Іi= 3;СТРУКЦІЯ

дl= 3;я медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

Кl= 6;теллік^®

(Cotellic®)

діюча речовина: сobim= etinib;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить кобіметиніk= 3;у 20 мг у формі кобіметиніk= 3;у геміфумараm= 0;у 22,20 мг;

допом= 110;жні речовини: цk= 7;люлоза мікрокристk= 2;лічна РН‑101; лактоза, моногідрат; натрію кроскармелl= 6;за; магнію стеарат;

суміш плівкової оболонки: спирт полівінілоk= 4;ий, титану діоксид (Е 171), l= 4;акрогол/ПЕГ&n= bsp;3350, тальк.

Лікар= 089;ька форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основ= 085;і фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, білого кольору, приблизно 6,6 мм у діамет&= #1088;і, з тисненням «СОВ» з одного боку.

Фk= 2;рмакотерап= 077;втична група. Антинеоплаl= 9;тичні засоби. Інгібітори протеїнкінk= 2;зи. Інгібітори мітогенактl= 0;вованої протеїнкінk= 2;зи (MEK)

Код АТХ L01E E02

Фармакодин= аміка.

Meханізм дії

Фармако= ;кінетика.

Всмоктуван&= #1085;я

Після пероральноk= 5;о прийому 60 мг у пацієнтів зі злоякіснимl= 0; новоутвореl= 5;нями кобіметиніk= 3; продемонстl= 8;ував помірну швидкість всмоктуванl= 5;я із середнім T_max на рівні 2,4 години. Середня рівноважна Cmax і AUC_0‑24становили 273 нг/мл і 4340 нг*год/мл відповідно. = 057;піввідноше&= #1085;ня середньої акумуляції = 91; рівноважноl= 4;у стані становило приблизно 2,4 раза.

Кобімет&= #1080;ніб має лінійну фармакокінk= 7;тику у діапазоні дози ~ 3,5 мг – 100 мг.

Абсолют&= #1085;а біодоступнo= 0;сть кобіметиніk= 3;у становила 45,9 % (90 % довірчий інтервал: 39,7 %, 53,1 %) у здорових осіб. У здорових осіб було проведено д = 86;слідження балансу мас = 80;, яке продемонстl= 8;увало, що кобіметиніk= 3; піддавався вираженому метаболізмm= 1; і виводився = 079; фекаліями. К= 110;лькість препарату, щ= 086; всмокталасn= 3;, становила близько 88 %, що свідчить пр = 86; високий сту = 87;інь всмоктуванl= 5;я і пресистемнl= 0;й метаболізм.

На фармакокінk= 7;тику кобіметиніk= 3;у не впливає одночасне застосуванl= 5;я з їжею (їжа з високим вмістом жир = 91;) порівняно з прийомом на = 90;ще у здорових осіб. Оскільки їж = 72; не впливає н= 072; фармакокінk= 7;тику кобімет&= #1080;нібу, препарат можна застосовувk= 2;ти з або без їжі.<= o:p>

Розподі&= #1083;

Кобімет&= #1080;ніб зв’язуєтьсn= 3; з білками плазми кров= 10; на 94,8 % in vitro= . Не спостерігаl= 3;ося зв’язуваннn= 3; з еритроцит = 72;ми у людини (співвіднош = 77;ння крові до пла= 079;ми 0,93).

Об’єм розподілу становив 1050 л у здорових о= 089;іб, які отримували препарат внутрішньоk= 4;енно у дозі 2 мг. Очевидний об’єм розподілу н = 72; основі результатіk= 4; популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного аналізу становив 806 л у пацієнтів зі злоякіснимl= 0; новоутвореl= 5;нями.

Кобімет&= #1080;ніб є субстратом = ;P‑gp in vitro. Невідом = 86;, чи проникає кобіметиніk= 3; через гемат = 86;енцефалічн&#= 1080;й бар’єр.

Біотран&= #1089;формація

Окиснен&= #1085;я за допомого= 02; CYP3A і глюкуронідk= 2;ція за допомого= 02; UGT2B7 вочевидь є основними шляхами метаболізмm= 1; кобіметиніk= 3;у. Кобіметиніk= 3; є основною речовиною у плазмі кров= 10;. Окисні метаболіти = 91; кількості більше 10 % загальної циркулюючоo= 1; радіоактивl= 5;ості або метабол= 10;ти, специфічні для людини, не спостері = 75;алися у плазмі крові. Незмінений лікарський засіб у фекаліях і сечі становить 6,6 % o= 0; 1,6 % прийнятої дози відповідно, що свідчить = 087;ро те, що кобіметиніk= 3; в основному метаболізуn= 8;ться з мінімальноn= 2; елімінацієn= 2; нирками. Дан= 110; іn vitro свідчать, що кобіметиніk= 3; не є інгібітороl= 4; OAT1, OAT3 або OCT2.

Виведен&= #1085;я

Кобімет&= #1080;ніб і його метаболіти охарактериk= 9;овані у дослідженнo= 0; балансу мас = 80; у здорових осіб. В середньому 94 % дози відновилосn= 3; протягом 17 днів. Кобіметиніk= 3; інтенсивно = 84;етаболізує&#= 1090;ься і виділяєтьсn= 3; із фекаліям = 80;.

Після внутрішньоk= 4;енного введення кобіметиніk= 3;у у дозі 2 мг середній кліренс у плазмі кров= 10; становив 10,7 л/год. Середній очевидний кліренс після пероральноk= 5;о прийому у до= 079;і 60 мг у пацієнтів з= 10; злоякіснимl= 0; новоутвореl= 5;нями становив 13,8 л/год.

Середні&= #1081; період напіввиведk= 7;ння кобіметиніk= 3;у після пероральноk= 5;о прийому становив 43,6 години (діапазон: від 23,1 дo 69,6 години). Tомm= 1; період до повного видалення кобіметиніk= 3;у із системного кровотоку може триват = 80; до 2 тижнів після припинення лікування.=

Осо&#= 1073;ливі групи пацієнтів<= /span>

За результатаl= 4;и популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного аналізу стать, раса, етнічна при = 85;алежність, початковий статус (Східна об’є= 076;нана онкологічнk= 2; група (ECOG)), легке і помі= 088;не порушення функції нирок не впливали на = 092;армакокіне&= #1090;ику кобіметиніk= 3;у. Початковий вік і початкова маса тіла були ідентифікоk= 4;ані як статистичнl= 6; значущі коваріати д = 83;я кліренсу кобіметиніk= 3;у і об’єму розподілу відповідно. Однак аналі = 79; чутливості = 89;відчить про те, що жодна з цих коваріат не = 084;ала клінічно значущого впливу на експозицію = 91; рівноважноl= 4;у стані.

Стать

Ста&#= 1090;ь не впливає н= 072; експозицію кобіметиніk= 3;у, за даними популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного аналізу, яки= 081; включав 210 жінок і 277 чо= ;ловіків.

Пацієнт&= #1080; літнього віку

Вік не впливає на експозицію кобіметиніk= 3;у, за даними по= пуляційногl= 6; фармакокінk= 7;тичного аналізу, яки= 081; включав 133 пацієнтів віком ≥ 65 років.=

Порушен&= #1085;я функції нирок

На основі доклінічниm= 3; даних і дослідженнo= 0; балансу мас = 80; у людини, кобіметиніk= 3; в основному метаболізуn= 8;ться з мінімальноn= 2; елімінацієn= 2; нирками. Офіційних досліджень = 92;армакокіне&#= 1090;ики не проводил = 80; у пацієнтів = 079; порушенням функції нирок. Популяційнl= 0;й фармакокінk= 7;тичний аналіз при застосуванl= 5;і даних щодо 151 пацієнта з легким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну від 60 дo 90 мл/хв), 48 пацієнтів з помірним порушенням = 92;ункції нирок (кліренс креатиніну від 30 дo менше ніж 60 мл/хв) і 286 пацієнтів з нормально= 02; функцією нирок (кліренс креатиніну більший або дорівнює 90 мл/хв) продемонстl= 8;ував, що кліренс креатиніну не має важливого впливу на експозицію кобіметиніk= 3;у. Легке або по= 084;ірне порушення функції нирок не впливає на експозицію кобіметиніk= 3;у на основі ре= 079;ультатів популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного аналізу. Даних щодо застосуванl= 5;я препарату Котеллік^® пацієнтам і = 79; тяжкою нирковою недостатніl= 9;тю дуже мало.

Порушен&= #1085;я функції печінки

Фармако&= #1082;інетику кобіметиніk= 3;у вивчали у 6 о= 089;іб із легким порушенням функції печінки (кла= 089; А за шкалою Чайлда‑П’ю), у 6 осіб із помірним порушенням функції печінки (клас В за шкалою Чайлда‑П’ю), у 6 осіб із тяжким порушенням функції печ= 10;нки (клас С за шкалою Чайлда-П’ю) і у 10 здорових осіб. Системна загальна експозиція кобіметиніk= 3;у після застосуванl= 5;я однократноo= 1; дози була подібною в осіб із легким або помірним порушенням функції печінки пор= 10;вняно зі здоровим = 80; особами, у той час як в осіб із тяжким порушенням функції печінки спостерігаl= 3;ася менша загал= 00;на експозиція кобіметиніk= 3;у (AUC_0‑∞ співвідношk= 7;ння геометричнl= 0;х середніх 0,69 по= ;рівняно зі здоровим = 80; особами), що не вважалос= 03; клінічно значущим. Експозиція незв’язаноk= 5;о кобіметиніk= 3;у була подібною в осіб із легким і помірним порушенням функції печ= 10;нки порівняно з особами з нормальною = 92;ункцією печінки, у той час як в осіб із тяжк= 080;м порушенням функції печінки експозиція була вдвічі більшою (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Діти=

Для дітей зі злоякіснимl= 0; новоутвореl= 5;нями максимальнk= 2; переносима доза кобіме = 90;инібу в лікарськи = 93; формах табл = 77;ток та суспензі= 11; була заявлена на рівні 0,8 мг/кг/день і 1 мг/кг/день відповідно. = 057;ереднє геометричнk= 7; (CV%) експозиції = 74; рівноважноl= 4;у стані у діте= 081; при заявленій максимальнo= 0;й переносиміl= 1; дозі 1 мг/кг/день (суспензія) становило C_max,s=
s142 нг/мл (79,5 %) та AUC_0-24,ss1862 нг.год/мл (87 %), щ= 086; приблизно н = 72; 50 % менше відповідноk= 5;о показника у дорослих пр = 80; дозуванні 60 мг один раз н&#= 1072; день.

Кліні= 095;ні характерисm= 0;ики.<= /p>
Препарат Котеллік^® показаний для застосуванl= 5;я у комбінаці= 11; з вемурафеніk= 3;ом для лікування дорослих па = 94;ієнтів з нерезектабk= 7;льною або метаста = 90;ичною меланомою з мутацією BRAF V600 (див. розділ = 80; «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Фармако = 76;инаміка»).

кобімет&= #1080;нібу або до будь‑= 103;кої допоміжної речовини лікарськогl= 6; засобу.

Вl= 7;лив інших лікарських засобів на кобіметиніk= 3;

Кобі= 084;етиніб метаболізуn= 8;ться CYP3A, і AUC кобімети= нібу збільшувалk= 2;ся приблизно у 7 разів у при= 089;утності потужного інгібітору CYP3A (ітраконазо = 83;) у здорових осіб. Величина взаємодії потенційно може бути меншою у пацієнтів.=

По= тужні інгібітори CYP3= A4 (див. розділ= «i= 4;собливості застосуванl= 5;я»)

Слід уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я потужних інгібіторіk= 4; CYP3A під час лікування к = 86;біметинібо&#= 1084;. Потужні інгібітори CYP3= A4 включають (але не обмежуютьсn= 3;) ритонавір, кобіцистат, телапревір, лопінавір, інтраконазl= 6;л, вориконазоl= 3;, кларитроміm= 4;ин, телітроміцl= 0;н, посаконазоl= 3;, нефазодон і грейпфрутоk= 4;ий сік. Якщо неможливо уникнути одночасногl= 6; застосуванl= 5;я із потужним інгібітороl= 4; CYP3A, стан пацієнтів с = 83;ід ретельно контролюваm= 0;и на предмет б= 077;зпеки. Якщо потужн= 10; інгібітори CYP3A застосовувk= 2;ти короткострl= 6;ково (до 7 днів), слід розглянути питання про перериваннn= 3; терапії кобіметиніk= 3;ом на період застосуванl= 5;я інгібітору.

Помірні інгібітори CYP3= A4 (д = 80;в. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»)

Слід проявляти обережністn= 0; при одночас = 85;ому застосуванl= 5;і кобіметиніk= 3;у з помірними інгібітораl= 4;и CYP3A. Помірні інгібітори = ;CYP3A4 включають (але не обмежуютьсn= 3;) аміодарон, е= 088;итроміцин, флуконазол, міконазол, дилтіазем, верапаміл, делавірдин, ампренавір, фосампренаk= 4;ір, іматиніб. Якщо кобіметиніk= 3; застосовувk= 2;ти одночасно з помірним інгібітороl= 4; CYP3A, стан пацієнтів слід ретельно контролюва&= #1090;и на предмет безпеки.<= /span>

Слабкі інгібітори CYP3= A4<= /span>

Кобі= 084;етиніб можна застосовувk= 2;ти одночасно з= 10; слабкими інгібітораl= 4;и CYP3A без корекці= 11; дози.

Одно= 095;асне застосуванl= 5;я кобіметиніk= 3;у з потужним індуктором = ;CYP3A не вивчали в клінічному дослідженнo= 0;, однак можливе зменшення е = 82;спозиції кобіметиніk= 3;у. Тому слід уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я з помірними = 110; потужними індукторамl= 0; CYP3A (наприклад, карбамазепo= 0;ном, рифампіцинl= 6;м, фенітоїном = 10; звіробоєм). Слід розглянути питання про призначеннn= 3; альтернатиk= 4;них препаратів = 79; відсутністn= 2; або мінімальноn= 2; індукційноn= 2; активністю щодо CYP3A. Оскільки концентрацo= 0;я кобіметиніk= 3;у може суттєв = 86; знижуватисn= 3; при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з помірними та потужним = 80; індукторамl= 0; CYP3A, ефективнісm= 0;ь для пацієнтів може погіршуватl= 0;ся.

Кобі= 084;етиніб є субстрато = 84; P‑глікопрот = 77;їну (P‑gp). Одночаснk= 7; застосуванl= 5;я інгібіторіk= 4; P‑gp, таких як циклоспориl= 5; і верапаміл, потенційно може збільшуватl= 0; концентрацo= 0;ю кобіметиніk= 3;у у плазмі крові.

Вl= 7;лив кобіметиніk= 3;у на інші лікарські засоби

Досл= 110;дження клінічної взаємодії з іншими лікарськимl= 0; засобами у пацієнтів з= 10; злоякіснимl= 0; новоутвореl= 5;нями показало, що концентрацo= 0;ї мідазоламу = 91; плазмі кров= 10; (чутливий субстрат CYP3A) і декстрометl= 6;рфану (чутливий субстрат CYP2D6) не змінювалисn= 3; у присутнос = 90;і кобіметиніk= 3;у.

In vitro кобіметин= 10;б є можливим індуктором = ;CYP1A2 o= 0;, таким чином, він може зменшувати експозицію субстратів цього ферменту, наприклад теофіліну. Дослідженнn= 3; клінічної взаємодії з іншими лікарськимl= 0; засобами не проводили з метою оцінк = 80; клінічного значення цієї знахідки.=

Сm= 1;бстрати BCRP

кобіметин&= #1110;б є помірним інгібітороl= 4; BCRP (білок резистентнl= 6;сті раку молочної залози). Досл&#= 1110;дження клінічної взаємодії з іншими ліка = 88;ськими засобами не проводили з метою оцінк = 80; цієї знахідки, і не можна виключити клінічно значуще пригніченнn= 3; BCRP у кишечнику.

Іl= 5;ші протипухлиl= 5;ні засоби

Нема= 108; даних щодо будь‑якої клінічно значущої міжлікарсьl= 2;ої взаємодії між кобіметиніk= 3;ом і вемурафеніk= 3;ом у пацієнтів = 079; нерезектабk= 7;льною або метаста = 90;ичною меланомою, і тому корекція до = 79;и не рекомендуєm= 0;ься.

Вl= 7;лив кобіметиніk= 3;у на системи транспортуk= 4;ання лікарських засобів

Досл= 110;дження іn vitro показали, що кобіметиніk= 3; не є субстратом = 90;ранспортер&#= 1110;в печінковогl= 6; захоплення OATP= 1B1, OATP1B3 і OCT1, однак кобіметиніk= 3; слабко пригнічує ц= 10; транспорте&= #1088;и. Клінічне значення ци = 93; знахідок не досліджуваl= 3;и.

Дo= 0;ти

Досл= 110;дження взаємодії проводили лише у дорос= 083;их.

Пере= 076; початком лікування препаратом Котеллік^® у комбінаці= 11; з вемурафеніk= 3;ом слід підтве = 88;дити позитивний статус мутацій BRAF V600 меланоми у пацієнтів з = 72; допомогою валідованоk= 5;о тесту.

Зk= 2;стосування препарату Котеллік^® у комбінаці= 11; з вемурафеніk= 3;ом у пацієнтів, &#= 1091; яких спостерігаl= 3;ося прогресуваl= 5;ня при лікуван = 85;і інгібітороl= 4; BRAF

Існу= 102;ть обмежені дані щодо пацієнтів, які отримую = 90;ь комбінацію препарату Котеллік^® з вемурафеніk= 3;ом, у яких спостерігаl= 3;ося прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я при попередньоl= 4;у застосуванl= 5;і інгібітору = ;BRAF. Ці дані пока= 079;ують, що ефективнісm= 0;ь цієї комбінації = 73;уде меншою у таких пацієнтів (див. розділ &la= quo;Фармакодин&= #1072;міка»). Тому до призначеннn= 3; комбінованl= 6;ї терапії пацієнтам, які одержув = 72;ли лікування інгібітороl= 4; BRAF, слід розгля = 85;ути інші варіанти лікування. Послідовніl= 9;ть схем лікування після прогресуваl= 5;ня при терапії інгібітороl= 4; BRAF не встановленk= 2;.

Зk= 2;стосування препарату Котеллік^® у комбінаці= 11; з вемурафеніk= 3;ом у пацієнтів = 079; метастазамl= 0; в головний мозок

Обме= 078;ені дані свідчать пр = 86; те, що безпек&#= 1072; комбінованl= 6;го лікування п = 88;епаратом Котеллік^® і вемурафеніk= 3;ом у пацієнтів = 079; меланомою з мутацією BRAF V600, яка метаста = 79;увала у головний мозок, співп= 072;дає із відомим профілем безпеки пре = 87;арату Котеллік^® у комбінаці= 11; із вемурафеніk= 3;ом. Ефективнісm= 0;ь комбінованl= 6;го лікування п = 88;епаратом Котеллік^® і вемурафеніk= 3;ом не вивчалас= 00; у цих пацієнтів. В= 085;утрішньоче&= #1088;епна активність = 87;репарату Котеллік^® невідома (див. розділ = 80; «Фармакодиl= 5;аміка» та «Фармакокіl= 5;етика»).

Кl= 8;овотеча
Можу= 090;ь виникати кровотечі, в тому числі в= 077;ликі кровотечі (див. розділ «Побічні реакції»).

Слід з обережністn= 2; застосовувk= 2;ти препарат пацієнтам, у яких є додаткові фактори риз = 80;ку кровотеч, такі як метастази у мозок, та/або пацієнтам, які одночасно застосовуюm= 0;ь лікарські засоби, що збільшують ризик крово = 90;ечі (включаючи антитромбоm= 4;итарну або антикоагулn= 3;нтну терапію). Інформацію щодо лікування кровотечі див. у розділі «Сп = 86;сіб застосуванl= 5;я та дози».

Сk= 7;розна ретинопатіn= 3;

Серо= 079;на ретинопатіn= 3; (накопиченн= 03; рідини в шарах сітківки) спостерігаl= 3;ася у пацієнтів, які отримували лікування MEK‑i= нгібіторамl= 0;, включаючи препарат Котеллік^® (див. розділ «Побічні реакції»). Більшість я = 74;ищ були представлеl= 5;і як хоріоретинl= 6;патія або відшаруванl= 5;я сітківки.=

Сере= 076;ній час до першо= 111; появи серозної ре = 90;инопатії становив 1 місяць (діапазон 0–9 місяців). Більшість випадків, як= 110; спостерігаl= 3;ися в клінічних дослідженнn= 3;х, зникали, або їх тяжкість зменшувалаl= 9;я до безсимптомl= 5;ого ступеня 1 після перерви у лікуванні а = 73;о зменшення дози.

Під час кожного відвідуванl= 5;я стан пацієн = 90;ів слід оцінювати н = 72; предмет появи нових = 087;орушень зору або ускладненнn= 3; вже наявних порушень. Пр= 080; виявленні нових порушень зо = 88;у або ускладненнn= 3; вже наявних порушень ре = 82;омендуєтьс&#= 1103; проведення офтальмолоk= 5;ічного обстеження. При діагностувk= 2;нні серозної ретинопатіo= 1; слід відкласти лікування препаратом Котеллік^®, поки інтенсивніl= 9;ть візуальних симптомів н = 77; зменшиться до ступеня ≤І. Серозну рет = 80;нопатію можна коригувати за допомого= 02; перериваннn= 3; лікування, зменшення дози або при= 087;инення лікування (див. таблиц= 02; 1 у розділі «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Дl= 0;сфункція лівого шлуночка<= /u>

Пові= 076;омляли про зниженн= 03; фракції викиду ліво = 75;о шлуночка ві = 76; початковогl= 6; рівня у паці= 108;нтів, які отримували препарат Котеллік^® (див. розділ «Побічні реакції»). Середній ча = 89; до першої появи цього явища становив 4 м= 10;сяці (1–13 місяців).

Фрак= 094;ію викиду лівого шлуночка слід оцінюв = 72;ти до початку лікування з метою визна = 95;ення початковогl= 6; значення, далі через перший місяць лікування, а потім – щонайменше = 82;ожні 3 місяці або за клінічними показаннямl= 0; до припинення лікування. Зниження фр = 72;кції викиду лівого шлуночка ві = 76; початковогl= 6; значення можна коригувати, перериваючl= 0; лікування, зменшуючи дозу або припинивши лікування (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Усім пацієнтам, у яких лікування відновлене зі зниження = 84; дози препарату Котеллік^®, слід визначати фракцію викиду лівого шлун = 86;чка приблизно через 2 тижн= 10;, 4 тижні, 10 тиж&#= 1085;ів і 16 тижнів, а далі – за клінічними показаннямl= 0;.

Паці= 108;нтів з початкови = 84; показником фракції викиду лівого шлуночка нижче встановленl= 6;ї нижньої меж= 10; норми або нижче 50 % не вивчали.

Відхиленн= 03; від норми лабораторнl= 0;х показників = 79; боку печінк = 80;

= 42;ідхилення від норми лабораторнl= 0;х показників = 79; боку печінк = 80; можуть спостерігаm= 0;ися при застосуванl= 5;і препарату Котеллік^®= у комбінації = 79; вемурафеніk= 3;ом і при застос= 091;ванні вемурафеніk= 3;у в монотерапіo= 1; (див. інструк&= #1094;ію для медичного застосуванl= 5;я для даного лікарськогl= 6; засобу).

= 42;ідхилення від норми лабораторнl= 0;х показників = 79; боку печінк = 80;, особливо підвищення = 88;івня аланінамінl= 6;трансфераз= 080; (АЛТ), аспарта&= #1090;амінотранс= ;ферази (АСТ) і лужної фосфатази (ЛФ) спостерігаl= 3;ося у пацієнтів, які отримув = 72;ли лікування препаратамl= 0; Котеллік^®= і вемурафеніk= 3; (д = 80;в. розділ «Побічні реакції»).

= 51;абораторні показники функції печінки слі = 76; визначати д = 86; початку комбінованl= 6;го лікування і щомісяця пі = 76; час лікування, або частіше при наявності клінічних показань (д = 80;в. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

При відхиленні від норми лабораторнl= 0;х показників функції печінки ІІІ ступеня слід перервати лікування вемурафеніk= 3;ом або зменшит = 80; його дозу. При відхиленні від норми лабораторнl= 0;х показників функції печ= 10;нки ІV ступеня слід перервати лікування а = 73;о зменшити дозу, або відмінити лікування я = 82; препаратом Котеллік^®, так і вемурафеніk= 3;ом (див. розділ «Спосіб зас = 90;осування та дози»).

Рk= 2;бдоміоліз та підвищення рівня креатинфосm= 2;окінази (КФК)

Надх= 086;дили повідомленl= 5;я про випадки рабдоміоліk= 9;у у пацієнтів, які отримували препарат Котеллік^® (див. розділ «Побічні реакції»).

При діагностувk= 2;нні рабдоміоліk= 9;у лікування препаратом Котеллік^® слід перервати і проводити моніторинг рівнів КФК т= 072; інших симптомів д = 86; нормалізацo= 0;ї клінічних проявів. Залежно від ступеня тяж = 82;ості рабдоміоліk= 9;у може виникнути н = 77;обхідність у зниженні дози або припиненні лікування препаратом (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

У клінічних дослідженнn= 3;х підвищення рівня КФК ступенів ІІ= ;І та ІV, включаючи безсимптомl= 5;е підвищення, порівняно з початковим рівнем тако = 78; спостерігаl= 3;ося у пацієнтів, які отримували препарат Котеллік^® з вемурафеніk= 3;ом (див. розділ «Побічні ре = 72;кції»). Середній ча = 89; до першого підвищення = 88;івня КФК ступенів ІІ= ;І або ІV становив 16 д= 085;ів (діапазон – від 11 днів до 10 місяців); середній ча = 89; до повного зникнення симптомів с = 90;ановив 16 днів (діапазон – від 2 днів до 15 місяців).

Слід визначити рівні КФК та креатиніну = 91; сироватці крові до початку лікування, щоб встанов = 80;ти їх початков= 10; значення, а потім контр = 86;лювати щомісячно під час лікування а = 73;о за клінічними показаннямl= 0;. Якщо рівень КФК у сироватці крові підвищений, необхідно перевірити наявність ознак і симптомів рабдоміоліk= 9;у або інших причин. Залежно від ступеня тяжкості симптомів або підвище = 85;ня КФК може бут= 080; потрібно перервати л= 10;кування, зменшити дозу або припинити застосуванl= 5;я (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Дo= 0;арея

У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Котеллік^®, повідомлялl= 0; про випадки діареї ступеня ≥ ІІІ і тяжкої діареї.

Діар= 077;ю слід лікувати за допомогою протидіареl= 1;них засобів і підтримуючl= 6;ї терапії. При виникненні діареї ≥ Іg= 0;І ступеня, що виникає, незважаючи на підтриму= 02;чу терапію, лікування препаратамl= 0; Котеллік^® і вемурафеніk= 3; слід відкласти д = 86; моменту зме = 85;шення інтенсивноl= 9;ті діареї до ступеня ≤ І. При рецидиві діареї ≥ Іg= 0;І ступеня дозу препаратів Котеллік^® і вемурафеніk= 3; слід зменшити (див. розділ &la= quo;Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Вk= 9;аємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами: ін= 075;ібітори CYP3A4

Слід уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я потужних інгібіторіk= 4; CYP3A під час лікування п = 88;епаратом Котеллік^®. Слід проявляти обережністn= 0; при одночас = 85;ому застосуванl= 5;і помірних інгібіторіk= 4; CYP3A4 з препарато = 84; Котеллік^®. Якщо неможливо уникнути одночасногl= 6; застосуванl= 5;я із потужним або помірни = 84; інгібітороl= 4; CYP3A, стан пацієнтів слід ретельно ко = 85;тролювати на предмет безпеки і коригуваннn= 3; дози у випадках, якщо це клінічно показано (див. таблиц= 02; 1 у розділі «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Пl= 6;довження QT

Якщо під час лікування QTc перевищує 500 мс, див. інс&= #1090;рукцію для медичного застосуванl= 5;я вему&#= 1088;афенібу (розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» і «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Дl= 6;поміжні речовини<= /u>

Преп= 072;рат містить лактозу. Пацієнтам з рідкісною спадковою непереносиl= 4;істю галактози, повною лактазною недостатніl= 9;тю або мальабс = 86;рбцією глюкози-гал = 72;ктози не слід застосовувk= 2;ти цей препара = 90;.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (= 23 мг) натрію в одній таблетці, тобто практично вільний від натрію.

Утилі= 079;ація невикористk= 2;ного препарату т = 72; препарату і = 79; простроченl= 0;м терміном пр = 80;датності: надходженнn= 3; лікарськогl= 6; засобу у зовнішнє середовище необхідно звести до мінімуму. Лікарський засіб не слі= 076; викидати у стічні води = 110; побутові відходи. Для утилізації необхідно використовm= 1;вати так звану «с= 080;стему збору відходів» при наявності такої.

Засто= 089;ування у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Жo= 0;нки репродуктиk= 4;ного віку/контра = 94;епція

Жінк= 072;м репродуктиk= 4;ного віку слід порадити застосовувk= 2;ти два ефективні методи конт = 88;ацепції, наприклад, презерватиk= 4;и або інші бар’єрні методи (зі сперміцидоl= 4;, у разі наявн= 086;сті) під час лікування препаратом = 50;отеллік^® і протягом щонайменше трьох місяців піс = 83;я припинення лікування.=

Вk= 2;гітність

Нема= 108; даних щодо застосуванl= 5;я препарату К = 86;теллік^® вагітним жінкам. Дослідженнn= 3; на тваринах = 087;родемонстр&= #1091;вали ембріолетаl= 3;ьність і вроджені вади велики = 93; судин і черепа. Преп= 072;рат Котеллік^® не слід застосовувk= 2;ти у період вагітності, якщо це не є вкрай необхідним, = 110; лише після ретельної оцінки користі для матері і риз= 080;ку для плода.

Гl= 6;дування груддю

Неві= 076;омо, чи екскретуєтn= 0;ся кобіметиніk= 3; у грудне молоко людини. Не можна виключити р = 80;зик для новонароджk= 7;них/немовля&#= 1090;. Рішення про припинення годування груддю або припинення терапії препаратом Котеллік^® слід приймати, враховуючи користь грудного вигодовуваl= 5;ня для дитини і користь тер = 72;пії для жінки.

Фk= 7;ртильність

Нема= 108; даних щодо впливу кобіметиніk= 3;у на фертильн= 10;сть людини. У тварин дослідженнn= 3; фертильнос&#= 1090;і не проводил = 80;, однак спостерігаk= 4;ся небажаний вплив на репродуктиk= 4;ні органи самиць. Клінічне значення цього вплив = 91; невідоме.=

Здатн= 110;сть впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Преп= 072;рат Котеллік^® має незначний вплив на здатність керувати автотранспl= 6;ртом або роботу з іншими меха = 85;ізмами. Про порушення зору повідомлялl= 0; у деяких пацієнтів, які отримували лікування кобіметиніk= 3;ом під час клінічних досліджень (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Побічні реакції»).

Паці= 108;нтам слід порадити не керувати автотранспl= 6;ртом і не працювати з іншими меха = 85;ізмами при виникненні порушень зору або буд= 100;-яких інших побічних ефектів, що можуть впли = 74;ати на їх здібності.=

<= /p>
Дози

Тl= 8;ивалість лікування<= /span>

Ліку= 074;ання препаратом Котеллік^® слід продовжуваm= 0;и, поки спостерігаn= 8;ться користь від лікування або до виникнення = 85;еприйнятно&#= 1111; токсичностo= 0; (див. таблицю 1 ни = 78;че).

Пl= 8;опущений прийом дози

Якщо прийом дози пропущений, її слід прий= 085;яти, але не пізніше ніж за 12 годин до прийому наступної дози для підтриманнn= 3; режиму дозу = 74;ання 1 раз на добу.

Бl= 3;ювання

При виникненні блювання після прийому пре = 87;арату Котеллік^® пацієнту не слід приймати додаткову дозу в той самий день, а наступного дня лікуван = 85;я слід продовжити згідно з призначеннn= 3;м.

Зk= 2;гальні рекомендацo= 0;ї щодо модифікаціo= 1; дози

Ріше= 085;ня щодо зниження дози препарату Котеллік^® або обох препаратів має базуватися на оцінці лікарем індивідуалn= 0;ної безпеки пац= 10;єнта або переносимоl= 9;ті. Модифікаціn= 2; дози препар = 72;ту Котеллік^® слід проводити незалежно від модифікаціo= 1; дози вемурафеніk= 3;у.

Якщо прийом доз пропущено у зв’язку з токсичністn= 2;, ці дози не слід намагатися компенсуваm= 0;и. Після того я= 082; доза була знижена, її н&#= 1077; слід збільшуватl= 0; згодом.

В таблиці 1 нижче наведені загальні рекомендацo= 0;ї щодо корекції дози препарату Котеллік^®.

        =             &nb= sp;   Рекомендаm= 4;ії щодо модифікаціo= 1; дози препарату Котеллік^®=

        =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =       Таблиця 1.<= /span>

Ступінь (CTC-AE)*<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -language: EN-US'>

Рекомендо = 74;ана доза препарату Котеллік^®

Ступін= 00; І або ступінь ІІ (переносима)<= /span>

Зниженн= 03; дози не потрібне.

П= 110;дтримували прийом препарату Котеллік^® у дозі 60 мг 1 раз на добу (3 таблетки).=

Ступінь ІІ (непереноси&#= 1084;а) або ступінь ІІ = 30;/ІV

Перша поява

П= 088;ипинити лікування до зменшення токсичност= 110; до ступеня <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: TimesNewRomanPSMT'>≤ І, поновити лікування у дозі 40 мг 1 раk= 9; на добу (2 таблетки)

Друга поява

Припини = 90;и лікування до зменшення токсичност= 110; до ступеня <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: TimesNewRomanPSMT'>≤ І, поновити лікування у дозі 20 мг 1 раk= 9; на добу (1 таблетка)

Т= 088;етя поява

Р= 086;зглянути питання про постійну відміну

*   &= #1030;нтенсивніс= ;ть клінічних небажаних явищ оцінюв = 72;лася за Загально= 02; термінологo= 0;єю критеріїв небажаних явищ, версія 4.0 (CTC‑AE)

Реком= 077;ндації щодо модифікаціo= 1; дози у зв’яз= 082;у з кровотече= 02;

Явищ= 072; ІV ступеня або геморагічнl= 0;й інсульт: лік= 091;вання препаратом Котеллік^®= слід перервати. Лікування препаратом Котеллік^®= слід остаточно припинити при кровотечах, = 087;ов’язаних із застосуванl= 5;ям препарату К = 86;теллік^®=.

Явиm= 7;а ІІІ ступеня: лікуванн= ;я препаратом Котеллік^®= слід призупинитl= 0; на час оцінк= 080; небажаного явища для уникнення потенційноk= 5;о впливу на його розвиток. Дані щодо ефективносm= 0;і модифікаціo= 1; дози препарату Котеллік^®= при кровотечах відсутні. Пр= 080; розгляді пи = 90;ання щодо відновленнn= 3; лікування препаратом Котеллік^®= слід провести клінічну оцінку стан = 91; пацієнта. Пр= 080; наявності клінічних показань мо = 78;на продовжуваm= 0;и застосуванl= 5;я вемурафеніk= 3;у при перериваннo= 0; лікування препаратом Котеллік^®=.

Рекомендац= ;ії щодо корекції дози у зв’яз= 082;у з дисфункцієn= 2; лівого шлуночка<= /u>

= Слід розглянути питання про остаточну в= 10;дміну лікування препаратом Котеллік^®, якщо симптоми з боку серця пов’язані і = 79; застосуванl= 5;ям препарату Котеллік^® і не зменшуютьсn= 3; після тимчасовогl= 6; припинення.

Рекомендаm= 4;ії щодо модифікаціo= 1; дози препарату Котеллік^®= для пацієнтів з= 10; зниженням

&= #1092;ракції викиду лівого шлуночка ві = 76; початковогl= 6; рівня

        =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =          Таблиця 2.

Стан пацієнта

Значення фракції викиду лівого шлуночка

Рекомендо = 74;ана модифікаці= 103; дози препарату Котеллік^®

Значення фракції викиду лівого шлуночка пі&#= 1089;ля перерви у лікуванні

Рекомендо = 74;ана добова доза препарату Котеллік^®

Б= 077;зсимптомні&= #1089;ть

≥&nb= sp;50 %

(а&#= 1073;о 40–49 % і абсолютне зниження від початковог= 086; рівня < 10 %)

П= 088;одовжити застосуван= 085;я у поточній дозі

Н= 077; застосовно

Не застосовно

˂&nbs= p;40 %

(а&#= 1073;о 40–49 % і

≥ 10 %<= /o:p>

а= 073;солютне зниження від початковог= 086; рівня)

П= 088;ипинити лікування на

2 тижні

А= 073;солютне зниження на ˂ 10 % від початковог= 086; рівня

перша поява: 40 мг

друга поява: 20 мг

третя поява:

остаточ = 85;а відміна

˂&nbs= p;40 %

(а&#= 1073;о абсолютне зниження на <= /span>≥ 10 % від початковог= 086; рівня)

Постійн = 72; відміна

С= 080;мптомність<= /span>

Н= 077; застосовно

П= 088;ипинити лікування на

4 тижні

С= 080;мптоми відсутні, і абсолютне зниження

˂&nbs= p;10 % від початковог= 086; рівня

перша поява: 40 мг

друга поява: 20 мг

третя поява:

остаточ = 85;а відміна

С= 080;мптоми відсутні, і ˂ 40 %

(а&#= 1073;о абсолютне зниження на <= /span>≥ 10 % від початковог= 086; рівня)

Остаточ = 85;а відміна

С= 080;мптоми наявні незалежно від фракції викиду лівого шлуночка

Остаточ = 85;а відміна

Ліку= 074;ання вемурафеніk= 3;ом може продовжуваm= 0;ися під час модифікаціo= 1; лікування препаратом Котеллік^®, якщо це клінічно показано.=

Реком= 077;ндації щодо модифікаціo= 1; дози у зв’яз= 082;у з рабдоміоліk= 9;ом та підвищенняl= 4; рівня креатинфосm= 2;окінази (КФК)

Рабдо= 084;іоліз або симптоматиm= 5;не підвищення рівня КФК=

слід перервати. Якщо протягом 4 тижнів сим = 87;томи рабдоміоліk= 9;у або рівень креатинфосm= 2;окінази (КФК) не зменшуютьсn= 3;, то лікуванн= 03; препаратом Котеллік^® слід остаточно припинити.=

Безси= 084;птомне підвищення рівня КФК<= /span>

застосув= ;анням дози, зменшеної н = 72; 20 мг, та ретел&= #1100;ним наглядом за станом пацієнта. Пр= 080; модифікаціo= 1; дози препарату Котеллік^®= застосуванl= 5;я вемурафеніk= 3;у можна продо = 74;жувати.<= /span>

Ступ= 110;нь ≤ ІІІ. Після виключення рабдоміоліk= 9;у модифікаціn= 3; дози препарату Котеллік^®= не потрібна.

Рk= 7;комендації щодо модифікаціo= 1; дози препар = 72;ту Котеллік^® при застосуванl= 5;і з вемурафеніk= 3;ом

Вo= 0;дхилення від норми лабораторнl= 0;х показників функції печінки

Ступ= 110;нь І та ІІ: при відхиленні від норми ла= 073;ораторних показників функції печінки лік = 91;вання препаратом Котеллік^® і вемурафеніk= 3;ом слід продовжуваm= 0;и у призначен= 10;й дозі.

Ступ= 110;нь ІІІ: лікування препаратом Котеллік^® слід продовжуваm= 0;и у призначеніl= 1; дозі. Дозу вемурафеніk= 3;у можна зменшити, якщо це клін= 110;чно прийнятно. Інформацію щодо дозува = 85;ня вемурафеніk= 3;у див. в інструкції для медично = 75;о застосуванl= 5;я даного лікарськогl= 6; засобу.

Ступ= 110;нь ІV: лікування препаратамl= 0; Котеллік^® і вемурафеніk= 3; слід перервати. При зменшен = 85;і відхилення від норми лабораторнl= 0;х показників функції печінки до ступеня ≤ І протягом 4 тижнів лікування препаратом = 50;отеллік^® слід відновити, зменшивши дозу на 20 мг, а вемурафеніk= 3; застосуватl= 0; у клінічно прийнятній дозі згідно = 079; інструкцієn= 2; для медично = 75;о застосуванl= 5;я даного лікарськогl= 6; засобу. Лікування препаратом Котеллік^® і вемурафеніk= 3;ом слід припинити, якщо відхил = 77;ння від норми лабораторнl= 0;х показників функції печінки не зменшилося до ступеня ≤ І протягом 4 т = 80;жнів або якщо відхилення від норми лабораторнl= 0;х показників функції печінки ІV ступеня виникає знову після початковогl= 6; покращення.

Чутливі= 089;ть до світла=

При виникненні чутливості до світла ступеня ≤ ІІ (переносима) слід застосовувk= 2;ти підтримуючm= 1; терапію.

При виникненні чутливості до світла ступеня ІІ (непереноси = 84;а) або ступеня&nbs= p;≥ ІІІ: препарати Котеллік^® і вемурафеніk= 3; слід відмінити д = 86; зменшення чутливості до ступеня ≤ І. Лікування можна розпочати без зміни до= 079;и препарату Котеллік^®. Дозу вемурафеніk= 3;у слід зменшити, якщо це клін= 110;чно прийнятно, див. інструкцію для медично = 75;о застосуванl= 5;я даного лікарськогl= 6; засобу щодо подальшої інформації.

Висип

Виси= 087; може виникати пр = 80; лікуванні я = 82; препаратом Котеллік^®, так і вемурафеніk= 3;ом. Препарат Котеллік^® та/або вемурафеніk= 3; можна тимчасово відмінити та/або зменшити їх дозу, як клінічно по = 82;азано.

При висипах ступеня ≤ ІІ (переносимі) слід застосовувk= 2;ти підтримуючm= 1; терапію. Дозування препарату Котеллік^® може бути продовжене без модифікаціo= 1; дози.

Вугр= 077;подібний висип ступеня ІІ (непереноси = 84;е) або ступеня&nbs= p;≥ ІІІ: слід дотримуватl= 0;ся загальних рекомендацo= 0;й щодо модифікаціo= 1; дози препарату К = 86;теллік^® (таблиця 1). Дозування вемурафеніk= 3;у можна продо = 74;жити при модифікаціo= 1; лікування препаратом Котеллік^® (якщо клінічно показано).

Виси= 087; ступеня ІІ (непереноси = 84;ий) або ступеня&nbs= p;≥ ІІІ невугреподo= 0;бний або макулопапуl= 3;ьозний: застосуванl= 5;я препарату Котеллік^® можна продовжити без модифікаціo= 1; дози, якщо клінічно показано. Застосуванl= 5;я вемурафеніk= 3;у можна тимчасово припинити та/або зменш= 080;ти дозу, див. інструкцію для медично = 75;о застосуванl= 5;я даного лікарськогl= 6; засобу щодо подальшої інформації.

Пl= 6;довження QT

Якщо під час лікування QTc перевищує 500 мс, див. інс&= #1090;рукцію для медичного застосуванl= 5;я вемурафеніk= 3;у (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози») щодо корекції дози вемура = 92;енібу. Модифікаціn= 3; дози препарату Котеллік^® не потрібна при застосуванl= 5;і у комбінаці= 11; з вемурафеніk= 3;ом.

Оl= 9;обливі групи пацієнтів<= /span>

Пk= 2;цієнти літнього віку

Паці= 108;нтам віком ≥ 65 = 88;оків корекція дози не потрібна.

Пl= 6;рушення функції нирок

На основі популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного аналізу корекція дози пацієнтам з легким або помірним порушенням функції нир = 86;к не рекомендуєm= 0;ься (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»). Дані щодо застосуванl= 5;я препарату Котеллік^® пацієнтам і = 79; тяжким порушенням функції нир = 86;к обмежені, тому вплив н= 077; можна виключити. Препарат Котеллік^® слід застосовувk= 2;ти з обережністn= 2; пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок.

Пl= 6;рушення функції печінки

Коре= 082;ція дози пацієнтам з порушенням функції печінки не рекомендуєm= 0;ься. У пацієнтів = 079; тяжким порушенням функції печінки мож = 77; спостерігаm= 0;ися підвищення концентрацo= 0;ї незв’язаноk= 5;о кобіметиніk= 3;у у плазмі кро= 074;і порівняно з пацієнтами = 79; нормальною = 92;ункцією печінки (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»). При застосуванl= 5;і препарату Котеллік^® можуть виникати відхилення лабораторнl= 0;х показників функції печінки, том= 091; слід проявл= 03;ти обережністn= 0; пацієнтам з будь‑яким ступенем порушення функції печінки (див.&n= bsp;розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Пk= 2;цієнти неєвропеоїk= 6;ної раси

Безп= 077;ка та ефективнісm= 0;ь препарату Котеллік^® для пацієнтів неєвропеоїk= 6;ної раси не вста= 085;овлена.

Дo= 0;ти

Безп= 077;ка та ефективнісm= 0;ь препарату Котеллік^® для дітей (ві&#= 1082;ом до 18 років) не встановленo= 0;. Наявні на сьогодні дані описан = 86; у розділах «Фармакокіl= 5;етика», «Діти», «Поб= 110;чні реакції». Однак жодни = 93; рекомендацo= 0;й щодо дозування дати не можн= 072;.

Сl= 7;осіб застосуванl= 5;я

Преп= 072;рат Котеллік^® призначениl= 1; для пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я. Таблетки слід ковтат = 80; цілими з водою. Препа= 088;ат можна приймати з їжею або без їжі.

Діти.

=

Рk= 7;зюме профілю безпеки

Безп= 077;ку препарату Котеллік^® у комбінаці= 11; з вемурафеніk= 3;ом вивчали у 247 п&= #1072;цієнтів з поширеною меланомою з мутацією BRAF V600 = 091; дослідженнo= 0; GO28141. Середній ча = 89; до появи пер= 096;их небажаних явищ ≥&= nbsp;Іg= 0;І ступеня становив 0,6 місяця у групі засто = 89;ування препаратів Котеллік^® + вемурафеніk= 3; порівняно = 79; 0,8 місяця у групі плацебо + вемурафеніk= 3;.

Безп= 077;ку застосуванl= 5;я препарату Котеллік^® у комбінаці= 11; з вемурафеніk= 3;ом також вивча = 83;и у 129 пацієнтів з поширеною меланомою з мутацією BRAF V600 = 074; дослідженнo= 0; NO25395. Профіль безпеки у дослідженнo= 0; NO25395 був порівнюванl= 0;м з таким у дос&#= 1083;ідженні GO28141.

У дослідженнo= 0; GO28141, найчастішиl= 4;и побічними р = 77;акціями (> 20 %), які спостерігаl= 3;ися з більшою ча= 089;тотою в групі застосуванl= 5;я препарату К = 86;теллік^® у комбінаці= 11; з вемурафеніk= 3;ом, були діарея, &#= 1074;исипання, нудота, підвищення температурl= 0;, реакція фоточутливl= 6;сті, підвищення рівня АЛТ, АСТ, підвищення рівня креатинфосm= 2;окінази в крові і блювання. Найчастішиl= 4;и побічними реакціями (> = 20 %), які спостерігаl= 3;ися з найвищою частотою в групі плацебо + вемурафеніk= 3;, були артралгія, алопеція і гіперкератl= 6;з. Слабкість спостерігаl= 3;ася з подібною частотою в обох групах.

Повн= 080;й опис усіх побічних реакцій, асоційованl= 0;х із лікуванням вемурафеніk= 3;ом, див. у короткій характерисm= 0;иці вемурафеніk= 3;у.

Пk= 7;релік побічних реакцій

Побі= 095;ні реакції визначено з = 72; результатаl= 4;и багатоцентl= 8;ового рандомізовk= 2;ного подвійного сліпого плацебо-кон = 90;рольованог&#= 1086; дослідженнn= 3; III фази (GO28141), в якому вивчали без = 87;еку і ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату Котеллік^® у комбінаці= 11; з вемурафеніk= 3;ом порівняно і = 79; застосуванl= 5;ям лише вемурафеніk= 3;у раніше нелікованиl= 4; пацієнтам з нерезектабk= 7;льною місцево поширеною (стадія III) або метастатичl= 5;ою меланомою (стадія IV) з мутацією BRAF V600.

Част= 086;ту побічних реакцій визначено н = 72; основі проведеногl= 6; аналізу з безпеки у пацієнтів, яким застосовувk= 2;ли кобіметиніk= 3; у комбінаці= 11; з вемурафеніk= 3;ом з медіаною спостережеl= 5;ня 11,2 місяця (дата завершення внесення даних – 19 вересня 2014 року).

Побі= 095;ні реакції, які спостерігаl= 3;ися у пацієнтів = 079; меланомою, подано нижч = 77; за класифік = 72;цією Система Орган Клас з= 072; MedDRA, частотою і &#= 1089;тупенем тяжкості. Частоту класифіковk= 2;но таким чином: дуже часто (≥ 1/10), ча= сто (≥ 1/100 і ˂ 1/10), нечасто = (≥ 1/1000 і ˂ 1/100), рідко (≥ 1/10000 = 10; ˂ 1/1000), дуже рідко (˂ 1/10000).

Нижч= 077; наведено побічні реакції, які вважаються пов’язанимl= 0; із застосуванl= 5;ям препарату Котеллік^®. У кожній групі за частотою виникнення побічні реакції вказані у порядку зменшення т= 03;жкості і повідомленo= 0; відповідно до NCICTCAE v4.0 (загаль= 085;і критерії токсичностo= 0;) для оцінки т= 086;ксичності в дослідженнo= 0; GO28141.

Побічн= і реакції у пацієнтів, які отримув = 72;ли лікування препаратом Котеллік^=
®= у комбінації = 79; вемурафеніk= 3;ом у досліджен = 85;і GO28141^

До= броякісні, злоякісні і неуточнені новоутвореl= 5;ня (вк= ;лючаючи кісти і поліпи): часто – k= 3;азаль= 085;оклітинна карцинома, шкірна плоскоклітl= 0;нна карцинома**, кератоаканm= 0;ома**.

З боку кров= 10; та лімфатичноo= 1; системи: дуже часто – анемія.

З боку обміну речовин, метаболізмm= 1;: ча= сто – дегідратацo= 0;я, гіпофосфатk= 7;мія, гіпонатрієl= 4;ія, гіперглікеl= 4;ія.

З боку органів зор = 91;: дуж= е часто – серознk= 2; ретинопатіn= 3;^a, нечіткість зору; часm= 0;о – порушення зору.

Судинні розлади: дуже часто – гі= пертензія, кровотеча*.

З боку дихальної системи, органів грудної клі = 90;ки та середостінl= 5;я: часто – пневмоніт.

З боку шлунково-ки = 96;кового тракту: дуже часто – ді= арея, нудота, блювання, ст&= #1086;матит.

З боку шкір = 80; і підшкірно= 11; клітковини: дуже часто – фоточутливo= 0;сть^b, висип, макуло-папу = 83;ьозний висип, вугреподібl= 5;ий дерматит, гіперкератl= 6;з**, сухість шкі = 88;и^c, свербіж^c.

З боку кістково-м’= 03;зової системи та сполучної тканини: нечасто – рабдоміоліk= 9;***.

Загальні розлади та реакції у місці введе = 85;ня препарату: дуже часто – підвищення температурl= 0;, гарячка, периферичнl= 0;й набряк^c.
Дослідженн= ;я: дуж= е часто – збільшення рівня креатинфосm= 2;окінази, АЛТ, AСT, гамма-глута = 84;ілтрансфер&#= 1072;зи (ГГТ), рівня лужної фосфатази в крові; ча= сто – зменшення фракції викиду, підвищення рівня білірубіну = 74; крові.

^   Дата завершення внесення даних – 19 вересня 2014 року.

*   Ди = 74;. підрозділ Крово= 090;еча у роk= 9;ділі «Опи= 089; окремих побічних реакцій»

** <= /span>Див. підроз&= #1076;іл Шкірн= а плоскоклітl= 0;нна карцинома, кератоаканm= 0;ома і гіперкератl= 6;з у розділі «Опис окремих побічних реакцій».=

*** Див. підрозk= 6;іл «Рабдоміолo= 0;з» у розділі «О= 087;ис окремих побічних реакцій».=

^a &nbs=
p;Включа&= #1108; хоріоретинl= 6;патію і відшаруванl= 5;я сітківки, що свідчить пр = 86; серозну ретинопатіn= 2; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

^b &nbs=
p;Об’єдн&= #1072;ні дані включать звіти про реакції фоточутливl= 6;сті, сонячний опік, сонячний де = 88;матит, актинічний еластоз.

^c &nbs=
p;Побічн&= #1110; реакції, ідентифікоk= 4;ані в досліджен = 85;і монотерапіo= 1; кобіметиніk= 3;ом (ML29733; досліджен&#= 1085;я, що проводилосn= 0; в США). Однак про ці побіч= 085;і реакції також повідомлялl= 6;сь в клінічних дослідженнn= 3;х комбінованl= 6;го застосуванl= 5;я кобіметиніk= 3;у та вемурафеніk= 3;у у пацієнтів із неоперабелn= 0;ною чи метастат = 80;чною меланомою.=

Опис окремих побічних реакцій

Кр= овотеча

Кровоте&= #1095;і спостерігаl= 3;ися частіше в групі комбінованl= 6;го застосуванl= 5;я препарату К = 86;теллік^®= + вемурафеніk= 3; порівняно = 79; плацебо + вем&#= 1091;рафеніб (усі типи і ступені: 13 % порів= ;няно з 7 %). Середній час до першо= 111; появи стано = 74;ив 6,1 місяця у групі застосуванl= 5;я комбінації препарату Котеллік= ;^® з вемурафеніk= 3;ом.

Більшіст= ;ь побічних реакцій зникали без = 079;міни дози препарату Котеллік^®. У постмаркетl= 0;нговий період повідомлялl= 0; про великі кровотечі (включаючи внутрішньоm= 5;ерепні крововиливl= 0; та кровотеч= 10; зі шлунково-= 082;ишкового тракту). Ризик кровотечі м = 86;же підвищуватl= 0;ся при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і антитромбоm= 4;итарної або антикоа = 75;улянтної терапії. У разі виникнення кровотечі лікування слід проводити з = 72; клінічними показаннямl= 0; (див. розділ = 80; «Спосіб зас = 90;осування та дози» та «Особливост&= #1110; застосуванl= 5;я»).

Ра= бдоміоліз<= /span>

Про випадки рабдоміоліk= 9;у повідомлялl= 0; у постмарке = 90;инговий період. Симптоми рабдоміоліk= 9;у вимагають відповідноk= 5;о клінічного обстеження та лікуванн= 03; за показанн= 03;ми одночасно з модифікаціn= 8;ю дози препар = 72;ту Котеллік^® або = 079; припиненняl= 4; застосуванl= 5;я препарату, залежно від ступеня тяжкості побічних ре = 72;кцій (див. розділ = 80; «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

<= /p>
Фото= 095;утливість спостерігаl= 3;ася з вищою част= 086;тою в групі комбінованl= 6;го застосуванl= 5;я препарату Котеллік^® + вемурафеніk= 3; порівняно з плацебо + вемурафеніk= 3; (47 % порівняно з   35 %). Більшість явищ були ступеня І або ІІ, при цьому події ступеня ≥ ІІІ виникли у 4 % пацієнтів у = 075;рупі комбінованl= 6;го застосуванl= 5;я препарату Котеллік^® + вемурафеніk= 3; порівняно = 79; 0 % у групі плац= ;ебо + вемурафеніk= 3;.

Не спостерігаl= 3;ося очевидної тенденції щ = 86;до часу появи явищ ступен= 03; ≥ ІІІ. Прояв = 80; чутливості до світла ступеня ≥ ІІІ у груп= 10; комбінован&= #1086;го застосуванl= 5;я препарату К = 86;теллік^® + вемурафені= 073; в основному лікували за допомогою лікарських засобів для місцевого з = 72;стосування у поєднанні = 079; перериваннn= 3;м застосуванl= 5;я обох препаратів: кобіметиніk= 3;у і вемурафеніk= 3;у (див. розділ «Спосіб зас = 90;осування та дози»).

Не спостерігаl= 3;ося подій фототоксичl= 5;ості при застосуванl= 5;і препарату Котеллік^® у режимі монотерапіo= 1;.

Шкір= 085;а плоскоклітl= 0;нна карцинома спостерігаl= 3;ася з меншою частотою у групі комбі = 85;ованого застосуванl= 5;я препарату Котеллік^® + вемурафеніk= 3; порівняно з плацебо + вемурафеніk= 3; (всі ступені: 3 % порівняно = 79; 13 %). Про керато = 72;кантому повідомлялl= 0; з меншою час= 090;отою в групі комбінованl= 6;го застосуванl= 5;я препарату Котеллік^® + вемурафеніk= 3; порівняно = 79; плацебо + вем&#= 1091;рафеніб (усі ступені: 2= % порівняно з 9 %= ). Гіперкератl= 6;з спостерігаk= 4;ся з меншою частотою у групі комбінованl= 6;го застосуванl= 5;я препарату Котеллік^® + вемурафеніk= 3; порів= ;няно з плацебо + вемурафеніk= 3; (усі ступені: 11 % порівняно = 79; 30 %).

Випа= 076;ки серозної ретинопатіo= 1; спостерігаl= 3;ися у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Котеллік^® (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Пацієнтам, які повідомляюm= 0;ь про нові пор= 091;шення зору або про посилення вже наявних = 087;орушень зору, рекомендуєm= 0;ься провести оф = 90;альмологіч&#= 1085;е обстеження. Серозну ретинопатіn= 2; можна контролюваm= 0;и за допомого= 02; перериваннn= 3; лікування, зниження дози або від= 084;іни лікування (див. таблиц= 02; 1 у розділі «С= 087;осіб застосуванl= 5;я та дози»).

Зниж= 077;ння фракції викиду лівого шлуночка ві = 76; початковогl= 6; рівня спостерігаl= 3;ося у пацієнтів, які отримували препарат Котеллік^® (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Фракцію викиду лівого шлуночка слід визнач = 72;ти до початку лікування з метою встан = 86;влення початкових значень, і далі через п= 077;рший місяць лікування, а потім щонайменше = 82;ожні 3 місяці або згідно з клінічними показаннямl= 0; до моменту відміни лікування. З= 085;иження фракції викиду лівого шлуночка ві = 76; початковогl= 6; значення можна контролюваm= 0;и за допомого= 02; перериваннn= 3; лікування, зниження дози або від= 084;іни лікування (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Відхилення від норми лабораторнl= 0;х показників функції печінки=

Відх= 080;лення від норми лабораторнl= 0;х показників функції печінки, зокрема АЛТ, AСT і лужної фосфатази, спостерігаl= 3;ися у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Котеллік^® у комбінаці= 11; з вемурафеніk= 3;ом (див. розділ &la= quo;Особливост&= #1110; застосуванl= 5;я»).

Пока= 079;ники функції печінки слі = 76; визначати д = 86; початку комбінованl= 6;го лікування і щомісяця пі = 76; час лікування, або частіше, якщо для цього є клінічні показання (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Підвищення рівня креатинфосm= 2;окінази в крові

Безс= 080;мптомне підвищення рівня креатинфосm= 2;окінази в крові спостерігаl= 3;ося з вищою частотою в групі комбінованl= 6;го застосуванl= 5;я препарату Котеллік^® + вемурафеніk= 3; порівняно = 79; плацебо + вем&#= 1091;рафеніб у дослідженнo= 0; GO28141 (див. розді= 083; «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» і «Особлив= ;ості застосуванl= 5;я»). П&#= 1086; 1 випадку рабдоміоліk= 9;у з одночасни = 84; підвищенняl= 4; рівня креатинфосm= 2;окінази в крові зафіксованl= 6; в кожній групі лікування ц= 00;ого дослідженнn= 3;.

У таблиці 3 наведена частота виміряних відхилень від норми лабораторнl= 0;х показників функції печінки і підвищенняl= 4; рівня креат = 80;нфосфокіна&#= 1079;и всіх ступенів і ступенів ІІІ–ІV.

        =

Лабо= 088;аторні показники функції печінки та інші лабораторнo= 0; показники в досл= ;ідженні III фази GO28141

        =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =        Таблиця 3.

Зміни повідомлен= 080;х лабораторн= 080;х даних

Кобімет= ;иніб + вемурафені= 073;

(n =3D 247)

(%)

Плацебо= ; + вемурафені= 073;

(n =3D 246)

(%)=

Вс= і ступені

Ст= упені ІІІ–ІV

Вс= і ступені

Ст= упені–ІІІ-ІV

Функц= 110;ональна печінкова проба

Підви= 097;ення рівня лужної фосфатази

69<= /span>

7

55<= /span>

3

Підви= 097;ення рівня AЛT

67<= /span>

11<= /span>

54<= /span>

5

Підви= 097;ення рівня АСТ

71<= /span>

7

43<= /span>

2

Підви= 097;ення рівня гамма-глута&#= 1084;ілтрансфер= ази

62<= /span>

20<= /span>

59<= /span>

17<= /span>

Підви= 097;ення рівня білірубіну в крові

33<= /span>

2

43<= /span>

1

Відхи= 083;ення з боку інших лабораторн= 080;х показників

Підви= 097;ення рівня креатинфос= 092;окінази в крові

65<= /span>

12<= /span>

14<= /span>

< 1

Особли&= #1074;і групи пацієнтів<= /span>

Пацієнт&= #1080; літнього віку

У дослідженнo= 0; III фази застосуванl= 5;я препарату Котеллік^®= у комбінації = 79; вемурафеніk= 3;ом пацієнтам з = 085;ерезектабе&= #1083;ьною або метастатичl= 5;ою меланомою (n =3D 247), 183 пацієнтів (7= 4 %) були віком ˂&nbs= p;65 років і 44 пацієнти (18 %) були віком 65–74 роки, 16 (6 %) були віком        =         75–84 роки і 4 пацієнти (2 %) були віком ³ 85 = років. Кількість пацієнтів, у яких розвин = 91;лися побічні явища, була подібною серед паціє = 85;тів віком ˂ 65 років і пацієнтів віком ≥ 65 років. У пацієнтів віком ≥ 65 років часті = 96;е розвивалисn= 3; серйозні побічні реакції і побічні реакції, що спричинили відміну кобіметиніk= 3;у, порівняно з пацієнтами віком ˂ 65 років.

Діти

Безпека препарату Котеллік^® для дітей повністю не встановленk= 2;. Безпека препарату Котеллік^® оцінюваласn= 0; в багатоцентl= 8;овому, відкритому дослідженнo= 0; з підвищенн= 03; дози у 55 паціє= нтів із солідним = 80; пухлинами віком від 2 дo 18 років. Профіль безпеки пl= 8;епарату Котеллік^® у цих пацієнтів з = 73;ігався з таким у дорослої популяції (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

Поруш= 077;ння функції нирок

= Дослідженнn= 3; фармакокінk= 7;тики в осіб з пору&#= 1096;енням функції нирок не проводили. Корекція дози не рекомендуєm= 0;ься пацієнтам з легкою або помірною нирковою недостатніl= 9;тю на основі результатіk= 4; популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного аналізу. Дан= 110; щодо застос = 91;вання препарату Котеллік^® пацієнтам і = 79; тяжкою нирковою недостатніl= 9;тю обмежені. Препарат Котеллік^® слід застосовувk= 2;ти з обережністn= 2; пацієнтам з тяжкою нирковою недостатніl= 9;тю.

Поруш= 077;ння функції печінки

= Корекція дози пацієнтам з порушенням функції печінки не рекомендуєm= 0;ься (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

Пові&= #1076;омлення про побічні реакції після реєст = 88;ації лікарськогl= 6; засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к при застосу = 74;анні цього лікарськогl= 6; засобу. Меди= 095;ним та фармацевтиm= 5;ним працівникаl= 4;, а також пацієнтам або їхнім законним представниl= 2;ам слід повідомлятl= 0; про усі випадки підозрюванl= 0;х побічних ре = 72;кцій та відсутностo= 0; ефективносm= 0;і лікарськогl= 6; засобу чере = 79; автоматизоk= 4;ану інформаційl= 5;у систему з фармаконагl= 3;яду за посиланн= 03;м: https://aisf.dec.gov.ua.

Тk= 7;рмін придатностo= 0;.<= /span>

Умови зберігання.

Зk= 3;ерігати при температурo= 0; не вище 30 °C. Зберігати у недоступноl= 4;у для дітей місці.

Уl= 7;аковка. =

По 21 таблетці у прозорому, двошаровомm= 1; блістері із полівінілхl= 3;ориду (ПВХ)/

полівін&= #1110;ліденхлори= ;ду (ПВДХ) [контактний = 084;атеріал], з покривною фольгою.

По 3 блістери у картонній коробці.

Катег= 086;рія відпуску.<= /p>

Вl= 0;робник.

Ф.Хоффма= нн-Ля Рош Лтд

Мo= 0;сцезнаходж= 077;ння виробника т = 72; адреса місц= 03; провадженнn= 3; його діяльності.

Грензахерш&#= 1090;рассе 124, 4058 Базель, Швейцарія<= /span>

Ступінь (CTC-AE)*<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -language: EN-US'>	Рекомендо = 74;ана доза препарату Котеллік^®
Ступін= 00; І або ступінь ІІ (переносима)<= /span>	Зниженн= 03; дози не потрібне. П= 110;дтримували прийом препарату Котеллік^® у дозі 60 мг 1 раз на добу (3 таблетки).=
Ступінь ІІ (непереноси&#= 1084;а) або ступінь ІІ = 30;/ІV
Перша поява	П= 088;ипинити лікування до зменшення токсичност= 110; до ступеня <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: TimesNewRomanPSMT'>≤ І, поновити лікування у дозі 40 мг 1 раk= 9; на добу (2 таблетки)
Друга поява	Припини = 90;и лікування до зменшення токсичност= 110; до ступеня <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: TimesNewRomanPSMT'>≤ І, поновити лікування у дозі 20 мг 1 раk= 9; на добу (1 таблетка)
Т= 088;етя поява	Р= 086;зглянути питання про постійну відміну

Стан пацієнта	Значення фракції викиду лівого шлуночка	Рекомендо = 74;ана модифікаці= 103; дози препарату Котеллік^®	Значення фракції викиду лівого шлуночка пі&#= 1089;ля перерви у лікуванні	Рекомендо = 74;ана добова доза препарату Котеллік^®
Б= 077;зсимптомні&= #1089;ть	≥&nb= sp;50 % (а&#= 1073;о 40–49 % і абсолютне зниження від початковог= 086; рівня < 10 %)	П= 088;одовжити застосуван= 085;я у поточній дозі	Н= 077; застосовно	Не застосовно
˂&nbs= p;40 % (а&#= 1073;о 40–49 % і ≥ 10 %<= /o:p> а= 073;солютне зниження від початковог= 086; рівня)	П= 088;ипинити лікування на 2 тижні	А= 073;солютне зниження на ˂ 10 % від початковог= 086; рівня	перша поява: 40 мг
друга поява: 20 мг
третя поява: остаточ = 85;а відміна
˂&nbs= p;40 % (а&#= 1073;о абсолютне зниження на <= /span>≥ 10 % від початковог= 086; рівня)	Постійн = 72; відміна
С= 080;мптомність<= /span>	Н= 077; застосовно	П= 088;ипинити лікування на 4 тижні	С= 080;мптоми відсутні, і абсолютне зниження ˂&nbs= p;10 % від початковог= 086; рівня	перша поява: 40 мг
друга поява: 20 мг
третя поява: остаточ = 85;а відміна
С= 080;мптоми відсутні, і ˂ 40 % (а&#= 1073;о абсолютне зниження на <= /span>≥ 10 % від початковог= 086; рівня)	Остаточ = 85;а відміна
С= 080;мптоми наявні незалежно від фракції викиду лівого шлуночка	Остаточ = 85;а відміна

Зміни повідомлен= 080;х лабораторн= 080;х даних	Кобімет= ;иніб + вемурафені= 073; (n =3D 247) (%)	Плацебо= ; + вемурафені= 073; (n =3D 246) (%)=
	Вс= і ступені	Ст= упені ІІІ–ІV	Вс= і ступені	Ст= упені–ІІІ-ІV
Функц= 110;ональна печінкова проба
Підви= 097;ення рівня лужної фосфатази	69<= /span>	7	55<= /span>	3
Підви= 097;ення рівня AЛT	67<= /span>	11<= /span>	54<= /span>	5
Підви= 097;ення рівня АСТ	71<= /span>	7	43<= /span>	2
Підви= 097;ення рівня гамма-глута&#= 1084;ілтрансфер= ази	62<= /span>	20<= /span>	59<= /span>	17<= /span>
Підви= 097;ення рівня білірубіну в крові	33<= /span>	2	43<= /span>	1
Відхи= 083;ення з боку інших лабораторн= 080;х показників
Підви= 097;ення рівня креатинфос= 092;окінази в крові	65<= /span>	12<= /span>	14<= /span>	< 1