І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування лікарського засобу

<= /p>

АЛЬДУРАЗИМ^®

(ALDURAZYME^®)

<= /b>

Склад:

діюча речовина: ларонідаза<= /span>;

1 мл розчину містить 100 одиниць дії (ОД) (приблизно 0,58 мг) ларонідази;

допоміжні речовини: натрію хлорид, натрію ди= гідрофосфат моногідрат, натрію гідрофосфат гептагідрат, полісорбат 80, вода для ін’єкцій.

<= /p>
Лікарська форма. <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: RU;mso-bidi-font-weight:bold'>Концентрат для розчину для інфузій.

Осн= овні фізико-хімічні властивості: прозорий або злегка опалесцентний розчин, безбарвний або блідо-жовтого кольору.

<= /p>
Фармакотера= певтична група. Ферменти. Ларонідаза. Код АТХ А16А В05.

Фармакологічні властивості.

<= i>Фармакодинаміка.

Захворюванн= я, які характеризуються накопиченням мукополісахаридів, виникають при дефіциті специфічних лізосомальних ферментів, необхідних для катаболізму глікозаміногліка= нів (ГАГ). Мукополісахаридоз І типу (МПС І) – гетерогенне та багатосистемне захворювання, яке характеризує= ться дефіцитом α-L-ідуронідази – лізосом= альної гідролази, яка каталізує гідроліз дерматансульфату та гепарансульфату шляхом відщеплення α-L-ідуронових кінцевих залишків. Зменшення активності &#= 945;-L-ідуронідази або її відсутність призводять = до накопичення глікозаміногліканів, а саме дерматансульфату та гепарансульф= ату, у багатьох типах клітин та тканин.

Механізм ді= ї.

Основний принцип ферментозамісної терапії полягає у відновленні рівня ферментативної активності, достатньої для гідролізу накопиченого субстрату і запобігання його подальшому накопиченню. Після введення шляхом внутрішньовенної інфузії ларонідаза швидко залишає систему кровообігу і, захоплюючись клітинами, потрапляє до лізосом – найімовірніше, через манноза-6-фосфатні рецептори.

Очищена ларонідаза = – глікопротеїн з молекулярною масою 83 кДа. Ларонідаза утворюється з 628 амінокислот після розщеплення N-кінця молекули. Молекула містить 6 N-з’єднаних олігосахаридних сайтів модифікац= ій.

Клінічна ефективність та безпечність.

Для оцінки ефективності та безпеки лікарського засобу Альдуразим^®<= /span>було проведено три клінічні дослідження. В одному з них оцінювався голо= вним чином ефект лікарського засобу Альдуразим^®<= /span>на системні прояви МПС І, такі як висока втомлюваність, рестриктивне ураження легень, обструктивне ураження верхніх дихальних шляхів, зменшення амплітуди руху суглобів, гепатомегалія та поруш= ення зору. Інше дослідження було присвячено переважно вивченню безпеки та фармакокінетики лікарського засобу Альдуразим^®<= /span>у пацієнтів віком до 5 років; крім того, оцінювалися також деякі показн= ики ефективності препарату. Третє дослідження проводилося з метою вивчення фармакодинаміки та безпеки різних режимів дозування <= /span>лікарського засобу Альдуразим^®.

На сьогодні немає жодних клінічних доказів наявності переваг даного препарату для лікув= ання неврологічних проявів захворювання.

Безпека та ефективність лікарського засобу Альдуразим^®оцінювалися= у рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольов= аному дослідженні третьої фази з участю 45 пацієнтів віком від 6 до 43 років. До дослідження було залучено пацієнтів з усіма фенотипами захворювання, однак у переважної більшості з них був представлений проміжний фенотип і тільки у одного пацієнта був важкий фенотип. До дослідження включали пацієнтів з форсованою життєвою ємністю легень (ФЖЄЛ) менш ніж 80 % від розрахункової величини, які були у змозі стояти протягом 6 хвилин та пройти відстань у 5 метрів. Пацієнти отримували або лікарський засіб Альдуразим у дозі 100 ОД/кг маси тіла, або плацебо 1 раз = на тиждень протягом 26 тижнів. Первинними кінцевими точками ефективності були зміни ФЖЄЛ (у відсотках від розрахункової нормальної ФЖЄЛ) та абсолютної відстані, подоланої пацієнтом під час тесту з 6-хвилинною ходьбою (6МWТ). П= ісля цього всі пацієнти були залучені до відкритої розширеної фази цього дослідження, де всі вони отримували лікарський засіб Альдуразим^®у дозі 100 ОД/кг маси тіла 1 раз на тиждень протягом ще 3,5 року (182 тижнів).

Через 26 тижнів терапії у пацієнтів, які прийма= ли лікарський засіб Альдуразим^®, спостерігалося покращення респіраторної функції та здатності до ходьби порівняно з групою, де застосовували плацебо, як показано нижче.

=

&nbs= p;

Фаза 3, 26 тижнів терапії лікарським засобом Альдуразим порівняно з плацебо

&nbs= p;

&nbs= p;

p-значенн= я

Довірчий інтервал (95 %)

Відсоток від розрахункової ФЖЄЛ

(відсотковий пункт)

<= o:p>

середнє значення

5,6<= /o:p>

–

&nbs= p;

медіана

3,0<= /o:p>

0,009

0,9–8,6

6MWT (метрів)

<= o:p>

середнє значення

38,1=

–

&nbs= p;

медіана

38,5=

0,066

–2,0–79,0=

Під час відкритої розширеної фази дослідження спостерігалося покращення та/або стабілізація цих ефектів протягом періоду до 208 тижнів у групі Альдуразим^®/Альдурази= м^®та протягом 182 тижнів у групі плацебо/Альдурази= м^®, як показано у нижченаведеній таблиці.

&nbs= p;

Альдуразим^®/Альдуразим®

Плацебо/Альдуразим®

після 208 тижнів терапії

після 182 тижнів терапії

Середня зміна порівняно з початковим рівнем до початку терапії=

&nbs= p;

&nbs= p;

Відсоток від розрахункової ФЖЄЛ (%)¹⁼

–1,2=

–3,3=

6MWT (мет= рів)

+39,2

+19,4

Індекс ап= ное-гіпопное (ІАГ)

–4,0=

–4,8=

Амплітуда флексії у плечовому суглобі (градусів)

+13,1

+18,3

Індекс недієздатності за Опитувальною анкетою оцінки стану здоров’я для дітей / Загальною опитувальною анкетою оцінки стану здоров’я (Children’s Health Assessment= Questionnaire / Health = Assessment Questionnaire, CHAQ/HAQ)²

–0,43

–0,26

^{1 Зменшення відсотка від розрахункової ФЖЄЛ не є кліні=
чно
значущим за даний період часу, і абсолютний об’єм легень продовжував
збільшуватися відповідно до збільшення росту у пацієнтів дитячої популяції,=
які
продовжували рости.}

^{2 В обох групах отримані показники перевищили значення мінімальної клінічно
значущої різниці (–0,24).}

=

Із 26 пацієнтів, які на момент включення у дослідження мали надмірний об’єм печін= ки, 22 пацієнти (85 %) наприкінці дослідження вже мали нормальні розміри печінк= и. Також спостерігалося швидке зменшення рівня глікозамін= огліканів у сечі (у мкг/мг креатиніну) у перші 4 тижні, і= цей ефект утримувався до завершення дослідження. Рівні ГАГ у сечі зменшилися відповідно на 77 % та 66 % у групах плацебо/Альдуразим^®та <= span class=3DSpellE>Альдуразим^®/Альдуразим^®; наприкінці дослідження у 1/3 пацієнтів (15 з 45 пацієнтів) рівні ГАГ у сечі досягли но= рми.

Для урахува= ння гетерогенності у проявах захворювання у різних пацієнтів була розроблена комбінована кінцева точка, яка об’єднала клінічно знач= ущі зміни за 5 показниками ефективності (відсоток від розрахункової нормальної = ФЖЄЛ, дистанція 6MWT, амплітуда флексії у плечовому суглобі, індекс апное-<= span class=3DSpellE>гіпопное АГІ та гострота зору). Загальна оцінка відповіді на терапію була такою: покращення – у 26 пацієнтів (58 %), без змін – у 10 пацієнтів (22 %) та погіршення – у 9 пацієнтів (20 %).

Відкрите дослідження другої фази тривалістю 1 рік було спрямоване головним чином на оцінювання безпеки та фармакокінетики лікарського засобу Альдуразим^®у 20 пацієн= тів віком до 5 років на час включення до дослідження (з них 16 пацієнтів – з ва= жким фенотипом та 4 пацієнти – з проміжним фенотипом). Пацієнти отримували інфузії лікарського засобу Альдуразим^® у дозі 100 ОД/кг 1= раз на тиждень протягом 52 тижнів. У 4 пацієнтів на 22-му тижні дослідження збільшилися рівні ГАГ у сечі, тому їм було збільшено дозу до 200 ОД/кг, яку вони приймали упродовж останніх 26 тижнів дослідження.

Завершили дослідження 18 пацієнтів. Лікарський засіб Альдуразим задовільно переносився при обох схемах лікуван= ня. Середній рівень ГАГ у сечі зменшився на 50 % на 13-му тижні дослідження та = на 61 % – на момент його завершення. Після закінчення дослідження у всіх паціє= нтів спостерігалося зменшення об’єму печінки, а у 50 % пацієнтів (9/18) об’єм печінки був у рамках норми. Частка пацієнтів з легкою гіпертрофією лівого шлуночка зменшилася з 53 % (10/19) до 17 % (3/18), а середня маса лівого шлуночка з поправкою на площу поверхні тіла зменшилася на 0,9 Z-балів (n =3D 17). У кількох пацієнтів спостерігалося збільшення росту (n =3D 7) та маси тіла (n =3D 3)= за віковою Z-шкалою. У наймолодших пацієнтів з важким фенотипом (< 2,5 року= ) та у всіх чотирьох пацієнтів з проміжним фенотипом відзначалися нормальні темпи розумового розвитку, тоді як у пацієнтів старшого віку з важким фенотипом покращення когнітивних функцій було обмеженим або відсутнім.

Дослідження четвертої фази проводилося з метою оцінки фармакодинам= ічних ефектів на рівні ГАГ у сечі, об’єм печінки та показник 6МWТ при застосуванні різних режимів дозування лікарського засобу Альдуразим^®. У ході ць= ого відкритого дослідження тривалістю 26 тижнів 33 пацієнти з МПС І отримували = лікарський засіб Альдуразим^=
® у одному з чотирьох режимів дозування: 100 ОД/кг внутрішньовенно 1 раз на тиждень (рекомендована доза); 200 ОД/кг внутрішньовенно 1 раз на тиждень; 200 ОД/кг внутрішньовенно 1 раз на 2 тижні та 300 ОД/кг внутрішньовенно 1 раз на 2 тижні. Жодних явних переваг застосування доз, ви= щих за рекомендовану, виявлено не було. Режим дозування 200 ОД/кг внутрішньовен= но 1 раз на 2 тижні може бути прийнятною альтернативою для пацієнтів, у яких введення інфузій один раз на тиждень є утруднен= им; проте невідомо, чи є довгострокова клінічна ефективність цих двох режимів дозування еквівалентною.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості оцінювалися на 1-му, 12-му та 26-му тижнях внутрішньовенного введення ларонідази у дозі 100 ОД/кг маси тіла шляхом інфузії тривалістю 240 х= вилин.

Параметри

Інфузія 1

= Середнє значення ± стандартне відхилення

Інфузія 12

= Середнє значення ± стандартне відхилення

Інфузія 26

= Середнє значення ± стандартне відхилення

C_max (ОД/мл )

= 0,197 ± 0,052

= 0,210 ± 0,079

= 0,302 ± 0,089

AUC_∞ (г= од·ОД/мл )

= 0,930 ± 0,214

= 0,913 ± 0,445

= 1,191 ± 0,451

CL (мл/хв/кг)

= 1,96 ± 0,495

= 2,31 ± 1,13

= 1,68 ± 0,763

Vz (л/кг)

= 0,604 ± 0,172

= 0,307 ± 0,143

= 0,239 ± 0,128

V_ss (л/кг)

= 0,440 ± 0,125

= 0,252 ± 0,079

= 0,217 ± 0,081

t_1/2 (год)

= 3,61 ± 0,894

= 2,02 ± 1,26

= 1,94 ± 1,09

С_max= збільшувалася з часом. Об’єм розподілу з часом зменшувався при продовж= енні лікування, що може бути пов’язано з утворенням антитіл та/або зменшенням об= ’єму печінки.

Фармакокінетичний профіль у пацієнтів віком до 5 років був подібним до такого у пацієнтів старшого віку та з менш важким перебігом захворювання.

Ларонідаза – білок, тому слід очікувати, що його метаболічна деградація буде відбуватися шляхом пептидного гідролізу. Таким чином, не очікується будь-як= ого клінічно значущого впливу порушення функції печінки на фармакокінетику ларонідази. Елімінація нирками вважається другорядним шляхом кліренсу ларонідази (див. розд= іл «Спосіб застосування та дози»).

<= /p>
Клінічні характеристики.=

Показання. Мукополісах= аридоз І типу (МПС І, α-L-ідуронідазова недостатність): довготривала ферментозамісна те= рапія, лікування проявів захворювання, не пов’язаних з ураженням нервової системи.=

Протипоказання. Реакція = гіперчутливості тяжкого ступеня (наприклад анафілактична реакція) на діючу речовину або будь-яку з допоміжних речовин (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

=

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження щодо вивчення лікарських взаємодій препарату не проводилися. З огляду на особливості метаболізму ларонідази лікарські взаємодії, опосередковані цитохр= омом Р450, видаються малоймовірними.

Не можна застосовувати лікарський засіб Альдуразим^®одночасно з хлорохіном або прокаїном через потенційний ризик їхнього впливу на внутрішньоклітинне захоплення ларонідази.

Особливості застосування.

Реакції, пов’язані з інфузією.

У пацієнтів, які приймають лікарський засіб Альдуразим, можу= ть розвинутися реакції, пов’язані з інфузією, що визначаються як будь-які пов’язані із застосуванням препарату побічні явища, що мали місце безпосеред= ньо під час інфузії або виникли в день її проведенн= я (див. розділ «Побічні реакції»). Деякі з таких реакцій можуть бути тяжкими (= див. нижче).

Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів, які отримують лікування лікарським засобом Альдуразим^®, і повідомляти про будь-які випадки виникнення реакцій, пов’язаних з інфузією, реакцій уповіль= неного типу, а також про можливі імунологічні реакції. Необхідно регулярно контролювати вміст антитіл і повідомляти про результати контролю.

Повідомляло= ся про тяжкі побічні реакції, пов’язані з інфузією= , у пацієнтів з наявними в анамнезі тяжкими захворюваннями верхніх дихальних шляхів. У зв’язку з цим стан таких пацієнтів слід продовжувати ретельно контролювати і вводити лікарський засіб Альдуразим^® лише у відповідних клінічних умовах, при наявності реанімаційного обладнання, необхідного для надання екстреної медичної допомоги.

Пацієнти із загостренням основних захворювань мають підвищений ризик виникнення реакцій, пов’язаних з інфузією, у період застос= ування лікарського засобу Альдуразим^®. Необ= хідно ретельно оцінювати клінічний стан пацієнта перед призначенням лікарського засобу Альдуразим^®.

За даними, отриманими під час проведення клінічного дослідження третьої фази, майже у = всіх пацієнтів слід очікувати утворення IgG-антитіл = до ларонідази, зазвичай у тримісячний термін з моменту п= очатку застосування препарату.

При введенні лікарського засобу Альдуразим^®паціє= нтам, у яких спостерігаються утворення антитіл або ознаки побічних реакцій, пов’язаних з інфузією, слід виявляти обережність (див. розділи «Протипоказання» та «Побічні реакції»). Реакції, пов’язані з інфузією= , що спостерігалися під час проведення клінічних досліджень, зазвичай вдавалося контролювати шл= яхом зменшення швидкості інфузії, а також за допомог= ою премедикації антигістамінними та/або жарознижувальними препаратами (парацетамол або ібупрофен), після чого пацієнти могли продовжув= ати лікування.

Оскільки не= має достатнього досвіду щодо поновлення лікування після тривалої перерви, потрі= бно з обережністю вводити препарат, оскільки існує підвищений ризик реакцій гіперчутливості після перерви у лікуванні.=

На початку лікування лікарським засобом Альдуразим= ^®або при повторному введенні після перерви у лікуванні рекомендується перед початком введення, приблизно за 60 хв, застосувати антигістамінні та/або жарознижувальні препарати з метою мінімізації можливості виникнення = реакцій, пов’язаних із введенням препарату. Якщо є медичні показання, може бути доцільним застосування премедикаційних лікарськ= их засобів з наступними інфузіями лікарського засо= бу Альдуразим^®.

При виникне= нні реакцій легкого або середнього ступеня тяжкості, пов’язаних з інфузією, може потребуватися застосування антигістамінних препаратів та па= рацетамолу/ібупрофену та/або зменшення швидкості введення до 1/2 порівняно зі швидкістю введення, при якій виникли ці реакції.

При виникне= нні реакції тяжкого ступеня, пов’язаної з інфузією, вперше інфузію слід призупинити до зникнення симптомів; може бути доцільним введення пацієнтові ант= игістамінних препаратів та парацетамолу/ібупрофену. Після цього можливе поновлення інфузії, але зі швидкістю, зменшеною до 1/2–1/4 порівняно зі швидкістю, при якій виникла ця реакція.

У випадку повторних реакцій середнього ступеня тяжкості, пов’язаних з інфузією, або при повторному призначенні препарату після першої реакції, пов’язаної з= інфузією, тяжкого ступеня слід розглянути доцільність= премедикації (антигістамінними засобами та парацетамолом/= ібупрофеном та/або кортикостероїдами) та зменшити швидкість введення до 1/2–1/4 від швидкості, при якій реакція виникла минулого разу.

Як і при застосуванні інших білкових лікарських засобів для внутрішньовенного введен= ня, при застосуванні даного препарату можливе виникнення серйозних алергоподібних реакцій гіперчутл= ивості. При виникненні таких реакцій рекомендується негайно припинити введення лікарського засобу Альдуразим^®та розпочати відповідне лікування. При цьому слід керуватися чинними медичними стандартами надання невідкладної допомоги.

Допоміжні речовини.

Цей лікарсь= кий засіб містить 30 мг натрію на флакон,= що еквівалентно 1,5 % рекомендованого ВООЗ максимального добового споживання з їжею 2 г натрію на дорослу людину і вводиться у вигляді внутрішньовенного розчину, розведеного у 0,9 % розчині хлориду натрію (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Слід бути обережним при застосуванні пацієнтам, які застосовують натрій-контрольовану дієту.

=

Відстеження=

З метою покращення відстеження біологічних лікарських засобів, назву і номер препар= ату, що приймається, слід чітко записувати.

=

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.= На сьогодні немає достатніх даних щодо застосування лікарського засобу Альдуразим^® вагітним жінкам. Дослідження на тваринах не виявили прямого або непрямого небезпечно= го впливу цього препарату на вагітність, розвиток ембріона/плода, пологи і постнатальний розвиток (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Оскільки потенційний ризик для людини невідомий, не рекомендується застосовувати лікарський засіб Альдуразим^® у період вагітності, окрім випадків, коли необхідність його застосуванн= я є очевидною.

Годування груддю. Ларонідаза може проникати у грудне молоко. Оскільки дані щодо впливу на новонароджених ларонідази= , яка потрапляє з грудним молоком, відсутні, рекомендується відмовитися від грудного годування на час лікування лікарським засобом Альдуразим®.

Фер= тильність. На сьогодні немає достатніх д= аних щодо впливу лікарського засобу Альдуразим<= /span>^® на фертильність. Доклінічні дослідження не виявили ніяких суттєвих негативних наслідків.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Жодних досліджень щодо впливу цього лікарського засобу на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами<= /span> не проводилося.

<= /b>

Спосіб застосування та дози. =

Спосіб застосування=

Терапія лікарським засобом Альдуразим^® має проводитися під наглядом лікаря, який має досвід лікування пацієнтів з МПС I або з іншими спадковими метаболічними захворюваннями.

Введення лікарського засобу Альдуразим^® необхідно проводити у відповідному клінічному відділенні з обладнанням для реанімації та інтенсивної терапії, готовим до застосування на випадок виникнення невідкладних станів.

Дозування

Рекомендова= ний режим дозування – 100 ОД на 1 кг маси тіла 1 раз на тиждень шляхом внутрішньовенної інфузії. Початкова швидкість <= span class=3DSpellE>інфузії становить 2 ОД/кг/год, яку можна збільшувати через кожні 15 хв при нормальній переносимості до максимальної швидко= сті – 43 ОД/кг/год. Весь необхідний об’єм розчину необхідно ввести протягом приблизно 3–4 годин. Інформацію стосовно заходів премедикації наведено у розділі «Особливості застосування».

Пацієнтам дитячого віку не потрібно коригування дози.=

Безпека та ефективність лікарського засобу Альдуразим® для пацієнтів віком від 65 років не встановлені, тому немає спеціальних рекомендацій щодо режиму дозування для цих пацієнтів.

Безпека та ефективність лікарського засобу Альдуразим® для пацієнтів з нирковою або печінковою недостатністю не встановлені, тому немає спеціальних рекомендацій щодо режиму дозування для цих пацієнтів.

Приготуванн= я та введення розчину

Кожен флакон лікарського засобу Альдуразим^® призначений лише для одноразового використання. Концентрат для приготування розчину для інфузій розводити 0,9 % розчином натрію хлориду дл= я інфузій в асептичних умовах. При введенні пригото= ваного розчину рекомендується використовувати систему для внутрішньовенних інфузій, яка обладнана фільтром з розміром пор 0,2 мкм.

Підготовка до інфузії лікарського засобу Альдуразим^®

■Визначити потрібну кількість флаконів препарату= Альдуразим^® відповідно до маси тіла пацієнта. Приблизно за 20 хв до застосування необхідно вийняти флакони= з холодильника, для того щоб розчин нагрівся до кімнатної температури = (не вище 30 °C).

■Перед розведенням необхідно оглянути кожен флакон щодо наявності часток та прозорості. Розчин має бути прозорим або злегка опалесцентним, безбарвним або блідо-жовтого кольору без видимих часток. Не використовувати флакони з розчином з видимими частками а= бо зміненим забарвленням.

■Визначити повний об’єм 0,9 % розчину натрію хлориду, необхідний для введення, відповідно до маси тіла пацієнта: 100 мл – якщо маса тіла менше або дорівнює 20 кг, або 250 мл – як= що маса тіла більше 20 кг.

■З флакона з 0,9 % розчином на= трію хлориду набрати кількість розчину, що дорівнює об’єму лікарського засобу Альдуразим®, який слід додавати.

■Набрати необхідний об’єм лікарського засобу Альдуразим^® з флаконів і змішати набрані об’єми.

■Додати необхідний об’єм концентрату лікарського засобу Альдуразим^® до 0,9 % розчину хлориду натрію для інфузій.
■Обережно перемішати отриманий розчин для інфузій.

■Перед використанням провести візуальну перевірку отриманого розчину і переконатися у відсутності сторонн= іх часточок. Використовувати розчин, тільки якщо він прозорий, безбарвний і не містить сторонніх часточок.

Розведений розчин необхідно застосувати негайно. Розведений розчин придатний до застосування протягом не більше 24 годин за умови зберігання при температурі 2–8 °C (тільки у випадку, коли приготування розчину було виконано у контрольованих та підтверджених асептичних умовах).=

Невикориста= ний лікарський засіб або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.=

=

Діти.

Застосовують у педіатричній практиці.

=

Передозування. На даний момент жодних повідомлень про випадки передозування не надходило.

Побічні реакції.

Більшість побічних явищ, пов’язаних із застосуванням цього препарату, під час клінічних випробувань були класифіко= вані як реакції, пов’язані з інфузією, і спостерігал= ися у 53 % пацієнтів, які взяли участь у клінічному дослідженні 3 фази (з тривалі= стю застосування препарату до 4 років), та у 35 % пацієнтів віком до 5 років (з тривалістю застосування препарату до 1 року). Деякі з цих реакцій були важк= ими. З часом кількість випадків таких реакцій зменшувалася. Найчастіше спостерігалися такі побічні реакції (ПР) на препарат: головний біль, нудота, біль у животі, висипання, артралгія, біль у спині, болі в кінцівках, припливи, пірексія, реакції у місці введення інфузії, підвищення артеріального тиску, зменшення насиченості крові киснем, тахікардія та озноб. За даними післяреєстраційного нагляду за реакціями, пов’язаними з інфузією, повідомлялося про випадки ціанозу, гіпоксії, тахіпное<= /span>, пірексії, блювання, ознобу та еритеми, при цьому деякі з цих реакцій були важкими. Побічні реакції, які спостерігалися протягом дослідження 3 фази та його розширеного періоду у 45 пацієнтів віком від 5 років (тривалість лікування – до 4 років), наведені у таблиці з використанням таких критеріїв частоти: ду= же часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000), дуже рідко= (< 1/10 000), частота невідома (не можна визначити з доступних даних). У зв’язку з малою кількістю пацієнтів кожна побічна реакція, що спостерігалась навіть в одного пацієнта, відносилася до категорії "Часто".<= /o:p>

Системи органів (згідно з MedDRA)

Термін, що має перевагу, згідно з = MedDRA

Частота виникнення

Результати лабораторних досліджень=

Підвищення температури тіла, зменшення насиченості крові киснем

Часто

Р= озлади з боку серця

Тахікардія

Часто

Р= озлади з боку нервової системи

Головний біль

Дуже часто

Парестезія, запаморочення

Часто

Р= озлади з боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння

Респіраторний дистрес-синдром, задишка, кашель

Часто

Ціаноз, гіпоксія, тахіпное, бронхоспазм, = зупинка дихання

Частота невідома=

Р= озлади з боку шлунково-кишкового тракту

Нудота, біль у черевній порожнині

Дуже часто

Блювання, діарея

Часто

Р= озлади з боку шкіри та підшкірної тканини

Висипання=

Дуже часто

Ангіоневр= отичний набряк, припухлість обличчя, кропив’янка, свербіж, холодний піт, алопеція, гіпергідроз

Часто

Еритема, набряк обличчя, на= бряк гортані, периферичні набряки

Частота невідома=

Р= озлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Артропаті= я, артралгія, біль у спині, біль у кінцівках

Дуже часто

Біль у м’язах та кістках

Часто

Р= озлади з боку судин

Припливи<= /p>

Дуже часто

Артеріальна гіпотензія, блідість, периферичне відчуття холоду

Часто

З= агальні розлади та реакції у місці введення

Пірексія<= /span>, реакція у місці введення інфузії

Дуже часто

Озноб, відчуття жару, відчу= ття холоду, підвищена втомлюваність, грипоподібний синдром

Часто

Екстраваз= ація

Частота невідома=

Р= озлади з боку імунної системи

Анафілактична реакція

Часто

П= сихічні розлади

Відчуття занепокоєння

Часто

У одного пацієнта з уже наявним обструктивним ураженням дихальних шляхів через 3 год= ини після початку введення інфузії (на 62-му тижні лікування) розвинулася важка побічна реакція, що проявилася кропив’янкою та обструкцією дихальних шляхів і потребувала проведення трахеостомії. Цей пацієнт мав позити= вну реакцію на IgE.

Крім того, у кількох пацієнтів, які мали в анам= незі тяжкі ураження верхніх дихальних шляхів та легень, обумовлені МПС І, розвинулися тяжкі реакції, зокрема бронхоспазм, зупинка дихання та набряк обличчя (див. розділ «Особливості застосування»).=

Дитяча популяція

Перелік побічних реакцій на лікарський засіб Альдуразим= ^®, зареєстрованих під час дослідження другої фази за участю загалом 20 пацієнт= ів віком до 5 років, здебільшого з тяжкими фенотиповими проявами захворювання, які отримували препарат протягом періоду до 12 місяц= ів, наведений нижче. Усі ці побічні реакції були від легкого до середнього ступ= еня тяжкості.

Системи органів (згідно з MedDRA)

Термін, що має перевагу, згідно з = MedDRA

Частота виникнення

Р= езультати обстежень

Підвищення артеріального ти= ску

Дуже часто

Зменшення насиченості крові киснем

Дуже часто

Р= озлади з боку серця

Тахікардія

Дуже часто

З= агальні розлади та порушення у місці введення

Пірексія<= /span>

Дуже часто

Озноб

Дуже часто

У дослідженні 4 фази 33 пацієнти з МПС І отриму= вали лікування згідно з одним із чотирьох режимів дозування: 100 ОД/кг маси тіла внутрішньовенно 1 раз на тиждень (рекомендована доза); 200 ОД/кг внутрішньовенно 1 раз на тиждень; 200 ОД/кг внутрішньовенно 1 раз на 2 тижні або 300 ОД/кг внутрішньовенно один раз на 2 тижні. Пацієнти у групі рекомендованої дози мали найменшу кількість випадків ПР, а також реакцій, пов’язаних з інфузією. Профіль реакцій, пов’яза= них з інфузією, був подібним до тих, які спостерігалися в і= нших клінічних дослідженнях.

Опис окремих побічних реакцій.

Імуногенність

Майже у всіх пацієнтів утворювалися антитіла IgG до ларонідази. У більшості пацієнтів сероконверсія відбувалася у тримісячний період після початку лікування; проте у пацієнтів віком до 5 років з більш важкими фенотиповим= и проявами захворювання сероконверсія спостерігалася у більшості випадків уже в перший місяць застосування препарату (в середньому 26 днів порівняно з 45 днями у пацієнтів віком від 5 років= ). До закінчення дослідження 3 фази (або на момент передчасного вибуван= ня з дослідження) за результатами радіоімунної преципітації (РІП) антитіл не виявлялося у 13 з 45 пацієнтів, з них у трьох пацієнтів сероконверсія була відсутня. У пацієн= тів з відсутністю або низьким рівнем антитіл спостерігалося стабільне зниження рі= вня глікозаміногліканів (ГАГ) у сечі, тоді як у пацієнтів= з високими титрами антитіл зниження рівня ГАГ було варіабельним. Клінічна значущість цього спостереження невідома, оскільки послідовного взаємозв’язку між рівнем IgG-антитіл та кінцевими точками клі= нічної ефективності не спостерігалося.

Додатково п= ід час досліджень другої та третьої фази у 60 пацієнтів було проведено тест на реакцію нейтралізації in vitro. У 4 пацієнтів (з яких 3 – учасники дослідження 3 фази та один – з дослідження другої фази) спостеріга= вся пороговий або низький рівень пригнічення ферментативної активності ларонідази in vitro, що, слід думати, не впливає= на клінічну ефективність та/або зменшення рівня глікозаміногліканів у сечі.

Наявність антитіл не видається пов’язаною з частотою виникнення реакцій, пов’язаних з= інфузією, хоча момент настання цих реакцій зазвичай збігався за часом з утворенням IgG-антитіл. Утв= орення антитіл IgE достатньою мірою не вивчалося.=

Повідомлення про підозрювані побічні реакції. Важливо повідомляти про підозрювані побічні реакції лікарського засобу. Це дозволяє продовжувати моніторинг співвідношення «користь/ризик» при застосуванні лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про усі підозрювані побічні реакції у Державний експертний центр МОЗ України.<= /o:p>

=

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. =

Зберігати при температурі 2–8 ºС (в холодильнику) у недоступному для дітей місці.

Несумісність. За відсутності досліджень з оцінки несумісності цей препарат не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, окрім зазначених у розділі «Спосіб застосування та дози».

<= /p>
Упаковка. № 1: по 5 мл у флаконі, по одному флак= ону у картонній коробці.

=

Категорія відпуску. За рецептом.

Заявник. Джензайм Юроп Б.В., Нідерланди/ Genzyme Europe= B.V., the Netherlands.

Виробники.<= o:p>

Mаркування та вторинне пакування, контроль якості ГЛЗ (за виключенням тесту на стерильність), випуск серії:

ДЖЕНЗАЙМ ЛІМІТЕД/ GENZYME LIMITED.

= Кінцеве наповнення флаконів (первинне пакування), проведення тесту на стерильність:=

Веттер Фарма-Фертігу= нг ГмбХ енд Ко.КГ, Німеччина/ Vetter = Pharma-Fertigung GmbH &am= p; Co. KG, Germany.

= Кінцеве наповнення флаконів (первинне пакування), проведення тесту на стерильність: <= /i>

Джубілент XoллicтерСтіер ЛЛC, США= / Jubilant HollisterStierLLC, USA.

Вторинне пакування, контроль<= /span> якості ГЛЗ та випуск серії:

Джензайм Ірланд Лімітед, Ірландія/ Genzyme Ireland Limited, Ireland

Місцезнаходження виробника та адреса місця проваджен= ня його діяльності.

37 ХОЛЛАНДС РОУД, ХАВЕРХІЛЛ, СВ9 8PU, Велика Британія= /

37 HOLLANDS ROAD, HAVERHILL, СВ9 8PU, United Kingdom.

Ейзенбенштрассе 2-4, 88085= Лангенарген, Німеччина/

Eisenbahnstrasse 2-4, 88085= Langenargen, Germany.

3525 Норт Ріджал Стріт, Спокан, WА 9= 9207, США/

3525 North Regal Street, Spokane, WA= 99207, USA.

ІДА Індастріал Парк, Олд Кілмеаден Роуд, Ватерфорд, Ірландія/ IDA <= span class=3DSpellE>Industrial Park, Old <= span class=3DSpellE>Kilmeaden Road, Waterford= , Ireland.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK'>=

&nbs= p;	Фаза 3, 26 тижнів терапії лікарським засобом Альдуразим порівняно з плацебо
&nbs= p;	&nbs= p;	p-значенн= я	Довірчий інтервал (95 %)
Відсоток від розрахункової ФЖЄЛ (відсотковий пункт) <= o:p>	середнє значення	5,6<= /o:p>	–	&nbs= p;
медіана	3,0<= /o:p>	0,009	0,9–8,6
6MWT (метрів) <= o:p>	середнє значення	38,1=	–	&nbs= p;
медіана	38,5=	0,066	–2,0–79,0=

&nbs= p;	Альдуразим^®/Альдуразим®	Плацебо/Альдуразим®
після 208 тижнів терапії	після 182 тижнів терапії
Середня зміна порівняно з початковим рівнем до початку терапії=	&nbs= p;	&nbs= p;
Відсоток від розрахункової ФЖЄЛ (%)¹⁼	–1,2=	–3,3=
6MWT (мет= рів)	+39,2	+19,4
Індекс ап= ное-гіпопное (ІАГ)	–4,0=	–4,8=
Амплітуда флексії у плечовому суглобі (градусів)	+13,1	+18,3
Індекс недієздатності за Опитувальною анкетою оцінки стану здоров’я для дітей / Загальною опитувальною анкетою оцінки стану здоров’я (Children’s Health Assessment= Questionnaire / Health = Assessment Questionnaire, CHAQ/HAQ)²	–0,43	–0,26

Параметри	Інфузія 1 = Середнє значення ± стандартне відхилення	Інфузія 12 = Середнє значення ± стандартне відхилення	Інфузія 26 = Середнє значення ± стандартне відхилення
C_max (ОД/мл )	= 0,197 ± 0,052	= 0,210 ± 0,079	= 0,302 ± 0,089
AUC_∞ (г= од·ОД/мл )	= 0,930 ± 0,214	= 0,913 ± 0,445	= 1,191 ± 0,451
CL (мл/хв/кг)	= 1,96 ± 0,495	= 2,31 ± 1,13	= 1,68 ± 0,763
Vz (л/кг)	= 0,604 ± 0,172	= 0,307 ± 0,143	= 0,239 ± 0,128
V_ss (л/кг)	= 0,440 ± 0,125	= 0,252 ± 0,079	= 0,217 ± 0,081
t_1/2 (год)	= 3,61 ± 0,894	= 2,02 ± 1,26	= 1,94 ± 1,09

Системи органів (згідно з MedDRA)	Термін, що має перевагу, згідно з = MedDRA	Частота виникнення
Результати лабораторних досліджень=	Підвищення температури тіла, зменшення насиченості крові киснем	Часто
Р= озлади з боку серця	Тахікардія	Часто
Р= озлади з боку нервової системи	Головний біль	Дуже часто
	Парестезія, запаморочення	Часто
Р= озлади з боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння	Респіраторний дистрес-синдром, задишка, кашель	Часто
Ціаноз, гіпоксія, тахіпное, бронхоспазм, = зупинка дихання	Частота невідома=
Р= озлади з боку шлунково-кишкового тракту	Нудота, біль у черевній порожнині	Дуже часто
	Блювання, діарея	Часто
Р= озлади з боку шкіри та підшкірної тканини	Висипання=	Дуже часто
	Ангіоневр= отичний набряк, припухлість обличчя, кропив’янка, свербіж, холодний піт, алопеція, гіпергідроз	Часто
Еритема, набряк обличчя, на= бряк гортані, периферичні набряки	Частота невідома=
Р= озлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини	Артропаті= я, артралгія, біль у спині, біль у кінцівках	Дуже часто
	Біль у м’язах та кістках	Часто
Р= озлади з боку судин	Припливи<= /p>	Дуже часто
	Артеріальна гіпотензія, блідість, периферичне відчуття холоду	Часто
З= агальні розлади та реакції у місці введення	Пірексія<= /span>, реакція у місці введення інфузії	Дуже часто
	Озноб, відчуття жару, відчу= ття холоду, підвищена втомлюваність, грипоподібний синдром	Часто
Екстраваз= ація	Частота невідома=
Р= озлади з боку імунної системи	Анафілактична реакція	Часто
П= сихічні розлади	Відчуття занепокоєння	Часто