих лікарських засобів протипоказ= 072;но.

Глекап&#= 1088;евір/

пібрен&#= 1090;асвір

Концен&#= 1090;рації в сироватці крові можуть підв&#= 1080;щуватися через пригніченн= 103; P-глікопроте&= #1111;ну, BCRP та OATP1B лопінавіро= 084;/ ритонавіро= 084;.

Одноча&#= 1089;не застосуван= 085;я глекапреві= 088;у/пібрентас= віру і лікарськог= 086; засобу «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс»  не рекомендує= 090;ься через збільшений ризик підвищення рівня АЛТ, пов’язаног= 086; зі збільшення= 084; експозиції глекапреві= 088;у.

Омбіта&#= 1089;вір/

парита&#= 1087;ревір/

ритона&#= 1074;ір з дасабувіро= 084;

(25/150/100 мг +

400 мг двічo= 0; на добу)

Лопіна&#= 1074;ір/ритонаві= ;р 400/100 мг двічі на добу

 

Омбіта&#= 1089;вір: ↔

Парита&#= 1087;ревір:

AUC: ↑ 2,17 раза

Cmax: ↑ 2,04 раза=

Ctrough: ↑ 2,36 раза

(пригніченl= 5;я CYP3A)

Дасабу&#= 1074;ір: ↔

Лопінавір: U= 96;

Одноча&#= 1089;не застосуван= 085;я цих лікарських засобів протипоказ= 072;но.

Лопіна&#= 1074;ір/ритонаві= ;р 800/200 мг один раз на добу приз&= #1085;ачали разом з омбітасвір= 086;м/паритапре= віром/

ритона&#= 1074;іром, з дасабувіро= 084; або без нього. Ефект на противірус= 085;і лікарські засоби прямої дії та лопінавір був подібни&#= 1084; до ефекту, який спостеріга= 074;ся при застосу&#= 1074;анні лопінавіру/&#= 1088;итонавіру 400/100 мг двічі на добу.

Омбіта&#= 1089;вір/

парита&#= 1087;ревір/

ритона&#= 1074;ір

(25/150/100 мг двічo= 0; на добу )

Лопіна&#= 1074;ір/ритонаві= ;р 400/100 мг двічі на добу

 

Омбіта&#= 1089;вір: ↔

Парита&#= 1087;ревір:

AUC:  ↑ 6,10 раза

Cmax: ↑ 4,76 раза=

Ctrough: ↑ 12,33 раза

(пригніченl= 5;я CYP3A)

Лопінавір: U= 96;

Софосб&#= 1091;вір/

велпат&#= 1072;свір/

воксил&#= 1072;превір

Концентрац= ;ії софосбувір= 091;, велпатасві= 088;у та воксилапре= 074;іру в сироватці крові можут&#= 1100; підвищуват= 080;ся через пригніченн= 103; P-глікопроте&= #1111;ну, BCRP та OATP1B1/3 лопіна&= #1074;іром/ритонk= 2;віром. Однак клінічно зн&#= 1072;чущим вважається лише збільшення експозиції воксилапре= 074;іру.

Одноча&#= 1089;не застосуван= 085;я цих препаратів і лікарськог= 086; засобу «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс»  не рекомендов= 072;но.

 

Інгібіт&#= 1086;ри протеази вірусу гепатиту С

Сімепревір= ;

200 мг щодня

(Ритонавір 100 мг двічі на добу)

Сімепревір= ;:

AUC: ↑ 7,2 раза

Cmax: ↑ 4,7 раза<= /span>

Cmin: ↑ 14,4 раза=

 

Одноча&#= 1089;не застосуван= 085;я цих препаратів і лікарськог= 086; засобу «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс»  н&= #1077; рекомендов= 072;но.

Пре = 87;арати рослинного походження

Звіроб&#= 1110;й звичайний (Hyper= icum perforatum) 

Лопіна&#= 1074;ір:

концен&#= 1090;рації можуть зменшувати= 089;я внаслідок пригніченн= 103; CYP3A рослинним препаратом &#= 1079;віробою

Не слід комбінуват= 080; препарати рослинного походження, що містять звіробій звичайний (= Hypericum perforatum) та лопінавір/р&#= 1080;тонавір.

Якщо пацієнт вже приймає звіробій звичайний, потрібно його відмінити і, по можливос&#= 1090;і, перевірити рівні вірусного навантажен= 085;я. Після відміни звіробою звичайного рівні лопінавіру та ритонавіру можуть підвищитис= 103;. Може потреб&#= 1091;ватися коригуванн= 103; дози лі&= #1082;арського засобу «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс». Індукуючий ефект може зберігатис= 103; протягом як мінімум 2 тижнів після припинення лікування з використан= 085;ям звіробою звичайного. Отже, можна безпечно розпочинат= 080; прийом лікарськог= ;о засобу «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс» через 2 тижні після відміни звіробою звичайного.

Імуноде&#= 1087;ресанти

Циклоспори= ;н, сиролімус (рапаміцин), такролімус

Циклоспори= ;н, сиролімус (рапаміцин), такролімус:

концентрац= ;ії можуть збільшуват= 080;ся вна= ;слідок пригніченн= 103; CYP3A лікарсь&#= 1082;им засобом «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс»

Рекомендов= ;ано проводити ретельний моніторинг терапевтич= 085;ої концентрац= 110;ї, доки рівень цих препаратів у плазмі не стабілізує= 090;ься.

Препара&#= 1090;и, що знижують &= #1082;онцентраці= ;ю ліпідів

Ловастатин= ;, симвастати= 085;

Ловастатин= ;, симвастати= 085;:

помітне збільшення плазмових концентрац= 110;й у зв’язку із = при= ;гніченням CYP3A лікарсь&#= 1082;им засобом «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс»

Оскільки підвищення концентрац= 110;й інгібіторі= 074; ГМГ-КоА-реду&= #1082;тази може викликати міопатію, у тому числі рабдоміолі= 079;, комбінація цих речовин з лікарськи&#= 1084; засобом «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс» про= ;типоказана.

Ліпідом&#= 1086;дифікуючий агент

Ломітапід<= /o:p>

Інгібітори CYP3A4 збільшуют= 100; експозицію ломітапіду, а сильні інгібітори збільшують експозицію приблизно в 27 разів. Очіку&= #1108;ться, що через пригніченн= 103; CYP3A лопінавір = 86;м/ритонавір&= #1086;м концентрац= 110;ї ломітапіду можуть підвищуват= 080;ся.

Одночасне застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс» з ломітапідо= 084; протипоказ= 072;но.

Аторвастат= ;ин

Аторвастат= ;ин:

AUC: ↑ 5,9 раза

Сmax: ↑ 4,7 раза<= /o:p>

У зв’язку і = 79; при= ;гніченням CYP3A лікарсь&#= 1082;им засобом «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс»

Одночасне застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс» з аторвастат= 080;ном не рекомендов= 072;но. Якщ= ;о застосуван= 085;я аторвастат= 080;ну вважається вкрай необхідним, слід приймати найменшу мо&#= 1078;ливу дозу аторвастат= 080;ну на фоні ретельного моніторинг= 091; безпеки.

Розувастат= ;ин

20 мг один раз на добу

Розувастат= ;ин:

AUC: ↑ 2 рази

Сmax: ↑ 5 разів<= o:p>

Хоча розувастат= 080;н слабко мета&#= 1073;олізується CYP3A4, спостеріга= 083;ося збільшення його плазмових концентрац= 110;й. Механізм ці&#= 1108;ї взаємодії може пояснювати= 089;я пригніченн= 103;м транспортн= 080;х білків.

При супутньому застосуван= 085;і лікарсь&#= 1082;ого засобу «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс» та розувастат= 080;ну потрібно бу&#= 1090;и обережними та розглянути можливість застосуван= 085;я знижених доз.

Флувастати= ;н або правастати= 085;

Флувастати= ;н або правастати= 085;:

клінічно значущої взаємодії не очікуєть&#= 1089;я.

Правастати= ;н не метаболізу= 108;ться CYP450.

Флувастати= ;н частково метаболізу= 108;ться CYP2C9.

У випадках, коли показано лікування інгібіторо= 084; ГМГ-КоА-реду&= #1082;тази, рекомендує= 090;ься застосовув= 072;ти правастати= 085; або флувастати= 085;.

Опіоїди <= o:p>

Бупренорфі= ;н

16 мг один раз на добу

Бупренорфі= ;н: ↔

 

Корекція дози не потрібна

Метадон

Метадон: ↓=

Рекомендує= ;ться моніторинг рівнів метадону в плазмі.

Перорал&#= 1100;ні контрацепт= 080;ви

Етинілестр= ;адіол

Етинілестр= ;адіол: ↓

У разі одночасног= 086; застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс» з контрацепт= 080;вами, що містять етинілестр= 072;діол (незалежно від лікарської форми контр&#= 1072;цептиву, наприклад пероральни= 081; контрацепт= 080;в або пластир), можуть знадобитис= 103; додаткові протизаплі= 076;ні заходи.

Препара&#= 1090;и для лікування нікотиново= 111; залежності

Бупропіон<= /o:p>

Бупропіон та його активний метаболіт гідроксибу= 087;ропіон:

AUC і Сmax: ↓ ~ 50 %

Цей ефект може бути пов’язаний із індукуванн= 103;м метаболізм= 091; бупропіону

Якщо супутнього застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс»  і бупропіону  неможливо уникнути, потрібно  здійснюва= 090;и ретельний клінічний моніторинг ефективнос= 090;і бупропіону, без перевищ&#= 1077;ння рекомендов= 072;ної дози, незалежно від індукуванн= 103;, що спостеріга= 108;ться.

Замісна терапія гормонами щитоподібн= 086;ї залози

Левоти&#= 1088;оксин

Повідо&#= 1084;лялося про взаємодію між ритонав&#= 1110;рвмісними лікарським= 080; засобами і левотирокс= 080;ном  

У пацієнтів, що отримують л&#= 1077;вотироксин, необхідно контролюва= 090;и рівень тиреотропн= 086;го гормону (ТТГ) як мінімум протягом місяця після початку та/або закін&= #1095;ення лікування лопінавіро= 084;/ритонавіро= м.

Судинор&#= 1086;зширювальн= і засоби

Босентан

Лопінавір/l= 8;итонавір:

Плазмові концентрац= 110;ї  лопінавір= 091;/ритонавіру можуть зменшувати= 089;я у зв’язку з індукуванн= 103;м CYP3A4 босентаном.

Босентан: =

AUC: ↑ 5 разів<= /p>

Сmax: ↑ 6 разів<= o:p>

На початку терапії босентаном: <= o:p>

Cmin: ↑ ~ 48 разів

Пов’язано із пригніченн= 103;м лопінавіро= 084;/ритонавіро= м

Слід бути обережними при призначенн= 110; лікарсь&#= 1082;ого засобу «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс»   k= 9; босентаном. При одночасном= 091; застосуван= 085;і цих препаратів, потрібно вести моніт&#= 1086;ринг ефективнос= 090;і терапії проти ВІЛ, а також слід ретельно спостеріга= 090;и за пацієнта&#= 1084;и на предмет токсичност= 110; босентану, особливо упродовж першого тижня супутнього застосуван= 085;я лікарських засобів.

Ріоцигуат<= /o:p>

Ріоцигуат. Концентрац= 110;ї в сироватці крові можуть збільшуват= 080;ся у зв’язку із пригніченн= 103;м CYP3A та P-глікопроте&= #1111;ну лікарським засобом «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс»

Одночасне застосуван= 085;я цих препаратів  не ре= 082;омендуєтьс&= #1103;.

Інші лікарські препарати

В&#= 1080;ходячи з відомих метаболічн= 080;х профілів, клінічно значущі взаємодії між лі&= #1082;арським засобом «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс» і дапсоном, триметопри= 084;ом/сульфаме= токсазолом, азитроміци= 085;ом або флуконазол= 086;м не очікуються

 

Особ&= #1083;ивості застосуванl= 5;я

Поруше= 085;ня функції печінки=

Без&#= 1087;ека та ефективнісm= 0;ь лопінавіру/ = 88;итонавіру у пацієнтів зі значним порушенням = 92;ункції печінки не встановленk= 2;. Лопінавір/р = 80;тонавір протипоказk= 2;ний пацієнтам з = 090;яжким порушенням функції печінки. У пацієнтів з = 093;ронічним гепатитом B або C, які лікуються к = 86;мбінацією антиретровo= 0;русних препаратів, існує підвищений ризик розвитку тяжких і потенційно небезпечниm= 3; для життя побічних реакцій з боку печінк = 80;. У разі застосуванl= 5;я комбінованl= 6;ї антиретровo= 0;русної терапії пац = 10;єнтам з гепатитом = 042; або С слід звертатися до відповідниm= 3; інструкцій із застосув = 72;ння цих лікарських засобів.

У пацієнтів з існуючим раніше порушенням = 92;ункції печінки, включаючи хронічний гепатит, під час комбінованl= 6;ї антиретровo= 0;русної терапії мож = 77; спостерігаm= 0;ися підвищена частота розвитку порушень функції печінки. За такими пацієнтами слід встановити ретельний контроль ві = 76;повідно до стандартноo= 1; практики. Якщо є симпт= 086;ми погіршення захворюванl= 5;я печінки в таких пацієнтів, слід розглянути питання про перериваннn= 3; або припинення лікування.

Під&#= 1074;ищення рівнів трансамінаk= 9;, з підвищенн = 03;м рівня білірубіну або без такого, спос= 090;ерігалося у ВІЛ-1-моноінф&#= 1110;кованих пацієнтів і пацієнтів, які отримували постконтакm= 0;ну профілактиl= 2;у, уже протяго = 84; 7 днів після застосуванl= 5;я лопінавіру/ = 88;итонавіру у поєднанні = 079; іншими анти = 88;етровірусн&#= 1080;ми препаратамl= 0;. У деяких вип= 072;дках порушення функції печінки бул = 80; серйозні.

h= 4;о початку застосуванl= 5;я лопінавіру/ = 88;итонавіру слід зробит = 80; належні лабораторнo= 0; аналізи та пильно спостерігаm= 0;и за пацієнтами під час лікування.=

Порушення функції нирок

Ос = 82;ільки нирковий кліренс лопінавіру = 10; ритонавіру незначний, збільшення плазмових концентрацo= 0;й у пацієнтів = 079; порушенням = 92;ункції нирок не очікується. Оскільки ло = 87;інавір і ритонавір мають високий ступінь зв’язуваннn= 3; з білками плазми, малоймовірl= 5;о, що вони будуть вида = 83;ятися шляхом гемодіалізm= 1; або перитон = 77;ального діалізу.

Гемофі= 083;ія

Бу = 83;и повідомленl= 5;я про підвищену кровоточивo= 0;сть, зокрема про спонтанні шкірні гема = 90;оми і гемартроз = 80; у пацієнтів = 079; гемофілією типу А і B, що лікувалися інгібітораl= 4;и протеази. Деяким пацієнтам призначавсn= 3; додатковий фактор VIII. У більш ніж половині зазначених = 74;ипадків лікування інгібітораl= 4;и протеази було продовжено або розпочато знову, якщо воно було перервано. Передбачавl= 9;я причинно-на = 89;лідковий зв’язок, хоч= 072; механізм ді = 11; не був пояснений. Тому пацієнти з гемофілією повинні знати про можливість підвищеної кровоточивl= 6;сті.

Панкреа= 090;ит

Бул&#= 1080; повідомленl= 5;я про випадки панкреатитm= 1; у пацієнтів, які отримували «Лопінавір/ = 88;итонавір Маклеодс», включаючи пацієнтів, у яких розвинуласn= 3; гіпертриглo= 0;церидемія. У більшості випадків хворі страждали н = 72; панкреатит раніше та/аб= 086; приймали інші лікарс = 00;кі засоби, які могли сприяти розвиткові панкреатитm= 1;. Виражене підвищення = 88;івня тригліцериk= 6;ів є фактором ризику розвитку панкреатитm= 1;. У хворих з прогресуючl= 6;ю ВІЛ-інфекці = 08;ю ризик збільшення концентрацo= 0;ї тригліцериk= 6;ів і розвитку панкреатитm= 1; підвищений.

Мож&#= 1083;ивість розвитку панкреатитm= 1; слід розгля = 76;ати при наявності клінічної симптоматиl= 2;и (нудота, блювання, біль у животі) або змін лабора = 90;орних показників (збільшення рівня ліпаз = 80; або амілази = 074; сироватці крові). Пацієнтів, у яких спостерігаn= 2;ться ці ознаки аб= 086; симптоми, слід обстежити, а при встановленl= 5;і діагнозу панкреатит терапію лікарським засобом «Лопінавір/ = 88;итонавір Маклеодс» необхідно припинити.

Синдром відновленнn= 3; імунної системи

У ВІЛ-інфіков = 72;них хворих з тяжким імунним деф = 10;цитом під час проходженнn= 3; комбінованl= 6;ї антиретровo= 0;русної терапії (КАРТ) може ви&= #1085;икати запальна реакція на безсимптомl= 5;і або залишкові умовно-пато = 75;енні мікроорганo= 0;зми і тяжкі клінічні стани або погіршення симптомів. Я= 082; правило, так= 110; реакції спо = 89;терігалися протягом перших декількох т = 80;жнів або місяців після початку комбінованl= 6;ї антиретровo= 0;русної терапії. Прикладами цього можут = 00; бути цитомегалоk= 4;ірусний ретиніт, генералізоk= 4;ані і/або вогнищеві мікобактерo= 0;альні інфекції, а також пневмоцистl= 5;а пневмонія (Pn= eumocystis jiroveci). Необх = 10;дно оцінювати всі симптом = 80; запалення, а при необхідносm= 0;і призначати відповідне лікування.

Аут&#= 1086;імунні захворюванl= 5;я (наприклад, хвороба Грейвса та аутоімунні гепатити) також, як повідомляєm= 0;ься, розвиваютьl= 9;я в умовах відновленнn= 3; імунітету, проте це мож= 077; виявитися через багат = 86; місяців після початку лікування.

Ост&#= 1077;онекроз

Нез&#= 1074;ажаючи на те, що етіологія є багатофактl= 6;рною (включаючи застосуванl= 5;я кортикостеl= 8;оїдів, споживання алкоголю, імунодефіцl= 0;т тяжкого ступеня, високий індекс маси тіла), зустрічалиl= 9;я випадки остеонекроk= 9;у, зокрема у пацієнтів н = 72; пізніх стадіях ВІЛ-= 079;ахворюванн&= #1103; та/або при довгострокl= 6;вій комбінованo= 0;й антиретровo= 0;русній терапії (КАРТ). Пацієн&= #1090;у необхідно рекомендувk= 2;ти звернутись = 76;о лікаря, якщо він відчува = 08; біль у суглобах, скутість у суглобах аб = 86; труднощі пр = 80; русі.

i= 5;одовження інтервалу PR

Лоп&#= 1110;навір/ритон= ;авір спричиняв незначне ас = 80;мптоматичн&#= 1077; подовження інтервалу PR у кількох здорових добровольцo= 0;в. На фоні прийому лопінавіру/ = 88;итонавіру були поодинокі повідомленl= 5;я про атріове = 85;трикулярну блокаду ІІ або ІІІ ступеня у хворих із супутніми органічнимl= 0; ураженнями серця та існуючими порушеннямl= 0; провідностo= 0; або у пацієнтів, які отримували лікарські засоби, що подовжують інтервал PR (наприклад в= 077;рапаміл або атазанавір). «Лопінавір/ = 88;итонавір Маклеодс» потрібно застосовувk= 2;ти з обережніс = 90;ю таким пацієнтам.

Ваг&#= 1072; та метаболічнo= 0; параметри<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -ansi-language: UK'>

Під час антиретровo= 0;русної терапії можливе збільшення ваги і рівні= 074; ліпідів та глюкози в крові. Такі зміни можут = 00; бути частково пов’язані з контролем захворюванl= 5;я і способом життя. Що стосується збільшення рівнів ліпідів, є свідчення того, що в деяких випадках це стало результатоl= 4; лікування, тоді як не було отримано переконливl= 0;х доказів, що збільшення ваги було пов’язано з певним способом лікування. Контроль рі = 74;нів ліпідів та глюкози в крові здійснюєтьl= 9;я відповідно до встановленl= 0;х правил ліку = 74;ання ВІЛ-інфекці = 11;. Порушення рівнів ліпі = 76;ів слід лікувати відповідно до клінічно = 11; практики.=

Поту= 078;ні інгібітори ізоферментm= 1; CYP3A4, такі як інг&#= 1110;бітори протеази, можуть посилювати = 76;ію бедаквілінm= 1;, що збільшує ризик розвитку відповідниm= 3; небажаних реакцій, пов’язан= 080;х із бедаквілінl= 6;м. Отже, рекомендуєm= 0;ься уникати сумісного застосуванl= 5;я бедаквілінm= 1; і лопінавіру/ = 88;итонавіру. Проте якщо к= 086;ристь переважує ризик, дозволяєтьl= 9;я сумісне застосуванl= 5;я бедаквілінm= 1; і лопінавір = 91;/ритонавіру з обережністn= 2;. Рекомендуєm= 0;ься частіше проводити ЕКГ і контроль вм = 10;сту трансамінаk= 9;.

Одно= 095;асне застосуванl= 5;я деламаніду = 79; іншим потужним інгібітороl= 4; CYP3A (лопінавір/р= 080;тонавір) може збільшити кількість метаболітіk= 4; деламаніду, що асоціюєтьсn= 3; з пролонгац = 10;єю скоригованl= 6;го інтервалу QT. Таким чином, якщо одночасне застосуванl= 5;я деламаніду = 79; лопінавіроl= 4;/ритонавіро&#= 1084; є необхідни = 84;, рекомендовk= 2;но дуже часто проводити ЕКГ протяго = 84; усього періоду лікування деламанідоl= 4;.

Ліка= 088;ські взаємодії і = 79; загрозливиl= 4;и для життя наслідками = 10; лікарські взаємодії з = 083;етальним наслідком були зареєстровk= 2;ні у пацієнтів, що отримували колхіцин і потужні інгібітори CYP3= A, такі як ритонавір. Одночасне застосуванl= 5;я з колхіцино = 84; пацієнтам і = 79; захворюванl= 5;ям печінки та/або нирок забороняєтn= 0;ся.

Не рекомендуєm= 0;ься застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу «Ло = 87;інавір/рито&= #1085;авір Маклеодс» в комбінації = 79; такими засобами:=

- тадалафіл для лікування легеневої артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1;;

- ріоц= 080;гуат; 

- вора= 087;аксар; 

- фузи= 076;ова кислота для лікування інфекцій кі = 89;ток та суглобів; 

- саль= 084;етерол; 

- рива= 088;оксабан.

Заст= 086;сування лікарськогl= 6; засобу «Ло = 87;інавір/рито&= #1085;авір Маклеодс» в комбінації = 79; аторвастатl= 0;ном не рекоменд = 91;ється. Якщо існуют = 00; чіткі показання д = 86; застосуванl= 5;я аторвастатl= 0;ну, слід призна = 95;ити якомога меншу дозу аторвастатl= 0;ну і проводити ретельний моніторинг на предмет б= 077;зпеки. При застосуванl= 5;і лікарськогl= 6; засобу «Ло = 87;інавір/рито&= #1085;авір Маклеодс» в комбінації = 79; розувастатl= 0;ном слід проявл = 03;ти обережністn= 0; і застосовувk= 2;ти препарати в низьких дозах. При необхідносm= 0;і проведення терапії інгібітораl= 4;и ГМГ-КоА-реду= 082;тази препаратамl= 0; вибору є правастатиl= 5; або флуваст = 72;тин.

І= нгібітори ФДЕ5

Слід з обережністn= 2; застосовувk= 2;ти силденафіл або тадалафіл для лікування еректильноo= 1; дисфункції = 91; пацієнтів, які застосо = 74;ують «= Лопінавір/р = 80;тонавір Маклеодс». Очікується, що сумісне застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу «Ло = 87;інавір/рито&= #1085;авір Маклеодс» і цих препаратів значно підвищить ї = 93; концентрацo= 0;ї у плазмі крові та спричинить появу асоційованl= 0;х побічних реакцій, таких як артеріальнk= 2; гіпотензія, синкопе, порушення зору та пролонговаl= 5;а ерекція. Одночасне застосуванl= 5;я аванафілу ч = 80; варденафілm= 1; і лопінавіру/ = 88;итонавіру протипоказk= 2;не. Одночасне застосуванl= 5;я силденафілm= 1; для лікуван = 85;я пацієнтів з легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю і лікарськогl= 6; засобу «Ло = 87;інавір/рито&= #1085;авір Маклеодс» протипоказk= 2;не.

Слід дотримуватl= 0;ся особливої обережностo= 0; при призначеннo= 0; лікарськогl= 6; засобу «Ло = 87;інавір/рито&= #1085;авір Маклеодс» одночасно з препаратамl= 0;, що викликають збільшення інтервалу QT, такими як хлорфеніраl= 4;ін, хінідин, еритроміциl= 5;, кларитроміm= 4;ин. Застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу «Ло = 87;інавір/рито&= #1085;авір Маклеодс» може збільшуватl= 0; концентрацo= 0;ю засобів, що сумісно приймаютьсn= 3;, і викликати відповідні небажані ре = 72;кції з боку серця. У доклінічниm= 3; дослідженнn= 3;х лікарськогl= 6; засобу «Ло = 87;інавір/рито&= #1085;авір Маклеодс» повідомлялl= 6;ся про явища з боку серця, отже не можн= 072; виключати дію лікарськогl= 6; засобу на серце.

Одно= 095;асне застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу з рифампіцинl= 6;м не рекомендуєm= 0;ься. Рифампіцин = 91; комбінації = 79; лікарським засобом «Ло = 87;інавір/рито&= #1085;авір Маклеодс» спричиняє суттєве зниження концентрацo= 0;ї лопінавіру, що може, у свою чергу, призвести д = 86; значимого зниження його терапевтичl= 5;ої дії. Цього явища можна уникнути пр = 80; збільшенні дози лікарськогl= 6; засобу «Ло = 87;інавір/рито&= #1085;авір Маклеодс», однак це підвищує ризик токсичної дії на печін= 082;у і шлунково-ки = 96;ковий тракт. Таким чином, без крайньої необхідносm= 0;і не слід застосовувk= 2;ти таку комбінацію = 83;ікарських засобів.

Сумі= 089;не застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу «Ло = 87;інавір/рито&= #1085;авір Маклеодс» і флутиказонm= 1; або інших глюкокортиl= 2;остероїдів, що метаболізуn= 2;ться ізоферментl= 6;м CYP3A4, таких як будесонід, потребує обережностo= 0; через ризик розвитку системного кортикостеl= 8;оїдного ефекту, включаючи синдром Кушинга, і супресії наднирковиm= 3; залоз.

Інше

«Ло = 87;інавір/рито&= #1085;авір Маклеодс» не є лікарським засобом безпосередl= 5;ьо проти ВІЛ аб= 086; СНІД. Хоча було доведено, що ефективна вірусна суп = 88;есія при антиретровo= 0;русній терапії зна = 95;но знижує ризи = 82; передачі інфекції ст = 72;тевим шляхом, не можна виключати залишковий ризик. Потрібно дотримуватl= 0;ся відповідниm= 3; профілактиm= 5;них заходів, щоб уникнути передачі інфекції. У осіб, що приймають «Ло = 87;інавір/рито&= #1085;авір Маклеодс», можливий розвиток інфекцій, що асоціюютьсn= 3; з ВІЛ і СНІД.

 

Заст&= #1086;сування у період вагітності або годуван = 85;я груддю

Вагітні = 89;ть

Як правило, приймаючи рішення про застосуванl= 5;я антиретровo= 0;русних препаратів для лікуван = 85;я ВІЛ-інфекці = 11; у вагітних жінок і, відповідно, для зниженн = 03; ризику «верт= 080;кальної» пере= 076;ачі ВІЛ від матері до новонароджk= 7;ного, потрібно взяти до уваги дані досліджень на тваринах, а також клінічний досвід щодо вагітних жінок, щоб визначити безпеку для плода.

Впли= 074; лопінавіру/ = 88;итонавіру оцінювався = 91; понад 3000 жінок під час вагі= 090;ності, у тому числі у понад 1000 жінок протя = 75;ом першого триместру вагітності.

Вихо= 076;ячи з післяреєстl= 8;аційних повідомленn= 0;, включених д = 86; Реєстру випадків прийому антиретровo= 0;русних препаратів під час вагі= 090;ності з січня 1989 рокm= 1;, не було виявлено підвищення = 88;изику вроджених дефектів розвитку у більше ніж 1000 вагітних жінок, що отримували лікування у першому триместрі вагітності. Частота вроджених дефектів розвитку після засто = 89;ування лопінавіру = 91; будь-якому триместрі вагітності порівнянна = 79; такою у зага= 083;ьній популяції. Жодні вроджені дефекти, що могли б свідчити пр = 86; загальну етіологію, з= 072;фіксовані не були. Дослідженнn= 3; на тваринах продемонстl= 8;ували репродуктиk= 4;ну токсичністn= 0;. На основі вказаних даних можна = 079;робити висновок, що ризик дефектів розвитку у людей є малоймовірl= 5;им. За наявност = 10; клінічних п = 86;казань лопінавір може використовm= 1;ватися під час вагітності.

Годуван = 85;я груддю

Досл= 110;дження на щурах показали, що лопінавір екскретуєтn= 0;ся в грудне молоко. Невідомо, чи екскретуєтn= 0;ся цей лікарський засіб у молоко мате = 88;і. Загальна рекомендацo= 0;я полягає в то= 084;у, що ВІЛ-інфіков = 72;ні жінки за жодних обставин не повинні годувати груддю свої = 93; дітей, щоб уникнути передачі ВІ = 51;.

Ф= ертильністn= 0;

Досл= 110;дження на тваринах не продемонстl= 8;ували жодного впливу на фертильнісm= 0;ь. Дані про впл= 080;в лопінавіру/ = 88;итонавіру на фертильнісm= 0;ь людини відсутні.=

 

З = 76;атність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;=

Д = 86;слідження впливу лікарськогl= 6; засобу на здатність керувати ав = 90;отранспорт&#= 1086;м і працювати = 079; механізмамl= 0; не проводилисn= 3;. Пацієнтів слід попередити, = 097;о при лікуванні лопінавіроl= 4;/ритонавіро&#= 1084; відзначені випадки виникнення нудоти.

 =

Спос&= #1110;б застосуванl= 5;я та дози

«Л = 86;пінавір/рит&= #1086;навір Маклеодс» пови= 085;ні призначати лікарі, які мають досві = 76; лікування ВІЛ-інфекці = 11;.

Табл= 077;тки слід ковтат = 80; цілими, не розжовуватl= 0;, не розламуватl= 0; та не подрібнюваm= 0;и.

До = 79;ування

Доросл= 110; та підлітки

Ре = 82;омендована стандартна доза таблеток «Л = 86;пінавір/рит&= #1086;навір Маклеодс» становить 400/100 мг (2 таблетки по 200/50 мг) 2 рази на добу, незалежно від прийому їжі або  800/200 мг (4 таблетки по 200= /50 мг) 1 раз на доб= ;у, незалежно від прийому їжі. Пацієнтам з менш ніж трьома мутаціями, асоційованl= 0;ми з лопінавір = 86;м, можна застосовувk= 2;ти один раз на добу, беручи до уваги риз= 080;к меншої стійкості вірусологіm= 5;ної супресії (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка») та підвищен = 80;й ризик розвитку діареї (див. розділ «Побічні реакції»), у порівнянні = 79; рекомендовk= 2;ним стандартниl= 4; застосуванl= 5;ям два рази на добу.

Діти від 2 років

Ді = 90;ям не слід заст= 086;совувати «Лопінавір/ = 88;итонавір Маклеодс» 1 раз на добу.

&= #1044;ітям з масою тіла 40 кг і більше або з площею &#= 1087;оверхні тіла (ППТ)* більше 1,4 м²  засто= ;совують дозу для дорослих 400/100 м= 075; 2 рази на добу.=

* Площа поверхні тіла (ППТ) може бути розрахованk= 2; за такою фор= 084;улою:=

ППТ (м²) =3D √ (зріст [с&#= 1084;] × маса тіла [кг]/3600).

 

&= #1044;ля дітей з масо= 102; тіла менше ніж 40 кг або з площею поверхні тіла (ППТ)*  від 0,5 д&= #1086; 1,4 м², які можуть проковтнутl= 0; таблетку цілою, засто= 089;овують «= Лопінавір/р = 80;тонавір Маклеодс» дозуванням 100 мг / 25 мг. Дітям, які не можут= 100; проковтнутl= 0; таблетку, лопінавір/р = 80;тонавір застосовуюm= 0;ь у вигляді розчину для пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я.

Пере= ;д призначеннn= 3;м таблеток «Лопінавір/ = 88;итонавір Маклеодс» дозуванням 100/= 25 мг немовлят = 72;м та дітям раннього віку слід оцінити здатність ковтати таблетки цілими.

 

Реко= ;мендації щодо дозування таблеток «Л = 86;пінавір/рит&= #1086;навір Маклеодс» 100/25 мг на основі маси тіла та ППТ для дітей.

Таблиц= 103; 8

Для дітей (без супутнього застосуван= 085;я ефавіренцу або невірапіну)*<= o:p>

Мас = 72; тіла (кг)

Пло = 97;а поверхні тіла (м²)

Рек = 86;мендована доза лопінавіру/&#= 1088;итонавіру (мг) два рази на добу.

Необхі&= #1076;на доза може бути досягнута шляхом використан= 085;я двох форм лікарськог= 086; засобу «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс»:  100/25 мг т= 072; 200/50 мг

Від 15 до 25 кг

 ≥ 0,5 до <0,= 9

200/50 мг

> 25 до 35 кг=

 ≥ 0,9 до <1,= 4

300/75 мг

Більше 35 кг

≥ 1,4

400/100 мг

= *Рекомендац = 10;ї щодо дозування н = 72; основі ваги базуються н = 72; обмежених даних.

 

Як = 97;о це зручно дл= 103; пацієнтів, таблетки «Лопіна= 074;ір/ритонаві= р Маклеодс» 200/50 мг можна застосовувk= 2;ти окремо або в комбінації = 79; таблетками &laq= uo;Лопінавір/&= #1088;итонавір Маклеодс» 100/25 мг дл&= #1103; досягнення рекомендовk= 2;ної дози.

Діти до 2 років

Безп= 077;ку та ефективнісm= 0;ь лікарськогl= 6; засобу «Лопінавір/ = 88;итонавір Маклеодс» у дітей віком до 2 років не встановленl= 6;. Рекомендацo= 0;й щодо дозування зробити неможливо.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -ansi-language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>

Супутн= 103; терапія: ефавіренц, невірапін<= /span>

Рекоме= 085;дації щодо застосуванl= 5;я таблеток «Лопінавір/ = 88;итонавір Маклеодс» 100/25 мг залежно від ППТ при супутньому застосуванl= 5;і ефавіренцу, невірапіну для дітей.

Таблиц= 103; 9

ППТ (м²)

Рек = 86;мендована доза лопінавіру/&#= 1088;итонавіру (мг) два рази на добу.

Необхідна доза може бути досягнута шляхом використан= 085;я двох форм лікарськог= 086; засобу «Лопінавір/&#= 1088;итонавір Маклеодс»:  100/25 мг т= 072; 200/50 мг

≥ 0,5 до < 0,8

200/50 мг

≥ 0,8 до < 1,2

300/75 мг

≥ 1,2 до < 1,4

  400/100 мг

≥ 1,4

  500/125 мг

=  

Як = 97;о це зручно дл= 103; пацієнтів, таблетки «Лопіна= 074;ір/ритонаві= р Маклеодс» 200/50 мг можна застосовувk= 2;ти окремо або в комбінації = 79; таблетками &laq= uo;Лопінавір/&= #1088;итонавір Маклеодс» 100/25 мг дл&= #1103; досягнення рекомендовk= 2;ної дози.

Поруше= 085;ня функцій печінки=

У ВІЛ-інфіков = 72;них пацієнтів і = 79; легким та по= 084;ірним порушенням функції печінки спо = 89;терігаєтьс&#= 1103; збільшення експозиції лопінавіру приблизно н = 72; 30 %, але це підвищення не буде клінічно значущим. Даних про пацієнтів з важким порушенням роботи печінки немає. Таким пацієнтам н = 77; рекомендовk= 2;но застосовувk= 2;ти таблетки « = 51;опінавір/ри&= #1090;онавір Маклеодс».

Поруше= 085;ня функції нирок

Нирк= 086;вий кліренс лопінавіру = 10; ритонавіру незначний, тому збільшення плазмових к = 86;нцентрацій у пацієнтів = 079; порушенням функції нирок не очікується. Оскільки лопінавір і ритонавір мають високий ступінь зв’ = 03;зування з білками плазми, малоймовірl= 5;о, що вони будуть видалятися шляхом гемодіалізm= 1; або перитонеалn= 0;ного діалізу.

Вагітні = 89;ть та післяпологl= 6;вий період

• Коре= 082;ція дози не потр= 110;бна під час вагітності та в післяпологl= 6;вий період.

• Прий= 086;м лопінавіру/ = 88;итонавіру один раз на день не показаний вагітним жінкам чере = 79; відсутністn= 0; фармакокінk= 7;тичних та клінічни = 93; даних.

 

Діти

Ліка= 088;ський засіб «Лопінавір/l= 8;итонавір Маклеодс» заст= 086;совується дітям віком від 2 років. Безпека та ефективнісm= 0;ь лопінавіру/ = 88;итонавіру у дітей віко= 084; до 2 років не встановленo= 0;.

 <= /b>

Пере&= #1076;озування

Д = 86; теперішньоk= 5;о часу клінічний досвід гост = 88;ого передозуваl= 5;ня таблеток «Лопіна= 074;ір/ритонаві= р Маклеодс» у людей обмежений.

Симп= 090;омами передозуваl= 5;ня у собак були слинотеча, б= 083;ювота, діарея / пору= 096;ення випорожненl= 5;я.

Озна= 082;и токсичної дії препарату, відзначені = 91; мишей, щурів і собак включали зниження ак = 90;ивності, атаксію, виснаження, дегідратацo= 0;ю і тремор.

Спец= 080;фічного антидоту пр = 80; передозуваl= 5;ні лікарськогl= 6; засобу «Лопіна= 074;ір/ритонаві= р Маклеодс»  не існує. Лікування передозуваl= 5;ня має включат = 80; загальну підтримуваl= 3;ьну терапію на тлі спостережеl= 5;ня за життєво важливими функціями організму і клінічним с = 90;аном хворого. Якщ= 086; показано, проводять п = 88;омивання шлунка для виведення активної ре = 95;овини, що не була абсорбованk= 2;. Застосуванl= 5;я активованоk= 5;о вугілля також може бути допомі = 78;ним засобом для виведення активної речовини, що не була абсорбованk= 2;. Оскільки «Лопіна= 074;ір/ритонаві= р Маклеодс» акти= 074;но зв’язуєтьсn= 3; з білками плазми, проведення діалізу не п= 088;изведе до значного видалення активної ре = 95;овини з організму.=

Побі&= #1095;ні реакції=

Безп= 077;ка застосуванl= 5;я лопінавіру/ = 88;итонавіру досліджуваl= 3;ася у більше ніж 26= 00 пацієнтів у II–IV фазах клінічних досліджень, = 079; яких більше 700 пацієнтів отримували дозу 800/200 мг (6 капсул або 4 таблетки) один раз на добу. Поряд з нуклеозиднl= 0;ми інгібітораl= 4;и зворотної транскриптk= 2;зи (НІЗТ) в деяких дослідженнn= 3;х лопінавір/р = 80;тонавір застосовувk= 2;вся в поєднанні = 079; ефавірензоl= 4; або невірапіноl= 4;.

В ход&#= 1110; клінічних випробуванn= 0; найчастіше повідомлялl= 0;ся такі побічн = 10; реакції, пов’язан= 110; з терапією лопінавіроl= 4;/ритонавіро&#= 1084;: діарея, нудота, блювання, гіпертриглo= 0;церидемія і гіперхолесm= 0;еринемія. Ризик виник = 85;ення діареї може бути більши = 84; при прийомі лікарськогl= 6; засобу «Лопіна= 074;ір/ритонаві= р Маклеодс» в режимі один раз на добу. Діарея, нудота і блю= 074;ання може виникати на початку лікування, а гіпертриглo= 0;церидемія та гіперхолесm= 0;еринемія може виникнути пізніше. Небажані явища, що виникли в ході лікування, призвели до достроковоk= 5;о виходу із дослідженнn= 3; в ІІ–ІV фазах у 7 % випадків.<= /o:p>

Важливо зауважити, щ= 086; у пацієнтів, які отримув = 72;ли лопінавір/р = 80;тонавір, були зафікс = 86;вані випадки панкреатитm= 1;, у тому числі у тих пацієнтів, у яких розвинуласn= 3; гіпертриглo= 0;церидемія. Крім того, надходили поодинокі повідомленl= 5;я про збільше = 85;ня інтервалу PR під час терапії лопінавіроl= 4;/ритонавіро&#= 1084;.

П= обічні реакції, що спостерігаl= 3;ися у клінічних дослідженнn= 3;х та у післяреєстl= 8;аційний період у дорослих пацієнтів т = 72; дітей

Вказані нижче явища були ідентифікоk= 4;ані як побічні реакції. Категорія частоти вкл = 02;чає усі побічні реакції, про які повідом = 83;ялося, від середнього до тяжкого ступеня, нез= 072;лежно від оцінки причинно-на = 89;лідкового зв’язку у кожному окремому випадку. Побічні реа = 82;ції наведені за системами органів та к= 083;асифікован&= #1110; за частотою: дуже часто (>1/10), часто (>1/100 — <1/10), нечасто (>1/1000 — <1/100), рідко (= ⩾1/10,000 — <1/1000) і невідомо (не може бути встановленl= 6; за наявними даними). У межах кожно = 11; групи частоти побічні реа = 82;ції представлеl= 5;о в порядку зменшення серйозностo= 0;. Явищ= 072;, частота яки = 93; позначена я = 82; “неві= 076;омо”, були ідентифікоk= 4;ані в рамках післяреєстl= 8;аційного спостережеl= 5;ня.=

 =

Інфекці = 11; та інвазії=

Дуже часто: інфекція верхніх дихальних ш = 83;яхів.

Часто: інфекції нижніх дихальних шляхів, інфе= 082;ції шкіри, зокре= 084;а флегмона, фолікуліт і фурункули.=

Порушен = 85;я з боку крові та лімфатичноo= 1; системи

Часто: анемія, лейкопенія, нейтропеніn= 3;, збільшення лімфатичниm= 3; вузлів.

Порушен = 85;я з боку імунної системи

Часто: підвищена чутливість, зокрема кро = 87;ив’янка та ангіоневроm= 0;ичний набряк.

Нечасто: синдром імунної реактиваціo= 1;.

= По= 088;ушення з боку ендокринноo= 1; системи

Нечасто: гіпогонадиk= 9;м.

Порушен = 85;я метаболізмm= 1; і харчуванн = 03;

Часто: зміна концентрацo= 0;ї глюкози в плазмі кров = 10;, зокрема цукровий діабет; гіпертриглo= 0;церидемія, гіперхолесm= 0;еринемія, зниження маси тіла, зниження апетиту.

Нечасто: збільшення маси тіла, підвищення = 72;петиту.

Психічн = 10; розлади

Часто: тривожністn= 0;.

Нечасто: порушення сну, зниженн= 103; лібідо.

Порушен = 85;я з боку нервової системи

Часто: головний біль (зокрем= 072; мігрень), нейропатія (= 079;окрема периферичнk= 2; нейропатія), запаморочеl= 5;ня, безсоння.=

Нечасто: церебровасl= 2;улярні порушення, с= 091;доми, дисгевзія, агевзія, тремор.

Порушен = 85;я з боку орган= 091; зору

Нечасто: порушення зору.

Порушен = 85;я з боку орган= 091; слуху і лабіринту<= /span>

Нечасто: шум у вухах, вертиго.

Порушен = 85;я з боку серця

Нечасто: атеросклерl= 6;з (зокрема, який усклад = 85;юється інфарктом міокарда) атріовентрl= 0;кулярна блокада, недостатніl= 9;ть тристулковl= 6;го клапана.

Порушен = 85;я з боку судин

Часто: артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;.

Нечасто: тромбоз глибоких ве = 85;.

Порушен = 85;я з боку шлунково-ки = 96;кового тракту

Дуже часто: нудота, діарея.

Часто: панкреатит, блювота, гастроезофk= 2;геальна рефлюксна хвороба, гастроентеl= 8;ит і коліт, біль у животі (у верхній і нижній част = 80;нах), здуття живота, диспепсія, геморой, мет= 077;оризм.

Нечасто: шлу= ;нково-кишко= 074;і кровотечі, зокрема виразка шлу = 85;ка і дванадцятиl= 7;алої кишки, дуоденіт, га= 089;трит і ректальні кровотечі, стоматит і в= 080;разки в порожнині рота, нетримання калу, запори, сухість у роті.

Порушен = 85;я з боку печінки і жовчовивідl= 5;их шляхів

Часто: гепатит (зок= 088;ема, збільшення активності ACT, АЛТ, та ГГТ [гамма-глута= 084;ілтрансфер&= #1072;за]).

Нечасто: жовтяниця, стеатоз печінки, гепатомегаl= 3;ія, холангіт, гіпербілірm= 1;бінемія.

Порушен = 85;я з боку шкіри та підшкірної клітковини=

Часто: висип= ;, зокрема макулопапуl= 3;ьозний висип, дерма= 090;ит, зокрема екземи та себорейний дерматит, рясне потовиділеl= 5;ня ночами, свербіж.

Нечасто: алопеція, капілярит, васкуліт.=

Рідко: синдром Стівенса — Джонсона, мультиформl= 5;а еритема.

Порушен = 85;я з боку скелетно-м’ = 03;зової і сполучної тканини

Часто: міалгія, біль з боку скелетно-м’язов= 086;ї системи, зокрема артралгія і біль у спині, м’язові суд = 86;ми, м’язова слабкість.=

Нечасто: рабдоміоліk= 9;, остеонекроk= 9;.

Порушен = 85;я з боку нирок та сечовивіднl= 0;х шляхів

Нечасто: зниження рівня кліренсу креатиніну, нефрит, гематурія.

Частота невідома: нефролітіаk= 9;.

Порушен = 85;я з боку репродуктиk= 4;ної системи і молочних залоз

Часто: еректильна дисфункція, порушення м = 77;нструально&#= 1075;о циклу — аменорея, менорагія.=

Загальн = 10; порушення і реакції в місці введе = 85;ня

Часто: втома= ;, зокрема, загальна слабкість.=

 

О= пис окремих побічних реакцій

Пові= 076;омлялося про випадки синдрому Кушинга у пацієнтів, які отримували ритонавір т = 72; флутиказонm= 1; пропіонат у формі інгаляцій ч = 80; інтраназалn= 0;но; це також характерно = 10; для інших кортикостеl= 8;оїдів, що метаболі = 79;уються шляхом Р450 3А, наприклад будесоніду.

Пові= 076;омлялося про підвищення рівня креат = 80;нфосфокіна&#= 1079;и (КФК), міалгію, міозит та рі= 076;ко — про рабдоміоліk= 9; при застосуванl= 5;і інгібіторіk= 4; протеази, особливо у комбінації = 79; нуклеозиднl= 0;ми інгібітораl= 4;и зворотної т = 88;анскриптаз&#= 1080; (НІЗТ).

Метабол = 10;чні параметри =

Під час антиретровo= 0;русної терапії мож = 77; підвищуватl= 0;ся маса тіла та рівні ліпідів і гл= 102;кози в крові.

У ВІЛ-інфіков = 72;них хворих з тяжким імунним деф = 10;цитом на початку комбінованl= 6;ї антиретровo= 0;русної терапії (КАРТ) може виникати за = 87;альна реакція на безсимптомl= 5;і або залишкові умовно-пато = 75;енні мікроорганo= 0;зми. Аутоімунні захворюванl= 5;я (наприклад, хвороба Грейвса та аутоімунні гепатити) також фіксувалисn= 3;; проте вони можуть виявитися через багат = 86; місяців після початку лікування.=

Зуст= 088;ічалися також випад = 82;и остеонекроk= 9;у, зокрема у пацієнтів і = 79; загальновиk= 9;наними факторами ризику, на пі&#= 1079;ніх стадіях ВІЛ-захворю = 74;ання або при довг= 086;строковій терапії комбінованl= 0;ми антиретровo= 0;русними препаратамl= 0; (КАРТ). Частот&= #1072; таких явищ невідома.

Д= іти

У дітей від 2 років харак = 90;ер профілю безпеки аналогічниl= 1; тому, який спостерігаn= 8;ться у дорослих пацієнтів.=

Повідом = 83;ення про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції

Пові= 076;омлення про побічні реакції після реєст = 88;ації лікарськогl= 6; засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг = 89;піввідноше&#= 1085;ня користь/риз = 80;к при застосу = 74;анні цього лікарськогl= 6; засобу. Медичним та фармацевтиm= 5;ним працівникаl= 4;, а також паці= 108;нтам або їх законним представниl= 2;ам слід повідомлятl= 0; про усі випадки підозрюванl= 0;х побічних реакцій та відсутностo= 0; ефективносm= 0;і лікарськогl= 6; засобу чере = 79; Автоматизоk= 4;ану інформаційl= 5;у систему з фармаконагl= 3;яду за посиланн = 03;м: https://aisf.d= ec.gov.ua”.

 

Т = 77;рмін придатностo= 0;. 2 роки.

 =

У = 84;ови зберігання=

= 047;берігати при температурo= 0; не вище 30 °С в сухому та захищено = 84;у від світла місці.

= 047;берігати в недоступноl= 4;у для дітей місці.

=  =

= У = 87;аковка

Та= 073;летки  по 200 мг<= /span> / 50 мг<= /span>

По 120 таблеток у пластиковоl= 4;у флаконі із поліпропілk= 7;новим захисним пристроєм від дітей, що містить два саше з силікагелеl= 4;.

Та= 073;летки  по 100 мг/25 мг

По 60 таблеток у пластиковоl= 4;у флаконі із поліпропілk= 7;новим захисним пристроєм від дітей, що містить два саше з силікагелеl= 4;.

 <= /p>

Кате&= #1075;орія відпуску. З= 072; рецептом.=

 

Виробник. М = 40;КЛЕОДС ФАРМАСЬЮТИi= 0;АЛС ЛІМІТЕД.

 =

М = 10;сцезнаходж&#= 1077;ння виробника т = 72; його адреса місця провадженнn= 3; діяльності

Віледж Тхеда, ПО Лодхімайра, Техсіл Бадд = 10;, Дістрікт Солан, Хімачал Прадеш, 174101, Індія.

------=_NextPart_01D95D6F.5D06F3B0 Content-Location: file:///C:/6A114763/UA199340102_A09C.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D95D6F.5D06F3B0 Content-Location: file:///C:/6A114763/UA199340102_A09C.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D95D6F.5D06F3B0 Content-Location: file:///C:/6A114763/UA199340102_A09C.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBU tmO79QYAAMIaAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3Y4TNxS+r9R3GM19yN9MflYE lEwSaGEBkUDFpTdxMmY942js7BIhJARXvWlViVa9KFLbm15UVVcqVVFV1FdYngEJ1NKH6LFnMrET LywrKqGKXWl34nzn+PM5Z77jGZ8+eyuizh5OOGFxyy2fKrkOjkdsTOJpy7027BcarsMFiseIshi3 3AXm7tkzH35wGm2JEEfYAfuYb6GWGwox2yoW+QiGET/FZjiG7yYsiZCAj8m0OE7QPviNaLFSKtWK ESKx68QoAreH3x/+evjH4YFzeTIhI+yeWfrvUZgkFlwOjGgykN7x0ui7p/cODw6fHD46PHh6F66f wP/Ple14tywt+IIHNHH2EG25MPWY7Q/xLeE6FHEBX7Tckvpxi2dOF9FWZkTFEbaaXV/9ZHaZwXi3 ouZMpjv5pJ7ne7V27l8BqNjE9eq9Wq+W+1MANBrBylMuuk+/0+x0/QyrgdJLi+9uvVstG3jNf3WD c9uXvwZegVL/3ga+3w8gigZegVK8v4H3vHol8Ay8AqX42ga+Xmp3vbqBV6CQknh3A13ya9Vgudoc MmH0vBXe9L1+vZI5X6GgGvJqk1NMWCyOW3sRusmSPhhIQ4oEiR2xmOEJGkGhB4iSnYQ4F8k0hEKc oZhxGC5VSv1SFf7KX09dqQihLYw0a8kTmPGNIcnP4aOEzETL/Ri8uhrk+ePHz+49enbvt2f37z+7 93M2t3Jl2J1H8VS3e/nDF/88vOv8/cu3Lx98mU69juc6/sVPn774/c9XuYcVr0Lx/KuDF48Onn/9 2V8/PrB4bydoR4cPSYS5cwnvO1dZBAu08Mc7yZtZDENEdIt2POUoRnIWi/+eCA30pQWiyILrYDOO 1xOQHhvw3PymQXgQJnNBLB4vhJEB3GaMdlhijcIFOZcW5uE8ntonT+Y67ipCe7a5AxQbWe7NZ6DB xOYyCLFB8wpFsUBTHGPhyO/YLsaW1d0gxIjrNhkljLOJcG4Qp4OINSRDsmNU08roPIkgLwsbQci3 EZvt606HUduqu3jPRMK9gaiF/BBTI4zn0FygyOZyiCKqB/wiEqGN5GCRjHRcjwvI9BRT5vTGmHOb zeUE1qsl/QLIjD3t23QRmchEkF2bz4uIMR3ZZbtBiKKZDTsgcahjP+K7UKLIucKEDb7NzDtEfoY8 oPjIdF8n2Ej369XgGiisTmlVIPKbeWLJ5TnMjPodLOgEYSU10BAMXY9I/FqRX5N3/7+TdxDR5988 tKzo7Ui63bGRjzcU83ZCrHfT+TUJPwq3LtwBS8bk3dftLprHVzDcKpvN671sv5dt938v20fdz29f rFf6DNItt63p9l1t5qNj7+UnhNKBWFB8kavtPIcuNe7DoPSjHnVx/qw3C+FS3tkwoYGbJkjZOAkT nxARDkI0gz1/2ZVOpjxzPeXOjHF4FFDDVt8ST+fRNhunj7Tlsnx8TcWEI7EaL/n5ODx+iBRdq68e 03L3iu1UPV4vCUjbNyGhTWaSqFpI1JeDMkjqYR6CZiGhVvZWWDQtLBrS/TJVGyyAWp4V2EY5sPlq ub4HJmAET1mI4rHMU5rqZXZVMt9mpo8KplEBsKdYVsAq003J9cjlydWlpXaMTBsktHIzSajIqJ7G QzTGWXXK0ePQeNNcN1cpNejJUKj5oLRWNOqNV7E4aa7Bbl0baKwrBY2d/ZZbq/pQMiM0a7kTeBUA l9EMaofL7S+iU3jlNhJJesOfRFlmCRddxMM04Ep0UjWIiMCJQ0nUcuXy8zTQWGmI4laugCC8s+Sa ICvvGjlIuplkPJngkdDTro3ISKcfQeFTrbB+q8xPDpaWbA7pHoTjfWeHzpOrCErMr5dlAMeEwxuh chrNMYFXnrmQrepvrTFlsqu/c1Q1lI4jOgtR1lF0MU/hSspzOupTHgPtU7ZmCKgWkqwR7kxlg9WD anTTvGukHI7suq83kpHTRHPVMw1VkV3TrmLGDMs2sBbLkzV5jdUyxKBpeodPpXtdcptLrVvbJ+Rd AgKex8/SdY/REDRqq8kMapLxpgxLzc5Gzd6xXOBrqB2nSWiqX1u6XYtb3iOs08HgiTo/2K1XLQxN lvtMFWl1XKIfZ7CdmyAeXXgxPKeCq1TC4USCYEM0UHuSVDbgFrklslsDrpx5Qlru7ZLf9oKKHxRK Db9X8KpeqdDw29VC2/er5Z5fLnU7lTvQWEQYlf30qKYPr6XoIjuwUeMbhzbR8s3bqRGLikydxRQV cXVoU64YhzbpWY0zlEcyrkNAdG7XKv1mtdmpFZrVdr/gdTuNQjOodQrdWlDv9ruB32j277jOngJ7 7Wrg1XqNQq0cBAWvVpL0G81C3atU2l693eh57TvZNgZWnspHFgsIr+J15l8AAAD//wMAUEsDBBQA BgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNj Mt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBggo5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCu OKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB71QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAj m6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAA AAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAA AAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAh AFS2Y7v1BgAAwhoAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAAAAAAAAAAAAAAD/CQAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3Jl bHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAXQEAAPoKAAAAAA== ------=_NextPart_01D95D6F.5D06F3B0 Content-Location: file:///C:/6A114763/UA199340102_A09C.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D95D6F.5D06F3B0 Content-Location: file:///C:/6A114763/UA199340102_A09C.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

 

1

 

 

 

 

 

------=_NextPart_01D95D6F.5D06F3B0 Content-Location: file:///C:/6A114763/UA199340102_A09C.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01D95D6F.5D06F3B0--