ІНСТРУКЦІЯ
для медично=
го
застосування лікарського засобу
ФІНГОЛІМОД-=
ВІСТА
(FINGOLIMOD=
-VISTA)
Склад:
діюча речовина:
1 капсула містить 0,56 мг фінголімоду у вигляді
гідрохлориду, що відповідає 0,5 мг фінголімоду;
допоміжні речовини: калію
цитрат моногідрат, кремнію діоксид кол=
оїдний
безводний, магнію стеарат, тверда желатинова капсула (желатин, титану діокс=
ид
(Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172)).
Лікарська форма. =
Капсули.
Основні фізико-хімічні
властивості: тверда желатинова капсула 16 мм (розмір 3) з бі=
лим
тілом та кришечкою жовтого кольору.
Фармакотерапевтична група. Антинеоплас=
тичні
та імуномодулюючі засоби. Імуносупресанти. Модулятори
сфінгозин-1-фосфатних (S1P) рецепторів. Фінголімод. Код АТХ L04
Фармакологі=
чні
властивості.
Фармакодинаміка.
Механізм дії
Фінголімод – це модулятор сфінгозин-1-фосфатних
рецепторів. Фінголімод метаболізується сфінгозинкіназою до активного метабо=
літу
– фінголімоду фосфату. Фінголімоду фосфат у низьких наномолярних концентрац=
іях
зв’язується зі сфінгозин-1-фосфатними (S1P) рецепторами 1 типу, розташовани=
ми
на лімфоцитах; він легко проникає через гематоенцефалічний бар’єр, щоб
зв’язатися з S1P-рецепторами 1 типу, розташованими на нервових клітинах у
центральній нервовій системі (ЦНС). Діючи як функціональний антагоніст
S1P-рецепторів на лімфоцитах, фінголімоду фосфат блокує здатність лімфоцитів
виходити з лімфатичних вузлів, спричиняючи перерозподіл, а не виснаження
лімфоцитів. Дослідження на тваринах показали, що такий перерозподіл знижує
проникнення патогенних клітин лімфоцитів, включаючи прозапальні клітини Th1=
7, у
ЦНС, де б вони могли брати участь у запаленні нерва і пошкодженні нервової
тканини. Дослідження на тваринах і експерименти in vitro п=
оказують,
що фінголімод також може діяти через взаємодію із S1P-рецепторами на нервов=
их
клітинах.
Фармакодинамічні ефекти
Протягом 4–6 годин після
застосування першої дози фінголімоду 0,5 мг кількість лімфоцитів у перифери=
чній
крові знижується приблизно до 75 % від початкової. При безперервному
щоденному застосуванні кількість лімфоцитів продовжує знижуватися протягом
2-тижневого періоду, досягаючи мінімальної кількості приблизно 500 клітин/м=
кл
або приблизно 30 % від початкової кількості. 18 % пацієнтів досяг=
ли
мінімальної кількості менше 200 клітин/мкл принаймні одноразово. Низький рі=
вень
лімфоцитів зберігається при постійному щоденному застосуванні. Більшість Т-=
і
В-лімфоцитів регулярно проходять через лімфоїдні органи, і ці клітини голов=
ним
чином зазнають дії фінголімоду. Приблизно 15–20 % Т-лімфоцитів мають
фенотип ефектора пам’яті, клітин, що є важливими для контролю периферичної
імунної системи. Оскільки ця підгрупа лімфоцитів зазвичай регулярно не
проходить через лімфоїдні органи, вона не зазнає дії фінголімоду. Зростання
кількості периферичних лімфоцитів спостерігається протягом кількох днів піс=
ля
припинення лікування фінголімодом, а характерна нормальна кількість досягає=
ться
протягом 1–2 місяців. Постійне застосування фінголімоду призводить до
незначного зниження кількості нейтрофілів, приблизно до 80 % від
початкової кількості. Моноцити не зазнають впливу фінголімоду.
Фінголімод спричиняє
тимчасове зниження частоти серцевих скорочень і затримку атріовентрикулярної
провідності на початку лікування. Максимальне зниження частоти серцевих
скорочень спостерігається протягом перших 6 годин після прийому дози, а
70 % негативного хронотропного ефекту досягається у перший день. При
продовженні застосування фінголімоду частота серцевих скорочень повертається до
початкової протягом 1 місяця. Зниження частоти серцевих скорочень,
індуковане фінголімодом, може бути відкориговане застосуванням атропіну або
ізопреналіну. Також був продемонстрований помірний позитивний хронотропний
ефект сальметеролу при інгаляційному застосуванні. На початку лікування
фінголімодом спостерігається зростання частоти передсердних екстрасистол, а=
ле
відсутнє зростання частоти фібриляції/тріпотіння передсердь, шлуночкових ар=
итмій
або ектопії. Лікування фінголімодом не асоційоване зі зниженням серцевого
викиду. Автономні реакції з боку серця, включаючи добову варіабельність час=
тоти
серцевих скорочень і реакцію на фізичні вправи, не зазнають впливу при
лікуванні фінголімодом. S1P4 може частково сприяти ефекту, але =
не є
основним рецептором, що відповідає за виснаження лімфоцитів. Механізм дії
брадикардії та звуження судин також вивчали in vitro у
морських свинок, ізольованій аорті кролика та коронарній артерії. Було зроб=
лено
висновок, що брадикардія може бути опосередкована головним чином активацією
внутрішньо випрямлювального калієвого каналу або G-білка, активованого
всередину випрямлюючим К+-каналом (IKACh/GIRK), і що звуження су=
дин,
мабуть, опосередковується механізмом, що залежить від Rho-кінази
(Ро-асоційована кіназа) та кальцію.
Лікування фінголімодом в одній або декількох до=
зах
по 0,5 мг і 1,25 мг протягом двох тижнів не пов’язане зі значним збільшенням
опору дихальних шляхів, вимірюваним відповідно до показників обсягу форсова=
ного
видиху (FEV1) та швидкості форсованого видиху (FEF) на рівні
27–75 %. Однак одноразове введення фінголімоду в дозі ≥ 5 мг (що=
у
10 разів перевищує рекомендовану дозу) пов’язане з дозозалежним збільшенням
опору дихальних шляхів. Багаторазовий прийом фінголімоду в дозах 0,5 мг, 1,=
25
мг або 5 мг не пов’язаний із порушенням оксигенації або кисневим голодуванн=
ям
під час виконання фізичних вправ чи зі збільшенням чутливості дихальних шля=
хів
до метахоліну. Пацієнти, які застосовують фінголімод, мають нормальну бронх=
одилататорну
реакцію на інгаляційні бета-агоністи.
Фармакокінетика.
Дані щодо фармакокінетики були отримані у здоро=
вих
добровольців, пацієнтів з нирковим трансплантатом і в пацієнтів із розсіяним
склерозом. Фармакологічно активним метаболітом є фінголімоду фосфат.
Абсорбц=
ія
Абсорбція фінголімоду відбувається повільно (час
досягнення максимальної концентрації (Тmax) – 12–16 годин) та
екстенсивно (> 85 %). Передбачувана абсолютна біодоступність п=
ри
пероральному застосуванні становить 93 % (95 % довірчий інтервал
(ДІ): 79–111 %). Стаціонарна концентрація у крові досягається протягом=
1–2
місяців після застосування 1 раз на добу, а стаціонарний рівень прибли=
зно
у 10 разів вище, ніж після застосування першої дози.
Вживання їжі не впливає на максимальну концентр=
ацію
у плазмі крові (Сmax) або експозицію (AUC) фінголімоду. Cma=
x фінголімоду
фосфату була дещо збільшена (на 34 %), а AUC не змінилася. Тому препар=
ат
Фінголімод-Віста можна застосовувати незалежно від вживання їжі.
Розподі=
л
Фінголімод інтенсивно
розподіляється в еритроцитах із фракцією у клітинах крові 86 %.
Фінголімоду фосфат має менший показник захоплення клітинами крові –
< 17 %. Фінголімод і фінголімоду фосфат активно зв’язуються з
білками (> 99 %). Фінголімод екстенсивно розподіляється у ткан=
инах
організму, об’єм розподілу становить приблизно 1200 ± 260
літрів. Дослідження, проведене за участю 4 здорових добровольців, які
отримали одноразово внутрішньовенно дозу міченого радіоактивним йодом анало=
га
фінголімоду, показали, що фінголімод потрапляє у головний мозок. У 13 паціє=
нтів
чоловічої статі із розсіяним склерозом, які у дослідженні отримували перора=
льно
препарат Фінголімод-Віста по 0,5 мг/добу, середня кількість фінголімоду (і
фінголімоду фосфату) в еякуляті у рівноважному стані була приблизно у 10000=
разів
нижчою від прийнятої дози (0,5 мг).
Біотранс=
формація
Біотрансформація фінголі=
моду
у людини відбувається шляхом зворотної стереоселективної фосфориляції до
фармакологічно активного (S)-енантіомера фінголімоду фосфату. Фінголімод виводиться шляхом окисн=
ої
біотрансформації, що переважно каталізується CYP4F2 і, можливо,
іншими ізоферментами, і подальшого розпаду (подібно до жирних кислот, до
неактивних метаболітів). Утворення фармакологічно неактивних неполярних
церамідних аналогів фінголімоду також спостерігалося. Основний фермент=
, що
бере участь у метаболізмі фінголімоду, частково визначений, ним може бути а=
бо
CYP4F2, або CYP3A4.
Після разового перорального прийому [14C]
фінголімоду основними спорідненими з фінголімодом компонентами у крові, що
встановлено за їх часткою в AUC загальних радіоактивно мічених компонентів
протягом 34 днів після прийому дози, є фінголімод (23 %), фінголімоду
фосфат (10 %) і неактивні метаболіти (метаболіт M3 карбонової кислоти (8 %), метаболіт цераміду M29 (9 %) і метаболіт цераміду M30 (7 %)).
Виведення
Показник кліренсу фінголімоду із крові становит=
ь 6,3 ± 2,3 л/годину, а середній уявний кінцевий період
напіввиведення (Т1/2) – 6–9 днів. Рівень фінголімоду і фінголімо=
ду
фосфату знижується аналогічно у термінальній фазі, що призводить до подібно=
го
періоду напіввиведення.
Після перорального застосування приблизно 81&nb=
sp;%
дози повільно виводиться із сечею у вигляді неактивних метаболітів. Фінголі=
мод
і фінголімоду фосфат не виводяться в інтактному вигляді із сечею, але є
основними компонентами у калі, де кількість кожного становить менше 2,5&nbs=
p;%
від дози. Через 34 дні виведення прийнятої дози становить 89 %.
Концентрація фінголімоду і фінголімоду фосфату
зростає майже пропорційно дозі після багаторазового застосування доз по 0,5=
мг
і 1,25 мг 1 раз на добу.
Характер=
истики
в окремих групах пацієнтів
Фармакокінетика фінголім=
оду
і фінголімоду фосфату не відрізняється у чоловіків і жінок, у пацієнтів різ=
ного
етнічного походження, у пацієнтів із порушеннями функції нирок від легкого =
до
тяжкого ступеня.
Порушення
функції печінки
У пацієнтів із порушення=
ми
функції печінки легкого, середнього або тяжкого ступеня (клас А, В і С за
Чайлдом-П’ю) не
спостерігали змін Cmax фінголімоду, але AUC
зростала на 12 %, 44 % і 103 % відповідно. У пацієнтів з тяжкою печінковою
недостатністю (клас C за Чайлдом-П’ю) Cmax фінголімоду фосфату б=
ула
знижена на 22 %, а AUC суттєво не змінилася. Фармакокінетика фінголімо=
ду
фосфату не була оцінена у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого або
середнього ступеня. Т1/2 фінголімоду залишався незміненим у
пацієнтів з печінковою недостатністю легкого ступеня, але подовжився прибли=
зно
на 50 % у пацієнтів із печінковою недостатністю середнього або тяжкого
ступеня.
Фінголімод не слід
застосовувати пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю (клас C за Чайлд=
ом-П’ю). Фінголімод слід з обережністю застосовувати
пацієнтам із порушеннями функції печінки легкого або середнього ступеня
тяжкості. Пацієнти літнього віку
Клінічний досвід і
результати досліджень із фармакокінетики у пацієнтів віком від 65 років
обмежені, тому слід з обережністю застосовувати препарат Фінголімод-Віста
пацієнтам даної вікової категорії.
Діти
У педіатричних пацієнтів (віком від 10 років)
концентрація фінголімоду фосфату, очевидно, пропорційно збільшується між 0,=
25
мг і 0,5 мг.
Концентрація фінголімоду фосфату в стаціонарному
стані приблизно на 25 % нижча у дітей (віком від 10 років) після щоден=
ного
введення 0,25 мг або 0,5 мг фінголімоду порівняно з концентрацією у дорослих
пацієнтів, які отримували фінголімод 0,5 мг 1 раз на добу. Немає даних щодо
застосування лікарського засобу дітям віком до 10 років.
Клінічні характеристики.
Показання.
Лікарський засіб Фінголімод-Віста показаний як
монотерапія, що модифікує високоактивний рецидивуючий
ремітуючий перебіг розсіяного склерозу у таких групах дорослих пацієнтів та
дітей віком від 10 років.
Пацієнт=
и з
високою активністю
До цієї групи належать пацієнти, у яких повний =
та
адекватний (не менше одного року) курс лікування щонайменше одним препарато=
м,
що модифікує захворювання (винятки та інформація про період вимивання навед=
ені
у розділах «Фармакологічні властивості» та «Особливості застосування»), не
показав терапевтичного ефекту.
Пацієнти зі швидкопрогресуючим
тяжким рецидивуючим ремітуючим перебігом розсіяного склерозу
Наявність двох чи більше інвалідизуючих загостр=
ень
протягом року або виявлення на МРТ головного мозку одного або більше
гадолінієпідсилених вогнищ чи збільшення кількості Т2-гіперінтенсивних вогн=
ищ
порівняно з попереднім МРТ.
Протипоказання=
.
Синдром
імунодефіциту.
Пацієнтам із підвищеним
ризиком опортуністичних інфекцій, у тому числі пацієнтам із ослабленим
імунітетом, які отримують імуносупресивну терапію, або пацієнтам із ослабле=
ним
імунітетом до терапії.
Тяжкі гос=
трі
інфекції, активні хронічні інфекції (гепатит, туберкульоз).
Протипоказано пацієнта=
м із
новоутвореннями.
Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (=
ПМЛ)
в анамнезі, підозрювана або підтверджена.
Протипоказано пацієнта=
м із тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за Чайлдом‑П=
’ю).
Інфаркт міокарда, який стався у період останніх=
6
місяців.
Нестабільна стенокардія.
Інсульт. Транзиторна ішемічна атака.
Декомпенсована серцева недостатність, що потреб=
ує
госпіталізації.
Серцева недостатність класу ІІІ/ІV за класифіка=
цією
Нью-Йоркської Асоціації Кардіологів.
Виражена серцева аритмія, яка потребує одночасн=
ого
застосування з антиаритмічними засобами класу Іа або класу ІІІ.
Існуючі або наявні в анамнезі атріовентрикулярна блокада (АВ-блокада) ІІ ступеня типу Мобітц II або АВ-блокада ІІІ ступеня.<= o:p>
Синдром слабкості синусового вузла (якщо пацієн=
т не
має функціонуючого кардіостимулятора).
Базовий інтервал QTс ≥ 500 мс.
Вагітним та жінкам репродуктивного віку, які не
використовують високоефективні методи контрацепції.
Підвищена чутливість до
діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини препарату.
Взаємод=
ія з
іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Антинеопластичне, імуносупрес=
ивне
або імуномодулююче лікування
Слід з обережністю застосовувати одночасно антинеопластичні, імуносупресивні або імуномодулюючі препарати через ризик виникнення адитивного впливу на імунну систему. Також з обережністю необхід= но переходити від лікування препаратами пролонгованої дії, що впливають на іму= нну систему, такими як наталізумаб або мітоксантрон. У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу одночасне лікування рецидиву коротким курсом кортикостероїдів не супроводжувалося зростанням частоти розвитку інфекцій.<= o:p>
Вакцинація
Вакцинація може бути ме=
нш
ефективною у період лікування препаратом Фінголімод-Віста, а також протягом=
2
місяців після закінчення лікування. Застосування живих атенуйованих вакцин =
може
призводити до ризику виникнення інфекцій, тому не рекомендоване (див. розді=
ли
«Особливості застосування» та «Побічні реакції»). Препарати, =
що
індукують розвиток брадикардії
Було досліджено лікування фінголімодом одночасн=
о з
лікарськими засобами, що знижують частоту серцевих скорочень, такими як
атенолол і дилтіазем. При застосуванні фінголімоду з атенололом у досліджен=
нях
взаємодії у здорових добровольців спостерігається додаткове зниження на
15 % частоти серцевих скорочень на початку лікування фінголімодом, цей
ефект не спостерігався при застосуванні дилтіазему. Протипоказане лікування
пацієнтів, які отримують бета-адреноблокатори або інші лікарські засоби, що
можуть збільшити частоту серцевих скорочень, такі як антиаритмічні препарати
класу Ia і III, блокатори кальцієвих каналів, такі як верапаміл або дилтіаз=
ем,
дигоксин, антихолінестеразні засоби або пілокарпін, через адитивний вплив на
частоту серцевих скорочень.
Введення однієї дози фінголімоду разом з
ізопретеренолом або атропіном не змінювало впливу фінголімоду. Крім то=
го,
застосування атенололу, дилтіазему та фінголімоду не змінювало фармакокінет=
ики
останнього.
Якщо планується таке комбіноване лікування з
препаратом Фінголімод-Віста, слід проконсультуватися у кардіолога щодо
переведення пацієнта на препарати, які не знижують частоту серцевого ритму,=
або
відповідного моніторингу для початку лікування. Рекомендується проведення
моніторингу принаймні протягом ночі, якщо застосування фінголімоду, що
знижує частоту серцевого ритму, не може бути припинено. Фармакокіне=
тичний
вплив інших лікарських засобів на фінголімод
Фінголімод метаболізує=
ться
головним чином за участю CYP4F2. Інші ферменти, такі як CYP3A4, також можуть брати участь=
у
його метаболізмі, особливо у разі вираженої індукції CYP3A4. Не очікується
впливу потужних інгібіторів транспортних білків на розподіл фінголімоду.
Супутнє застосування фінголімоду з кетоконазолом призводило до збільшення A=
UC
фінголімоду та фінголімоду фосфату в 1,7 раза завдяки інгібіції CYP4F2.
Слід дотримуватися обережності при призначенні фінголімоду одночасно з таки=
ми
лікарськими засобами, які можуть пригнічувати активність CYP3A4 (інгібітора=
ми
протеази, протигрибковими засобами групи азолів, деякими макролідними засоб=
ами,
такими як кларитроміцин або телітроміцин).
Одночасне застосування карбамазепіну в дозі 600=
мг
2 рази на добу у рівноважному стані та одноразової дози фінголімоду 2 мг
знижувало AUC фінголімоду та його метаболіту приблизно на 40 %. Інші
сильні індуктори ферменту CYP3A4, наприклад рифампіцин, фенобарбітал, феніт=
оїн,
ефавіренц і звіробій, можуть так само знижувати AUC фінголімоду та його
метаболіту. Оскільки це може потенційно впливати на ефективність, слід з
обережністю призначати супутнє застосування цих лікарських засобів. Супутнє
застосування звіробою не рекомендується (див. розділ «Особливості
застосування»). Фармакокінетика потенційних взаємодій не свідчить=
про
значний вплив флуоксетину, пароксетину (потужні інгібітори CY2D6) та
карбамазепіну (потужний інгібітор ферменту) на фінголімод та фінголімоду
фосфат. Крім того, нижчеперелічені лікарські засоби також не мали клінічно
значущого впливу на фінголімод та фінголімоду фосфат: баклофен, габапентин,=
оксибутин,
амантадин, модафініл, амітриптилін, прегабалін, кортикостероїди та перораль=
ні
контрацептиви.
Вплив на лабораторні тести
Оскільки фінголімод знижує кількість лімфоцитів
крові через перерозподіл їх у вторинні лімфоїдні органи, вміст лімфоцитів у=
периферичній
крові не можна використовувати для визначення стану лімфоцитів.
Лабораторні дослідження циркулюючих мононуклеар=
ів
потребують великого об’єму крові у зв’язку зі зниженням кількості циркулююч=
их
лімфоцитів.
Фармакокінетична взаємодія
фінголімоду з іншими речовинами
Малоймовірно, що фінголімод взаємодіє з лікарсь=
кими
засобами, які метаболізуються головним чином ферментами CYP450 або субстрат=
ами
основних білків-переносників. При одночасному застосуванні фінголімоду=
з
циклоспорином жодних змін в експозиції циклоспорину або фінголімоду зафіксо=
вано
не було. Таким чином, не передбачається, що фінголімод буде впливати на
фармакокінетику лікарських засобів, що є субстратами ізоферменту CYP3A4.
Внаслідок супутнього застосування фінголімоду з пероральними контрацептивами
(етинілестрадіол та левоноргестрел) жодних змін в експозиції пероральних
контрацептивних засобів виявлено не було. Дослідження лікарських взаємодій =
із
пероральними засобами контрацепції, що містять інші прогестагени, не
проводилися, однак не очікується, що фінголімод буде впливати на їхню
експозицію.
Особливості
застосування.
Брадіар=
итмія
Початок лікування препаратом Фінголімод-Віста
супроводжується тимчасовим зниженням частоти серцевих скорочень, а також мо=
же
бути пов’язаний із затримкою атріовентрикулярної провідності, зокрема є окр=
емі
повідомлення про транзиторну повну АВ-блокаду, яка спонтанно зникає (див.
розділи «Фармакодинаміка» та «Побічні реакції»). Після застосування першої
дози фінголімоду зниження частоти серцевих скорочень починається
протягом 1 години і досягає максимуму приблизно на 6 годину. Цей ефект
після застосування зберігається упродовж декількох наступних днів, хоча
зазвичай симптоми виражені більш м’яко та проходять протягом кількох тижнів.
При продовженні застосування фінголімоду частота серцевих
скорочень у середньому повертається до початкової протягом одного місяця, х=
оча
у деяких пацієнтів може не повернутися до початкового рівня до кінця першого
місяця. Патологічні зміни провідності були зазвичай тимчасовими та асимптом=
ними.
Ці зміни зазвичай не вимагали проведення лікування і зникали протягом перши=
х 24
годин при продовженні лікування. У разі необхідності зниження частоти серце=
вих
скорочень, індуковане фінголімодом, можна припинити парентеральним введенням
атропіну або ізопреналіну. До застосуванн=
я фінголімоду та
наприкінці 6-годинного періоду після прийому його першої дози всім пацієнтам
слід зробити електрокардіограму (ЕКГ) та виміряти артеріальний тиск.
Рекомендується спостереження за всіма пацієнтами з погодинним вимірюванням
частоти пульсу та артеріального тиску протягом 6 годин для виявлення симпто=
мів
брадикардії. Рекомендовано тривалий (у реальному часі) ЕКГ-моніторинг протя=
гом
цього 6-годинного періоду.
Такі ж запобіжні заходи, як і для першої дози,
рекомендуються, коли пацієнти переходять з добової дози 0,25 мг на добову д=
озу
0,5 мг.
У разі розвитку симптомів післядозової
брадіаритмії, якщо потрібно, слід призначити належне лікування та проводити
спостереження за пацієнтом до зникнення симптомів. Якщо є необхідність
медикаментозного втручання у період спостереження після першого
прийому фінголімоду, слід проводити моніторинг протягом ночі в умовах
медичного закладу та провести спостереження після другого прийому лікарсько=
го
засобу Фінголімод-Віста.
Початок лікування фінголімодом пов’яз=
аний
із затримкою атріовентрикулярної провідності, зазвичай АВ-блокади першого
ступеня (тривалі інтервали PR на ЕКГ) після початку лікування у дорослих та
дітей. У дорослих пацієнтів під час проведення клінічних випробувань затрим=
ка
атріовентрикулярної провідності спостерігалася у 4,7 % пацієнтів, які
отримували 0,5 мг фінголімоду, у 2,8 % пацієнтів, які отримували
інтерферон бета-1а внутрішньом’язово, та в 1,6 % пацієнтів, які отриму=
вали
плацебо. АВ-блокада другого ступеня, зазвичай тип Мобітца I (Wenckebach),
спостерігалася у менш ніж 0,2 % випадків у дорослих пацієнтів, які
отримували 0,5 мг фінголімоду у клінічних випробуваннях. Аномалії
провідності у більшості випадків були тимчасовими, безсимптомними, зазвичай=
не
потребували лікування і вжиття заходів протягом перших 24 годин лікування.
Поодинокі випадки перехідного процесу, що спонтанно знімають повністю
АВ-блокаду, було зареєстровано під час постмаркетингового
застосування фінголімоду. Хоча більшість пацієнтів не потребували меди=
чного
втручання, один пацієнт, який отримував 0,5 мг фінголімоду, отрим=
ував
ізопреналін для безсимптомної АВ-блокади другого ступеня, тип Мобітца I.
Якщо частота серцевих скорочень на 6 годині є
найнижчою з моменту застосування першої дози (максимальна фармакодинамічна =
дія
на серце ще може не проявитися), моніторинг слід продовжити як мінімум на 2
години і доти, доки частота серцевих скорочень не збільшиться знову. Крім т=
ого,
якщо через 6 годин частота серцевих скорочень становить < 45 ударів=
за
хвилину у дорослих, < 55 ударів за хвилину у дітей віком від 12 рок=
ів
або < 60 ударів за хвилину у дітей віком від 10 до 12 років або ЕКГ
показує виникнення АВ-блокади другого ступеня чи вище, або інтервал QTc
≥ 500 мс, слід проводити розширений моніторинг (принаймні протяг=
ом
ночі) до зникнення проявів. Поява у будь-який час АВ-блокади третього ступе=
ня
також вимагає розширеного моніторингу (принаймні протягом ночі). Дуже рідко
надходили повідомлення про інверсію зубця T у дорослих пацієнтів, які
застосовували фінголімод. У разі інверсії зубця T лікар повинен переконатис=
я у
відсутності асоційованих ознак або симптомів міокардіальної ішемії. Якщо є
підозра на міокардіальну ішемію, рекомендується звернутися за консультацією=
до
кардіолога. Через ризик розвитку серйозних порушень серцевого ритму
лікарський засіб Фінголімод-Віста протипоказано призначати пацієнтам
із синоатріальною блокадою серця, симптоматичною брадикардією або
рецидивуючими втратами свідомості в анамнезі чи пацієнтам зі значним
подовженням інтервалу QT (QTc > 470 мс (дорослі жінки), QTc
> 460 мс (діти жіночої статі) або > 450 мс (дорослі та діти
чоловічої статі). Оскільки пацієнти із зупинкою серця в анамнезі,
неконтрольованою артеріальною гіпертензією або тяжким апное уві сні, що не =
лікувалися,
можуть погано переносити виражену брадикардію, призначати їм фінголімо=
д протипоказано.
Застосування фінголімоду таким пацієнтам слід розглядати тільки т=
оді,
коли очікувана користь переважає потенційний ризик.
Рекомендується до початку лікування одержати
консультацію кардіолога з питань належного моніторингу, а також провести
розширений моніторинг, принаймні протягом ночі (див. також розділ «Взаємоді=
я з
іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Застосування лікарського засобу Фінголімод-Віста
пацієнтам з аритмією, що вимагає лікування антиаритмічними препаратами клас=
у Ia
(такими як хінідин, дизопірамід) або класу III (такими як аміо=
дарон,
соталол), не досліджували. Антиаритмічні препарати класу Ia і
класу III асоційовані з випадками піруетної тахікардії (torsad=
es
de pointes) у пацієнтів із брадикардією (див. розділ «Протипоказання).
Оскільки початок застосування лікарського засобу Фінголімод-Віста
супроводжується зниженням частоти серцевих скорочень, його протипоказано
призначати одночасно з такими лікарськими засобами. Досвід
застосування фінголімоду пацієнтам, які одержують супутню терапію
бета-блокаторами, блокаторами кальцієвих каналів, що знижують частоту серце=
вих
скорочень (наприклад, верапаміл або дилтіазем), або іншими лікарськими
засобами, які зменшують частоту серцевих скорочень (наприклад, івабрадин,
дигоксин, антихолінестеразні засоби або пілокарпін), обмежений. Оскільки на
початку лікування фінголімодом також відзначалося зменшення часто=
ти
серцевих скорочень, супутнє застосування цих лікарських засобів на початку
застосування фінголімоду може супроводжуватися розвитком тяжкої
брадикардії та блокади серця. Через можливий адитивний вплив на частоту
серцевих скорочень лікування фінголімодом у більшості випадків не
слід призначати пацієнтам, які одержують супутню терапію цими лікарськими
засобами. Призначення лікарського засобу Фінголімод‑Віста ц=
им
пацієнтам можливе лише тоді, коли очікувана користь переважає можливий ризи=
к. У
разі призначення лікування препаратом Фінголімод-Віста рекомендується одерж=
ати
консультацію кардіолога про переведення пацієнта на лікування препаратами, =
що
не знижують частоту серцевих скорочень. Якщо застосування препаратів, =
що
знижують частоту серцевих скорочень, не можна припиняти, рекомендується
одержати консультацію кардіолога про належний моніторинг першої дози, а так=
ож
провести розширений моніторинг, принаймні протягом ночі (див. також розділ
«Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Спостерігалися окремі явища затримки початку дії протягом 24 годин після
першого прийому фінголімоду, включаючи тимчасову асистолію та летальний
випадок з невідомої причини. Інтерпретація цих випадків ускладнювалася
застосуванням пацієнтами препаратів супутньої терапії та/або попередньо
існуючим захворюванням. Взаємозв’язок цих явищ із застосуванням фінголімоду
залишається невизначеним. Таким чином, всі пацієнти повинні перебувати=
під
спостереженням лікаря протягом 6 годин для виявлення ознак та симптомів
брадикардії. Якщо після прийому фінголімоду виникнуть симптоми
брадіаритмії, необхідно забезпечити належне лікування та продовжити
спостереження за пацієнтом, доки симптоми не зникнуть. Вплив лікарського засобу на частоту серцевих скорочень і атріовентрикуля=
рну
провідність може виникнути знову при відновленні лікування препаратом
Фінголімод‑Віста та залежить від тривалості перерви і часу від початку
застосування лікарського засобу. Після застосування першої дози необхі=
дно
організувати нагляд за пацієнтом у нічний час у стаціонарі, а також повтори=
ти
моніторинг першої дози і після введення другої дози фінголімоду. Моніторинг
першого прийому дози лікарського засобу, як і на початку лікування,
рекомендується у разі переривання лікування на:
• 1 день або більше протягом перших 2 тижнів
лікування;
• більш ніж на 7 днів протягом 3 і 4 тижня
лікування;
• більше 2 тижнів після одного місяця лікування=
.
Якщо перерва в лікуванні має меншу тривалість, =
ніж
вказано вище, то лікування слід продовжувати із застосуванням наступної доз=
и.
Подовження інтервалу QT
У ретельному дослідженні впливу фінголімоду в д=
озах
по 1,25 мг або 2,5 мг на інтервал QT у рівноважному стані, коли ще
спостерігалася негативна хронотропна дія фінголімоду, застосування цього
лікарського засобу призводило до подовження інтервалу QTc з верхньою межею
90 % ДІ ≤ 13,0 мсек. Зв’язку між залежністю доза або
експозиція/відповідь фінголімоду та подовженням інтервалу QTc немає. Сигнал=
, що
вказує на підвищену частоту виникнення відхилень у інтервалі QTc, якщо це
абсолютна зміна або зміна порівняно з вихідним рівнем, пов’язаних із застос=
уванням
фінголімоду, відсутній.
Клінічна значущість цих показників невідома. У дослідженнях за участю пацієнтів із розсіяним склерозом клінічно значуща дія лікарського засобу на подовження інтервалу QTc не спостерігал= ася, але пацієнти з підвищеним ризиком подовження інтервалу QT не були включені у клінічні дослідження. Призначення лікарських засобів, які можуть призводити= до подовження інтервалу QTc, краще уникати пацієнтам із релевантними факторами ризику, наприклад із гіпокаліємією або уродженим подовженням інтервалу QT.<= o:p>
Імуносупресія
Фінголімод має імуносупресивний вплив, що підви=
щує
у пацієнтів ризик розвитку інфекцій, у тому числі опортуністичних, які можу=
ть
бути летальними, а також підвищує ризик розвитку лімфом та інших злоякісних
новоутворень, зокрема на шкірі. Лікарі мають ретельно спостерігати за
станом пацієнтів, особливо пацієнтів із супутніми захворюваннями чи відомими
факторами, такими як попередня імуносупресивна терапія. Якщо є підозра щодо
такого ризику, лікар має розглядати можливість припинення лікування у кожно=
му
конкретному випадку (див. також розділи «Особливості застосування» («Інфекц=
ії
та новоутворення на шкірі») та «Побічні реакції» («Лімфома)). Інфекції
Основною фармакодинамічною дією лікарського
засобу Фінголімод-Віста є дозозалежне зниження кількості лімфоцитів
периферичної крові до 20‒30 % від початкових значень.
Це виникає внаслідок зворотної секвестрації лімфоцитів у лімфоїдній
тканині.
До початку лікування препаратом Фінголімод-Віста
повинні бути в наявності результати останнього загального аналізу крові (то=
бто
проведеного протягом 6 місяців або після припинення застосування попередньо=
го
курсу терапії). Загальний аналіз крові також рекомендується проводити
періодично протягом лікування, на третьому місяці терапії та щонайменше щор=
ічно
надалі, а також у разі виникнення ознак інфекційного захворювання. Якщо
підтверджена абсолютна кількість лімфоцитів < 0,2x109/л,
слід тимчасово припинити лікування до нормалізації показника, тому що у
клінічних дослідженнях застосування фінголімоду тимчасово припиняли у паціє=
нтів
з абсолютною кількістю лімфоцитів < 0,2x109/л.
Початок лікування препаратом Фінголімод-Віста с=
лід
відкласти у пацієнтів із гострим інфекційним захворюванням в активній стаді=
ї до
її завершення.
Герпесна вірусна інфекція
Серйозні, небезпечні для життя, а часом і летал=
ьні
випадки енцефаліту, менінгіту або менінгоенцефаліту, спричинені вірусами
простого герпесу та вітряної віспи, спостерігалися у будь-який час протягом
лікування препаратом Фінголімод-Віста. У разі виникнення герпетичного
енцефаліту, менінгіту або менінгоенцефаліту слід припинити прийом фінголімо=
ду
та призначити прийнятне лікування відповідної інфекції.
До початку терапії препаратом Фінголімод-Віста =
слід
оцінити статус імунітету пацієнтів до varicella (вітряної
віспи). Перед застосуванням лікарського засобу пацієнтам, у яких
немає в анамнезі підтвердженої медичним працівником вітряної віспи або
відсутній задокументований повний курс вакцинації проти вірусу вітряної віс=
пи
(VZV), рекомендовано пройти тест на виявлення антитіл до вірусу VZ.
Рекомендується, щоб попередньо до початку лікування препаратом Фінголімод-В=
іста
пацієнти з негативними результатами аналізу на наявність антитіл одержали
повний курс щеплення від вітряної віспи, після чого початок лікування
препаратом Фінголімод-Віста слід відкласти на один місяць до розвитку повно=
го
ефекту вакцинації.
Дія лікарського засобу Фінголімод-Віс=
та
на імунну систему може підвищити ризик розвитку інфекцій, у тому числі
опортуністичних. Тому слід використовувати ефективні методи діагностики та
лікування для пацієнтів із симптомами інфекційного захворювання, що виникло=
під
час лікування. При оцінці пацієнта з підозрою на інфекцію, яка може бу=
ти
серйозною, слід розглянути можливість звернення до лікаря, який має досвід
лікування таких інфекцій. Протягом застосування лікарського засобу
потрібно проінформувати пацієнтів про необхідність повідомляти лікареві
про симптоми інфекційних захворювань. Слід розглянути питання щодо
тимчасового припинення застосування лікарського засобу Фінголімод=
-Віста
у разі розвитку в пацієнта серйозного інфекційного захворювання, а перед
відновленням терапії провести оцінку співвідношення користь-ризик.
Криптококовий менінгіт=
Зафіксовано випадки розвитку криптококового менінгіту (грибкової інфекції), іноді летального, під час постмаркетингового періоду, після приблизно 2–3 років лікування, хоча точний зв’язок з тривалістю лікування невідомий. Пацієнти із симптомами та ознакам= и, що відповідають криптококовому менінгіту (наприклад, із головним болем, який супроводжується змінами психічного стану, такими як сплутаність свідомості, галюцинації та/або зміни особистості), повинні негайно пройти ретельне діагностичне обстеження. У разі діагностування криптококового менінгіту лікування фінголімодом потрібно припинити і розпочати адекватну терапію. Необхідно провести консультації з іншими лікарями (наприклад, із лікарем-інфекціоністом), якщо поновлення лікування фінголімодом необхідне.<= o:p>
Прогресуюча мультифокальна
лейкоенцефалопатія (ПМЛ)
Під час застосування фінголімоду зафіксовано
випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ). ПМЛ – це
опортуністична інфекція, яку спричиняє вірус Джона Каннінгема (вірус JC), що
може призвести до тяжкої інвалідності або летального наслідку. Про випадки =
ПМЛ
повідомлялося після 2–3 років монотерапії без попереднього прийому
наталізумабу, хоча точний зв’язок із тривалістю лікування невідомий. Додатк=
ові
випадки ПМЛ спостерігалися у пацієнтів, які раніше приймали наталізумаб, пр=
ийом
якого, як відомо, асоціюється з ПМЛ. ПМЛ може розвинутися виключно за наявн=
ості
вірусної інфекції JC. При проведенні аналізу на вірус JC слід пам’ятати, що
вплив лімфопенії на достовірність аналізу на антитіла до вірусу JC у пацієн=
тів,
які отримують фінголімод, не вивчався. Також слід враховувати те, що негати=
вний
результат аналізу на антитіла до вірусу JC не виключає можливості розвитку
вірусної інфекції JC у подальшому. Перед початком лікування фінголімодом
потрібно мати результати МРТ на вихідному рівні (зазвичай МРТ проводять не
раніше ніж за 3 місяці до початку лікування). Під час проведення стандартної
МРТ (відповідно до національних та місцевих рекомендацій) лікарі повинні
приділяти особливу увагу ураженням, які можуть свідчити про наявність ПМЛ. =
МРТ
можна розглядати як один із елементів комплексних заходів зі спостереження =
за
пацієнтами, які знаходяться у групі ризику розвитку ПМЛ. Зафіксовано випадки
безсимптомної ПМЛ на основі результатів МРТ та позитивного аналізу на ДНК
вірусу JC у спинномозковій рідині у пацієнтів, які застосовували фінголімод=
. У
разі виникнення підозри на ПМЛ потрібно негайно провести МРТ з діагностичною
метою та призупинити терапію фінголімодом до виключення підозрюваної ПМЛ. Я=
кщо (ПМЛ)
підтверджено, лікування фінголімодом слід остаточно припинити.
Вірус папіломи людини (ВПЛ)
Повідомлялося про виникнення інфекції, спричине=
ної
вірусом папіломи людини (ВПЛ), включаючи папілому, дисплазію, бородавки та =
рак,
пов’язаний із ВПЛ, під час лікування фінголімодом у постмаркетингових умова=
х.
Через імуносупресивні властивості фінголімоду слід розглянути вакцинацію пр=
оти
ВПЛ до початку лікування фінголімодом з урахуванням рекомендацій щодо
вакцинації. Обстеження на рак, включаючи ПАП-тест, рекомендується відповідн=
о до
стандартів догляду.
Після припинення лікування виведення фінголімод=
у з
організму може тривати до двох місяців, тому протягом цього періоду слід
продовжувати спостереження щодо виявлення інфекції. Пацієнтів потрібно
проінформувати про необхідність повідомляти лікареві про симптоми інфекційн=
ого
захворювання протягом двох місяців після відміни лікарського засобу.
Макулярний набряк<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso=
-fareast-font-family:
"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>
У 0,5 % пацієнтів, які застосовували
фінголімод у дозі 0,5 мг, зафіксовано розвиток макулярного набряку з або без
виникнення симптомів з боку органів зору. Макулярний набряк у більшості
випадків спостерігався протягом перших 3‑4 місяців лікування.
Таким чином, через 3‑4 місяці після початку лікування рекомендує=
ться
проведення офтальмологічного обстеження. Якщо під час
застосування лікарського засобу виникають порушення зору, слід
виконати обстеження очного дна, включаючи макулу. У пацієнтів з увеїто=
м в
анамнезі, а також у пацієнтів із цукровим діабетом ризик розвитку макулярно=
го
набряку підвищений. Препарат Фінголімод-Віста не вивчався у пацієнтів із
розсіяним склерозом і супутнім цукровим діабетом. Отже, пацієнтам із розсія=
ним
склерозом та цукровим діабетом або увеїтом в анамнезі рекомендовано проводи=
ти
офтальмологічне обстеження перед початком лікування і періодично протягом
лікування. Продовження застосування лікарського засобу Фінголімод=
-Віста
пацієнтам із макулярним набряком не оцінювалось. У випадку розвитку макуляр=
ного
набряку рекомендується відміна лікування. При вирішенні питання про відновл=
ення
терапії після зникнення макулярного набряку слід враховувати потенційні
переваги та ризики для кожного окремого пацієнта.
Функція печінки
Зафіксовано підвищення рівня печінкових фермент=
ів,
особливо аланінамінотрансферази (АЛТ), а також гаммаглутамілтрансферази (ГГ=
Т)
та аспартатамінотрансферази (АСТ) у пацієнтів, хворих на розсіяний склероз,=
які
отримували препарат Фінголімод-Віста. Під час проведення клінічних
досліджень у 8 % пацієнтів, які застосовували фінголімод у дозі 0,5 мг,
спостерігалося підвищення рівня АЛТ більше ніж у 3 рази понад верхню межу н=
орми
(ВМН) порівняно з 1,9 % пацієнтів, які одержували плацебо. 5-разове
перевищення ВМН спостерігалося у 1,8 % пацієнтів, які застосовували
фінголімод, та у 0,9 % пацієнтів, які одержували плацебо. У клінічних
дослідженнях лікування фінголімодом припиняли, якщо рівень печінкових
трансаміназ у 5 разів перевищував ВМН. Повторне збільшення рівня печінкових
трансаміназ спостерігалося при відновленні лікування фінголімодом у деяких
пацієнтів, що підтверджує зв’язок цього небажаного явища із застосуванням
фінголімоду. У клінічних дослідженнях збільшення рівня трансаміназ виникало=
у
будь-який час протягом лікування, хоча більшість випадків спостерігалося
протягом перших 12 місяців. Підвищений рівень трансаміназ у сироватці
крові повертався до нормального приблизно протягом двох місяців після
припинення лікування фінголімодом. Застосування лікарського засобу&nbs=
p;не
досліджували у пацієнтів із тяжкими попередньо існуючими порушеннями функції
печінки (клас С за Чайлдом-П’ю), тому призначати його цим пацієнтам не можн=
а.
Через імуносупресивні властивості
фінголімоду початок лікування слід відкласти для пацієнтів із вірусним
гепатитом в активній стадії до її завершення.
Останні (тобто отримані протягом останніх 6
місяців) результати аналізів із визначення рівня трансаміназ і білірубіну
повинні бути в наявності до початку лікування препаратом Фінголімод-Віста. =
При
відсутності клінічних симптомів слід проводити моніторинг активності печінк=
ових
трансаміназ протягом 1, 3, 6, 9 і 12 місяців лікування і потім періодично. =
Якщо
рівень печінкових трансаміназ більше ніж у 5 разів перевищує ВМН, слід ввес=
ти
більш частий моніторинг, що включає вимірювання вмісту білірубіну та лужної
фосфатази у сироватці крові. При повторному підтвердженні підвищеного рівня
печінкових трансаміназ більше ніж у 5 разів порівняно з ВМН застосування
лікарського засобу Фінголімод-Віста слід припинити та відновити тільки у ра=
зі
нормалізації рівня трансаміназ.
У пацієнтів із симптомами, що свідчать по поруш=
ення
функції печінки, такими як нудота, блювання, біль в абдомінальній ділянці,
стомлюваність, анорексія або жовтяниця та/або чорна сеча невідомої етіологі=
ї,
слід перевірити активність печінкових ферментів, а при підтвердженні значущ=
ого
ураження печінки відмінити препарат Фінголімод-Віста (наприклад, якщо
активність печінкових трансаміназ більше ніж у 5 разів перевищує ВМН і/або
підвищений рівень білірубіну в сироватці крові). Рішення про відновлення
терапії буде залежати від того, чи визначена інша причина ураження печінки,=
та
від користі відновлення терапії для пацієнта порівняно з ризиками рецидиву
дисфункції печінки. Хоча даних, що дають змогу встановити зростання ризику
підвищення показників печінкових проб при застосуванні лікарського засобу
Фінголімод-Віста, у пацієнтів із попередньо існуючим захворюванням печінки
немає, слід дотримуватися обережності при призначенні лікарського
засобу Фінголімод-Віста пацієнтам, які мають значуще захворювання печі=
нки
в анамнезі.
Тромбоцитопенія
Може розвинутися тромбоцитопенія, тому до та
періодично під час застосування цього лікарського засобу слід проводити ана=
ліз
крові.
Повідомлялося про випадки тяжкого загострення
захворювання порівняно з тим, що було до початку застосування, після припин=
ення
лікування, яке зазвичай спостерігалося до 24 тижнів після відміни
лікарського засобу.
Інтерференція із серологічними
тестами
Оскільки фінголімод знижує кількість лімфоцитів=
у
крові шляхом перерозподілу у вторинних лімфоїдних органах, показник кількос=
ті
лімфоцитів периферичної крові не може бути використаний для оцінки статусу
підгрупи лімфоцитів у пацієнтів, які застосовували лікарський засіб
Фінголімод-Віста. Для лабораторних досліджень, у яких використовуються цирк=
улюючі
мононуклеарні клітини, потрібен забір більшого об’єму крові внаслідок зменш=
ення
кількості циркулюючих лімфоцитів.
Вплив на артеріальний тиск
Пацієнтам з артеріальною гіпертензією, контроль
якої не досягається медикаментозним лікуванням, які не були допущ=
ені
до участі у передмаркетингових клінічних дослідженнях, слід дотримуватися
особливих застережних заходів при прийомі лікарського
засобу Фінголімод-Віста.
У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу у пацієнтів, які застосовували фінголімод у дозі 0,5 мг, спостерігалося підвищення середнього показника систолічного тиску приблизно на 3 мм рт. ст= . і діастолічного тиску приблизно на 1 мм рт. ст., що вперше відзначалося прибл= изно через 1 місяць після початку лікування. Таке підвищення зберігалося при про= довженні лікування. У дворічному плацебо-контрольованому дослідженні про розвиток артеріальної гіпертензії як про небажане явище повідомлялося у 6,5 % пацієнтів, які застосовували фінголімод у дозі 0,5 мг, та у 3,3 % пацієнтів, які одержували плацебо. Отже, під час лікування препаратом Фінголімод-Віста слід проводити регулярний моніторинг артеріального тиску.<= o:p>
Респіраторні ефекти
Незначне дозозалежне зменшення показників обсягу
форсованого видиху (FEV1) і дифузійної здатності легенів для
монооксиду вуглецю (DLCO) спостерігалося при застосуванні фінголімоду з пер=
шого
місяця лікування і зберігалося стабільним. Препарат слід з обережністю
призначати пацієнтам із тяжким респіраторним захворюванням, фіброзом легені=
в і
хронічним обструктивним захворюванням легенів. Синдром оборотної задньої
енцефалопатії
У клінічних дослідженнях, а також у
постмаркетинговий період були зареєстровані рідкісні випадки синдрому оборо=
тної
задньої енцефалопатії (PRES) при застосуванні фінголімоду в дозі =
0,5
мг (див. розділ «Побічні реакції»). Виявлені симптоми включали раптову появу
сильного головного болю, нудоту, блювання, зміни психічного стану, порушення
зору і судоми. Симптоми PRES зазвичай мають оборотний характер, але можуть
прогресувати до ішемічного інсульту або крововиливу в мозок. Затримка в
діагностиці та лікуванні може призвести до необоротних неврологічних наслід=
ків.
Якщо підозрюється PRES, лікарський засіб Фінголімод-Віста сл=
ід
відмінити. Попереднє лікування
імунодепресантами або імуномодуляторами
Не проводилось досліджень з метою оцінки
ефективності та безпеки фінголімоду при переведенні пацієнтів із
терапії терифлуномідом, диметилфумаратом або алемтузумабом на лікарський за=
сіб
Фінголімод-Віста. При переведенні пацієнтів з іншого препарату, що модифікує
захворювання, на препарат Фінголімод-Віста необхідно враховувати його період
напіввиведення і механізм дії, щоб уникнути адитивного імунного ефекту і
водночас мінімізувати ризик реактивації захворювання. Рекомендується провед=
ення
загального аналізу крові до початку застосування лікарського засобу
Фінголімод-Віста, щоб переконатися, що ефект попередньої терапії на імунну
систему (тобто цитопенія) вже усунений.
Інтерферон бета, глатирамеру
ацетат або диметилфумарат
Зазвичай прийом лікарського
засобу Фінголімод-Віста можна розпочинати одразу після припинення
застосування інтерферону бета, глатирамеру ацетату або диметилфумарату. Для
диметилфумарату період вимивання має бути достатнім для повернення показник=
ів
крові до норми до початку лікування препаратом Фінголімод-Віста.
Наталізумаб або терифлуномід<=
/span>
Слід проявляти пильність щодо потенційних супут=
ніх
ефектів з боку імунної системи при переведенні пацієнтів з наталізумабу або
терифлуноміду на лікарський засіб Фінголімод-Віста. Рекомендується ретельна
оцінка терміну початку лікування у кожному конкретному випадку.
Період виведення зазвичай триває до 2–3
місяців після припинення застосування. Терифлуномід також повільно
виводиться із плазми крові. Без процедури прискореної елімінації кліренс
терифлуноміду із плазми крові може становити від декількох місяців до 2 рок=
ів.
Як зазначено у короткій характеристиці лікарського засобу терифлуномід,
рекомендується процедура прискореної елімінації або ж як альтернатива – пер=
іод
вимивання не менше 3,5 місяця.
Слід проявляти пильність щодо потенційних супут=
ніх
ефектів з боку імунної системи при переведенні пацієнтів з наталізумабу або
терифлуноміду на лікарський засіб Фінголімод-Віста. Рекомендується
ретельна оцінка термінів початку лікування у кожному конкретному випадку.
Алемтузумаб
Алемтузумаб виявляє глибокий і тривалий
імуносупресивний ефект. Оскільки фактична тривалість цього ефекту невідома,=
не
рекомендується розпочинати терапію препаратом Фінголімод-Віста після
застосування алемтузумабу, окрім випадків, коли очікувана користь від такого
лікування явно переважає можливий ризик для конкретного пацієнта. Рішення щ=
одо
супутнього застосування пролонгованого курсу кортикостероїдів слід ретельно
зважити.
Супутнє застосування потужних
індукторів CYP450
Слід з обережністю застосовувати фінголімод раз=
ом
із потужними індукторами CYP450. Супутнє застосування звіробою не
рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші
види взаємодій»).
Новоутворення
Новоутворення на шкірі=
Фіксувалися випадки базально-клітинної карциноми
(БКК) та інших новоутворень на шкірі, включаючи злоякісну меланому,
плоскоклітиниий рак, саркому Капоші та карциному Меркеля у пацієнтів, які
отримували препарат Фінголімод-Віста. Рекомендується посилене спостереження
щодо виникнення уражень шкіри, а також медична оцінка шкіри на початку
лікування та кожні 6–12 місяців, беручи до уваги клінічну оцінку. У разі
виявлення підозрілих уражень пацієнта необхідно направити до дерматолога.
Оскільки існує потенційний ризик росту злоякісн=
их
пухлин, пацієнти, які приймають фінголімод, мають бути попереджені про ризик
перебування під сонячними променями без захисту. Цим пацієнтам протипоказана
супутня УФ-B фототерапія чи ПУВА-терапія (фотохіміотерапія).
Лімфоми
Були випадки лімфоми різних видів у клінічних
дослідженнях і в постмаркетинговому застосуванні. Зафіксовані випадки були
неоднорідні за своєю природою, головним чином неходжкінська лімфома, включа=
ючи
В-клітинні і Т-клітинні лімфоми. Спостерігали випадки шкірної Т-клітинної
лімфоми (грибоподібний мікоз). Також зафіксовано летальний випадок В-клітин=
ної
лімфоми, позитивної на вірус Епштейна – Барра (EBV). При підозрі на
лімфому слід припинити застосування лікарського засобу Фінголімод-Віста.
Тумефактивні ураження<=
/u>
Рідкісні випадки тумефактивних уражень, пов’яза=
них
із рецидивом розсіяного склерозу, були зареєстровані в постмаркетингових
умовах. У разі тяжких рецидивів слід проводити МРТ для виключення тумефакти=
вних
уражень. Припинення терапії повинно розглядатися лікарем у кожному конкретн=
ому
випадку з урахуванням індивідуальної користі та ризиків. Жінки
дітородного віку
Через ризик для плода фінголімод протипоказаний
вагітним та жінкам дітородного віку, які не використовують ефективну
контрацепцію. Перед початком лікування жінки з дітородним потенціалом повин=
ні
бути поінформовані про цей ризик для плода, повинні мати негативний тест на
вагітність і повинні використовувати ефективну контрацепцію під час лікуван=
ня і
протягом двох місяців після припинення лікування.
Повернення активності хвороби
(рикошет) після припинення лікування фінголімодом У&nbs=
p;постмаркетингових
спостереженнях серйозне загострення захворювання спостерігалося рідко – у
деяких пацієнтів, яким припиняли лікування фінголімодом. Зазвичай це
спостерігалося протягом 12 тижнів після припинення лікування фінголімодом, =
але
також можливо протягом 24 тижнів після припинення лікування фінголімодом. Т=
ому
слід проявляти обережність при припиненні терапії фінголімодом. Якщо припин=
ення
лікування фінголімодом вважається необхідним, слід розглянути можливість
рецидиву виключно високої активності захворювання, а пацієнтів контролювати
щодо наявності відповідних ознак і симптомів, а також при необхідності
розпочати відповідне лікування (див. «Припинення терапії» нижче).
Припинення терапії=
У разі прийняття рішення про припинення лікуван=
ня
препаратом Фінголімод-Віста необхідний 6-тижневий інтервал без медикаментоз=
ного
лікування з огляду на період напіввиведення лікарського засобу, щоб вивести
фінголімод із кровотоку. У більшості пацієнтів кількість лімфоцитів поступо=
во
повертається до нормального рівня протягом 1‑2 місяців після
припинення терапії, хоча деяким пацієнтам для повного одужання може знадоби=
тися
значно більше часу. Використання інших методів лікування протягом цього
інтервалу призведе до супутнього з фінголімодом впливу. Відновлення лікуван=
ня
протягом цього періоду буде призводити до супутньої експозиції фінголімоду.
Застосування імуносупресантів невдовзі після відміни лікарського засобу
Фінголімод-Віста може призводити до адитивного впливу на імунну систему, то=
му
необхідна обережність.
Також слід дотримуватися обережності при припин=
енні
терапії фінголімодом через ризик рикошету (див. «Повернення активності хвор=
оби
(рикошет) після припинення прийому фінголімоду» вище). Якщо припинення
застосування лікарського засобу Фінголімод-Віста вважається
необхідним, пацієнтів слід контролювати протягом цього часу щодо відповідних
ознак можливого рикошету.
Діти
Профіль безпеки у педіатричних пацієнтів схожий=
на
такий у дорослих, тому особливості застосування для дорослих також стосують=
ся і
дітей.
Зокрема при призначенні фінголімоду дітям слід
враховувати наступне:
- Необхідно бути обережними під час застосування першої дози. Такі=
ж
запобіжні заходи, як і при застосуванні першої дози, рекомендуються, коли
пацієнти переходять з добової дози 0,25 мг на добову дозу 0,5 мг.
- У контрольованому педіатричному дослідженні D2311 повідомлялося =
про
випадки судом, тривоги, пригніченого настрою та депресії з більшою частотою
захворювань у пацієнтів, які застосовували фінголімод, порівняно з пацієнта=
ми,
які застосовували інтерферон бета-1а. Для цієї підгрупи необхідна обережніс=
ть.
- Легке ізольоване підвищення білірубіну зафіксовано у дітей, які
застосовували лікарський засіб.
- Педіатричним пацієнтам рекомендовано пройти вакцинацію відповідн=
о до
діючих рекомендацій щодо вакцинації перед початком терапії лікарським засоб=
ом
Фінголімод-Віста.
- Є дуже обмежена кількість даних щодо застосування лікарсько=
го
засобу дітям віком від 10 до 12 років, з масою тіла менше 40 кг а=
бо
на стадії Таннера < 2. У цих підгрупах потрібна обережність через д=
уже
обмежені дані, наявні з досвіду клінічних досліджень.
- Дані щодо безпеки при тривалому застосуванні дітям відсутні.
Застосування у період вагітно=
сті
або годування груддю.
Жінки репродуктивного
віку/контрацепція у жінок
Через ризик для плода фінголімод протипоказаний
вагітним, а також жінкам репродуктивного віку, які не використовують ефекти=
вної
контрацепції.
Перед початком лікування препаратом
Фінголімод-Віста жінки репродуктивного віку повинні бути поінформовані про
серйозний ризик для плода та необхідність ефективної контрацепції під час
лікування препаратом та отримати негативний результат тесту на вагітність.
Жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективні засоби
контрацепції під час лікування та протягом двох місяців після припинення
застосування лікарського засобу, оскільки виведення фінголімоду з
організму з моменту припинення лікування займає приблизно два місяці,
потенційний ризик для плода може зберігатися, тому застосування контрацепції
слід продовжувати протягом цього періоду. При припиненні терапії фінголімод=
ом
для планування вагітності слід враховувати можливе повернення активності
захворювання.
Вагітність
Фінголімод протипоказаний під час вагітності.
Прийом фінголімоду слід припинити за два місяці до планування вагітнос=
ті.
Якщо жінка завагітніла під час прийому лікарськ=
ого
засобу Фінголімод-Віста, рекомендується припинити його застосування. Необхі=
дно
надати медичну консультацію щодо ризику шкідливого впливу на плід, пов’язан=
ого
з лікуванням, та провести ультрасонографічне обстеження.
Постмаркетингові дані дають змогу припустити, щ=
о у
людини застосування фінголімоду під час вагітності пов’язане з удвічі більш=
им
ризиком виникнення основних вроджених вад розвитку порівняно з таким у
загальній популяції (2–3 %; EUROCAT).
Найчастіше повідомлялося про такі основні дефек=
ти:
- вроджені захворювання серця, такі як деф=
екти
передсердної та шлуночкової перегородки, тетрада Фалло;
- порушення функції нирок;
- порушення опорно-рухового апарату.
Немає даних про вплив фінголімоду на перейми та
пологи.
У дослідженнях на тваринах продемонстровано
репродуктивну токсичність, включаючи загибель плода і вади органів, зокрема
загального артеріального стовбура та дефект міжшлуночкової перегородки. Крім
того, рецептор, на який впливає фінголімод (сфінгозин-1-фосфат рецептор), б=
ере
участь у формуванні судин протягом ембріогенезу. Період годування груддю
Фінголімод проникав у
молоко тварин, яким вводили препарат у період лактації, у концентраціях, що=
у
2-3 рази перевищували концентрації у плазмі материнських особин. Через
можливість серйозних побічних реакцій на фінголімод у немовлят на період застосування лік=
арського
засобу жінкам слід припинити году=
вання
груддю.
Фертильність
Дані доклінічних досліджень не вказують, що
фінголімод може бути пов’язаний із підвищеним ризиком зниження фертильності=
.
Немає даних щодо впливу на період пологів та на
фертильність у чоловіків.
Здатність впливати на швидкіс=
ть
реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Лікарський засіб
Фінголімод-Віста не впливає або має незначний вплив на здатність керувати
транспортними засобами та працювати з механізмами.
На початку
застосування лікарського засобу Фінголімод-Віста іноді може виник=
ати
запаморочення або сонливість, тому пацієнтам рекомендується знаходитися під
наглядом протягом перших 6 годин застосування фінголімоду.
Спосіб застосування та дози.
Лікування необхідно розпочати та проводити під
наглядом лікаря, який має досвід лікування розсіяного склерозу.
Дозування
Для дорослих рекомендова=
на
доза лікарського засобу Фінголімод-=
Віста
– 1 капсула по 0,5 мг внутрішньо 1 раз на добу.
Для дітей (віком від 10
років) рекомендована доза залежить від маси тіла:
- Для дітей з масою тіла ≤ 40 к=
г:
0,25 мг (по 0,25 мг фінголімоду) внутрішньо 1 раз на добу.
- Для дітей з масою тіла ≥ 40 к=
г:
0,5 мг (1 капсула по 0,5 мг) внутрішньо 1 раз на добу.
Дітей, які починають
приймати капсули по 0,25 мг і згодом досягають стабільної маси тіла вище 40=
кг,
слід перевести на застосування капсул по 0,5 мг.
При переході добової дози
від 0,25 мг на 0,5 мг рекомендується повторити той же моніторинг першого
прийому дози, як і на початку лікування.
Препарат Фінголімод-Віста
застосовують незалежно від вживання їжі. Капсули завжди слід ковтати
неушкодженими, не відкриваючи їх. Якщо прийом дози пропущено, лікування слід
продовжити за планом.
Моніторинг першого прийо=
му
дози лікарського засобу, як і на початку
лікування, рекомендується у разі переривання лікування:
• на 1 день або більше
протягом перших 2 тижнів лікування;
• більше ніж на 7 днів
протягом 3 і 4 тижня лікування;
• більше 2 тижнів після
одного місяця лікування.
Якщо перерва в лікуванні=
має
меншу тривалість, ніж вказано вище, то лікування слід продовжити застосуван=
ням
наступної дози.
Дозування для окремих груп
пацієнтів
Порушення функції нирок
Застосування лікарського
засобу Фінголімод-Віста пацієнтам із розсіяним склерозом і порушеннями
функції нирок у базових дослідженнях не вивчалося. Результати досліджень
клінічної фармакології свідчать, що н=
емає
необхідності у коригуванні дози для пацієнтів із порушеннями функції нирок =
від
легкого до тяжкого ступеня.
Порушення функції печінки
Лікарський засіб Фінголімод-Віста не слід застосовувати пацієнтам із тяжкими порушенн=
ями
функції печінки (клас С за Чайлдом-П’ю).
Хоча немає необхідності у коригуванні=
дози
для пацієнтів із порушеннями функції печінки від легкого до помірного ступе=
ня,
цим пацієнтам слід з обережністю розпочинати терапію.
Пацієнти літнього віку=
Препарат Фінголімод-Віста слід з обережністю
застосовувати пацієнтам віком від 65 років, оскільки недостатньо даних
щодо безпеки та ефективності.
Діти.
Безпека та ефективність
застосування лікарського засобу Фінголімод-Віста дітям (віком до 10 років) не встановлені. Ная=
вних
даних немає. Існують обмежені дані застосування лікарського зас=
обу
дітям віком від 10 до 12 років.
Передозування.=
Симптоми. Разові
дози, що до 80 разів вищі за рекомендовану дозу (0,5 мг), добре переносилися
здоровими добровольцями. Стосовно дози 40 мг у 5 із 6 осіб спостерігалося л=
егке
відчуття стиснення або дискомфорту у грудній клітці, що було клінічно суміс=
не з
незначною реактивністю дихальних шляхів.
Фінголімод може індукувати розвиток брадикардії=
на
початку лікування. Частота серцевих скорочень зазвичай починає
зменшуватися протягом однієї години після першого прийому лікарського
засобу, а максимальне зниження спостерігається протягом 6 годин.
Негативний хронотропний ефект фінголімоду зберігається більше 6 годин і
поступово зменшується протягом наступних днів лікування. Були отримані
повідомлення про повільну атріовентрикулярну провідність разом з окремими
повідомленнями про розвиток тимчасової повної АВ-блокади, що зникала спонта=
нно
(див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).
Лікування. Якщо
передозування відбувається при першому застосуванні лікарського
засобу Фінголімод-Віста, важливо проводити спостереження за пацієнтом з
тривалим проведенням ЕКГ, щогодинним вимірюванням частоти пульсу та
артеріального тиску принаймні протягом перших 6 годин (див. розділ «Особлив=
ості
застосування»).
Крім того, якщо через 6 годин частота серцевих
скорочень становить < 45 ударів за хвилину у дорослих, < 55
ударів за хвилину у дітей віком від 12 років або < 60 ударів за хви=
лину
у дітей віком від 10 до 12 років, або якщо на ЕКГ через 6 годин після прийо=
му
першої дози виявлено АВ-блокаду другого ступеня чи вище, або якщо інтервал =
QTc
≥ 500 мс, моніторинг слід розширити і проводити принаймні
протягом ночі і до зникнення виявлених ознак. Поява АВ-блокади третього сту=
пеня
будь-коли також вимагає розширеного моніторингу, включаючи моніторинг протя=
гом
ночі.
Діаліз або заміщення плазми крові не призводить=
до
виведення фінголімоду з організму.
Побічні реакції.
Короткий зміст профілю безпек=
и
Найбільш частими побічними реакціями (частота
≥ 10 %) при застосуванні фінголімоду в дозі 0,5 мг були
головний біль (24,5 %), зростання активності печінкових ферментів
(15,2 %), діарея (12,6 %), кашель (12,3 %), грип (11,4 =
%),
синусит (10,9 %) та біль у спині (10,0 %).
Побічні реакції, про які повідомлялося в клініч=
них
дослідженнях та про які відомо з постмаркетингового досвіду через спонтанні
повідомлення про випадки захворювання або які наведено у публікаціях, зазна=
чені
нижче. Побічні реакції наведено відповідно до частоти виникнення: дуже часто
(> 1/10); часто (> 1/100 до < 1/10); нечасто
(> 1/1000 до < 1/100); рідко (> 1/10000 до
< 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); невідомо (не може бути
встановлено за наявними даними). У межах кожної групи частота побічних реак=
цій
представлена в порядку зменшення їхньої серйозності.
|
Інфекції та інвазії |
|
|
Дуже ч=
асто |
інфекції, спричинені вірусом грипу, синусит |
|
Часто |
інфекції, спричинені вірусом герпесу, бронхіт,
висівкоподібний лишай |
|
Нечасто |
пневмонія |
|
Невідомо |
прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія
(ПМЛ)**, криптококові інфекції** |
|
Новоутворення доброякісні, злоякісні та
неуточнені (включаючи додаткові кісти і поліпи) |
|
|
Часто |
базальноклітинний рак |
|
Нечасто |
злоякісна меланома**** |
|
Рідко |
лімфома***, плоскоклітинний рак**** |
|
Дуже рідко |
саркома Капоші**** |
|
Невідомо |
карцинома Меркеля***, грибоподібний міко=
з |
|
Порушення з боку крові та лімфатичної системи=
|
|
|
Часто |
лімфопенія, лейкопенія |
|
Нечасто |
тромбоцитопенія |
|
Невідомо |
аутоімунна гемолітична анемія***, периферичні
набряки*** |
|
Порушення з боку імунної системи |
|
|
Невідомо |
реакції гіперчутливості, включаючи
висип, кропив’янку і набряк Квінке після початку лікування***, запал=
ьний
синдром відновлення імунної системи (ЗСВІС). |
|
Психічні порушення |
|
|
Часто |
депресія |
|
Нечасто |
пригнічений настрій |
|
Порушення з боку
нервової системи |
|
|
Дуже часто |
головни=
й біль |
|
Часто |
запаморочення, мігрень |
|
Нечасто |
судоми |
|
Рідко<=
/span> |
синдром оборотної зад=
ньої
енцефалопатії (PRES)* |
|
Невідомо |
тяжке загострення захворювання після відміни
фінголімоду*** |
|
Порушення з боку орг=
анів
зору |
|
|
Часто |
нечіткість зору |
|
Нечасто |
макулярний набряк |
|
Кардіологічні поруше=
ння |
|
|
Часто=
|
брадикардія, АВ-блок=
ада |
|
Дуже рідко |
інверсія зубця T*** |
|
Порушення з боку
судинної системи |
|
|
Часто |
артеріальна гіпертензія |
|
Респіраторні, торака=
льні
та медіастинальні порушення |
|
|
Дуже ч=
асто |
кашель |
|
Часто |
диспное |
|
Порушення з боку тра=
вної
системи |
|
|
Дуже ч=
асто |
діарея |
|
Нечаст=
о |
нудота*** |
|
Порушення з боку печ=
інки
та жовчовивідних шляхів |
|
|
Невідомо |
гостра печінкова
недостатність*** |
|
Порушення з боку шкі=
ри
та підшкірної клітковини |
|
|
Часто=
|
екзема, алопеці=
я, свербіж |
|
Порушення з боку
кістково-м’язової системи та сполучної тканини |
|
|
Дуже часто |
біль у спині<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;
mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas=
t-language:
UK'> |
|
Часто |
міалгія, артралгія |
|
Системні порушення та
ускладнення у місці введення |
|
|
Часто=
|
астенія |
|
Відхилення від норми,
виявлені у результаті лабораторних досліджень |
|
|
Дуже часто |
|
|
Часто=
|
зниження маси тіла***, зростання рівня
тригліцеридів у крові |
|
Нечасто |
зменшення кількості нейтрофілів |
|
*Категорія частоти ґрунтуєт=
ься
на розрахунковій експозиції приблизно у 10000 пацієнтів, які отримували
фінголімод в усіх клінічних дослідженнях. **ПМЛ та криптококові інфек=
ції,
зокрема випадки криптококового менінгіту, спостерігалися в рамках
постмаркетингового досвіду застосування. ***Побічні реакції зі
спонтанних повідомлень та публікацій. ****Категорія частоти та оц=
інка
ризику базувалися на оціненій експозиції фінголімоду в дозі 0,5 мг у
понад 24000 пацієнтів під час клінічних досліджень. |
Опис окремих побічних реакцій=
Інфекції
У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу
загальна частота виникнення інфекцій (65,1 %) при застосуванні дози 0,=
5 мг
була подібною до такої при застосуванні плацебо. Однак інфекції нижніх відд=
ілів
респіраторного тракту, головним чином бронхіт і меншою мірою інфекції,
спричинені вірусами герпесу, та пневмонія, частіше спостерігались у пацієнт=
ів,
які застосовували фінголімод.
Декілька випадків дисемінованої герпетичної
інфекції, зокрема летальні випадки, спостерігалися навіть при застосуванні =
дози
0,5 мг.
У післяреєстраційний період повідомлялося про
випадки інфекцій, викликаних умовно-патогенними мікроорганізмами, зокрема
вірусних (включаючи вірус вітряної віспи [VZV], вірус Джона Каннінгема [вір=
ус
JC], який спричиняє прогресуючу мультифокальну лейкоенцефалопатію, вірус
простого герпесу [HSV]), грибкових (у тому числі за участю дріжджоподібних
грибів, включаючи криптококовий менінгіт) чи бактеріальних (зокрема за учас=
тю
атипових мікобактерій), деякі з них були летальними (див. розділ «Особливос=
ті
застосування»).
Повідомлялося, про виникнення або реактивацію
інфекції, спричиненої ВПЛ, включаючи папілому, дисплазію, бородавки та рак,
пов’язаний з ВПЛ, під час лікування фінголімодом у постмаркетингових умовах
(див. розділ «Особливості застосування»). Через імуносупресивні властивості
фінголімоду слід розглянути вакцинацію проти ВПЛ до початку лікування
фінголімодом з урахуванням рекомендацій щодо вакцинації. Обстеження на рак,
включаючи ПАП-тест, рекомендується відповідно до стандартів догляду.
Макулярний набряк<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso=
-fareast-font-family:
"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>
У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу
макулярний набряк спостерігався у 0,5 % пацієнтів, які отримували
лікування у рекомендованій дозі 0,5 мг, і у 1,1 % пацієнтів, які
отримували лікування у максимальній дозі 1,25 мг. Більшість випадків спосте=
рігалася
протягом перших 3–4 місяців лікування. У деяких пацієнтів розвивалась
нечіткість зору або зниження гостроти зору, але у інших пацієнтів явища були
асимптомними і діагностовані при звичайному офтальмологічному обстеженні.
Макулярний набряк зазвичай зменшувався або зникав спонтанно після відміни
терапії. Ризик рецидиву після повторного призначення лікарського засобу не
оцінювався.
Частота виникнення макулярного набряку є підвищ=
еною
у пацієнтів із розсіяним склерозом та увеїтом в анамнезі (17 % з увеїт=
ом в
анамнезі порівняно з 0,6 % без увеїту в анамнезі). Застосування
фінголімоду пацієнтам із розсіяним склерозом і цукровим діабетом,
захворюванням, що асоціюється з підвищеним ризиком макулярного набряку, не
вивчали. У дослідженнях трансплантації нирки, в яких брали участь пацієнти з
цукровим діабетом, лікування фінголімодом у дозі 2,5 мг і 5 мг супроводжува=
лося
зростанням частоти розвитку макулярного набряку у 2 рази.
Брадіаритмія
Початок лікування фінголімодом супроводжується
тимчасовим зниженням частоти серцевих скорочень, а також може бути асоційов=
аний
із затримкою атріовентрикулярної провідності. У клінічних дослідженнях
розсіяного склерозу максимальне зниження частоти серцевих скорочень
спостерігалося через 6 годин після початку лікування зі зменшенням середньо=
ї частоти
серцевих скорочень – 12–13 ударів за хвилину – під час застосування фінголі=
моду
0,5 мг. Частота серцевих скорочень менше 40 ударів за хвилину у дорослих та
менше 50 ударів за хвилину у дітей рідко спостерігалась у пацієнтів, які
застосовували фінголімод у дозі 0,5 мг. У середньому частота серцевих скоро=
чень
поверталася до початкової протягом 1 місяця безперервного лікування.
Брадикардія була зазвичай безсимптомною, але у деяких пацієнтів виникали
симптоми легкої або помірної тяжкості, включаючи артеріальну гіпотензію,
запаморочення, слабкість і/або відчуття серцебиття, що зникали протягом пер=
ших
24 годин після початку лікування (див. розділи «Фармакодинаміка» та
«Особливості застосування»).
У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу
АВ-блокада 1-го ступеня (пролонгований інтервал частоти пульсу на ЕКГ) вини=
кала
після початку лікування у 4,7 % пацієнтів при лікуванні фінголімодом 0=
,5
мг, у 2,8 % пацієнтів при лікуванні інтерфероном бета 1а для
внутрішньом’язового застосування та у 1,6 % пацієнтів, які отримували
плацебо. АВ‑<=
/span>блокада 2-го
ступеня спостерігалася менше ніж у 0,2 % пацієнтів при лікуванні
фінголімодом у дозі 0,5 мг. За даними постмаркетингового спостереження, окр=
емі
випадки тимчасової повної АВ-блокади, що минула спонтанно, спостерігалися ч=
ерез
6 годин після прийому першої дози фінголімоду. Пацієнти одужали без
застосування симптоматичного лікування. Порушення провідності, що
спостерігалися у клінічних дослідженнях та під час постмаркетингового
спостереження, були в основному тимчасовими, безсимптомними і зникали протя=
гом
перших 24 годин після початку лікування. Хоча стан більшості пацієнтів не
вимагав медичного втручання, одному пацієнту, який застосовував фінголімод у
дозі 0,5 мг, було призначено ізопреналін при асимптоматичній АВ-блокаді 2 с=
тупеня
типу Мобітц I.
Під час постмаркетингового спостереження протяг=
ом
24 годин після прийому першої дози виникали поодинокі відстрочені явища, в =
тому
числі тимчасова асистолія і летальний випадок нез’ясованої причини. У цих
випадках застосовувалися також супутні лікарські засоби та/або пацієнти мали
інші хвороби. Зв’язок таких явищ із прийомом фінголімоду не визначений.
Артеріальний тиск<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso=
-fareast-font-family:
"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>
У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу
застосування фінголімоду в дозі 0,5 мг супроводжувалося незначним підвищенн=
ям,
приблизно на 3 мм рт. ст., середнього показника систолічного артеріального
тиску та приблизно на 1 мм рт. ст. – діастолічного артеріального тиску, що
спостерігалось приблизно через 1 місяць після початку лікування. Таке
підвищення зберігалося при продовженні лікування. Артеріальна гіпертензія
спостерігалася у 6,5 % пацієнтів, які застосовували фінголімод у дозі =
0,5
мг, і у 3,3 % пацієнтів, які отримували плацебо. Під час
постмаркетингового спостереження повідомляли про випадки артеріальної
гіпертензії протягом першого місяця після початку лікування і в перший день
лікування, що могли потребувати лікування антигіпертензивними засобами або
припинення прийому фінголімоду (див. також розділ «Особливості застосування=
»).
Функція печінки
Повідомлялося про підвищення рівня печінкових
ферментів у хворих на розсіяний склероз, які застосовували фінголімод. У
клінічних дослідженнях розсіяного склерозу у 8,0 % і 1,8 % пацієн=
тів,
які застосовували фінголімод у дозі 0,5 мг, виникало безсимптомне підвищення
сироваткового рівня АЛТ більше ніж у 3 рази порівняно з ВМН і більше ніж у 5
разів порівняно з ВМН відповідно. Повторне підвищення рівня печінкових
трансаміназ спостерігалося в деяких випадках при повторному призначенні
лікування, що підтверджує зв’язок цього явища із застосуванням лікарського
засобу. У клінічних дослідженнях підвищення рівня трансаміназ відзнача=
лося
в будь-який час протягом лікування, хоча в більшості випадків спостерігалося
протягом перших 12 місяців. Рівень АЛТ повертався до норми протягом
приблизно двох місяців після припинення терапії. У невеликої кількості
пацієнтів (N =3D 10 для 1,25 мг, N =3D 2 для 0,5 мг), у яких рівень АЛТ
підвищувався більше ніж у 5 разів порівняно з ВМН і які продовжували лікува=
ння
фінголімодом, рівень АЛТ повертався до нормального протягом приблизно
5 місяців (див. також розділ «Особливості застосування» («Ураження
печінки»)).
Порушення з боку нервової
системи
У клінічних дослідженнях спостерігалися рідкісні
випадки порушень з боку нервової системи, що виникали у пацієнтів при лікув=
анні
фінголімодом у високих дозах (1,25 мг або 5,0 мг), включаючи ішемічний=
і
геморагічний інсульт та неврологічні атипові розлади, такі як явища, подібн=
і до
гострого дисемінованого енцефаломієліту (ГДЕМ). Повідомлялося про випадки
судом, включаючи епілептичний стан, при застосуванні фінголімоду в клінічних
дослідженнях та в постмаркетингових умовах.
Судинні реакції
У пацієнтів, які застосовували фінголімод у біл=
ьш
високих дозах (1,25 мг), рідко спостерігався розвиток облітеруючого
захворювання периферичних артерій. Респіраторна система
Незначні дозозалежні зменшення показників об’єму
форсованого видиху (FEV1) і дифузійної здатності легенів для монооксиду вуг=
лецю
(DLCO) спостерігалися при застосуванні фінголімоду в перший місяць лікуванн=
я та
зберігалися стабільними згодом. На 24 місяці лікування відсоткове зменшення
порівняно з початковими значеннями прогнозованого показника FEV1 становило
2,7 % для пацієнтів, які застосовували фінголімод у дозі 0,5 мг, і
1,2 % для пацієнтів, які одержували плацебо; розходження полягало в то=
му,
що це явище після відміни лікування зникло. Щодо показника DLCO зменшення н=
а 24
місяці становило 3,3 % для пацієнтів, які застосовували фінголімод у д=
озі
0,5 мг, і 2,7 % для пацієнтів, які одержували плацебо.
Лімфоми
Були випадки розвитку лімфом різних видів у
клінічних дослідженнях та при постмаркетинговому застосуванні, включаючи
летальний випадок В-клітинної лімфоми, позитивної на вірус Епштейна – Барр
(EBV). У клінічних дослідженнях імовірність виникнення лімфоми (В-клітинної=
та
Т-клітинної) була вищою, ніж очікувалась у загальній популяції.
У постреєстраційних дослідженнях також
повідомлялось про випадки Т-клітинної лімфоми (mycosis fungoides) (д=
ив.
також розділ «Особливості застосування» («Лімфоми»)). Гемофагоцитар=
ний
синдром
Повідомлялося про дуже рідкісні випадки
гемофагоцитарного синдрому (HPS) з летальним наслідком у пацієнтів, які
застосовували фінголімод, при розвитку інфекції. HPS є рідкісним захворюван=
ням,
яке було описано у зв’язку з розвитком інфекцій, імуносупресією і різними
аутоімунними захворюваннями.
Діти
У контрольованому педіатричному дослідженні D23=
11
профіль безпеки у дітей віком від 10 до 18 років, які отримували 0,25 мг або
0,5 мг фінголімоду щодня, був загалом подібний до такого у дорослих пацієнт=
ів.
Однак було виявлено більше неврологічних та психічних розладів. Застосування
цій підгрупі потребує обережності через дуже обмежені дані, отримані в
клінічному дослідженні.
У педіатричному дослідженні були зареєстровані
випадки судом у 5,6 % пацієнтів, які отримували фінголімод, та у
0,9 % пацієнтів, які отримували інтерферон бета-1а. Як відомо,
депресія та тривожність виникають зі збільшенням частоти у пацієнтів з
розсіяним склерозом. Повідомлялося також про депресію та тривожність у діте=
й,
які отримували фінголімод.
Легке ізольоване підвищення білірубіну зафіксов=
ано
у дітей, які приймали фінголімод. Повідомлення про підозрювані побічні
реакції
Повідомлення про побічні реакції після реєстрац=
ії
лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг
співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу.
Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним
представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакці=
й та
відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформацій=
ну
систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.
Термін
придатності. 3 роки.
Умови зберігання.<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso=
-fareast-font-family:
"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>
Не потребує особливих умов зберігання. Зберігат=
и у
недоступному для дітей місці.
Упаковка.
По 7 капсул у блістері. По 4 блістери у картонн=
ій
коробці.
Категорія відпуску.
За рецептом.
Виробник.
Сінтон Хіспанія, С.Л.
Місцезнаходження виробника та
адреса місця провадження його діяльності.
Вул. К/Кастелло, n° 1, Сант Боі де Ллобрег=
ат,
Барселона, 08830, Іспанія.