ІНСТРУКЦІЯ

для
медичного застосування лікарського засобу

ЕЗЕТРЕКС

(EZETREX)

Склад:

діюча речовина: ezetіmibe;

1
таблетка містить езетимібу 10 мг;

допоміжні речовини: лактоза моногідрат, целюлоза мікрокристалічна,
кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію лаурилсульфат, натрію
кроскармелоза, гіпромелоза, магнію стеарат.

Лікарська
форма. Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки
білого чи майже білого кольору, капсулоподібної форми, з плоскою поверхнею,
скошені на краях, з написом «І» з одного боку і «83» — з іншого.

Фармакотерапевтична
група. Інші ліпідомодифікаційні засоби. Код АТХ C10A X09.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Езетиміб — це представник нового класу
ліпідознижувальних речовин, які селективно пригнічують інтестинальну абсорбцію
холестерину та відповідних рослинних стеролів. Езетиміб є перорально активним
та має механізм дії, відмінний від інших класів холестеринознижувальних
препаратів (наприклад, статинів, секвестрантів жовчних кислот (смоли),
кислотних похідних фібратів та рослинних станолів). Молекулярною мішенню
езетимібу є переносник стеролів Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), що відповідає
за всмоктування холестерину та фітостеролів у кишечнику.

Езетиміб локалізується на щітковій смужці тонкої
кишки й пригнічує абсорбцію холестерину, зменшуючи доставку інтестинального
холестерину в печінку; статини знижують синтез холестерину в печінці, разом ці
механізми забезпечують додаткове зниження холестерину. Після 2-тижневого
клінічного застосування у 18 пацієнтів із гіперхолестеринемією езетиміб на
54 % знижував абсорбцію холестерину порівняно з плацебо.

Була проведена серія доклінічних досліджень для
визначення селективності езетимібу щодо пригнічення абсорбції холестерину.
Езетиміб пригнічував абсорбцію [14C]-холестерину без впливу на
абсорбцію тригліцеридів, жирних кислот, жовчних кислот, прогестерону,
етинілестрадіолу або жиророзчинних вітамінів А і D.

Епідеміологічні дослідження встановили, що
серцево-судинна захворюваність та летальність змінюються у прямій залежності
від рівня загального холестерину та холестерину ліпопротеїнів низької щільності
(ХС ЛПНЩ) та в оберненій — від рівня холестерину ліпопротеїнів
високої щільності (ХС ЛПВЩ).

Прийом езетимібу зі статином ефективний для зниження
ризику виникнення серцево-судинних ускладнень у пацієнтів з ішемічною хворобою
серця (ІХС) та гострим коронарним синдромом (ГКС) в анамнезі.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Після перорального прийому езетиміб швидко
абсорбується і активно кон’югує з утворенням фармакологічно активного
фенольного глюкуроніду (езетиміб-глюкуронід). Середня максимальна концентрація
(Сmах) у плазмі крові езетимібу-глюкуроніду досягається через   1–2 години, езетимібу
— через 4–12 годин. Абсолютну біодоступність езетимібу визначити неможливо,
оскільки ця сполука практично не розчиняється у водному середовищі, придатному
для інʼєкцій.

Одночасне вживання їжі (з низьким або високим вмістом
жиру) не впливає на пероральну біодоступність езетимібу, зокрема таблеток по 10 мг.
Езетрекс можна приймати незалежно від вживання їжі.

Розподіл

Езетиміб та езетиміб-глюкуронід зв’язуються з
білками плазми людини на 99,7 % і 88–92 % відповідно.

Метаболізм

Первинний метаболізм езетимібу відбувається в
тонкому кишечнику і печінці шляхом кон’югації з глюкуронідом (реакція II фази)
з подальшим виведенням із жовчю. Мінімальний окисний метаболізм (реакція I
фази) спостерігався на всіх етапах трансформації. Езетиміб та
езетиміб-глюкуронід є основними речовинами, що визначаються в плазмі крові та
становлять приблизно 10–20 % і 80–90 % від загального вмісту
препарату в плазмі відповідно. Езетиміб та езетиміб-глюкуронід повільно
виводяться з плазми крові в процесі кишково-печінкової рециркуляції. Період
напіввиведення езетимібу та езетимібу-глюкуроніду становить приблизно 22
години.

Виведення

Після прийому добровольцями всередину 20 мг 14С-езетимібу
в плазмі крові було виявлено приблизно 93 % сумарного езетимібу від
загальної радіоактивності плазми. Приблизно 78 % і 11 % прийнятої
радіоактивної дози було виведено з калом і сечею відповідно протягом
10 днів. Через 48 годин у плазмі крові рівнів радіоактивності, що
визначаються, не спостерігалося.

Особливі популяції

Діти

Фармакокінетика езетимібу у дітей віком
≥ 6 років аналогічна до такої у дорослих. Фармакокінетичні дані щодо
дітей віком < 6 років відсутні. Клінічний досвід застосування езетимібу
дітям та підліткам включає пацієнтів із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією,
гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією або ситостеролемією.

Пацієнти літнього віку

У
пацієнтів літнього віку (≥ 65 років) концентрація у плазмі крові загального
езетимібу приблизно вдвічі вища, ніж у молодих пацієнтів (18–45 років). Зниження
ХС ЛПНЩ і профіль безпеки приблизно однакові у пацієнтів літнього віку і
молодих пацієнтів, які приймають езетиміб. Тому немає потреби в корекції дози
для пацієнтів літнього віку.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Після одноразового прийому
10 мг езетимібу середня площа під кривою «концентрація в плазмі — час»
(АUC) загального езетимібу було в 1,7 раза вище у пацієнтів із печінковою
недостатністю легкого ступеня (5–6 балів за шкалою Чайлда — П’ю), ніж у
здорових добровольців. Протягом 14-денного дослідження застосування езетимібу
(по 10 мг щодня) у пацієнтів із печінковою недостатністю помірного ступеня
(7–9 балів за шкалою Чайлда — П’ю) значення AUC загального езетимібу зростало
приблизно у 4 рази в 1-й та 14-й день порівняно з таким показником у здорових
добровольців. Пацієнтам із печінковою недостатністю легкого ступеня корекція
дози не потрібна. Оскільки ефекти підвищеного вмісту езетимібу в пацієнтів із
печінковою недостатністю помірного або тяжкого ступеня (більше 9 балів за
шкалою Чайлда — П’ю) невідомі, препарат Езетрекс не рекомендований для
застосування цій категорії пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з нирковою
недостатністю

Після одноразового прийому
10 мг езетимібу у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (n = 8;
кліренс креатиніну ≤ 30 мл/хв/1,73 м2) середнє
значення AUC загального езетимібу зростало приблизно в 1,5 раза порівняно з
таким показником у здорових добровольців             (n = 9). Цей результат не
вважається клінічно значущим. Для пацієнтів із порушеннями функції нирок немає
потреби в корекції дози.

У одного пацієнта в цьому дослідженні (який мав нирковий трансплантат й
отримував мультитерапію, в тому числі циклоспорин) рівень загального езетимібу
був вищий у 12 разів.

Стать

Концентрація в плазмі загального
езетимібу трохи вища (приблизно 20 %) у жінок, ніж у чоловіків. Зниження
рівня ХС ЛПНЩ і профіль безпеки приблизно однакові у чоловіків і жінок, які
приймають езетиміб. Тому немає потреби в корекції дози залежно від статі.

Клінічні
характеристики.

Показання.

Первинна гіперхолестеринемія

Езетрекс у комбінації з інгібітором
ГМГ-КоА-редуктази (статином) показаний як допоміжна терапія до дієти для пацієнтів із первинною
(гетерозиготною сімейною та несімейною) гіперхолестеринемією, якщо терапії
тільки статином недостатньо.

Монотерапія
лікарським засобом Езетрекс показана як допоміжна терапія до дієти для
пацієнтів із первинною (гетерозиготною сімейною та несімейною)
гіперхолестеринемією, для яких застосування статину є недоцільним або існує
його непереносимість.

Профілактика серцево-судинних
ускладнень

Езетрекс показаний для зниження ризику
виникнення серцево-судинних ускладнень у пацієнтів з ішемічною
хворобою серця (ІХС) та гострим коронарним синдромом (ГКС) в анамнезі, незалежно
від того, чи отримували вони раніше статини.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія (ГоСГ)

Езетрекс у комбінації зі статином
показаний як допоміжна терапія до дієти для
пацієнтів із ГоСГ. Пацієнти
можуть також отримувати додаткове лікування (наприклад, аферез ЛПНЩ).

Гомозиготна ситостеролемія (фітостеролемія)

Езетрекс показаний як
допоміжна терапія до дієти для пацієнтів із гомозиготною сімейною ситостеролемією.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до активної речовини або до
будь-якої допоміжної речовини лікарського засобу.

При супутньому прийомі препарату Езетрекс з
будь-яким статином слід ознайомитися з інструкцією останнього.

Сумісна терапія препаратом Езетрекс зі статинами
протипоказана в період вагітності або годування груддю, а також пацієнтам із
захворюваннями печінки у стадії загострення або нез’ясованим тривалим
підвищенням рівня сироваткових трансаміназ.

Взаємодія
з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Доклінічні дослідження показали, що езетиміб не
індукує ферменти системи цитохрому Р450, що метаболізують препарат. Не
спостерігалося жодних клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій між
езетимібом та препаратами, що метаболізуються ферментами системи цитохрому P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 та 3A4 або N-
ацетилтрансферазою.

У клінічних дослідженнях лікарської взаємодії
езетиміб при комбінованій терапії не впливав на фармакокінетику дапсону,
декстрометорфану, дигоксину, пероральних контрацептивів (етинілестрадіолу та
левоноргестрелу), гліпізиду, толбутаміду або мідазоламу. Циметидин при
комбінованій терапії з езетимібом не впливав на біодоступність езетимібу.

Антациди.
Одночасний прийом антацидів призводить до зниження ступеня абсорбції езетимібу,
але не впливає на його біодоступність. Таке зниження ступеня абсорбції не
вважається клінічно значущим.

Холестирамін. При
комбінованому застосуванні з холестираміном середнє значення AUC сумарного
езетимібу (езетиміб та езетиміб-глюкуронід) зменшувалося приблизно на
55 %. При додаванні езетимібу до холестираміну поступове зниження
ХС ЛПНЩ може уповільнитися.

Фібрати. У
пацієнтів, які приймають Езетрекс та фенофібрат, існує ризик розвитку
холелітіазу та жовчнокам’яної хвороби.

При підозрі на жовчнокам’яну хворобу у пацієнта,
який приймає лікарський засіб Езетрекс та фенофібрат, показані обстеження
жовчного міхура, а таку терапію слід призупинити.

Паралельний прийом фенофібрату або гемфіброзилу
помірно підвищує концентрації загального езетимібу (приблизно у 1,5–1,7 раза відповідно).

Комбінована терапія езетимібом та іншими фібратами
не досліджувалась.

Фібрати можуть збільшувати виділення холестерину в
жовч, що призводить до жовчнокам’яної хвороби. У процесі досліджень на тваринах
езетиміб іноді збільшував рівень холестерину в міхуровій жовчі, але не у всіх
видів. Ризик утворення каменів, пов’язаний із терапевтичним застосуванням
препарату Езетрекс, не можна виключити.

Статини. Жодної
клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії не було виявлено при
комбінованому прийомі езетимібу з аторвастатином, симвастатином, правастатином,
ловастатином, флувастатином або розувастатином.

Циклоспорин. У
процесі дослідження за участю 8 пацієнтів після трансплантації нирки з
кліренсом креатиніну > 50 мл/хв при стабільній дозі циклоспорину
одна доза препарату езетимібу 10 мг призводила до підвищення у 3,4 раза
(діапазон становить від 2,3 до 7,9 раза) середньої AUC загального езетимібу
порівняно з відповідним показником у контрольній популяції здорових
добровольців, які отримували тільки езетиміб, в іншому дослідженні (n = 17).
Ще в одному дослідженні у пацієнта із трансплантованою ниркою і тяжкою нирковою
недостатністю, який отримував циклоспорин та багато інших лікарських засобів,
зафіксовано 12-разове збільшення експозиції загального езетимібу порівняно з
контрольними пацієнтами, які отримували тільки езетиміб. Під час перехресного
дослідження з двома періодами за участю 12 здорових добровольців щоденне
введення 20 мг езетимібу протягом 8 днів з однією дозою 100 мг
циклоспорину на 7-й день призвело до збільшення AUC циклоспорину в середньому
на 15 % (діапазон від зменшення на 10 % до збільшення на 51 %)
порівняно з відповідним показником при введенні однієї дози 100 мг
циклоспорину. Контрольоване дослідження впливу одночасного прийому езетимібу на
експозицію циклоспорину у пацієнтів із трансплантованою ниркою не проводилося.
Слід з обережністю розпочинати прийом препарату Езетрекс пацієнтам, які
приймають циклоспорин. У пацієнтів, які приймають циклоспорин та Езетрекс, слід
перевіряти концентрацію циклоспорину.

Антикоагулянти.
Одночасне застосування езетимібу (10 мг 1 раз на добу) не мало значного
впливу на біодоступність варфарину та протромбіновий час у процесі дослідження
за участю 12 здорових дорослих чоловіків. Однак були післяреєстраційні
повідомлення про збільшення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) у
пацієнтів, яким езетиміб додавали до варфарину або флуїндіону. При додаванні
езетимібу до варфарину, іншого кумаринового антикоагулянту або флуїндіону
необхідно здійснювати моніторинг МНВ належним чином.

Діти.
Дослідження взаємодії езитимібу з іншими лікарськими засобами проводилися
тільки за участю дорослих.

Особливості застосування.

При супутньому прийомі лікарського засобу Езетрекс зі статином слід
ознайомитися з інструкцією для медичного застосування цього статину.

Ферменти печінки

Під час контрольованих
клінічних випробувань у пацієнтів, які застосовували комбінацію статину та
езетимібу, спостерігалося поступове підвищення рівня трансаміназ [≥ 3 × ВМН (верхня межа норми)]. При прийомі комбінації препарату
Езетрекс зі статином слід проводити функціональні
печінкові проби на початку терапії та згідно з рекомендаціями щодо
застосування статину.

У міжнародному
дослідженні було рандомізовано 18144 пацієнти з ІХС та ГКС в анамнезі для
отримання езетимібу/симвастатину
10/40 мг на добу
(n = 9067) або симвастатину 40 мг на добу (n = 9077).
Під час подальшого спостереження із середньою тривалістю 6 років частота
виникнення підвищення рівнів трансаміназ (≥ 3 × ВМН)
становила 2,5 % при застосуванні езетимібу/симвастатину і 2,3 % — при
застосуванні симвастатину.

У процесі клінічних досліджень за участю понад
9000 пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю, які були рандомізовані для
отримання комбінації езетимібу 10 мг зі статином 20 мг на добу (n = 4650)
або плацебо (n = 4620) (середній період спостереження 4,9 року), частота послідовного
підвищення трансаміназ (≥ 3
× ВМН)
становила 0,7 % у групі прийому езетимібу в комбінації із симвастатином та
0,6 % — у
групі плацебо.

Скелетні м’язи

У постмаркетинговому
дослідженні повідомлялося про випадки міопатії та рабдоміолізу при застосуванні
езетимібу. Більшість пацієнтів, у яких розвинувся рабдоміоліз, приймали статин
одночасно з езетимібом. Однак про випадки рабдоміолізу повідомлялося дуже рідко
при монотерапії препаратом і дуже рідко — у разі додавання езетимібу до інших
засобів, з якими пов’язаний підвищений ризик виникнення рабдоміолізу. При
підозрі на міопатію, що проявляється симптомами з боку м’язів або підвищенням
рівня креатинкінази більше ніж у 10 разів від верхньої межі норми, слід
негайно припинити прийом езетимібу, будь-якого статину та будь-якого іншого
препарату, який пацієнт приймає одночасно. Усіх пацієнтів, які починають лікування препаратом езетимібу,
потрібно проінформувати про ризик виникнення міопатії та необхідність терміново
повідомляти про появу болю у м’язах, млявості або слабкості нез’ясованої
етіології.

У міжнародному дослідженні було рандомізовано 18144
пацієнти з ІХС та ГКС в анамнезі для отримання езетимібу/симвастатину
10/40 мг на добу (n = 9067) або симвастатину 40 мг на добу
(n = 9077). Під час подальшого спостереження із середньою тривалістю 6 років
частота виникнення міопатії становила 0,2 % при застосуванні комбінації
езетиміб/симвастатин і 0,1 % — при застосуванні симвастатину, а міопатія
визначалася як слабкість або біль у м’язах невідомої етіології з рівнем креатинкінази
в сироватці крові          ≥ 10
× ВМН або з рівнем креатинкінази при двох послідовних обстеженнях ≥ 5
× ВМН і             ˂ 10 ×
ВМН. Частота виникнення гострого некрозу скелетних м’язів становила 0,1 %
при застосуванні комбінації езетиміб/симвастатин і 0,2 % — при
застосуванні симвастатину, при цьому гострий некроз скелетних м’язів визначався
як слабкість або біль у м’язах невідомої етіології з рівнем креатинкінази в
сироватці крові ≥ 10 × ВМН з підтвердженням ураження
нирок, ≥ 5 × ВМН і ˂ 10 × ВМН з підтвердженням
ураження нирок у двох випадках поспіль або з рівнем креатинкінази
≥ 10000 Од/л без ознак ураження нирок.

У процесі клінічних досліджень за участю понад
9000 пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю, які були рандомізовані для
отримання комбінації езетимібу 10 мг зі статином 20 мг на добу (n = 4650)
або плацебо (n = 4620) (середній період спостереження — 4,9 року), кількість
випадків міопатії становила 0,2 % у групі прийому езетимібу в комбінації
із симвастатином та 0,1 % — у групі плацебо.

Печінкова
недостатність

Оскільки ефекти підвищеного
вмісту езетимібу в пацієнтів із печінковою недостатністю помірного та тяжкого
ступеня невідомі, лікарський засіб Езетрекс не рекомендований для застосування
цій категорії пацієнтів.

Фібрати

Безпека
та ефективність застосування езетимібу з фібратами не встановлені.

При
підозрі на жовчнокам’яну хворобу у пацієнта, який приймає Езетрекс та фенофібрат, показані
обстеження жовчного міхура, і таку терапію слід припинити.

Циклоспорин

Слід з
обережністю розпочинати лікування препаратом Езетрекс пацієнтів, які приймають
циклоспорин. У пацієнтів, які приймають циклоспорин та Езетрекс, слід перевіряти концентрацію циклоспорину.

Антикоагулянти

Якщо Езетрекс застосовують
на тлі прийому варфарину або іншого кумаринового антикоагулянту або флуїндіону,
слід належним чином перевіряти МНВ.

Допоміжні речовини

Пацієнти з рідкісними
спадковими формами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або
глюкозо-галактозною мальабсорбцією не повинні застосовувати цей лікарський
засіб.

Застосування педіатричним
пацієнтам

Ефективність
та безпеку езетимібу у пацієнтів віком від 6 до 10 років із гетерозиготною
сімейною або несімейною гіперхолестеринемією оцінювали у 12-тижневому
плацебо-контрольованому клінічному дослідженні. Ефект езетимібу при лікуванні
більше 12 тижнів не вивчався у цій віковій групі.

Дію езетимібу
не вивчали у пацієнтів віком до 6 років.

Ефективність
та безпека застосування езетимібу, що призначався у комбінації із
симвастатином пацієнтам віком від 10 до 17 років з гетерозиготною сімейною
гіперхолестеринемією, оцінювалися в контрольованому клінічному дослідженні за
участю хлопчиків-підлітків (стадія Таннера II або вище) та дівчаток (не менше
ніж через рік після менархе).

Під час цього обмеженого контрольованого дослідження взагалі не
спостерігалося жодного помітного впливу на ріст і статеве дозрівання хлопчиків
та дівчаток підліткового віку і жодної дії на тривалість менструального циклу у
дівчаток. Однак дія езетимібу на ріст та статеве дозрівання упродовж періоду
лікування більше 33 тижнів не вивчалася.

Безпека
та ефективність езетимібу, що призначався у комбінації із симвастатином
у дозі більше 40 мг на добу пацієнтам віком від 10 до 17 років, не
вивчалися.

Безпека
та ефективність езетимібу, що призначався у комбінації із симвастатином
пацієнтам віком до 10 років, не вивчалися.

Довгострокова
ефективність терапії езетимібу
у пацієнтів віком до 17 років для
зниження захворюваності та летальних випадків у зрілому віці не досліджувалася.

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Терапія лікарським засобом
Езетрекс у комбінації зі статином протипоказана в період вагітності або
годування груддю.

Езетрекс не слід
застосовувати під час годування груддю.

Відсутні дані про клінічні
випробування щодо впливу езетимібу на фертильність людини.

Здатність
впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими
механізмами.

Досліджень щодо впливу езетимібу
на здатність керувати автомобілем та іншими механічними засобами не
проводилося. Але слід враховувати, що повідомлялося про запаморочення при
керуванні автомобілем та іншими механізмами.

Спосіб
застосування та дози.

Протягом усього курсу
лікування препаратом Езетрекс пацієнт повинен дотримуватися стандартної ліпідознижувальної
дієти.

Рекомендована доза лікарського
засобу Езетрекс становить 10 мг (1 таблетка) на добу незалежно від вживання їжі.

При додаванні препарату
Езетрекс до статину слід продовжувати прийом тієї дози статину, яка вже була
призначена. У такому випадку слід ознайомитися з інструкцією для медичного
застосування цього статину.

Пацієнти з ІХС та ГКС в анамнезі

Для
зниження ризику виникнення серцево-судинних ускладнень у пацієнтів з ІХС та ГКС
в анамнезі Езетрекс можна призначати зі статином із доведеною користю.

Супутній прийом
із секвестрантами жовчних кислот

Прийом препарату Езетрекс
слід проводити не пізніше ніж за 2 години до або не раніше ніж через 4 години
після введення секвестранту жовчної кислоти.

Пацієнти літнього віку.

Пацієнти літнього
віку не потребують корекції дози.

Пацієнти із порушеннями функції печінки

Для пацієнтів із печінковою
недостатністю легкого ступеня (5–6 балів за шкалою Чайлда —П’ю) корекція дози
не потрібна. Лікування препаратом Езетрекс не рекомендовано пацієнтам із
помірною (7–9 балів за шкалою Чайлда — П’ю) або тяжкою (більше 9 балів за
шкалою Чайлда — П’ю) печінковою недостатністю.

Пацієнти із
порушеннями функції нирок

Пацієнтам із нирковою
недостатністю корекція дози не потрібна.

Діти.

На
початку лікування необхідний нагляд спеціаліста.

Діти
віком від 10 років (пубертатний стан: у хлопчиків — стадія Таннера II та вище,    дівчатка — не менше ніж через рік після менархе) не потребують корекції дози,
однак клінічний досвід застосування дітям (віком від 10 до 17 років) обмежений.

При
прийомі лікарського засобу Езетрекс із симвастатином слід ознайомитися з інструкцією для застосування щодо
дозування для дітей віком від 10 до 17 років.

Діти
віком до 10 років: застосування лікарського
засобу Езетрекс дітям віком до 10
років не рекомендується через недостатню кількість даних з безпеки та
ефективності.

Передозування.

У клінічних дослідженнях застосування езетимібу
50 мг/добу 15 здоровим добровольцям до 14 днів або 40 мг/добу 18
пацієнтам із первинною гіперхолестеринемією протягом 56 днів загалом добре
переносилося. У тварин не спостерігалася токсичність після одноразового
перорального введення доз 5000 мг/кг езетимібу (у щурів і мишей) та
3000 мг/кг (у собак).

Повідомлялося про декілька
випадків передозування езетимібу; у
більшості випадків передозування не спричинило небажаних явищ. Небажані явища,
які спостерігалися, не були серйозними. У разі передозування слід вжити
симптоматичних та підтримувальних заходів.

Побічні реакції.

Нижче наведено побічні
реакції, про які стало відомо з клінічних досліджень та постмаркетингового
досвіду.

У клінічних дослідженнях
тривалістю до 112 тижнів застосовували тільки езетиміб 10 мг на добу 2396
пацієнтам, езетиміб разом зі статинами — 11308 пацієнтам або з фенофібратом —185 пацієнтам. Побічні реакції, зазвичай, були легкими
та короткочасними. Загальна частота побічних реакцій була подібною при
застосуванні езетимібу і плацебо. Так само частота припинення лікування
внаслідок несприятливих побічних реакцій була порівнянна при застосуванні
езетимібу і плацебо.

Застосування
езетимібу окремо або сумісно зі статином

Нижченаведені побічні
реакції спостерігалися у пацієнтів, які отримували езетиміб (N = 2396), з
більшою частотою, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо (N = 1159), або у
пацієнтів, які отримували езетиміб сумісно зі статином (N = 11308), з більшою
частотою, ніж у пацієнтів, яким статин вводили окремо (N = 9361). Під час постмаркетингового
застосування повідомлялося про побічні реакції при лікуванні езетимібом, окремо
або у комбінації зі статином.

Небажані ефекти за частотою
виникнення класифікують таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто
(≥ 1/100 і < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 і
< 1/100), рідко (≥ 1/10000 і < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000),
частота невідома (частота не визначена за наявними даними).

Монотерапія езетимібом

Системи
органів

Побічні
реакції

Частота появи

Лабораторні дослідження

Підвищення рівня аланінамінотрансферази (AЛТ) та/або
аспартатамінотрансферази (АСТ); підвищення рівня креатинфосфокінази у крові;
підвищення рівня гама-глутамілтрансферази; результати функціональних
печінкових проб поза нормою

Нечасто

Респіраторні, торакальні та медіастинальні розлади

Кашель

Нечасто

З боку шлунково-кишкового тракту

Абдомінальний
біль; діарея; метеоризм

Часто

Диспепсія; гастроезофагеальний рефлюкс; нудота

Нечасто

З боку скелетно-м’язової та сполучної тканини

Артралгія; м’язові спазми;
біль у шиї

Нечасто

Порушення обміну речовин і харчування

Зниження апетиту

Нечасто

Судинні розлади

Гарячі припливи;
артеріальна гіпертензія

Нечасто

Загальні
порушення та реакції у місці введення

Втома

Часто

Біль у грудях; біль

Нечасто

Супутній прийом езетимібу зі статином

Системи
органів

Побічні
реакції

Частота появи

Лабораторні дослідження

Підвищення рівня AЛТ
та/або АСТ

Часто

З боку нервової системи

Головний біль

Часто

Парестезія

Нечасто

З боку шлунково-кишкового тракту

Сухість у роті; гастрит

Нечасто

З боку шкіри та підшкірних тканин

Свербіж; висипання;
кропив’янка

Нечасто

З боку скелетно-м’язової та сполучної тканини

Міалгія

Часто

Біль у спині; слабкість м’язів; біль у кінцівках

Нечасто

Загальні порушення та порушення умов введення

Астенія; периферичні
набряки

Нечасто

Постмаркетинговий досвід застосування езетимібу окремо
або зі статином

Системи
органів

Побічні
реакції

Частота появи

З боку крові та
лімфатичної системи

Тромбоцитопенія

Частота невідома

З боку нервової системи

Запаморочення;
парестезія

Частота невідома

Респіраторні,
торакальні та медіастинальні розлади

Задишка

Частота невідома

З боку
шлунково-кишкового тракту

Панкреатит; запор

Частота невідома

З боку шкіри
та підшкірних тканин

Мультиформна еритема

Частота невідома

З боку скелетно-м’язової та сполучної тканини

Міалгія; міопатія/рабдоміоліз

Частота невідома

Загальні порушення

Астенія

Частота невідома

З боку імунної системи

Підвищена гіперчутливість,
включаючи висипання, кропив’янку, анафілаксію та ангіоневротичний набряк

Частота невідома

Гепатобіліарні розлади

Гепатити; жовчнокам’яна хвороба; холецистит

Частота невідома

Психічні розлади

Депресія

Частота невідома

Супутній прийом езетимібу та фенофібрату

З боку шлунково-кишкового тракту: абдомінальний
біль (часто).

У мультицентровому, подвійно сліпому,
плацебо-контрольованому клінічному дослідженні за участю пацієнтів зі змішаною
гіперліпідемією 625 пацієнтів отримували лікування протягом 12 тижнів і 576
пацієнтів — протягом 1 року. У цьому дослідженні 172 пацієнти, які отримували
езетиміб і фенофібрат, завершили 12 тижнів терапії, а 230 пацієнтів, які
отримували езетиміб і фенофібрат (у тому числі 109, які отримували тільки
езетиміб протягом перших 12 тижнів), закінчили 1 рік терапії. Частота виникнення
(95 % ДІ — довірчий інтервал) клінічно значущого підвищення рівнів
сироваткових трансаміназ               (> 3 × ВМН) становила 4,5 % (1,9; 8,8) та 2,7 % (1,2; 5,4) при
монотерапії фенофібратом і при комбінованій терапії езетимібом і фенофібратом
відповідно. Показники для холецистектомії становили 0,6 % (0,0; 3,1) та
1,7 % (0,6; 4,0) при монотерапії фенофібратом і при комбінованій терапії
езетимібом і фенофібратом відповідно.

Діти віком від 6
до 17 років

Під час дослідження за
участю дітей віком від 6 до 10 років з гетерозиготною сімейною
гіперхолестеринемією (N = 138) підвищення рівня АЛТ та/або АСТ (≥ 3 × ВМН) спостерігалися
у 1,1 % (1 хворий) у групі езетимібу порівняно з 0 % у групі плацебо.
Підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК) не було (≥ 10 × ВМН). Про випадки міопатії не
повідомлялося.

Під час дослідження за
участю підлітків віком від 10 до 17 років з гетерозиготною сімейною
гіперхолестеринемією (N = 248) підвищення рівня АЛТ та/або АСТ
(≥ 3 × ВМН) спостерігалися
у 3 % (4 хворих) у групі езетимібу/симвастатину порівняно з 2 %
(2 хворими) у групі монотерапії симвастатином; показники підвищення рівня
КФК (≥ 10 × ВМН) становили
відповідно 2 % (2 пацієнти) і 0 %. Про випадки міопатії не
повідомлялося.

У цьому дослідженні не
порівнювали рідкісні побічні реакції на препарат.

Пацієнти з ІХС та ГКС в анамнезі

У дослідженні IMPROVE-IT, до участі у якому було
залучено 18144 пацієнти, які отримували лікування езетимібом/симвастатином у дозі 10 мг/ 40 мг (n = 9067; з
яких для 6 % дозу езетимібу/симвастатину було підвищено до
10 мг/ 80 мг) або симвастатином у дозі 40 мг (n = 9077; з яких
для 27 % дозу симвастатину підвищено до 80 мг), профілі безпеки були
схожими протягом середнього періоду подальшого спостереження, який тривав 6
років. Відсоткові показники виключення через небажані явища становила 10,6 %
для пацієнтів, які отримували лікування езетимібом/симвастатином, і 10,1 % — для пацієнтів, які отримували
лікування симвастатином. Частота виникнення міопатії становила 0,2 % при
застосуванні езетимібу/симвастатину і 0,1 % — при застосуванні симвастатину,
при цьому міопатія визначалася як слабкість або біль у м’язах невідомої
етіології з рівнем креатинкінази в сироватці крові у ≥ 10 × ВМН або з рівнем креатинкінази при двох послідовних обстеженнях ≥ 5 × ВМН і < 10 × ВМН. Частота виникнення рабдоміолізу становила 0,1 % при застосуванні езетимібу/симвастатину і 0,2 % — при застосуванні
симвастатину, при цьому рабдоміоліз визначався як слабкість або біль у м’язах
невідомої етіології з рівнем креатинкінази в сироватці крові ≥ 10 × ВМН з ознаками ураження нирок,
≥ 5 × ВМН і ˂ 10 × ВМН з ознаками ураження нирок у двох випадках поспіль або з рівнем
креатинкінази ≥ 10000 Од/л без ознак ураження нирок. Частота
виникнення послідовних підвищень рівнів трансаміназ (≥ 3 × ВМН) становила 2,5 % при застосуванні езетимібу/симвастатину і 2,3 % — при застосуванні
симвастатину (див. розділ «Особливості застосування»). Повідомлялося, що
побічні явища, пов’язані з жовчним міхуром, виникли у 3,1 % пацієнтів,
яким було призначено езетиміб/симвастатин, і у 3,5 % пацієнтів, яким було
призначено симвастатин. Частота випадків госпіталізації з приводу
холіцистектомії становила 1,5 % в обох групах лікування. Рак (що
визначається як будь-яке злоякісне новоутворення) під час дослідження був
діагностований у 9,4 % і у 9,5 % пацієнтів відповідно.

Пацієнти
із хронічною нирковою недостатністю.

Під час дослідження SHARP
за участю понад 9000 пацієнтів, які отримували 10 мг/ 20 мг
езетимібу/симвастатину на
добу (n = 4650) або плацебо (n = 4620), профілі безпеки були в середньому
порівнянні протягом періоду спостереження 4,9 року. У процесі цього дослідження
фіксувалися тільки серйозні небажані явища та припинення лікування через будь-які
небажані явища. Кількість випадків припинення лікування через небажані явища
була порівнянною (10,4 % у пацієнтів, які отримували езетиміб/симвастатин, 9,8 % у пацієнтів,
які отримували плацебо). Кількість випадків міопатії/рабдоміолізу становила 0,2 %
у пацієнтів, які отримували езетиміб/симвастатин, і 0,1 % — у
пацієнтів, які отримували плацебо. Послідовне підвищення рівнів трансаміназ (у
3 рази та більше від ВМН) відбулося у 0,7 % пацієнтів, які отримували езетиміб/симвастатин, порівняно
з 0,6 % пацієнтів, які отримували плацебо. У процесі дослідження не було
статистично значущого збільшення частоти небажаних явищ, у тому числі раку (9,4 %
при застосуванні езетимібу в поєднанні з симвастатином та 9,5 % при
застосуванні плацебо), гепатиту, холецистектомії або ускладнень жовчнокам’яної
хвороби чи панкреатиту.

Дані
лабораторних досліджень.

Під час контрольованих
клінічних досліджень монотерапії клінічно значуще підвищення сироваткових
трансаміназ (АЛТ та/або АСТ ≥ 3 × ВМН) було подібним при застосуванні езетимібу (0,5 %) та плацебо (0,3 %). У
дослідженнях комбінованої терапії частота появи становила 1,3 % у
пацієнтів, які супутньо приймали езетиміб
та статин, та 0,4 % у пацієнтів, які приймали тільки статин. Подібне
підвищення зазвичай було безсимптомне, не пов’язане з холестазом, а показники
поверталися до вихідного рівня після відміни терапії або при продовженні
лікування.

У клінічних дослідженнях
спостерігалося підвищення КФК (≥ 10 × ВМН) у 0,2 %
(у 4 із 1674) пацієнтів, які приймали тільки езетиміб,
порівняно з 0,1 % (у 1 з 786) пацієнтів, які приймали плацебо, та у 0,1 %
(у 1 із 917) пацієнтів, які приймали езетиміб
супутньо зі статином, порівняно з 0,4 % (у 4 із 929) пацієнтів, які
приймали тільки статин. Не було переваги у появі міопатії або рабдоміолізу при
прийомі езетимібу порівняно з
відповідною групою контролю (плацебо або тільки статин).

Термін придатності. 2 роки.

Умови
зберігання.

Зберігати
в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ºС у недоступному
для дітей місці.

Упаковка.

По
7 таблеток у блістері, по 4 блістери у картонній коробці.

Категорія
відпуску. За рецептом.

Виробник.

Гетеро Лабз Лімітед/ Hetero
Labs Limited.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження
його діяльності.

Юніт ІІІ,
Формулейшн Плот № 22 - 110 ІДА, Джидіметла,
Хайдерабад, 500 055 Телангана, Індія.

Unit ІІІ,
Formulation Plot Nо 22 - 110 IDA, Jeedimetla,
Hyderabad, 500 055 Telangana, India.