ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу =
ТЕНОФОВІРУ ДИЗОПРОКСИЛУ ФУМ=
АРАТ
(TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATE)
Склад:
діюча речовина:<=
span
lang=3DUK style=3D'color:windowtext;mso-ansi-language:UK'> тенофовіру дизопроксил
1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 300 мг тенофовіру
дизопроксилу фумарату, що еквівалентно 245 мг тенофовіру дизопроксилу;
допоміжні речовини:<=
/i> крохмаль
прежелатинізований, натрію кроскармелоза, лактоза, моногідрат, целюлоза
мікрокристалічна, магнію стеарат, Opadry White (Y-1-7000).
Лікарська форма.=
Таблетки, вкриті
плівковою оболонкою.
Основні фізико-хімічні
властивості: круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, білого кольору, з
тисненням «TDF» з одного боку та гладкі з іншого.
<=
span
lang=3DUK style=3D'color:windowtext;mso-ansi-language:UK'>
Фармакотерапевтична група.
Противірусні засоби для системного застосування. Нуклеозидні і нуклеоти=
дні
інгібітори зворотної транскриптази.
Код АТХ J05A F07.
Фармакологічні
властивості.
Фармакодинаміка.
Тенофовіру дизопроксилу фумарат – це фумаратна сіль пропрепарату тенофо=
віру
дизопроксилу. Тенофовіру дизопроксил всмоктується та перетворюється на акти=
вну
речовину тенофовір, що є аналогом нуклеозид монофосфату (нуклеотид). Потім
тенофовір перетворюється на активний метаболіт, тенофовіру дифосфат, що є
обов’язковим закінченням ланцюжка, за допомогою конструктивно експресованих
клітинних ферментів. Тенофовіру дифосфат має внутрішньоклітинний період
напіввиведення 10 годин в активованому стані та 50 годин у стані спокою в
мононуклеарних клітинах периферійної крові (peripheral blood mononuclear ce=
lls
– PBMCs). Тенофовіру дифосфат інгібує ВІЛ-1 зворотну транскриптазу та HBV
полімеразу шляхом конкуренції прямого зв’язування із природним субстратом
деоксирибонуклеотиду та обривом ДНК-ланцюжка після приєднання до ДНК.
Тенофовіру дифосфат є слабким інгібітором клітинних полімераз α, β=
; та
γ. В аналізах in vitro тен=
офовір
при концентрації до 300 мкмоль/л також не впливав на синтез мітохондріальної
ДНК або утворення молочної кислоти.
Дані, що стосуються вірусу ВІЛ.
Противірусна активність від=
носно
ВІЛ in vitro.
Концентрація тенофовіру, необхідна для 50 % інгібування (EC50)
лабораторного штаму дикого типу ВІЛ-1IIIB, становить 1–6 мкмоль/=
л у
лініях лімфоїдних клітин та 1,1 мкмоль/л проти основного ВІЛ-1 підтипу B
ізолятів у PBMCs. Тенофовір також є активним проти ВІЛ-1 підтипів A, C, D, =
E,
F, G та O та проти ВІЛBaL в основних моноцитах/макрофагах. Теноф=
овір
проявляє активність in vitro пр=
оти
ВІЛ-2 з EC50 4,9 мкмоль/л у клітинах MT-4.
Резистентні=
сть.
Штами ВІЛ-1 зі зменшеною сприйнятливістю до тенофовіру та мутація K65R у
зворотній транскриптазі були відібрані in
vitro та у деяких пацієнтів. Слід уникати застосування тенофовіру дизоп=
роксилу
фумарату пацієнтам, яких вже лікували антиретровірусними препаратами, зі
штамами, що мають мутацію K65R (див. розділ «Особливості застосування»). Кр=
ім
того, дія тенофовіру на заміщення K70E у ВІЛ-1 зворотній транскриптазі
призводить до низького рівня зниженої чутливості до тенофовіру.
У клінічних дослідженнях у пацієнтів, які вже лікувалися, оцінювали
анти-ВІЛ активність тенофовіру дизопроксилу (фумарату) в дозі 245 мг проти
штамів ВІЛ-1 із резистентністю до нуклеозидних інгібіторів. Отримані резуль=
тати
вказують на те, що пацієнти, у яких ВІЛ пройшов 3 або більше мутацій,
пов’язаних із тимідин-аналогом (thymidine-analogue associated mutations –
TAMs), що включали або M41L, або L210W мутацію зворотної транскриптази,
показували зменшену реакцію на лікування за допомогою тенофовіру дизопрокси=
лу
(у вигляді фумарату) в дозі 245 мг.
Дані, що стосуються вірусу гепатиту B (HBV).
Противірусна активність щод=
о HBV
in vitro.
Антивірусна активність in vitro=
тенофовіру
проти HBV оцінювалась у клітинній лінії HepG2 2.2.15. Показники EC50
для тенофовіру були у межах від 0,14 до 1,5 мкмоль/л, а показники CC50=
(50 % концентрація цитотоксичності) > 100 мкмоль/л.
Резистентність.<=
span
lang=3DUK style=3D'color:windowtext;mso-ansi-language:UK'> Не було ідентифі=
ковано
ніяких мутацій HBV, пов’язаних із резистентністю до тенофовіру дизопроксилу
фумарату. У клітинних аналізах штами HBV, які зумовлюють мутації rtV173L,
rtL180M і rtM204I/V та пов’язані з резистентністю до ламівудину й телбівуди=
ну,
показали чутливість до тенофовіру, яка змінювалася кратно 0,7–3,4 порівняно=
з
чутливістю «дикого» вірусу. Штами HBV, що зумовлюють мутації rtL180M, rtT18=
4G,
rtS202G/I, rtM204V і rtM250V, пов’язані з резистентністю до ентекавіру,
показали чутливість до тенофовіру, яка змінювалася кратно 0,6–6,9 порівняно=
з
чутливістю «дикого» вірусу. Штами HBV, які зумовлюють пов’язані з
резистентністю до адефовіру мутації rtA181V і rtN236T, показали чутливість =
до
тенофовіру, яка змінювалася кратно 2,9–10 порівняно з чутливістю «дикого»
вірусу. Віруси, що мають мутацію rtA181T, залишалися чутливими до тенофовір=
у з
показниками EC50, кратними 1,5, порівняно з чутливістю «дикого»
вірусу.
Ефективність тенофовіру дизопроксилу при компенсації і декомпенсації
захворювання продемонстровано на вірусологічних, біохімічних і серологічних
реакціях у дорослих пацієнтів із HBeAg-позитивним та HBeAg-негативним хроні=
чним
гепатитом B. До пацієнтів, які отримували тенофовіру дизопроксил, увійшли т=
і,
хто не проходив попереднього лікування, пацієнти, які отримали терапію
ламівудином, адефовіром, дипівоксилом, а також пацієнти з вихідними мутація=
ми
резистентності до ламівудину і/або адефовіру дипівоксилу. Ефективність також
було продемонстровано на основі гістологічних реакцій у компенсованих
пацієнтів.
У дослідженні (GS-US-174-01=
44) 89
HBeAg-негативних і -позитивних пацієнтів віком від 2 до < 12 років з
хронічним гепатитом В отримували 6,5 мг/кг тенофовіру дизопроксилу, максима=
льна
доза – 245 мг (n =3D 60), або плацебо (n =3D 29) один раз на добу протягом =
48
тижнів. Суб’єкти, які раніше не отримували тенофовіру дизопроксил, мали ДНК=
HBV
> 105 копій/мл (~ 4,2 log10 МО/мл) та АЛТ > 1,5 × верхньої межі
норми (ВМН) під час скринінгу. На 48 тижні 77 % (46 з 60) пацієнтів у групі
лікування тенофовіру дизопроксилом і 7 % (2 з 29) пацієнтів у групі плацебо
мали ДНК HBV < 400 копій/мл (69 МО/мл). У 66 % (38 з 58) пацієнтів у гру=
пі
тенофовіру дизопроксилу нормалізувався показник АЛТ на 48 тижні порівняно з=
15
% (4 з 27) у групі плацебо. Двадцять п’ять відсотків (14 з 56) пацієнтів у
групі тенофовіру дизопроксилу та 24 % (7 з 29) пацієнтів у групі плацебо
досягли сероконверсії HBeAg на 48 тижні.
Відповідь на лікування тено=
фовіру
дизопроксилом була порівнянною у пацієнтів, які раніше не отримували лікува=
ння,
і пацієнтів, які отримували лікування: 76 % (38/50) і 80 % (8/10) пацієнтів
відповідно.
Відповідь на лікування тенофовіру
дизопроксилом також була подібною у пацієнтів, які були HBeAg-негативними, =
та у
тих, хто був HBeAg-позитивним на початковому етапі: 77 % (43/56)
HBeAg-позитивних і 75,0 % (3/4) HBeAg-негативних пацієнтів досягли ДНК=
HBV
< 400 копій/мл (69 МО/мл) на 48-му тижні. Загалом реакція на лікува=
ння
тенофовіру дизопроксилом була подібною для генотипів A, B, C і E [75–100&nb=
sp;%
суб’єктів досягли ДНК HBV < 400 копій/мл (69 МО/мл) на 48 тижні] з нижчим
рівнем відповіді у особи з інфекцією генотипу D (55 %).
Після принаймні 48 тижнів сліпого
рандомізованого лікування кожен суб’єкт міг перейти на відкрите лікування
тенофовіру дизопроксилом до 192 тижня. Після 48 тижня вірусологічне пригніч=
ення
підтримувалося для тих, хто отримував тенофовіру дизопроксил під час сліпог=
о та
відкритого періодів випробування (група TDF-TDF): 83,3 % (50/60) суб’є=
ктів
у групі TDF-TDF мали ДНК HBV < 400 копій/мл (69 МО/мл) на 192 тижні. Сер=
ед
суб’єктів, які в першому періоді отримували плацебо, частка суб’єктів з ДНК=
HBV
< 400 копій/мл різко зросла після лікування тенофовіру дизопроксилом (гр=
упа
PLB-TDF): 62,1 % (18/29) суб’єктів у групі PLB-TDF мали ДНК HBV < 4=
00
копій/мл на 192 тижні. Частка суб’єктів з нормалізацією показника АЛТ на 192
тижні в групах TDF-TDF і PLB-TDF становила 79,3 % і 59,3 %
відповідно. Подібні відсотки суб’єктів у групах TDF-TDF і PLB-TDF (33,9&nbs=
p;%
і 34,5 % відповідно) мали сероконверсію HBeAg протягом 192 тижня. Жоден
суб’єкт із обох груп лікування не відчував сероконверсії HBsAg на 192 тижні.
Показники відповіді на лікування тенофовіру дизопроксилом на 192 тижні
підтримували для всіх генотипів A, B і C (80–100 %) у групі TDF-TDF. На
192 тижні все ще спостерігається нижчий рівень відповіді у суб’єктів із
інфекцією генотипу D (77 %), але з покращенням порівняно з результатам=
и на
48 тижні (55 %).
Фармакокінетика.
Тенофовіру дизопроксилу фумарат – це розчинний у воді ефір пропрепарату,
який швидко перетворюється in vivo<=
/i> на
тенофовір та формальдегід.
Тенофовір перетворюється внутрішньоклітинно на тенофовіру монофосфат та=
на
активний компонент – тенофовіру дифосфат.
Після перорального введення ВІЛ-інфікованим пацієнтам тенофовіру
дизопроксилу фумарат швидко всмоктується та перетворюється на тенофовір. Пі=
сля
багаторазового застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату з їжею у
ВІЛ-інфікованих пацієнтів середні (коефіцієнт варіації, % [CV, %]) значення=
Cmax,
AUC0 та Cmin тенофовіру становили 326 (36,6 %) нг/мл,
3324 (41,2 %) нг×год/мл та 64,4 (39,4 %) нг/мл відповідно. Максимальна
концентрація тенофовіру спостерігається в сироватці крові у межах 1 години
після застосування натще та в межах 2 годин, якщо його приймати з їжею. При
пероральному прийомі тенофовіру дизопроксилу фумарату пацієнтами натще
біодоступність становила приблизно 25 %. Застосування тенофовіру дизопрокси=
лу
фумарату з багатою на жири їжею підвищувало пероральну біодоступність, при
цьому значення AUC тенофовіру збільшувалося приблизно на 40 %, а Cmax<=
/sub>
– приблизно на 14 %. Після першої дози тенофовіру дизопроксилу фумарату,
отриманої після багатої на жири їжі, медіанне значення Cmax в
сироватці крові становило від 213 до 375 нг/мл. Проте прийом тенофовіру
дизопроксилу фумарату з легкою їжею не мав істотного впливу на фармакокінет=
ику
тенофовіру.
Після внутрішньовенного введення сталий об’єм розподілу тенофовіру стан=
овив
приблизно 800 мл/кг. Після перорального прийому тенофовіру дизопроксилу
фумарату тенофовір розподіляється до багатьох тканин, при цьому найбільші
концентрації спостерігаються в нирках, печінці та у вмісті кишечнику
(доклінічні дослідження). Зв’язування in
vitro тенофовіру з білками плазми або сироватки крові становило менше 0=
,7
та 7,2 % відповідно в діапазоні концентрацій тенофовіру від 0,01 до 25 мкг/=
мл.
Дослідження in vitro показа=
ли, що
ані тенофовіру дизопроксилу фумарат, ані тенофовір не є субстратами фермент=
ів
CYP450. Більш того, при значно вищих (приблизно у 300 разів) концентраціях,=
ніж
ті, що спостерігаються in vivo,
тенофовір не інгібував метаболізм препарату in
vitro, що опосередковувався будь-якими основними ізоформами CYP450 люди=
ни,
що беруть участь у біотрансформації препарату (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2=
E1
або CYP1A1/2). Тенофовіру дизопроксилу фумарат у концентрації 100 мкмоль/л =
не
впливав на будь-які ізоформи CYP450, за винятком CYP1A1/2, де спостерігалося
незначне (6 %), але статистично значуще зменшення метаболізму субстрату
CYP1A1/2. З огляду на ці дані, клінічно значущі взаємодії за участю тенофов=
іру
дизопроксилу фумарату та лікарських засобів, що метаболізуються CYP450, мал=
оймовірні.
Тенофовір головним чином виводиться нирками як шляхом фільтрації, так і
активною тубулярною транспортною системою, при цьому після внутрішньовенного
введення приблизно 70–80 % дози виводиться у незміненому вигляді із сечею.
Загальний кліренс становить приблизно 230 мл/год/кг (приблизно 300 мл/хв);
нирковий кліренс – приблизно 160 мл/год/кг (приблизно 210 мл/хв), що переви=
щує
швидкість гломерулярної фільтрації. Це вказує на те, що тубулярна секреція є
важливою частиною виведення тенофовіру. Після перорального прийому остаточн=
ий
період напіввиведення тенофовіру становить від 12 до 18 годин.
Дослідженнями було встановлено, що шляхом активної тубулярної секреції
тенофовіру є вхідний тік до проксимальної канальцевої клітини за допомогою =
транспортерів
органічного іону людини (hOAT) 1 та 3 і вихідний тік до сечі за допомогою
резистентного до багатьох препаратів білка 4 (multidrug resistant protein 4=
–
MRP 4).
Показники фармакокінетики тенофовіру не залежали від дози тенофовіру
дизопроксилу фумарату в діапазоні від 75 до 600 мг та не зазнавали впливу
повторного введення при будьякому рівні дози.
Фармакокінетичні дослідження за участю пацієнтів літнього віку (від 65
років) не проводилися.
Обмежені дані з фармакокінетики тенофовіру у жінок вказують на те, що
фактор статі не має значного впливу.
Етнічна належність
Фармакокінетика у різних етнічних групах спеціально не досліджувалася. =
ВІЛ-1. Стаціонарні фармакокінетич=
ні
показники тенофовіру оцінювались у 8 ВІЛ-інфікованих пацієнтів-підлітків ві=
ком
від 12 до < 18 років з масою тіла ≥ 35 кг. Середній показник (± СВ=
) Cmax
становив 0,38±0,13 мкг/мл, AUCtau – 3,39±1,22 мкг×год/мл.
Експозиція тенофовіру у пацієнтів підліткового віку, які отримували щоденно=
245
мг тенофовіру дизопроксилу (у вигляді фумарату), була подібною до експозиці=
ї у
дорослих пацієнтів, які отримували щоденно 245 мг тенофовіру дизопроксилу (у
вигляді фумарату).
Хронічний гепатит B.=
Вплив тенофовіру=
в
стабільному стані на HBV-інфікованих пацієнтів (віком від 12 до < 18 рок=
ів),
які отримували одну пероральну дозу тенофовіру дизопроксилу 245 мг (у вигля=
ді
фумарату), був подібний до такого у дорослих, які отримали одну пероральну =
дозу
тенофовіру дизопроксилу 245 мг (у вигляді фумарату).
За участю дітей віком від 12 років, у тому числі дітей із порушеннями
функції нирок, фармакологічні дослідження не проводилися.
Параметри фармакокінетики тенофовіру визначалися після застосування
одноразової дози 245 мг тенофовіру дизопроксилу 40 неінфікованим ВІЛ та HBV
пацієнтам із порушеннями функції нирок різного ступеня, що визначалися
відповідно до вихідного значення кліренсу креатиніну (CrCl) (нормальна функ=
ція
нирок: CrCl > 80 мл/хв; легкі порушення: CrCl 50–79 мл/хв; помірні
порушення: CrCl 30–49 мл/хв, тяжкі порушення: CrCl 10–29 мл/хв). Порівняно з
пацієнтами з нормальною функцією нирок (CrCl > 80 мл/хв) середня експози=
ція
(% CV) тенофовіру збільшилася з 2185 (12 %) нг×год/мл до відповідно 3=
064
(30 %) нг×год/мл, 6009 (42 %)
нг×год/мл та 15985 (45 %) нг×год/мл у пацієнтів з легкими,
помірними та тяжкими порушеннями функції нирок. Очікується, що збільшення
інтервалу між введенням препарату призведе до більш високих пікових
концентрацій у плазмі крові та менших рівнів Cmin у пацієнтів із
порушеннями функції нирок порівняно з пацієнтами, які мають нормальну функц=
ію
нирок. Клінічне значення цього невідоме.
У пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності (ESRD) (CrCl =
<
10 мл/хв), які потребували гемодіалізу, концентрація тенофовіру між діаліза=
ми
значно збільшувалася протягом 48 годин, досягаючи середнього значення C
Рекомендовано, щоб інтервал між введеннями тенофовіру дизопроксилу в до=
зі
245 мг (у вигляді фумарату) був змінений у пацієнтів із CrCl < 50 мл/хв =
і в
пацієнтів, які вже мають ESRD та потребують діалізу (див. розділ «Спосіб
застосування та дози»).
Фармакокінетика тенофовіру у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі
(CrCl < 10 мл/хв), та у пацієнтів з ESRD, стан яких контролюється шляхом
перитонеального або іншими формами діалізу, не досліджувалася.
Фармакокінетика тенофовіру у педіатричних пацієнтів із нирковою
недостатністю не вивчалася. Немає даних щодо рекомендацій із дозування (див.
розділи «Особливості застосування» і «Спосіб застосування та дози»).
Одноразову дозу тенофовіру дизопроксилу 245 мг призначали неінфікованим=
ВІЛ
та HBV пацієнтам із різним ступенем порушення функції печінки, що визначався
відповідно до класифікації Child-Pugh-Turcotte. Параметри фармакокінетики
тенофовіру істотно не змінювалися у пацієнтів із порушеннями функції печінк=
и,
що вказувало на те, що потреби у коригуванні дози немає. Середні (% CV)
значення Cmax та AUC0-∞ тенофовіру становили 223
(34,8 %) нг/мл і 2050 (50,8 %) нг×год/мл відповідно в осіб без поруше=
нь
функції печінки, 289 (46,0 %) нг/мл і 2310 (43,5 %) нг×год/мл у осіб з
помірними порушеннями функції печінки та 305 (24,8 %) нг/мл і 2740 (44,0 %)
нг×год/мл у осіб з тяжкими порушеннями функції печінки.
У мононуклеарних клітинах периферійної крові людини, що не відтворюютьс=
я,
період напіввиведення тенофовіру дифосфату становить приблизно 50 годин, то=
ді
як цей показник у стимульованих фітогемоглютиніном PBMCs становив приблизно=
10
годин.
Клінічні характеристики.
Показання.
Препарат для лікування ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів призначають у комбін=
ації
з іншими антиретровірусними препаратами.
Препарат призначають для лікування ВІЛ-1-інфікованих підлітків віком ві=
д 12
до < 18 років із резистентністю до нуклеозидних інгібіторів зворотної
транскриптази (НІЗТ) або токсичністю, що виключають застосування лікарських
засобів першої лінії.
Вибір препарату для лікування ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів, які проходили
лікування антиретровірусними препаратами, повинен засновуватися на
індивідуальних даних тестування вірусної резистентності та/або історії
лікування пацієнтів. Гепатит В =
Препарат призначений для лікування хронічного гепатиту B у дорослих із:=
- &n=
bsp;
компенсованим захворюванням печінки, з ознаками актив=
ної
реплікації вірусу, постійним підвищенням рівня аланінамінотрансферази (АЛТ)=
в
сироватці крові та гістологічним проявом активного запалення та/або фіброзу
(див. розділ «Фармакодинаміка»);
- &n=
bsp;
підтвердженням ламівудинорезистентного гепатиту В (ди=
в.
розділи «Фармакодинаміка» і «Побічні реакції»);
- &n=
bsp;
декомпенсованим захворюванням печінки (див. розділи
«Фармакодинаміка», «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).
Препарат призначений для лікування хронічного гепатиту B у підлітків ві=
ком
від 12 до < 18 років із:
- =
компенсованим захворюванням печінки, ознаками активно=
го
захворювання імунної системи, тобто активної реплікації вірусу, постійним
підвищенням рівня АЛТ в сироватці крові та гістологічним проявом активного
запалення та/або фіброзу (див. розділи «Фармакодинаміка», «Особливості
застосування» та «Побічні реакції»).
Протипоказання.
Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних
речовин препарату. Дитячий вік до 12=
років.
Взаємодія з іншими
лікарськими засобами та інші види взаємодій. <=
/span>
Дослідження взаємодії проведено тільки за участю дорослих.
Беручи до уваги результати експериментів in vitro та відомий шлях виведення тенофовіру, можна зробити
висновок, що ймовірність взаємодій, що опосередковуються CYP450, за участю
тенофовіру та інших лікарських засобів низька.
Не рекомендується одночасне
застосування.
Препарат не слід застосовувати з іншими лікарськими засобами, що містять
тенофовіру дизопроксилу фумарат або тенофовіру алафенамід.
Препарат не слід застосовувати одночасно з адефовіру дипівоксилом.
Диданозин.
Одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину не
рекомендується (див. розділ «Особливості застосування» та таблицю 1).
Лікарські засоби, що виводя=
ться
нирками.
Оскільки тенофовір головним чином виводиться нирками, одночасне
застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату з лікарськими засобами, що
зменшують ниркову фільтрацію або конкурують за активну канальцеву секрецію
шляхом транспортних білків hOAT 1, hOAT 3 або MRP 4 (наприклад, із
цидофовіром), може підвищувати концентрацію тенофовіру в сироватці крові та=
/або
лікарських засобів, що застосовуються одночасно.
Застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату слід уникати з одночасним=
або
недавнім застосуванням нефротоксичних лікарських засобів. Це, наприклад,
аміноглікозиди, амфотерицин B, фоскарнет, ганцикловір, пентамідин, ванкоміц=
ин,
цидофовір та інтерлейкін-2 (див. розділ «Особливості застосування»).
Враховуючи, що такролім може впливати на функцію нирок, рекомендується
особливий нагляд, якщо він застосовується з тенофовіру дизопроксилу фумарат=
ом.
Інші взаємодії.
Взаємодії між тенофовіру дизопроксилу фумаратом та іншими лікарськими
засобами подано нижче в таблиці 1 (збільшення позначено «↑», зменшенн=
я –
«↓», відсутність змін – «↔», 2 рази на добу – «b.i.d.» та 1 раз=
на
добу – «q.d.»).
Таблиця 1. Взаємодії між тенофовіру дизопроксилу фумаратом та іншими
лікарськими засобами
|
=
Лікарський
засіб за напрямками лікування (доза в міліграмах) |
Вплив на рівні препарату, середня відсотко=
ва
зміна AUC, Cmax, Cmin=
|
Рекомендація стосовно одночасного введення=
з
тенофовіру дизопроксилу фумаратом, 300 мг=
|
|
ПРОТИІНФЕКЦІЙНІ |
||
|
Антиретровірусні |
||
|
Інгібітори протеази |
||
|
Атазанавір/ритонавір (300 q.d./10=
0 q.d./300 q.d.) |
|
|
|
Лопінавір/ритонавір (400 b.i.d./=
100 b.i.d./300 q.d.) |
|
|
|
Дарунавір/ритонавір (300/100 b.i.d./300 q.d.) |
|
|
|
Нуклеозидні інгібітори зворотної транскрип=
тази
(nucleoside reverse transcriptase inhibitors – NRTIs) |
||
|
Диданозин |
|
|
|
Адефовіру дипівоксил |
|
|
|
Ентекавір |
|
|
|
Антивірусні препарати при гепатиті типу С<= o:p> |
||
|
|
|
|
|
|
Ритонавір: |
|
|
|
|
|
|
|
|
Коригування доз=
и не
рекомендується. Збільшення
дози тенофовіру може посилити побічні реакції, пов’язані з тенофов=
іру
дизопроксилу фумаратом, включа=
ючи
ураження нирок. Функцію нирок слід ретельно контролювати (див. розділ «Ос=
обливості
застосування»). |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
<=
span
lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;color:windowtext;mso-font-ke=
rning:
14.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'> <=
span
lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;color:windowtext;mso-font-ke=
rning:
14.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'> <=
span
lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;color:windowtext;mso-font-ke=
rning:
14.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'> <=
span
lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;color:windowtext;mso-font-ke=
rning:
14.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'> <=
span
lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;color:windowtext;mso-font-ke=
rning:
14.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'> <=
span
lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;color:windowtext;mso-font-ke=
rning:
14.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'> <=
span
lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;color:windowtext;mso-font-ke=
rning:
14.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>Тенофовір: <=
span
lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;color:windowtext;mso-font-ke=
rning:
14.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>AUC:
↑ 39 % <=
span
lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;color:windowtext;mso-font-ke=
rning:
14.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>Cmax:
↑ 55 % <=
span
lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;color:windowtext;mso-font-ke=
rning:
14.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>Cmin:
↑ 52 % |
|
|
|
<=
span
lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;color:windowtext;mso-font-ke=
rning:
14.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'> <=
span
lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;color:windowtext;mso-font-ke=
rning:
14.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'> |
|
|
|
Тенофовір: |
|
|
|
|
|
|
|
<=
span
lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;color:windowtext;mso-font-ke=
rning:
14.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'> <=
span
lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;color:windowtext;mso-font-ke=
rning:
14.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'> <=
span
lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;color:windowtext;mso-font-ke=
rning:
14.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'> <=
span
lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;color:windowtext;mso-font-ke=
rning:
14.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'> <=
span
lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;color:windowtext;mso-font-ke=
rning:
14.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'> <=
span
lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;color:windowtext;mso-font-ke=
rning:
14.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>Тенофовір: <=
span
lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;color:windowtext;mso-font-ke=
rning:
14.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>AUC:
↑ 81 % <=
span
lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;color:windowtext;mso-font-ke=
rning:
14.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>Cmax:
↑ 77 % <=
span
lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;color:windowtext;mso-font-ke=
rning:
14.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>Cmin:
↑ 121 % |
|
|
|
<=
span
lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;color:windowtext;mso-font-ke=
rning:
14.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'> <=
span
lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;color:windowtext;mso-font-ke=
rning:
14.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'> <=
span
lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;color:windowtext;mso-font-ke=
rning:
14.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'> |
|
|
|
|
|
1
Дані, отримані при одночасному застосуванні з ледіпасвіром/софосбувіром.
Послідовне введення (через 12 годин) дало подібні результати.
2
Переважаючий циркулюючий метаболіт софосбувіру.
3
Дослідження проводилося з додатковою дозою воксилапревіру 100 мг для
досягнення експозицій воксилапревіру, очікуваних у пацієнтів, інфікованих
вірусом гепатиту С.
Дослідження, проведені з ін=
шими
лікарськими засобами.
Не спостерігалося клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій, якщо
тенофовіру дизопроксилу фумарат вводився одночасно з емтрицитабіном,
ламівудином, індинавіром, ефавірензом, нельфінавіром, саквінавіром (підсиле=
ний
ритонавіром), метадоном, рибавірином, рифампіцином, такролімом та гормональ=
ним
контрацептивом норгестиматом/етинілестрадіолом.
Тенофовіру дизопроксилу фумарат потрібно приймати з їжею, оскільки їжа
підвищує біологічну доступність тенофовіру (див. розділ «Фармакокінетика»).=
Особливості засто=
сування.
Перед тим як розпочинати терапію тенофовіру дизопроксилу фумаратом, ана=
ліз
на антитіло до ВІЛ слід запропонувати всім HBV-інфікованим пацієнтам (див.
нижче розділи «Супутнє інфікування ВІЛ-1 та гепатитом B»).
ВІЛ-1.
Оскільки не доведено, що ефективне пригнічення вірусу антиретровірусним
лікарським засобом істотно знижує ризик передачі інфекції статевим шляхом,
залишковий ризик не може бути виключений. Заходів щодо запобігання передачі
потрібно вжити відповідно до національних рекомендацій.
Хронічний гепатит B.
Пацієнти мають бути поінформовані про відсутність доказів того, що
тенофовіру дизопроксилу фумарат запобігає ризику передачі HBV іншим особам
шляхом статевого контакту або потрапляння у кров. Слід продовжувати вживати
відповідних запобіжних заходів.
- &n=
bsp;
Не слід застосовувати з іншими лікарськими засобами, =
що
містять тенофовіру дизопроксилу фумарат або тенофовіру алафенамід.
- &n=
bsp;
Не застосовувати одночасно з адефовіру дипівоксилом. =
- &n=
bsp;
Не рекомендується одночасне застосування тенофовіру
дизопроксилу фумарату та диданозину, оскільки це призводить до 40–60 %
підвищення системної експозиції диданозину, що збільшує ризик пов’язаних із
диданозином несприятливих явищ. Повідомлялося про нечасті, іноді летальні
випадки панкреатиту та лактоацидозу. Одночасне застосування тенофовіру
дизопроксилу фумарату та диданозину в дозі 400 мг на добу було пов’язане зі
значним зменшенням кількості клітин CD4, можливо, через міжклітинну взаємод=
ію,
що підвищує фосфорильований (тобто активний) диданозин. Зменшене дозування =
(250
мг) диданозину, який вводиться разом із тенофовіру дизопроксилу фумаратом, =
було
пов’язане з повідомленнями про високу частоту вірусологічно невдалого лікув=
ання
при кількох досліджених комбінаціях для лікування ВІЛ-1-інфекції.
Надходили повідомлення про високу частоту вірусологічно невдалого лікув=
ання
та появу резистентності на ранній стадії у ВІЛ-пацієнтів, якщо тенофовіру
дизопроксилу фумарат поєднувався з ламівудином та абакавіром, а також із
ламівудином та диданозином із частотою введення 1 раз на добу.
Тенофовір головним чином виводиться нирками. Надходили повідомлення про
ниркову недостатність, ниркові порушення, підвищений рівень креатиніну,
гіпофосфатемію та проксимальну тубулопатію (включаючи синдром Фанконі) при
застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату в клінічній практиці (див. ро=
зділ
«Побічні реакції»).
Рекомендується проведення розрахунку кліренсу креатиніну в усіх пацієнт=
ів
до початку лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом та перевірка функції
нирок (кліренс креатиніну та рівень фосфату в сироватці крові) через 2–4 ти=
жні
лікування, через 3 місяці лікування, а потім кожні 3–6 місяців у пацієнтів,=
які
не мають факторів ризику розвитку порушень функції нирок. У пацієнтів із
підвищеним ризиком порушення функції нирок необхідно частіше перевіряти фун=
кції
нирок.
Якщо рівень фосфату в сироватці крові < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) або
кліренс креатиніну зменшений до < 50 мл/хв, у будь-якого дорослого пацієнта, який отримує тенофовіру
дизопроксилу фумарат, слід провести повторну оцінку функції нирок протягом 1
тижня, включаючи визначення рівня глюкози в крові, калію в крові та
концентрації глюкози в сечі (див. розділ «Побічні реакції», проксимальна
тубулопатія). Потрібно також розглянути необхідність відміни лікування
тенофовіру дизопроксилу фумаратом для дорос=
лих
пацієнтів зі зменшенням кліренсу креатиніну до < 50 мл/хв або зменшенням
рівня фосфату в сироватці крові до < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Перериван=
ня
лікування препаратом також слід розглядати у разі прогресуючого зниження
функції нирок, якщо не було виявлено жодної іншої причини.
Одночасне застосування і ри=
зик
ниркової токсичності
Слід уникати застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату з одночасним=
або
нещодавнім застосуванням нефротоксичних лікарських засобів (наприклад,
аміноглікозидів, амфотерицину B, фоскарнету, ганцикловіру, пентамідину,
ванкоміцину, цидофовіру та інтерлейкіну-2). Якщо одночасного застосування
тенофовіру дизопроксилу фумарату та нефротоксичних засобів уникнути неможли=
во,
слід щотижня перевіряти функцію нирок. Випадки гострої ниркової недостатнос=
ті
після початку прийому високих доз нестероїдних протизапальних препаратів (Н=
ПЗП)
або декількох НПЗП були зареєстровані у пацієнтів, які отримували тенофовіру
дизопроксилу фумарат, і в пацієнтів із факторами ризику порушення функції
нирок. У разі супутнього прийому препарату з НПЗП функцію нирок необхідно
контролювати належним чином.
Більш високий ризик ниркової недостатності був зареєстрований у пацієнт=
ів,
які отримували тенофовіру дизопроксилу фумарат у поєднанні з посиленим
ритонавіром або кобіцистатом інгібітором протеази. Потрібно проводити ретел=
ьний
моніторинг функції нирок у цих пацієнтів (див. розділ «Взаємодія з іншими
лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У пацієнтів із факторами риз=
ику
порушення функції нирок слід ретельно оцінити супутній прийом тенофовіру
дизопроксилу фумарату з посиленим інгібітором протеази.
Не було проведено клінічних оцінок тенофовіру дизопроксилу фумарату у
пацієнтів, які отримували лікарські засоби, що виводяться тим самим шляхом –
нирками, включаючи транспортні білки транспортерів органічних іонів людини
(human organic anion transporter – hOAT) 1 та 3 або MRP 4 (наприклад, цидоф=
овір
– відомий нефротоксичний лікарський засіб). Ці ниркові транспортні білки мо=
жуть
бути причиною тубулярної секреції та частково ниркового виведення тенофовір=
у і
цидофовіру. Тому фармакокінетика лікарських засобів, які виводяться тим сам=
им
нирковим шляхом, включаючи транспортні білки hOAT 1 та 3 або MRP 4, може
змінюватися у разі одночасного введення. Якщо тільки немає нагальної
необхідності, одночасне застосування лікарських засобів, що виводяться одна=
ково
нирковим шляхом, не рекомендується. Якщо такого застосування уникнути
неможливо, слід щотижнево перевіряти функцію нирок (див. розділ «Взаємодія з
іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Ниркова безпека при прийомі тенофовіру дизопроксилу фумарату вивчалася =
дуже
обмежено у дорослих пацієнтів із порушеннями функції нирок (CrCl < 80
мл/хв).
Є обмежені дані про безпеку застосування тенофовіру дизопроксилу фумара=
ту
пацієнтам із порушеннями функції нирок. Тому тенофовіру дизопроксилу фумарат
слід призначати тільки в тому випадку, коли очікувана користь від лікування
переважає потенційні ризики. Пацієнтам із гострою нирковою недостатністю (C=
rCl
< 30 мл/хв) і пацієнтам, які потребують гемодіалізу, застосування тенофо=
віру
дизопроксилу фумарату не рекомендується. Якщо немає альтернативи лікування,
потрібно відкоригувати інтервал дозування і проводити ретельний моніторинг
функції нирок (див. розділи «Фармакокінетика» і «Спосіб застосування та доз=
и»).
Вплив на кістки<=
span
lang=3DUK style=3D'color:windowtext;mso-ansi-language:UK'>
У ВІЛ-інфікованих пацієнтів під час 144-тижневого контрольованого
клінічного дослідження, в якому порівнювали дію тенофовіру дизопроксилу
фумарату зі ставудином у комбінації з ламівудином та ефавірензом у пацієнті=
в,
які раніше не приймали антиретровірусні препарати, в обох експериментальних
групах спостерігали невелике зменшення мінеральної щільності кістки (МЩК)
стегна та хребта. За 144 тижні зменшення МЩК хребта та зміни біомаркерів кі=
стки
були значно більшими у групі, яка отримувала тенофовіру дизопроксилу фумара=
т.
Зменшення МЩК стегна були значно більшими в цій групі до 96 тижнів. Проте п=
ісля
144 тижнів дослідження не спостерігали підвищеного ризику переломів або
свідчень клінічно істотних відхилень від норми стану кісток.
В інших дослідженнях (проспективних та перехресних) найбільш виражене
зниження МЩК спостерігалося у пацієнтів, які отримували тенофовіру дизопрок=
силу
фумарат як частину схеми лікування, що містить посилений інгібітор протеази.
Необхідно розглянути альтернативні схеми лікування для пацієнтів з
остеопорозом, які мають високий ризик переломів.
Кісткові аномалії (що нечасто були однією з причин переломів) можуть бу=
ти
пов’язані з проксимальною нирковою тубулопатією (див. розділ «Побічні
реакції»). Якщо виникає підозра на кісткові аномалії, то слід отримати
відповідні консультації.
Існують невизначеності, пов’язані з довгостроковими ефектами кісткової і
ниркової токсичності. Крім того, оборотність ниркової токсичності не може б=
ути
повністю встановлена. Тому рекомендується мультидисциплінарний підхід, щоб
адекватно зважити на індивідуальній основі співвідношення користі/ризику від
лікування, прийняти рішення щодо проведення відповідного моніторингу під час
лікування (в тому числі рішення припинення лікування), а також розглянути
питання про необхідність застосування дієтичних добавок.
Вплив на нирки
У ході клінічних досліджень у ВІЛ-інфікованих дітей віком від 2 до <=
12
років повідомлялося про побічні реакції з боку нирок, що супроводжуються
проксимальною нирковою тубулопатією (див. розділи «Особливості застосування=
» та
«Фармакодинаміка»).
Моніторинг функції нирок
Функцію нирок (кліренс креатиніну сироватки і фосфату) слід оцінювати до
початку лікування, а також проводити моніторинг під час лікування, як і у
дорослих (див. вище).
Лікування порушень функції нирок
Якщо рівень фосфату в сироватці підтверджується на рівні < 3,0 мг/дл
(0,96 ммоль/л) у будьякого педіатричного пацієнта, який отримує тенофовіру
дизопроксилу фумарат, ниркову функцію слід перевіряти протягом одного тижня,
включаючи вимірювання рівня глюкози в крові, рівня калію в крові і концентр=
ації
глюкози в сечі (див. розділ «Побічні реакції», проксимальна тубулопатія). П=
ри
підозрі або виявленні аномалії нирок необхідно звернутися до нефролога, щоб
розглянути можливість переривання лікування тенофовіру дизопроксилу фумарат=
ом.
Переривання лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом також слід розгляда=
ти у
разі прогресування зниження функції нирок, якщо не було виявлено жодної інш=
ої
причини.
Одночасне застосування і ризик розвитку ниркової
токсичності
Застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату не рекомендується дітям із
нирковою недостатністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), тому не
слід призначати лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом таким педіатрич=
ним
пацієнтам. Дітям, у яких розвивається ниркова недостатність при терапії
тенофовіру дизопроксилу фумаратом, лікування слід припинити.
Лікарський засіб може спричинити зниження МЩК. Вплив змін МЩК, пов’язан=
их
із прийомом тенофовіру дизопроксилу фумарату, на довгострокове здоров’я кіс=
тки
і майбутній ризик переломів на даний час невідомий (див. розділ
«Фармакодинаміка»).
Якщо виявлені або підозрюються аномалії кістки у дітей, потрібно зверну=
тися
за консультацією до ендокринолога та/або нефролога.
Дані щодо безпеки та ефективності для застосування препарату пацієнтами=
із
пересадженою печінкою дуже обмежені.
Дані безпеки та ефективності прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату д=
ля
пацієнтів, інфікованих гепатитом В, із декомпенсованим захворюванням печінк=
и та
ступенем > 9 за класифікацією Child-Pugh-Turcotte, обмежені. Такі пацієн=
ти
мають більш високий ризик серйозних побічних реакцій з боку печінки та ниро=
к.
Тому в цій популяції пацієнтів гепатобіліарні та ниркові параметри потрібно
контролювати більш уважно.
Загострення під час лікуван=
ня.
Спонтанні загострення хронічного гепатиту типу B є відносно частими та
характеризуються тимчасовим підвищенням рівня АЛТ в сироватці крові. Після
початку антивірусного лікування у деяких пацієнтів рівень АЛТ в сироватці к=
рові
може підвищуватися (див. розділ «Побічні реакції»). У пацієнтів із
компенсованим захворюванням печінки ці підвищення рівня АЛТ в сироватці кро=
ві
взагалі не супроводжуються підвищенням концентрації білірубіну в сироватці
крові або печінковою декомпенсацією. Пацієнти з цирозом печінки мають
підвищений ризик печінкової декомпенсації після загострення гепатиту, а отж=
е,
за ними слід уважно спостерігати під час лікування.
Загострення після припинення
лікування.
Також повідомлялося про гострий напад гепатиту у пацієнтів, які припини=
ли
лікування гепатиту B. Загострення після лікування зазвичай пов’язані з
підвищенням ДНК HBV, більшість із них виявляються самообмеженими. Проте
повідомлялося про тяжкі загострення, включаючи летальні випадки. Протягом 6
місяців після припинення лікування гепатиту В слід кожного місяця контролюв=
ати
функціональне становище печінки за клінічними та лабораторними показниками.=
У
разі необхідності можливе поновлення лікування гепатиту B. Для пацієнтів із
розвиненим захворюванням печінки або цирозом припинення лікування не
рекомендується, оскільки загострення гепатиту після лікування може призводи=
ти
до печінкової декомпенсації.
У пацієнтів із декомпенсованим захворюванням печінки загострення гепати=
ту є
особливо серйозними, а іноді летальними.
Супутнє інфікування гепатит=
ом C
або D.
Дані щодо ефективності застосування тенофовіру для пацієнтів із супутнім
інфікуванням вірусом гепатиту C або D відсутні.
Супутнє інфікування ВІЛ-1 та
гепатитом B.
У зв’язку з ризиком розвитку ВІЛрезистентності пацієнтам із супутнім
інфікуванням ВІЛ/HBV тенофовіру дизопроксилу фумарат слід застосовувати тіл=
ьки
як частину відповідної антиретровірусної комбінованої схеми. Пацієнти, у як=
их
раніше були порушення функції печінки, включаючи хронічний активний гепатит,
мають підвищену частоту порушень функції печінки під час комбінованої
антиретровірусної терапії (КАРТ), і за ними слід спостерігати відповідно до
стандартної практики. Якщо є докази погіршення перебігу хвороби печінки у т=
аких
пацієнтів, слід розглянути питання про необхідність перерви в лікуванні або
відміни лікування. Проте слід відмітити, що підвищення рівня АЛТ може бути
частиною кліренсу у хворих на вірусний гепатит В під час лікування тенофові=
ром
(див. вище «Загострення гепатиту»).
При застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату з
ледіпасвіром/софосбувіром, софосбувіром/велпатасвіром або
софосбувіром/велпатасвіром/воксилапревіром спостерігається підвищення
концентрації тенофовіру в плазмі крові, особливо коли застосувати разом зі
схемою лікування ВІЛ, що містить тенофовіру дизопроксилу фумарат та
фармакокінетичний підсилювач (ритонавір або кобіцистат). Безпеку застосуван=
ня
тенофовіру дизопроксилу фумарату з ледіпасвіром/софосбувіром,
софосбувіром/велпатасвіром або софосбувіром/ велпатасвіром/воксилапревіром =
та
фармакокінетичним підсилювачем не встановлено. Необхідно враховувати потенц=
ійні
ризики та переваги, пов’язані з одночасним застосуванням
ледіпасвіру/софосбувіру, софосбувіру/велпатасвіру або
софосбувіру/велпатасвіру/воксилапревіру з тенофовіру дизопроксилу фумаратом,
призначеного у поєднанні зі стимульованим ВІЛ інгібітором протеази (наприкл=
ад,
атазанавіром або дарунавіром), особливо у пацієнтів з підвищеним ризиком
порушення функції нирок. Пацієнтів, які отримують ледіпасвір/софосбувір,
софосбувір/велпатасвір або софосбувір/велпатасвір/воксилапревір разом із
тенофовіру дизопроксилу фумаратом у поєднанні зі стимульованим ВІЛ інгібіто=
ром
протеази, слід контролювати щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних з
тенофовіру дизопроксилу фумаратом.
Під час антиретровірусної терапії у пацієнтів можна спостерігати збільш=
ення
маси тіла та рівня ліпідів і глюкози в крові. Такі зміни можуть бути частко=
во
пов’язані як з терапією, так і зі способом життя. Щодо ліпідів, у деяких
випадках є докази впливу лікування, тоді як щодо збільшення маси тіла немає
суттєвих доказів, що стосуються цього для будь-якого конкретного лікування.
Контроль ліпідів та глюкози в крові здійснюється відповідно до встановлених
рекомендацій щодо лікування ВІЛ. Ліпідні розлади повинні клінічно регулюват=
ись.
Нуклеозидні та нуклеотидні аналоги призводять до ураження мітохондрій
різного ступеня, спричиненого ставудином, диданозином та зидовудином. Надхо=
дили
повідомлення про мітохондріальну дисфункцію у ВІЛ-негативних дітей раннього
віку, які зазнали впливу нуклеозидних аналогів in utero та/або у постнатальний період. Це стосується переважно
схем лікування, що містять зидовудин. Основними несприятливими реакціями, п=
ро
які повідомлялося, були гематологічні порушення (анемія, нейтропенія) та
метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Ці явища часто були
короткочасними. Рідко надходили повідомлення про деякі неврологічні порушен=
ня,
що починалися пізніше (гіпертензія, судоми, аномальна поведінка). На сьогод=
ні
невідомо, чи такі неврологічні порушення є тимчасовими, чи постійними. Такі
результати потрібно враховувати для будьякої дитини, яка зазнала впливу
аналогів нуклеозиду та нуклеотиду, з якими пов’язані серйозні клінічні
порушення невідомої етіології, особливо неврологічні, in utero. Ці результати не впливають на поточні національні
рекомендації щодо застосування антиретровірусного лікування вагітним жінкам=
для
профілактики вертикальної передачі ВІЛ.
У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на час введе=
ння
КАРТ може виникнути запальна реакція на асимптоматичні або залишкові
опортуністичні патогени, що може бути причиною серйозних клінічних станів а=
бо
посилення симптомів. Типово такі реакції спостерігалися протягом перших кіл=
ькох
тижнів або місяців від початку КАРТ. Відповідними прикладами є
цитомегаловірусний риніт, генералізовані та/або вогнищеві мікобактеріальні
інфекції та пневмонія Pneumocystis
jirovecii. Будь-які запальні симптоми слід оцінювати та у разі необхідн=
ості
призначати лікування.
Повідомлялося також про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса
або аутоімунний гепатит), що розвиваються в умовах імунної реактивації; одн=
ак
зареєстрований час до виникнення хвороби дуже варіювався, і ці явища можуть
спостерігатися через багато місяців після початку лікування.
Хоча етіологія вважається багатофакторною (включаючи застосування
кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжке пригнічення імунітету, високе
значення індексу маси тіла), випадки остеонекрозу спостерігалися, зокрема, у
пацієнтів з розвиненим ВІЛ-захворюванням та/або тривалим впливом КАРТ.
Пацієнтам слід звернутися за порадою до лікаря, якщо вони відчувають біль у
суглобах, негнучкість суглобів або утруднення під час рухів.
Застосування тенофовіру дизопроксилу не досліджували у пацієнтів віком =
від
65 років.
Пацієнти літнього віку часто мають знижену функцію нирок, тому слід
дотримуватися обережності при призначенні цим пацієнтам тенофовіру дизопрок=
силу
фумарату.
Лікарський засіб містить лактози моногідрат, тому пацієнти з такими
рідкісними спадковими проблемами, як непереносимість галактози, лактазна
недостатність Лаппа або порушення глюкозо-галактозного всмоктування, не пов=
инні
приймати цей лікарський засіб.
Застосування у період вагітності або годування груддю=
.
Велика кількість даних про застосування препарату вагітними (більше 1000
завершених вагітностей) вказує на відсутність мальформації або токсичності =
для
ембріона/новонародженого, пов’язаної з тенофовіру дизопроксилу фумаратом. За
результатами досліджень на тваринах не було виявлено токсичного впливу на
репродуктивну функцію. Застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату можлив=
е у
період вагітності, якщо це необхідно.
Було виявлено, що тенофовір проникає у грудне молоко жінки. Існує
недостатня кількість інформації щодо впливу тенофовіру на
новонароджених/немовлят. Тому лікарський засіб не слід застосовувати під час
годування груддю.
Зазвичай, ВІЛ- та HBV-інфікованим жінкам не рекомендується годувати гру=
ддю
з метою уникнення передачі ВІЛ- або HBV-інфекції дитині. Фертильність
Кількість клінічних даних щодо впливу тенофовіру дизопроксилу фумарату =
на
фертильність обмежена. За результатами дослідження на тваринах, несприятлив=
ого
впливу застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату на фертильність виявле=
но
не було.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні
автотранспортом або іншими механізмами.
Не було проведено досліджень впливу на здатність керувати автомобілем та
працювати з іншими механізмами. Пацієнти мають бути поінформовані, що під ч=
ас
лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом можливе запаморочення.
Спосіб застосуван=
ня та
дози.
Лікування повинен розпочинати лікар, який має досвід у лікуванні
ВІЛ-інфекції та/або хронічного гепатиту B.
Рекомендована доза для лікування ВІЛ або для лікування хронічного гепат=
иту
В становить 1 таблетку 1 раз на добу, яку приймають перорально з їжею.
Оптимальна тривалість лікування невідома. Умовами для припинення лікува=
ння
можуть бути:
- &n=
bsp;
лікування пацієнтів з позитивною реакцією на антиген
вірусу гепатиту В (HBeAg) без цирозу повинно тривати щонайменше 6–12 місяців
після підтвердження сероконверсії HBe (зникнення антигенів вірусу гепатиту =
В й
ДНК-вірусу гепатиту В з виявленням антиНВе) або до сероконверсії HBs, або до
зникнення ефективності (див. розділ «Особливості застосування»). Після
припинення лікування слід регулярно перевіряти рівні АЛТ та ДНКвірусу гепат=
иту
В у сироватці крові з метою встановлення будь-яких пізніх рецидивів віремії=
;
- &n=
bsp;
лікування пацієнтів з негативною реакцією на антиген
вірусу гепатиту В без цирозу повинно тривати щонайменше до сероконверсії HBs
або появи ознак зникнення ефективності лікування. У разі пролонгованого
лікування, що триває довше 2 років, рекомендується регулярно проводити
повторний перегляд лікування, щоб підтвердити, що обрана терапія залишається
ефективною для пацієнта.
ВІЛ-1.
Для підлітків віком від 12 до < 18 років, маса тіла яких ≥ 35 =
кг,
рекомендована доза становить 1 таблетку 1 раз на добу, яку приймають перора=
льно
з їжею (див. розділи «Фармакодинаміка» і «Побічні реакції»).
Хронічний гепатит B.=
Для підлітків віком від 12 до < 18 років, маса тіла яких ≥ 35 =
кг,
рекомендована доза становить 1 таблетку 1 раз на добу, яку приймають перора=
льно
з їжею (див. розділи «Фармакодинаміка» і «Побічні реакції»). Оптимальна
тривалість лікування на сьогодні невідома.
Якщо пацієнт пропустив прийом чергової дози препарату і з моменту належ=
ного
прийому не пройшло 12 годин, пацієнту слід якомога швидше прийняти препарат=
з
їжею, потім дотримуватись звичайного розкладу прийому препарату. Якщо паціє=
нт
пропустив прийом чергової дози препарату і з моменту належного прийому прой=
шло
більше 12 годин, тобто майже настав час приймати наступну дозу препарату,
пацієнту не слід приймати пропущену дозу, а необхідно продовжити прийом
препарату за розкладом.
Якщо протягом 1 години після прийому препарату у пацієнта виникло блюва=
ння,
йому слід прийняти ще одну таблетку. Якщо блювання виникло у пацієнта більше
ніж через 1 годину після прийому препарату, приймати ще одну таблетку немає
потреби.
Пацієнти літнього віку.
На сьогодні немає даних, на основі яких можна дати рекомендації щодо
дозування для пацієнтів віком від 65 років (див. розділ «Особливості
застосування»).
Ниркова недостатність.
Тенофовір виводиться з організму разом із сечею, тому пацієнти з нирков=
ою
дисфункцією зазнають підвищеного впливу тенофовіру.
Доро=
слі.
Дані про безпеку та ефективність застосування тенофовіру дизопроксилу
фумарату пацієнтам із помірними та тяжкими порушеннями функції нирок (CrCl =
<
50 мл/хв) обмежені. Оцінка показників безпеки у разі легких порушень функції
нирок (CrCl 50–80 мл/хв) у довготривалій перспективі не проводилася. З цієї
причини пацієнтам із порушеннями функції нирок тенофовіру дизопроксилу фума=
рат
слід застосовувати, якщо потенційна користь лікування вважається такою, що
переважає ризик. Коригування інтервалу дозування рекомендується для пацієнт=
ів
із CrCl < 50 мл/хв, включаючи пацієнтів, які проходять гемодіаліз.
Легкі порушення функції нир=
ок
(CrCl 50–80 мл/хв).
Обмежені дані, отримані в результаті клінічних досліджень, для пацієнті=
в із
незначними порушеннями функції нирок свідчать на користь застосування теноф=
овіру
дизопроксилу фумарату 1 раз на добу.
Помірні порушення функції н=
ирок
(CrCl 30–49 мл/хв).
Прийом 1 таблетки препарату кожні 48 годин можливий на основі моделюван=
ня
фармакокінетичних даних разової дози у ВІЛнегативних пацієнтів та пацієнтів=
, не
інфікованих вірусом гепатиту В, з різним ступенем ниркових порушень, у тому
числі термінальною стадією ниркової недостатності, що потребували гемодіалі=
зу.
Проте таке дозування не було підтверджене в межах клінічних досліджень.
Внаслідок цього клінічну реакцію на лікування та функцію нирок у таких
пацієнтів потрібно уважно контролювати (див. розділи «Фармакокінетика» та
«Особливості застосування»).
Пацієнти з тяжкими порушенн=
ями
функції нирок (CrCl < 30 мл/хв) та пацієнти, які перебувають на гемодіал=
ізі.
Відповідне коригування дози не може бути застосоване через відсутність
таблетки з іншим вмістом діючої речовини, отже, застосування препарату
пацієнтам цієї групи не рекомендується. Якщо альтернативне лікування відсут=
нє,
можна застосувати подовжені інтервали введення таким чином:
−− функції нирок, ниркової недостатності та нечасті випадки проксимальної
ниркової тубулопатії (в тому числі синдром Фанконі), що іноді призводили до
кісткових аномалій (рідко – до переломів) у пацієнтів, які приймали тенофов=
іру
дизопроксилу фумарат. Для пацієнтів, які приймають препарат, рекомендується
контроль за функцією нирок (див. розділ «Особливості застосування»).
ВІЛ-1.
Побічні реакції у разі лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом у
поєднанні з іншими антиретровірусними препаратами можуть очікуватися прибли=
зно
в однієї третини пацієнтів. Це зазвичай явища з боку шлунково-кишкового тра=
кту
від легкого до помірного ступеня тяжкості. Приблизно 1 % пацієнтів, які
отримували лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом, припинили лікування
через явища з боку шлунково-кишкового тракту.
Не рекомендується одночасне введення тенофовіру дизопроксилу фумарату та
диданозину, оскільки це призводить до підвищення ризику побічних реакцій (д=
ив.
розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Р=
ідко
повідомлялося про випадки панкреатиту та лактоацидозу, іноді з летальним
наслідком (див. розділ «Особливості застосування»).
Гепатит В.
Побічні реакції у разі лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом (здебільшого незначні) можуть очікуватися приблизно у 25 % пацієнтів. Під ч= ас клінічних досліджень за участю пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту В, н= айчастішою побічною реакцією на тенофовіру дизопроксилу фумарат була нудота (5,4 %). <= o:p>
Повідомлялося про випадки сильного загострення гепатиту у пацієнтів, які
отримували терапію, а також у пацієнтів, які припинили лікування гепатиту В
(див. розділ «Особливості застосування»).
Оцінка побічних реакцій на тенофовіру дизопроксилу фумарат заснована на
даних безпеки, що були отримані в процесі клінічних досліджень та
постмаркетингового аналізу. Всі побічні реакції вказано в таблиці 2.
Клінічні дослідження ВІЛ-1.=
Оцінка побічних реакцій за даними клінічного дослідження ВІЛ-1 ґрунтуєт=
ься
на результатах двох досліджень, у межах яких 653 пацієнти, які раніше
отримували лікування, приймали тенофовіру дизопроксилу фумарат (n =3D 443) =
або
плацебо (n =3D 210) у поєднанні з іншими антиретровірусними препаратами про=
тягом
24 тижнів, а також на даних подвійного сліпого порівняльного контрольованого
дослідження, в межах якого 600 пацієнтів, які раніше не отримували лікуванн=
я,
приймали 245 мг тенофовіру дизопроксилу (у вигляді фумарату) (n =3D 299) або
ставудин (n =3D 301) у поєднанні з ламівудином та ефавірензом протягом 144
тижнів.
Клінічні дослідження гепати=
ту В.
Оцінка побічних реакцій за даними клінічного дослідження гепатиту В
головним чином ґрунтується на результатах двох подвійних сліпих порівняльних
контрольованих досліджень, у межах яких 641
дорослий пацієнт із хронічним
гепатитом В та компенсованим захворюванням печінки отримував 245 мг тенофов=
іру
дизопроксилу (у вигляді фумарату) щоденно (n =3D 426) або адефовіру дипівок=
силу
10 мг щоденно (n =3D 215) протягом 48 тижнів. Побічні реакції, що спостеріг=
алися
протягом 384-тижневого безперервного лікування, відповідали профілю безпеки
тенофовіру дизопроксилу фумарату. Після початкового зменшення приблизно на =
4,9
мл/хв (за рівнянням Кокрофта – Голта) або 3,9 мл/хв/1,73 м2 (за
рівнянням модифікації дієти при захворюваннях нирок [MDRD]) після перших 4
тижнів лікування рівень щорічного зниження функції нирок порівняно з вихідн=
им
рівнем, про яке повідомляли у пацієнтів, які проходили лікування тенофовіру
дизопроксилу фумаратом, становив 1,41 мл/хв на рік (за рівнянням Кокрофта –
Голта) і 0,74 мл/хв/1,73 м2 на рік (за рівнянням MDRD).
Пацієнти з декомпенсованим
захворюванням печінки.
Профіль безпеки тенофовіру дизопроксилу фумарату для пацієнтів із
декомпенсованим захворюванням печінки оцінювався під час подвійного сліпого
активно контрольованого дослідження (GS-US-174-0108), у межах якого дорослі пацієнти отримували лікування тено=
фовіру
дизопроксилу фумаратом (n =3D 45) або емтрицитабіном та тенофовіру дизопрок=
силу
фумаратом (n =3D 45) або ентекавіром (n =3D 22) протягом 48 тижнів.
У групі прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату 7 % пацієнтів припинили
лікування через побічні реакції, а у 9 % пацієнтів спостерігалося підтвердж=
ене
підвищення креатиніну в сироватці крові ≥ 0,5 мг/дл або підтверджений
рівень фосфату в сироватці крові < 2 мг/дл до 48 тижня. Статистично знач=
ущої
різниці між групою комбінованого прийому тенофовіру та групою прийому ентек=
авіру
не було. Через 168 тижнів у 16 % (у 7 із 45) пацієнтів групи прийому тенофо=
віру
дизопроксилу фумарату, у 4 % (у 2 із 45) пацієнтів групи прийому емтрицитаб=
іну
та тенофовіру дизопроксилу фумарату і у 14 % (у 3 із 22) пацієнтів групи
прийому ентекавіру спостерігалася непереносимість. У 13 % (у 6 із 45) паціє=
нтів
групи прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату, у 13 % (у 6 із 45) пацієнтів
групи прийому емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату і у 9 % (у =
2 із
22) пацієнтів групи прийому ентекавіру було підтверджено збільшення
сироваткового креатиніну ≥ 0,5 мг/дл або підтверджений рівень фосфату=
в
сироватці крові < 2 мг/дл. На 168 тижні в цій популяції пацієнтів із
декомпенсованим захворюванням печінки частота летальних випадків становила =
13 %
(у 6 із 45) у групі прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату, 11 % (у 5 із =
45)
у групі прийому емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату та 14 % (=
у 3
із 22) у групі прийому ентекавіру. Частота виникнення гепатоцелюлярної
карциноми становила 18 % (у 8 із 45) у групі прийому тенофовіру дизопроксилу
фумарату, 7 % (у 3 із 45) у групі прийому емтрицитабіну та тенофовіру
дизопроксилу фумарату і 9 % (у 2 із 22) у групі прийому ентекавіру.
Повідомлялося про те, що пацієнти з високим показником за класифікацією
Child-PughTurcotte на початковому рівні мали більш високий ризик розвитку
серйозних побічних реакцій (див. розділ «Особливості застосування»).
Пацієнти з хронічним гепати=
том B,
резистентні до ламівудину.
Нових побічних реакцій до тенофовіру дизопроксилу фумарату не було вияв=
лено
в рандомізованому подвійному сліпому дослідженні (GS-US-174-0121), в якому =
280
пацієнтів, резистентних до ламівудину, отримували лікування тенофовіру
дизопроксилу фумаратом (n =3D 141) або емтрицитабіном/тенофовіру дизопрокси=
лу
фумаратом (n =3D 139) протягом 240 тижнів. Побічні реакції з потенційним
(щонайменше можливим) відношенням до лікування зазначено нижче за класами
систем органів та частотою. У межах кожної групи за частотою небажані явища
наведені в порядку зменшення серйозності. Побічні реакції за частотою
визначаються як дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до <
1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100) та рідко (від ≥ 1/10
000 до < 1/1000).
Таблиця 2. Зведена таблиця побічних реакцій, пов’язаних із прийомом
тенофовіру
|
Класи
систем органів та частота |
Побічні
реакції |
|
<=
span
lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;mso-fareast-font-family:SimS=
un;
color:windowtext;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-GB'>Порушен=
ня
харчування та обміну речовин |
|
|
Дуже часто |
Гіпофосфатемія1 |
|
Нечасто |
Гіпокаліємія1 |
|
Рідко |
Лактоацидоз |
|
<=
span
lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;mso-fareast-font-family:SimS=
un;
color:windowtext;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-GB'>Порушен=
ня з
боку нервової системи |
|
|
Дуже часто |
Запаморочення |
|
Часто |
Головний біль |
|
<=
span
lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;mso-fareast-font-family:SimS=
un;
color:windowtext;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-GB'>Порушен=
ня з
боку травної системи |
|
|
Дуже часто |
Діарея, блювання, нудота |
|
Часто |
Біль у животі, здуття живота, метеоризм |
|
Нечасто |
Панкреатит |
|
<=
span
lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;mso-fareast-font-family:SimS=
un;
color:windowtext;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-GB'>Порушен=
ня з
боку гепатобіліарної системи |
|
|
Часто |
Підвищений рівень трансаміназ |
|
Рідко |
Жирова дегенерація печінки, гепатит<=
span
lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;mso-fareast-font-family:SimS=
un;
color:windowtext;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-GB'> |
|
<=
span
lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;mso-fareast-font-family:SimS=
un;
color:windowtext;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-GB'>Порушен=
ня з
боку шкіри та підшкірної целюлярної тканини |
|
|
Дуже часто |
Висипання |
|
Рідко |
Ангіоневротичний набряк |
|
<=
span
lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;mso-fareast-font-family:SimS=
un;
color:windowtext;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-GB'>Порушен=
ня з
боку м’язово-скелетної системи та сполучної тканини |
|
|
Часто: |
Зменшення мінеральної щільності кісткової тка=
нини3 |
|
Нечасто |
Рабдоміоліз1, м’язова слабкість |
|
Рідко |
Остеомаляція (проявляється як біль у кістках =
та
нечасто є однією з причин переломів)1, 2, міопатія1=
|
|
=
Порушення
з боку сечовидільної системи |
|
|
Нечасто |
Підвищений креатинін,
проксимальна ниркова тубулопатія (у тому числі синдром Фанконі) |
|
Рідко |
Гостра ниркова недостатність, ниркова
недостатність, гострий тубулярний некроз, нефрит (у тому числі гострий
інтерстиціальний нефрит)2, нефрогенний нецукровий діабет |
|
<=
span
lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;mso-fareast-font-family:SimS=
un;
color:windowtext;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>Системні
порушення та порушення, пов’язані зі способом застосування |
|
|
Дуже часто |
Астенія |
|
Часто |
Втома |
1 Побічна реакція може виник=
нути
як наслідок проксимальної ниркової тубулопатії. Не вважається, що вона прич=
инно
пов’язана з тенофовіру дизопроксилу фумаратом за відсутності цього
захворювання.
2 Побічна реакція була
встановлена під час постмаркетингового дослідження, але не спостерігалася п=
ід
час рандомізованих контрольованих досліджень або програми розширеного досту=
пу
до тенофовіру дизопроксилу фумарату. Категорія частоти була встановлена зі
статистичних розрахунків на основі загальної кількості пацієнтів, які прийм=
али
тенофовіру дизопроксилу фумарат у межах рандомізованих контрольованих
досліджень та програми розширеного доступу (n =3D 7319).
3 Частоту цієї побічної реа=
кції
було оцінено на основі даних щодо безпеки, отриманих у результаті різних
клінічних досліджень тенофовіру дизопроксилу фумарату за участю пацієнтів,
інфікованих вірусом гепатиту В. Див. також розділи «Особливості застосуванн=
я»
та «Фармакологічні властивості
Опис окремих побічних реакц=
ій
ВІЛ-1 та гепатит В. =
Ниркова недостатність.
Оскільки препарат може призвести до порушення функції нирок, рекомендує=
ться
контроль за функцією нирок (див. розділи «Особливості застосування» та «Рез=
юме
профілю безпеки»). Проксимальна ниркова тубулопатія загалом була вилікувана=
або
спостерігалося поліпшення після припинення прийому тенофовіру дизопроксилу
фумарату. Проте у деяких пацієнтів процес зниження кліренсу креатиніну повн=
істю
не припинився, незважаючи на відміну застосування тенофовіру дизопроксилу
фумарату. Пацієнти з ризиком порушення функції нирок (наприклад, пацієнти з
вихідними факторами ризику ниркових порушень, пацієнти з прогресуючим
ВІЛ-захворюванням або пацієнти, які отримують супутнє лікування
нефротоксичності) мають підвищений ризик неповного відновлення функції ниро=
к,
незважаючи на припинення прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату (див. роз=
діл
«Особливості застосування»).
ВІЛ-1.
Взаємодія з диданозином.
Одночасний прийом тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину не
рекомендується, оскільки це призводить до підвищення на 40–60 % системної
експозиції диданозину, що збільшує ризик виникнення побічних реакцій,
пов’язаних з диданозином (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засоб=
ами
та інші види взаємодій»). Рідко повідомлялося про випадки розвитку панкреат=
иту
та лактоацидозу, іноді з летальним наслідком.
Метаболічні відхилення.
Маса тіла та рівень ліпідів і глюкози в крові можуть зростати при
антиретровірусній терапії (див. розділ «Особливості застосування»).
Синдром імунної реактивації=
.
У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на час введе=
ння
КАРТ може виникнути запальна реакція на асимптоматичні або залишкові
опортуністичні патогени. Також повідомлялося про аутоімунні захворювання (т=
акі
як хвороба Грейвса або аутоімунний гепатит); однак зареєстрований час до
виникнення хвороби дуже варіювався і ці явища можуть спостерігатися через
багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості
застосування»).
Остеонекроз.
Випадки остеонекрозу спостерігалися у пацієнтів із загальновизначеними
факторами ризику, розвиненим ВІЛ-захворюванням або тривалим впливом КАРТ.
Частота виникнення зазначеного явища невідома (див. розділ «Особливості
застосування»).
Гепатит В.
Загострення гепатиту протяг=
ом
лікування.
В межах досліджень за участю пацієнтів, які раніше не приймали нуклеози=
ди,
підвищення рівня АЛТ протягом лікування з перевищенням верхньої межі норми =
в 10
разів та перевищенням початкового рівня у 2 рази спостерігалося у 2,6 %
пацієнтів, які отримували лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом. Підв=
ищення
рівня АЛТ мало середній час прояву 8 тижнів, корегувалося тривалим лікуванн=
ям.
У більшості випадків такі підвищення АЛТ пов’язувалися з ≥ 2 log=
10
копій/мл зменшенням вірусного навантаження, що передувало або збігалося з
підвищенням АЛТ. Протягом лікування рекомендується контроль за функцією печ=
інки
(див. розділ «Особливості застосування»).
Загострення гепатиту після
припинення лікування.
Після припинення терапії гепатиту В у пацієнтів, інфікованих вірусом
гепатиту В, виникали клінічні та лабораторні ознаки загострення гепатиту (д=
ив.
розділ «Особливості застосування»).
Застосування підліткам
ВІЛ-1.
Побічні реакції оцінювали в одному рандомізованому дослідженні (дослідж=
ення
GS-US-1040321) за участю 87 ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів-підлітків (віком ві=
д 12
до < 18 років), які отримували лікування тенофовіру дизопроксилу фумарат=
ом
(n =3D 45) або плацебо (n =3D 42) у комбінації з іншими антиретровірусними
препаратами протягом 48 тижнів (див. розділ «Фармакодинаміка»). Побічні
реакції, що спостерігалися у пацієнтів підліткового віку, які отримували
лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом, відповідали таким у дорослих п=
ід
час клінічних досліджень застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату (див.
розділи «Фармакодинаміка» і «Зведена таблиця побічних реакцій»).
У ВІЛ-1-інфікованих підлітків Z-показники МЩК, які спостерігалися при
прийомі тенофовіру дизопроксилу фумарату, були нижчими, ніж при застосуванні
плацебо.
У дослідж=
енні
GS-US-104-0352 8 з 89 пацієнтів дитячого віку (9,0 %), які отримували
лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом (в середньому 331 тиждень),
припинили прийом досліджуваного препарату через побічні ефекти з боку нирок.
П’ять пацієнтів (5,6 %) мали лабораторні результати, які клінічно
відповідали проксимальній нирковій тубулопатії, 4 з яких припинили терапію
тенофовіру дизопроксилу фумаратом. Оцінені значення швидкості клубочкової
фільтрації (ШКФ) у семи пацієнтів становили від 70 до 90 мл/хв/1,73 м2=
.
З них у трьох пацієнтів спостерігалося клінічно значуще зниження оціненої Ш=
КФ,
яке покращилося після припинення прийому лікарського засобу.
Хронічний гепатит B.
Побічні реакції оцінювали в одному рандомізованому дослідженні (дослідж=
ення
GS-US-174-0115) за участю 106 пацієнтів підліткового віку (від 12 до < 18
років) із хронічним гепатитом B, які отримували лікування тенофовіру
дизопроксилом 245 мг (у вигляді фумарату) (n =3D 52) або плацебо (n =3D 54)
протягом 72 тижнів. Побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів підлітко=
вого
віку, які отримували лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом, відповіда=
ли
таким у дорослих у процесі клінічних досліджень застосування тенофовіру
дизопроксилу фумарату (див. розділи «Фармакодинаміка» і «Зведена таблиця
побічних реакцій»).
Зниження МЩК спостерігалося у HBV-інфікованих підлітків. Z-показник МЩК=
, що
спостерігався у пацієнтів, які отримували лікування тенофовіру дизопроксилу
фумаратом, відповідав такому у пацієнтів, які отримували плацебо (див. розд=
іли
«Фармакодинаміка» та «Особливості застосування»).
Пацієнти літнього віку.
Дослідження дії тенофовіру дизопроксилу фумарату на пацієнтів віком від=
65
років не проводилося. Пацієнти літнього віку більш схильні мати знижену фун=
кцію
нирок, тому під час лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом цієї популя=
ції
слід дотримуватися обережності (див. розділ «Особливості застосування»).
Пацієнти з нирковою
недостатністю.
Оскільки тенофовіру дизопроксилу фумарат може призвести до
нефротоксичності, рекомендується контролювати функцію нирок у пацієнтів з
нирковою недостатністю, які приймають препарат (див. розділи «Фармакокінети=
ка»,
«Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»). Не рекомендує=
ться
застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату дітям із порушеннями функції
нирок (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та
дози»). У разі виникнення побічних реакцій слід звернутися до лікаря.
Повідомлення про підозру на
побічні реакції
Повідомлення про побічні реак=
ції
після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу
проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього
лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнт=
ам
або їхнім законним представникам слід повідомляти про випадки підозрюваних
побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу до Державно=
го
експертного центру МОЗ України за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.
Термін придатност=
і. 3 роки.
Умови зберігання. Зберігати в оригі=
нальній
упаковці при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей =
місці.
Упаковка. По 30 таблеток, в=
критих
плівковою оболонкою, у флаконі з осушувачем із силікагелю. По 1 флакону в
картонній коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник.
Страйдс Фарма Сайенс Лімітед.
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження
його діяльності.
№ 36/7, Сурагаджакканахаллі, Індлаваді Кросс, Анекал Талук, Бангалор,
Карнатака 562106, Індія.