MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01D9D441.271AC990" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Скачайте браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01D9D441.271AC990 Content-Location: file:///C:/6A0B4759/UA197940102_5099.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

&= #1030;НСТРУКЦІЯ<= /o:p>

дл&= #1103; медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

 

КЛ&= #1030;ВАС® Д&#= 1059;О

(CLIVAS DUO)

 

Склад:

діюч= ;і речовини: розувастат= ;ин, ацетилсаліm= 4;илова кислота;

1 капсула по 5 = 084;г/100 мг містить 5,20 мг розувастатl= 0;ну кальцію, що еквівалентl= 5;о 5,00 мг розувастатl= 0;ну та 100,00 мг кислl= 6;ти ацетилсаліm= 4;илової;

1 капсула по 10 &#= 1084;г/100 мг містить 10,40 мг розувастатl= 0;ну кальцію, що еквівалентl= 5;о 10,00 мг розувастатl= 0;ну та 100,00 мг кислоти ацетилсаліm= 4;илової;

1 капсула по 20 &#= 1084;г/100 мг містить 20,80 мг= розувастат = 80;ну кальцію, що еквівалентl= 5;о 20,00 мг розувас= татину та 100,00 мг кислl= 6;ти ацетилсаліm= 4;илової;

допо= ;міжні речовини:=

таблетки розувастатl= 0;ну: лактоза, моногідрат (тип 100); целюлоза мікрокристk= 2;лічна (тип 102); целюлоза мікрокристk= 2;лічна (тип 112); магнію = 086;ксид важкий; кросповідоl= 5; (тип А= ;); кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат; обо= 083;онка: спирт полівінілоk= 4;ий - частково гідролізовk= 2;ний, титану діоксид (Е 171), тальк, заліз= 072; оксид жовти = 81; (Е 172), лецитин, заліза окси = 76; червоний (Е 172), ксантанова = 82;амедь, заліза окси = 76; чорний (Е 172);

таблетки кl= 0;слоти ацетилсаліm= 4;илової: целюлоза мікрокристk= 2;лічна (тип 102), крохмаль кукурудзянl= 0;й, кремнію діоксид колоїдний безводний, кислота стеаринова (тип 50);

капсула: корпус: желатин, титану діоксид (Е 171); кришечка: желатин, титану діоксид (Е 171), індиготин FD&C Bl= ue 2 (E 132), заліза окси = 76; жовтий (E 172);=

чорнило (для капсул по 10 мг/100 мг та по 20 мг/100 мг): шелак (Е 904), спl= 0;рт дегідратовk= 2;ний, бутиловий спирт, ізопр= 086;піловий спирт, пропі= 083;енгліколь (Е 1520), аміаку розчин концентровk= 2;ний (Е 527), заліза оксид чорни = 81; (Е 172), калію гідроксид (Е 525), вода очищен = 72;.

&= nbsp;

Лі&= #1082;арська форма: капсули тверді.

Осно= ;вні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;.

Капс= ;ули по 5 мг/100 мг: тверді желатинові капсули розміром № 2, кришечка: не= 087;розора темно-зелен = 86;го кольору, корпус: непр= 086;зорий білого кольору. Вмі= 089;т капсули: одн= 072; таблетка кислоти ацетилсаліm= 4;илової овальної фо = 88;ми, двоопукла, білого або майже білог = 86; кольору та одна таблет = 82;а розувастатl= 0;ну круглої фор = 84;и, двоопукла, вкрита оболонкою, коричневогl= 6; кольору.

Капс= ;ули по 10 мг/100 мг: тверді желатинові капсули роз = 84;іром № 1, кришечка: &= #1085;епрозора світло-зеле = 85;ого кольору, з чорним написом «RSV 10», корпус: непрозорий білого кольору, з чо&#= 1088;ним написом «ASA 100». Вміст капсули: одн= 072; таблетка кислоти ацетилсаліm= 4;илової овальної фо = 88;ми, двоопукла, білого або майже білог = 86; кольору та одна таблет = 82;а розувастатl= 0;ну круглої форми, двоопукла, вкрита оболонкою, коричневогl= 6; кольору.

Капс= ;ули по 20 мг/100 мг: тверді желатинові капсули роз = 84;іром № 0, кришечка: &= #1085;епрозора зеленого кольору, з чорним написом «RSV 20», корпус: непрозорий = 73;ілого кольору, з чорним написом «ASA 100». Вміст капсули: одн= 072; таблетка кислоти ацетилсаліm= 4;илової овальної фо = 88;ми, двоопукла, білого або майже білог = 86; кольору та дві таблетк = 80; розувастатl= 0;ну круглої форми, двоопуклі, вкриті оболонкою коричневогl= 6; кольору.

 

j= 0;армакотера= 087;евтична група. Інгібітори ГМГ-КоА-реду= 082;тази, інші комбін = 72;ції. Розувастатl= 0;н та ацетилсаліm= 4;илова кислота.

Код АТХ C10BX05.

 

Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;.

Фармакодин&= #1072;міка.

Розува&#= 1089;татин

Розув= ;астатин − це селективниl= 1; та конкурентнl= 0;й інгібітор ГМГ-КоА-реду= 082;тази, ферменту, що визначає швидкість р = 77;акції та перетворює 3-гідрокси-3-ме= тилглутариl= 3;-кофермент А на мевалонат, попередник холестеринm= 1;. Основним місцем дії розувастатl= 0;ну є печінка, орган-мішен = 00; для зменшення р = 10;внів холестеринm= 1;.

Розув= ;астатин збільшує кі = 83;ькість рецепторів ліпоп = 88;отеїнів низької щільності (= 051;ПНЩ) на поверхні клітин печінки, посилюючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, і пригнічує печінковий синтез ліпопротеї= ;нів дуже низько = 11; щільності (= 051;ПДНЩ), таким чином зменшуючи загальну кількість частинок ЛП = 44;НЩ та ЛПНЩ.

Р&= #1086;зувастатин знижує підвищений рівень холе = 89;терину (ХС) ЛПНЩ, загального холестеринm= 1; та тригліцериk= 6;ів (ТГ), а також підвищує рі = 74;ень холестеринm= 1; ліпопротеїl= 5;ів високої щільності (Х= 057; ЛПВЩ). Він також знижу = 08; рівень апопротеїнm= 1; В (АпоВ), холестеринm= 1; не-ЛПВЩ (ХС не-ЛПВЩ), холестеринm= 1; ЛПДНЩ (ХС ЛПН&#= 1065;), тригліцериk= 6;ів ЛПДНЩ, а також підвищує рі = 74;ень апопротеїнm= 1; А-I (АпоА-I). Тако= 078; розувастатl= 0;н знижує співвідношk= 7;ння ХС ЛПНЩ / ХС ЛПВЩ, загальний Х = 57; / ХС ЛПВЩ та ХС не-ЛПВЩ / ХС ЛПВЩ і AпoB/AпoA-I.

i= 8;ерапевтичн= 080;й ефект досягаєтьсn= 3; протягом 1 тижня після = 087;очатку застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу, 90&= nbsp;% максимальнl= 6;го ефекту — чер= 077;з 2 тижні. Максимальнl= 0;й ефект зазвичай до = 89;ягається через 4 тижні та триває надалі.

= Ацети= ;лсаліцилов = 72; кислота

Ацетилсалі&= #1094;илова кислота нео = 73;оротно пригнічує агрегацію тромбоцитіk= 4;. Цей ефект на тромбоцити обумовлениl= 1; ацетилюванl= 5;ям циклооксигk= 7;нази. Це необорот = 85;о пригнічує синтез тромбоксанm= 1; А2 (простаглан = 76;ину, що стимулює агрегацію т = 88;омбоцитів і має судинозвужm= 1;вальну дію) у тромбо&#= 1094;итах. Цей ефект по= 089;тійний і зазвичай триває протягом усього 8-денного періоду життя тромбоцитіk= 4;.

Як не дивно, але ацетилсаліm= 4;илова кислота так = 86;ж пригнічує синтез простациклo= 0;ну (простаглан = 76;ину, що інгібує агрегацію тромбоцитіk= 4;, але має судинорозшl= 0;рювальний ефект) в ендотеліалn= 0;них клітинах кровоносниm= 3; судин. Цей еф&#= 1077;кт має тимчасовий характер.=

Після виведення ацетилсаліm= 4;илової кислоти з крові ядровмісні ендотеліалn= 0;ні клітини знову починають синтезуватl= 0; простациклo= 0;н.

Як наслідок, однократна низька добова доза ацетилсаліm= 4;илової кислоти (< 100 l= 4;г/добу) спричиняє інгібуваннn= 3; тромбоксанm= 1; А2 у тромбоцитаm= 3; за відсутностo= 0; значного вп = 83;иву на синтез простациклo= 0;ну.

= Паціє= ;нти дитячого віку

Європ= ;ейське агентство лікарських засобів відкликало зобов’язанl= 5;я надати результати досліджень застосуванl= 5;я комбінації розувастатl= 0;н / ацетилсаl= 3;іцилова кислота у всіх підгрупах пацієнтів дитячого віку за затвердженl= 0;м показанням (= 097;одо застосуванl= 5;я дітям див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Ф= 072;рмакокінет&= #1080;ка.

Розувас = 90;атин

Всм= октування.= Максимал&= #1100;на концентрацo= 0;я розувастатl= 0;ну у плазмі досягаєтьсn= 3; приблизно через 5 годин після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я. Абсолютна біодоступнo= 0;сть становить приблизно 20 %.

Роз= поділ. Розувас= татин значним чином захоплюєтьl= 9;я печінкою, як= 072; є основним місцем синтезу хол = 77;стерину та кліренсу = 061;С ЛПНЩ. Об’єм р&#= 1086;зподілу розувастатl= 0;ну становить п = 88;иблизно 134 л. Близько 90 % розувастатl= 0;ну зв’язуєтьсn= 3; з білками пл= 072;зми крові, переважно з альбуміном.

Генет= ;ичні поліморфізl= 4;и: розподіл інгібіторіk= 4; ГМГ-КоА-реду= 082;тази, включно з розувастатl= 0;ном, залучає білки-транс = 87;ортери OATP1B1 та BCRP. Пацієнти з генетичним поліморфізl= 4;ом SLCO1B1 (OATP1B1) та/або ABCG2 (BCRP) піддаються ризику підвищення експозиції розувастатl= 0;ну. Окремі поліморфізl= 4;и SLCO1B1 с.521CC і ABCG2 с.421AA асо = 94;іюються з більш високою експозицієn= 2; (AUC) розувастатl= 0;ну порівняно з генотипами SLCO= 1B1 c.521TT або ABCG2 c.421CC. Це специфічне генотипуваl= 5;ня зазвичай не використовm= 1;ється в клінічній = 087;рактиці, але пацієнтам, у яких виявлені ці = 090;ипи поліморфізl= 4;у, рекомендуєm= 0;ься менша добов = 72; доза розувастатl= 0;ну.

Біотрансф= 086;рмація. Розуваl= 9;татин зазнає незначного метаболізмm= 1; (приблизно 10 %). Дослідженнn= 3; метаболізмm= 1; in vitro із використанl= 5;ям гепатоцитіk= 4; людини свід = 95;ать, що розувастатl= 0;н є слабким субстратом для метаболізмm= 1; на основі ферментів ц = 80;тохрому Р450. Основним задіяним ізоферментl= 6;м є CYP2C9, дещо меншу роль відіграють 2C19, 3A4 та 2D6. Основними визначенимl= 0; метаболітаl= 4;и є N-десметилов= 080;й та лактонов = 80;й метаболіти. N-десметил-ме&#= 1090;аболіт приблизно н = 72; 50 % менш активний, ні= 078; розувастатl= 0;н, лактоновий метаболіт вважається клінічно неактивним. На розуваст = 72;тин припадає більше 90 % активності циркулюючоk= 5;о інгібітора ГМГ-КоА-реду= 082;тази.

Виведення. Приблиk= 9;но 90 % дози розувастатl= 0;ну виводиться = 91; незміненомm= 1; стані з кало= 084; (разом абсор= 073;ована та неабсорбовk= 2;на діюча речовина), решта виводиться із сечею. Приблизно 5 % виводиться із сечею у незміненій формі. Періо= 076; напіввиведk= 7;ння із плазми становить п = 88;иблизно 19 годин і не збільшуєтьl= 9;я при підвище = 85;ні дози. Середн= 108; геометричнk= 7; значення пл = 72;змового кліренсу лікарськогl= 6; засобу стан = 86;вить приблизно 50 = 083;/год (коефіцієнт варіації — 21,7 = %). Печінкове захоплення розувастатl= 0;ну, як і інших інгібіторіk= 4; ГМГ-КоА редуктази, в= 110;дбувається за участю мембранногl= 6; транспортеl= 8;а OATP‑C, який відіграє важливу рол = 00; в печінкові = 81; елімінації розувастатl= 0;ну.

Ацетилс = 72;ліцилова кислота

Всмоктува= 085;ня. Післ = 03; пероральноk= 5;о прийому ацетилсаліm= 4;илова кислота (АСК) швидко всмоктуєтьl= 9;я у проксимал = 00;ному відділі тонкого кишечнику. Максимальнk= 2; концентрацo= 0;я в плазмі дос= 103;гається через 0,5–2 години. Прот= 077; значна част = 80;на дози гідрол = 10;зується в стінці кишечнику в процесі всм = 86;ктування.

Після пероральноk= 5;о прийому абсорбція А = 57;К зазвичай є швидкою і повною. Їжа зменшує шви = 76;кість, але не ступінь всмоктуванl= 5;я ацетилсаліm= 4;илової кислоти.=

= Розпо= ;діл. i= 4;б’єм розподілу АСК становить приблизно 0,20 л/кг маси тіла. Рівень зв’язуваннn= 3; першого продукту перетворенl= 5;я АСК, протизапалn= 0;ної саліциловоo= 1; кислоти, з білками плазми, перш за все з альбуміном, становить 90 %.<= o:p>

С= аліцилова кислота повільно пр = 86;никає до синовіал = 00;ної оболонки та синовіальнl= 6;ї рідини. Вона проникає через плаценту і потрапляє у = 075;рудне молоко.

Біотрансф= 086;рмація. АСК перетворюєm= 0;ься переважно н = 72; саліцилову кислоту шляхом гідролізу. Період напі = 74;виведення АСК коротки = 81; і становить приблизно 15–20 хвилин.

Потім саліцилова кислота перетворюєm= 0;ься на кон’югати гліцинової кислоти і глюкуроновl= 6;ї кислоти та слідові залишки гентизиновl= 6;ї кислоти. У вищих терапевтичl= 5;их дозах здатн = 10;сть саліциловоo= 1; кислоти до перетворенl= 5;я вичерпуєтьl= 9;я, а фармакокінk= 7;тика має неліній = 85;ий характер. Це призводить до подовжен = 85;я видимого періоду напіввиведk= 7;ння саліциловоo= 1; кислоти з кількох годин до приблизно 24 г&= #1086;дин.

Виведення. Виво = 76;иться переважно нирками.

Канал= ;ьцева резорбція саліциловоo= 1; кислоти залежить ві = 76; рН. Підлужуючи сечу, частка &#= 1085;езміненої саліциловоo= 1; кислоти при виведенні з = 73;ільшується приблизно з 10&= nbsp;% до 80 %.

Лінійн&#= 1110;сть/неліній= ;ність

Сист&= #1077;мна експозиція розувастатl= 0;ну збільшуєтьl= 9;я пропорційнl= 6; дозі. Пl= 8;и багаторазоk= 4;ому щоденному застосуванl= 5;і параметри фармакокінk= 7;тики не змінюють = 89;я.

Особли&#= 1074;і популяції<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>

Вік та стать. Вік та стать не мали клінічно значущого впливу на фармакокінk= 7;тику розувастатl= 0;ну у дорослих. Фармакокінk= 7;тика розувастатl= 0;ну у дітей та пі&#= 1076;літків з гетерозигоm= 0;ною сімейною гіперхолесm= 0;еринемією була подібною до такої у дорослих добровольцo= 0;в.

Раса<= /i>. Дослідж= ;ення фармакокінk= 7;тики виявили, що у пацієнтів монголоїднl= 6;ї раси (японців, китайців, філіппінціk= 4;, в’єтнамців та корейців) медіанні значення AUC та= Cmax приблизно вдвічі вищі, ніж у європейців; = 091; індійців медіанні значення AUC та= Cmax підвищені приблизно в 1,3 раза. Аналіз популяційнl= 6;ї фармакокінk= 7;тики не виявив кл= 110;нічно значущої різниці між пацієнтами = 08;вропеоїдно&#= 1111; та негроїдної рас.

Поруш&= #1077;ння функції нирок. = 059; дослідженнo= 0; у пацієнтів із різним ступенем порушення функції нирок змін плазмових концентрацo= 0;й розувастатl= 0;ну або N-десмети&#= 1083;-метаболіту у осіб зі слабкою чи помірною недостатніl= 9;тю відзначено не було. У пац&= #1110;єнтів із тяжкими порушеннямl= 0; функції нир = 86;к (кліренс креатиніну <=  30 мл/хв) плазмові концентрацo= 0;ї розувастатl= 0;ну були в 3 рази, а рівні N-десметил-ме&#= 1090;аболіту в 9 разів вищи&= #1084;и, ніж у здорових добровольцo= 0;в. Рівноважні плазмові концентрацo= 0;ї розувастатl= 0;ну у пацієнтів, які перебуваютn= 0; на гемодіалізo= 0;, були приблизно н = 72; 50 % вищими, ніж у здорових добровольцo= 0;в.

Поруш&= #1077;ння функції печінки. У дослідженнo= 0; хворих із різними ступенями п = 86;рушення печінкових функцій ознак підви = 97;еної експозиції розувастатl= 0;ну не було вияв= 083;ено у пацієнтів, стан яких оцінювався = 91; 7 або менше балів за шкалою Чайлда — П’ю. Однак у двох пацієнтів, які набрали 8 та 9 за шкалою Чайлда — П’ю, системна експозиція була щонайм = 77;нше вдвічі вища, ніж у пацієнтів і = 79; меншими балами. Досвід застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну пацієнтам, стан яких оцінюється = 91; більше ніж 9 балів за шкалою Чайлда — П’ю, відсутній.=

 

Клінічні характерисm= 0;ики.

Показання.

Лікар= ;ський засіб Кліва = 89;® Дуо признач = 77;ний для вторинної профілактиl= 2;и серцево-суд = 80;нних захворюванn= 0; як замісна терапія у до= 088;ослих пацієнтів, стан яких належним чи = 85;ом контролюєтn= 0;ся при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і монокомпонk= 7;нтів лікарськогl= 6; засобу у еквівалентl= 5;их терапевтичl= 5;их дозах.

 

Протипоказ&= #1072;ння.

= Щодо застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну:

-            захворю = 74;ання печінки в активній фазі, в тому числі зі сті= 081;ким підвищенняl= 4; рівнів сироватковl= 0;х трансамінаk= 9; невідомої етіології а = 73;о будь-яким підвищенняl= 4; рівнів трансамінаk= 9; у сироватці щонайменше = 74;тричі від верхньо = 11; межі норми (ВМН);

-            тяжка форма порушення функції нирок (кліре= 085;с креатиніну <=  30 мл/хв);

-            міопаті = 03;;

-            супутня терапія циклоспориl= 5;ом;

-            одночас = 85;е застосуванl= 5;я комбінації = 89;офосбувір/в&= #1077;лпатасвір/k= 4;оксилапрев= 110;р (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

= Щодо застосуванl= 5;я ацетилсаліm= 4;илової кислоти:

-&nb= sp;         гіперчутли&#= 1074;ість до нестероїднl= 0;х протизапалn= 0;них засобів (НПЗ= 047;); бронхіальнk= 2; астма, риніт та поліпи носа. Протипоказk= 2;но пацієнтам з мастоцитозl= 6;м, у яких застосуванl= 5;я ацетилсаліm= 4;илової кислоти мож = 77; спричиняти тяжкі реакції гіперчутлиk= 4;ості (включно з циркуляторl= 5;им шоком з припливами, гіпотензієn= 2;, тахікардієn= 2; та блювання = 84;);

-&nb= sp;           активна або повторн = 72; виразка шлунка та дв= 072;надцятипал&= #1086;ї кишки в анамнезі та/або шлунк= 086;во-кишкові кровотечі ч = 80; інші види кровотеч, та= 082;і як церебровасl= 2;улярні крововиливl= 0;;

-&nb= sp;           геморагічн&#= 1080;й діатез, порушення згортання крові, такі як гемофілі = 03; та тромбоцитоl= 7;енія;

-&nb= sp;           тяжка форма порушення функції печінки або нирок;

-&nb= sp;           тяжка некомпенсоk= 4;ана серцева недостатніl= 9;ть;

-&nb= sp;         комбінація з метотрекс = 72;том, що застосов = 91;ється у дозах > 15 мг= ;/тиждень (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами та інші види взаємодій»).

= Щодо застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Клів = 72;с® Дуо:

-            період вагітності та годуванн = 03; груддю. Прот= 080;показано застосовувk= 2;ти жінкам репродуктиk= 4;ного віку, які не використовm= 1;ють засоби контрацепцo= 0;ї;

-        &n= bsp;            = ;     гіперчу = 90;ливість до будь-яког= 086; з компонент = 10;в лікарськогl= 6; засобу.

 

Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

= Взаєм= ;одії з розувастатl= 0;ном

Вплив супутніх лікарських засобів на розуваст= ;атин

Інг= ібітори транспортнl= 0;х білків

i= 6;озувастати= 085; є субстрато = 84; для деяких транспортнl= 0;х білків, в тому числі д= 083;я печінковогl= 6; транспортеl= 8;а захоплення ОАТР1В1 та ефлюксного транспортеl= 8;а BCRP. Одночасне застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну із лікарськимl= 0; засобами, що пригнічуютn= 0; ці транспортнo= 0; білки, може призводити до підвищен = 85;я концентрацo= 0;й розувастатl= 0;ну в плазмі крові та збільшення ризику міопатії (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози», «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я», таблицю 1).

Циклоспори&= #1085;

i= 9; період супутнього застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну і циклоспор = 80;ну значення AUC розувастатl= 0;ну були в середньому приблизно у 7 разів вищим = 80;, ніж ті, які спостерігаl= 3;ися у здорових добровольцo= 0;в (див. таблицю 1= ). Розувастат&#= 1080;н протипоказk= 2;ний пацієнтам, які одночасно о = 90;римують циклоспориl= 5; (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

i= 7;упутнє застосуванl= 5;я не впливало на концентр = 72;ції циклоспориl= 5;у в плазмі крові.

Інгібітори протеази

j= 1;оча точний механізм взаємодії невідомий, одночасне застосуванl= 5;я інгібіторіk= 4; протеази може значно збільшуватl= 0; експозицію розувастатl= 0;ну (див. таблицю 1= ). Наприклад, у дослідженнo= 0; фармакокінk= 7;тики одночасне застосуванl= 5;я 10 мг розувастатl= 0;ну і комбінова = 85;ого лікарськогl= 6; засобу, що містив два інгібітори протеази (300 м&= #1075; атазанавірm= 1;= / 100&n= bsp;мг ритонавіру), у здорових добровольцo= 0;в супроводжуk= 4;алося підвищенняl= 4; AUC та Cmax розувастатl= 0;ну приблизно в 3 та 7 разів відповідно. Одночасне застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну і деяких комбінацій інгібіторіk= 4; протеази мо = 78;ливе після ретельного обміркуванl= 5;я корекції дози розува = 89;татину, з огляду на очікуване зростання експозиції розувастатl= 0;ну (див. розділи «Спосіб зас = 90;осування та дози», «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я», «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій», таблицю 1).

Гем= фіброзил та інші ліпідознижm= 1;вальні засоби

i= 4;дночасне застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну і гемфіброз = 80;лу призводило до зростанн = 03; AUC та Cmax розувастатl= 0;ну в 2 рази (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

h= 7;важаючи на дані спеціальниm= 3; досліджень, = 092;армакокіне&= #1090;ично значущої взаємодії з = 092;енофібрато&= #1084; не очікується, однак можлива фар = 84;акодинаміч&#= 1085;а взаємодія. Гемфіброзиl= 3;, фенофібрат, інші фібрат = 80; та ліпідознижm= 1;вальні дози (≥ 1 = ;г/добу) ніацину (нікотиново = 11; кислоти) збільшують ризик міопатії пр = 80; супутньому застосуванl= 5;і з інгібітораl= 4;и ГМГ-КоА, ймовірно за рахунок тог = 86;, що вони можуть спричиняти = 84;іопатію, коли їх застосовуюm= 0;ь окремо. Доза 40=  мг протипоказk= 2;на при супутньому застосуванl= 5;і фібратів (див. розділи «Протипокаk= 9;ання» та «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Таким паціє = 85;там також слід починати терапію з до= 079;и 5 мг.

Езе= тиміб =

i= 4;дночасне застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну в дозі 10 мг і е= зетимібу 10 мг пацієнтам і = 79; гіперхолесm= 0;еринемією призводило до зростанн = 03; AUC розувастатl= 0;ну в 1,2 раза (таблиця 1). Не можна виключати фармакодинk= 2;мічної взаємодії між розувас = 90;атином і езетимібо = 84;, що може призвести д = 86; небажаних явищ (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Ант= ацидні лікарські засоби

i= 4;дночасне застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну із суспензіямl= 0; антацидів, щ= 086; містять гід = 88;оксид алюмінію аб = 86; магнію, знижувало концентрацo= 0;ї розувастатl= 0;ну в плазмі крові прибл = 80;зно на 50 %. Цей ефект бу= 074; менш вираже = 85;им у разі застосуванl= 5;я антацидних = 79;асобів через 2 години післ = 03; розувастат&= #1080;ну. Клінічна значущість цієї взаємодії н = 77; вивчалася.=

Ери= троміцин =

i= 4;дночасне застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну й еритроміц = 80;ну знижувало AUC розувастатl= 0;ну на 20 %, а C<= sub>max — на 30 %. Ця взаємодo= 0;я може бути спричинена посиленою перистальтl= 0;кою кишечнику внаслідок д = 10;ї еритроміциl= 5;у.

Ферменти цитохрому Р450<= /span> =

Результ&= #1072;ти досліджень in vitro та in vivo свідч= ать, що розувастатl= 0;н не інгібує і не стимулює ізоферментl= 0; цитохрому Р450. Окрім цього, розувастатl= 0;н є слабким субстратом цих ізоферм = 77;нтів. Таким чином, взаємодії з лікарськимl= 0; засобами в результаті метаболізмm= 1;, опосередкоk= 4;аного Р450, не очікується. Не спостері = 75;алося клінічно значущих взаємодій м = 10;ж розувастатl= 0;ном і флуконазо = 83;ом (інгібіторо = 84; CYP2C9 та CYP3A4) або кетоконазоl= 3;ом (інгібіторо = 84; CYP2A6 та CYP3A4).

Вза= ємодії, що вимагают = 00; корекції дози розува = 89;татину (див. також таблицю 1)

i= 5;ри необхідносm= 0;і застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну з іншими лікарськимl= 0; засобами, здатними пі = 76;вищувати експозиції розувастатl= 0;ну, дозу розува = 89;татину потрібно скоригуватl= 0;. Якщо очікується, = 097;о експозиція лікарськогl= 6; засобу (AUC) зросте приблизно в 2 або більше разів, засто= 089;ування розувастатl= 0;ну слід починати з дози 5 мг оди= 085; раз на добу. Максимальнm= 1; добову дозу = 088;озувастати&= #1085;у слід скориг = 91;вати таким чином, щоб очікувана експозиція розувастатl= 0;ну не перевищуваl= 3;а експозицію, що відзначаєтn= 0;ся при прийомі = 076;ози 40 мг/добу без застосуванl= 5;я лікарських засобів, що взаємодіютn= 0; із лікарським засобом; нап= 088;иклад, при застосуванl= 5;і з гемфіброз = 80;лом доза розувастатl= 0;ну становитимk= 7; 20 мг (збільшення експозиції = 74; 1,9 раза), при застосуванl= 5;і із комбінацієn= 2; ритонавір/а = 90;азанавір — 10 мг (збільшення = 074; 3,1 раза).

k= 1;кщо лікарський засіб збільшує AUC розувастатl= 0;ну менш ніж у 2 рази, початкову дозу зменшу = 74;ати не потрібно, але слід дотримуватl= 0;ся обережностo= 0; при збільшенні дози розувастатl= 0;ну понад 20 мг.

 

Таблиця 1

Впл= ;ив супутніх лікарських засобів на експозицію розувастатl= 0;ну (AUC; у порядку зменшення величини) за опубліковаl= 5;ими даними клін = 10;чних досліджень

Збільш = 77;ння AUC розувастат= 080;ну в 2 рази або більше

Режим дозування лікарськог= 086; засобу, що вз= аємодіє

Режим дозування розувастат= 080;ну

Зміни AUC розувастат= 080;ну*

10 мг, одноразова доза

↑ 7,4 раза

= 062;иклоспорин від 75 мг двічі на добу до 200 мг двічі на добу, 6 місяців

10&= nbsp;мг один раз на добу, 10 днів↑ 7,1 раза

Даролут&#= 1072;мід 600 мг двічі на добу, 5 днів

5 мг, одноразова доза

↑ 5,2 раза= 056;егорафеніб 160 мг один раз на добу, 14 дні = 74;

5&n= bsp;мг, одноразова доза

↑ 3,8 раза=

= 040;тазанавір 300 мг = / рито&= #1085;авір 100 мг один раз на добу, 8 дніk= 4;

10&= nbsp;мг, одноразова доза

↑ 3,1 раза

= 042;елпатасвір 100 мг один раз на добу

10&= nbsp;мг, одноразова доза

↑ 2,7 раза=

= 054;мбітасвір 25 мг /= пари&= #1090;апревір 150 мг = / ритонавір 100 мг один раз на добу / дасабувір 400 = мг двічі на добу, 14 днів<= /span>

5&n= bsp;мг, одноразова доза

↑ 2,6 раза=

= 043;разопревір 200 мг = / елба&= #1089;вір 50 мг один раз на добу, 11 дні = 74;

10&= nbsp;мг, одноразова доза

↑ 2,3 раза=

= 043;лекапревір 400 мг = / пібр&= #1077;нтасвір 120 мг один раз на добу, 7 дніk= 4;

5&n= bsp;мг один раз на добу, 7 днів

↑ 2,2 раза=

= 051;опінавір 400 мг = / рито&= #1085;авір 100 мг двічі на= ; добу, 17 днів

20&= nbsp;мг один раз на добу, 7 днів↑ 2,1 раза

= 050;лопідогрел&= #1100; 300 мг, потім 75  = 84;г через 24 години

20&= nbsp;мг, одноразова доза

↑ 2 рази

= 043;емфіброзил 600 мг двічі на добу, 7 днів

80&= nbsp;мг, одноразова доза

↑ 1,9 раза

Збільше&#= 1085;ня AUC розувастат= 080;ну менше ніж у 2 рази

Режим дозування лікарськог= 086; засобу, що вз= аємодіє

Режим дозування розувастат= 080;ну

Зміни AUC розувастат= 080;ну*= 045;лтромбопаг 75 мг один раз на добу, 5 дніk= 4;

10&= nbsp;мг, одноразова доза

↑ 1,6 раза

= 044;арунавір 600 мг = / рито&= #1085;авір 100 мг двічі на= ; добу, 7 днів

10&= nbsp;мг один раз на добу, 7 днів↑ 1,5 раза

= 058;ипранавір 500 мг = / рито&= #1085;авір 200 мг двічі на добу, 11 днів<= /span>

10&= nbsp;мг, одноразова доза

↑ 1,4 раза

= 044;ронедарон 400 мг двічі на добу

= 053;е відомо

↑ 1,4 раза

= 030;траконазол 200 мг один раз на добу, 5 дніk= 4;

10&= nbsp;мг, одноразова доза

↑ 1,4 раза **

= 045;зетиміб 10 мг один раз на добу, 14 дні = 74;

10&= nbsp;мг один раз на добу, 14 днів↑ 1,2 раза **

Зниженн&#= 1103; AUC розувастат= 080;ну

Реж = 80;м дозування розувастат= 080;ну

Змі = 85;и AUC розувастат= 080;ну*= 045;ритроміцин 500 мг чотири рази на добу,= 7 днів

80&= nbsp;мг, одноразова доза

↓ 20&= nbsp;%

= 041;айкалін 50 мг тричі на добу, 14 днів<= /span>

20&= nbsp;мг, одноразова доза

↓ 47&= nbsp;%

* Дані, представле= 085;і як зміна в х разів, являють собою співвіднош= 077;ння між показни&#= 1082;ами при застосуван= 085;і розувастат= 080;ну у комбінації та окремо. Дані, представле= 085;і у вигляді % зміни, являють собою % різниці відносно показників при застосуван= 085;і розувастат= 080;ну окремо.

= 047;більшення позначено значком ↑, зменшення ↓.<= o:p>

** Було проведено кілька досліджень взаємодії при різних дозах розувастат= 080;ну, в таблиці 1 подано найбільш значуще співвіднош= 077;ння.

 

= Лікарські засоби/комб = 10;нації, які не мали клінічно значущого впливу на співвідношk= 7;ння AUC розувастат&= #1080;ну при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і: алеглітазаl= 8; 0,3 мг 7 днів; фенофібрат 67&n= bsp;мг 7 днів 3 рази на добу; флуконазол 200&= nbsp;мг 11 днів 1 раз на добу; фозампренаk= 4;ір 700 мг / ритонавір 100 &#= 1084;г 8 днів 2 рази на добу; кетоконазоl= 3; 200 мг 7 днів 2 рази на добу; рифампін 450 м&#= 1075; 7 днів 1 раз на добу; силімарин 140 &#= 1084;г 5 днів 3 рази на добу.

Вплив розувастатl= 0;ну на лікарськ = 10; засоби при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і

Ант= агоністи вітаміну К= =

k= 1;к і в разі застосуванl= 5;я інших інгібіторіk= 4; ГМГ-КоА-реду= 082;тази, на початку застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну або при підвищенні його дози у пацієнтів, які одночасно застосовуюm= 0;ь антагоністl= 0; вітаміну К (наприклад варфарин аб = 86; інший кумариновиl= 1; антикоагулn= 3;нт), можливе підвищення міжнародноk= 5;о нормалізовk= 2;ного співвідношk= 7;ння (МНС). Припинення застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну або зменшення його дози може знизит = 80; МНС. У таких випадках бажаний належний мо = 85;іторинг МНС.

Пер= оральні контрацептl= 0;ви / гор = 84;онозамісна терапія (ГЗТ)

i= 4;дночасне застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну і пероральн = 80;х контрацептl= 0;вів призводило = 76;о підвищення AUC етинілестрk= 2;діолу та норгестрелm= 1; на 26 % та 34 % відповідно. Таке підвищення рівнів в пла= 079;мі крові слід враховуватl= 0; при підборі дози пероральниm= 3; контрацептl= 0;вів. Даних щодо ф= 072;рмакокінет&= #1080;ки лікарських засобів у па= 094;ієнтів, які одночасно застосовуюm= 0;ь розувастатl= 0;н і ГЗТ, немає, тому не можн= 072; виключати подібного ефекту. Одна= 082; комбінація широко застосовувk= 2;лася жінкам в рамках клінічних досліджень = 10; переносилаl= 9;я добре.

Дигоксl= 0;н

h= 7;а даними спеціальниm= 3; досліджень клінічно значущої взаємодії і = 79; дигоксином не очікуєть = 89;я.

Фуз= идова кислота

Дослідж= ;ення взаємодії розувастатl= 0;ну з фузидовою кислотою не проводилисn= 3;. Ризик міопа = 90;ії, у т. ч. з рабдоміоліk= 9;ом, може бути збільшений внаслідок супутнього застосуванl= 5;я системної фузидової кислоти зі статинами. Механізм цієї взаємо = 76;ії (фармакодин = 72;мічний або фармакокінk= 7;тичний, або і те й інше) поки не з’ясований. Повідомлялl= 6;ся про рабдоміоліk= 9; (зокрема дея= 082;і смертельні випадки) у пацієнтів, які отримув = 72;ли цю комбінацію.

Пацієнт= ;ам, для яких застосуванl= 5;я системної фузидової к = 80;слоти вважається необхідним, лікування розувас&= #1090;атином слід припинити н = 72; весь термін лікування ф = 91;зидовою кислотою. Також див. розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я».

= Взаєм= ;одії з ацетилсаліm= 4;иловою кислотою

Засто= ;сування декількох інгібіторіk= 4; агрегації тромбоцитіk= 4;, таких як АСК, &= #1053;ПЗЗ, тиклопідин, клопідогреl= 3;ь, тирофібан, ептифібатиk= 6;, збільшує ризик кровотеч, як і їх поєднан= 085;я з гепарином та його похідними (гірудином, фондапаринm= 1;ксом), пероральниl= 4;и антикоагулn= 3;нтами і тромболітиl= 2;ами. Слід регуля = 88;но вимірювати клінічні та біологічні параметри гемостазу у пацієнтів, які плануют = 00; розпочати тромболітиm= 5;ну терапію.

Протипока= 079;ані комбінації=

У разі застосуванl= 5;я з метотрексаm= 0;ом в дозах 15 мг/т&= #1080;ждень і більше підвищуєтьl= 9;я гематологі&= #1095;на токсичністn= 0; метотрексаm= 0;у (внаслідок зниження ниркового кліренсу метотрексаm= 0;у протизапалn= 0;ними агентами і витіснення саліцилатаl= 4;и метотрексаm= 0;у зі зв’язку з протеїнами плазми) (див. розділ «Протипоказ= ;ання»).

Ком= ;бінації, що не рекомендуюm= 0;ься.

-      =   Урикозурич= ;ні засоби (наприклад, б= ;ензбромаро = 85;, пробенецид, сульфінпірk= 2;зон): з огляду на = 079;ниження ефективносm= 0;і внаслідок конкурентнl= 6;ї дії на виведення сечової кислоти чер = 77;з ниркові канальці одночасне застосуванl= 5;я АСК з урикозуричl= 5;ими препаратамl= 0; не рекоменд = 91;ється.

-      =   У разі одночасногl= 6; застосуванl= 5;я з АСК відбув= 072;ється підвищення рівнів фені&= #1090;оїну і вальпроат&= #1091; у плазмі крові. При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з вальпроєв&= #1086;ю кислотою АСК витісня = 08; її зі зв’язк= 091; з протеїнам = 80; плазми, знижуючи метаболізм останньої. Внаслідок цього плазмові рівні вальпроату підвищуютьl= 9;я, що збільшує = 095;астоту розвитку побічних реакцій з появою озна = 82; інтоксикацo= 0;ї, таких як тремор, ністагм, атаксія та зміни особистостo= 0;.

-      =   Можуть розвинутисn= 3; фармакодинk= 2;мічні взаємодії між селекти&= #1074;ними інгібітораl= 4;и зворотного = 79;ахоплення серотоніну = й АСК, що підвищує ризик розвитку кровотечі внаслідок синергічноk= 5;о впливу.

-      =   У разі одночасногl= 6; застосуванl= 5;я з АСК відбув= 072;ється підвищення концентрацo= 0;ї в плазмі диг= оксину внаслідок зниження ниркової екскреції.

-      =   У разі одночасногl= 6; застосуванl= 5;я з АСК антиді= абетичних засобів (наприклад інсулін, сульфонілсk= 7;човина) можливе зниження рівня цукру = 074; крові.

Комбінації= ;, що потрібно застосовувk= 2;ти з обережністn= 2;.

= -&nb= sp;       Діуретичні засоби у комбінації = 79; високими дозами АСК: зниж&= #1077;ння дії діуретичниm= 3; засобів. Є ризик гострої ниркової недостатноl= 9;ті через зменшення швидкості к = 83;убочкової фільтрації, як наслідок зниження синтезу простагланk= 6;инів у нирках. Зни&#= 1078;ення ефективносm= 0;і може бути викликане антаг= 086;ністами альдостероl= 5;у (спіронола = 82;тон і канреноат калію) або п= ;етльовими діуретикамl= 0; (наприклад, фурос= 077;мідом). На початку лікування п = 72;цієнти повинні споживати достатню кі = 83;ькість рідини; слід контролюваm= 0;и функцію нир = 86;к.

-      =   Системні глюкокортиl= 2;остероїди: підвищення ризику шлунково-ки = 96;кових виразок та кровотеч. Зниження рівня саліцилатіk= 4; у крові під час терапії кортикостеl= 8;оїдами, ризик перед = 86;зування саліцилатіk= 4; після припинення терапії глюкокортиl= 2;остероїдам= 080;.

-      =   Метотрk= 7;ксат у дозах менш= 077; 15 мг/тиждень: <= /span>супу= ;тнє застосуванl= 5;я метотрексаm= 0;у й АСК підвищує гематологіm= 5;ну токсичністn= 0; метотрекса&#= 1090;у за рахунок зменшення ниркового кліренсу метотрексаm= 0;у ацетилсаліm= 4;иловою кислотою. Протягом перших тижн = 10;в використанl= 5;я комбінованl= 6;ї терапії слі = 76; контролюваm= 0;и тижневий аналіз кров = 10;. Потрібно пр = 86;водити ретельний моніторинг = 91; разі навіть легкої ниркової дисфункції, = 072; також у паці= 108;нтів літнього віку.<= /o:p>

= -&nb= sp;       Гепа= ;рин: у пацієнтів, які одночасно приймають АСК і г&#= 1077;парин у терапевтичl= 5;их дозах, а також у паці= 108;нтів літнього віку підвищуєтьl= 9;я ризик кровотечі. При сумісному ї = 93; застосуван&= #1085;і слід ретельно контролюваm= 0;и = міжнародне нормалізовk= 2;не співвідношk= 7;ння, активованиl= 1; частковий тромбопласm= 0;иновий час (АЧТЧ) та/або час кровотечі.=

Комбінації= ;, щодо яких є застереженl= 5;я.

-&nb= sp;       Інш= 110; антикоагулn= 3;нти (похідні кумарину, пр= 086;філактичні дози гепарину), інші антиагрегаl= 5;ти та інші тромболітиm= 5;ні препарати<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;color:windowtext;mso-ansi-language:UK; mso-fareast-language:UK;mso-bidi-font-weight:bold;mso-bidi-font-style:itali= c'>: підвищений ризик кровотечі.=

-      =   НПЗ= 047;: підвищений ризик пошкодженнn= 3; слизової шлунково-ки = 96;кового тракту, вини= 082;нення кровотечі т = 72; прол= ;онгація часу кровотечі.=

-      =   Одночасне застосуванl= 5;я з НПЗЗ, такими як іб= упрофен або напрок = 89;ен, може послаблюваm= 0;и необоротне інгібуваннn= 3; тромбоцитіk= 4; ацетилсаліm= 4;иловою кислотою. Клінічна значущість цієї взаємодії невідома. Лікування ібупрофеноl= 4; або напроксеноl= 4; пацієнтів з ризиком кардіоваскm= 1;лярних захворюванn= 0; може обмежу = 74;ати кардіопротk= 7;кторну дію АСК (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

-      =   Метамізол можk= 7; зменшувати дію ацетилсаліm= 4;илової кислоти на агрегацію тромбоцитіk= 4; при одночасномm= 1; їх прийомі. Тому метамізол слід застосовувk= 2;ти з обережністn= 2; пацієнтам, які приймаю = 90;ь низьку дозу ацетилсаліm= 4;илової кислоти для кардіопротk= 7;кції.

-&nb= sp;       Ант= 072;циди можуть збільшити виведення АСК нирками, роблячи сеч = 91; лужною.

-      =   Алкоголь: підвищення ризику шлунково-ки = 96;кових виразок та кровотеч, пролонгаціn= 3; часу кровот = 77;чі.

-      =   Антигіперт= ;ензивні засоби (інгібітори = 072;нгіотензин&= #1087;еретворюва= ;льного ферменту та β-блокатори): у разі одноча = 89;ного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Клів = 72;с® Дуо і зазнач= 077;них препаратів рекомендуєm= 0;ься ретельно контролюваm= 0;и артеріальнl= 0;й тиск у пацієнта та коригувати дозу за необхідносm= 0;і.

-      =   Посилення дії барбіту&= #1088;атів, літію, сульфонаміk= 6;ів та трийодтироl= 5;іну.

-      =   i= 5;одовження періоду напіввиведk= 7;ння з плазми крові пеніц&= #1080;ліну.

 

О= 089;обливості застосуванl= 5;я.

Розувастат&= #1080;н

i= 5;овідомляло= 089;я про кілька випадків дебюту міастенії гравіс, спровоковаl= 5;ої застосуванl= 5;ям статинів аб = 86; загостреннn= 3; вже існуючо = 11; міастенії гравіс або очної форми міастенії (див. розділ «Побічні реакції»). У разі погіршення симптомів застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Клів = 72;с®= Дуо слід припинити. Повідомлялl= 6;ся про розвито = 82; рецидиву міастенії при повторному застосуванl= 5;і того чи іншого статину.

Вплив н = 72; нирки

i= 5;ротеїнурія, виявлена у результаті аналізу за тест-смужка = 84;и, переважно канальцевоk= 5;о походження, спостерігаl= 3;ася у пацієнтів, які лікувалися вищими доза = 84;и розувастатl= 0;ну, зокрема 40 мг, і у більшост= 110; випадків була тимчасовою або переривчасm= 0;ою. Протеїнуріn= 3; не була пере= 076;вісником гострої або прогресуючl= 6;ї хвороби нирок (див. розділ «Побічні реакції»). Частота повідомленn= 0; про серйозн = 10; явища з боку нирок у постмаркетl= 0;нгових дослідженнn= 3;х вища при застосуванl= 5;і дози 40 мг. У пацієнтів, які приймають лікарський засіб у дозі 40=  мг, слід регулярно перевіряти функцію нирок.

Вплив н = 72; скелетну мускулатурm= 1;

i= 5;орушення з боку скелетної мускулатурl= 0;, наприклад міалгія, міопатія та зрідка рабд = 86;міоліз, спостерігаl= 3;ися у пацієнтів, які приймал = 80; розувастат&= #1080;н у будь-яких дозах, особливо більше 20 мг. Дуже рідко випадки рабдоміоліk= 9;у відзначалиl= 9;я при застосуванl= 5;і езетимібу у комбінації = 79; інгібітораl= 4;и ГМГ-КоА-реду= 082;тази. Не можна виключати можливість фармакодинk= 2;мічної взаємодії (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»), а тому таку комбінацію слід застосовувk= 2;ти з обережніс = 90;ю.

Рівень креа= тинкінази<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;color:windowtext;mso-ansi-language:UK; mso-fareast-language:RU'>

i= 6;івень креатинкінk= 2;зи (КК) не слід вимірювати після значних фізичних навантаженn= 0; або за наявності можливих альтернатиk= 4;них причин підвищення КК, що можуть ускладнюваm= 0;и інтерпретаm= 4;ію результатіk= 4;. Якщо вихідн = 10; рівні КК значно підвищені (> = 5 × ВМН), протягом 5–7 днів необхідно зробити повторний аналіз, щоб підтвердитl= 0; результати. = 071;кщо результати повторного аналізу підтверджуn= 2;ть, що вихідне значення КК більше ніж в 5 разів перевищує В = 52;Н, застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу почи = 85;ати не слід.

Перед початком лікування<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;color:windowtext;mso-ansi-language:UK; mso-fareast-language:RU'>

i= 6;озувастати= 085;, як і інші інгібітори ГМГ-КоА-реду= 082;тази, слід з обережністn= 2; призначати пацієнтам з = 10; схильністю до міопатії/ра = 73;доміолізу. До факторів такого ризику належать:=

– порушення функції нирок;

– гіпотиреоз;

– наявність в особистом = 91; або родинному анамнезі спадкових з = 72;хворювань м’язів;

– наявність в анамнезі міотоксичнl= 6;сті на фоні застосуванl= 5;я інших інгібіторіk= 4; ГМГ-КоА-реду= 082;тази або фібраті = 74;;

– зловживаннn= 3; алкоголем;=

– вік > 70 років;

– ситуації, що можуть призвести д = 86; підвищення = 88;івнів лікарськогl= 6; засобу у плазмі (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози», «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій» = 10; «Фармакокі&= #1085;етика»);

– супутнє застосуванl= 5;я фібратів.=

i= 9; таких пацієнтів пов’язаний із лікуванн = 03;м ризик потрібно оцінювати, порівнюючи = 79; очікуваною користю; також рекомендуєm= 0;ься клінічний моніторинг. Якщо вихідн = 10; рівні КК значно підв = 80;щені (> 5 × ВМН), лікування починати не слід.

В період лікування<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;color:windowtext;mso-ansi-language:UK; mso-fareast-language:RU'>

i= 5;ацієнтів слід попросити негайно повідомлятl= 0; про м’язови = 81; біль, слабкі= 089;ть або судоми невідомої етіології, особливо якщо вони супроводжуn= 2;ться нездужанняl= 4; або лихоманкою. = 059; таких пацієнтів потрібно вимірювати рівні КК. Застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу слід припинити, якщо рівні К= 050; значно підв = 80;щені (> 5 × ВМН) або якщо симпто = 84;и з боку м’язі= 074; тяжкі та спричиняютn= 0; щоденний дискомфорт (навіть якщо рівні КК ≤ 5 ×&n= bsp;ВМН). У разі зникнення симптомів т = 72; повернення рівня КК до норми можна поновити терапію роз = 91;вастатином або альтернатиk= 4;ним інгібітороl= 4; ГМГ-КоА-реду= 082;тази у найменшій дозі та під ретельним наглядом. Регулярно перевіряти рівні КК у асимптоматl= 0;чних пацієнтів немає потреби. Дуж= 077; рідко повідомлялl= 6;ся про випадки імуноопосеl= 8;едкованої некротичноo= 1; міопатії (ІОНМ) під час або після терапії статинами, в тому числі розувастатl= 0;ном. Клінічними проявами ІОНМ є слабкість проксимальl= 5;их м’язів та підвищення рівня креатинкінk= 2;зи у сироватці, що зберігаєтьl= 9;я навіть післ = 03; припинення застосуванl= 5;я статинів.=

i= 9; клінічних дослідженнn= 3;х не було отримано доказів підвищеногl= 6; впливу на скелетну му = 89;кулатуру у невеликої кількості пацієнтів, які приймал = 80; розувастат&= #1080;н та супутні лікарські засоби. Одна= 082; підвищення частоти міозиту та міопатії відзначалоl= 9;я у пацієнтів, які приймал = 80; інші інгібі = 90;ори ГМГ-КоА-реду= 082;тази разом із похідними фіброєвої кислоти, в тому числі г= 077;мфіброзило&= #1084;, циклоспориl= 5;ом, нікотиновоn= 2; кислотою, азольними протигрибкl= 6;вими препаратамl= 0;, інгібітораl= 4;и протеази та макролідниl= 4;и антибіотикk= 2;ми. Гемфіброзиl= 3; підвищує ризик міопатії пр = 80; супутньому застосуванl= 5;і з деякими інгібітораl= 4;и ГМГ-КоА. Тому застосовувk= 2;ти розувастатl= 0;н у комбінаці = 11; із гемфіброзиl= 3;ом не рекоменд = 91;ється. Користь подальшої зміни рівня ліпідів при застосуванl= 5;і розувастатl= 0;ну у комбінаці = 11; із фібратам = 80; або ніацино = 84; потрібно ретельно зважувати порівняно і = 79; потенційниl= 4;и ризиками, пов’язанимl= 0; із застосув = 72;нням таких комбінацій. Доза 40 мг протипоказk= 2;на при супутньому застосуванl= 5;і фібратів (див. розділи &= laquo;Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій» = 10; «Побічні реакції»).

i= 6;озувастати= 085; не слід застосовувk= 2;ти сумісно з системними лікарськимl= 0; засобами фузидової кислоти або протягом 7 днів після припинення лікування фузидовою кислотою. Пацієнтам, д= 083;я яких застосуванl= 5;я системної фузидової к = 80;слоти вважається життєво необхідним, лікування статинами слід припинити н = 72; весь термін лікування фузидовою кислотою. Повідомлялl= 6;ся про рабдоміоліk= 9; (в тому числі декілька смертельниm= 3; випадків) у пацієнтів, які отримували комбінацію фузидової кислоти і ст= 072;тинів (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнтам слід поради = 90;и негайно звернутися по медичну допомогу, якщо вони відчувають будь-які симптоми м’ = 03;зової слабкості, болю або бол= 102;чої чутливості. Терапію статинами можна повто = 88;но поновити через сім днів після з= 072;стосування останньої дози фузидової кислоти. У виняткових = 74;ипадках, коли потріб = 85;а пролонговаl= 5;а системна ді = 03; фузидової кислоти, наприклад для лікування тяжких інфекцій, не= 086;бхідність одночасногl= 6; застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну і фузидової кислоти повинна розглядатиl= 9;я в кожному конкретномm= 1; випадку. Так= 077; одночасне застосуванl= 5;я потребує ретельного = 84;едичного нагляду.

i= 6;озувастати= 085; не слід застосовувk= 2;ти пацієнтам і = 79; гострими, серйозними станами, що свідчать пр = 86; міопатію аб = 86; можливість розвитку ниркової не = 76;остатності внаслідок рабдоміоліk= 9;у (такими як сепсис, гіпотензія, велике хіру = 88;гічне втручання, травма, тяжк= 110; метаболічнo= 0;, ендокринні та електролітl= 0;чні розлади або неконтрольl= 6;вані судоми).

Вплив н = 72; печінку

k= 1;кі і інші інгібітори ГМГ-КоА-реду= 082;тази, розувастатl= 0;н слід з обережністn= 2; застосовувk= 2;ти пацієнтам, які зловживаютn= 0; алкоголем т = 72;/або мають в анамнезі захворюванl= 5;я печінки.

i= 6;екомендова= 085;о перевіряти біохімічні показники функції печінки перед початком лі = 82;ування та через 3 місяці потому. Застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну слід припинити або зменшит = 80; дозу, якщо рівень трансамінаk= 9; у сироватці = 073;ільше ніж втричі перевищує верхню межу норми. Частота повідомленn= 0; про серйозн = 10; явища з боку печінки (переважно про підвищення рівня трансамінаk= 9; печінки) у післяреєстl= 8;аційний період була = 073;ільшою при застосуванl= 5;і дози розува = 89;татину 40 мг.

i= 9; пацієнтів і = 79; вторинною гіперхолесm= 0;еринемією, зумовленою = 75;іпотиреозо&#= 1084; або нефротичниl= 4; синдромом, с= 083;ід спочатку вилікувати основну хворобу, пер= 096; ніж починат = 80; терапію роз = 91;вастатином.<= o:p>

Расова належність=

h= 4;ослідження фармакокінk= 7;тики свідчать пр = 86; зростання експозиції = 91; пацієнтів м = 86;нголоїдної раси приблизно вдвічі порі = 74;няно з європейцямl= 0; (див. розділи «Спосіб зас = 90;осування та дози», «Протипокаk= 9;ання» і «Фармакок = 10;нетика»).

Інгібіm= 0;ори протеази<= /i>

i= 5;ідвищена системна експозиція до розуваст = 72;тину спостерігаl= 3;ася у осіб, які застосовувk= 2;ли розувастатl= 0;н супутньо із різними інгібітораl= 4;и протеази у поєднанні і = 79; ритонавіроl= 4;. Слід обмірк = 91;вати як користь від зниженн = 03; рівня ліпідів за допомогою р = 86;зувастатин&#= 1091; у пацієнтів із ВІЛ, які отримують інгібітори протеази, та= 082; і можливіст = 00; підвищення = 82;онцентраці&#= 1081; розувастатl= 0;ну у плазмі крові на початку тер = 72;пії та при підвищенні дози розува = 89;татину у пацієнтів, які отримують інгібітори протеази. Одночасне застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу з деякими інгібітораl= 4;и протеази не рекомендуєm= 0;ься, якщо доза ро= 079;увастатину не скоригов = 72;на (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» і «В&#= 1079;аємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Інтерсm= 0;иціальна хвороба легень

i= 5;ід час застосуванl= 5;я деяких статинів, ос= 086;бливо при тривалому лікуванні, повідомлялl= 6;ся про виняткові випадки інтерстиціk= 2;льної хвороби легень (див. р&= #1086;зділ «Побічні реакції»). До проявів ціє = 11; хвороби можна віднести задишку, непродуктиk= 4;ний кашель і заг= 072;льне погіршення стану (стомлювані = 89;ть, зниження маси тіла та гарячка). У разі підозр = 80; на інтерстиціk= 2;льну хворобу лег = 77;нь застосуванl= 5;я статинів слід припин = 80;ти.

Цукровl= 0;й діабет

h= 4;еякі факти свідчать, що статини, як клас, підвищ= 091;ють рівень глюкози в крові та у деяких пацієнтів, яким загрожує високий ризик розви = 90;ку цукрового діабету в майбутньомm= 1;, можуть спричиняти гіперглікеl= 4;ію такого рівн = 03;, за якого необхідне н = 72;лежне лікування цукрового діабету. Цю загрозу, однак, перевищує зниження ризику суди = 85;них порушень пр = 80; застосуванl= 5;і статинів, і тому вона не має бути підставою для припине = 85;ня терапії статинами. З= 072; пацієнтами = 75;рупи ризику (рівень глюкози натще 5,6–6,0 ммо= ;ль/л, індекс маси тіла [ІМТ] > 30  = 82;г/м2, підвищений рівень тригліцериk= 6;ів, артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;) слід встановити як клінічни = 81;, так і біохімічниl= 1; контроль згідно з чин= 085;ими рекомендацo= 0;ями.

i= 9; дослідженнo= 0; JUPITER зареєстро = 74;ана загальна частота цукрового діабету становила 2,8 % у групі прийому розувастатl= 0;ну та 2,3 % — у групo= 0; плацебо, переважно у пацієнтів і = 79; рівнем глюкози натще від 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Діти =

i= 4;цінка лінійного росту (зріст), маси тіла, ІМ&#= 1058; (індексу мас= 080; тіла) та вторинних характерисm= 0;ик статевого д = 86;зрівання за Таннером = 091; дітей віком від 6 до 17 рокіk= 4;, які приймал = 80; розувастатl= 0;н, обмежена періодом тривалістю 2 роки. Після 2 р= оків досліджуваl= 5;ого лікування жодного впливу на ріст, масу тіла, ІМТ або статеве дозрівання виявлено не було (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»).

i= 9; клінічному дослідженнo= 0; у дітей та підлітків, які приймал = 80; розувастатl= 0;н протягом 52 ти&= #1078;нів, підвищення рівня КК > 10 разів вище В= 052;Н та симптоми = 079; боку м’язів після фізичного н = 72;вантаження або підвище = 85;ої фізичної активності спостерігаl= 3;ися частіше порівняно з такими у дорослих (див. розділ «Побічні реакції»).

Ацетилсалі&= #1094;илова кислота

Одноч&= #1072;сне застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Клівас® Дуо і антик= ;оагулянтів або інших препаратів, що змінюють гемостаз (наприклад: варфарин, тромболітиm= 5;ні та антитромбоm= 4;итарні засоби, протизапалn= 0;ні засоби та се= 083;ективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну), не рекомендуєm= 0;ься, якщо немає нагальної необхідносm= 0;і, оскільки вони збільш = 91;ють ризик кровотечі. Якщо одноча = 89;ного застосуванl= 5;я цих препаратів не можна уникнути, показаний частий контроль МН = 57;. Слід попере = 76;ити пацієнтів про необхіднісm= 0;ь пильнувати ознаки кровотечі, особливо в шлунково-ки = 96;ковому тракті.

Слід бути обережними = 91; пацієнтів з гіперчутлиk= 4;істю до аналгетичнl= 0;х, протизапалn= 0;них, протиревмаm= 0;ичних засобів, а та&#= 1082;ож з алергією н= 072; інші речовини. = Також необхідно ретельно стежити за станом здоров’я пацієнтів і = 79; алергічнимl= 0; реакціями (наприклад висип, свербіж або кропив’янкk= 2;), астмою, полінозом, набряком слизової носа (поліпи носової порожнини) або хронічними респіраторl= 5;ими захворюванl= 5;ями в анамнезі.

Паціє&= #1085;там з артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю, шлунково-ки = 96;ковими виразками в анамнезі, а т&#= 1072;кож хронічною ч = 80; рецидивною виразковою хворобою аб = 86; шлунково-ки = 96;ковими кровотечамl= 0; в анамнезі; з&#= 1072; наявності симптомів хронічної шлункової ч = 80; дуоденальнl= 6;ї диспепсії або їх рецид= 080;ву; при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і препаратів, = 097;о збільшують ризик розвитку виразок (так= 110; як пероральні кортикостеl= 8;оїди, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну = 90;а деферазироl= 2;с), слід уникат = 80; застосуванl= 5;я АСК (що може спричинити подразненнn= 3; слизової оболонки шл = 91;нка та кровотечу).

Паціє&= #1085;ти повинні повідомлятl= 0; лікаря про б= 091;дь-які незвичні симптоми кровотечі. Якщо виникають шлунково-ки = 96;кові кровотечі а = 73;о виразки, лік= 091;вання слід відмінити.=

Пацієнти літнього віку у групі ризику несп = 88;иятливих ефектів НПЗ = 47;, включаючи АСК, особливо таких, як шлунково-ки = 96;кові кровотечі т = 72; перфорація, = 097;о можуть мати летальні наслідки. Якщо потрібна тривала терапія, пацієнтів с = 83;ід регулярно о = 75;лядати.

Слід застосовувk= 2;ти з обережністn= 2; пацієнтам і = 79; порушеною функцією печінки (протипоказ = 72;ння при важкій формі), оскільl= 2;и АСК в основному метаболізуn= 8;ться печінкою. Тести щодо визначення функції печінки слі = 76; регулярно проводити у пацієнтів з легкою або середньою печінковою недостатніl= 9;тю.

У разі порушення у пацієнта функції нирок або порушення кровообігу (наприклад: патологія судин нирки, застійна серцева нед = 86;статність, гіповолеміn= 3;, великі операції, сепсис або значні крововтратl= 0;) потрібна обережністn= 0; при лікуванні, оскільки АС = 50; також збільшує ри = 79;ик порушення функції нирок та гострої нир = 82;ової недостатноl= 9;ті.

Не рекомендуєm= 0;ься одночасне застосуванl= 5;я АСК з урикозуричl= 5;ими препаратамl= 0;, такими як бензбромарl= 6;н, пробенецид, сульфінпірk= 2;зон.

Лікар&= #1089;ький засіб не рек= 086;мендується застосовувk= 2;ти у разі менорагії — = 094;е може посилити менструальl= 5;у кровотечу.=

При хірургічниm= 3; операціях (у тому числі с= 090;оматологіч&= #1085;их) застосуванl= 5;я препаратів, = 103;кі містять АСК, підвищує ймовірністn= 0; появи/посил = 77;ння кровотечі, щ= 086; зумовлено пригніченнn= 3;м агрегації тромбоцитіk= 4;. Слід розглянути = 84;ожливість тимчасовогl= 6; припинення лікування, щ= 086; визначаєтьl= 9;я для кожного конкретногl= 6; випадку, але зазвичай — н= 072; тиждень.

АСК може сприят = 80; виникненню синдрому Ре = 03; у дітей. Синдром Рея = 212; це дуже рідкісне захворюванl= 5;я, яке вражає мозок і печінку і може призвести д = 86; летального наслідку. Не застосовувk= 2;ти лікарський засіб дітям (віком до 18 років).

У хворих з дефіцитом глюкозо-6-фос&#= 1092;атдегідрог= енази АСК може спричиняти гемоліз ери = 90;роцитів або гемолітичнm= 1; анемію. До фа&#= 1082;торів збільшення ризику гемолізу на = 83;ежать: високі дози препарату, гарячка і гострий інфекційниl= 1; процес.

Прийо&= #1084; алкоголю одночасно з АСК підвищу = 08; ризик ураження шлунково-ки = 96;кового тракту. Пацієнти мають знати про ризик пошкодженнn= 3; шлунково-ки = 96;кового тракту та ви= 085;икнення кровотеч пр = 80; прийомі розувастатl= 0;ну з АСК одноча= 089;но з алкоголем, особливо коли алкого = 83;ь вживається тривалий ча = 89; або у велики= 093; кількостях.

При супутньому застосуванl= 5;і НПЗЗ, таких я&#= 1082; ібупрофен або напроксен, потрібна обережністn= 0;, оскільки НПЗЗ можуть зменшити інгібіторнl= 0;й вплив АСК на агрегацію тромбоцитіk= 4;.

Повід&= #1086;млялося про рідкі ви= 087;адки виникнення серйозних побічних ре = 72;кцій з боку шкіри, включаючи синдром Сті = 74;енса — Джонсона, у зв’язку із застосуванl= 5;ям АСК. Слід припинити застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу у раз= 110; появи будь-яких клінічних симптомів реакцій гіперчутлиk= 4;ості, включаючи висипання н = 72; шкірі та слизових оболонках.

У низьких дозах А= 057;К може знижувати виведення сечової кислоти. Це може призвести д = 86; нападу подагри у сх= 080;льних до неї пацієнтів.=

= 056;изик гіпоглікемo= 0;чного ефекту із сульфонілсk= 7;човинами та інсулінами може посилитися при застосуванl= 5;і АСК у надмірних дозах.

Непереl= 5;осимість лактози

i= 5;ацієнтам із рідкісними спадковими проблемами непереносиl= 4;ості галактози, дефіцитом лактази або глюкозо-гал = 72;ктозною мальабсорбm= 4;ією не слід застосовувk= 2;ти цей лікарський засіб.

 

Застосуван&= #1085;я у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

i= 1;ікарський засіб Кліва = 89;®= Дуо прот= ;ипоказаний в період вагітності та годуванн = 03; груддю.

Вагітність.=

Розуваl= 9;татин.

i= 5;ри застосуванl= 5;і розувастатl= 0;ну жінки репро = 76;уктивного віку повинн = 10; використовm= 1;вати належні засоби контрацепцo= 0;ї.

i= 4;скільки холестерин та інші продукти бі = 86;синтезу холестеринm= 1; відіграють істотну рол = 00; у розвитку плода, потенційниl= 1; ризик від пригніченнn= 3; ГМГ-КоА-реду= 082;тази перевищує користь від = 079;астосуванн&= #1103; лікарськогl= 6; засобу в період вагітності. Дані досліджень на тваринах щодо токсичного впливу на репродуктиk= 4;ну функцію обмежені. Якщо пацієнтка з = 72;вагітніє в період застосуванl= 5;я цього лікар = 89;ького засобу, лікування слід негайн = 86; припинити.

Ацетилl= 9;аліцилова кислота.

Безпека застосуванl= 5;я АСК під час вагітності не встановленk= 2;. Пригніченн&= #1103; синтезу простагланk= 6;инів може негативно вплинути на вагітність та/або ембріональl= 5;ий/внутрішн&#= 1100;оутробний розвиток. Наявні дані епідеміолоk= 5;ічних досліджень вказують на ризик викидня та мальформацo= 0;й серця і гаст= 088;ошизису після застосуванl= 5;я інгібіторіk= 4; синтезу простагланk= 6;инів на початку в= 072;гітності. Ризик підвищуєтьl= 9;я залежно від збільшення дози та тривалості терапії.=

Попередній досвід застосуванl= 5;я АСК у добови= 093; дозах від 50 до= 150 мг вагітним жінкам у другому та третьому тр = 80;местрі не свідчить про гальмуваннn= 3; пологової діяльності, = 087;ідвищену схильність = 76;о кровотечі або передчасне закриття ар = 90;еріальної протоки.=

Дослідженн&= #1103; на тваринах показали, що застосуванl= 5;я інгібіторіk= 4; простагланk= 6;инів призводить до підвищення = 87;ре- та постімпланm= 0;аційних втрат та загибелі ембріона/пл = 86;да. Крім того, підвищена частота тяжких вад розвитку, включаючи серцево-суд = 80;нні вади, спостерігаl= 3;ася у тварин, які отримували інгібітори простагланk= 6;инів під час орга= 085;огенезу.

Згідно з попереднім досвідом, ризик є низь= 082;им при застосуванl= 5;і лікарськогl= 6; засобу у терапевтичl= 5;их дозах.

Всі інгібітори синтезу простагланk= 6;инів можуть:

·      =    впливати на плід таким чином:

-        серцево-лег= енева токсичністn= 0; (із передчас= 085;им закриттям артеріальнl= 6;ї протоки і легеневою гіпертензіn= 8;ю);

-        порушення функції нирок з можливим подальшим розвитком ниркової недостатноl= 9;ті з олігогідр = 72;мніоном;

·      =    впливати на жінку і плід таким чином:

-        подовження часу кровотечі, антиагрегаm= 4;ійний вплив= , що може виникнути навіть при застосуванl= 5;і дуже низьки = 93; доз;

-        гальмуванн&= #1103; скорочень матки та кровотечі у вагітної і подовження тривалості пологів.=

&#= 1047;важаючи на це, ацетилсаліm= 4;илова кислота про = 90;ипоказана під час вагітності.

Годування груддю

i= 5;ід час прийому лікарськогl= 6; засобу Клів = 72;с®= Дуо году= ;вання груддю протипоказk= 2;но.

h= 2;ідомо, що розувастатl= 0;н проникає у молоко щурі = 74;. Даних щодо проникненнn= 3; лікарськогl= 6; засобу в грудне молоко у людини нема = 08; (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

Саліцилати потрапляютn= 0; у грудне молоко. Конц= 077;нтрації у грудному молоці є еквівалентl= 5;ими або навіть вищими, ніж концентрацo= 0;ї у плазмі крові матер = 10;.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

i= 1;ікарський засіб може мати незначний або помірни = 81; вплив на здатність керувати ав = 90;отранспорт&#= 1086;м або працювати з іншими меха = 85;ізмами.

h= 4;ослідження впливу розувастатl= 0;ну на здатніст = 00; керувати автомобілеl= 4; та працюват = 80; з іншими механізмамl= 0; не проводилисn= 3;. Однак, з огляду на фармакодинk= 2;мічні властивостo= 0; лікарськогl= 6; засобу, малоймовірl= 5;о, що розуваст = 72;тин чинитиме вплив на так= 091; здатність. При керуван = 85;і автотранспl= 6;ртом або роботі з іншими механізмамl= 0; слід враховуватl= 0; можливість запаморочеl= 5;ня в період лікування.=

Ацетилсалі&= #1094;илова кислота не має впливу н= 072; здатність керувати автотранспl= 6;ртом або працювати з іншими механізмамl= 0;.

 

Спосіб застосуванl= 5;я та дози.

Лікар= ;ський засіб Клівас= ® Дуо можна приймати в будь-який ча= 089; доби під час &#= 1111;ди. Капсули слі = 76; ковтати цілими, не розжовуючи, = 110; запивати великою кількістю рідини.

Дозува = 85;ня

Рек= омендована доза лікарс = 00;кого засобу Клі= ;вас® Дуо становить одну капсул = 91; на добу.

Ком= бінований препарат не підходить для початко = 74;ої терапії.

Паціє= ;нти, стан яких належним чином контр = 86;люється при одночасномm= 1; прийомі монокомпонk= 7;нтів у стабільни = 93; дозах, можут= 100; перейти на К= 083;івас® Дуо. Вибір дози л= ;ікарського засобу Клі= ;вас® Дуо має базуватись на дозах окремих компонентіk= 4; комбінації на момент переходу.=

Якщо виникає необхіднісm= 0;ь у зміні дози будь-якої з діючих речовин комбінованl= 6;го препарату з будь-якої причини (наприклад, нещодавно діагностовk= 2;на супутня хвороба, зміна стану пацієнта аб = 86; взаємодія з іншим лікарським засобом), слід знову перейти на застосуванl= 5;я окремих ком = 87;онентів для визначення дози.

= Паціє= ;нти літнього віку

Кориг= ;ування дози не потрібне.

= Паціє= ;нти з порушення = 84; функції нирок

h= 4;ля пацієнтів з легкою і помірною формою порушення ф = 91;нкції нирок коригуваннn= 3; дози не потрібне.=

Паціє= ;нтам з тяжкою формою порушення функції нирок протипоказk= 2;не застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Клі= ;вас® Дуо у будь-якій дозі (див. розділ «Протипокаk= 9;ання» та розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

= Паціє= ;нти з порушення = 84; функції печінки

= Для пацієнтів з легкою та помірною формою пору = 96;ення функції печінки коригуваннn= 3; дози не потрібне.=

Паціє= ;нтам з тяжкою формою порушення функції печінки протипоказk= 2;не застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Клі= ;вас® Дуо у будь-якій дозі.

Не спостерігаl= 3;ось посилення системної е = 82;спозиції у пацієнтів із показником 7 чи нижче за шкалою Чайл = 76;а — П’ю. Однак посилення системної експозиції = 89;постерігал&#= 1086;сь у пацієнтів із показник = 86;м 8 та 9 за шкалою= ; Чайлда — П’ю (див. розділ «Фар = 84;акокінетик&#= 1072;»). Для цих пацієнтів слід розгля = 85;ути питання про необхіднісm= 0;ь оцінки функції печ = 10;нки (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Досвід застосуванl= 5;я пацієнтам і = 79; показником вище 9 за шкалою Чайл = 76;а — П’ю відсут= 085;ій. Лікування препаратом К= 083;івас® Дуо протипокаk= 9;ане пацієнтам і = 79; захворюванl= 5;ям печінки в активній фазі (див. розділ «Про = 90;ипоказання&r= aquo;).

= Етніч= ;ні особливостo= 0;

У пацієнтів монголоїднl= 6;ї раси спостерігаl= 3;ось посилення системної експозиції розувастатl= 0;ну (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

= Генет= ;ичні поліморфізl= 4;и

Існую= ;ть певні типи генетичних поліморфізl= 4;ів, які можуть спричиняти посилення експозиції розувастатl= 0;ну (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»). Пацієнтам, які мають будь-які з цих специфі = 95;них типів поліморфізl= 4;ів, рекомендуєm= 0;ься призначати нижчу добов = 91; дозу розувастатl= 0;ну.

= Супут= ;ня терапія

Розув= ;астатин є субстрато = 84; різних транспортнl= 0;х білків (наприклад, ОАTP1B1 та BCRP). Ризиl= 2; розвитку міопатії (включаючи рабдоміоліk= 9;) зростає при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і розувастатl= 0;ну з певними лікарськимl= 0; засобами, здатними зб = 10;льшувати концентрацo= 0;ю розувастатl= 0;ну в плазмі крові через взаємодію з транспортнl= 0;ми білками (наприклад з циклоспориl= 5;ом і деякими інгібітораl= 4;и протеази, включно з комбінаціяl= 4;и ритонавіру = 79; атазанавірl= 6;м, лопінавіроl= 4; та/або типранавірl= 6;м; див. розділи &l= aquo;«= 042;заємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій» і «Ос = 86;бливості застосуванl= 5;я»). По можливос = 90;і слід розглянути альтернатиk= 4;не лікування т = 72;, у певних випадках, тимчасово припинити лікування розувастатl= 0;ном. У ситуаціях, коли не можн= 072; уникнути одночасногl= 6; застосуванl= 5;я таких лікарських засобів з розувастатl= 0;ном, потрібно зважити всі переваги і р= 080;зики супутнього лікування й ретельно пі = 76;ібрати дозу розувастатl= 0;ну (див. розділ <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>«= 042;заємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Більш високі дози ацетилсаліm= 4;илової кислоти зменшують сприятливиl= 1; ефект розувастатl= 0;ну, тому слід уникати прийому додаткових доз ацетилс = 72;ліцилової кислоти (див. розділ «Вз= ;аємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

 

Діти.

Безпе= ;ка та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну / ацетилсалі= 094;илової кислоти діт = 03;м (до 18 років) не встановленo= 0;. Комбінацію розувастатl= 0;н / ацетилсалі= 094;илова кислота не рекомендуєm= 0;ься призначати пацієнтам у віці до 18 років.

 

Передозува&= #1085;ня.

Симптоми

Розуваl= 9;татин

i= 3;а сьогодні досвід пере = 76;озування розувастатl= 0;ну обмежений.=

i= 7;пецифічног= 086; лікування передозуваl= 5;ня немає. У разі передозуваl= 5;ня пацієнта слід лікува = 90;и симптоматиm= 5;но та у разі необхідносm= 0;і вжити підтр = 80;мувальних заходів. Потрібно контролюваm= 0;и функції печ = 10;нки та рівні КК. Ефективнісm= 0;ь гемодіалізm= 1; малоймовірl= 5;а.

Ацет&= #1080;лсаліцилов= ;а кислота

Ч= 077;рез низький вміст АСК у л&#= 1110;карському засобі Клів = 72;с® Дуо передоз = 91;вання малоймовірl= 5;е. Однак у людей літнього віку може проявлятисn= 0; інтоксикац&#= 1110;я (випадкове передозуваl= 5;ня) або терапевтичl= 5;е передозуваl= 5;ня. З помірною інтоксикацo= 0;єю асоціюютьсn= 3; такі симпто = 84;и: запаморочеl= 5;ня, головний біль, шум у вухах, сплут= 072;ність свідомості та шлунково-ки = 96;кові симптоми (нудота, блювота і шлунковий б = 10;ль).

Тяжка інтоксикацo= 0;я може мати загрозливиl= 1; для життя характер. = Симптоми тяжкого отруєння можуть розвиватисn= 3; гостро або повільно, наприклад протягом 12–24 годин після застосуванl= 5;я. Прl= 0; тяжкій інтоксикацo= 0;ї виникають серйозні порушення кислотно-лу = 78;ної рівноваги. П= 086;чаткова гіпервентиl= 3;яція призводить = 76;о респіраторl= 5;ого алкалозу. Згодом в результаті пригніченнn= 3; дихального = 94;ентру розвиваєтьl= 9;я респіраторl= 5;ий ацидоз. Мета= 073;олічний ацидоз тако = 78; виникає через прису = 90;ність саліцилату.

Також можуть спостерігаm= 0;ись гіпертерміn= 3; та підвищен = 77; потовиділеl= 5;ня, що призводи = 90;ь до дегідратацo= 0;ї, неспокою, судом, галюцинаціl= 1; і гіпоглікемo= 0;ї. Пригніченнn= 3; нервової системи мож = 77; призвести д = 86; коми, колапс= 091; та зупинки дихання.=

Симп&= #1090;оми хронічного отруєння саліцилатаl= 4;и є неспецифічl= 5;ими (наприклад ш= 091;м у вухах, головний біль, дратівливіl= 9;ть, посилене по = 90;овиділення, гіпервентиl= 3;яція), і тому можут= 100; залишитися без уваги.

Післ&= #1103; пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я дози АСК до 150 = мг/кг маси тіла можливий розвиток інтоксикацo= 0;ї середнього ступеня, а при застосуванl= 5;і дози > 300 мг/кk= 5; маси тіла — т&#= 1103;жкого ступеня. Плазмова концентрацo= 0;я саліцилату вище 300 мг/л (1,67 = 084;моль/л) свідчить пр = 86; інтоксикацo= 0;ю. Летальна доза АСК становить 25–30=  г.

Т= 103;жкість стану не мож= 077; бути оцінен = 72; лише на підставі концентрацo= 0;ї саліцилатіk= 4; у плазмі. = Необхід= ;но ретельно контролюваm= 0;и результати = 75;азового аналізу артеріальнl= 6;ї крові (ГААК), оскільки терапія базується н = 77; на рівнях саліцилатіk= 4; у крові, а на клінічних симптомах т = 72; ГААК.

Терапія.

Чере&= #1079; загрозливі для життя стани внаслідок тяжкої інтоксикацo= 0;ї слід негайн = 86; вжити усіх необхідних запобіжних заходів: нег= 072;йна госпіталізk= 2;ція, профілактиl= 2;а або зниженн = 03; ресорбції шляхом вживання відповідниm= 3; доз активов = 72;ного вугілля протягом перших 4 годин (10-кратн= а кількість активованоk= 5;о вугілля від = 85;осно маси АСК); у разі тяжкої інтоксикацo= 0;ї — промиванн = 03; шлунка або гастроскопo= 0;чне видалення таблеток.=

Відп&= #1086;відний контроль та корекція рі = 74;нів електролітo= 0;в. Застосуванl= 5;я глюкози, бік= 072;рбонату натрію на ранніх стадіях для корекції ацидозу і дл= 103; прискореннn= 3; виведення (pH сечі > 8), покращення діурезу, охолодженнn= 3; на фоні гіпе= 088;термії, бензодіазеl= 7;ін при судомах.

У раз= і тяжкої інтоксикацo= 0;ї можна застосуватl= 0; гемодіаліз.

Опис&= #1072;ні випадки декомпенсаm= 4;ії, що призводи = 83;и до летального наслідку після інтуб = 72;ції. Тому, якщо можливо, інтубацію слід провод = 80;ти після початку алкалінізаm= 4;ії, мінімізуваm= 0;и час апное та спостерігаm= 0;и за підтримкою гіпервентиl= 3;яції.

 

Побічні реакції.

i= 9; нижченаведk= 7;ній таблиці представлеl= 5;о профіль небажаних реакцій за даними клін = 10;чних досліджень та великого досвіду післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я. Небажані реакції класифіковk= 2;но за частотою = 090;а системами о = 88;ганів.

h= 7;а частотою небажані реакції розподіленo= 0; таким чином: часто (від ≥ 1/1= 00 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/1= 0 000 до < 1/1 000), дуже рідко (< 1/10 000), невідомо (неможливо оцінити за наявними даними).

=  

Си&= #1089;теми органів згі&#= 1076;но з MedDRA

По&= #1073;ічні ефекти

Частота

Розувас&#= 1090;атин

Ацетилс&#= 1072;ліцилова кислота

З боку крові та

лімфат= ичної системи

Носова кровотеча, кровотеча з ясен, екхімо&= #1079; або кровотеча в сечостатев= 110;й системі з мо&= #1078;ливим подовження= 084; часу згортання (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)

-

Част = 86;

Внутрі= шньочерепнk= 2; кровотеча, кров у сечі

-

Неча = 89;то

Сильні кровотечі, такі як шлун&= #1082;ово-кишковo= 0; та мозкові кровотечі, особливо у пацієнтів з &= #1085;екомпенсов= ;аним високим артеріальн= 080;м тиском або при супутнь&#= 1086;му лікуванні а&#= 1085;тикоагулян= тами, що в окремих випадках мо&#= 1078;уть загрожуват= 080; життю

-

Рідк = 86;

Тромбо= цитопенія<= /span>

Рідк = 86;

-

Гемолі= з та гемолітичн= 072; анемія у пацієнтів з недостатні= 089;тю глюкозо-6-фос= фатдегідроk= 5;енази.

-

Неві = 76;омо

З боку імунної

систем= и

Реакці= ї гіперчутли= 074;ості з боку шкіри, дихальних шляхів, шлунково-ки&#= 1096;кового тракту та серцево-суд&#= 1080;нної системи, осо&= #1073;ливо у пацієнтів з бронхіальн= 086;ю астмою. Можливі симптоми: зниження артеріальн= 086;го тиску, напади задишки, риніт, закладеніс= 090;ь носа, анафіл&= #1072;ктичний шок або набряк Квінке

-

Рідк = 86;

Реакції гіперчутли= 074;ості, включно з ангіоневро= 090;ичним набряком

Рідк = 86;

-

З боку обміну речовин і харчування

Гіпогл= ікемія

-

Дуже рідко

Знижен= ня екскреції сечової кислоти, що призводить до нападів подагри у сприйнятли= 074;их пацієнтів

-

Дуже рідко

З боку ендокринно= 111; системи

Цукров= ий діабет1<= /p>

Част = 86;

-

Психічн&#= 1110; розлади

Де&#= 1087;ресія

Неві = 76;омо

-

Сплутан&#= 1110;сть свідомості

-

Рідк = 86;

З боку нервової

системи

Запамо= рочення, головний біль

Част = 86;

Рідк = 86;

Погірш= ення слуху

-

Рідк = 86;

Поліне= вропатія, втрата пам’яті

Дуже = 088;ідко

-

Перифе= рична невропатія.

Поруше= ння сну (безсоння, кошмари), міа= стенія гравіс

Неві = 76;омо

-

З боку органів зору

Оч = 85;а форма міаст&#= 1077;нії

Неві = 76;омо

-

З боку l= 6;рганів слуху та рівноваги

Дзвін у вухах

-

Рідк = 86;

З боку l= 6;рганів дихання, грудної клітки та середостін= 085;я

Кашель, задишка

Неві = 76;омо

-

З боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

Печія <= /o:p>

-

Ч&= #1072;сто

Блювот= а

-

Ч&= #1072;сто

Біль у k= 8;ивоті

Част = 86;

Ч&= #1072;сто

Нудота=

Част = 86;

Част = 86;

Незнач= на крововтрат= 072; у шлунково-ки&#= 1096;ковому тракті (мікрокрово&#= 1090;ечі)

-

Част = 86;

Запор

Част = 86;

-

Панкре= атит

Рідк = 86;

-

Діарея=

Неві = 76;омо

Част = 86;

Виразк= и шлунково-ки&#= 1096;кового тракту, які в дуже рідкісних випадках можуть призвести д&#= 1086; перфорації

-

Неча = 89;то

Шлунко= во-кишкові кровотечі. Залізодефі= 094;итна анемія внаслідок прихованої крововтрат= 080; у шлунково-ки&#= 1096;ковому тракті може виникнути після тривалого прийому аце&#= 1090;илсаліцило= вої кислоти у дозі 100 мг

-

Неча = 89;то

Шлунко= во-кишкове запалення

-

Неча = 89;то

З боку печінки і жовчовивід= 085;их шляхів

Гепати= т

Дуже рідко

-

Жовтян= иця

Дуже рідко

-

Підвищ= ення рівнів печінкових трансаміна= 079;

Рідк = 86;

-

Підвищ= ення показників функції печінки

-

Дуже рідко

З боку шкіри та підшкірних тканин

Шкірні реакції

-

Неча = 89;то

Висип

Неча = 89;то

-

Свербі= ж

Неча = 89;то

-

Кропив= ’янка

Неча = 89;то

-

Синдро= м Стівенса — Д&= #1078;онсона

Неві = 76;омо

-

Поліфо= рмна еритема

-

Дуже = 088;ідко

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини

Міалгі= я

Част = 86;

-

Міопат= ія (включно з мі= озитом), рабдоміолі= 079;, вовчакопод= 110;бний синдром, розрив м’язів

Рідк = 86;

-

Артрал= гія

Дуже рідко

-

Імуноо= посередковk= 2;на некротична міопатія

Неві = 76;омо

-

Розлад= и сухожиль, іноді ускладнені розривом

Неві = 76;омо

-

З боку нирок та сечовивідн= 080;х шляхів

Поруше= ння функції нирок і гостра ниркова нед&#= 1086;статність

-

Дуже рідко

Гемату= рія

Дуже рідко

-

З боку репродукти= 074;ної системи та молочних за&#= 1083;оз

Гінеко= мастія

Дуже рідко

-

Загаль= ні розлади та реакції в місці введе&#= 1085;ня

Астені= я

Част = 86;

-

Набряк=

Неві = 76;омо

-

1 Частота залежить ві = 76; наявності факторів ризику (рівень глюк= 086;зи натще ≥ 5,6 мм= 086;ль/л, ІМТ > 30 кг/м2, підвищені рівні тригліцериk= 6;ів, артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3; в анамнезі).

k= 1;к і при застосуванl= 5;і інших інгібіторіk= 4; ГМГ-КоА, частота небажаних реакцій має тенденцію залежати ві = 76; дози.

=  

Опис окремих побічних реакцій

Впл= ив на нирки

i= 5;ротеїнурія, виявлена у результаті аналізу за тест-смужка = 84;и, переважно канальцевоk= 5;о походження, спостерігаl= 3;ася у пацієнтів, які застосовувk= 2;ли розувастатl= 0;н. Зміни вміст = 91; білка у сечі від нуля або слідів до значення ++ або більше спостерігаl= 3;ися у < 1 % пацієнтів періодично = 74; ході застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу в дозах 10 та 20 мг і приблизно = 091; 3 % — при дозі 40 = ;мг. Невелике збільшення частоти зміни вміст = 91; від нуля або слідів до значення + спостерігаl= 3;ися при дозі 20 мг. В більшості випадків протеїнуріn= 3; зменшувалаl= 9;я або зникала спонтанно при продовж = 77;нні терапії. За даними клінічних досліджень та постмаркетl= 0;нгових спостережеl= 5;ь, на сьогодні не виявлено причинно-на = 89;лідкового зв’язку між протеїнуріn= 8;ю і гострим аб= 086; прогресуючl= 0;м захворюванl= 5;ям нирок.

i= 3;а фоні застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну відзначено випадки гематурії; з= 072; даними клін = 10;чних досліджень, частота її мала.

Впл= ив на скелетну мускулатурm= 1;

i= 9;раження скелетної мускулатурl= 0;, такі як міал= 075;ія, міопатія (в тому числі міозит), та зр&= #1110;дка рабдоміоліk= 9;, із гострою нирковою недостатніl= 9;тю чи без неї, були відзначені при застосуванl= 5;і будь-яких до= 079; розувастатl= 0;ну, особливо пр = 80; дозах > 20 мг.<= /o:p>

i= 9; пацієнтів, які приймал = 80; розувастатl= 0;н, спостерігаl= 3;ося дозозалежнk= 7; зростання рівнів КК; в більшості випадків явище було слабким, асимптоматl= 0;чним та тимчасовим. Якщо рівні К= 050; підвищені (> = 5 × ВМН), лікування слід припинити (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»).

Впл= ив на печінку=

Як = 10; при застосуванl= 5;і інших інгібіторіk= 4; ГМГ-КоА-реду= 082;тази, у невеликої кількості пацієнтів, які приймал = 80; розувастатl= 0;н, відзначалоl= 9;я дозозалежнk= 7; збільшення рівня трансамінаk= 9;; у більшості випадків явище було слабким, асимптоматl= 0;чним та тимчасовим. =

 

i= 3;а фоні застосуванl= 5;я деяких статинів ві = 76;значалися такі небажані явища: розла= 076; статевої функції; окр= 077;мі випадки інтерстиціk= 2;льної хвороби лег = 77;нь, особливо пр = 80; тривалому застосуванl= 5;і (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

j= 3;астота повідомленn= 0; про рабдоміоліk= 9;, серйозні по = 88;ушення з боку нирок та печінки (переважно підвищення активності печінкових трансамінаk= 9;) більша при застосуванl= 5;і лікарськогl= 6; засобу в доз= 110; 40 мг.

=  

У разі виникнення побічних ефектів та запитань щодо безпек = 80; застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу просимо звертатися до відділу фармаконагl= 3;яду ТОВ «АСІНО УКРАЇНА» за адресою:

бульвар&nbs= p;Вацлава Гавела, 8, м. Київ, 03124, тел./факс:+38 044 2= 81 2333.

=  

Терм&= #1110;н придатностo= 0;.

3 роки.

 

Умови зберігання.

Збер&= #1110;гати в оригінальнo= 0;й упаковці дл = 03; захисту від вологи, при температурo= 0; не вище 30 °С. Зберігати у недоступноl= 4;у для дітей місці.

 

Упаковка.

По 7 капсул у блістері; по 4 блістери у к= 072;ртонній пачці.

 

Категорія вiдпycку.

За рецептом.=

 

Виробник.

А&= #1076;амед Фарма С.А.

 

Місцезнахо&= #1076;ження виробника т = 72; адреса місц = 03; провадженнn= 3; його діяльн = 86;сті.

вул. марш= ;. Дж. Пілсудськоk= 5;о, 5, Паб’яніце, 95-200, Польща

 = ;

------=_NextPart_01D9D441.271AC990 Content-Location: file:///C:/6A0B4759/UA197940102_5099.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D9D441.271AC990 Content-Location: file:///C:/6A0B4759/UA197940102_5099.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D9D441.271AC990 Content-Location: file:///C:/6A0B4759/UA197940102_5099.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBU tmO79QYAAMIaAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3Y4TNxS+r9R3GM19yN9MflYE lEwSaGEBkUDFpTdxMmY942js7BIhJARXvWlViVa9KFLbm15UVVcqVVFV1FdYngEJ1NKH6LFnMrET LywrKqGKXWl34nzn+PM5Z77jGZ8+eyuizh5OOGFxyy2fKrkOjkdsTOJpy7027BcarsMFiseIshi3 3AXm7tkzH35wGm2JEEfYAfuYb6GWGwox2yoW+QiGET/FZjiG7yYsiZCAj8m0OE7QPviNaLFSKtWK ESKx68QoAreH3x/+evjH4YFzeTIhI+yeWfrvUZgkFlwOjGgykN7x0ui7p/cODw6fHD46PHh6F66f wP/Ple14tywt+IIHNHH2EG25MPWY7Q/xLeE6FHEBX7Tckvpxi2dOF9FWZkTFEbaaXV/9ZHaZwXi3 ouZMpjv5pJ7ne7V27l8BqNjE9eq9Wq+W+1MANBrBylMuuk+/0+x0/QyrgdJLi+9uvVstG3jNf3WD c9uXvwZegVL/3ga+3w8gigZegVK8v4H3vHol8Ay8AqX42ga+Xmp3vbqBV6CQknh3A13ya9Vgudoc MmH0vBXe9L1+vZI5X6GgGvJqk1NMWCyOW3sRusmSPhhIQ4oEiR2xmOEJGkGhB4iSnYQ4F8k0hEKc oZhxGC5VSv1SFf7KX09dqQihLYw0a8kTmPGNIcnP4aOEzETL/Ri8uhrk+ePHz+49enbvt2f37z+7 93M2t3Jl2J1H8VS3e/nDF/88vOv8/cu3Lx98mU69juc6/sVPn774/c9XuYcVr0Lx/KuDF48Onn/9 2V8/PrB4bydoR4cPSYS5cwnvO1dZBAu08Mc7yZtZDENEdIt2POUoRnIWi/+eCA30pQWiyILrYDOO 1xOQHhvw3PymQXgQJnNBLB4vhJEB3GaMdlhijcIFOZcW5uE8ntonT+Y67ipCe7a5AxQbWe7NZ6DB xOYyCLFB8wpFsUBTHGPhyO/YLsaW1d0gxIjrNhkljLOJcG4Qp4OINSRDsmNU08roPIkgLwsbQci3 EZvt606HUduqu3jPRMK9gaiF/BBTI4zn0FygyOZyiCKqB/wiEqGN5GCRjHRcjwvI9BRT5vTGmHOb zeUE1qsl/QLIjD3t23QRmchEkF2bz4uIMR3ZZbtBiKKZDTsgcahjP+K7UKLIucKEDb7NzDtEfoY8 oPjIdF8n2Ej369XgGiisTmlVIPKbeWLJ5TnMjPodLOgEYSU10BAMXY9I/FqRX5N3/7+TdxDR5988 tKzo7Ui63bGRjzcU83ZCrHfT+TUJPwq3LtwBS8bk3dftLprHVzDcKpvN671sv5dt938v20fdz29f rFf6DNItt63p9l1t5qNj7+UnhNKBWFB8kavtPIcuNe7DoPSjHnVx/qw3C+FS3tkwoYGbJkjZOAkT nxARDkI0gz1/2ZVOpjxzPeXOjHF4FFDDVt8ST+fRNhunj7Tlsnx8TcWEI7EaL/n5ODx+iBRdq68e 03L3iu1UPV4vCUjbNyGhTWaSqFpI1JeDMkjqYR6CZiGhVvZWWDQtLBrS/TJVGyyAWp4V2EY5sPlq ub4HJmAET1mI4rHMU5rqZXZVMt9mpo8KplEBsKdYVsAq003J9cjlydWlpXaMTBsktHIzSajIqJ7G QzTGWXXK0ePQeNNcN1cpNejJUKj5oLRWNOqNV7E4aa7Bbl0baKwrBY2d/ZZbq/pQMiM0a7kTeBUA l9EMaofL7S+iU3jlNhJJesOfRFlmCRddxMM04Ep0UjWIiMCJQ0nUcuXy8zTQWGmI4laugCC8s+Sa ICvvGjlIuplkPJngkdDTro3ISKcfQeFTrbB+q8xPDpaWbA7pHoTjfWeHzpOrCErMr5dlAMeEwxuh chrNMYFXnrmQrepvrTFlsqu/c1Q1lI4jOgtR1lF0MU/hSspzOupTHgPtU7ZmCKgWkqwR7kxlg9WD anTTvGukHI7suq83kpHTRHPVMw1VkV3TrmLGDMs2sBbLkzV5jdUyxKBpeodPpXtdcptLrVvbJ+Rd AgKex8/SdY/REDRqq8kMapLxpgxLzc5Gzd6xXOBrqB2nSWiqX1u6XYtb3iOs08HgiTo/2K1XLQxN lvtMFWl1XKIfZ7CdmyAeXXgxPKeCq1TC4USCYEM0UHuSVDbgFrklslsDrpx5Qlru7ZLf9oKKHxRK Db9X8KpeqdDw29VC2/er5Z5fLnU7lTvQWEQYlf30qKYPr6XoIjuwUeMbhzbR8s3bqRGLikydxRQV cXVoU64YhzbpWY0zlEcyrkNAdG7XKv1mtdmpFZrVdr/gdTuNQjOodQrdWlDv9ruB32j277jOngJ7 7Wrg1XqNQq0cBAWvVpL0G81C3atU2l693eh57TvZNgZWnspHFgsIr+J15l8AAAD//wMAUEsDBBQA BgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNj Mt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBggo5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCu OKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB71QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAj m6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAA AAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAA AAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAh AFS2Y7v1BgAAwhoAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAAAAAAAAAAAAAAD/CQAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3Jl bHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAXQEAAPoKAAAAAA== ------=_NextPart_01D9D441.271AC990 Content-Location: file:///C:/6A0B4759/UA197940102_5099.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D9D441.271AC990 Content-Location: file:///C:/6A0B4759/UA197940102_5099.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

1

 

------=_NextPart_01D9D441.271AC990 Content-Location: file:///C:/6A0B4759/UA197940102_5099.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01D9D441.271AC990--