ІНСТР= 059;КЦІЯ

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

М = 40;ВЕНКЛАД^®=

(MAVENCLAD^®)

Склад:

діюча речовина: клад= ;рибін;

1 таблетка містить 10 мг кладрибі = 85;у;

допо= ;міжні речовини: k= 5;ідроксипро= 087;ілбетадекс<= /span>, сорбіт (Е 420), магнію с = 90;еарат.

=

Ліl= 2;арська форма. Табл= етки.

Основні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: білі круглі двоопуклі таблетки діаметром 8,5 мм з тисненням «С» з одного боку та «10» − з іншого.

Фармакоте = 88;апевтична група. Селективні імуносуl= 7;ресанти. Кладрибo= 0;н.

Код АТХ L04A A40.

Фарма= ;кологічні властивостo= 0;.

&= #1060;армакодина= ;міка.=

Механізм дії

Клад= ;рибін є нуклеозидн&#= 1080;м аналогом дезоксіаде&#= 1085;озину. Заміщення н = 72; атом хлору у пуриновому кільці захищає = 82;ладрибін від розклад = 91; аденозин = 76;езаміназою, збільшуючи час внутрішньоl= 2;літинного перебуваннn= 3; проліків кладрибі = 85;у. Подальше фосфорилювk= 2;ння кладрибo= 0;ну з утворення = 84; його активної форми у вигляді = 90;рифосфату – 2-хлордезок&#= 1089;іаденозин-т= ;рифосфату (Cd-ATP) – особливо ефективно досягаєтьсn= 3; у лімфоцита = 93; завдяки том = 91;, що в них наявні пост= 10;йно високі рівн= 10; дезоксиц = 80;тидинкіназ&#= 1080; (DCK) та відносно низькі рівн= 10; 5'-нуклеотида&#= 1079;и (5'-NTази). Високе співвідношk= 7;ння DCK до 5'-<= span lang=3DEN-GB style=3D'font-size:12.0pt'>NTази сприяє куму = 83;яції Cd-ATP, що робить лімфоцити особливо чутливими д = 86; клітинної смерті. Внаслідок н = 80;жчого співвідношk= 7;ння DCK/5'-NTаза інші клітини, що походять зі спинного мозку, вража= 102;ться меншою міро= 02;, ніж лімфоцити. DCK є ферментом, я= 082;ий обмежує швидкість перетворенl= 5;я кладрибo= 0;ну в його активну = 90;рифосфатну форму, що призводить до селективноk= 5;о вичерпання = 58;- та В-клітин, я&= #1082;і діляться та не діляться.

Основни = 81; механізм ді= 11; Cd-ATP, що індукує = 72;поптоз, має безпосередl= 5;ій та опосередкоk= 4;аний вплив на синтез ДНК т= 072; функцію мітохондріl= 1;. У клітинах, що діляться, Cd-ATP впливає на синтез ДНК шляхом і = 85;гібування рибонукl= 3;еотид-редук&#= 1090;ази та конкурує = 079; дезоксіk= 2;денозин-три&#= 1092;осфатом за вбудовув = 72;ння у ДНК за участю Д = 53;К-полімераз<= /span>. У клітинах, що знаходятьсn= 3; у стані спокою, к= 083;адрибін спричиняє одноланц= 02;жковий розрив ДНК, швидке виче = 88;пання нікотинаміk= 6;-аденін-динуклео = 90;иду, розщепленнn= 3; АТФ та клітинну смерть. Існу= 108; доказ, що &#= 1082;ладрибін також може спричиняти безпосередl= 5;ій, залежний та незалежний від касп = 72;зи, апоптоз шляхом вивільненнn= 3; цитохрому С та факто = 88;а, що індукує апоптоз, &#= 1091; цитозоль клітин, що не діляться.=

Пато= ;генез розсіяного склерозу (РС) залучає комплексниl= 1; каскад явищ, у яких в&= #1072;жливу роль відіграють різні типи імунних клітин, включаючи аутореак = 90;ивні Т- та В-клітин&= #1080;. Механізм терапевтичl= 5;ої дії клад = 88;ибіну при РС ще повністю не вивчений, ал= 077; вважається, що його осно= 074;ний вплив на В- та Т-лімфоцити перериває каскад імунних яви = 97;, що мають вирішальне значення дл= 03; РС.

Різні рівні експресії DCK та 5'-NTази у підтипах імунних клітин можу = 90;ь пояснювати різницю у чутливості імунних клі = 90;ин до кладр = 80;біну. Завдяки цим рівням експресії клітини уро = 76;женої імунної системи мен = 96; вражаються, = 085;іж клітини набутої імунної системи.

Фармако = 76;инамічні ефекти

Було показано, що кладрибі = 85; проявляє тривалий ефект, перев= 072;жно впливаючи н = 72; лімфоцити т = 72; аутоімун = 85;і процеси, залучені до патофізіолl= 6;гії РС.

У дослідженнn= 3;х найбільша частка пацієнтів з лімфопен= 10;єю 3 або 4 ступеня= (від < 500 до 200 клітин/м&= #1084;³ або < 200 клітин/мм³) в= 080;являлась через 2 місяці післ= 03; прийому першої дози кладрибі = 85;у кожного рок = 91;, що вказує на &#= 1085;аявність часового проміжку мі = 78; перебуванн&= #1103;м кладрибo= 0;ну у плазмі та максимальнl= 0;м гематологіm= 5;ним ефектом.=

Дані, одержані у клінічних дослідженнn= 3;х запропоновk= 2;ної кумулятивнl= 6;ї дози 3,5 мг/кг маси тіла, вк&#= 1072;зують на поступов = 77; відновленн&= #1103; медіанної кількості лімфоцитів до нормальн = 86;го діапазону н = 72; 84-му тижні після прийому першої дози кладрибі = 85;у (приблизно через 30 тижнів післ= 03; прийому ост = 72;нньої дози кла = 76;рибіну). Кількість лімфоцитів = 91; понад 75 % пацієнтів п = 86;верталась до нормальногl= 6; діапазону д = 86; 144-го тижня піс= ;ля прийому першої дози кладрибі = 85;у (приблизно через 90 тижнів післ= 03; прийому ост = 72;нньої дози кла = 76;рибіну).

Лікування пероральниl= 4; препаратом кладрибі = 85;у призводить до швидкого зменшення у кровотоці CD4+ та CD8+ Т-кл= 10;тин. Для CD8+ T-кліm= 0;ин відбуваєтьl= 9;я менш виражене зменшення і швидше відновленнn= 3;, ніж для CD4+ T-кліm= 0;ин, що призводить до тимчасовогl= 6; зменшення с = 87;іввідношен&#= 1085;я CD4 до CD8. Клад&= #1088;ибін зменшує кількість CD19+ B-кліm= 0;ин та клітин природних кілерів CD16+/CD56+, кіл&= #1100;кість яких також швидше відновлюєтn= 0;ся, ніж кількіс = 90;ь CD4+ T-клітин.

Клінічна ефективнісm= 0;ь та безпека=

РС з рециди = 74;уюче-реміту&= #1102;чим перебігом<= u>

Ефек= ;тивність та безпека п= 077;рорального застосуванl= 5;я кладрибo= 0;ну оцінювалисn= 3; у рандом= 10;зованому подвійно сл= 10;пому плацебо-кон = 90;рольованом&#= 1091; клінічному дослідженнo= 0; (CLARITY) за участю 1326 пацієнтів з рецидиву= 02;че-ремітуюч&= #1080;м перебігом Р = 57;. Метою дослідженнn= 3; була оцінка ефективносm= 0;і кладрибo= 0;ну порівняно з плацебо у зменшенні п = 77;рераховано&#= 1111; на рік часто= 090;и рецидивів (ARR) (первинна кінцева точка), сповільненl= 5;і прогресуваl= 5;ня інвалідl= 0;зації та зменшенн= 10; активних во = 75;нищ за даними МРТ.

Паці= ;єнти приймали аб = 86; плацебо (n =3D 437), аб&#= 1086; кумулятивн= ;у дозу кла = 76;рибіну 3,5 мг/кг (n =3D = 433) чи 5,25 мг/кг маси тіла (n =3D 456) протягом 96-ти&= #1078;невого (2-річного) періоду досліджень, що складавс= 03; з 2 лікувальниm= 3; курсів. Пацієнтів у рандоміз = 86;ваний спосіб розподілялl= 0; для прийому кумулятивнl= 6;ї дози 3,5 мг/кг протягом першого курсу лікув = 72;ння на тижнях 1 та 5 першого рок = 91; та другого курсу лікування н = 72; тижнях 1 та 5 другого рок = 91;. Пацієнтів у рандоміз = 86;ваний спосіб розподілялl= 0; для прийому кумулятивнl= 6;ї дози 5,25 мг/кг протяг= ;ом додатковогl= 6; періоду лікування н = 72; тижнях 9 та 13 першого рок = 91;. Більшість пацієнтів у групі плацебо (87,0 %) та групах лікування кладрибі = 85;ом у дозах 3,5 мг/кk= 5; (91,9 %) та 5,25 мг/кг (89,0 %) завершили повний 96-тижн&= #1077;вий період дослідженнn= 3;.

Пацієнт = 80; повинні бул = 80; мати щонайменше 1 рецидив у попередні 12 місяців. У загальній д = 86;сліджувані&#= 1081; популяції медіанний вік пацієнт= 10;в становив 39 років (діапазон ві= 076; 18 до 65 років), а с&= #1087;іввідношен= ;ня жінок до чоловіків − приблизно 2 : 1. Середня тривалість = 79;ахворюванн&#= 1103; на РС перед включенням = 91; дослідженнn= 3; становила 8,7 року, а медіанний в = 80;хідний показник не = 74;рологічної інвалідl= 0;зації, встановленl= 0;й в усіх група= 093; лікування з = 72; розширеною шкалою стат = 91;су інвалідl= 0;зації Куртцке (EDSS= ), становив 3,0 бала (діа&#= 1087;азон від 0 до 6,0 б = 72;ла). Понад дві третини пацієнтів д = 86; дослідженнn= 3; не приймали препаратів, що модифіку= 02;ть перебіг РС. Решта пацієнтів раніше лікувались інтерферонl= 6;м бета-1а, інтерферонl= 6;м бета-1b, = 75;латирамеру ацетатом аб = 86; наталізу = 84;абом.

У паm= 4;ієнтів з рециди = 74;уюче-реміту&= #1102;чим перебігом Р = 57;, які приймал = 80; кладрибі = 85; у дозі 3,5 мг/кг, = 089;постерігал&= #1086;сь статистичнl= 6; значуще покращення = 87;орівняно з пацієнтам = 80;, які приймал = 80; плацебо, щод= 086; перераховаl= 5;ої на рік часто= 090;и рецидивів, частки пацієнтів без рецидив= 10;в протягом 96 тижнів, частки пацієнтів без стійкої інваліди = 79;ації протягом 96 тижнів та часу до 3-місячного прогресуваl= 5;ня EDSS (див. &#= 1090;аблицю 1).

=

Таблиця 1=       К&#= 1083;інічні результати дослідженн= 103; CLARITY (96 тиж= ;нів)

Параметр

Плаце= ;бо
(n =3D 437)

Кумулятив&#= 1085;а доза кла&#= 1076;рибіну

3,5 мг/кг
(n =3D 433)

5,25 мг/кг
(n =3D 456)

Пеl= 8;ерахована на рік частота рецидивів (95 % ДІ)

0,33 (0,29; 0,38)

0,14* (0,12; 0,17)

0,15* (0,12; 0,17)

-&= nbsp;        В&#= 1110;дносне зменшення (кладрибі&#= 1085; порівняно з плацебо)

57,6 %

54,5 %

Чаl= 9;тка пацієнтів без рецидивів п&#= 1088;отягом 96 тижнів

60,9 %

79,7 %

78,9 %

Час до 3-місячного прогресува= 085;ня EDSS, 10-й пр= оцентиль (<= /span>місяці = 74;)

10,8

13,6

13,6

-&= nbsp;        С&#= 1087;іввідношен= ня ризику (95 % ДІ)

0,67 (0,48; 0,93)

p =3D 0,018

0,69 (0,49; 0,96)

p =3D 0,026=

ДІ – довірчий інтервал

*  = ; p<= span style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'> < 0,001 по= ;рівняно з плацебо. =

=

Результ = 72;ти лікування кладрибі = 85;ом у дозі 3,5 мг/кг статистичнl= 6; значуще переважали плацебо щод = 86; кількості т = 72; відносного зменшення T1 Gd+ вог = 85;ищ, активних T2 вогнищ т&= #1072; комбінованl= 0;х унікальних вогнищ на то= 084;ограмі мозку протягом повних 96 тижнів дослідженнn= 3;. Пацієнти, як= 110; приймали кладрибін, порівняно з групою плацебо мал = 80; відносне зм = 77;ншення на 86 % середньої кількості в = 86;гнищ T1 Gd+ (відкоригов = 72;на середня кількість для групи кладрибіну<= /span> 3,5 мг/кг та групи плацебо становила 0,12 та 0,91 відповідно), відносне зменшення н = 72; 73 % середньої кількості активних T2 вогнищ (відкоригов = 72;на середня кількість для групи кладрибіну<= /span> 3,5 мг/кг та групи плацебо становила 0,38 та 1,43 відповідно) та відносне зменшення н = 72; 74 % середньої кількості комбінованl= 0;х унікальних вогнищ в перерахункm= 1; на томограм = 91; пацієнта (відкоригов = 72;на середня кількість для групи кладрибіну<= /span> 3,5 мг/кг та групи плацебо становила 0,43 та 1,72 відповідно) (p < 0,001 за усіма 3 результатаl= 4;и МРТ).

Ретросп = 77;ктивний аналіз часу до 6-місячног&#= 1086; підтверджеl= 5;ого прогресуваl= 5;ня за EDSS вияв= ;ив зменшення н = 72; 47 % ризику прогресуваl= 5;ня інвалідl= 0;зації у групі, що приймала кладрибін у дозі 3,5 мг/кг, порівняно з групою плац = 77;бо (коефіцієнт ризику 0,53; 95 % ДІ [0,36; 0,79], p < 0,05). У групі плацебо 10-й проценти = 83;ь для прогресуваl= 5;ня інвалідl= 0;зації був досягнутий = 95;ерез 245 днів, тоді яl= 2; у групі к= 083;адрибіну 3,5 мг/кг він не був досягнутий протягом усього терміну дослідженнn= 3;.

Як показано у т= 072;блиці 1, вищі кумулятивнo= 0; дози кла = 76;рибіну не надавали жодних клінічно значущих пе = 88;еваг, але були пов’язані з більшою частотою лімфопенії ступеня ≥ 3 (44,9 % у групі 5,25 мг/кг порівняно з 25,= 6 % у групі 3,5 мг/кk= 5;).

Пацієнт = 80;, які завершили у = 95;асть у досліджен = 85;і CLARITY, мог = 83;и бути включені до дослідженнn= 3; CLARITY Extension, первинною метою якого була оцінка безпеки. У цьому розширеномm= 1; дослідженнo= 0; 806 пацієнтів приймали аб = 86; плацебо, або кумулятивнm= 1; дозу кладрибo= 0;ну 3,5 мг/кг (за режимом, подібним до того, який застосовувk= 2;вся у CLARITY= ) протягом пе = 88;іоду 96 тижнів.

Величин = 72; ефекту щодо зменшення частоти рецидивів т = 72; уповільненl= 5;я прогресуваl= 5;ня інвалідl= 0;зації у пацієнтів, &#= 1103;кі приймали дозу 3,5 мг/кг протягом 2 років, підтримуваl= 3;ася на 3 та 4 роках.=

Ефективніс= ть лікування пацієнтів з високою активністю захворюванl= 5;я

Ретр= ;оспективно був проведений аналіз ефек = 90;ивності у підгрупах = 087;ацієнтів з високою активністю захворюванl= 5;я, які перо = 88;ально приймали кладрибін у рекомендовk= 2;ній кумулятивнo= 0;й дозі 3,5 мг/кг. Ц= 10; підгрупи включали:=

·      =           пацієнтів з= 1 рецидивом протягом попередньоk= 5;о року та щонайменше 1 &#= 1074;огнищем T1 Gd+ або 9 чи більше вогн = 80;щами T2 під час терапії іншими препаратамl= 0;, модифіку= 02;чими перебіг захворюванl= 5;я,

·      =           пацієнтів з= 2 або більше рецидивами протягом попередньоk= 5;о року незалежно від того, перебували вони на тера= 087;ії препаратамl= 0;, модифіку= 02;чими перебіг захворюванl= 5;я, чи ні.

Аналіз даних, одержаних у дослідженнo= 0; CLARITY, показав &= #1087;одібний вплив лікування н = 72; частоту рецидивів, причому перераховаl= 5;а на рік частота рецидивів знаходиласn= 0; у діапазоні від 0,16 до 0,18 у групах к = 83;адрибіну та від 0,47 до 0,50 у групі плацебо (p < 0,0001). Порівняно і = 79; загальною популяцією = 89;постерігав&#= 1089;я більший впл = 80;в лікування н = 72; величину періоду до 6-місячної ст&#= 1110;йкої інвалідl= 0;зації, коли кла = 76;рибін зменшував ризик прогресуваl= 5;ня інвалідl= 0;зації на 82 % (коефіцієнт ризику 0,18; 95 % ДІ [0,07; 0,47]). У групі пла&#= 1094;ебо 10-й процен&= #1090;иль для прогрес = 91;вання інвалідl= 0;зації був досягнутий між 16 та 23 тижнями, тод= 110; як у групах кладрибі = 85;у він не був досягнутий протягом усього терм= 10;ну дослідженнn= 3;.

Вторинно-пр= ;огресуючий РС з рецидив= 072;ми

Додатко = 74;е дослідженнn= 3; прийому кладрибo= 0;ну додатково д = 86; інтерферонm= 1; бета порівняно з прийомом плацебо та інтерферонm= 1; бета також включало обмежену кількість п = 72;цієнтів із вторинно-пр = 86;гресуючим перебігом Р = 57; (26 пацієнтів). i= 9; цих пацієнтів лікування кладрибі = 85;ом у дозі 3,5 мг/кг призвело до зменшення перераховаl= 5;ої на рік частоти рецидивів порівняно з = 090;акою при застосуванl= 5;і плацебо (0,03 порівняно з 0,3= 0; співвідношk= 7;ння ризику: 0,11; p < 0,05). Між пацієнтами = 79; рецидиву= 02;че-ремітуюч&= #1080;м РС та пацієн= 090;ами з вторинно-п= 088;огресуючим перебігом Р = 57; з рецидивам = 80; не спостерігаl= 3;ось різниці у пе= 088;ерахованій на рік частоті рецидивів. У жодній з цих підгруп не б= 091;ло показано впливу препарату н = 72; прогресуваl= 5;ня інвалідl= 0;зації.

Пацієнт = 80; з вторинно-пр = 86;гресуючим перебігом Р = 57; були виключені з дослідженнn= 3; CLARITY. Однак ретроспектl= 0;вний аналіз змішаних гр = 91;п пацієнтів з досліджень CLAR= ITY та ONWARD, яких визначали з = 72; вихідни= 084; балом за шкалою EDSS ≥ 3,5 як індикатороl= 4; РС з вторинно-пр = 86;гресуючим перебігом, показав подібне зменшення п = 77;рераховано&#= 1111; на рік часто= 090;и рецидивів порівняно з пацієнтами = 79; балом за EDSS менше 3.

Фарм&#= 1072;кокінетика.

Клад= ;рибін налk= 7;жить до пролі = 82;ів і має фос= 092;орилюватис&= #1103; всередині клітини для того, щоб набути біол = 86;гічної активності. Фармакокінk= 7;тика кладрибo= 0;ну досліджуваl= 3;ася після пероральноk= 5;о та внутрішн= 00;овенного введення пацієнтам з РС та пацієнтам з= 10; злоякіснимl= 0; новоутвореl= 5;нями, а також на си&#= 1089;темах in vitro.

Абсорбція

Після пероральноk= 5;о прийому = 82;ладрибін швидко абсорбуєтьl= 9;я. Прийом 10 мг кладрибі = 85;у призводить до середньо= 11; C_max l= 2;ладрибіну в діапазоні від 22 до 29 н = 75;/мл та відповідноk= 5;о середнього значення AUC в діапазоні від 80 до 101 н= 075;×год/мл.

При пероральноl= 4;у прийомі = 82;ладрибіну натще медіанне значення T_max становило 0,5 г= одини (діапазон ві= 076; 0,5 до 1,5 години). При прийомі = 079; жирною їжею абсорбція кладрибі = 85;у відбуваласn= 0; із затримко= 02; (медіанне значення T_max 1,5 год&= #1080;ни, діапазон ві = 76; 1 до 3 годин) і C_max= змен= ;шувалось на 29 %, тоді як значення AUC залишалось незміненим. Біодосту = 87;ність пероральноo= 1; дози 10 мг к= ладрибіну становила приблизно 40 %.<= /o:p>

Розподіл

Клад= ;рибін має великий об’= 08;м розподілу, щ= 086; вказує на йо= 075;о екстенсивнl= 0;й розподіл до тканин та внутрішньоl= 2;літинне поглинання. = 059; дослідженнn= 3;х було виявлено, що середній обR= 17;єм розподілу кладрибі = 85;у знаходитьсn= 3; в діапазоні від 480 до 490 л. Зв’язуваннn= 3; з білками плазми становить 20 % і не залежить від концентрацo= 0;й кладрибo= 0;ну у плазмі.

Розподі = 83; кладрибі = 85;у крізь біологічні мембрани зд= 10;йснюється різними транспортнl= 0;ми білками, включаючи ENT1, CNT3 та BCRP.

У дослідженнn= 3;х іn= vitro було показано, що ефлюкс кладрибі = 85;у лише мініма = 83;ьно пов’язан= ;ий з P-gp, тому кл&= #1110;нічно значущі взаємодії з інгібітораl= 4;и P-gp не очікуються.

Дослідж = 77;ння іn <= span lang=3DEN-GB style=3D'font-size:12.0pt'>vitro показа = 83;и незначуще потрапляннn= 3; кладрибі = 85;у до гепатоцитіk= 4; людини, опосередкоk= 4;ане транспортеl= 8;ами.

Клад= ;рибін має потенціал проникати крізь ге = 84;атоенцефал&#= 1110;чний бар’єр. Невелике дослідженнn= 3; за участю па= 094;ієнтів, хворих на рак, показало, що співвідношk= 7;ння його концен = 90;рацій у спинномоз = 82;овій рідині/плаз = 84;і становить приблизно 0,25.<= /o:p>

&= #1050;ладрибін та/або його фосфорил= 00;овані метаболіти значною мірою ку = 84;улюються та утримуютьсn= 3; лімфоцитам&#= 1080; людини. В умовах іn vitro &= #1073;уло виявлено, що співвідношk= 7;ння внутl= 8;ішньо- та зовні = 96;ньоклітинн&#= 1086;ї кумуляції становить приблизно від 30 до 40 вже через 1 годину післ= 03; початку експозиції.

Біотран = 89;формація

Метабол= 10;зм кладрибo= 0;ну вивчався у пацієнтів з РС після прийому одн= 10;єї таблетки по 10 мг та разового внутрішньоk= 4;енного введення дози 3 мг. Післ= я як перораль = 85;ого, так і внутрішньоk= 4;енного введення ос = 85;овним компонентоl= 4;, який був вия= 074;лений у плазмі крові та сеч= 110;, була вихідн = 72; сполука = 82;ладрибіну. Вміст його метаболіту 2-хлораденін= 091; як у плазмі крові, так і сечі був нес= 091;ттєвим. У плазмі крові та сеч= 110; можна було з= 085;айти лише сліди інших метаболітіk= 4; кладрибі = 85;у.

У печінкових системах in <= span lang=3DEN-GB style=3D'font-size:12.0pt'>vitro спосте = 88;ігався незначущий метаболізм кладрибі = 85;у (щонайменше 90 % складав незмінений кладрибі = 85;).

Клад= ;рибін не є значущим субстратом для ферментів ц = 80;тохрому Р450 і він не виявляє значного потенціалу як інгібіто = 88; CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 та CYP3A4. Не очікується, що інгіб = 91;вання цих ферментів або генетичний поліморфізl= 4; (наприклад CYP2D6, CYP2C9 або CYP2C19) призводитиl= 4;е до клінічно значущого впливу на фармакокінk= 7;тику або експозицію кладрибі = 85;у. Кладрибo= 0;н не має клінічно значущого індуктивноk= 5;о впливу на ферменти CYP1A2, CYP2B6 та CYP3A4.

Після потрапляннn= 3; до клітин-міше = 85;ей кладрибo= 0;н фосфориl= 3;юється за участю DCK (а також з= а участю д = 77;зоксигуано&#= 1079;ин-кінази в мітохондріn= 3;х) до кладр = 80;біну монофосm= 2;ату (Cd-AMP), а далі − до кладрибі = 85;у дифосфаm= 0;у (Cd-ADP) та кладl= 8;ибіну трифосфk= 2;ту (Cd-ATP). Дефосфl= 6;рилювання та дезактивацo= 0;я Cd-= AMP = каталізу= 08;ться цитоплазмаm= 0;ичною 5'-NTазою. У дослідженнo= 0; внутрішньоl= 2;літинної фармакокінk= 7;тики Cd-= AMP та Cd-ATP за участю пацієнтів і = 79; хронічною мієлоген = 85;ою лейкемією рівні Cd-ATP = &= #1089;тановили приблизно половину рівнів Cd-= AMP.=

Внут= ;рішньокліт = 80;нний період н = 72;піввиведен&#= 1085;я становив 15 годин для Cd= -= AMP і 10 годин для Cd-ATP.

Виведення

На підставі об’єднаних популяційнl= 0;х фармакоl= 2;інетичних даних, зібраних у різних дослідженнn= 3;х, медіанні значення виведення становили 22,2 л/год для ниркового кліренсу та 23,4 л/год для ненирковогl= 6; кліренсу. Нирковий кліренс перевищуваk= 4; швидкість клубочко = 74;ої фільтрації, що вказує на активну ниркову = 82;анальцеву секрецію кладрибіну.

Ненирко = 74;а частина виведення кладрибі = 85;у (приблизно 50 %) = 74;ключає незначущий печінковий метаболізм та екстенсивнl= 0;й внутрішньоl= 2;літинний розподіл і захоплення активного п = 86;хідного кладрибo= 0;ну (Cd‑ATP) цільовим внутрішньоl= 2;літинним компартl= 4;ентом (тобто лімфоцитамl= 0;) з подальшим виведенням внутрішньоl= 2;літинного Cd-ATP згідно з життєвим циклом та шляхами виведення з цих клітин.

За оцінкою кін = 94;евий період н = 72;піввиведен&#= 1085;я у типового пацієнта з популяції, для якої про= 074;одилась оцінка ф = 72;рмакокінет&#= 1080;чних параметрів, становить приблизно 1 д&#= 1086;бу. Однак це не призводить до будь-якої &#= 1082;умуляції лікарськогl= 6; засобу післ= 03; щоденного прийому доз = 80;, оскільки це = 81; період н = 72;піввиведен&#= 1085;я стосується = 83;ише невеликої частки AUC.

Залежні = 89;ть від дози та часу

Післ= ;я пероральноk= 5;о прийому = 82;ладрибіну в дозах від 3 до 20 мг C_max= та AUC зростали залежно від дози, що дає змогу припустити, що для пероральниm= 3; доз до 20 мг на k= 2;бсорбцію не впливают= 00; процеси, які обмежую = 90;ь її швидкіст= 00; або ємність.

Після прийому повторних доз значної = 082;умуляції кладрибo= 0;ну в плазмі кро= 074;і не спостерігаl= 3;ось. Немає вказівок на те, що фармакокінk= 7;тика кладрибo= 0;ну після повторного прийому мож = 77; змінюватисn= 3; залежно від часу.

Окремі групи пацієнтів<= /span>

Оцінка фармакокінk= 7;тики кладрибo= 0;ну у пацієнтів = 079; РС літнього або дитячог = 86; віку не проводиласn= 0;, як і у пацієнтів з ураженням ниркової аб = 86; печінкової функції.

Популяц= 10;йний аналіз кінетики не показав жод = 85;ого впливу віку (діапазон ві= 076; 18 до 65 років) аб= 086; статі паціє = 85;та на фармакокінk= 7;тику кладрибo= 0;ну.

Порушення ниркової функції

Було показано, що нирковий кліренс = 82;ладрибіну залежить ві = 76; кліренсу креатиніну. На підставі аналізу популяційнl= 6;ї фармакокінk= 7;тики, який включа = 74; дані пацієнтів з нормальною нирковою функцією та легким ураженням нирок, очікується, що загальни = 81; кліренс = 82;ладрибіну у пацієнтів = 079; легким ураженням нирок (CL_CR =3D 60 мл/хв) буде помірно зменшуватиl= 9;я, що призводитиl= 4;е до зростанн= 03; експозиції на 25 %.

Порушення печінкової функції

= Роль печінкової функції у виведенні кладрибі = 85;у вважається незначущою.

Фармако = 82;інетичні взаємодії<= /span>

Дослідж = 77;ння лікарських взаємодій у пацієнтів з РС показало, що біодо = 89;тупність 10 мг кладр&= #1080;біну при перорал= 00;ному прийомі не змінюється при одночасномm= 1; застосуван&#= 1085;і з пантоп = 88;азолом.

Клінічні характерисm= 0;ики.

Показ= ;ання.

Мавенкл= ;ад^® показаний для лікування дорослих пацієнтів з рецидиву= 02;чими формами розсіяного склерозу (РС) з високою активністю захворюванl= 5;я, встановленl= 6;ю на підставі клінічних або візу = 72;лізуючих обстежень.=

Протипо= ;казання.

-      =    Гіперчутли&= #1074;ість до діючої речовини аб = 86; до будь-яких допоміжних речовин препарату;=

-      =    інфікуванн&= #1103; вірусом імунодефіцl= 0;ту людини (ВІЛ);

-      =    активні хронічні інфекції (туберкульо = 79; або гепатит);

-      =    початок лікування кладрибі = 85;ом пацієнтів з ослабленим імунітетом, включаючи пацієнтів, щ= 086; приймають імуносуп = 88;есивну або мієл = 86;супресивну терапію;

-      =    активні злоякісні новоутвореl= 5;ня;

-      =    помірне або тяжке ураження нирок (кліренс кре= 072;тиніну < 60 мл/хв);

-      =    період вагітності та годуванн= 03; груддю.

В = 79;аємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

Маве= ;нклад^® містить = 75;ідроксипро&#= 1087;ілбетадекс= , який може утворювати комплекси з іншими ліка = 88;ськими засобами, що потенційно призводитиl= 4;е до зростанн= 03; біодосту = 87;ності таких препаратів (особливо лі= 082;арських засобів з низькою розчинністn= 2;). Тому протягом обмеженої кількості днів прийом = 91; кладрибі = 85;у рекомендуєm= 0;ься приймати будь-які пероральні лікарські засоби щонайменше = 79; 3-годинним інтервалом перед або після прийому пре = 87;арату Мавенклk= 2;д^®.

Імун= ;осупресивн= 10; лікарські засоби

Пацієнт = 72;м з ослаблени = 84; імунітетом, включаючи пацієнтів, щ= 086; проходять імуносуп = 88;есивну або мієл = 86;супресивну терапію, наприклад, метотрек = 89;атом, циклофоl= 9;фамідом, циклоспl= 6;рином або азат= 10;оприном, або тим, хто постійно застосовує кортикостеl= 8;оїди, протипоказk= 2;но розпочинатl= 0; лікування кладрибі = 85;ом через ризик додатковогl= 6; впливу на імунну сист = 77;му. =

Під час лікування кладрибі = 85;ом можна призначати інтенсивну короткотерl= 4;інову терапію системними кортикостеl= 8;оїдами.

Інші лікарські засоби, що модифікуютn= 0; перебіг захворюванl= 5;я

Зас&= #1090;осування кладрибінm= 1; з інтерферонl= 6;м бета призводить до зростанн= 03; ризику л= 10;мфопенії. Безпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я кладрибінm= 1; в комбінаці= 11; з іншими лік= 072;рськими засобами, що модифікуютn= 0; перебіг РС, не були встановленo= 0;, і тому таке одночасне лікування н = 77; рекомендуєm= 0;ься.

Гема= ;тотоксичні лікарські засоби

Оскільк = 80; кладрибі = 85; індукує зменшення кількості лімфоцитів, = 084;оже очікуватисn= 3; розвиток додаткових гематологіm= 5;них побічних реакцій при прийомі = 82;ладрибіну перед або одночасно з іншими речовинами, = 097;о впливають н = 72; гематологіm= 5;ний профіль (так= 080;ми як карба = 84;азепін). У таких випадках рекомендуєm= 0;ься ретельний контроль гематологіm= 5;них параметрів.

Живі або живі = 072;тенуйовані<= /span> вакцини

Лікуван = 85;я препаратом Мавенкла = 76;^® не слід розпочинатl= 0; в межах 4−6 тижнів післ= 03; вакцинації живими або живими а = 90;енуйованим&#= 1080; вакцинами через ризик гострого інфікуваннn= 3; вакциною. Пі= 076; час та після лікування кладрибі = 85;ом слід уникат = 80; вакцинації живими або живими а = 90;енуйованим&#= 1080; вакцинами д = 86;ти, доки кількість лімфоцитів = 91; пацієнта не повернетьсn= 3; в межі норми.

Сильні інгібітори транспортеl= 8;ів ENT1, CNT3 та B= CRP

На рівні абсорбції кладрибі = 85;у єдиним імовірним д = 78;ерелом взаємодій, щ= 086; має клінічн = 77; значення, є білок резистентнl= 6;сті раку молочної залози (BCRP або ABCG2). &#= 1030;нгібування= BCRP у шлунково-ки = 96;ковому тракті може збільшуватl= 0; пероральну біодостm= 1;пність та системну дію клад = 88;ибіну. Відомі інгібітори BCRP, які in vivo м&#= 1086;жуть змінювати фармакокінk= 7;тику субстратів BCRP на 20 %, включають = ельтромб = 86;паг.

Дослідж = 77;ння in<= span lang=3DEN-GB style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'> vitro = вказують на те, що к&= #1083;адрибін є субстрато = 84; рівноважноk= 5;о нуклеозl= 0;дного (ENT1) та ко= нцентруючоk= 5;о нуклеозl= 0;дного (CNT3) транспорт = 85;их білків. Відповідно, на біодо = 89;тупність, внутрішньоl= 2;літинний розподіл та ниркове виведення кладрибі = 85;у теоретично можуть впливати сильні інгі = 73;ітори транспортеl= 8;ів ENT1, CNT3 та B= CRP, так= 10; як дилаз = 77;п, ніфедипo= 0;н, німодипo= 0;н, цилостаk= 9;ол, суліндаl= 2; та резерпін. Однак підсумковиl= 1; вплив, що виражаєтьсn= 3; у зміні потенційноo= 1; дії клад = 88;ибіну, важко передбачитl= 0;.

Хоча клінічне значення таких взаємодій невідоме, пі= 076; час 4- або 5-денного лікування кладрибі = 85;ом рекомендуєm= 0;ься уникати одночасногl= 6; прийому сильних інгібіторіk= 4; ENT1, CNT3 та BCRP. Якщо це неможливо, слід розглянути підбір альт = 77;рнативних лікарських засобів для одночасногl= 6; застосуванl= 5;я, які не мають або мають мі= 085;імальні інгібуюm= 5;і властивостo= 0; відносно тр = 72;нспортерів ENT1, CNT3 та B= CRP. Якщ = 86; це неможлив = 86;, рекомендуєm= 0;ься зменшити до = 79;у лікарських засобів, що містять так= 10; сполуки, до мінімальноo= 1; обов’язковl= 6;ї дози, розділ= 080;ти прийом препаратів = 91; часі та ретельно ко = 85;тролювати стан пацієн = 90;а.

Сильні індуктори транспортеl= 8;ів BCRP та P-gp

Вплив сильних індукторів ефлюксни = 93; транспортеl= 8;ів BCRP та P‑глі = 82;опротеїну (P‑gp) на б&= #1110;одоступніс= ;ть та розподіл кладрибі = 85;у у спеціальн = 80;х дослідженнn= 3;х не вивчався. При одночасномm= 1; прийомі сильних індукторів транспортеl= 8;ів BCRP (наприклад кортикостеl= 8;оїдів) або = P-gp (наприклад рифампіц = 80;ну, звіробою продірявлеl= 5;ого) слід враховуватl= 0; можливе послабленнn= 3; дії клад = 88;ибіну.

Гормональн= ;і контрацептl= 0;ви

При одночасномm= 1; прийомі = 82;ладрибіну з пероральниl= 4;и контрацептl= 0;вами (етиніле = 89;традіол та левон = 86;ргестрел) клінічно значущої фармакокін&#= 1077;тичної взаємодії з кладрибі = 85;ом не виявлено. Тому не очікується, що одночасн = 77; застосуванl= 5;я з кладри = 73;іном призведе до зменшення ефективносm= 0;і гормональнl= 0;х контрацептl= 0;вів (див. розділ «<= /span>Заст= ;осування у період вагітності або годуван = 85;я груддю»).

О = 89;обливості застосуванl= 5;я.

Гематологі= 095;ний моніторинг=

Механіз = 84; дії клад = 88;ибіну тісно пов’язаний зі зменшенн= 03;м кількості лімфоцитів. Вплив на кіл= 100;кість лімфоцитів = 08; дозозале = 78;ним. У клінічних дослідженнn= 3;х також спостерігаl= 3;ось зменшення кількості нейтрофі = 83;ів, кількості еритроцитіk= 4;, гематокритm= 1;, гемоглобінm= 1; та кількості тромбоцитіk= 4; порівняно з = 074;ихідними значеннями, хоча ці параметри зазвичай за = 83;ишались у межах норми.

При прийомі = 82;ладрибіну перед або одночасно з іншими речовинами, = 103;кі впливають н = 72; гематологіm= 5;ний профіль, мож= 085;а очікувати р = 86;звитку додаткових = 87;обічних реакцій.

Кіль= ;кість лімфоцитів необхідно визначати:

·  &n= bsp;             перед початком лі = 82;ування у рік 1,

·      =           перед початком лі = 82;ування у рік 2,

·            = ;    через 2 та 6 місяців після початку лікування у кожному роц= 10; лікування; я= 082;що кількість лімфоцитів нижче 500 кліти= н/мм³, цей парамет = 88; слід активн = 86; контролюваm= 0;и доти, доки значення не збільшитьсn= 3; знову.

Інформа = 94;ію щодо прийняття рішення про лікування н = 72; підставі кількості лімфоцитів див. у розділ&#= 1110; «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та підрозділі «Інфекції» нижче.

Інфекці= 11;

Клад= ;рибін можk= 7; послаблюваm= 0;и імунний захист організму, т= 080;м самим збіль = 96;уючи імовірністn= 0; інфекцій. Пі= 076; час лікування препаратом Мавенкла = 76;^® спостерігаl= 3;ися серйозні тяжкі та опортуністl= 0;чні інфекції, включаючи випадки з ле= 090;альними наслідками. Інфе= ;кція ВІЛ, активни= 081; туберкульоk= 9; та активний гепатит мають бути виключені д = 86; початку лікування кладрибі = 85;ом (див. розділ «&= #1055;ротипоказа= ;ння»).

Під час лікування м = 86;жуть активуватиl= 9;я латентні інфекції, вк= 083;ючаючи туберкульоk= 9; або гепатит. Тому перед початком терапії у рі= 082; 1 та рік 2 необх= ;ідно провести перевірку щодо наявно = 89;ті латентних інфекцій, зокрема туберкульоk= 9;у та гепатиті = 74; В і С. Початок лікування п = 88;епаратом Мавенклk= 2;д^® необхідно відкласти д = 86; адекватногl= 6; виліковуваl= 5;ня інфекцій.=

У пацієнтів з гострими інфекціями = 90;акож слід врахувати м = 86;жливість відтермінуk= 4;ання початку лік = 91;вання кладрибo= 0;ном доти, доки інфекції не будуть повністю контрольовk= 2;ними.

Особлив = 91; увагу рекомендуєm= 0;ься приділяти пацієнтам, у яких в анамнезі не = 84;ає контакту з в= 110;русом вітряної віспи. Перед початком терапії = 82;ладрибіном рекомендуєm= 0;ься провести вакцинацію пацієнтів з відсутніми антитілами до вітряної віспи. У такому випадку поч = 72;ток лікування п = 88;епаратом Мавенклk= 2;д^® слід відкла = 89;ти на 4−6 тижнів, щоб досягти повного ефекту від вакцинації.

У пацієнтів, щ= 086; приймали кладрибін, зростала частота випадків оперізуючоk= 5;о герпесу. Якщ= 086; кількість лімфоцитів падає нижче 200= клітин/мм³, під час л= 110;мфопенії 4 ступеня слі&#= 1076; врахувати проведення протигер = 87;есної профілактиl= 2;и згідно з міс= 094;евими стандартниl= 4;и протоколамl= 0;.

У пацієн= 090;ів з кількістю лімфоцитів нижче 500 кліти= н/мм³ слід проводити активний моніторинг ознак та симптомів, щ= 086; дають змогу припустити = 85;аявність інфекції, зокрема опе = 88;ізуючого герпесу. Якщ= 086; такі ознаки та симптоми спостерігаn= 2;ться, слід розпочати л= 10;кування інфекції за клінічними показаннямl= 0;. Можна розглянути = 76;оцільність перериваннn= 3; або відтермінуk= 4;ання лікування п = 88;епаратом Мавенклk= 2;д^® до належног = 86; виліковува&= #1085;ня інфекції.=

Повo= 0;домлялось про випадки прогресуючl= 6;ї мультифl= 6;кальної лейкоенm= 4;ефалопатії (ПМЛ) при застосуванl= 5;і парентералn= 0;них препаратів кладрибі = 85;у у пацієнтів, які лікувал = 80; волосато = 82;літинний лейкоз за ін= 096;ою схемою лікування.=

Хочk= 2; при застосуванl= 5;і таблеток кладрибіну про випадки ПМЛ не повідомлялl= 6;ся, перед початком пр = 80;йому таблеток М= ;авенклад®= (зазk= 4;ичай в межах 3 місяців) = слід провести базове МРТ-дослідж = 77;ння.

Злоякісні новоутвореl= 5;ня

У клінічних дослідженнn= 3;х випадки злоякісних новоутвореl= 5;ь спостерігаl= 3;ись частіше у пацієнтів, щ= 086; приймали кладрибін, порівняно з = 087;ацієнтами, які приймал = 80; плацебо.

Маве= ;нклад^® протипоказk= 2;ний пацієнтам з РС, що мають активні злоякісні новоутвореl= 5;ня (див. розділ «&= #1055;ротипоказа= ;ння»). У пацієнтів = 079; попереднімl= 0; злоякіснимl= 0; новоутвореl= 5;нями перед початком лікування с = 83;ід провести індивідуалn= 0;ну оцінку пере = 74;аг та ризиків застосуванl= 5;я препарату Мавенкла = 76;^®. Пацієнтам, щ= 086; приймають кладрибі = 85;, слід порадити виконувати стандартні рекомендацo= 0;ї щодо обстежень н = 72; рак.

Функ&= #1094;ія печінки

Нечасто повідомлялl= 6;ся про випадки ураження печінки, включаючи серйозні випадки, у па&#= 1094;ієнтів, які лікувалися препаратом Мавенкла = 76;^®.

Пере&= #1076; призначеннn= 3;м препарату М= ;авенклад® слід брати д= 086; уваги повни = 81; анамнез пацієнта, зважаючи на попередні епізоди ураження печінки іншими препаратамl= 0; та наявні печінкові розлади. До початку лік = 91;вання у рік 1 та рік 2 слід визначати рівні аміно = 90;рансферази, лужної фосфатази т = 72; загального білірубіну = 91; сироватці крові паціє = 85;та. Під час лікування слід проводити моніторинг печінкових ферментів т = 72; білірубіну на підставі клінічних ознак та симптомів.=

Якщо у пацієнта розвиваютьl= 9;я клінічні оз = 85;аки, спостерігаn= 8;ться зростання рівня печінкових ферментів н = 77;з’ясованог&#= 1086; походження або симптом = 80;, які дають змогу припустити дисфункцію печінки (наприклад нудота, блювання, абдомінальl= 5;ий біль, слабкість, анорексія нез’ясованl= 6;го походження або жовтяниця та/або потем= 085;іння сечі), слід невідкладнl= 6; визначити р= 10;вні сироватковl= 0;х трансамінаk= 9; та загально = 75;о білірубіну. У разі необхідносm= 0;і лікування препаратом М= ;авенклад® слід перервати або припинити.

Контрацепц= 110;я

Перед початком лікування у = 088;ік 1 та рік 2 жінок репродуктиk= 4;ного віку та чоловіків, я= 082;і потенційно можуть стат = 80; батьками, сл= 110;д поінформувk= 2;ти про потенційниl= 1; серйозний ризик для плода та нео= 073;хідність вжиття ефективних заходів з контрацепцo= 0;ї.

Жінки репродуктиk= 4;ного віку повинн= 10; запобігати настанню вагітності, застосовуюm= 5;и ефективні з = 72;соби контрацепцo= 0;ї під час лікування кладрибі = 85;ом і щонайменш = 77; протягом 6 місяців після прийо = 84;у останньої дози.

Пацієнт = 80;-чоловіки повинні вживати заходів для запобіганнn= 3; вагітності своєї партн = 77;рки під час лікування кладрибі = 85;ом і щонайменш = 77; протягом 6 місяців після прийо = 84;у останньої дози.

Перелив = 72;ння крові

Для пацієнтів, які потребують переливаннn= 3; крові, реком= 077;ндується проводити п = 88;оменеву обробку клітинних компонентіk= 4; крові перед введенням для запобіганнn= 3; пов’язаних = 79; переливаннn= 3;м захворюванn= 0; «транспланm= 0;ат проти хазяї = 85;а». Рекомендуєm= 0;ься проконсульm= 0;уватися з лікарем-гем = 72;тологом.

Перехід на лікуванн= 03; кладрибі = 85;ом та з нього

Перед початком лі = 82;ування пацієнтів, які раніше п= 088;иймали імуномоk= 6;улюючі або імун = 86;супресивні лікарські засоби, слід врахувати механізм ді= 11; та триваліс = 90;ь ефекту цих п= 088;епаратів. Поте= ;нційний додатковий вплив на імунну сист = 77;му також слід враховуватl= 0;, якщо такі лі= 082;арські засоби застосовуюm= 0;ься після лікув = 72;ння препаратом Мавенкла = 76;^®.

При переході з іншого ліка = 88;ського засобу для лікування Р = 57; рекомендує&= #1090;ься провести базове МРТ-сканува = 85;ня (див. підрозділ «Інфекції» вище).

Порушен = 85;я функції печ= 10;нки

Застосу = 74;ання кладрибo= 0;ну не рекомендуєm= 0;ься пацієнтам з помірним аб = 86; тяжким пору = 96;енням функції печ= 10;нки (інде = 82;с Чайлда W= 22; П’ю > 6).

Сорбіт=

Маве= ;нклад^® містить сорбіт. У разі встановленl= 6;ї непереносиl= 4;ості деяких цукрів слід проконсульm= 0;уватися з лікарем перед початком прийому цього лікар = 89;ького засобу.

Слід враховуватl= 0; додатковий вплив препа = 88;атів, що застосовуюm= 0;ься одночасно і містять сорбіт (або фруктозу), та харчове споживання сорбіту (або фруктози).

Наявн= ;ість сорбіту в лікарських засобах для пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я може вплива = 90;и на біодо = 89;тупність інших препаратів для пероральноk= 5;о прийому, що застосовуюm= 0;ься одночасно.=

Засто= ;сування у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Контрацепц= 110;я у чоловіків та жінок

Перед початком лікування у = 088;ік 1 та рік 2 жінок репродуктиk= 4;ного віку та чоловіків, я= 082;і потенційно можуть стат = 80; батьками, сл= 110;д поінформувk= 2;ти про потенційниl= 1; серйозний ризик для плода та необхіднісm= 0;ь вжиття ефективних заходів з контрацепцo= 0;ї.

У жінок репродуктиk= 4;ного віку перед початком лікування п = 88;епаратом Мавенклk= 2;д^® у роки 1 та 2 поm= 0;рібно виключити вагітність, = 072; настанню вагітності слід запобі = 75;ати, застосовуюm= 5;и ефективні з = 72;соби контрацепцo= 0;ї під час лікування кладрибі = 85;ом та протягом щонайменше 6 місяців після прийо = 84;у останньої дози. Жінки, які завагітнілl= 0; під час лікування п = 88;епаратом Мавенклk= 2;д^®, повинні припинити терапію.

Оскі= ;льки кладрибo= 0;н впливає на синтез ДНК, слід очікувати негативногl= 6; впливу на гаметогенеk= 9; людини. Тому пацієнти-чо = 83;овіки повинні вживати заходів для запобіганнn= 3; вагітності = 91; своєї партнерки під час ліку= 074;ання кладрибo= 0;ном та протягом щонайменше 6 місяців після прийо = 84;у останньої дози.

Вагітні = 89;ть

З огляду на досвід застосуванl= 5;я інших речовин, що інгібують с = 80;нтез ДНК у людини, <= span class=3DSpellE>кладрибі = 85; може спричиняти уроджені ва = 76;и розвитку плода у разі прийому у період вагітності. = 059; дослідженнn= 3;х на тваринах була показана репродуктиk= 4;на токсичністn= 0; кладрибіну= .

Маве= ;нклад^®прот= ;ипоказаний вагітним жінкам (див. роз&#= 1076;іл «Протипокаk= 9;ання»).

Годуван = 85;я груддю

Обмежен= 10; дані, отримані зі спонтанних повідомленn= 0;, показали, що кладрибі = 85; виділяєтьсn= 3; у грудне молоко людини, хоча ще не встановленl= 6;, у якій кількості. Ч= 077;рез потенційні серйозні побічні реакції у немовлят, що знаходятьсn= 3; на грудному = 074;игодовуван&= #1085;і, годування груддю протипоказk= 2;не під час лікування п = 88;епаратом Мавенклk= 2;д^® і протягом 1 тижня після прийому останньої д = 86;зи (див. розділ «&= #1055;ротипоказа= ;ння»).

Фертиль = 85;ість

У миш= 077;й не спостерігаl= 3;ось впливу к = 83;адрибіну на фертильнісm= 0;ь або репроду = 82;тивну функцію потомства, о= 076;нак у мишей та мавп спостерігаk= 4;ся вплив на тестикулярl= 5;у функцію.

Оскі= ;льки кладрибo= 0;н впливає на синтез ДНК, слід очікувати негативногl= 6; впливу на гаметогенеk= 9; людини. Тому пацієнти-чо = 83;овіки повинні вживати заходів для запобіганнn= 3; вагітності = 91; своєї партнерки п= 10;д час лікування кладрибі = 85;ом та протягом щонайменше 6 місяців після прийо = 84;у останньої дози.

= 047;датність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Маве= ;нклад^® не впливає або майже не впливає на з= 076;атність пацієнтів керувати автомобілеl= 4; та працюват = 80; з іншими мех= 072;нізмами.

Спосіб застосуванl= 5;я та дози.

Лікув&= #1072;ння повинно розпочинатl= 0;ся та проводит = 80;ся під наглядо = 84; лікаря, який має досвід лікування Р = 57;.

=

Дози

Рекомен = 76;ована кумулятивнk= 2; доза препар = 72;ту становить 3,5 мг/к&#= 1075; маси тіла протягом 2 років і призначаєтn= 0;ся у вигляді 1 курсу лікування д = 86;зою 1,75 мг/кг щорічl= 5;о. Кожний курс лікування складаєтьсn= 3; з 2 тижнів лікування, один – на початку першого місяця, а інший – на початку другого місяця відповідноk= 5;о року лікування. З= 072; наявності медичних підстав (наприклад, д&#= 1083;я відновленнn= 3; кількості лімфоцитів) курс лікування у рік 2 може бути відкладениl= 1; на термін до 6 місяців. Кож= 085;ий лікувальниl= 1; тиждень складаєтьсn= 3; з 4 або 5 днів, в які пацієнт приймає 10 мг або 20 мг (одну k= 2;бо дві таблетк = 80;) у вигляді разової добової доз = 80; залежно від маси тіла. Подальшу детальну інформацію = 85;аведено у таблицях 2 та 3.

Після завершення 2 курсів лікування подальше лікування кладрибі = 85;ом у роки 3 та 4 не потрібне. Повторний початок лікування через 4 роки н&= #1077; вивчався.=

Критері= 11; для початку та продовже = 85;ня терапії=

Кіль= ;кість лімфоцитів повинна бут = 80;:

·      =           нормальною перед початком лі = 82;ування у рік 1,

·            = ;    щонайменше = 800 клітин/мм= ³ перед початком лі = 82;ування у рік 2.

= 059; разі необхідносm= 0;і для відновл = 77;ння кількості лімфоцитів курс лікування у рік 2 може бути відтер = 84;інований до 6 місяців. Якщо таке відновленнn= 3; потребує бі = 83;ьше 6 місяців, пацієнт більше ніколи не може прийма = 90;и клад= ;рибін.

Розподіл дози

Розподі = 83; загальної дози протягом 2 років лікув = 72;ння наведено в т= 072;блиці 2. Для деяких п= ацієнтів, зважаючи на = 084;асу тіла, кількість таблеток може бути різною в перший та другий ліку = 74;альні тижні. Застосуванl= 5;я пероральниm= 3; форм кла = 76;рибіну пацієнтами = 79; масою тіла менше 40 кг не вивчалось.=

Таблиця = 2 = ;     Доз= 072; клад= ;рибіну залежно від маси тіла пацієнта у лікувальниl= 1; тиждень кожного рок = 91; лікування =

Діапk= 2;зон маси тіла, кг=

Доза = 91; мг (кіль= кість таблеток по 10 мг) у лікувальни= 081; тиждень

Лікуk= 4;альний тиждень 1

Лікуk= 4;альний тиждень 2

в= ;ід 40 до < 50

40 = 084;г (4 таблетки)

40 = 084;г (4 таблетки)

в= ;ід 50 до < 60

50 = 084;г (5 таблеток)

50 = 084;г (5 таблеток)

в= ;ід 60 до < 70

60 = 084;г (6 таблеток)

60 = 084;г (6 таблеток)

в= ;ід 70 до < 80

70 = 084;г (7 таблеток)

70 = 084;г (7 таблеток)

в= ;ід 80 до < 90

80 = 084;г (8 таблеток)

70 = 084;г (7 таблеток)

в= ;ід 90 до < 100

90 = 084;г (9 таблеток)

80 = 084;г (8 таблеток)

в= ;ід 100 до < 110

100 &#= 1084;г (10 таблеток)<= /span>

90 = 084;г (9 таблеток)

віk= 6; 110 та більше

100 мг = (10 таблеток)

100 &#= 1084;г (10 таблеток)<= /span>

&nb= sp;

У табли= 094;і 3 показано, як загальну кількість таблеток на = 090;иждень лікування розподілитl= 0; по окремих дня = 93;. Рекомендуєm= 0;ься кожну добов = 91; дозу кла = 76;рибіну у кожному лікувальноl= 4;у тижні прийм = 72;ти з інтерваламl= 0; 24 години, приблизно в один й той самий час дня. Якщо добова доза = 089;тановить дві таблетк = 80;, обидві таблетки приймають р = 72;зом як одну дозу.

Таблиця 3&nb= sp;     Розп = 86;діл таблет= 086;к по дням тижня

Загаl= 3;ьна кількість таблеток на тиждень

День 1

День 2

День 3

День 4

День 5

4

1

1

1

1

0

5

1

1

1

1

1

6

2

1

1

1

1

7

2

2

1

1

1

8

2

2

2

1

1

9

2

2

2

2

1

10

2

2

2

2

2

&nb= sp;

Пропуще = 85;у дозу необхі = 76;но прийняти якомога скоріше після з’ясування пропуску то = 75;о ж самого дня &#= 1079;гідно з режимом лікування.=

Пропуще = 85;у дозу не можн= 072; приймати разом з наст= 091;пною дозою за схемою лікування наступного дня. У разі пропущеної дози пацієн = 90; повинен прийняти її = 085;аступного дня та збільшити кількість д = 85;ів лікування у цей лікувальниl= 1; тиждень. Якщо про = 87;ущено дві послідовні дози, застосовуєm= 0;ься такий же підхід і кількість днів у лікувальноl= 4;у тижні збільшуєтьl= 9;я на два дні.

Одночас = 85;е застосуванl= 5;я інших пероральниm= 3; лікарських засобів

Протяго = 84; обмеженої кількості днів прийом = 91; кладрибі = 85;у рекомендуєm= 0;ься відокремлюk= 4;ати прийом будь-= 103;ких інших пероральниm= 3; лікарських засобів від = 087;рийому препарату Мавенкла = 76;^® щонайменше на 3 години.

Окремі групи пацієнтів<= /span>

Пацієнти з порушення = 84; функції нир = 86;к

Спец= ;іальних досліджень лікування пацієнтів з = 087;орушенням функції нир = 86;к не проводилосn= 0;.

Для пацієнтів з легким пору = 96;енням функції нир = 86;к (кліренс креатиніну від 60 до 89 мл/хв) &= #1082;орекція дози не вважається потрібною.=

Безп= ;ека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я кладрибo= 0;ну пацієнтами = 79; помірним аб = 86; тяжким пору = 96;енням функції нир = 86;к не вивчалис= 03;. Тому кладри = 73;ін протипоказk= 2;ний таким пацієнтам (див. розділ «Протипоказ = 72;ння»).

Пацієнти з порушення = 84; функції печ= 10;нки

Досл= ;іджень лікування пацієнтів з = 087;орушенням функції печ= 10;нки не проводилосn= 0;.

Корекці= 03; дози пацієнтам з легким порушенням функції печінки не потрібна, оскільки ва = 78;ливість печінкової функції у виведенні кладрибі = 85;у вважається незначущою. = 063;ерез відсутністn= 0; даних засто = 89;ування кладрибo= 0;ну не рекомендуєm= 0;ься пацієнтам з помірним аб = 86; тяжким пору = 96;енням функції печ= 10;нки (інде = 82;с Чайлда W= 22; П’ю > 6).

Пацієнти літнього віку

Паці= ;єнтам літнього віку кладри = 73;ін рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти з обережніс = 90;ю, враховуючи потенційно більшу част = 86;ту випадків зн = 80;ження печінкової або нирково= 11; функції, супутні захворюванl= 5;я та інші види терапії, що п&#= 1088;оводяться.<= /o:p>

Спосіб застосуванl= 5;я

Маве= ;нклад^® призначениl= 1; для пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я. Таблетки сл= 10;д приймати з водою та ковтати не розжовуючи. Таблетки можна приймати не = 79;алежно від прийому їжі.

Оскільк = 80; таблетки не вкриті оболонкою, ї= 093; потрібно ковтати нег = 72;йно після виймання з блістера, не залишати на поверхні та не тримати у руках довше, ніж це потрібно дл= 03; прийому дози. Якщо таблетка залишалась на поверхні або якщо розламану ч = 80; розкришену таблетку вийняли з блістера, слід ретельно вимити водо= 02; поверхню контакту з таблеткою.=

Пацієнт має брати таблетки су = 93;ими руками, післ= 103; чого руки слід ретельно вимити.

=

Інструк= ;ція для самостійноk= 5;о прийому пац= 10;єнтом таблеток Мавенклад®

При= ;готуйте стакан з водою та впевніться, що у Вас сухі та чисті руки.=

Віз= ;ьміть коробку з препаратом, повернувши її до себе стороною, нk= 2; якій надрукован= і інструкції= .

(1) Ві&#= 1076;крийте клапан з ліk= 4;ого боку коробки.

(2) Одночасно натисніть н = 72; гачки на коробці з обох сторін вказівним т = 72; великим пальцями та тримайте їх = 091; такому положенні.=

(3) Потягніть контурну чарункову упаковку, по= 082;и вона рухається. УВАГА:<= /b> не виймайте контурну чарункову упаковку з коробки.

Вит= ;ягніть з коробки інструкцію для медично= ;го застосуван= ня. Впевніться, що Ви уважнl= 6; ознайомили= ся з її змістоl= 4;, у тому числі k= 9; інструкціє= ю для самостійно= го прийому таблеток.

Припіднімі = 90;ь блістер, натискаючи пальцями на отвір у конm= 0;урній чарунковій упаковці. Помістіть руку під блістер та видавіть у руку 1 або 2 таблетки, яl= 2; Вам призначив лікар.

При= ;йміть таблетки, запиваючи ї= ;х водою. Таблk= 7;тки необхідно ковтати цілими, не розжовуючи та не дозволяючи= їм розчинитис= я у роті. Контакт таблеток зі шкірою має бути обмежений. i= 5;ри прийомі таблеток не торкайтеся руками носа= ;, очей та інших части= ;н тіла.

Піс= ;ля прийому таблеток ре= ;тельно вимийте руки водою k= 9; милом.<= /span>

Вкл= ;адіть контурну чарункову упаковку в коробку. Зберігайте її в оригінk= 2;льній упаковці для захисту від вологи.=

До прийому наступної дози зберігайте таблетки у блістері. Не видавлюйте таблетки з б= 083;істера та не зберігайте їх в іншому контейнері.

h= 4;іти.

Для дітей (віком до 18 років) без= ;пека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату М= ;авенклад® = не були встановленo= 0;. Відповідні дані відсут = 85;і.

Передоз= ;ування.

Існm= 1;є обмежений досвід передозуваl= 5;ня кладрибo= 0;ну при пероральноl= 4;у прийомі. Відомо, що лімфопенія= , яка розвиваєтьl= 9;я внаслідок цього, є д&#= 1086;зозалежною= .

У пацієнтів з передозуваl= 5;ням кладрибo= 0;ну рекомендуєm= 0;ься проведення особливо ре = 90;ельного моніторингm= 1; гематологіm= 5;них параметрів.

Спеm= 4;ифічний антидот до кладрибі = 85;у невідомий. Лікування полягає у ретельному спостережеl= 5;ні за станом пацієнта та проведенні відповідниm= 3; підтримуючl= 0;х заходів. Слі= 076; врахувати можливу необхіднісm= 0;ь відміни пре = 87;арату Мавенклад^®. Через швидкий та екстенсивнl= 0;й внутрішньоl= 2;літинний та тканинни = 81; розподіл, малоймовірl= 5;о, що кладр = 80;бін буде значно= 02; мірою виводитися при проведе = 85;ні гемодіалізm= 1;.

=

Побічні реакції.

Стислий опис профіл= 02; безпеки

Найбіль = 96; клінічно значущими побічними реакціями є лімфопен= 10;я (25,6 %) та оперізуючиl= 1; герпес (3,0 %). Частота випадків оперізуючоk= 5;о герпесу бул = 72; вищою протя = 75;ом періоду, кол= 080; спостерігаl= 3;ась лімфопеl= 5;ія 3 або 4 ступеня= (від < 500 до 200 клітин/мм= ;³ або < 200 клітин/&= #1084;м³), порівняно з = 087;еріодом, коли у пацієнтів н = 77; було лім = 92;опенії ступеня 3 або 4= .

Перелік побічних реакцій

Інф= ормація про побічні реакції, описані нижче, одержана на підставі об’єднаних даних клінічних д = 86;сліджень лікування Р = 57; пероральниl= 4; препаратом кладрибі = 85;у, який застосовуюm= 0;ь як монот = 77;рапію в кумулятив = 85;ій дозі 3,5 мг/кг. База даних безпеки цих досліджень включає дан= 10; 923 пацієнтів. Побі= 095;ні реакції, встановленo= 0; під час п= 110;сляреєстра&= #1094;ійного періоду спостережеl= 5;ь, позначені знаком вино = 89;ки (*).

Для визначення частоти поб= 10;чних реакцій вик = 86;ристовують таку класиф= 10;кацію: дуже поширені (≥ 1/10), пошире= ні (від ≥ 1/100 до < 1/10), = 85;епошире= ;ні (від ≥ 1/1000 до < 1/100), поодин= окі (від ≥ 1/10000 до < 1/1000), рідкіс= ні (< 1/10000), чаl= 9;тота невідома (не може бути встановленk= 2; на підставі наявних даних).

Інфекції та інвазії=

Поши= ;рені: орал= ;ьний герпес, д= 077;рматомний оперізуючиl= 1; герпес.

Рідк= ;існі: тубе= ;ркульоз.

Розла&= #1076;и з боку крові та лімфатичноo= 1; системи

Ду= ;же поширені: лімфопенія<= /span>.

Поши= ;рені: зменшення кількості нейтрофі = 83;ів.

Розлади з боку імунно= 11; системи=

Пош= ирені: реакції гіперчутлиk= 4;ості*, включаючи свербіж, кропив’янкm= 1;, висипання т = 72; поодинокі випадки = 72;нгіоневрот&#= 1080;чного набряку.

Гепа= ;тобіліарні розлади

Непо= ;ширені: ураження печінки*.

Розла&= #1076;и з боку шкіри та підшкірної тканини

Поши= ;рені: висипа= нння, алопеція.=

Опис окремих побічних реакцій

Лімф= ;опенія

У клінічних дослідженнn= 3;х тимчасова лімфопен= 10;я 3 або 4 ступеня розвинуласn= 3; у 20–25 % пацієнтів, я= 082;і приймали кумулятивнm= 1; дозу кла = 76;рибіну 3,5 мг/кг протягом 2 років як = 084;онотерапію<= /span>. Лімфопеl= 5;ія 4 ступеня спостерігаl= 3;ася менше ніж у 1 % пацієнтів. Н= 072;йбільша частка пацієнтів з лімфопен= 10;єю 3 або 4 ступеня= виявлялася через 2 місяці післ= 03; прийому першої дози кладрибі = 85;у кожного рок = 91; (4,0 % та 11,3 % пацієнтів з лімфопен= 10;єю 3 ступеня у рік 1 та рік 2, 0 % та 0,4 % пацієнтів з лімфопен= 10;єю 4 ступеня у рік 1 та рік 2). О= 095;ікується, що у більшості пацієнтів кількість л= 10;мфоцитів відновитьсn= 3; до нормальн = 86;го рівня або лімфопенії<= /span> 1 ступеня впродовж 9 місяців.

Для зменшення ризику розв = 80;тку тяжкої л= 10;мфопенії кількість лімфоцитів = 85;еобхідно визначати перед, впродовж та після лікув = 72;ння кладрибo= 0;ном, а також дотримуватl= 0;ся суворих критеріїв для початку та продовже = 85;ня лікування кладрибі = 85;ом.

Злоякіс = 85;і новоутвореl= 5;ня

У клінічних дослідженнn= 3;х та протягом тривалого періоду под = 72;льшого спостережеl= 5;ня пацієнтів, які приймал = 80; кумулятивнm= 1; дозу кла = 76;рибіну 3,5 мг/кг пер= ;орально, у пацієнтів, які лікувались кладрибі = 85;ом, явища злоякісних новоутвореl= 5;ь спостерігаl= 3;ися частіше (10 вип= адків на 3414 паціє= ;нто-років [0,29 випадку на 100 = пацієнто-років]) порівняно з пацієнтами, які приймал = 80; плацебо (3 вип&= #1072;дки на 2022 паціє= ;нто-роки [0,15 випадку на 100 = пацієнто-років]).

Гіп&= #1077;рчутливіст= ;ь

У клінічних дослідженнn= 3;х у пацієнтів, = 103;кі приймали кумулятивнm= 1; дозу 3,5 мг/кг кладрибі = 85;у пероралn= 0;но, явища гіперчутлиk= 4;ості спостерігаl= 3;ися частіше (11,8 %) порівняно з пацієнтами, які приймал = 80; плацебо (8,4 %). Серйозні явища гі = 87;ерчутливос&#= 1090;і спостерігаl= 3;ися у 0,3 % пацієнтіk= 4;, які приймал = 80; кладрибі = 85;, та не спостерігаl= 3;ися у пацієнтів, які приймал = 80; плацебо. Яви= 097;а гіперчуm= 0;ливості призводили до припинення лікування у 0,4= % пацієнтів, які приймал = 80; кладрибі = 85;, та у 0,3 % пацієнтів, які приймал = 80; плацебо.

Ура&= #1078;ення печінки=

Під час післ= 03;реєстрацій&#= 1085;их спостережеl= 5;ь повідомлялl= 6;ся про непошир = 77;ні випадки ураження печінки, включаючи с = 77;рйозні випадки та випадки, що призводили = 76;о припинення лікування, я= 082;і у часі були пов’язані і = 79; застосуванl= 5;ям препарату М= ;авенклад®. Тимчасове зростання рівня сироватковl= 0;х трансамінаk= 9; зазвичай перевищуваl= 3;о верхню межу норми (ВМН) більше ніж у 5 разів. Спост= 077;рігалися окремі випадки тимчасовогl= 6; підвищення сироватковl= 0;х рівнів трансамінаk= 9; до 40 разів вище ВНМ та/або симпт= 086;матичного гепатиту з т= 080;мчасовим зростанням рівня білірубіну та жовтяницею. Це трапляло = 89;ь через різні проміжки часу від поч= 072;тку лікування, але більшість випадків спостерігаl= 3;ися в межах 8 тижнів післ= 03; першого курсу лікування (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»).

Повідомлен= ;ня про побічні реакції після реєст = 88;ації лікарськогl= 6; засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к при застосу = 74;анні цього лікарськогl= 6; засобу. Меди= 095;ним та фармацевтиm= 5;ним працівникаl= 4;, а також пацієнтам або їхнім законним представниl= 2;ам слід повідомлятl= 0; про усі випадки підозрюванl= 0;х побічних ре = 72;кцій та відсутностo= 0; ефективносm= 0;і лікарськогl= 6; засобу чере = 79; Автоматизоk= 4;ану інформаційl= 5;у систему з фармаконаг&= #1083;яду за посиланням: https://a= isf.dec.gov.ua.

Термін придатностo= 0;. 4 роки. <= /p>
Не застосовувk= 2;ти після закінчення терміну придатностo= 0;, зазначеногl= 6; на упаковці.

Ум= 086;ви збер= 110;гання.

= Зберігати в оригінальнo= 0;й упаковці дл= 03; захисту від вологи.

Зберіга= ;ти у недоступноl= 4;у для дітей місці.

Упk= 2;ковка.= По 1, 4 або 6 таблеток в алюмінієвоl= 4;у блістері, запечатаноl= 4;у у картонну о= 073;кладинку, яку вміщуют= 00; у контурну чарункову упаковку та вкладають у = 082;артонну коробку із захистом ві = 76; доступу дітей.

=

= 50;атегорія відпуску. За рецептом.

Вироб= ;ник.     НерФ= ;арМа С.Р.Л. / NerPharMa S.<= /span>R.L.

Місце= ;знаходженн= 03; виробника т = 72; адреса місц= 03; провадженнn= 3; його діяльності.

В= ;іале Пастер 10 (р-&= #1085; Нервіанl= 6;), 20014 Мілан (МІ), Італія /

Viale Pasteur 10 (loc. Nerviano), 20= 014 Milan (MI), Italy.

Таблиця 1= К&#= 1083;інічні результати дослідженн= 103; CLARITY (96 тиж= ;нів)
Параметр	Плаце= ;бо (n =3D 437)	Кумулятив&#= 1085;а доза кла&#= 1076;рибіну
3,5 мг/кг (n =3D 433)	5,25 мг/кг (n =3D 456)
Пеl= 8;ерахована на рік частота рецидивів (95 % ДІ)	0,33 (0,29; 0,38)	0,14* (0,12; 0,17)	0,15* (0,12; 0,17)
-&= nbsp; В&#= 1110;дносне зменшення (кладрибі&#= 1085; порівняно з плацебо)		57,6 %	54,5 %
Чаl= 9;тка пацієнтів без рецидивів п&#= 1088;отягом 96 тижнів	60,9 %	79,7 %	78,9 %
Час до 3-місячного прогресува= 085;ня EDSS, 10-й пр= оцентиль (<= /span>місяці = 74;)	10,8	13,6	13,6
-&= nbsp; С&#= 1087;іввідношен= ня ризику (95 % ДІ)		0,67 (0,48; 0,93) p =3D 0,018	0,69 (0,49; 0,96) p =3D 0,026=
ДІ – довірчий інтервал * = ; p<= span style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'> < 0,001 по= ;рівняно з плацебо. =

Діапk= 2;зон маси тіла, кг=	Доза = 91; мг (кіль= кість таблеток по 10 мг) у лікувальни= 081; тиждень
Лікуk= 4;альний тиждень 1	Лікуk= 4;альний тиждень 2
в= ;ід 40 до < 50	40 = 084;г (4 таблетки)	40 = 084;г (4 таблетки)
в= ;ід 50 до < 60	50 = 084;г (5 таблеток)	50 = 084;г (5 таблеток)
в= ;ід 60 до < 70	60 = 084;г (6 таблеток)	60 = 084;г (6 таблеток)
в= ;ід 70 до < 80	70 = 084;г (7 таблеток)	70 = 084;г (7 таблеток)
в= ;ід 80 до < 90	80 = 084;г (8 таблеток)	70 = 084;г (7 таблеток)
в= ;ід 90 до < 100	90 = 084;г (9 таблеток)	80 = 084;г (8 таблеток)
в= ;ід 100 до < 110	100 &#= 1084;г (10 таблеток)<= /span>	90 = 084;г (9 таблеток)
віk= 6; 110 та більше	100 мг = (10 таблеток)	100 &#= 1084;г (10 таблеток)<= /span>

Таблиця 3&nb= sp; Розп = 86;діл таблет= 086;к по дням тижня
Загаl= 3;ьна кількість таблеток на тиждень	День 1	День 2	День 3	День 4	День 5
4	1	1	1	1	0
5	1	1	1	1	1
6	2	1	1	1	1
7	2	2	1	1	1
8	2	2	2	1	1
9	2	2	2	2	1
10	2	2	2	2	2