MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01DC3BA9.58DAAC30" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Скачайте браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01DC3BA9.58DAAC30 Content-Location: file:///C:/680B92D9/UA203120101_5C59.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

ІНСТР= УКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

=  

ВОРИК= ОНАЗОЛ АККОРД

(VORI= CONAZOLE ACCORD)  

Склад:

діюча речовина: вориконазол;

1 табле= тка містить 200 мг вориконазолу;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; крохмаль прежелатинізований; натрію кроскармелоза; повідон К-25; магнію стеарат; Opadry ІІ White 30К580005 (гіпромелоза Е5; лактоза, моногідрат; триацетин; титану діоксид).

 <= /o:p>

Лікарська фо= рма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою від білого = до майже білого кольору, овальної форми з тисненням «V200» з однієї сторони та без гравіювання з іншої сторони.<= /span>

 <= /o:p>

Фармакотерапевтична група. Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні триазолу. Код АТХ J02A C03.

 

Фармакологіч= ні властивості.

Фа= рмакодинаміка.

Механізм дії. Вориконазол є триазольною протигрибковою речовиною. Первинний механізм дії полягає у пригніченні реак= ції деметилювання 14α-ланостеролу, опосередкованої грибковим цитохромом P4= 50, що є головною ланкою біосинтезу ергостеролу. Кумуляція 14α-метил-стеро= лу корелює з подальшою втратою ергостеролу мембранами грибкових клітин та може відповідати за протигрибкову активність вориконазолу. Було продемонстровано= , що вориконазол є більш селективним до грибкових ферментів цитохрому Р450, ніж = до ферментних систем цитохрому Р450 у різних ссавців.

Фармакокінетика/фармакодинаміка. У процесі 10 терапевтичних досліджень медіана для середніх та максимальних концентрацій у плазмі крові кожного окремого пацієнта становила 2425 нг/мл (інтерквартильний діапазон 1193-4380 нг/мл) та 3742 нг/мл (інтерквартильний розмах 2027-6302 нг/мл) відповідно. Позитивний зв’язок між середніми, максимальними або мінімальними плазмовими концентраціями вориконазолу та ефективністю не був встановлений у процесі терапевтичних досліджень та такий зв’язок не був продемонстрований у дослідженнях профілактики.

Фармакокінетичний/фармакодинамічний аналіз інформації з клінічних досліджень ідентифікував позитивний зв’язок між плазмовими концентраціями вориконазолу та відхиленнями у результатах печінкових проб і порушеннями з боку органів зору. Коригування дози не було встановлено у дослідженнях профілактики.

Клінічна ефективність та безпека. Вориконазол in vitro демонструє протигрибкову активність проти широко= го спектра видів Candida (включаючи резистентний до флуконазолу вид = С. krusei та резистентні штами С. glabrata і С. albicans) та фунгіцидну активність проти всіх досліджених видів Aspergillus. Крім того, вориконазол in vitro демонструє фунгіцидну активність проти но= вих патогенних грибків, включаючи такі види, як Scedosporium або Fusa= rium, чутливість яких до існуючих протигрибкових засобів є обмеженою.

Клінічна ефективність (що визначається як часткова або по= вна відповідь) вориконазолу була продемонстрована для різних видів Aspergill= us, включаючи A. flavus, A. fumigatus, A. terr= eus, A. niger, A. nidulans, різних видів Candida= , включаючи С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis та= С. tropicalis, обмеженої кількості штамів видів С. dubliniensis, С. inconspicua та С. guilliermondii, різних видів Scedosporium, вклю= чаючи S. apiospermum, S. prolificans, та різних видів Fusarium.

Інші грибкові інфекції, проти яких ефективний вориконазол (часто як з частковою, так і з повною відповіддю), включають окремі інфекці= ї, спричинені різними видами Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, різними видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilac= inus, різними видами Penicillium, включаючи P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, та різними видами Trichosporon, включаючи інфекції, спричинені T. beigelii.

In vitro активність проти клінічних штамів спостерігалася для різних видів Acremonium, Alternaria= , Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при цьому інгібування більшості штамів відбувалося при концентраціях вориконазо= лу 0,05-2 мкг/мл.

Продемонстровано іn vitro <= /i>активність вориконазолу проти різних видів Curvularia та = різних видів Sporothrix,= але клінічна значущість цієї активності ще не з’ясована.

Контрольні точки. Перед ти= м як розпочати терапію, необхідно отримати зразки грибкової культури та провести інші належні лабораторні дослідження (серологічні, гістопатологічні) для виділення та ідентифікації патогенних мікроорганізмів, які є причиною інфек= ції. Терапію можна розпочати до того, як стануть відомі результати культуральних= та лабораторних досліджень; однак, як тільки результати цих досліджень стануть= доступними, слід відповідно скоригувати етіотропну терапію.

Види, що найчастіше спричин= яють інфекційні захворювання у людини, включають С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. gla= brata та С. krusei, причому для всіх = цих видів мінімальна інгібуюча концентрація (МІК) вориконазолу становить менше = ніж 1 мг/л.

Однак in vitro активність вориконазолу проти різних видів Candida не є однаковою. Зокрема, д= ля С. glabrata MIК вориконазолу = для резистентних до флуконазолу штамів пропорційно вища, ніж для штамів, чутлив= их до флуконазолу. Таким чином, слід докласти усіх можливих зусиль для ідентифікації Candida до рівня = виду. Якщо доступні результати тестування чутливості збудників до протигрибкових препаратів, дані про МІК можуть бути інтерпретовані з використанням критері= їв меж чутливості, встановлених Європейським комітетом з питань тестування чутливості збудників до антимікробних засобів (EUCAST). <= /p>

                                                  Межі чутливості EUCAST

                                                                                             =                                                  Таблиця 1

Види Candida та Aspergillus

Межові значення мінімальної інгібуючої концентрації (МІК) (мг/л)

≤ S (чутливий)

> R (резистентний)

Candida albicans1

0,06

0,25

<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: SimSun;mso-fareast-language:AR-SA'>Candida dubliniensis1

0,06

0,25

Candida glabrata

Доказові дані недостатні (ДДН)

ДДН=

Candida krusei

ДДН=

ДДН=

Candida parapsilosis1

0,125

0,25

Candida tropicalis= 1

0,125

0,25

<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: SimSun;mso-fareast-language:AR-SA'>Candida guilliermondii2

ДДН=

ДДН=

Межові значення дл= я Candida, не пов’= язані з видом3

ДДН=

ДДН=

Aspergillus fumigatus4

1

1

Aspergillus nidulans4

1

1

Aspergillus flavus <= /span>

ДДН5

ДДН5

Aspergillus niger<= /o:p>

ДДН5

ДДН5

Aspergillus terreus

ДДН5

ДДН5

Межові значення, не пов’язані з видом6

ДДН=

ДДН=

 

1 Штами з величинами МІК, що перевищують межові значення «Чутливий /= Проміжний» (Susceptible / Intermediate - S/IІдентифікацію будь-якого з таких штамів та тестування його чутливості до протигрибкових засобів необхідно виконати повторно, і у разі підтвердження отриманого результату штам потрібно направити до референтної лабораторії. Штам слід уваж= ати резистентним, поки не буде отримано доказів клінічної відповіді підтвердж= ених ізолятів з МІК вище поточного межового значення резистентності. У разі ін= фекцій, спричинених зазначеними нижче видами, вдавалося досягти клінічної відпові= ді на рівні 76 %, якщо МІК були нижче або дорівнювали епідеміологічним граничним значенням. Отже, популяції C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis та C. tropicalis дикого типу вважаються чутливими.

2= Епідеміологіч= ні граничні значення (epidemiological cut-off values — ECOFF) для цих в= идів загалом вищі, ніж для C. albicans.

3= Межові значен= ня, не пов’язані з видом, були встановлені головним чином на основі ФК/ФД дан= их і не залежать від розподілу МІК конкретного виду Candida. Їх використовують лише для мікроорганізмів, для яких не існує власних межових значень.

4= Зона технічної невизначеності (ЗТН) становить 2. Реєструвати як «R» з наступною приміткою: «У деяких клінічних ситуаціях (неінвазивні форми інфекції) вориконазол можна застосовувати за умови забезпечення достатньої експозиц= ії».

5= ECOFF для цих видів загалом вище, ніж для A. fumigatus, на одне двократне розведення.

<= span style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:SimSun;mso-fareast-language:AR-SA'>6 Межові значенн= я, не пов’язані з видом, не встановлені.

Кл= інічний досвід застосування. У рамках даного розділу сприятливий результат застосування препарату визначено як повна або часткова відповідь.

Інфекції, спричинені Aspergillus, – ефективність у пацієнтів= з аспергільозом з несприятливим прогнозом. Во= риконазол виявляє in vitro фунгіцидну активність проти різних видів Aspergillus. Ефективність вориконазолу= та його переваги для виживання пацієнтів порівняно зі стандартним препаратом амфотерицин В як терапії першої лінії гострого інвазивного аспергільозу були продемонстровані у відкритому рандомізованому багатоцентровому дослідженні з участю 277 пацієнтів із порушенням імунітету, які отримували лікування прот= ягом 12 тижнів. Вориконазол вводили внутрішньовенно із навантажувальною дозою 6 мг/кг кожні 12 годин протягом перших 24 годин, після чого застосовув= али підтримуючу дозу 4 мг/кг кожні 12 годин протягом 7 днів. Шлях введення= міг бути змінений на пероральне застосування дози 200 мг кожні 12 годин. Медіана тривалості терапії вориконазолом внутрішньовенно становила 10 днів (2-85 дн= ів). Після терапії внутрішньовенно медіана тривалості застосування вориконазолу перорально становила 76 днів (2-232 дні). Задовільна загальна відповідь (по= вне або часткове зникнення всіх асоційованих симптомів та рентгенографічних/бро= нхоскопічних змін, що були наявні до початку лікування) спостерігалася у 53 % пацієнтів, які застосовували вориконазол, порівняно з 31 % пацієнтів, які застосовували препарат порівняння. Виживаність пацієнтів за 84-денний періо= д на тлі застосування вориконазолу була статистично значущо вищою, ніж на тлі застосування препарату порівняння, та було продемонстровано клінічно і статистично значущі переваги вориконазолу як щодо тривалості періоду часу до настання летального наслідку, так і щодо тривалості періоду часу до відміни препарату через його токсичність. Це дослідження підтвердило результати попереднього проспективного дослідження, в рамках якого було одержано позитивний результат застосування препарату пацієнтам із факторами ризику несприятливого прогнозу, включаючи реакцію «трансплантат проти хазяїна» та особливо – церебральні інфекції (зазвичай асоційовані зі 100 % летальністю)= . У цих дослідженнях препарат вивчали при лікуванні аспергільозу придаткових па= зух носа, церебрального, легеневого та дисемінованого аспергільозу у пацієнтів після трансплантації кісткового мозку та паренхіматозних органів, у пацієнт= ів зі злоякісними захворюваннями крові, злоякісними пухлинами та СНІДом.<= /o:p>

Ка= ндидемія у пацієнтів без нейтропенії. Ефективність вориконазолу порівняно зі схемою лікування амфотерицином B із подальшим застосуванням флуконазолу як терапії першої лінії кандидемії була продемонстрована у проц= есі відкритого порівняльного дослідження. У дослідженні брали участь 370 пацієн= тів без нейтропенії (віком від 12 років) з документально підтвердженою кандидем= ією, з яких 248 одержували терапію вориконазолом. 9 пацієнтів групи застосування вориконазолу та 5 пацієнтів групи застосування амфотерицину В із подальшим призначенням флуконазолу також мали мікологічно підтверджені інфекції глибо= ких тканин. Пацієнти з нирковою недостатністю не включалися у дослідження. Меді= ана тривалості лікування в обох досліджуваних групах становила 15 діб. За результатами первинного аналізу сприятливу відповідь на лікування згідно з оцінкою Комітету з контролю даних сліпого дослідження було визначено як зникнення/зменшення всіх клінічних ознак та симптомів інфекції разом з ерадикацією Candida з крові та інфікованих ділянок глибоких тканин че= рез 12 тижнів після завершення терапії. Результат для пацієнтів, які не оцінюва= лися через 12 тижнів після завершення терапії, розглядався як несприятливий. За результатами цього аналізу сприятливий результат лікування спостерігався у 41 % пацієнтів в обох групах терапії.

У рамках вторинного аналізу, в якому були використані оці= нки Комітету з контролю даних дослідження на момент останньої точки часу, що мо= же бути оцінена (завершення терапії або через 2, 6 чи 12 тижнів після завершен= ня терапії), частота сприятливої відповіді на терапію вориконазолом та амфотерицином В із подальшим застосуванням флуконазолу становила 65 % = та 71 % відповідно. Частота сприятливого результату лікування за оцінкою дослідників у кожній із цих точок часу, що можуть бути оціненими, наведена в таблиці 2.

Таблиця 2=

Точка часу

Вориконазол (N=3D248) <= /o:p>

Амфотерицин B → флукон= азол (N=3D122)

Завершення терапії

178 (72 %) <= /span>

88 (72 %)

2 тижні після завершення тер= апії

125 (50 %) <= /span>

62 (51 %)

6 тижнів після завершення терапії

104 (42 %) <= /span>

55 (45 %)

12 тижнів після завершення терапії

104 (42 %) <= /span>

51 (42 %)

 

Тя= жкі рефрактерні інфекції, спричинені видами Candida. У клінічному дослідженні брали участь 55 пацієнтів з тяжк= ими рефрактерними системними інфекціями, спричиненими видами Candida (включаючи кандидемію, дисемінований кандидоз та інші форми інвазивного кандидозу), у яких попередня протигрибкова терапія, зокрема флуконазолом, б= ула неефективною. Сприятлива відповідь на лікування вориконазолом спостерігалас= я у 24 пацієнтів (у 15 – повна відповідь, у 9 – часткова відповідь). У пацієнтів, інфікованих резистентними до флуконазолу штамами, що не належали= до виду C. albicans, сприятливий результат лікування вориконазолом спостерігався у 3 із 3 пацієнтів, інфікованих С. krusei (у всіх= – повна відповідь) та у 6 з 8 пацієнтів, інфікованих С. glabrata= (у 5 – повна відповідь, у 1 – часткова відповідь). Дані щодо клінічної ефективності підтверджувалися обмеженими даними з визначення чутливості збудників до препарату.

Інфекції, спричинені різними видами Scedosporium та Fusarium. = Була продемонстрована ефективність вориконазолу проти таких рідкісних патогенних грибків:

– види Scedosporium: сприятлива відповідь на терапію вориконазолом спостерігалася у 16 з 28 пацієнтів, інфікованих S. apiospermum (у 6 пацієнтів – повна відпові= дь, у 10 – часткова), та у 2 зі 7 пацієнтів, інфікованих S. prolificans = (у обох – часткова відповідь). Крім того, сприятлива відповідь спостерігалася у 1 з 3 пацієнтів, інфікованих більш ніж одним патогенн= им організмом, включаючи різні види Scedosporium;

– види Fusarium<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: SimSun;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR-SA;mso-no-proof:yes'>: = у 7 з 17 пацієнтів терапія вориконазолом була успішною (3 повних, 4 частко= вих відповіді). У 3 зі 7 пацієнтів спостерігалося інфекційне захворювання очей,= у 1 – інфекційне захворювання придаткових пазух носа та 3 пацієнти мали дисеміноване інфекційне захворювання. Ще 4 пацієнти з фузаріозом були інфіковані декількома збудниками, у 2 із цих пацієнтів спостерігався сприятливий результат лікування.

У більшості пацієнтів, які застосовували вориконазол для лікування вказаних вище рідкісних інфекційних захворювань, спостерігалася непереносимість або резистентність до протигрибкових засобів, що застосовувалися раніше.

Первинна профілактика інвазивних грибкових інфекцій – ефективність у реципієнтів трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин = без попередньо підтвердженої або підозрюваної інваз= ивної грибкової інфекції. Вориконазол порівнювали з ітраконазолом як засіб первинної профілактики у відкритому порівняльному багатоцентровому дослідженні у дорослих і підлітків, які є реципієнтами алогенної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин, без попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції. Успіх був визначений як можливість проводити профілактику досліджуваним препаратом протягом 100 днів після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин (безперервно протягом > 14 днів) і виживання без попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції протягом 180 днів після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин. До модифікованої групи «вибірка пацієнтів, яким було призначено лікування» (ІТТ-група) увійшли 465 реципієнтів алогенної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин, з як= их 45 % пацієнтів мали гострий мієлоїдний лейкоз. Кондиціонування було призначено 58 % усіх пацієнтів. Профілактика з використанням досліджуваного препарату розпочиналась відразу після трансплантації стовбур= ових гемопоетичних клітин: 224 пацієнти отримували вориконазол і 241 пацієнт отримував ітраконазол. Середня тривалість профілактики досліджуваним препар= атом в ІТТ-групі становила 96 днів для вориконазолу і 68 днів для ітраконазолу.<= /span> <= o:p>

        Таблиця 3= =

Коефіцієнти ефективності та інші вторинні критерії оцінки ефективності

Критерії ефективності

Вориконазол

 N=3D224

Ітраконазол

N=3D241

Різниця у співвідношеннях і 95 % довірчий інтервал (ДІ)

P-значення

Ефективність на день

180-й*

109 (48,7 %)

80 (33,2 %)

16,4 % (7,7 %, 25,1 %)**

0,0002**

Ефективність на день 100-й

121 (54,0 %)

96 (39,8 %)

15,4 % (6,6 %, 24,2 %)**

0,0006**

Тривалість профілактики досліджуваним препаратом щонайменше 100 днів

120 (53,6 %)

94 (39,0 %)

14,6 % (5,6 %, 23,5 %)<= /span>

0,0015

Коефіцієнт виживання до дня 180-го

184 (82,1 %)

197 (81,7 %)

0,4 % (–6,6 %, 7,4 %)

0,9107

Розвиток попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції до дня 180-го

3 (1,3 %)

5 (2,1 %)

–0,7 % (–3,1 %, 1,6 %)<= /span>

0,5390

Розвиток попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції до дня 100-го

2 (0,9 %)

4 (1,7 %)

–0,8 % (–2,8 %, 1,3 %)<= /span>

0,4589

Розвиток попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції в період застосування досліджуваного препар= ату

0

3 (1,2 %)

–1,2 % (–2,6 %, 0,2 %)<= /span>

0,0813

* Первинний критерій ефективності дослідження.=

** Різниця у співвідношеннях, значення 95 % ДІ та P-значення, отримані після попра= вки на рандомізацію.

Показники виникнення інвазивної грибкової інфекції до дня 180-го і первинний критерій ефективності дослідження, тобто «ефективність на день 180-й», для пацієнтів із гострим мієлоїдним лейкозом і кондиціонуванням відповідно, представлені в таблиці 4.

Таблиця 4=

Гострий мієлоїдний лейкоз

Критерії ефективності

Вориконазол (N=3D98)

Ітраконазол (N=3D109)

Різниця у співвідношеннях і 95 % ДІ

Виникнення інвазивної грибкової інфекції – день 1= 80-й

1 (1,0 %)

 2 (1,8&n= bsp;%)

–0,8 % (–4,0 %, 2,4 %) **

Ефективність на день

180-й*

55 (56,1 %)

45 (41,3 %)

14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***

* Первинний критерій ефективності дослідження.=

** Демонструється не менша ефективність із запасом 5 = ;%.

*** Різниця у співвідношеннях і 95 % ДІ отримані піс= ля поправки на рандомізацію.

Таблиця 5=

Мієлоаблативний режим кондиціонування

Критерії ефективності

Вориконазол (N=3D125)

Ітраконазол (N=3D143)

Різниця у співвідношеннях і

95 % ДІ

Виникнення інвазивної грибкової інфекції – день 1= 80-й

2 (1,6 %)

3 (2,1 %)

–0,5 % (–3,7 %, 2,7 %) **

Ефективність на день

180-й*

70 (56,0 %)

53 (37,1 %)

20,1 % (8,5 %, 31,7 %)***

* Первинний критерій ефективності дослідження.=

** Демонструється не менша ефективність із запасом 5 = ;%.

*** Різниця у співвідношеннях і 95 % ДІ отримані піс= ля поправки на рандомізацію.

Вторинна профілактика інвазивної грибкової інфекції – ефе= ктивність у реципієнтів трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин з попередньо підтвердженою або підозрюваною інвазивною грибковою інфекцією. Вориконазол досліджували як засіб вторинної профілактики у відкритому непорівняльному багатоцентровому дослідженні дорослих реципієнтів алогенної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин із попередньо підтвердженою= або підозрюваною інвазивною грибковою інфекцією. Первинним критерієм ефективнос= ті була частота розвитку попередньо підтверджених або підозрюваних інвазивних грибкових інфекцій протягом першого року після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин. В ІТТ-групу входило 40 пацієнтів із попередніми інвазивними грибковими інфекціями, в тому числі 31 з аспергільозом, 5 з кандидозом і 4 з іншими видами інвазивної грибкової інфекції. Середня тривалість профілактики досліджуваним препаратом в ІТТ-групі становила 95,5 днів.

Попередньо підтверджені або підозрювані інвазивні грибкові інфекції виникли у 7,5 % (3/40) пацієнтів протягом першого року після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин, включаючи один випадок кандидемії, один випадок сцедоспоріозу (обидва були рецидивами попередньої інвазивної грибкової інфекції) і один випадок зигомікозу. Коефіцієнт вижива= ння на день 180-й становив 80,0 % (32/40), а протягом 1 року склав 70,0&nb= sp;% (28/40).

Тр= ивалість терапії. Під час клінічних досліджень 705 пацієнтів застосову= вали вориконазол довше 12 тижнів, а 164 пацієнти – довше 6 місяців.

Ді= ти. 53 пацієнти дитячого віку віком від= 2 до 18 років отримували лікування вориконазолом у 2 проспективних, відкритих, непорівняльних, багатоцентрових клінічних дослідженнях. В одному дослідженні взяв участь 31 пацієнт із можливим, підтвердженим або вірогідним інвазивним аспергільозом, з яких у 14 пацієнтів був підтверджений або вірогідний інвазивний аспергільоз. Цих пацієнтів включили в аналізи ефективності даних модифікованої вибірки пацієнтів, яким було призначено лікування. У другому дослідженні взяли участь 22 пацієнти з інвазивним кандидозом, зокре= ма кандидемією та кандидозом стравоходу, які потребували проведення основної або резервної терапії. З цих пацієнтів 17 було включено в аналізи ефективності даних модифікованої вибірки пацієнті= в, яким було призначено лікування.&= nbsp;У пацієнтів з інвазивним аспергільозом сукупна частота загальної відповіді че= рез 6 тижнів становила 64,3 % (9 із 14); частота загальної відповіді в пацієнтів віком від 2 до 12 років становила 40 % (2 з 5), а в пацієнтів вік= ом від 12 до 18 років – 77,8 % (7 із 9). У пацієнтів із кандидемією частота загальної відповіді на момент закінчення лікування становила 85,7 %= (6 із 7), а для пацієнтів з кандидозом стравоходу – 70 % (7 із 10). Сукуп= на частота відповіді (у пацієнтів із кандидемією та кандидозом стравоходу разо= м) становила 88,9 % (8 із 9) у пацієнтів віком від 2 до 12 років та 62,5 % (5 із 8) у пацієнтів віком від 12 до 18 років.=

Кл= інічні дослідження щодо визначення інтервалу QTс. Для оцінки впливу досліджуваних засобів на інтервал QTс здорових добровольців було проведене плацебо-контрольоване, рандомізоване перехресне дослідження із одноразовим застосуванням досліджуваного препарату. У процесі дослідження застосовувалися 3 дози вориконазолу та кетоконазолу перорально. Скориговане відносно плацебо середнє максимальне подовження інтервалу QTc порівняно з початковим рівнем становило 5,1 мс, 4,8 мс та 8,2 мс після застосування 800 мг, 1200 мг та 1600 мг вориконазолу відповідно та 7,0= мс після застосування 800 мг кетоконазолу. У жодного учасника дослідження подовження інтервалу QTc не досягло            ≥ 60 мс відносно вихідн= ого рівня. Перевищення потенційно клінічно значущого порога 500 мс у жодно= го учасника дослідження не спостерігалося.

Фармакокінетика.

Загальні фармакокінетичні характеристики. Фармакокінетика вориконазолу досліджувалася у здорових добровольців, у групі осіб з певними особливостями та у хворих. При пероральному застосуванні препарату у дозах 200 мг або 300 мг 2 рази на добу протягом 14 діб у пацієнтів із підвищеним ризиком розвитку аспергільозу (головн= им чином у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями лімфатичних та кровотворних тканин) фармакокінетичні характеристики, що досліджувалися, а саме – швидкі= сть та рівномірність абсорбції, кумуляція та нелінійний характер фармакокінетик= и, – були аналогічні таким у здорових добровольців.

Фармакокінетика вориконазолу є нелінійною завдяки його інтенсивному метаболізму. При підвищенні дози збільшення експозиції є вищим, ніж пропорційне. Підраховано, що при пероральному застосуванні збільшення д= ози препарату з 200 мг до 300 мг 2 рази на добу призводить до підвищення його експозиції (AUCτ) в середньому в 2,5 р= ази. Пероральна навантажувальна доза 200 мг (або 100 мг для пацієнтів з масою ті= ла нижче 40 кг) досягає експозиції, що відповідає 3 мг/кг при застосуванні внутрішньовенно. Пероральна навантажувальна доза 300 мг (або 150 мг для пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг) досягає експозиції, що відповідає 4 мг/кг при застосуванні внутрішньовенно. При застосуванні навантажувальних д= оз вориконазолу перорально або внутрішньовенно його концентрації у плазмі кров= і, близькі до рівноважних, досягаються впродовж перших 24 годин терапії. = Якщо режим навантажувальних доз не використовують, при багаторазовому застосуван= ні вориконазолу 2 рази на добу у більшості пацієнтів його кумуляція з досягнен= ням рівноважної концентрації у плазмі крові відбувається на 6-ту добу.

Абсорбція. Вориконазол швидко та майже повністю абсорбується після перорального застосування з максимальною концентрацією (Cmax) через 1-2 години після застосування. Абсолю= тна біодоступність вориконазолу після його перорального застосування становить 96 %. При багаторазовому застосуванні вориконазолу з їжею з високим вмістом жирів рівні Cmax та AUCτ знижувалися на 34 % та 24 % відповідно. Зміна pH шлункового соку не впливає на абсорбцію вориконазолу.

Розподіл. Об’єм розподілу вориконазо= лу в рівноважному стані оцінюється на рівні 4,6 л/кг, що свідчить про = його значний розподіл у тканини. Зв’язування вориконазолу з білками плазми крові оцінюється на рівні 58 %. Вориконазол був ідентифікований у кількостях= , що можна виявити, у всіх зразках спинномозкової рідини, взятих у 8 пацієнтів у рамках благодійно-дослідницької програми.

Метаболізм. Дослідження іn vitro продемонстрували, що вориконазол метаболізується ізоферментами CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4 цитохрому P450. Вор= иконазол характеризується високою міжсуб’єктною варіабельністю фармакокінетики.=

Дослідження іn vivo продемонстрували, що CYP2C19 відіграє значну роль у метаболізмі вориконазол= у. Цей фермент характеризується генетичним поліморфізмом. Наприклад, можна очі= кувати, що 15-20 % пацієнтам монголоїдної раси буде властивий повільний метабо= лізм цього препарату. Серед представників європеоїдної та негроїдної рас кількіс= ть осіб із повільним метаболізмом становить 35 %. Дослідження, проведені = за участю здорових добровольців європеоїдної раси та японців, продемонстрували= , що у «повільних метаболізаторів» вориконазолу AUCτ у середньом= у в 4 рази вища, ніж у групі порівняння – у гомозиготних «швидких метаболізаторів» вориконазолу. Гетерозиготні «швидкі метаболізатори» ворико= назолу мають у середньому в 2 рази вищу експозицію препарату, ніж у групі порівняння – у гомозиготних «швидких метаболізаторів».

Головним метаболітом вориконазолу є N-оксид, що становить 72 % усієї кількості мічених радіоактивним ізотопом метаболітів, що ци= ркулюють у плазмі крові. Цей метаболіт характеризується мінімальною протигрибковою активністю та не впливає на загальну ефективність вориконазолу.<= /span>

Екскреція. Вориконазол виводиться з організму шляхом печінкового метаболізму, менш ніж 2 % застосованої до= зи виводиться із сечею в незміненому вигляді.

При використанні міченого радіоактивним ізотопом ворикона= золу в сечі визначалося приблизно 80 % радіоактивності після багаторазового внутрішньовенного застосування препарату та 83 % – після багаторазового перорального застосування. Більша частина (> 94 %) радіоактивних речовин виводилася з організму протягом перших 96 годин = як після внутрішньовенного, так і після перорального застосування препарату.

Тривалість періоду напіввиведення (Т1/2) вориконаз= олу залежить від дози та становить приблизно 6 годин після перорального застосування дози 200 мг. Завдяки нелінійній фармакокінетиці Т1/2 не використовується для оцінки кумуляції або елімінації вориконазолу.

Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів

Стать. У дослідженні багаторазово= го застосування вориконазолу перорально рівні Cmax та AUCτ= ; у здорових молодих жінок були відповідно на 83 % та на 113 % вище, = ніж у здорових молодих чоловіків (18-45 років). У цьому ж дослідженні не спостерігалося жодних статистично значущих= відмінностей між цими показниками у здорових чоловіків та жінок літнього віку (&#= 8805; 65 років). У клінічній програмі не здійснювалася корекція дози залежно від ста= ті учасників досліджень. Профілі безпеки та концентрації у плазмі крові препар= ату у жінок та чоловіків були аналогічними. Таким чином, необхідності корекції = дози препарату залежно від статі немає.

Пацієнти літнього віку. У клінічному дослідженні багаторазового застосування препарату перорально рів= ні Cmax та AUCτ у здорових чоловіків літнього віку (≥ 65 рокі= в) були відповідно на 61 % та на 86 % вище, ніж у здорових молодих чоловіків (18-45 років). Не спостерігалося жодних статистично значущих відмінностей рівнів Cmax та AUCτ у здорових жінок літнього віку (≥ 65 років) та здорових молодих жінок (18-45 років).

У клінічній програмі не здійснювалася корекція дози залеж= но від віку. Спостерігався взаємозв’язок між плазмовими концентраціями та віко= м. Профілі безпеки вориконазолу у молодих пацієнтів та пацієнтів літнього віку були подібними, тому необхідність у корекції дози для пацієнтів літнього ві= ку відсутня (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діти. Рекомендована доза препара= ту для перорального застосування дітям базується на фармакокінетичному аналізі даних, отриманих від 112 дітей віком 2-12 років із порушенням імунітету та = 26 дітей віком 12-17 років із порушенням імунітету. Застосування багаторазових= доз 3 мг/кг, 4 мг/кг, 6 мг/кг, 7 мг/кг та 8 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенн= о та багаторазових доз 4 мг/кг, 6 мг/кг та 200 мг 2 рази на добу перорально (пор= ошок для приготування суспензії для перорального застосування) оцінювалося під ч= ас 3 фармакокінетичних досліджень за участю дітей. Навантажувальні дози 6 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно у першу добу, що супроводжувалися наступними дозами 4 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно та 300 мг 2 рази на добу перорально (таблетки), оцінювалися під час одного фармакокінетичного дослідження за участю дітей. У даної категорії пацієнтів спостерігалася біл= ьш виражена міжсуб’єктна варіабельність порівняно з дорослими.

Порівняння фармакокінетичних параметрів дітей та дорослих показало, що очікувана AUCτ у дітей після введення навантажувальної дози 9 мг/кг внутрішньовенно була порівнянна з AUCτ у дорослих після застосування навантажувальної дози 6 мг/кг внутрішньовенно. AUCτ у дітей після застосування підтримуюч= их доз 4 мг/кг та 8 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно була порівн= янна з AUCτ у дорослих після застосування 3 мг/кг та 4 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно. AUCτ у дітей п= ісля застосування підтримуючої дози 9 мг/кг (максимум 350 мг) 2 рази на добу перорально була порівнянною із AUCτ у дорослих після застосування 200 мг 2 рази на добу перорально. Експозиція вориконазолу після застосування дози 8 мг/кг внутрішньовенно буде в 2 рази вищ= ою, ніж при застосуванні дози 9 мг/кг перорально.

Вища, ніж для дорослих, підтримуюча доза для внутрішньовенного застосування дітям відображає більшу здатність до еліміна= ції у зв’язку з більшою масою печінки відносно маси тіла. При пероральному застосуванні біодоступність препарату може бути знижена у дітей із мальабсорбцією та дуже низькою відносно віку масою тіла. У таких випадках рекомендується застосовувати вориконазол внутрішньовенно.=

Експозиція вориконазолу у більшості дітей старшого віку б= ула порівнянною з такою у дорослих при однаковому режимі дозування. Однак у дея= ких дітей старшого віку з низькою масою тіла спостерігалася нижча експозиція вориконазолу порівняно з такою у дорослих. Схоже, що у таких пацієнтів метаболізм вориконазолу відбувається шляхом, подібним до такого у дітей, а = не у дорослих. З огляду на фармакокінетичний аналіз популяції, діти віком 12-14 років з масою тіла менше 50 кг мають отримувати дози для дітей (див. розділ «Спосіб застосування та дози»)= .

Порушення функції нирок. У процесі дослідження застосування одноразової дози 200 мг пацієнтам із нормальною функцією нирок, із нирковою недостатністю легкого ступеня (кліре= нс креатиніну 41-60 мл/хв) та тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 20 мл/хв) ступінь тяжкості порушення функції нирок мав незна= чний вплив на фармакокінетику вориконазолу. Зв’язування вориконазолу з білками плазми було схожим у пацієнтів із різним ступенем тяжкості порушення функції нирок (див. розділи «Особливості застосування» і «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції печінки. П= ісля одноразового перорального застосування препарату (200 мг) у пацієнтів = із легким або помірним цирозом печінки (клас А та В за класифікацією Чайлда–П’= ю) рівень AUC був на 233 % вищим порівняно з таким у пацієнтів з нормальн= ою функцією печінки. Порушення функції печінки не впливають на зв’язування вориконазолу з білками крові.

У процесі клінічного дослідження багаторазового застосува= ння препарату перорально рівень AUCτ був подібним у пацієнтів з помірним цирозом печінки (клас В за класифікацією Чайлда–П’ю), які застосовували підтримуючу дозу 100 мг 2 рази на добу, та у пацієнтів з нормальною функцією печінки, які застосовували по 200 мг препарату 2 рази на добу. Дані щодо фармакокінетики препарату у пацієнтів із тяж= ким цирозом печінки (клас С за класифікацією Чайлда–П’ю) відсутні (див. розділи «Особливості застосування» і «Спосіб застосування та дози»).

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Профі= лактика інвазивних грибкових інфекцій при алогенній трансплантації кісткового мозку= у пацієнтів з високим ризиком такого ускладнення.

ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД  застосовують дорослим і діт= ям для лікування:

-          інвазивного аспергільозу;=

-          кандидемії, що не супроводжуєт= ься нейтропенією;

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR-SA;mso-no-pr= oof: yes'>-          тяжких інвазивних інфекцій, спричинених Candida (включаючи = С. krusei), резистентних до флуконазолу;

-          тяжких грибкових інфекцій, спричинених видами Scedosporium і Fusarium.=

Пацієнтам із прогресуючими інфекціями та інфекціями, що потенційно загрожують життю, ВОР= ИКОНАЗОЛ АККОРД  слід застосовувати як старт= ову терапію.

 

Протипоказан= ня.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR-SA;mso-no-pr= oof: yes'>-          Підвищена чутливість до дію= чої речовини або до будь-якої допоміжної речовини препарату.<= /p>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR-SA;mso-no-pr= oof: yes'>-          Одночасне застосування із субстратами CYP3A4, терфенадином, астемізолом, цизапридом, пімозидом,  хінідином або івабрадином, оскільки підв= ищення концентрацій цих лікарських засобів у плазмі крові може призвести до подовж= ення інтервалу QTс та зрідка – до розвитку шлуночкової тахікардії типу «пірует» (torsades de pointes) = (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR-SA;mso-no-pr= oof: yes'>-          Одночасне застосування із рифампіцином, карбамазепіном та фенобарбіталом та звіробоєм, оскільки ці лікарські засоби здатні суттєво знижувати концентрацію вориконазолу у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR-SA;mso-no-pr= oof: yes'>-          Одночасне застосування стандартних доз вориконазолу з ефавірензом у дозі 400 мг на добу або в= ище, оскільки застосування ефавірензу у таких дозах значно знижує концентрацію вориконазолу у плазмі крові у здорових добровольців. Вориконазол також знач= но підвищує концентрацію ефавірензу в плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»; при застосуванні нижчих доз див. розділ «Особливості застосування»).

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR-SA;mso-no-pr= oof: yes'>-          Одночасне застосування з високими дозами ритонавіру (400 мг або вище 2 рази на добу), оскільки засто= сування таких доз ритонавіру призводить до суттєвого зниження концентрації ворикона= золу у плазмі крові у здорових добровольців (див. роз= діл «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»; при застосуванні нижчих доз див. розділ «Особливості застосування»).

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR-SA;mso-no-pr= oof: yes'>-          Одночасне застосування з алкалоїдами ріжків (ерготамін, дигідроерготамін), які є субстратами CYP3A4, оскільки підвищення концентрацій цих лікарських засобів у плазмі крові може призвести до ерготизму (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобам= и та інші види взаємодій»).

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR-SA;mso-no-pr= oof: yes'>-          Одночасне застосування із сиролімусом, оскільки вориконазол може суттєво підвищувати концентрацію сиролімусу у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія= з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).=

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR-SA;mso-no-pr= oof: yes'>-          Одночасне застосування вориконазолу з налоксеголом, субстратом CYP3A4, оскільки підвищення концентрацій налоксеголу у плазмі крові може спричинити симптоми відміни опіоїдів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засо= бами та інші види взаємодій»).

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR-SA;mso-no-pr= oof: yes'>-          Одночасне застосування вориконазолу з толваптаном, оскільки сильні інгібітори CYP3<= /span>A4, такі як вориконазол, значно підвищують концентрацію толваптану у плазмі кро= ві (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємоді= й»).

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR-SA;mso-no-pr= oof: yes'>-          Одночасне застосування вори= коназолу з луразидоном, оскільки значне збільшення експозиції луразидону може призве= сти до серйозних побічних реакцій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR-SA;mso-no-pr= oof: yes'>-          Одночасне застосування з венетоклаксом на початку та під час фази титрування дози венетоклаксу, оскі= льки вориконазол, ймовірно, призводить до значного підвищення концентрації венетоклаксу у плазмі крові та підвищення ризику синдрому лізису пухлини (д= ив. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вориконазол пригнічує активність та метаболізується ізоферментами цитохрому P450: CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4. Інгібітори або індуктори цих ізоферментів здатні відповідно підвищувати або знижувати концентрацію вориконазолу у плазмі крові, а вориконазол має потенціал підвищувати концентрацію у плазмі крові речовин, які метаболізуються цими ізоферментами цитохрому P450, зокрема речовин, які метаболізуються CYP3A4, оскільки вориконазол є сильним інгібіт= ором CYP3A4, хоча підвищення AUC залежить від субстрату (див. таблицю 6).

Дослідження взаємодії лікарських засобів проводили за участю здорових добровольців чоловічої статі, які застосовували вориконазол 200 мг 2 рази на добу перорально та багаторазово до досягнення рівноважного стану. Отримані результати також застосовні до інших груп пацієнтів та способів застосуванн= я.

Вориконазол = слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які одночасно приймають інші лікарсь= кі засоби, що пролонгують інтервал QTс. У випадках, коли вориконазол також має потенціал підвищувати концентрацію у плазмі крові речовин, що метаболізуються ізоферментами CYP3A4 (деякі антигістамінні засоби, хінідин, цизаприд, пімозид та івабрадин), їх одночасне застосування протипоказано.

Інформацію щ= одо взаємодії вориконазолу та інших лікарських засобів наведено у таблиці 6.

Напрямок стр= ілки для кожного фармакокінетичного параметра базується на 90 % довірчому інтерв= алі середнього геометричного значення, що знаходиться в межах (↔), нижче (↓) або вище (↑) діапазону 80-125 %. Зірочка (*) вказує на двосторонню взаємодію; AUC, AUCt і AUC0- представляють площу під кривою протягом інтервалу дозування, від нуля часу до часу з виявленим вимірювання= м і від нуля до нескінченності часу відповідно.

Взаємодії в таблиці 6 наведено у такому порядку: одночасне застосування протипоказано, одночасне застосування вимагає підбору дози та ретельного клінічного та біологічного спостереження, одночасне застосування не має значущих фармакокінетичних взаємодій, але може викликати клінічну зацікавленість у д= аній терапевтичній галузі.

                                                =                                                                            =                     Таблиця 6

Лік= арський засіб

(ме= ханізм взаємодії)

Вза= ємодія

Сер= еднє геометричне змін, %

Рек= омендації щодо одночасного застосування

Астемізол, цизаприд, пімозид, хінідин та терфенадин,= івабрадин (CYP3A4-субстрати)

Хоча відповідних досліджень не проводили, підвище= ння концентрації цих речовин у плазмі крові може призводити до подовження інтервалу QTс та рідко – до розвитку шлуночкової тахікардії ти= пу «пірует»

Протипоказано (див. розділ «Протипоказання»)

Карбамазепін та барбітурати тривалої дії, = включаючи, але не обмежуючись: наприклад фенобарбітал, мефобарбітал (потужні індуктори CYP450)

Незважаючи= на відсутність відповідних досліджень, вірогідно, що карбамазепін та барбіту= рати тривалої дії можуть значно знижувати концентрацію вориконазолу у плазмі к= рові

Протипоказано (див. розділ «Протипоказання»)<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:SimSun;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language: RU;mso-no-proof:yes'>

Ефавіренз (ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази) (індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4)=

400 мг 1 раз на добу разом із вориконазолом у дозі 200 мг 2 рази на добу*

 

300 мг 1 раз на добу одночасно з 400 мг вориконаз= олу 2 рази на добу*

 

Cmax ефавірензу ↑ 38 %=

AUCτ ефавірензу ↑ 44 %

Cmax вориконазолу ↓ 61 %<= /o:p>

AUCτ вориконазолу ↓ 77 %<= o:p>

 

Порівняно з 600 мг ефавірензу 1 раз на добу:=

Cmax<= /sub> ефавірензу ↔

AUCτ ефавірензу ↑ 17 %

 

Порівняно із 200 мг вориконазолу 2 рази на добу:

Cmax вориконазолу ↑ 23 %<= /o:p>

AUCτ вориконазолу ↓ 7 %

 

Одночасне застосування стандартних доз вориконазолу з ефавірензом у дозі 400 мг 1 раз на добу чи вище протипоказано (див. розділ «Протипоказання»)

 

При одночасному застосуванні вориконазолу та ефавірензу підтримуючу дозу вориконазолу слід збільшити до 400 мг 2 = рази на добу, а дозу ефавірензу слід зменшити до 300 мг 1 раз на доб= у. Після відміни вориконазолу слід повернутися до початкової дози ефавірензу (див. розділи «Особливості застосування» і «Спосіб застосування та дози»)=

Алкалоїди ріжків, включаючи, але не обмежуючись:  наприклад ерготамін та дигідроерготамін (субстрати CYP3A4)

Хоча відповідні дослідження не проводилися, вориконазол може підвищувати концентрацію алкалоїдів ріжків у плазмі кров= і і призводити до розвитку ерготизму

Протипоказано (див. розділ «Протипоказання»)

Луразидон

[субстрати CYP3A4]

 

Хоча відповідних досліджень не проводили, вориконазол може значно підвищувати концентрацію луразидону у плазмі кровіПротипоказано (див. розділ «Протипоказання»)

Налоксегол (субстрат CYP3A4)

Протипоказано (див. розділ «Протипоказання»)=

Рифабутин (потужний індуктор CYP450)

300 мг 1 раз на добу

 

300 мг 1 раз на добу (одночасно з вориконазолом 350 мг 2 рази на добу*)<= /o:p>

 

 

300 мг 1 раз на добу (одночасно з вориконазолом 400 мг 2 рази на добу*)<= /o:p>

 

 

Cmax вориконазолу ↓ 69 %<= /o:p>

AUCτ вориконазолу ↓ 78 %<= o:p>

 

Порівняно із 200 мг вориконазолу 2 рази на добу:

Cmax вориконазолу ↓ 4 %

AUCτ вориконазолу ↓ 32 %<= o:p>

 

Cmax рифабутину ↑ 195 %

AUCτ рифабутину ↑ 331 %

 

Порівняно із 200 мг вориконазолу 2 рази на добу:

Cmax вориконазолу ↑ 104 %

Слід уникати одночасного застосування вориконазолу та рифабутину, якщо тільки користь не переважає ризик.

Підтримуюча доза вориконазолу може бути підвищена= до 5 мг/кг внутрішньовенно 2 рази на добу або з 200 мг до 350 = ;мг перорально 2 рази на добу (від 100 мг до 200 мг перорально 2 ра= зи на добу у пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг) (див. розділ «Спосіб застос= ування та дози»).

При одночасному застосуванні рифабутину та вориконазолу рекомендовано проводити ретельний моніторинг показників загального аналізу крові та побічних реакцій, пов’язаних із рифабутином (таких як увеїт)

Рифампіцин (600 мг 1 раз на добу) (потужний індук= тор CYP450)

Cmax вориконазолу ↓ 93 %<= /o:p>

AUCτ вориконазолу ↓ 96 %<= o:p>

Протипоказано (див. розділ «Протипоказання»)

Ритонавір

(інгібітор протеаз) (потужний індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4)

Високі дози

(400 мг 2 рази на добу)

 

Низькі дози

(100 мг 2 рази на добу)*

 

 

Cmax та AUCτ ритонавіру ↔

Cmax вориконазолу ↓ 66 %

AUCτ вориконазолу ↓ 82 %<= o:p>

 

 

 

Cmax ритонавіру ↓ 25 %=

AUCτ ритонавіру ↓ 13 %=

Cmax вориконазолу ↓ 24 %<= /o:p>

AUCτ вориконазолу ↓ 39 %<= o:p>

Одночасне застосування вориконазолу та високих доз ритонавіру (400 мг та вище 2 рази на добу) протипоказано (див. розділ «Протипоказання»)= .

Одночасного застосування вориконазолу та низьких = доз ритонавіру (100 мг 2 рази на добу) слід уникати, якщо тільки користь= не переважає ризик

Препарати звіробою <= /o:p>

(індуктор CYP450; індукто= р

P-глікопротеїну)

300 мг 3 рази на добу (одночасне застосування із 400 мг вориконазолу одноразово)

У незалежному опублікованому дослідженні AUC= 0-∞ вориконазолу ↓ 59 %

Протипоказано (див. розділ «Протипоказання»)

Толваптан (субстрат CYP3A)<= /span>

Хоча відповідні клінічні дослідження не проводили, імовірно, що вориконазол може значно підвищувати плазмову концентрацію толваптану

Протипоказано (див. розділ «Протипоказання»)

Венетоклакс (Venetoclax)

(су= бстрат CYP3A)

Хоча відповідні клінічні дослідження не проводили, імовірно, що вориконазол може значно підвищувати плазмову концентрацію венетоклаксу

Одночасне застосування вориконазолу протипоказано= на початку та під час фази титрування дози венетоклаксу (див. розділ «Протипоказання»). Зниження дози під час постійного щоденного прийому венетоклаксу необхідне відповідно до вказівок у інструкції про медичне застосування венетоклаксу; Рекомендується ретельний моніторинг на наявніс= ть ознак токсичності

Флуконазол

(інгібітор CYP2C9, CYP2C19= та CYP3A4), 200 мг 1 раз на добу

Cmax вориконазолу ↑ 57 %<= /o:p>

AUCτ вориконазолу ↑ 79 %<= o:p>

Cmax флуконазолу – н/з<= /p>

AUCτ флуконазолу – н/з

 <= /p>

Не встановлено, яке зниже= ння дози та/або частоти застосування вориконазолу та флуконазолу необхідне для уникнення цього ефекту. При застосуванні вориконазолу безпосередньо після флуконазолу рекомендується проводити моніторинг побічних реакцій, пов’яза= них із вориконазолом

Фенітоїн

(субстрат CYP2C9 та потужний індуктор CYP450)

300 мг 1 раз на добу=

 <= /p>

 <= /p>

 <= /p>

 <= /p>

 <= /p>

 <= /p>

 <= /p>

300 мг 1 раз на добу (одночасно з 400 мг вориконазолу 2 рази на добу)*

 

 

 

Cmax вориконазолу ↓ 49 %<= /o:p>

AUCτ вориконазолу ↓ 69 %<= o:p>

 

 

 

 

 

 

 

Cmax фенітоїну ↑ 67 %<= /o:p>

AUCτ фенітоїну ↑ 81 %

порівняно із 200 мг вориконазолу 2 рази на добу:

Cmax вориконазолу ↑ 34 %<= /o:p>

AUCτ вориконазолу ↑ 39 %<= o:p>

 <= /p>

Слід уникати одночасного застосування вориконазол= у та фенітоїну, якщо тільки користь не переважає ризик. При одночасному застосуванні фенітоїну та вориконазолу рекомендовано проводити ретельний контроль рівня фенітоїну в плазмі крові.

 

Фенітоїн можна застосовувати одночасно з вориконазолом за умови підвищення підтримуючої дози вориконазолу до 5 мг/кг внутрішньовенно 2 рази на добу або з 200 мг до 400 мг перорально 2 рази на добу (зі 100 мг до 200 мг на д= обу перорально 2 рази на добу пацієнтам із масою тіла нижче 40 кг) (д= ив. розділ «Спосіб застосування та дози»)

Летермовір (індуктор CYP2C9 та CYP2C19)

Cmax вориконазолу ↓ 39 %=

AUC0-12 вориконазолу ↓ 44 %

C12 вориконазолу ↓ 51 % =

 

Якщо одночасного застосування вориконазолу із летермовіром неможливо уникнути, потрібно моніторити втрату ефективності вориконазолу

Флуклоксацилін

[Індуктор CYP450]

Повідомлялося про значне зниження концентрації вориконазолу в плазмі крові.

Якщо одноч= асне застосування вориконазолу з флуклоксациліном не можна виключити, слід проводити моніторинг на предмет потенційної втрати ефективності вориконаз= олу (наприклад, за допомогою терапевтичного моніторингу); може знадобитися збільшення дози вориконазолу.

Гласдегіб
(субстрат CYP3A4)

Хоча відповідні дослідження не проводили, вориконазо= л, ймовірно, підвищує концентрацію гласдегібу у плазмі крові та підвищує риз= ик подовження інтервалу QTc

Якщо одночасного застосування не можна уникнути, рекомендується частий моніторинг ЕКГ

Інгібітори тирозинкінази (субстрат CYP3A4), включаючи, але не обмежуючись: наприклад, акситиніб, босутиніб, церитиніб, кобіметиніб, дабрафеніб, дазатиніб, нілотиніб, сунітініб, ібрутиніб, рибоцикліб)

Хоча відповідні дослідження не проводили, вориконазол може підвищувати плазмові концентрації інгібіторів тирозинкінази, що метаболізуються CYP3A4

Якщо одночасного застосування не можна уникнути, рекомендується зниження дози інгібітора тирозинкінази та ретельний клініч= ний моніторинг

Антикоагулянти

Варфарин (субстрат CYP2C9)

(одноразова доза 30 мг варфарину одночасно з 300&nbs= p;мг вориконазолу 2 рази на добу)

 

Інші пероральні кумарини, включаючи, але не обмежуючись, такі як фенпрокумон, аценокумарол (субстрати CYP2C9 та CYP3A4)

Максимально протромбіновий час збільшувався прибл= изно вдвічі

 

 

 

Хоча відповідні дослідження не проводили, ворикон= азол може підвищувати плазмові концентрації кумаринів та, таким чином, спричин= ити подовження протромбінового часу

Рекомендується ретельно контролювати протромбінов= ий час та інші відповідні показники згортання крові, а також здійснювати відповідну корекцію доз антикоагулянтів

Івакафтор (субстрат CYP3A4)=

Хоча відповідні клінічні дослідження не проводили, імовірно, що вориконазол може підвищувати плазмові концентрації івакафтор= у з ризиком збільшення побічних реакцій

Рекомендується зниження дози івакафтору

Бензодіазепіни (субстрати CYP3A4)

Мідазолам (0,05 мг/кг в/в одноразово)

 

Мідазолам (7,5 мг одноразово перорально)

 

Інші бензодіазепіни (включаючи, але не обмежуючись: наприклад, триазолам, алпразолам)

У незалежному опублікованому дослідженні =

Мідазолам AUC0-¥= ­ 3,7 раза

 

У незалежному опублікованому дослідженні =

Мідазолам Cmax <= span lang=3DEN-GB style=3D'font-family:Symbol;mso-ascii-font-family:"Times New= Roman"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-hansi-font-family:"Times Ne= w Roman"; mso-ansi-language:EN-GB;mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family:Symbo= l'>­ 3,8= раза

Мідазолам AUC0-= ¥= ­ 10,3 раза.

Хоча відповідні клінічні дослідження не проводили, імовірно, що вориконазол може підвищувати плазмові концентрації бензодіаз= епінів, що метаболізуються CYP3A4, та призводити до подовження седативного ефекту=

Слід розглянути можливість зниження дози бензодіазепінів

Імуносупресанти

(субстрати CYP3A4)

Сиролімус

(одноразова доза 2 мг)

 

= Еверолімус (Everolimus_

 

 

 

 

 

Циклоспорин

(при застосуванні реципієнтам, які знаходяться у стабільному стані після трансплантації нирок та постійно застосовують циклоспорин)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Такролімус

(одноразова доза 0,1 мг/кг)

 

У незалежному опублікованому дослідженні:

Cmax сиролімусу ↑ у 6,6 раза, AUC0-∞ сиролімусу ↑ в 11 разів

 

Хоча= це= не= вивчалося,= вориконазол, ймовірно, значно= підвищує= концентрацію= еверолімусу= у= плазмі крові

 

 

 

 

 

Cmax циклоспорину ↑ 13 %

AUCτ циклоспорину ↑ 70 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmax такролімусу ↑ 117 %

AUCt такролімусу ↑ 221 %

 

 

 

 

Одночасне застосування протипоказано (див. розділ «Протипоказання»)

 

= Одночасне застосування вориконазолу та еверолімусу не рекомендується, оскільки очікується, що вориконазол значно підвищить концентрацію еверолімусу=

 

На початку терапії вориконазолом пацієнтам, які в= же застосовують циклоспорин, рекомендується зниження дози циклоспорину в 2 рази та ретельне спостереження за його рівнем. Підвищений рівень циклоспорину асоціюється з нефротоксичними ефектами. Після відміни вориконазолу слід ретельно контролювати рівень циклоспорину та у разі необхідності підвищити його дозу

 

На початку терапії вориконазолом пацієнтам, які в= же застосовують такролімус, рекомендується зниження дози такролімусу до трет= ини від початкової дози та ретельний моніторинг рівня такролімусу. Підвищений рівень такролімусу асоціювався із нефротоксичними ефектами. Після відміни вориконазолу слід ретельно контролювати рівень такролімусу і у разі необхідності підвищити його дозу

Опіати тривалої дії

(субстрати CYP3A4)

Оксикодон (10 мг одноразово)

У незалежному опублікованому дослідженні:

Cmax оксикодону ↑ у 1,7 раза AUC= 0-∞ оксикодону ↑ у 3,6 раза

Слід розглянути можливість зниження дози оксикодону = та інших опіатів тривалої дії, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад, гідрокодону).

Рекомендується ретельний та частий моніторинг побічн= их реакцій, асоційованих з опіатами

Метадон (субстрат CYP3A4) (32-100 мг 1 раз на добу)

Cmax R-метадону (активного) ↑ 31 %

AUCτ R-метадону (активного) ͛= 3; 47 %

Cmax S-метадону ↑ 65 %=

AUCτ S-метадону↑ 103 %=

Рекомендується постійний нагляд щодо розвитку побічних реакцій та токсичних ефектів, асоційованих із підвищеними плазмо= вими концентраціями метадону, включаючи подовження інтервалу QT. Може бути необхідним зниження дози метадону

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП)

(субстрати CYP2C9)

Ібупрофен (400 мг одноразово)

 

Диклофенак (50 мг одноразово)

 

 

Cmax S-ібупрофену ↑ 20 %

AUC0-∞ S-ібупрофену ↑ 100 %

 

Cmax диклофенаку ↑ 114 %

AUC0-∞ диклофенаку ↑ 78&nb= sp;%

Рекомендується частий моніторинг щодо розвитку побіч= них реакцій та проявів токсичності, пов’язаних із НПЗП. Може бути необхідною корекція дози НПЗП

Омепразол

(інгібітор CYP2C19; субстрат CYP2C19 та CYP3A4)

40 мг 1 раз на добу*

Cmax омепразолу ↑ 116 %

AUCτ омепразолу ↑ 280 = %

Cmax вориконазолу ↑ 15 %

AUCτ вориконазолу ↑ 41 = ;%

Метаболізм інших інгібіторів протонної помпи, що є субстратами CYP2C19, також може пригнічуватися вориконазолом, що може призвести до підвищення їх концентрацій у плазмі крові<= /p>

Корекція дози вориконазолу не рекомендується.

 

На початку терапії вориконазолом пацієнтам, які вже застосовують омепразол (40 мг або вище), рекомендується зниження дози омепразолу вдвічі

Пероральні контрацептиви

(субстрати CYP3A4, інгібітори CYP2C19)

 

Норетистерон/етинілестра-д= іол

(1 мг/0,035 мг 1 раз = на добу)

Cmax етинілестрадіолу ↑ 36 = %

AUCτ етинілестрадіолу ↑ 61 %

Cmax норетистерону ↑ 15 %

AUCτ норетистерону ↑ 53&nbs= p;%

Cmax вориконазолу ↑ 14 %

AUCτ вориконазолу ↑ 46 = ;%

Рекомендується частий моніторинг щодо розвитку побіч= них реакцій, пов’язаних із застосуванням пероральних контрацептивів та вориконазолу

Опіати короткої дії =

(субстрати CYP3A4)

Альфентаніл

(20 мкг/кг одноразово, одночасно з налоксоном)

 <= /p>

Фентаніл

(5 мкг/кг одноразово= )

 

У незалежному опублікованому дослідженні:

AUC0-∞ альфентанілу ↑ у 6 разів

 <= /p>

 <= /p>

У незалежному опублікованому дослідженні:

AUC0-∞ фентанілу ↑ в 1,34 раза

Слід розглянути можливість зниження дози альфентанілу, фентанілу та інших структурно подібних до альфентанілу опіатів короткої дії, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад, суфентанілу).

Рекомендується частий моніторинг щодо пригнічення дихання та побічних реакцій, асоційованих із застосуванням опіатів

Статини, наприклад ловастатин (субстрати CYP3A4)

Хоча відповідні клінічні дослідження не проводили, вориконазол, ймовірно, здатний підвищувати плазмовий рівень статинів, що метаболізуються CYP3A4, що може призводити до рабдоміолізу

Рекомендується розглянути можливість зниження дози статинів

Похідні сульфонілсечовини, включаючи, але не обмежуючись: наприклад толбутамід, гліпізид, глібурид (субстрати CYP2C9)

Хоча відповідні дослідження не проводили, ворикон= азол може підвищувати рівень похідних сульфонілсечовини у плазмі крові і, таким чином, спричиняти гіпоглікемію

Необхідний ретельний моніторинг рівня глюкози в кров= і. Рекомендується розглянути доцільність зниження дози похідних сульфонілсечовини

Алкалоїди барвінку, включаючи, але не обмежуючись: наприклад вінкристин та вінбластин (субстрати CYP3A4)

Хоча відповідних клінічних досліджень не проводил= и, відомо, що вориконазол може підвищувати рівень алкалоїдів барвінку у плаз= мі крові та призводити до розвитку нейротоксичних ефектів<= /p>

Рекомендується розглянути доцільність зниження дози алкалоїдів барвінку

Інші інгібітори ВІЛ-протеази, включаючи, але не обмежуючись: наприклад саквінавір, ампренавір та нелфінавір* (інгібітори CYP3A4)

Клінічні дослідження не проводилися. Результати дослідж= ень in vitro свідчать про те, що вориконазол може пригнічувати метабо= лізм інгібіторів ВІЛ-протеази та метаболізм вориконазолу може пригнічуватися інгібіторами ВІЛ-протеази

Рекомендується ретельний моніторинг пацієнтів щодо будь-яких проявів токсичності цих препаратів та/або відсутності їх ефективності, а також розглянути доцільність корекції дози

Інші ненуклеозидні інгібітори зворотної транскрип= тази (ННІЗТ), включаючи, але не обмежуючись: наприклад делавірдин, невірапін (субстрати та інгібітори CYP3A4 або індуктори CYP450)

Клінічні дослідження не проводили. Дослідження іn vitro свідчать про те, що метаболізм вориконазолу може пригнічу= ватися ННІЗТ та вориконазол може пригнічувати метаболізм ННІЗТ. За результатами досліджень впливу ефавірензу на вориконазол можна припустити, що метаболі= зм вориконазолу може бути індукований ННІЗТ

Рекомендується ретельний моніторинг пацієнтів щодо будь-яких проявів токсичності цих препаратів та/або відсутності їх ефективності, а також розглянути можливість корекції дози

Третиноїн

(Підкладка CYP3A4)

Хоча відповідні дослідження не проводили, вориконазол може підвищувати концентрацію третиноїну та підвищувати ризик побічних реакцій (псевдопухлина головного мозку, гіперкальціємія)

Корекція дози третиноїну рекомендована у період лікування вориконазолом та після його відміни

Циметидин

(неспецифічний інгібітор CYP450 та підвищує рН шлункового соку)

(400 мг 2 рази на добу)

Cmax вориконазолу ↑ 18 %

AUCτ вориконазолу ↑ 23 = ;%

Не вимагає корекції дози

Дигоксин

(субстрат P-глікопротеїну)

(0,25 мг 1 раз на добу)

Cmax дигоксину ↔

AUCτ дигоксину ↔

Не вимагає корекції дози

Індинавір

(інгібітор та субстрат CYP3A4) =

(800 мг 3 рази на добу)

Cmax вориконазолу ↔

AUCτ вориконазолу ↔=

Cmax індинавіру ↔

AUCτ індинавіру ↔

Не вимагає корекції дози

Антибіотики групи макролідів

Еритроміцин

(інгібітор CYP3A4)

(1 г 2 рази на добу)

 

Азитроміцин

(500 мг 1 раз на добу)

 

Cmax і AUCτ вориконазо= лу ↔

 

 

 

 

Cmax і AUCτ вориконазо= лу ↔

Дія вориконазолу на еритроміцин або азитроміцин невідома

Не вимагає корекції дози

Мікофенолова кислота (субстрат УДФ-глюкуронілтрансферази)

(1 г одноразово)

Cmax та AUCt мікофенолової кислоти ↔

 

Не вимагає корекції дози

Кортикостероїди

Преднізолон

(субстрат CYP3A4)

(60 мг одноразово)

Cmax преднізону ↑ 11 %=

AUC0-∞ преднізону ↑34 %<= o:p>

Не вимагає корекції дози.

Пацієнтів, які отримували довготривале лікування вориконазолом та кортикостероїдами (включаючи інгаляційні кортикостероїди, такі як будесонід, та інтраназальні кортикостероїди), слід ретельно моніторити на предмет дисфункції кори надниркових залоз як під час лікування, так і при припиненні прийому вориконазолу (див. розділ «Особливості застосування»)<= /o:p>

Ранітидин (підвищує рН шлункового соку)

(150 мг 2 рази на добу)

Cmax та AUC τ ворикона= золу ↔

 

Не вимагає корекції дози

 <= /o:p>

Особливості застосування.

Пі= двищена чутливість. ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД слід з обережністю застосовувати паціє= нтам із підвищеною чутливістю до інших азолів (див. розділ «Побічні реакції»).

Се= рцево-судинна система. Вориконазол асоціюється з подовженням інтервалу QTс<= /sub>. При застосуванні вориконазолу рідко спостерігалися випадки шлуночкової тахікардії типу «пірует» у пацієнтів із такими факторами ризику, як кардіотоксична хіміотерапія в анамнезі, кардіоміопатія, гіпокаліємія та одночасна терапія лікарськими засобами, що можуть спричинити розвиток зазначеного вище стану. Вориконазол слід з обережністю застосовувати пацієн= там із потенційно проаритмічними станами, такими як:

<= ![if !supportLists]>·      =           вроджене або набуте подовже= ння інтервалу QTс;

<= ![if !supportLists]>·      =           кардіоміопатія, особливо при наявності серцевої недостатності;

<= ![if !supportLists]>·      =           синусова брадикардія;<= /o:p>

<= ![if !supportLists]>·      =           наявність симптомних аритмі= й;

<= ![if !supportLists]>·      =           одночасне застосування лікарських засобів, які можуть подовжувати інтервал QTс.

Слід здійснювати моніторинг таких електролітних порушень,= як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, та у разі необхідності прово= дити їх корекцію перед початком застосування вориконазолу та впродовж лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). З участю здорових добровольців було проведено дослідження впливу на інтервал QTс одноразового застосування вориконазолу в дозах, що до 4 разів перевищували звичайну добо= ву дозу. У жодного учасника дослідження тривалість цього інтервалу не перевищу= вала потенційно клінічно значущого порога 500 мс (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Ге= патотоксичність. У процесі клінічних досліджень при застосуванні вориконазолу спостерігалися серйозні реакції з боку печінки (включаючи клінічно виражений гепатит, холе= стаз та фульмінантну печінкову недостатність, у тому числі з летальним наслідком= ). Реакції з боку печінки спостерігалися насамперед у пацієнтів із тяжкими супутніми захворюваннями (особливо при злоякісних захворюваннях крові). Транзиторні реакції з боку печінки, включаючи гепатит та жовтяницю, спостерігалися у пацієнтів з відсутністю інших ідентифікованих факторів риз= ику. Порушення функції печінки були оборотними та зазвичай нормалізувалися після відміни терапії (див. розділ «Поб= ічні реакції»).

Мо= ніторинг функції печінки. Пацієнтів, які застосовують В= ОРИКОНАЗОЛ АККОРД, слід регулярно оглядати щодо гепатотоксичності. Спостереження за пацієнтами повинно включати лабораторну оцінку функцій печінки (зокрема АСТ= та АЛТ) на початку застосування препарату ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД  та щонайменше 1 раз на тиждень протягом першого місяця лікування. Тривалість лікування має бути настільки короткою, наскільки це можливо, однак, якщо з огляду на оцінку співвідношення ризик-користь, лікування продовжується (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), частота моніторингу може бути зменшеною до 1 разу на місяць за умови відсутності змін у результатах печінкових проб.

Якщо результати печінкових проб демонструють значуще підвищення, застосування препарату ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД  слід припинити, за винятком випадків, ко= ли результати медичної оцінки співвідношення ризик-користь обґрунтовують продовження застосування препарату.

Ко= нтроль функції печінки необхідно проводити як у дітей, так і у дорослих.

Серйозні побічні реакції з = боку шкіри

§&nb= sp; Фототоксичність.= Застосування препарату ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД додатково пов’язували з появою таких реакцій фототоксичності, як веснянки, лентиго, актинічний кератоз та псевдопорфірія. Існує потенційне підвищення ризику розвитку шкірних реакцій / токсичності при одночасному застосуванні фотосенсибілізуючих засобів (наприклад, метотрексат тощо). Усім пацієнтам, включаючи дітей, під час застосування препарату ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД  рекомендується уникати впливу прямих сон= ячних променів, носити захисний одяг та користуватися сонцезахисним засобом з вис= оким фактором захисту (SPF).

§  Плоскоклітинна карцинома шкіри= . Серед пацієнтів, у яких було зафіксовано плоскоклітинну карциному шкіри, були пацієнти, які раніше мали прояви реакцій фототоксичності. У випадку появи реакцій фототоксичності необхідно провести міждисциплінарні консультації лікарів, припинити застосування препарату ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД, а також розглянути можливість застосування інших протигрибкових засобів і направити пацієнта до дерматолога. Якщо лікування препаратом ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД продовжується, лікар-дерматолог має систематично та регулярно оглядати паці= єнта з метою раннього виявлення та лікування можливих передракових уражень. У ра= зі виявлення передракових уражень шкіри або плоскоклітинної карциноми застосув= ання препарату ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД  необх= ідно припинити (див. розділ «Довготривале лікування» нижче).

§&nb= sp; Тяжкі реакції з боку шкіри.= При застосуванні вориконазолу повідомляли про випад= ки тяжких побічних реакцій з боку шкіри (SCARs), таких як синдром Стівенса-Джо= нсона, токсичний епідермальний некроліз та медикаментозна реакція з еозинофілією і системними проявами (DRESS), що можуть бути небезпечними для ж= иття або летальними. За станом пацієнтів із проявами висипань необхідно ретельно спостерігати і припинити застосування препарату ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД=  у випадку наявності ознак прогресування захворювання.

Явища з боку надниркових залоз

Про випадки недостатності надниркових залоз повідомляли при застосуванні пацієнтами інших азолів (наприклад, кетоконазолу).

Випадки оборотної недостатн= ості надниркових залоз були зафіксовані у пацієнтів, які застосовували вориконаз= ол.

Повідомлялося про надниркову недостатність у пацієнтів, які отримували азоли з супутнім кортикостероїдом або без нього. У пацієнтів, які отримують азо= ли без кортикостероїдів, надниркова недостатність пов’язана з прямим пригнічен= ням стероїдогенезу азолами. У пацієнтів, які приймають кортикостероїди, пригніч= ення метаболізму CYP3A4, пов’язане з вориконазолом, може призвести до надлишку кортикостероїдів і пригнічення надниркових залоз (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У пацієнтів, які отримували вориконазол одночасно з кортикостероїдами, також повідомлялося п= ро синдром Кушинга з або без подальшої надниркової недостатності.

Пацієнтів, які отримували довготривале лікування вориконазолом та кортикостероїдами (включаючи інгаляційні кортикостероїди, такі як будесонід та інтраназальні кортикостероїди), слід ретельно моніторити на предмет дисфункції кори надниркових залоз як під час лікування, так і при припиненні прийому вориконазолу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнтів слід проінструктувати про необхідність негайного звернення за медичною допомогою, якщо у них розвиваються ознаки та симптоми синдрому Кушинга або недостатності надниркових залоз. <= /span>

Довготривале лікування. Довго= тривале застосування препарату (з метою лікування або профілактики) протягом більше= ніж 180 днів (6 місяців) потребує ретельної оцінки співвідношення користь/ризик. Крім того, лікарям слід розглянути можливість зменшення дози препарату ВОРИ= КОНАЗОЛ АККОРД  (див. розділи «Фармакодинам= іка» і «Спосіб застосування та дози»).<= /span>

Зафіксовано випадки плоскоклітинної карциноми шкіри= (включаючи плоскоклітинну карциному шкіри in situ, чи хворобу Боуена), пов’язані з довготривалим застосуванням вориконазолу.

У пацієнтів,= які перенесли операції з трансплантації, спостерігався неінфекційний періостит з підвищеним рівнем фтору і лужної фосфатази. Якщо у пацієнта розвивається скелетний біль, а рентгенологічні ознаки вказують на наявність періоститу, = слід провести міждисциплінарні консультації лікарів та розглянути необхідність припинення застосування препарату ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД.

По= бічні реакції з боку органів зору. Повідомляли про тривалі поб= ічні реакції з боку органів зору, включаючи нечіткість зору, неврит зорового нер= ва і набряк диска зорового нерва (див. розділ «Побічні реакції»).

По= бічні реакції з боку нирок. Повідомляли про розвиток гострої ниркової недостатності при застосуванні вориконазолу пацієнтам з тяжкими захворюваннями. У пацієнтів, які застосовують вориконазол, можливе зниження функції нирок при одночасному застосуванні з нефротоксичними лікарськими засобами та/або при супутніх станах (див. розділ «Побічні реакц= ії»).

Мо= ніторинг функції нирок. Слід проводити моніторинг пацієнтів щодо можливого порушення функції нирок. Моніторинг повинен включа= ти оцінку лабораторних показників, особливо рівня креатиніну в сироватці крові= .

Мо= ніторинг функції підшлункової залози. При застосуванні препарату необхідно проводити ретельний моніторинг пацієнтів, особливо дитячого віку,= із такими факторами ризику розвитку гострого панкреатиту як нещодавно проведена хіміотерапія, трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин. Може бути не= обхідним спостереження за рівнем амілази або ліпази в сироватці крові.

Ді= ти. Безпека та ефективність застосування вориконазолу дітям віком до 2 років не встановлені (див. розділи «Фармак= одинаміка» і «Побічні реакції»). Вориконазол рекомендовано застосовувати дітям віком від 2 років. У дітей підвищення рівня печінкових ферментів спостеріга= лося частіше (див. розділ «Побічні реакції»). Як дорослим, так і дітям необхідний моніторинг функції печінки. У пацієнтів віком 2-12 років перораль= на біодоступність препарату може бути обмеженою у зв’язку з мальабсорбцією та = дуже низькою масою тіла. Таким пацієнтам рекомендовано застосовувати препарат внутрішньовенно.

§  Серйозні побічні реакції з = боку шкіри (включаючи плоскоклітинну карциному шкіри). У дітей частота виникнення реакцій фототоксичності є вищою. Якщо у пацієнтів = цієї групи спостерігається прогресування уражень у бік плоскоклітинної карциноми шкіри, необхідно вжити посилених заходів для захисту від сонячних променів. Дітям, які мають ознаки фотостаріння, наприклад веснянки або лентиго, рекомендується спостереження лікаря-дерматолога та уникнення впливу сонячних променів навіть після припинення застосування препарату.<= /p>

Профілактика. У разі виникнення пов’язаних із лікуванням побічних реакцій (гепатотоксичності, тяжких шкірних реакцій, включаючи фототоксичніс= ть і плоскоклітинну карциному, тяжких або тривалих розладів зору та періоститу) потрібно розглянути можливість припинення застосування вориконазолу та застосування альтернативних протигрибкових препаратів.

Фе= нітоїн (субстрат CYP2C9 та потужний індуктор CYP450). П= ри одночасному застосуванні фенітоїну та вориконазолу рекомендовано проводити ретельний контроль рівня фенітоїну у плазмі крові. Одночасного застосування вориконазолу та фенітоїну слід уникати, якщо тільки користь не переважає ри= зик (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємоді= й»).

Еф= авіренз (індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4). П= ри одночасному застосуванні вориконазолу та ефавірензу дозу вориконазолу слід підвищити до 400 мг кожні 12 годин, а дозу ефавірензу – зменшити до 300 мг кожні 24 години (див. розділи «Пр= отипоказання», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Спосіб застосування та дози»).

Гласдегіб (індуктор CYP3A4). Очікується, що одночасне застосування вориконазолу призведе до підвищення концентрації гласдегібу у плазмі крові та підвищить ризик подовження інтерв= алу QTc (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо одночасного застосування не можна уникнути, рекомендується проводити частий моніторинг ЕКГ.

Інгібітори тирозинкінази (індуктор CYP3A4). Очікується, що одночасне застосування вориконазолу з інгібіторами тирозинкінази, що метаболізуються CYP3A4, призведе до підвищення концентрац= ії інгібітора тирозинкінази у плазмі крові та ризику побічних реакцій. Якщо одночасного застосування не можна уникнути, рекомендується зниження дози інгібітора тирозинкінази та ретельний клінічний моніторинг (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Ри= фабутин (потужний індуктор CYP450). При одночасному застосуван= ні вориконазолу та рифабутину необхідний ретельний моніторинг показників загального аналізу крові та побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням рифабутину (таких, як увеїт). Одночасного застосування вориконазолу та рифабутину слід уникати, якщо тільки користь не переважає ризик (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Ри= тонавір (потужний індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4). С= лід уникати одночасного застосування вориконазолу та низьких доз ритонавіру (10= 0 мг 2 рази на добу), якщо тільки користь для пацієнта від застосування ворикона= золу не переважає ризик (див. розділи «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).=

Ев= еролімус (субстрат CYP3А4, субстрат р-глікопротеїну). Одночасне застосування еверолімусу та вориконазолу не рекомендується, оскіл= ьки передбачається, що вориконазол спричиняє значне підвищення концентрації еверолімусу. Дотепер інформації щодо дозового режиму недостатньо (див. розд= іл «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Ме= тадон (субстрат CYP3A4). При одночасному застосуванні метадону та вориконазолу рекомендовано проводити ретельне обстеження щодо р= озвитку побічних реакцій та проявів токсичності, які може спричинити метадон (включ= аючи подовження інтервалу QTс), оскільки рівень метадону підвищується= при одночасному застосуванні вориконазолу. Може виникнути необхідність у знижен= ні дози метадону (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Оп= іати короткої дії (субстрати CYP3A4). При одночасному застосуван= ні опіатів короткої дії та вориконазолу слід розглянути можливість зниження до= зи альфентанілу, фентанілу та інших опіатів короткої дії, що подібні за структ= урою до альфентанілу та метаболізуються CYP3A4 (таких як суфентаніл) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Може бути необхідним частий моніторинг побічних реакцій, асоційованих зі застосуванням опіатів (включаючи довшу тривалість моніторингу дихальних функцій), оскільки при одночасному застосуванні опіатів короткої дії з вориконазолом Т1/2 альфентан= ілу подовжується в 4 рази, а також враховуючи, що відповідно до незалежно опубл= ікованих даних одного дослідження одночасне застосування фентанілу та вориконазолу призвело до підвищення середнього рівня AUC0-∞ фентанілу.<= o:p>

Опіати тривалої дії (субстрати CYP3A4).<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -ansi-language: UK;mso-fareast-language:AR-SA;mso-no-proof:yes'> При одночасному застосуван= ні опіатів тривалої дії та вориконазолу слід розглянути можливість зниження до= зи оксикодону та інших опіатів тривалої дії, що метаболізуються CYP3A4 (наприк= лад, гідрокодону). Може бути необхідним частий моніторинг побічних реакцій, асоційованих із застосуванням опіатів (див. розділ «Взаємодія з іншими ліка= рськими засобами та інші види взаємодій»).

Флуконазол (інгібітор CYP= 2C9, CYP2C19 та CYP3A4). Одночасне пероральне застосува= ння вориконазолу та флуконазолу призводить до значущого підвищення значень Сmax та AUCτ вориконазолу у здорових добровольців. Невідомо, яке зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу та флуконазолу забезпечило б уникнення даного ефекту. При застосуванні вориконазолу безпосередньо після флуконазолу рекомендований моніторинг побічних реакцій, асоційованих із вориконазолом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інформація про допоміжні речовини.

Препарат = ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД  містить лактозу, тому його = не слід застосовувати пацієнтам із рідкісними спадковими станами, такими як непереносимість галактози, недостатність лактази Лаппа та мальабсорбція глюкози-галактози.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) у таблетці. Пацієнти,= які дотримуються дієти з низьким вмістом натрію, повинні бути проінформовані, що цей лікарський засіб по суті «не містить натрію».

 

Застосування= у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. <= /span>Не існує достатньо даних щодо застосування вориконазолу вагітним жінкам. Дослідження на тваринах продемонстрували наявність репродуктивної токсичнос= ті. Потенційний ризик при застосуванні препарату для людини невідомий.

ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД  не слід застосовувати у період вагітності, за винятком випадків, коли користь = для матері очевидно переважає потенційний ризик для плода.

Жінкам репродуктивного віку, які можуть завагітніти, під = час застосування препарату слід застосовувати ефективні протизаплідні засоби.

Період годування груддю. Екскреція вориконазолу у грудне молоко не досліджувалася, тому годування гр= уддю слід припинити на період терапії препаратом ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД .=

Фертильність. Дослідження на тваринах не продемонстрували погіршення фертильності у самців та самок щурів.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Вориконазол має помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Застосування препарату м= оже спричиняти оборотні порушення зору, включаючи нечіткість зору, змінене/поси= лене зорове сприйняття та/або фотофобію. При виникненні таких симптомів пацієнта= м слід уникати потенційно небезпечної активності, наприклад керування транспортними засобами та роботи з механізмами.

 <= /o:p>

Спосіб застосування та дози.

ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД  слід застосовувати щонаймен= ше за 1 годину перед або після вживання їжі.

Перед початк= ом застосування препарату ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД  та протягом його застосування необхідно проводити моніторинг порушень електролітного балансу, таких як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, та при необхідності провести їх корекцію (= див. розділ «Особливості застосування»).

Лікування

Дорослі. Для досягнення в перший день концентрацій у плазмі крові, близьких до рівноважн= их, терапію вориконазолом слід розпочинати з відповідного режиму навантажувальн= их доз перорально або внутрішньовенно. З огляду на високу біодоступність вориконазолу при пероральному застосуванні (96 %), при наявності кліні= чних показань можна змінювати шлях його введення з внутрішньовенного на перораль= ний і навпаки.

Де= тальні рекомендації щодо дозування наведені в таблиці 7.

 

Таблиця 7=

Схема застосування

Вн= утрішньовенне застосування

При пероральному застосуванні

Пацієнти з масою тіла 40 кг або= більше*

Пацієнти з масою тіла менше 40 кг*

Навантажувальні дози<= /o:p>

(протягом перших 24 годин лікування)

6 мг/кг кожні 12 годин<= /o:p>

400 мг кожні 12 го= дин

200 мг кожні 12 го= дин

Підтримуючі дози

(через 24 години після початку лікування)

4 мг/кг двічі на добу

200 мг 2 рази на добу

100 мг= ** 2 рази на добу

* У тому числі для пацієнтів віком від 15 років.

Тривалість лікування. Тривалість лікування має бути якомога коротшою, залежно від клінічної та мікологічної відповіді пацієнта. У разі необхідності застосування препарату понад 180 днів (6 місяців) слід провести ретельну оцінку співвідношення користі та ризику (див. розділи «= Фармакодинаміка» і «Особливості застосування»).

Корекція дози для дорослих. Я= кщо у пацієнта адекватна відповідь на лікування відсутня, підтримуючу дозу можна збільшити до 300 мг**= 2 рази на добу перорально. Пацієнтам із масою тіла менше 40 кг дозу вориконазолу можна збільш= ити до 150 мг** 2 рази на добу перорально.

Пацієнтам із непереносимістю застосування збільшених доз вориконазолу слід поступово зменшувати дозу на 50 мг**= до досягнення підтримуючої дози 200 мг 2 рази на добу перорально (або 100 = ;мг**= 2 рази на добу перорально пацієнтам із масою тіла менше ніж 40 кг).

Інформація щ= одо застосування препарату для профілактики наведена нижче.

 <= /o:p>

Діти (віком від 2 до 12 років) та підлітки з низькою масою тіла (віком= 12-14 років, маса тіла

< 50 кг). Слід застосовувати дозу як д= ля дітей, оскільки у підлітків метаболізм вориконазолу більш подібний до таког= о у дітей, ніж у дорослих.

Рекомендована схема дозування:

                                                =                                                                            =                     Таблиця 8

Дози

Внутрішньовенно<= /span>

 

Перорально

Навантажувальна доза (перші 24 години)<= /o:p>

9 мг/кг кожні 12 годин

Не рекомендовано

Підтримувальна доза (після перших 24 годин)

8 мг/кг двічі на добу

9 мг/кг двічі на добу (максимальна доза 350 мг** двічі на добу)

 

Примітка: рекомендовано на підставі фармакокінетичного аналізу популяції, що включала=

112 дітей ві= ком від 2 до 12 років з порушеним імунітетом та 26 підлітків віком від 12 до 17 років з порушеним імунітетом.

Рекомендуєть= ся розпочинати лікування з внутрішньовенного введення, пероральне застосування слід розглянути лише після настання суттєвого клінічного покращення. Слід зважати на те, що експозиція вориконазолу після застосування дози 8 мг/кг внутрішньовенно буде в 2 рази вищою, ніж при застосуванні дози 9 мг/кг перо= рально. Ці рекомендації щодо пероральної дози для дітей ґрунтуються на дослідженнях= , у яких вориконазол застосовували у вигляді порошку для приготування пероральн= ої суспензії. Біоеквівалентність порошку для приготування пероральної суспензі= ї та таблеток у дітей не досліджували. Зважаючи на передбачуваний обмежений час проходження по шлунково-кишковому тракту у дітей, абсорбція таблеток у дітей може відрізнятися порівняно з дорослими пацієнтами. Тому для дітей віком ві= д 2 до 12 років рекомендується застосовувати препарат у лікарській формі пероральної суспензії.

Підлітки (віком від 12 до 14 років і масою тіла ≥ 50 кг; від 15 = до 17 років незалежно від маси тіла).

Доза вориконазолу має відповідати дозі для дорослих.

Коригування дози (діти [віком від 2 до 12 років] і підлітки з низькою масою тіла [віком

12-14 років і з масою тіла < 50 кг])

Якщо відпові= дь пацієнта на лікування є недостатньою, дозу можна поетапно збільшити на=

 1 мг/кг (або поетапно на 50 мг**= , якщо спочатку було застосовано максимальну пероральну дозу 350 мг**= ). Якщо пацієнт не може переносити лікування, слід поетапно зменшити д= озу на 1 мг/кг (або поетапно на 50 мг**, якщо спочатку було застосовано максимальну пероральну дозу 350 мг**= ).

Застосування дітям віком від 2 до 12 років з печінковою або нирковою недостатністю не вивчали.

Профілактика у дорослих і дітей

Профілактику потрібно почати в день трансплантації, її тривалість може становити до 100 діб. Профілактика повинна бути якомога коротшою залежно від ризику розвитку інвазивних грибкових інфекцій, які визначаються за ознаками нейтропенії або імуносупресії. Продовження профілактики до 180 діб після трансплантації можливо лише у разі триваючої імуносупресії або реакції «трансплантат проти хазяїна».

Дозування. Реком= ендований режим дозування з метою профілактики такий самий, як при лікуванні у відповідних вікових групах (див. таблиці 4 і 5).

Тривалість профілактики. Безпека та ефективність застосува= ння вориконазолу протягом більше ніж 180 діб не були належним чином вивчені у клінічних дослідженнях.

Застосування вориконазолу з метою профілактики протягом б= ільш ніж 180 днів (6 місяців) вимагає ретельної оцінки співвідношення користі та ризику.

Наступна інформація відноситься як до лікування, так і до профілактики

Коригування дози. Коригування дози у разі недостатньої ефективності або розвитку пов’язаних із лікуванням побічних реакцій не рекомендується при застосуванні препарату з метою профілактики. =

У разі появи побічних реакцій, пов’язаних із лікуванням, слід розглянути можливість припинити застосування вориконазолу та розпочати застосування альтернативних протигрибкових засобів (див. розділи «Фармакодинаміка» і «Побічні реакції»)= .

Підбір дози при одночасному застосуванні з іншими лікарсь= кими засобами. Фенітоїн можна застосовувати одночасно з вориконазолом за умови підвищення підтримуючої дози вориконазолу з 200 мг до 400 м= г 2 рази на добу перорально (зі 100 мг**= до 200 мг 2 рази на добу перорально пацієнтам із масою тіла менше 40 кг) (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Особливості застосування»).

Комбінації вориконазолу та рифабутину слід за можливості уникати. Але у разі нагальної потреби застосування такої комбінації підтрим= уючу дозу вориконазолу можна збільшити з 200 мг до 350 мг**= 2 рази на добу перорально (зі 100 мг**= до 200 мг 2 рази на добу перорально пацієнтам із масою тіла менше 40 кг) (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Особливості застосування»).

Одночасно з вориконазолом можна застосовувати ефавіренз за умови підвищення підтримуючої дози вориконазолу до 400 мг кожні 12 год= ин та зниження дози ефавірензу на 50 %, тобто до 300 мг**= 1 раз на добу. Після відміни вориконазолу слід застосовувати початкову дозу ефавірензу (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та і= нші види взаємодій» і «Особливості застосування»).

Пацієнти літнього віку. Н= емає необхідності в корекції дози пацієнтам літнього віку (див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок. Порушення функції нирок не впливають на фармакокінетичні властивості вориконазолу при його пероральному застосуванні. Немає необхідності у корек= ції дози препарату пацієнтам із порушеннями функції нирок від помірного до тяжк= ого ступеня тяжкості (див. розділ «Фа= рмакокінетика»).

Кліренс вориконазолу при гемодіалізі становить 121 мл/хв. Кількість вориконазолу, що виводиться протягом сеансу гемодіалізу тривалістю 4 години, недостатня для виникнення необхідності в корекції дози препарату.

Порушення функції печінки. Пацієнтам із цирозом печінки легкого та помірного ступеня тяжкості (клас А = або В за класифікацією Чайлда–П’ю) рекомендовано застосовувати звичайні режими навантажувальних доз, при цьому підтримуючу дозу необхідно зменшити у 2 рази (див. розділ «Фармакокінетика»).

Досліджень застосування вориконазолу пацієнтам із тяжким хронічним цирозом печінки (клас С за класифікацією Чайлда–П’ю) не проводили= .

Інформація щодо безпеки вориконазолу при застосуванні пацієнтам із відхиленнями у результатах печінкових проб (аспартаттрансаміна= за (АСТ), аланінтрансаміназа (АЛТ), лужна фосфатаза (ЛФ) та загальний білірубін більше ніж у 5 разів перевищують верхню межу норми) обмежена.

Застосування вориконазолу асоціювалося із підвищенням рів= ня показників функцій печінки та клінічними ознаками ураження печінки, такими = як жовтяниця, тому застосовувати препарат пацієнтам із порушеннями функції печінки тяжкого ступеня слід лише тоді, коли очікувана користь переважає потенційний ризик. Необхідно здійснювати ретельний нагляд за пацієнтами із порушеннями функції печінки щодо розвитку токсичних ефектів препарату (див. розділ «Побічні реакції»).

** - застосовувати препарати вориконазолу у відповідному дозуванні).<= span lang=3DUK style=3D'font-size:10.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: SimSun;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR-SA;mso-bidi-font-style: italic;mso-no-proof:yes'>

 

Ді= ти.

Безпека та ефективність застосування вориконазолу дітям віком до 2 рокі= в не встановлена. ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД   призначати дітям віком від 2 років.=

 

Передозуванн= я.

У процесі клінічних досліджень повідомляли про 3 випадки ненавмисного передозування. Усі 3 випадки спостерігалися у дітей при внутрішньовенному застосуванні препарату в дозі, до 5 разів вищій за рекомендовану. Єдиною побічною реакцією, про яку повідомляли, була фотофобія тривалістю 10 хвилин. Антидот до вориконазолу невідомий.

Кліренс вориконазолу при гемодіалізі становить 121 мл/хв. При передозуванні гемодіаліз може сприяти виведенню вориконазолу з організму.

 

Побічні реак= ції.

Профіль безпеки вориконазолу у дорослих ґрунтується на інформації з інтегрованої бази даних з безпеки, що охоплює більше 2000 осіб (включаючи 1603 дорослих пацієнти, які брали участь у терапевтичних дослідженнях) та ще 270 дорослих пацієнтів із досліджень профілактики.= Ця група пацієнтів є достатньо різноманітною і включає пацієнтів зі злоякісними захворюваннями крові, ВІЛ-інфікованих пацієнтів із кандидозом стравоходу та рефрактерними грибковими інфекціями, пацієнтів без нейтропенії з кандидемією або аспергільозом та здорових добровольців.

До найпоширеніших побічних реакцій, про які повідомляли, належали погіршення зору, пірексія, висипання, блювання, нудота, діарея, головний біль, периферичні набряки, аномальні результати печінкових проб, порушення дихання та біль у животі.

Загалом побічні реакції за своїм ступенем тяжкості були в= ід легкого до помірного. Аналіз даних з безпеки не продемонстрував жодних клін= ічно значущих відмінностей залежно від віку, раси або статі. <= /p>

Оскільки більшість досліджень були відкритими, нижче зазначено всі побічні реакції, = що можуть мати причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням вориконазолу. Поб= ічні реакції визначені на основі об’єднаних даних щодо 1873 дорослих пацієнтів, = які брали участь у терапевтичних дослідженнях (1603) і дослідженнях профілактики (270). Побічні реакції наведені за системами і класами органів та за частот= ою: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 та < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 та < 1/100), рідко (≥ 1/10000 та < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000) та частота невідома (неможливо оцінити, базуючись= на наявній інформації). У межах кожної групи побічні реакції представлені в порядку зниження їх ступеня тяжкості.

Інфекції та інвазії

Часто: синусит.

Нечасто: псевдомембранозний коліт.=

Д= оброякісні, злоякісні та невстановлені новоутворення (включаючи кісти та поліпи)

Часто: плоскоклітинна карцинома (включаючи плоскоклітинну карциному шкіри in situ, чи хворобу Боуена)*.

З боку крові та лімфатичної системи

Ча= сто: агранулоцитоз1, панцитопенія, тромбоцитопенія2, лейкопенія, анемія.

Не= часто: недостатність кісткового мозку, лімфаденопатія, еозинофілія.

Рі= дко: синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові.

З боку імунної системи

Не= часто: підвищена чутливість.

Рі= дко: анафілактоїдні реакції.

З боку ендокринної системи

Не= часто: недостатність надниркових залоз, гіпотиреоз.

Рі= дко: гіпертиреоз.

Розлади метаболізму та харчування<= /i>

Д= уже часто: периферичний набряк.

Ча= сто: гіпоглікемія, гіпокаліємія, гіпонатріємія.

З боку психіки

Ча= сто: депресія, галюцинації, тривога, безсоння, ажитація, сплутаність свідомості.=

З боку нервової системи

Ду= же часто: головний біль.

Ча= сто: судоми, синкопе, тремор, гіпертензія3, парестезія, сонливість,  запаморочення.

Не= часто: набряк головного мозку, енцефалопатія4, екстрапірамідні розлади<= sup>5, периферична невропатія, атаксія, гіпестезія, дисгевзія.

Рі= дко: печінкова енцефалопатія, синдром Гійєна–Барре, ністагм.

З боку органів зору

Ду= же часто: погіршення зору6.

Ча= сто: крововиливи в сітківку.

Не= часто: розлади з боку зорового нерва7, набряк диска зорового нерва= 8, окулогірний криз, диплопія, склерит, блефарит.

Рі= дко: атрофія зорового нерва, помутніння рогівки.

З боку органів слуху та вестибулярної системи

Не= часто: зниження слуху, вертиго, шум у вухах.

З боку серця

Ч= асто: надшлуночкова аритмія, тахікардія, брадикардія.

Не= часто: фібриляція шлуночків, шлуночкова екстрасистолія, шлуночкова тахікардія, подовження інтервалу QT на електрокардіограмі, надшлуночкова тахікардія.

Рі= дко: шлуночкова тахікардія типу «пірует», повна атріовентрикулярна блокада, блок= ада ніжки пучка Гіса, вузловий ритм.

З боку судин

Ча= сто: артеріальна гіпотензія, флебіт.

Не= часто: тромбофлебіт, лімфангіт.

З боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння

Д= уже часто: утруднене дихання9.

Ча= сто: гострий респіраторний дистрес-синдром, набряк легенів.

З боку шлунково-кишкового тракту

Ду= же часто: діарея, блювання, біль у животі, нудота.

Ча= сто: хейліт, диспепсія, запор, гінгівіт.

Не= часто: перитоніт, панкреатит, набряк язика, дуоденіт, гастроентерит, глосит.<= /o:p>

З боку гепатобіліарної системи=

Д= уже часто: відхилення від норми результатів печінкових проб.<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>

Ча= сто: жовтяниця, холестатична жовтяниця, гепатит10.<= /p>

Не= часто: печінкова недостатність, гепатомегалія, холецистит, жовчнокам’яна хвороба.<= o:p>

З боку шкіри та підшкірної тканини=

Ду= же часто: висипання.

Ча= сто: ексфоліативний дерматит, алопеція, макулопапульозні висипання, свербіж, ери= тема, фототоксичність.

Не= часто: синдром Стівенса–Джонсона8, пурпура, кропив’янка, алергічний дерматит, папульозні висипання, макульозні висипання, екзема.

Рі= дко: токсичний епідермальний некроліз8, медикаментозна реакція з еозинофілією і систе= мними проявами (DRESS)8, ангіоневротичний набряк, актинічний кератоз*, псевдопорфірія, мультиформна еритема, псоріаз, токсидермія.

Ча= стота невідома: шкірний червоний вовчак*, веснянки*, лентиго*.<= /p>

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини<= o:p>

Ча= сто: біль у спині.

Не= часто: артрит, періостит*.

З боку нирок та сечовивідних шляхів

Ча= сто: гостра ниркова недостатність, гематурія.

Не= часто: некроз ниркових канальців, протеїнурія, нефрит.

Загальні розлади та реакції у місці введення

Ду= же часто: пірексія.

Ча= сто: біль у грудях, набряк обличчя11, астенія, озноб.

Не= часто: реакція в місці введення, грипоподібні захворювання.

Результати досліджень

Ча= сто: підвищення рівня креатиніну в крові.

Не= часто: підвищення рівня сечовини в крові, підвищення рівня холестерину в крові.

* Побічні реакції, виявлені після виходу вориконазолу на ринок.

1 Вк= лючаючи фебрильну нейтропенію та нейтропенію.

2 Включаючи імунну тромбоцитопенічну пурпуру.

3 Включаючи ригідність потиличних м’язів і тетанію.

4 Включаючи гіпоксично-ішемічну енцефалопатію та метаболічну енцефалопатію.

5 Включаючи акатизію та паркінсонізм.

6 Д= ив. пункт «Погіршення зору» в розділі «Побічні реакції».

7 П= ісля виходу вориконазолу на ринок повідомляли про тривалий неврит зорового нерва (див. розділ «Особливості застосування»).

8 Д= ив. розділ «Особливості застосування».

9 Включаючи задишку та задишку при фізичному навантаженні.<= /p>

10 Включаючи медикаментозне ураження печінки, токсичний гепатит, ураження кліт= ин печінки та гепатотоксичність.

11 Включаючи набряк навколо очей, набряк губ і набряк рота.<= /p>

Оп= ис окремих побічних реакцій

Зміна смакового сприйняття.= У об’єднаних даних 3 досліджень біоеквівалентності із застосуванням порошку д= ля приготування суспензії для перорального застосування, у 12 (14 %) осіб було зафіксовано порушення смакових відчуттів, пов’язане з лікуванням.

Погіршення зору. У процесі клінічних та терапевтичних досліджень дуже часто спостерігалося погіршення зору (зокрема нечіткість зору, фотофобія, хлоропсія, хроматопсія, кольорова сліпота, ціанопсія, розлади з боку органів зору, наявність у полі зору райдужних кіл гало, нічна сліпота, осцилопсія, фотопсія, мерехтлива скотома, зниження гостроти зору, зорова яскравість, випадіння поля зору, плаваючі помутніння склистого тіла та ксантопсія), пов’язане із застосуванн= ям вориконазолу. Таке  погіршення зору= мало оборотний характер і в більшості випадків спонтанно зникало протягом 60 хвилин; клінічно значущих довготривалих реакцій з боку зору не спос= терігалося. Після багаторазового застосування вориконазолу повідомляли про послаблення симптомів. Випадки погіршення зору в цілому були легкими, рідко призводили = до відміни препарату та не асоціювалися з тривалими остаточними реакціями. Погіршення зору може бути пов’язане з високими концентраціями у плазмі крові та/або дозами препарату.

Механізм виникнення розладів зору невідомий, хоча, найвірогідніше, препарат впливає на сітківку. Застосування вориконазолу спричиняло зниження амплітуди хвиль на електроретинограмі під час клінічного дослідження впливу вориконазолу на функцію сітківки за участю здорових добровольців. Зміни на електроретинограмі не прогресували протягом 29 = днів терапії та повністю зникали після відміни вориконазолу. <= /p>

Після виходу вориконазолу на ринок повідомляли про тривалі побічні реакції з боку органів зору (див. ро= зділ «Особливості застосування»).

Реакції з боку шкіри. У пацієнтів, які застосовували вориконазол у процесі клінічних досліджень, ду= же часто спостерігалися реакції з бо= ку шкіри, але такі пацієнти одночасно застосовували багато інших лікарських засобів д= ля лікування основного тяжкого захворювання. Більшість висипань були легкими а= бо помірними за ступенем тяжкості. Під час застосування вориконазолу виникали тяжкі шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса–Джонсона (нечасто), токсич= ний епідермальний некроліз (рідко), меди= каментозну реакцію з еозинофілією і системними проявами (DRESS) (рід= ко) та мультиформну еритему (рідко) (див. розділ «Особливості застосування»).=

При розвитку висипань слід ретельно спостерігати за станом пацієнтів, а у разі прогресування уражень застосування препарату ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД  слід припинити. =

Повідомляли про рідкісні випадки розвитку серйозних реакц= ій фоточутливості, таких як веснянки, лентиго та актинічний кератоз, особливо протягом тривалого застосування препарату (див. розділ «Особливості застосування»).

Зафіксовано випадки плоскоклітинної карциноми у пацієнтів, які застосовували вориконазол впродовж тривалого часу, механізм цього явища= не встановлений (див. розділ «Особливості застосування»).

Фу= нкціональні проби печінки. При застосуванні вориконазолу у процесі клінічного дослідження загальна частота випадків підвищення у > 3 рази від верхньої межі норми (не обов’язково вважалося побічною реакцією) рівня трансаміназ становила 18,0 % (319/1768) у дорослих і 25,8 % (73/283) у дітей, які застосовували вориконазол для терапії та профілактики. Відхилення від норми показників функції печінки мо= же бути пов’язано з високими плазмовими концентраціями та/або дозами препарату. Більшість відхилень від норми показників функції печінки зникали під час подальшого застосування препарату без корекції його дози або після корекції дози, включаючи відміну препарату.

У пацієнтів з іншими тяжкими основними захворюваннями зас= тосування вориконазолу було пов’язане з випадками серйозних гепатотоксичних реакцій. = Такі реакції включали жовтяницю, гепатит і печінкову недостатність із летальним наслідком (див. розділ «Особливості застосування»).

Пр= офілактика

У відкритому порівняльному багатоцентровому дослідженні застосування ворикона= золу та ітраконазолу з метою первинної профілактики дорослими та підлітками, що є реципієнтами алогенної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин, без попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції остаточне припинення застосування вориконазолу у зв’язку з побічними реакці= ями спостерігалося у 39,3 % пацієнтів порівняно з 39,6 % пацієнтів у групі прийому ітраконазолу. Пов’язані з лікуванням побічні реакції з боку печінки призвели до остаточного припинення застосування досліджуваного препарату у 50 пацієнтів (21,4 %), які отримували вориконазол, і у 18 пацієнтів (7,1 %), які отримували ітраконазол.

Ді= ти. Безпеку вориконазолу вивчали за участю 288 дітей віком 2-12 років (169= ) та віком від 12 до 18 років (119), які застосовували вориконазол для профілактики (183) та терапії (105) у процесі клінічних досліджень. Безпеку вориконазолу також вивчали за участю 158 дітей віком від 2 до 12 років= у рамках благодійно-дослідницьких програм. У цілому профіль безпеки вориконаз= олу в дітей був аналогічним такому в дорослих. Однак спостерігалася тенденція, пов’язана з частішим виявленням підвищення рівня печінкових ферментів у діт= ей порівняно з дорослими (частота підвищення рівня трансаміназ у дітей станови= ла 14,2 % порівняно з 5,3 % у дорослих), відмічена у клінічних дослідженнях як побічна реакція. Післяреєстраційний досвід вказує на те, що= у дітей частота розвитку побічних реакцій з боку шкіри (особливо еритема) може бути дещо вищою порівняно з дорослими. У 22 пацієнтів віком до 2 років при застосуванні вориконазолу в рамках благодійно-дослідницької програми повідомляли про такі побічні реакції, причинно-наслідковий зв’язок яких із вориконазолом не може бути виключений: реакції фоточутливості (1), аритмія = (1), панкреатит (1), підвищення рівня білірубіну в крові (1), підвищення рівня печінкових ферментів (1), висипання (1) та набряк диска зорового нерва (1). Також повідомляли про розвиток панкреатиту у дітей при застосуванні вориконазолу у постмаркетинговий період.

= Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення= про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: <= /span>https://aisf.dec= .gov.ua.

 

Термін придатності. 4 роки.

 

Умови зберігання. Лікарський засіб не потребує спеціальних умов зберігання. Зберігати у недоступному для д= ітей місці.

 <= /o:p>

Упако= вка.

По 14= таблеток у блістері; по 1 або по 2 блістери в картонній пачці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

АККОРД ХЕЛСКЕА ЛІМІТЕД/ACCORD HEALTH= CARE LIMITED. Або Аккорд Хелскеа Полска Сп. з o.o. /Accord Healthcare Pol= ska Sp. z o.o.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

ПЕРШИЙ ПОВЕРХ, СЕЙДЖ ХАУС, 319 ПІННЕР РОУД, ХЕРРОУ, HA1 4HF, Велика Британія/GROUND FLOOR, SAGE HOUSE, 319 PINNER ROAD, HARROW, HA1 4HF, United Kingdom. Або вул. Лутомєрска 50, Паб'яніце, 95-200, Польща/ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

 <= /o:p>

Заявник. Аккорд Хелскеа С.Л.У./Accord Healthcare S.L.U.

Звернення з питань неналежної якості лікарського засобу; питань, що стосуються безпеки застосування та неналежного застосування лікарського засобу чи рекламації приймаються цілодобово (24/7) за телефоном: +380993100335 чи електронною поштою за адре= сою: PVUkraine@accord-healthcare.com.<= /span>

 

= Місцезнаходження заявника. Ворлд Трейд Сентр, Молл де Барселона, б/н, Едіфісі Ест 6 поверх, 08039 Барселона, Іспанія/World Trade Center, Mol= l de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barcelona, Spain.

------=_NextPart_01DC3BA9.58DAAC30 Content-Location: file:///C:/680B92D9/UA203120101_5C59.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBU tmO79QYAAMIaAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3Y4TNxS+r9R3GM19yN9MflYE lEwSaGEBkUDFpTdxMmY942js7BIhJARXvWlViVa9KFLbm15UVVcqVVFV1FdYngEJ1NKH6LFnMrET LywrKqGKXWl34nzn+PM5Z77jGZ8+eyuizh5OOGFxyy2fKrkOjkdsTOJpy7027BcarsMFiseIshi3 3AXm7tkzH35wGm2JEEfYAfuYb6GWGwox2yoW+QiGET/FZjiG7yYsiZCAj8m0OE7QPviNaLFSKtWK ESKx68QoAreH3x/+evjH4YFzeTIhI+yeWfrvUZgkFlwOjGgykN7x0ui7p/cODw6fHD46PHh6F66f wP/Ple14tywt+IIHNHH2EG25MPWY7Q/xLeE6FHEBX7Tckvpxi2dOF9FWZkTFEbaaXV/9ZHaZwXi3 ouZMpjv5pJ7ne7V27l8BqNjE9eq9Wq+W+1MANBrBylMuuk+/0+x0/QyrgdJLi+9uvVstG3jNf3WD c9uXvwZegVL/3ga+3w8gigZegVK8v4H3vHol8Ay8AqX42ga+Xmp3vbqBV6CQknh3A13ya9Vgudoc MmH0vBXe9L1+vZI5X6GgGvJqk1NMWCyOW3sRusmSPhhIQ4oEiR2xmOEJGkGhB4iSnYQ4F8k0hEKc oZhxGC5VSv1SFf7KX09dqQihLYw0a8kTmPGNIcnP4aOEzETL/Ri8uhrk+ePHz+49enbvt2f37z+7 93M2t3Jl2J1H8VS3e/nDF/88vOv8/cu3Lx98mU69juc6/sVPn774/c9XuYcVr0Lx/KuDF48Onn/9 2V8/PrB4bydoR4cPSYS5cwnvO1dZBAu08Mc7yZtZDENEdIt2POUoRnIWi/+eCA30pQWiyILrYDOO 1xOQHhvw3PymQXgQJnNBLB4vhJEB3GaMdlhijcIFOZcW5uE8ntonT+Y67ipCe7a5AxQbWe7NZ6DB xOYyCLFB8wpFsUBTHGPhyO/YLsaW1d0gxIjrNhkljLOJcG4Qp4OINSRDsmNU08roPIkgLwsbQci3 EZvt606HUduqu3jPRMK9gaiF/BBTI4zn0FygyOZyiCKqB/wiEqGN5GCRjHRcjwvI9BRT5vTGmHOb zeUE1qsl/QLIjD3t23QRmchEkF2bz4uIMR3ZZbtBiKKZDTsgcahjP+K7UKLIucKEDb7NzDtEfoY8 oPjIdF8n2Ej369XgGiisTmlVIPKbeWLJ5TnMjPodLOgEYSU10BAMXY9I/FqRX5N3/7+TdxDR5988 tKzo7Ui63bGRjzcU83ZCrHfT+TUJPwq3LtwBS8bk3dftLprHVzDcKpvN671sv5dt938v20fdz29f rFf6DNItt63p9l1t5qNj7+UnhNKBWFB8kavtPIcuNe7DoPSjHnVx/qw3C+FS3tkwoYGbJkjZOAkT nxARDkI0gz1/2ZVOpjxzPeXOjHF4FFDDVt8ST+fRNhunj7Tlsnx8TcWEI7EaL/n5ODx+iBRdq68e 03L3iu1UPV4vCUjbNyGhTWaSqFpI1JeDMkjqYR6CZiGhVvZWWDQtLBrS/TJVGyyAWp4V2EY5sPlq ub4HJmAET1mI4rHMU5rqZXZVMt9mpo8KplEBsKdYVsAq003J9cjlydWlpXaMTBsktHIzSajIqJ7G QzTGWXXK0ePQeNNcN1cpNejJUKj5oLRWNOqNV7E4aa7Bbl0baKwrBY2d/ZZbq/pQMiM0a7kTeBUA l9EMaofL7S+iU3jlNhJJesOfRFlmCRddxMM04Ep0UjWIiMCJQ0nUcuXy8zTQWGmI4laugCC8s+Sa ICvvGjlIuplkPJngkdDTro3ISKcfQeFTrbB+q8xPDpaWbA7pHoTjfWeHzpOrCErMr5dlAMeEwxuh chrNMYFXnrmQrepvrTFlsqu/c1Q1lI4jOgtR1lF0MU/hSspzOupTHgPtU7ZmCKgWkqwR7kxlg9WD anTTvGukHI7suq83kpHTRHPVMw1VkV3TrmLGDMs2sBbLkzV5jdUyxKBpeodPpXtdcptLrVvbJ+Rd AgKex8/SdY/REDRqq8kMapLxpgxLzc5Gzd6xXOBrqB2nSWiqX1u6XYtb3iOs08HgiTo/2K1XLQxN lvtMFWl1XKIfZ7CdmyAeXXgxPKeCq1TC4USCYEM0UHuSVDbgFrklslsDrpx5Qlru7ZLf9oKKHxRK Db9X8KpeqdDw29VC2/er5Z5fLnU7lTvQWEQYlf30qKYPr6XoIjuwUeMbhzbR8s3bqRGLikydxRQV cXVoU64YhzbpWY0zlEcyrkNAdG7XKv1mtdmpFZrVdr/gdTuNQjOodQrdWlDv9ruB32j277jOngJ7 7Wrg1XqNQq0cBAWvVpL0G81C3atU2l693eh57TvZNgZWnspHFgsIr+J15l8AAAD//wMAUEsDBBQA BgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNj Mt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBggo5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCu OKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB71QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAj m6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAA AAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAA AAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAh AFS2Y7v1BgAAwhoAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAAAAAAAAAAAAAAD/CQAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3Jl bHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAXQEAAPoKAAAAAA== ------=_NextPart_01DC3BA9.58DAAC30 Content-Location: file:///C:/680B92D9/UA203120101_5C59.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DC3BA9.58DAAC30 Content-Location: file:///C:/680B92D9/UA203120101_5C59.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

1

 

------=_NextPart_01DC3BA9.58DAAC30 Content-Location: file:///C:/680B92D9/UA203120101_5C59.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01DC3BA9.58DAAC30--