= ІНСТРУКЦІЯ

= для медичного застосування лікарського засобу

ЕЗЕТРЕКС

= (EZETREX)

= = Склад:

= діюча речовина: ezetіmibe;

= 1 таблетка містить езетимібу 10 м= г;

допоміжні речовини: лактоза моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію лаурилсульфат, натрію кроскармелоза, гіпромелоза, магнію стеарат.

= = Лікарська форма. Таблетки.

= Основні фізико-хімічні властивості: таблетки білого чи майже білого кольору, капсулоподібної форми, з плоскою поверхнею, скошені на краях, з написом «І» з одного боку і «83» — з іншого= .

= =

= = Фармакотерапевтична група. Інші ліпідомодифікаційні засоби. Код АТХ C10A X09.

= =

= Фармакологічні властивості.

= = Фармакодинаміка.

Езетиміб — це представник нового класу ліпідознижувальних речовин, які селективно пригнічують інтестинальну абсорб= цію холестерину та відповідних рослинних стеролів. Езетиміб є перорально активн= им та має механізм дії, відмінний від інших класів холестеринознижувальних препаратів (наприклад, статинів, секвестрантів жовчних кислот (смоли), кислотних похідних фібратів та рослинних станолів). Молекулярною мішенню езетимібу є переносник стеролів Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), що відпові= дає за всмоктування холестерину та фітостеролів у кишечнику.<= /p>

Езетиміб локалізується на щітковій смужці тонкої кишки й пригнічує абсорбцію холестерину, зменшуючи доставку інтестинального холестерину в печінку; статини знижують синтез холестерину в печінці, разом= ці механізми забезпечують додаткове зниження холестерину. Після 2-тижневого клінічного застосування у 18 пацієнтів із гіперхолестеринемією езетиміб на 54 % знижував абсорбцію холестерину порівняно з плацебо.

Була проведена серія доклінічних досліджень для визначення селективності езетимібу щодо пригнічення абсорбції холестерину. Езетиміб пригнічував абсорбцію [¹⁴C]-холестерину без впливу на абсорбцію тригліцеридів, жирних кислот, жовчних кислот, прогестерону, етинілестрадіолу або жиророзчинних вітамінів А і D.

Епідеміологічні дослідження встановили, що серцево-судинна захворюваність та летальність змінюються у прямій залежності від рівня загального холестерину та холестерину ліпопротеїнів низької щільн= ості (ХС ЛПНЩ) та в оберненій — від рівня холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ХС ЛПВЩ).

Прийом езетимібу зі статином ефективний для зниж= ення ризику виникнення серцево-судинних ускладнень у пацієнтів з ішемічною хворо= бою серця (ІХС) та гострим коронарним синдромом (ГКС) в анамнезі.

Фармакокінетика.

Абсорбція=

Після перорального прийому езетиміб швидко абсорбується і активно кон’югує з утворенням фармакологічно активного фенольного глюкуроніду (езетиміб-глюкуронід). Середня максимальна концентра= ція (С_mах) у плазмі крові езетимібу-глюкуроніду досягається через 1–2 години= , езетимібу — через 4–12 годин. Абсолютну біодоступність езетимібу визначити неможливо, оскільки ця сполука практично не розчиняється у водному середовищі, придатн= ому для інʼєкцій.

Одночасне вживання їжі (з низьким або високим вм= істом жиру) не впливає на пероральну біодоступність езетимібу, зокрема таблеток п= о 10 мг. Езетрекс можна приймати незалежно від вживання їжі.

= Розподіл

Езетиміб та езетиміб-глюкуронід зв’язуються з білками плазми людини на 99,7 % і 88–92 % відповідно.<= /span>

= Метаболізм

Первинний метаболізм езетимібу відбувається в тонкому кишечнику і печінці шляхом кон’югації з глюкуронідом (реакція II фа= зи) з подальшим виведенням із жовчю. Мінімальний окисний метаболізм (реакція I фази) спостерігався на всіх етапах трансформації. Езетиміб та езетиміб-глюкуронід є основними речовинами, що визначаються в плазмі крові = та становлять приблизно 10–20 % і 80–90 % від загального вмісту препарату в плазмі відповідно. Езетиміб та езетиміб-глюкуронід повільно виводяться з плазми крові в процесі кишково-печінкової рециркуляції. Період напіввиведення езетимібу та езетимібу-глюкуроніду становить приблизно 22 години.

= Виведення

Після прийому добровольцями всередину 20 мг= ¹⁴С-езетимібу в плазмі крові було виявлено приблизно 93 % сумарного езетимібу від загальної радіоактивності плазми. Приблизно 78 % і 11 % прийнятої радіоактивної дози було виведено з калом і сечею відповідно протягом 10 днів. Через 48 годин у плазмі крові рівнів радіоактивності, що визначаються, не спостерігалося.

Особливі популяції

Діти

Фармакокінетика езетимібу у дітей віком ≥ 6 років аналогічна до такої у дорослих. Фармакокінетичні дані = щодо дітей віком < 6 років відсутні. Клінічний досвід застосування езети= мібу дітям та підліткам включає пацієнтів із гомозиготною сімейною гіперхолестер= инемією, гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією або ситостеролемією.

Пацієнти літнього віку=

У пацієнтів літнього віку (≥ = ;65 років) концентрація у плазмі крові загального езетимібу приблизно вдвічі вища, ніж у молодих пацієнтів (18–45 років). Зни= ження ХС ЛПНЩ і профіль безпеки приблизно однакові у пацієнтів літнього віку і молодих пацієнтів, які приймають езетиміб. Тому немає потреби в корекції до= зи для пацієнтів літнього віку.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Після одноразового прийо= му 10 мг езетимібу середня площа під кривою «концентрація в плазмі — час» (АUC) загального езетимібу було в 1,7 раза вище у пацієнтів із печінковою недостатністю легкого ступеня (5–6 балів за шкалою Чайлда — П’ю), ніж у здорових добровольців. Протягом 14-денного дослідження застосування езетимі= бу (по 10 мг щодня) у пацієнтів із печінковою недостатністю помірного сту= пеня (7–9 балів за шкалою Чайлда — П’ю) значення AUC загального езетимібу зроста= ло приблизно у 4 рази в 1-й та 14-й день порівняно з таким показником у здоров= их добровольців. Пацієнтам із печінковою недостатністю легкого ступеня корекція дози не потрібна. Оскільки ефекти підвищеного вмісту езетимібу в пацієнтів = із печінковою недостатністю помірного або тяжкого ступеня (більше 9 балів за шкалою Чайлда — П’ю) невідомі, препарат Езетрекс не рекомендований для застосування цій категорії пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування= »).

Пацієнти з нирковою недостатністю

Після одноразового прийо= му 10 мг езетимібу у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (n = =3D 8; кліренс креатиніну ≤ 30 мл/хв/1,73 м²) середнє значення AUC загального езетимібу зростало приблизно в 1,5 раза порівняно з таким показником у здорових добровольців (n =3D 9). Цей резу= льтат не вважається клінічно значущим. Для пацієнтів із порушеннями функції нирок не= має потреби в корекції дози.

У одного пацієнта в цьому дослідженні (який мав нирковий трансплантат й отримував мультитерапію, в тому числі циклоспорин) рівень загального езетим= ібу був вищий у 12 разів.

Стать

Концентрація в плазмі за= гального езетимібу трохи вища (приблизно 20 %) у жінок, ніж у чоловіків. Знижен= ня рівня ХС ЛПНЩ і профіль безпеки приблизно однакові у чоловіків і жінок, які приймають езетиміб. Тому немає потреби в корекції дози залежно від статі.=

= =

Клінічні характеристики.

Показання= .

Первинна гіперхолестеринемія

Езетрекс у комбінації з інгібітором ГМГ-КоА-редуктази (статином) показаний як допоміжна терапія до дієти для пацієнтів із первинною (гетерозиготною сімейною та несімейною) гіперхолестеринемією, якщо терапії тільки статином недостатньо.

Мо= нотерапія лікарським засобом Езетрекс показана як допоміжна терапія до дієти для пацієнтів із первинною (гетерозиготною сімейною та несімейною) гіперхолестеринемією, для яких застосування статину є недоцільним або існує його непереносимість.

= Профілактика серцево-судинних ускладнень

Езетрекс показаний для зниження ризику виникнення серцево-судинних ускладнень у пацієнтів з ішемічною хворобою серця (ІХС) та гострим коронарним синдромом (ГКС) в анамнезі, незал= ежно від того, чи отримували вони раніше статини.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія (ГоСГ)

Езетрекс у комбінації зі с= татином показаний як допоміжна терапія до діє= ти для пацієнтів із ГоСГ. Паці= єнти можуть також отримувати додаткове лікування (наприклад, аферез ЛПНЩ)= .<= /span>

Гомозиготна ситостеролемія (фітостеролемія)

Езетрекс показаний як допоміжна терапія до дієти для пацієн= тів із гомозиготною сімейною ситостероле= мією.=

= Протипоказання= . =

Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якої допоміжної речовини лікарського засобу.

При супутньому прийомі препарату Езетрекс з будь-яким статином слід ознайомитися з інструкцією останнього.

Сумісна терапія препаратом Езетрекс зі статинами протипоказана в період вагітності або годування груддю, а також пацієнтам із захворюваннями печінки у стадії загострення або нез’ясованим тривалим підвищенням рівня сироваткових трансаміназ.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій= .

Доклінічні дослідження показали, що езетиміб не індукує ферменти системи цитохрому Р450, що метаболізують препарат. Не спостерігалося жодних клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій між езетимібом та препаратами, що метаболізуються ферментами системи цитохрому = P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 та 3A4 або N- ацетилтрансферазою.

У клінічних дослідженнях лікарської взаємодії езетиміб при комбінованій терапії не впливав на фармакокінетику дапсону, декстрометорфану, дигоксину, пероральних контрацептивів (етинілестрадіолу та левоноргестрелу), гліпізиду, толбутаміду або мідазоламу. Циметидин при комбінованій терапії з езетимібом не впливав на біодоступність езетимібу.

= Антациди. Одночасний прийом антацидів призводить до зниження ступеня абсорбції езетим= ібу, але не впливає на його біодоступність. Таке зниження ступеня абсорбції не вважається клінічно значущим.

= Холестирамін= . При комбінованому застосуванні з холестираміном середнє значення AUC сумарного езетимібу (езетиміб та езетиміб-глюкуронід) зменшувалося приблизно на 55 %. При додаванні езетимібу до холестираміну поступове зниження ХС ЛПНЩ може уповільнитися.

= Фібрати= . У пацієнтів, які приймають Езетрекс та фенофібрат, існує ризик розвитку холелітіазу та жовчнокам’яної хвороби.

При підозрі на жовчнокам’яну хворобу у пацієнта, який приймає лікарський засіб Езетрекс та фенофібрат, показані обстеження жовчного міхура, а таку терапію слід призупинити.

Паралельний прийом фенофібрату або гемфіброзилу помірно підвищує концентрації загального езетимібу (приблизно у 1,5<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-language:SL'>–1,7 раза відповідно).

Комбінована терапія езетимібом та іншими фібрата= ми не досліджувалась.

Фібрати можуть збільшувати виділення холестерину= в жовч, що призводить до жовчнокам’яної хвороби. У процесі досліджень на твар= инах езетиміб іноді збільшував рівень холестерину в міхуровій жовчі, але не у вс= іх видів. Ризик утворення каменів, пов’язаний із терапевтичним застосуванням препарату Езетрекс, не можна виключити.

= Статини= . Жодної клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії не було виявлено при комбінованому прийомі езетимібу з аторвастатином, симвастатином, правастати= ном, ловастатином, флувастатином або розувастатином.

= Циклоспорин= . У процесі дослідження за участю 8 пацієнтів після трансплантації нирки з кліренсом креатиніну > 50 мл/хв при стабільній дозі циклоспори= ну одна доза препарату езетимібу 10 мг призводила до підвищення у 3,4 раза (діапазон становить від 2,3 до 7,9 раза) середньої AUC загального езетимібу порівняно з відповідним показником у контрольній популяції здорових добровольців, які отримували тільки езетиміб, в іншому дослідженні (n = =3D 17). Ще в одному дослідженні у пацієнта із трансплантованою ниркою і тяжкою нирк= овою недостатністю, який отримував циклоспорин та багато інших лікарських засобі= в, зафіксовано 12-разове збільшення експозиції загального езетимібу порівняно з контрольними пацієнтами, які отримували тільки езетиміб. Під час перехресно= го дослідження з двома періодами за участю 12 здорових добровольців щоденне введення 20 мг езетимібу протягом 8 днів з однією дозою 100 мг циклоспорину на 7-й день призвело до збільшення AUC циклоспорину в середньо= му на 15 % (діапазон від зменшення на 10 % до збільшення на 51 = %) порівняно з відповідним показником при введенні однієї дози 100 мг циклоспорину. Контрольоване дослідження впливу одночасного прийому езетиміб= у на експозицію циклоспорину у пацієнтів із трансплантованою ниркою не проводило= ся. Слід з обережністю розпочинати прийом препарату Езетрекс пацієнтам, які приймають циклоспорин. У пацієнтів, які приймають циклоспорин та Езетрекс, = слід перевіряти концентрацію циклоспорину.

= Антикоагулянти. Одночасне застосування езетимібу (10 мг 1 раз на добу) не мало значного впливу на біодоступність варфарину та протромбіновий час у процесі дослідже= ння за участю 12 здорових дорослих чоловіків. Однак були післяреєстраційні повідомлення про збільшення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) у пацієнтів, яким езетиміб додавали до варфарину або флуїндіону. При додаванні езетимібу до варфарину, іншого кумаринового антикоагулянту або флуїндіону необхідно здійснювати моніторинг МНВ належним чином.

= Діти. Дослідження взаємодії езитимібу з іншими лікарськими засобами проводилися тільки за участю дорослих.

= Особливості застосування<= /b>= .

При супутньому прийомі лікарського засобу Езетрекс зі статином слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування цього статину.

Ферменти печінки

Під час контрольованих клінічних випробувань у пацієнтів, які застосовували комбінацію статину та езетимібу, спостерігалося поступове підвищення рівня трансаміназ [≥ 3= × ВМН (верхня межа норми)]. При прийомі комбінації препар= ату Езетрекс зі статином слід проводити ф= ункціональні печінкові проби на початку терапії та згідно з рекомендаціями щодо застосування статину.

У між= народному дослідженні було рандомізовано 18144 пацієнти з ІХС та ГКС в анамнезі для отримання езетимібу/симвастатину 10/40 мг на до= бу (n =3D 9067) або симвастатину 40 мг на добу (n =3D = ;9077). Під час подальшого спостереження із середньою тривалістю 6 років частота виникнення підвищення рівнів трансаміназ (≥ 3 × = ВМН) становила 2,5 % при застосуванні езетимібу/симвастатину і 2,3 % —= при застосуванні симвастатину.<= /span>

У процесі клінічних досліджень за участю понад 9000 пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю, які були рандомізовані = для отримання комбінації езетимібу 10 мг зі статином 20 мг на добу (n= =3D 4650) або плацебо (n =3D 4620) (середній період спостереження 4,9 року), частота = послідовного підвищення трансаміназ (X= 05; 3 × ВМН) становила 0,7 % у групі прийому езетимібу в комбінації із симвастатино= м та 0,6 % — у групі плацебо.

Скелетні м’язи

У постмаркетинговому дослідженні повідомлялося про випадки міопатії та рабдоміолізу при застосув= анні езетимібу. Більшість пацієнтів, у яких розвинувся рабдоміоліз, приймали ста= тин одночасно з езетимібом. Однак про випадки рабдоміолізу повідомлялося дуже р= ідко при монотерапії препаратом і дуже рідко — у разі додавання езетимібу до інш= их засобів, з якими пов’язаний підвищений ризик виникнення рабдоміолізу. При підозрі на міопатію, що проявляється симптомами з боку м’язів або підвищенн= ям рівня креатинкінази більше ніж у 10 разів від верхньої межі норми, слід негайно припинити прийом езетимібу, будь-якого статину та будь-якого іншого препарату, який пацієнт приймає одночасно. Усіх пацієнтів, які починають лікування препарат= ом = езетимібу, потрібно проінформувати про ризик виникнення міопатії та необхідність термі= ново повідомляти про появу болю у м’язах, млявості або слабкості нез’ясованої етіології.

У міжнародному дослідженні було рандомізовано 18144 пацієнти з ІХС та ГКС в анамнезі для отримання езетимібу/симвастатину 10/40 мг на добу (n =3D 9067) або симвастатину 40 мг на= добу (n =3D 9077). Під час подальшого спостереження із середньою тривалістю 6 ро= ків частота виникнення міопатії становила 0,2 % при застосуванні комбінації езетиміб/симвастатин і 0,1 % — при застосуванні симвастатину, а міопат= ія визначалася як слабкість або біль у м’язах невідомої етіології з рівнем кре= атинкінази в сироватці крові          ≥&= nbsp;10 × ВМН або з рівнем креатинкінази при двох послідовних обстеженнях = 805; 5 × ВМН і             ˂&nb= sp;10 × ВМН. Частота виникнення гострого некрозу скелетних м’язів становила 0,1&nbs= p;% при застосуванні комбінації езетиміб/симвастатин і 0,2 % — при застосуванні симвастатину, при цьому гострий некроз скелетних м’язів визнач= ався як слабкість або біль у м’язах невідомої етіології з рівнем креатинкінази в сироватці крові ≥ 10 × ВМН з підтвердженням ураження нирок, ≥ 5 × ВМН і ˂ 10 × ВМН з підтвердже= нням ураження нирок у двох випадках поспіль або з рівнем креатинкінази ≥ 10000 Од/л без ознак ураження нирок. =

У процесі клінічних досліджень за участю понад 9000 пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю, які були рандомізовані = для отримання комбінації езетимібу 10 мг зі статином 20 мг на добу (n= =3D 4650) або плацебо (n =3D 4620) (середній період спостереження — 4,9 року), кількі= сть випадків міопатії становила 0,2 % у групі прийому езетимібу в комбінац= ії із симвастатином та 0,1 % — у групі плацебо.

Пе= чінкова недостатність

Оскільки ефекти підвищен= ого вмісту езетимібу в пацієнтів із печінковою недостатністю помірного та тяжко= го ступеня невідомі, лікарський засіб Езетрекс не рекомендований для застосува= ння цій категорії пацієнтів.

Фібрати

Безп= ека та ефективність застосування езетимібу з фібратами не встановлені.

При підозрі на жовчнокам’яну хворобу у пацієнта, який приймає Езетрекс та фенофібрат, показані обстеження жовчного міхура, і таку терапію слід припинити.

Циклоспорин

Слід= з обережністю розпочинати лікування препаратом Езетрекс пацієнтів, які приймають циклоспорин. У пацієнтів, які приймають циклоспорин та Езетрекс, слід перевіряти концентрацію циклоспорину.<= o:p>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; letter-spacing:-.15pt;mso-fareast-language:SL'>Антикоагулянти<= /span>

Якщо Езетрекс застосовую= ть на тлі прийому варфарину або іншого кумаринового антикоагулянту або флуїнді= ону, слід належним чином перевіряти МНВ.

Допоміжні речовини

Пацієнти з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або глюкозо-галактозною мальабсорбцією не повинні застосовувати цей лікарський засіб.

Застосування педіатричним пацієнтам

Еф= ективність та безпеку езетимібу у пацієнтів віком від 6 до 10 років із гетерозиготною сімейною або несімейною гіперхолестеринемією оцінювали у 12-тижневому плацебо-контрольованому клінічному дослідженні. Ефект езетимібу при лікуван= ні більше 12 тижнів не вивчався у цій віковій групі.

Ді= ю езетимібу не вивчали у пацієнтів віком до 6 років.

Еф= ективність та безпека застосування езетимібу, що призначався у комбінаці= ї із симвастатином пацієнтам віком від 10 до 17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, оцінювалися в контрольованому клінічному дослідженні = за участю хлопчиків-підлітків (стадія Таннера II або вище) та дівчаток (не мен= ше ніж через рік після менархе).

Під час цього обмеженого контрольованого дослідження взагалі не спостерігалося жодного помітного впливу на ріст і статеве дозрівання хлопчи= ків та дівчаток підліткового віку і жодної дії на тривалість менструального цик= лу у дівчаток. Однак дія езетимібу на ріст та статеве дозрівання упродовж періоду лікування більше 33 тижнів не вивчалася.

Бе= зпека та ефективність езетимібу, що призначався у комбінації із симвастати= ном у дозі більше 40 мг на добу пацієнтам віком від 10 до 17 років, не вивчалися.

Бе= зпека та ефективність езетимібу, що призначався у комбінації із симвастати= ном пацієнтам віком до 10 років, не вивчалися.

До= вгострокова ефективність терапії езет= имібу у пацієнтів віком до 17 років= для зниження захворюваності та летальних випадків у зрілому віці не досліджувал= ася.=

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Терапія лікарським засоб= ом Езетрекс у комбінації зі статином протипоказана в період вагітності або годування груддю.

Езетрекс не слід застосовувати під час годування груддю<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-language:SL'>.

Відсутні дані про клініч= ні випробування щодо впливу езетимібу на фертильність людини. =

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень щодо впливу е= зетимібу на здатність керувати автомобілем та іншими механічними засобами не проводилося. Але слід враховувати, що повідомлялося про запаморочення при керуванні автомобілем та іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Протягом усього курсу лікування препаратом Езетрекс пацієнт повинен дотримуватися стандартної ліп= ідознижувальної дієти.

Рекомендована доза лікар= ського засобу Езетрекс становить 10 мг (1 таблетка) на добу незалежно від вживання їжі.

При додаванні препарату Езетрекс до статину слід продовжувати прийом тієї дози статину, яка вже була призначена. У такому випадку слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування цього статину.

= Пацієнти з ІХС та ГКС в анамн= езі

Для зниження ризику виникнення серцево-судинних ускладнень у пацієнтів з ІХС та= ГКС в анамнезі Езетрекс можна призначати зі статином із доведеною користю.

Супутній при= йом із секвестрантами жовчних кислот

Прийом препарату Езетрекс слід проводити не пізніше ніж за 2 години до або не раніше ніж через 4 годи= ни після введення секвестранту жовчної кислоти.

Пацієнти літнього віку.

Паціє= нти літнього віку не потребують корекції дози.

Пацієнти із порушеннями функції печінки

Для пацієнтів із печінко= вою недостатністю легкого ступеня (5–6 балів за шкалою Чайлда —П’ю) корекція до= зи не потрібна. Лікування препаратом Езетрекс не рекомендовано пацієнтам із помірною (7–9 балів за шкалою Чайлда — П’ю) або тяжкою (більше 9 балів за шкалою Чайлда — П’ю) печінковою недостатністю.

Пацієнти із порушеннями функції нирок

Пацієнтам із нирковою недостатністю корекція дози не потрібна.

=

Діти.

На початку лікування необхідний нагляд спеціаліста.

Діти віком від 10 років (пубертатний стан: у хлопчиків — стадія Таннера II та вище,=    дівчатка — не менше ніж через рік після менархе) не потребують корекції дози, однак клінічний досвід застосування дітям (віком від 10 до 17 років) обмеже= ний.

При прийомі лікарського засобу Езетрекс із симвастатином слід ознайомитися з інструкцією для застосування = щодо дозування для дітей віком від 10 до 17 років.

Діти віком до 10 років: застосування лікарського засобу Езетрекс дітям віком до 10 років не рекомендується через недостатню кількість даних з безпеки та ефективності.

= =

= Передозування.=

У клінічних дослідженнях застосування езетимібу 50 мг/добу 15 здоровим добровольцям до 14 днів або 40 мг/добу 18 пацієнтам із первинною гіперхолестеринемією протягом 56 днів загалом добре переносилося. У тварин не спостерігалася токсичність після одноразового перорального введення доз 5000 мг/кг езетимібу (у щурів і мишей) та 3000 мг/кг (у собак).

Повідомлялося про декіль= ка випадків передозування езетимібу= ; у більшості випадків передозування не спричинило небажаних явищ. Небажані яви= ща, які спостерігалися, не були серйозними. У разі передозування слід вжити симптоматичних та підтримувальних заходів.

= Побічні реакції= .

Нижче наведено побічні реакції, про які стало відомо з клінічних досліджень та постмаркетингового досвіду.

У клінічних дослідженнях тривалістю до 112 тижнів застосовували тільки езетиміб 10 мг на добу 2= 396 пацієнтам, езетиміб разом зі статинами — = 11308 пацієнтам або з фенофібратом —<= /span>185 пацієнтам. Побічні реакції, зазвичай, були лег= кими та короткочасними. Загальна частота побічних реакцій була подібною при застосуванні езетимібу і плацебо. Так само частота припинення лікування внаслідок несприятливих побічних реакцій була порівнянна при застосуванні езетимібу і плацебо.

Застосування езетимібу окремо або сумісно зі статином

Нижченаведені побічні реакції спостерігалися у пацієнтів, які отримували езетиміб (N =3D 2396), з більшою частотою, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо (N =3D 1159), або= у пацієнтів, які отримували езетиміб сумісно зі статином (N =3D 11308), з біл= ьшою частотою, ніж у пацієнтів, яким статин вводили окремо (N =3D 9361). Під час= постмаркетингового застосування повідомлялося про побічні реакції при лікуванні езетимібом, ок= ремо або у комбінації зі статином.

Небажані ефекти за часто= тою виникнення класифікують таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 і < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 і < 1/100), рідко (≥ 1/10000 і < 1/1000), дуже рід= ко (< 1/10000), частота невідома (частота не визначена за наявними даними).

Монотерапія езетимібом

Системи органів

Побічні реакції

Частота по= яви

Лабораторні дослідженн= я

Підвищення рівня аланінамінотрансферази (AЛТ) та= /або аспартатамінотрансферази (АСТ); підвищення рівня креатинфосфокінази у кро= ві; підвищення рівня гама-глутамілтрансферази; результати функціональних печінкових проб поза нормою

Нечасто

Респіраторні, торакальні та медіастинальні розла= ди

Кашель

Нечасто

З боку шлунково-кишкового тракту

Абдоміналь= ний біль; діарея; метеоризм

Часто

Диспепсія; гастроезофагеальний рефлюкс; нудота

Нечасто

З боку скелетно-м’язової та сполучної тканини

Артралгія; м’язові спа= зми; біль у шиї

Нечасто

Порушення обміну речовин і харчування

Зниження апетиту

Нечасто

Судинні розлади

Гарячі припливи; артеріальна гіпертензія

Нечасто

Загальні порушення та реакції у місці введення

Втома

Часто

Біль у грудях; біль

Нечасто

Супутній прийом езетимібу зі статином=

Системи органів

Побічні реакції

Частота по= яви

Лабораторні дослідження

Підвищення рівня AЛТ та/або АСТ

Часто

З боку нервової системи

Головний біль

Часто

Парестезія

Нечасто

З боку шлунково-кишкового тракту

Сухість у роті; гастри= т

Нечасто

З боку шкіри та підшкірних тканин

Свербіж; висипання; кропив’янка

Нечасто

З боку скелетно-м’язової та сполучної тканини

Міалгія

Часто

Біль у спині; слабкість м’язів; біль у кінцівках

Нечасто

Загальні порушення та порушення умов введення

Астенія; периферичні набряки

Нечасто

Постмаркетинговий досвід застосування езетимібу = окремо або зі статином

Системи органів

Побічні реакції

Частота по= яви

З боку крові та лімфатичної системи

Тромбоцитопенія=

Частота невідома

З боку нервової системи

Запаморочення; парестезія

Частота невідома

Респіратор= ні, торакальні та медіастинальні розлади

Задишка

Частота невідома

З боку шлунково-кишкового тракту

Панкреатит; запор

Частота невідома

З боку шкі= ри та підшкірних тканин

Мультиформна еритема

Частота невідома

З боку скелетно-м’язової та сполучної тканини

Міалгія; міопатія/рабдоміоліз

Частота невідома

Загальні порушення

Астенія

Частота невідома

З боку імунної системи

Підвищена гіперчутливі= сть, включаючи висипання, кропив’янку, анафілаксію та ангіоневротичний набряк<= /span>

Частота невідома

Гепатобіліарні розлади

Гепатити; жовчнокам’яна хвороба; холецистит

Частота невідома

Психічні розлади

Депресія

Частота невідома

=

Супутній прийом езетимібу та фенофібрату=

З боку шлунково-кишкового тракту: абдомінальн= ий біль (часто).

У мультицентровому, подвійно сліпому, плацебо-контрольованому клінічному дослідженні за участю пацієнтів зі зміша= ною гіперліпідемією 625 пацієнтів отримували лікування протягом 12 тижнів і 576 пацієнтів — протягом 1 року. У цьому дослідженні 172 пацієнти, які отримували езетиміб і фенофібрат, завершили 12 тижнів терапії, а 230 пацієнтів, які отримували езетиміб і фенофібрат (у тому числі 109, які отримували тільки езетиміб протягом перших 12 тижнів), закінчили 1 рік терапії. Частота виник= нення (95 % ДІ — довірчий інтервал) клінічно значущого підвищення рівнів сироваткових трансаміназ               (> 3 ×ВМН) становила 4,5 % (1,9; 8,8) та 2,7 % (1,2; 5,4) при монотерапії фенофібратом і при комбінованій терапії езетимібом і фенофібрат= ом відповідно. Показники для холецистектомії становили 0,6 % (0,0; 3,1) та 1,7 % (0,6; 4,0) при монотерапії фенофібратом і при комбінованій терап= ії езетимібом і фенофібратом відповідно.

Діти віком в= ід 6 до 17 років

Під час дослідження за участю дітей віком від 6 до 10 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією (N =3D 138) підвищення рівня АЛТ та/або АСТ (≥&n= bsp;3× ВМН) спостеріга= лися у 1,1 % (1 хворий) у групі езетимібу порівняно з 0 % у групі плац= ебо. Підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК) не було (≥ 10 × ВМН). Про випадки міопат= ії не повідомлялося.

Під час дослідження за участю підлітків віком від 10 до 17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією (N =3D 248) підвищення рівня АЛТ та/або АСТ (≥ 3 × = ;ВМН) спостеріга= лися у 3 % (4 хворих) у групі езетимібу/симвастатину порівняно з 2 % (2 хворими) у групі монотерапії симвастатином; показники підвищення рі= вня КФК (≥ 10 ×= ВМН) становили відповідно 2 % (2 пацієнти) і 0 %. Про випадки міопатії не повідомлялося.

У цьому дослідженні не порівнювали рідкісні побічні реакції на препарат.

Пацієнти з ІХС та ГКС в анамнезі

У дослідженні IMPROVE-IT, до участі у якому було залучено 18144 пацієнти, які отримували лікування езетимібом/симвастатином у дозі 10 мг/ 40 мг (n =3D 9= 067; з яких для 6 % дозу езет= имібу/симвастатину було підвищено = до 10 мг/ 80 мг) або симвастатином у дозі 40 мг (n =3D 9077; з = яких для 27 % дозу симвастатину підвищено до 80 мг), профілі безпеки б= ули схожими протягом середнього періоду подальшого спостереження, який тривав 6 років. Відсоткові показники виключення через небажані явища становила 10,6&= nbsp;% для пацієнтів, які отримували лікування езетимібом/симвастатином, і 10,1 %= — = для пацієнтів, які отримували лікування симвастатином. Частота виникнення міопатії становила 0,2 % п= ри застосуванні езетимібу/симвастатину і 0,1 % — = при застосуванні симвастатину, при цьому міопатія визначалася як слабкість або біль у м’язах невідомої етіології з рівнем креатинкінази в сироватці крові у ≥ 10= × ВМН або з рівнем креатинкінази при двох послідовних обстеженнях ≥= 5× ВМН і < 10 × ВМН. Частота виникнення рабдоміолізу становила 0,1 % при застосува= нні езетимібу/симвастатину і 0,2 % — при застосуванні симвастатину, при цьому рабдоміоліз визначався як слабкість або біль у м’яз= ах невідомої етіології з рівнем креатинкінази в сироватці крові ≥ 1= 0 × ВМН з ознаками ураження нирок, ≥ 5 × ВМН і ˂ 10 × ВМН з ознаками ураження нирок у двох випадках поспіль або з рівнем креатинкінази ≥ 10000 Од/л без ознак ураження нирок. Частота виникнення послідовних підвищень рівнів трансаміназ (≥ 3<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif";mso-ansi-la= nguage: RU;mso-fareast-language:RU;mso-bidi-language:GU'> × ВМН) становила 2,5 % при застосуванні езетимібу/симвастатину і 2,3 % — при застосуванні симвастатину (див. розділ «Особливості застосування»). Повідомлялося, що побічні явища, пов’язані з жовчним міхуром, виникли у 3,1 % пацієнтів, яким було призначено езетиміб/симвастатин, і у 3,5 % пацієнтів, яким б= уло призначено симвастатин. Частота випадків госпіталізації з приводу холіцистектомії становила 1,5 % в обох групах лікування. Рак (що визначається як будь-яке злоякісне новоутворення) під час дослідження був діагностований у 9,4 % і у 9,5 % пацієнтів відповідно.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-bidi-font-family:Shruti;letter-spacing:-.05pt;mso-fareast-language:RU; mso-bidi-language:GU'>

П= ацієнти із хронічною нирковою недостатні= стю.

Під час дослідження SH= ARP за участю понад 9000 пацієнтів, які отримували 10 мг/&= nbsp;2= 0 мг езетимібу/симвастатину= = на добу (n =3D 4650) або плацебо (n =3D 4620), профілі безпеки були в середньо= му порівнянні протягом періоду спостереження 4,9 року. У процесі цього дослідж= ення фіксувалися тільки серйозні небажані явища та припинення лікування через бу= дь-які небажані явища. Кількість випадків припинення лікування через небажані явища була порівнянною (10,4 % у пацієнтів, які отримували езетиміб/симвастатин, 9,8 % у пацієнт= ів, які отримували плацебо). Кількість випадків міопатії/рабдоміолізу становила= 0,2 % у пацієнтів, які отримували езетиміб/симвастатин, і 0,1 % — = у пацієнтів, які отримували плацебо. Послідовне підвищення рівнів трансаміназ= (у 3 рази та більше від ВМН) відбулося у 0,7 % пацієнтів, які отримували = езетиміб/симвастатин,= порівняно з 0,6 % пацієнтів, які отримували плацебо. У процесі дослідження не бу= ло статистично значущого збільшення частоти небажаних явищ, у тому числі раку = (9,4 % при застосуванні езетимібу в поєднанні з симвастатином та 9,5 % при застосуванні плацебо), гепатиту, холецистектомії або ускладнень жовчнокам’я= ної хвороби чи панкреатиту.

Дані лабораторних досліджень.

Під час контрольованих клінічних досліджень монотерапії клінічно значуще підвищення сироваткових трансаміназ (АЛТ та/або АСТ ≥ 3 × ВМН) було подібним при застосуванні езетимібу (0,5 %) та плацебо (0,3 %). У дослідженнях комбінованої терапії частота появи становила 1,3 % у пацієнтів, які супутньо приймали езетим= іб та статин, та 0,4 % у пацієнтів, які приймали тільки статин. Подібне підвищення зазвичай було безсимптомне, не пов’язане з холестазом, а показни= ки поверталися до вихідного рівня після відміни терапії або при продовженні лікування.

У клінічних дослідженнях спостерігалося підвищення КФК (≥ 10 × ВМН) у 0,2= % (у 4 із 1674) пацієнтів, які приймали тільки езетиміб, порівняно з 0,1 % (у 1 з 786) пацієнтів, які приймали плацебо, та у 0,= 1 % (у 1 із 917) пацієнтів, які приймали ез= етиміб супутньо зі статином, порівняно з 0,4 % (у 4 із 929) пацієнтів,= які приймали тільки статин. Не було переваги у появі міопатії або рабдоміолізу = при прийомі езетимібу порівняно з відповідною групою контролю (плацебо або тільки статин).

=

= Термін придатності= = . = 2 роки.

=

Умови зберігання.

=

Упаковка.

=

Категорія відпуску. За рецептом.

=

Виробник.

Гетеро Лабз Лімітед/ Het= ero Labs Limited.

=

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадж= ення його діяльності.

=

Монотерапія езетимібом
Системи органів	Побічні реакції	Частота по= яви
Лабораторні дослідженн= я	Підвищення рівня аланінамінотрансферази (AЛТ) та= /або аспартатамінотрансферази (АСТ); підвищення рівня креатинфосфокінази у кро= ві; підвищення рівня гама-глутамілтрансферази; результати функціональних печінкових проб поза нормою	Нечасто
Респіраторні, торакальні та медіастинальні розла= ди	Кашель	Нечасто
З боку шлунково-кишкового тракту	Абдоміналь= ний біль; діарея; метеоризм	Часто
Диспепсія; гастроезофагеальний рефлюкс; нудота	Нечасто
З боку скелетно-м’язової та сполучної тканини	Артралгія; м’язові спа= зми; біль у шиї	Нечасто
Порушення обміну речовин і харчування	Зниження апетиту	Нечасто
Судинні розлади	Гарячі припливи; артеріальна гіпертензія	Нечасто
Загальні порушення та реакції у місці введення	Втома	Часто
Біль у грудях; біль	Нечасто
Супутній прийом езетимібу зі статином=
Системи органів	Побічні реакції	Частота по= яви
Лабораторні дослідження	Підвищення рівня AЛТ та/або АСТ	Часто
З боку нервової системи	Головний біль	Часто
Парестезія	Нечасто
З боку шлунково-кишкового тракту	Сухість у роті; гастри= т	Нечасто
З боку шкіри та підшкірних тканин	Свербіж; висипання; кропив’янка	Нечасто
З боку скелетно-м’язової та сполучної тканини	Міалгія	Часто
Біль у спині; слабкість м’язів; біль у кінцівках	Нечасто
Загальні порушення та порушення умов введення	Астенія; периферичні набряки	Нечасто
Постмаркетинговий досвід застосування езетимібу = окремо або зі статином
Системи органів	Побічні реакції	Частота по= яви
З боку крові та лімфатичної системи	Тромбоцитопенія=	Частота невідома
З боку нервової системи	Запаморочення; парестезія	Частота невідома
Респіратор= ні, торакальні та медіастинальні розлади	Задишка	Частота невідома
З боку шлунково-кишкового тракту	Панкреатит; запор	Частота невідома
З боку шкі= ри та підшкірних тканин	Мультиформна еритема	Частота невідома
З боку скелетно-м’язової та сполучної тканини	Міалгія; міопатія/рабдоміоліз	Частота невідома
Загальні порушення	Астенія	Частота невідома
З боку імунної системи	Підвищена гіперчутливі= сть, включаючи висипання, кропив’янку, анафілаксію та ангіоневротичний набряк<= /span>	Частота невідома
Гепатобіліарні розлади	Гепатити; жовчнокам’яна хвороба; холецистит	Частота невідома
Психічні розлади	Депресія	Частота невідома