ІНСТРУК= ЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ТАЙГЕЦИКЛІН-ВІСТА

(TIGECYCLINE-VISTA)

Склад:

діюча речовина: тайгециклін;

1 флакон містить 50 мг тайгецикліну;

допоміжні речовини= : маль= този моногідрат; кислота хлористоводнева, розведена; натрію гідроксид; вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Ліофілізат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хім= ічні властивості: ліофілізований порошок помаранчевого кольору.=

Фармакотерапевтична група.

Антибактеріальні засоби для системного застосування. Тетрацикліни. Код АТХ J01A A12.

Фармакологічні властивості=

Фармакодинаміка=

Механізм дії<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Arial Unicode MS";mso-fareast-language:RU;mso-bidi-font-weight:bold'>=

Тайгециклін, антибіотик гліцилциклінового ряд= у, інгібує трансляцію білка у бактеріях шляхом приєднання до рибосомної субоди= ниці 30S та шляхом блокування входу молекул аміно-ацил-тРНК у сайт А рибосоми. Це перешкоджає включенню амінокислотних залишків у нарощувані пептидні ланцюги= . Загалом вважається, що тайгецикліну притаманна бактеріостатична дія. При дослідженні впливу тайгецикліну на Enterococcus spp., Staphylococcus aureus та Escherichia coli в концентрації, яка в 4 рази вища за мінімальну пригнічувал= ьну концентрацію (МПК), було виявлено зниження кількості колоній на 2 log. М= еханізм резистентності

Тайгециклін здатний переборювати 2 основні механізми резистентності до тетрацикліну: рибосомальний захист та активне виведення (ефлюкс). Для збудників родини Enterobacteriaceae існує перехресна резистентність між тайгецикліном та міноциклінрезистентними ізолятами, зумовлена ефлюксними насосами, що забезпечують резистентність до багатьох лікарських засобів. Між тайгецикліном та більшістю класів антибіот= иків немає перехресної резистентності, в основі якої лежить мішень дії. Тайгецик= лін чутливий до хромосомнокодованих ефлюксних насосів, що забезпечують резистентність до багатьох лікарських засобів, представників Proteеае та Pseudomonas aeruginosa. Збудники родини Proteeae (Proteus spp., Pr= ovidencia spp. та Morganella spp.) загалом менш чутливі до тайгецикліну, н= іж інші представники Enterobacteriaceae. Знижену чутливість в обох групах пов’язують з суперекспресією неспецифічного ефлюксного насоса AcrAB,= що забезпечує резистентність до багатьох лікарських засобів. Знижена чутливіст= ь Acinetobacter baumannii пов’язана з суперекспресією ефлюксного насоса AdeABC.

Антибактеріальна активні= сть у поєднанні з іншими антибактеріальними засобами

У дослідженнях in vitro рідко спостерігався антагонізм між тайгецикліном та ін= шими часто використовуваними класами антибіотиків.

Граничні точки

Європейським комітетом перевірки антимікробної чутливості (EUCAST) були встановлені такі граничні точки для МПК:

= Граничні точки EUCAST
Патоген	Гранична точка мінімальної пригнічувальної активності (МПК) (мг/л)
<= /span>	≤ S (Чутливий)	> R (Стійкий)=
Enterobacterales: Escherichia coli та Citrobacter koseri: (†)	≤ 0,5	> 0,5
Staphylococcus spp. <= /p>	≤ 0,5<= /span>	> 0,5
Enterococcus spp.	≤ 0,25=	>0,25
Streptococcus групи A, B, C та G	≤ 0,125	> 0,125

(†) Для інших Enterobacterales активність тайгецикліну змінювалася від незначної для Proteus spp., Morganella morgan= ii та Providencia до значної для і= нших видів.

Було встановлено клінічну ефективність застосування проти анаеробних бактерій при полімікробних інтраабдомінальних= інфекціях, але кореляції між значеннями МПК, даними щодо фармакокінетики / фармакодина= міки та клінічними результатами немає. Отже, відомості про граничну точку д= ля чутливості не надаються. Слід відзначити широкий діапазон МПК для організмів родів Bacteroides та Clostridium, який може включати значення= , що перевищують 2 мг/л тайгецикліну.

Існує обмежена кількість даних щодо клінічної ефективності тайгецикліну проти ентерококів. Однак клінічні дослідження продемонстрували, що полімікробні інтраабдомінальні інфекції піддаються лікуванню тайгецикліном.

Чутливість=

Частота набутої резистентності може змінювати= ся залежно від місцезнаходження та періоду відбору досліджуваних мікроорганізм= ів; також бажано мати локальні відомості щодо резистентності, особливо при ліку= ванні тяжких інфекцій. У разі необхідності, коли місцева набута резистентність досягла такого рівня, що користь застосування лікарського засобу принаймні = при деяких типах інфекцій стає сумнівною, слід звернутися за допомогою до експе= рта.

Патогенні мікроорганізми

Переважно чутливі види

- Грампозитивні аероби:

Enterococcus spp.†, Staphylococc= us aureus*, Staphylococcus epidermidis, Staphyloc= occus haemolyticus, Streptococcus agalactiae*

Група Streptococcus anginosus* (включає S. anginosus, S. intermedi= us, S. constellatus), Streptococcus py= ogenes*

Стрептококи групи Viridans<= o:p>

- Грамнегативні аероби:

Citrobacter freundii*, Citrobact= er koseri, Escherichia coli*

- Анаероби:

Clostridium perfringens†, Peptostreptococcus spp.†, Prevotella spp.

Види, для яких набута резистентн= ість може бути проблемою

- Грамнегативні аероби:

Acinetobacter baumannii, Burkholderia cepacia, Enterobacter cloacae*, Klebsiella aerogenes, Klebsiel= la oxytoca*, Klebsiella pneumoniae*, Stenotrophonas maltophi= lia

- Анаероби:

Група Bacteroides fragilis†=

Види, резистентні від природи.

- Грамнегативні аероби:

Morganella = morganii

Proteus spp., Providencia spp., Serratia marcescens<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU'>, Pseudomonas aeruginosa

* Відзначено види, щодо = яких була показана задовільна активність під час клінічних досліджень.

† Див. «Граничні точки» вище.

Електрофізіологія серця<= /span>=

У ході рандомізованого плацебо- та активноконтрольованого перехресного чотириступеневого дослідження інтервалу= QTc з участю 46 здорових добровольців не було виявлено жодного значущого впливу= на інтервал QTc при застосуванні разової дози тайгецикліну 50 мг або 200 мг внутрішньовенно.

Діти=

Тайгециклін (0,75; 1 або 1,25 мг/кг) застосовували в ході відкритого дослідження багатократних наростаючих доз з участю 39 дітей віком від 8 до 11 років з ускладненими інтраабдомінальними інфекціями або ускладненими інфекціями шкіри та м’яких тканин. Усі пац= ієнти отримували тайгециклін внутрішньовенно від мінімум 3 до максимум 14 днів пі= дряд із додатковою можливістю перейти на пероральні антибіотики на четвертий день або пізніше.

Клінічне одужання оцінювали між 10 та 21 днем після застосування останньої дози. Зведені результати щодо клінічної відпов= іді у модифікованій популяції пацієнтів, які розпочали лікування (mITT), представлені у таблиці 1.

Таблиця 1

Клінічне одужання, попул= яція mITT

Показання

0,75 мг/кг, n/N (%)

1 мг/кг, n/N (%)<= /o:p>

1,25 мг/кг, n/N (%)

Ускладнені інфекції черевної порожнини

6/6 (100)

3/6 (50)

10/12 (83,3)

Ускладнені інфекції шк= іри та м’яких тканин

3/4 (75)

5/7 (71,4)<= /span>

2/4 (50)

Загалом

9/10 (90)

8/13 (62)

12/16 (75)<= /span>

Наведені вище дані з ефективності слід брати = до уваги з обережністю, оскільки в цьому дослідженні було дозволено застосувати супутні антибіотики; крім того, слід враховувати невелику кількість пацієнт= ів.

Фармакокінетика=

Абсорбція=

Біодоступність тайгецикліну становить 100&nbs= p;%, оскільки його слід застосовувати внутрішньовенно.

Розподіл=

Зв’язування тайгецикліну з білками плазми кро= ві in vitro становило приблизно 71–89 % при концентраціях, які спостерігалися у ході клінічних досліджень (від 0,1 до 1,0 мкг/мл). Фармакокінетичні дослідження на тваринах та з участю людей продемонстрували= , що тайгециклін швидко розподіляється у тканинах.

При застосуванні разової дози або при багаторазовому застосуванні ¹⁴С-тайгецикліну щурам радіоактивніс= ть добре розподілялася у більшості тканин; найбільша кількість була виявлена у кістковому мозку, слинних залозах, щитовидній залозі, селезінці та нирках. = У людей об’єм розподілу тайгецикліну в рівноважному стані в середньому становить 50= 0‑700 л (7–9 л/кг), що вказує на активний розподіл тайгецикліну поза плазмою кров= і та накопичення його у тканинах. Даних щодо здатності тайгецикліну проникати че= рез гематоенцефалічний бар’єр у людей немає.

У клініко-фармакологічних дослідженнях із застосуванням терапевтичної дози (100 мг, надалі – по 50 мг кожні 12 годин) було встановлено, що C_max тайгецикліну в сироватці крові в рівноважному стані становить 866 ± 233 нг/мл при інфузії лікарського засобу= протягом 30 хвилин та 634 ± 97 нг/мл при інфузії протягом 60 хвилин. Значення A= UC_0–12h у рівноважному стані становить 2349 ± 850 нг·годину/мл.
Біотрансформація<= /u>=

Розраховано, що в середньому менше 20 % тайгецикліну метаболізується перед виведенням з організму. Після введення <= sup>14С-тайгецикліну здоровим добровольцям чоловічої статі у сечі та калі був виявлений незмінен= ий ¹⁴С-мічений матеріал; також були присутні глюкуронід, N‑ацетиловий метаболіт та епімер тайгецикліну.

Дослідження на мікросомах печінки людини in vitro демонструють, що тайгециклін не інгібує метаболізм, опосередкован= ий будь-якою з шести ізоформ цитохрому Р₄₅₀ (CYP): 1A2, 2C8, 2C9, 2= С19, 2D6 та 3A4 шляхом конкурентного інгібування. Крім того, тайгециклін не вияв= ляє залежності від нікотинамід-аденін-динуклеотид-фосфату при пригніченні CYP2C= 9, CYP2C19, CYP2D6 та CYP3A, що дає змогу припустити відсутність суїцидного інгібування цих CYP ензимів.

Виведення=

Визначення загальної радіоактивності у калі та сечі після застосування ¹⁴С-тайгецикліну показує, що 59 % д= ози виводиться з калом та жовчю, а 33 % – з сечею. Загалом основний шлях виведення тайгецикліну – це екскреція незміненого тайгецикліну з жовчю. Допоміжні шляхи – утворення глюкуроніду та виведення у незміненому виг= ляді нирками. Загальний кліренс тайгецикліну при внутрішньовенному застосуванні становить 24 л/годину, а нирковий кліренс – приблизно 13 % від загального. Тайгецикліну властива поліекспоненційна елімінація з сироватки крові; при застосуванні декількох доз середній період напіввиведення станов= ить 42 години, хоча існує значна міжіндивідуальна варіабельність. Результати in vitro досліджень з використанням клітин Caco-2 демонструють, що тайгеци= клін не інгібує потік дигоксину, що свідчить про те, що тайгециклін не є інгібіт= ором Р‑глікопротеїну. Результати, отримані in vitro, узгоджуються з інформацією щодо відсутності впливу тайгецикліну на кліренс дигоксину, отриманою у рамках описаного нижче дослідження взаємодії лікарських засобів= in vivo (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). На підставі результатів дослідження in vitro з використанням клітинної лінії, яка характеризується надмірною експресією Р-глікопротеїну, тайгециклін є субстратом Р‑глікопротеїну. Потенційний внесок опосередкованого Р-глікопротеїном транспортування у розподілення тайгецикліну in vivo невідомий. Супутнє застосування інгібіторі= в Р‑глікопротеїну (наприклад кетоконазолу або циклоспорину) або індукторів Р-глікопротеїну (наприклад рифампіцину) може вплинути на фармакокінетику тайгецикліну.=

Особливі групи пацієнтів

Порушення функції печінк= и=

Фармакокінетичний розподіл разової дози тайге= цикліну не змінювався у пацієнтів з незначними порушеннями функції печінки. Однак у пацієнтів з помірними та значними порушеннями функції печінки (B та С згідн= о з класифікацією Чайлда-П’ю) системний кліренс тайгецикліну зменшується на 25 % та 55 % відповідно, а період напіввиведення тайгецикліну подовжується на 23 % та 43 % відповідно (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції нирок<= /span>=

Фармакокінетичний розподіл разової дози тайгецикліну не змінюється у пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хвилину, n=3D6). При тяжких порушеннях функції н= ирок значення AUC було на 30 % вищим, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Пацієнти літнього віку

Загалом не виявлено різниці між фармакокінети= чними показниками здорових добровольців літнього віку та молодшого віку (див. роз= діл «Спосіб застосування та дози»).

Діти=

Фармакокінетику тайгецикліну вивчали у ході двох досліджень. Перше дослідження включало дітей віком 8‑16 років (n=3D24), які отримували тайгециклін разово (0,5 мг/кг, 1 мг/кг або 2 мг/кг, до максимальної до= зи 50 мг, 100 мг та 150 мг відповідно) внутрішньовенно впродовж 30 хвилин. Дру= ге дослідження було проведено у дітей віком 8‑11 років, які отримували тайгециклін багатократно (0,75 мг/кг, 1 мг/кг або 1,25 мг/кг, до максимальної дози 50 мг) кожні 12 годин внутрішньовенно впродовж 30 хвилин. У ході цих досліджень навантажувальні дози не використовува= ли. Фармакокінетичні параметри наведені у таблиці 2.

Таблиця 2

Доза, нормалізована на 1 мг/кг, середнє значення ±= СВ C_max і AUC тайгецикліну у дітей

Вік (роки)<= /o:p>	N	C_max (нг/мл)<= /o:p>	AUC (нг•годину/мл)*
Одноразова доза
8–11	8	3881 ± 6637	4034 ± 2874
12–16	16	8508 ± 11 433	7026 ± 4088
Багаторазова доза
8–11	42	1911 ± 3032	2404 ± 1000

* Одноразова доза - AUC_0–∞, багаторазова доза - AUC_0–12h.

Цільова AUC_0–12hу дорослих після застосування рекомендованої навантажувальної дози 100 мг та дози 50 мг кожні 12 год= ин становила приблизно 2500 нг•годину/мл. Аналіз популяції для оцінки фармакокінетики в обох дослідженнях визначив масу тіла як коваріату кліренсу тайгецикліну у дітей віком від 8 років. Режим дозування 1,2 мг/кг тайгецикл= іну кожні 12 годин (до максимальної дози у 50 мг кожні 12 годин) для дітей віко= м 8‑12 років та 50 мг кожні 12 годин для підлітків віком 12‑18 років, ймовір= но, призведе до експозиції препарату, подібної до такої, що спостерігається у дорослих при затвердженому режимі дозування. У ході цих досліджень у деяких дітей спостерігалися вищі значення C_max,ніж у дорослих. Тому дітям обирати швидкість проведення інфузії тайгецикліну слід= з обережністю.

Стать

Не було виявлено клінічно значущих відмінност= ей між кліренсом тайгецикліну у чоловіків та жінок. Було визначено, що AUC у ж= інок була на 20 % вища, ніж у чоловіків.

Раса=

Кліренс тайгецикліну не залежить від раси.

Маса тіла=

Кліренс залежно від маси тіла та AUC у пацієн= тів з різною масою тіла, включаючи пацієнтів з масою ≥ 125 кг, істот= но не відрізнялися. У пацієнтів з масою ≥ 125 кг значення AUC було нижче на 24 %. Даних для пацієнтів з масою тіла 140 кг та більше немає= .

Клінічні характеристики

Показання=

Тайгециклін-Вісту призначати дорослим та дітям віком від 8 років для лікування (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»):

ускладнених інфекцій шкіри та м’яких тканин= , за винятком інфікованої діабетичної стопи (див. розділ «Особливості застосування»);
ускладнених інтраабдомінальних інфекцій. <= /li>

Тайгециклін-Вісту слід застосовувати тільки у випадках, коли інші антибіотики не прийнятні до застосування (див. розділ «= Особливості застосування», «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»).

Слід звернути увагу на офіційні рекомендації = щодо відповідного застосування антибактеріальних засобів.

Протипоказання

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин, вказаних у розділі «Склад».

Пацієнти з гіперчутливістю до антибіотиків тетрациклінового ряду можуть мати гіперчутливість до тайгецикліну.

Взаємодія з іншими лікарськими = засобами та інші види взаємодій

Дослідження взаємодії проводили лише з участю дорослих.

Одночасне застосування тайгецикліну та варфар= ину (25 мг однократно) здоровим добровольцям призводило до зниження кліренсу R-варфарину та S-варфарину на 40 % та 23 % і до підвищення AUC на 68 % та 29 % відповідно. Механізм цієї взаємодії досі не відомий. Згідно з наявними даними, не можна припустити, що ця взаємодія може призвес= ти до істотних змін міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС). Однак оскільки тайгециклін може подовжувати як протромбіновий час, так= і активований частковий тромбопластиновий час, при одночасному застосуванні тайгецикліну з антикоагулянтами слід ретельно контролювати результати досліджень коагуляції (див. розділ «Особливості застосування»). Варфар= ин не впливав на фармакокінетичний профіль тайгецикліну. Тайгецикліну не прита= манний екстенсивний метаболізм. Отже, очікується, що активні речовини, які є інгібіторами або індукторами ізоформ CYP₄₅₀, не будуть впливати = на його кліренс. Тайгециклін іn vitro не проявляє властивостей конкурентного інгібітору або інгібітору необоротної дії щодо ензимів CYP450 (див. розділ «Фармакокінетика»). Тайгециклін у рекомендованих дозах не впли= ває на швидкість чи ступінь абсорбції або кліренс дигоксину (0,5 мг, а потім по 0,25 мг щоденно) при застосуванні здоровим дорослим добровольцям. Дигоксин = не впливає на фармакокінетичний профіль тайгецикліну. Отже, при одночасному застосуванні тайгецикліну з дигоксином потреби в коригуванні дози немає. При дослідженнях in vitro між тайгецикліном та антибіотиками інших класі= в, які часто застосовують у терапії, антагонізму виявлено не було.<= /span>

Супутнє застосування антибіотиків з пероральн= ими протизаплідними засобами може зменшити ефективність протизаплідних засобів.=

Одночасне застосування тайгецикліну та інгібіторів кальциневрину, таких як такролімус або циклоспорин, може призве= сти до підвищення мінімальних концентрацій інгібіторів кальциневрину в сироватці крові. Таким чином, концентрації інгібітору кальциневрину в сироватці слід контролювати під час лікування тайгецикліном, щоб уникнути токсичності ліка= рського засобу.

Згідно з результатами дослідження in vitro= , тайгециклін є субстратом Р-глікопротеїну. Комбіноване застосування з інгібіторами Р-глікопротеїну (наприклад кетоконазолом або циклоспорином) або індукторами Р-глікопротеїну (наприклад рифампіцином) може вплинути на фармакокінетику тайгецикліну (див. розділ «Фармакокінетика»).

Особливості застосування

У ході клінічних досліджень з участю пацієнті= в з ускладненими інфекціями шкіри та м’яких тканин, ускладненими інтраабдомінальними інфекціями, інфікованою діабетичною стопою, госпітальною пневмонією та у ході досліджень з участю пацієнтів зі стійкими патогенами. вищий процент летальності спостерігався серед пацієнтів, які застосовували тайгециклін, порівняно з пацієнтами, які застосовували препарат порівняння.= Причини цього залишаються невідомими, але не можна виключити нижчу ефективність і безпеку порівняно з препаратами порівняння, що застосовували у дослідженнях= .

Супер= інфекція=

У ході клінічних досліджень у пацієнтів з ускладненими інтраабдомінальними інфекціями погіршене загоєння хірургічної = рани асоціювалося з суперінфекцією. За пацієнтами із погіршеним загоєнням слід спостерігати з метою виявлення суперінфекції (див. розділ «Побічні реакції»= ). Пацієнти, у яких розвиваються суперінфекції, зокрема госпітальна пневмонія, імовірно, мають гірші результати лікування. За пацієнтами слід ретельно спостерігати = щодо розвитку суперінфекції. Якщо після початку застосування тайгецикліну визначається інша локалізація інфекції, окрім ускладнених інфекцій шкіри та м’яких тканин або ускладнених інтраабдомінальних інфекцій, слід розглянути можливість застосування альтернативної антибактеріальної терапії, для якої = було продемонстровано ефективність щодо лікування специфічного типу наявної (-их) інфекції (-ій).

Анафі= лаксія
При застосуванні тайгецикліну повідомляли про розвиток анафілактичних / анафілактоїдних реакцій, які є потенційно небезпечними для життя (див. розділ «Протипоказання» та «Побічні реакції»).

Печін= кова недостатність=

Повідомляли про випадки ураження печінки, пер= еважно холестатичного типу, включаючи випадки печінкової недостатності з летальним наслідком у пацієнтів, які застосовували тайгециклін. Хоча розвиток печінко= вої недостатності у пацієнтів, які застосовували тайгециклін, може бути зумовле= ний основними захворюваннями або препаратами, які застосовували одночасно, необхідно враховувати можливий вплив тайгецикліну на розвиток цього стану (= див. розділ «Побічні реакції»).

Антиб= іотики класу тетрациклінів<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Arial Unicode MS";mso-fareast-language:RU;mso-bidi-font-weight:bold'>=

Антибіотики класу гліцилциклінів структурно подібні до антибіотиків тетрациклінового ряду. При застосуванні тайгецикліну можуть виникати побічні реакції, подібні до таких, що спостерігаються при застосуванні антибіотиків тетрациклінового ряду. Побічні реакції можуть включати підвищену чутливість до світла, псевдотумор мозку, панкреатит та антианаболічну дію, яка призводила до підвищення рівня азоту сечовини в кро= ві, азотемії, ацидозу та гіперфосфатемії (див. розділ «Побічні реакції»).<= /o:p>

Панкр= еатит
Гострий панкреатит, що може бути тяжкого ступ= еня, виникав (частота невідома) асоційовано із застосуванням тайгецикліну (див. розділ «Побічні реакції»). Необхідно розглянути можливість встановлення діагнозу гострий панкреатит пацієнтам, які застосовують тайгециклін, якщо у= них спостерігають розвиток клінічних симптомів, ознак чи відхилень у лабораторн= их аналізах, характерних для гострого панкреатиту. Більшість відомих випа= дків панкреатиту розвивалися щонайменше через 1 тиждень застосування тайгециклін= у. В деяких випадках панкреатит розвивався у пацієнтів, які не мали відомих факт= орів ризику розвитку панкреатиту. Зазвичай після припинення застосування тайгецикліну стан пацієнтів покращується. Слід розглянути можливість припин= ити застосування тайгецикліну при підозрі на розвиток панкреатиту.

Коагулопатія<= /span>

Tайгециклін може подовжувати як протромбіновий час (ПЧ), так і активований частковий тромбопластиновий час (АЧTЧ). Крім то= го, повідомлялося про гіпофібриногенемію під час застосування тайгецикліну. Тому параметри згортання крові, такі як ПЧ або інший відповідний показник антикоагуляційного тесту, включаючи фібриноген в крові, слід контролювати до початку лікування тайгецикліном та регулярно під час лікування. Особлива обережність рекомендується у пацієнтів із серйозними захворюваннями та у пацієнтів, які також застосовують антикоагулянти.

Основ= ні захворювання

Досвід застосування тайгецикліну при інфекціях пацієнтам з тяжкими основними захворюваннями обмежений. Клінічні дослідження застосування тайгецикліну для лікування ускладнених інфекцій шкіри та м’яки= х тканин найчастіше проводили з участю пацієнтів із запаленням підшкірної тканини (58,6 %) та подальшими тяжкими абсцесами (24,9 %). Пацієнти із тяжкими основними захворюваннями, такими як порушення імунітету, інфіковані пролежні, або пацієнти, які потребували лікування, тривалішого за 14 днів (наприклад з некротичним фасцитом), не брали участі у дослідженнях. Також б= уло залучено обмежену кількість пацієнтів із супутніми захворюваннями, такими як цукровий діабет (25,8 %), захворювання периферичних судин (10,4 %= ), пацієнти, які застосовували наркотичні засоби внутрішньовенно (4 %) та= з ВІЛ-інфекцією (1,2 %). Також наявний обмежений досвід лікування пацієн= тів із супутньою бактеріємією (3,4 %). Отже, лікування таких пацієнтів потребує обережності. Результати масштабного дослідження із залученням пацієнтів з інфікованою діабетичною стопою показали меншу ефективність тайгецикліну порівняно з референтним засобом, тому його не рекомендується застосовувати пацієнтам цієї групи (див. розділ «Показання»). Клінічні дослідження застосування тайгецикліну для лікування ускладнен= их інтраабдомінальних інфекцій найчастіше проводили з участю пацієнтів з ускладненим апендицитом (50,3 %), а також пацієнтів з менш поширеними діагнозами, такими як ускладнений холецистит (9,6 %), перфорація кишеч= нику (9,6 %), інтраабдомінальний абсцес (8,7 %), перфорація виразки шл= унка або дванадцятипалої кишки (8,3 %), перитоніт (6,2 %) і ускладнений дивертикуліт (6 %). У 77,8 % цих пацієнтів був перитоніт, який виявляли при хірургічному втручанні. У дослідження було залучено обмежену кількість пацієнтів з тяжкими основними захворюваннями: порушенням імунітет= у, тяжкістю клінічного стану за шкалою АРАСНЕ ІІ > 15 (3,34 %), хірургічно виявленими множинними інтраабдомінальними абсцеса= ми (11,4 %). Також наявний обмежений досвід щодо лікування пацієнтів із супутньою бактеріємією (5,6 %). Отже, при лікуванні таких пацієнтів необхідно проявляти обережність. У разі застосування тайгецикліну пацієнтам= з ускладненими інтраабдомінальними інфекціями тяжкого ступеня, що виникли внаслідок перфорації кишечнику, початкової стадії сепсису або септичного шо= ку слід розглянути можливість застосування комбінованого антибактеріального лікування (див. розділ «Побічні реакції»). Вплив холестазу на фармакокінети= ку тайгецикліну точно не встановлений. Виділення тайгецикліну з жовчю становить приблизно 50 % від загальної кількості, що виділяється з організму. Отже, необхідно ретельно наглядати за пацієнтами з холестазом. Для контролю за станом пацієнтів, які застосовують тайгециклін разом з антикоагулянтами, слід проводити дослідження протромбінового часу або інші відповідні дослідження коагуляції (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськ= ими засобами та інші види взаємодій»). При застосуванні майже всіх антибактеріальних лікарських засобів повідомляли про розвиток псевдомембранозного коліту, що за ступенем тяжкості може бути від легкого до небезпечного для життя. Отже, важливо розглядати можливість встановлення та= кого діагнозу пацієнтам з діареєю протягом або після застосування будь-якого антибактеріального лікарського засобу (див. розділ «Побічні реакції»). Заст= осування тайгецикліну може призвести до посиленого росту нечутливих організмів, включаючи гриби. Під час лікування слід ретельно спостерігати за станом пацієнтів (див. розділ «Побічні реакції»). Результати дослідження тайгецикліну на щурах показали зміну забарвлення кісток. Застосування тайгецикліну під час розвитку зубів може призвести до стійкої зміни забарвл= ення зубів у людей (див. розділ «Побічні реакції»).

Діти=

Клінічний досвід застосування тайгецикліну для лікування інфекцій у дітей віком від 8 років дуже обмежений (див. розділ «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»). Тому слід обмежити застосування ць= ого лікарського засобу такими клінічними випадками, коли відсутня альтернативна антибактеріальна терапія. Такі побічні реакції як нудота та блювання, дуже часто спостерігаються у дітей та підлітків (див. розділ «Побічні реакції»). Необхідно взяти до уваги можливий розвиток дегідратації. Дітям краще вводит= и тайгециклін за допомогою внутрішньовенної інфузії тривалістю понад 60 хвилин. Як і= у дорослих, у дітей спостерігалися часті випадки болю у черевній порожнині. Т= акий біль може свідчити про панкреатит. У разі розвитку панкреатиту застосування тайгецикліну слід припинити. Перед початком та під час застосування тайгецикліну необхідно регулярно проводити функціональні печінкові проби, перевіряти параметри коагуляції, показники крові, рівні амілази та ліпази.<= o:p>

Лікарський засіб не слід застосовувати дітям віком до 8 років через відсутність інформації щодо безпеки та ефективності = тайгецикліну для цієї вікової групи, а також тому, що тайгециклін може бути пов’язаним зі стійкою зміною забарвлення зубів (див. розділ «Спосіб застосування та дози»= і «Побічні реакції»).

Важлива інформація про допоміжні речовини

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.

=

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Інформації щодо застосування тайгецикліну вагітним немає або її кількість обмежена. Дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність. Потенційний ризик для людини невідомий. Як і антибіотики тетрациклінового ряду, тайгециклін може спричиняти стійке ураже= ння зубів (зміна забарвлення та дефекти емалі) та затримувати процеси осифікаці= ї у плода при експозиції in utero у другій половині вагітності, а також у дітей віком до 8 років внаслідок накопичення у тканинах з високим рівнем об= міну кальцію та утворенням хелатних комплексів, які містять кальцій (див. розділ «Особливості застосування»). Тайгециклін не слід застосовувати вагітним, ок= рім клінічних випадків, коли жінка потребує застосування тайгецикліну.

Період годування груддю<= o:p>

Невідомо, чи проникає тайгециклін / метаболіт= и у грудне молоко. Доступні фармакодинамічні / токсикологічні дані, отрима= ні із досліджень на тваринах, демонструють, що тайгециклін / метаболіти проник= ають у молоко. Не можна виключити ризику для новонароджених / немовлят у людини. Необхідно прийняти рішення припинити годування груддю або припинити / перер= вати терапію тайгецикліном з огляду на користь грудного годування для дитини та користь терапії для жінки.

Фертильність<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Arial Unicode MS";mso-fareast-language:RU;mso-bidi-font-weight:bold'>=

Тайгециклін не впливав на спаровування або фертильність щурів при застосуванні у дозах, які до 4,7 раза перевищували добову дозу для людини на основі значення AUC. У самок щурів не спостерігал= ося пов’язаних з тайгецикліном ефектів на яєчники або оваріальні цикли при застосуванні у дозах, які до 4,7 раза перевищували добову дозу для людини на основі значення AUC.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами=
При застосуванні тайгецикліну може виникнути запаморочення, що може впливати на здатність керувати автотранспортом та ін= шими механізмами (див. розділ «Побічні реакції»).

Спосіб застосування та дози

Дозування=

Дорос= лі

Початкова рекомендована доза для дорослих становить 100 мг, надалі слід застосовувати по 50 мг кожні 12 годин впродовж 5–14 днів.

Тривалість лікування слід обирати залежно від тяжкості захворювання, локалізації інфекції та клінічної відповіді пацієнта= .

Діти = та підлітки (віком від 8 до 18 років)

Тайгециклін слід застосовувати для лікування дітей віком від 8 років тільки після консультації з лікарем, який має доста= тній досвід лікування інфекцій.

Діти віком від 8 до 12 років: 1,2 мг/кг тайгецикліну кожні 12 годин внутрішньовенно, максимальна доза − = 50 мг кожні 12 годин протягом 5–14 днів.

Підлітки віком від 12 до 18 років: 50 мг ко= жні 12 годин протягом 5–14 днів.

Паціє= нти літнього віку

Корекція дози пацієнтам літнього віку не потр= ібна (див. розділ «Фармакокінетика»). По= рушення функції печінки

Пацієнтам із легким або помірним ураженням печінки (ступінь А та B за класифікацією Чайлда-П’ю) корекція дози не потрі= бна.

Пацієнтам (включаючи дітей) з тяжкою печінков= ою недостатністю (ступінь С за класифікацією Чайлда-П’ю) дозу тайгецикліну слід зменшити на 50 %. Дозу тайгецикліну для дорослих слід зменшити до 25 мг кожні 12 годин після дози навантаження 100 мг. Лікарський засіб необхідно застосовувати з обережністю та контролювати відповідь на лікування у пацієн= тів з тяжкою печінковою недостатністю (ступінь С за класифікацією Чайлда-П’ю) на введення (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»). Порушення функції нирок<= /o:p>

Пацієнтам з порушенням функції нирок та пацієнтам, які знаходяться на гемодіалізі, корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Спосіб застосування

Тайгециклін застосовувати лише шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю від 30 до 60 хвилин (див. розділ «Особливості застосування»). Дітям бажано вводити тайгециклін у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю понад 60 хвилин (див. розділ «Особливос= ті застосування»).

Інформація щодо відновле= ння та розведення лікарського засобу перед застосуванням Для досягнення концентрації тайгецикліну 10 мг/мл порошок слід віднови= ти за допомогою 5,3 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій (9 мг/мл= ), 5 % розчину декстрози для ін’єкцій (50 мг/мл) або розчину Рінгера з лактозою для ін’єкцій. Вміст флакона слід обережно перемішати, обертаючи йо= го до повного розчинення порошку. Потім 5 мл отриманого розчину негайно відібр= ати з флакона та ввести у пакет для внутрішньовенних інфузій об’ємом 100 мл або інший відповідний контейнер для інфузії (наприклад у скляний флакон чи мішечок I.V.).

Щоб отримати дозу 100 мг, слід відновити 2 флакони в пакеті для внутрішньовенних інфузій об’ємом 100 мл або в іншому відповідному контейнері для інфузії (наприклад у скляному флаконі чи мішечку I.V.).

Примітка: флакон містить 6 % надлишку, отже, 5 мл приготовленого розчину є еквівалентом= 50 мг діючої речовини.

Відновлений розчин повинен мати забарвлення в= ід жовтого до оранжевого; якщо розчин має інше забарвлення, його слід викинути. Перед введенням лікарський засіб необхідно візуально перевірити на наявність механічних включень та зміну кольору (наприклад на зелений або чорний).

Тайгециклін слід вводити внутрішньовенно через окрему систему для внутрішньовенних ін’єкцій або через Y-подібний катетер. = Якщо одна система використовується для послідовного введення декількох діючих речовин, то перед та після введення тайгецикліну її слід промити 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій (9 мг/мл) або 5 % розчином декстр= ози для ін’єкцій (50 мг/мл). При виконанні ін’єкцій через спільну систему необх= ідно використовувати розчини для інфузій, сумісні як з тайгецикліном, так і з ін= шими лікарськими засобами, які вводять через цю систему (див. розділ «Несумісність»).

Флакон з лікарським засобом призначений для разового використання; будь-який невикористаний препарат або його залишки с= лід утилізувати згідно з місцевими вимогами. Сумісні розчини для внутрішньовенн= ого введення:

0,9 % розчин натрію хлориду для ін’єкц= ій (9 мг/мл);

5 % розчин декстрози для ін’єкцій (50 мг/мл);

розчин Рінгера з лактозою для ін’єкцій.

При введенні через Y-подібний катетер сумісні= сть розчину тайгецикліну, приготовленого із використанням 0,9 % розчину на= трію хлориду, підтверджена для таких лікарських засобів або розчинників: амікаци= н, добутамін, допаміну гідрохлорид, гентаміцин, галоперидол, розчин Рінгера з лактозою, лідокаїну гідрохлорид, метоклопрамід, морфін, норепінефрин, піперацилін / тазобактам (лікарська форма, що містить ЕДТА), калію хлорид, пропофол, ранітидину гідрохлорид, теофілін та тобраміцин.=

Діти
Безпеку та ефективність застосування тайгецик= ліну дітям віком до 8 років не було встановлено. Дані про це відсутні. Тайгецикл= ін-Вісту не слід застосовувати дітям віком до 8 років через зміну забарвлення з= убів (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Передозування=

Симпт= оми. При однократному введенні 300 мг тайгецикліну протягом 60 хвилин внутрішньовенно здоровим добровольцям спостерігали збільшення частоти виникнення нудоти та блювання.

Лікув= ання. Спец= ифічної інформації щодо лікування передозування немає. Тайгециклін не видаляється за допомогою гемодіалізу у значущій кількості.

Побічні реакції

Загалом протягом 3 та 4 фази клінічних дослід= жень тайгецикліну було проліковано 2393 пацієнтів з ускладненими інфекціями шкіри та м’яких тканин і ускладненими інтраабдомінальними інфекціями.<= /o:p>

Протягом клінічних досліджень найчастішими побічними реакціями, пов’язаними із застосуванням лікарського засобу, були нудота (21 %) та блювання (13 %). Ці реакції були у більшості випадків легкого або середнього ступеня, зазвичай розвивалися на початку лікування (через 1–2 дні) та були оборотними.

Побічні реакції, про які повідомляли при застосуванні тайгецикліну, включаючи виявлені під час клінічних досліджень = та досліджень після виходу лікарського засобу на ринок, наведено нижче із частотою: дуже часто: ≥ 1/10; часто: ≥ 1/100 та < 1/10; нечасто: ≥ 1/1000 та < 1/100; рідко: ≥ 1/10000 та < 1/1000; дуже рідко: < 1/10000; частота невідома (не можна оцінити на основі наявних даних).

Побічні реакції на тайгециклін, виявлені після виходу лікарського засобу на ринок, зазначені символом «*».

Інфек= ції та інвазії

Часто: сепс= ис / септичний шок, пневмонія, абсцес, інфекції.

З боку системи крові та лімфатичної системи

Часто: подовження активованого часткового тромбопластинового часу, подовження протромбінового часу.

Нечасто: тромбоцитопенія, підвищення міжнародного нормалізованого співвідношення (МН= С).

Рідко= : гіпофібриногенемія.<= /span>

З боку імунної системи

Частота невідома:= анафілактичні / анафілактоїдні реакції* (див. розділ «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Поруш= ення обміну речовин та аліментарні порушення

Часто: гіпоглікемія, гіпопротеїнемія.

З боку нервової системи

Часто: запам= орочення.

З боку судинної системи

Часто: флеб= іт.

Нечасто: тромбофлебіт.

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто: <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Arial Unicode MS";mso-fareast-language:RU;mso-bidi-font-weight:bold'>нудот= а, блювання, діарея.

Часто: біль= у черевній порожнині, диспепсія, анорексія.

Нечасто: гос= трий панкреатит (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку гепатобіліарної системи

Часто: підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АсАТ) у сироватці крові, підвище= ння рівня аланінамінотрансферази (АлАТ) у сироватці крові, гіпербілірубінемія. =

Нечасто: жовтяниця, ураження печінки, здебільшого холестатичні.

Частота невідома: печін= кова недостатність* (див. розділ «Особливості застосування»). З боку шкіри та підшкірних тканин

Часто: сверб= іж, висипання.

Частота невідома<= /i>: тяжкі шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса-Джонсона*. Загальні порушення та реакції у місці введення<= /span>

Часто: погір= шення загоєння, реакції у місці ін’єкції, головний біль.

Нечасто: запалення у місці ін’єкції, біль у місці ін’єкції, набряк у місці ін’єкції, флебіт у місці ін’єкції.

Лабор= аторні дослідження

Часто: підви= щення рівня амілази в сироватці крові, підвищення рівня азоту сечовини в крові.

Побіч= ні реакції, властиві антибіотикам

Псевдомембранозний коліт від незначного сту= пеня тяжкості до такого, що становить загрозу для життя (див. розділ «Особливості застосування»). <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",seri= f; mso-fareast-font-family:"Arial Unicode MS";mso-fareast-language:RU; mso-bidi-font-weight:bold'>

Надмірний ріст нечутливих до антибіотиків мікроорганізмів, включаючи гриби (див. розділ «Особливості застосуванн= я»). <= /li>

Побіч= ні реакції, властиві антибіотикам тетрациклінового ряду
Антибіотики класу гліцилциклінів структурно подібні до антибіотиків тетрациклінового ряду. Побічні реакції, що виникають при застосуванні антибіотиків тетрациклінового ряду, можуть включати підвищ= ену фоточутливість, доброякісну внутрішньочерепну гіпертензію, панкреатит та антианаболічну дію, яка призводила до підвищення рівня азоту сечовини в кро= ві, азотемії, ацидозу та гіперфосфатемії (див. розділ «Особливості застосування= »). Застосування тайгецикліну у період розвитку зубів може призвести до стійкої зміни забарвлення зубів (див. розділ «Особливості застосування»).

У ході 3 та 4 фази клінічних досліджень із залученням пацієнтів з ускладненими інфекціями шкіри та м’яких тканин і ускладненими інтраабдомінальними інфекціями, про виникнення серйозних побіч= них реакцій, пов’язаних з інфекціями, частіше повідомляли для пацієнтів, які застосовували тайгециклін (7,1 %) по відношенню до препаратів порівнян= ня (5,3 %). Суттєві відмінності спостерігали щодо частоти виникнення сепсису / септичного шоку при застосуванні тайгецикліну (2,2 %) та препаратів порівняння (1,1 %).

У посттерапевтичний період порушення АсАТ та = АлАТ виникали частіше у пацієнтів, які застосовували тайгециклін, порівняно з пацієнтами, які застосовували препарат порівняння і у яких такі порушення виникали частіше під час терапії.

У ході 3 та 4 фази клінічних досліджень із залученням пацієнтів з ускладненими інфекціями шкіри та м’яких тканин і ускладненими інтраабдомінальними інфекціями летальні наслідки спостерігалис= я у 2,4 % (54/2216) пацієнтів, які застосовували тайгециклін, та у 1,7&nbs= p;% (37/2206) пацієнтів, які застосовували активні препарати порівняння.

Діти<= /span>
Дані щодо безпеки, отримані під час двох фармакокінетичних досліджень (див. розділ «Фармакокінетика»), є дуже обмеженими. Жодних нових або непередбачуваних проблем з безпекою тайгециклі= ну протягом цих досліджень не спостерігалося.

Безпеку застосування тайгецикліну вивчали у х= оді відкритого фармакокінетичного дослідження з одноразовим застосуванням наростаючих доз з участю 25 дітей віком від 8 до 16 років, які нещодав= но одужали від інфекцій. Профіль побічних реакцій тайгецикліну у них у цілому збігався з таким у дорослих.

Безпеку тайгецикліну також вивчали у ході відкритого фармакокінетичного дослідження з багаторазовим застосуванням наростаючих доз з участю 58 дітей віком від 8 до 11 років з ускладненими інфекціями шкіри та м’яких тканин (n=3D15), ускладненими інтраабдомінальними інфекціями (n=3D24) або з негоспітальною пневмонією (n=3D19). Профіль = побічних реакцій тайгецикліну у цих дітей у цілому збігався з таким у дорослих, за винятком нудоти (48,3 %), блювання (46,6 %) та підвищення рівня ліпази в сироватці крові (6,9 %), які спостерігалися з більшою частото= ю, ніж у дорослих.

= Повідо= млення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значенн= я. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь / ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівник= ам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарсько= го засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності

2 роки.

Відновлений розчин може зберігатися до 24 год= ин (до 6 годин у флаконі, 18 годин у мішечку I.V.) при температурі не вище 25 ºС.

Після розведення 0,9 % розчином натрію х= лориду або 5 % розчином декстрози розчин може зберігатися протягом 48 годин п= ри температурі 2‑8 °С.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при темпера= турі не вище 25 ºС. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність

Нижчезазначені активні речовини не можна ввод= ити одночасно з тайгецикліном через один і той самий Y-подібний катетер: амфоте= рицин В, ліпідний комплекс амфотерицину В, діазепам, езомепразол, омепразол та розчини для внутрішньовенного введення, які можуть призвести до збільшення значення рН понад 7.

Цей лікарський засіб не слід змішувати з інши= ми лікарськими засобами, для яких не була доведена сумісність з тайгецикліном.=

Упаковка

По 50 мг порошку у скляних флаконах; по 10 флаконів у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

ВЕМ Ілач Сан. ве Тік. А.С.<= /p>

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадж= ення його діяльності

Черкезкой Органайз Санай Бьолгезі, Караагач Махалесі, Фатіх Бульварі № 38 Капаклі / Текірдак / Туреччина.

Показання	0,75 мг/кг, n/N (%)	1 мг/кг, n/N (%)<= /o:p>	1,25 мг/кг, n/N (%)
Ускладнені інфекції черевної порожнини	6/6 (100)	3/6 (50)	10/12 (83,3)
Ускладнені інфекції шк= іри та м’яких тканин	3/4 (75)	5/7 (71,4)<= /span>	2/4 (50)
Загалом	9/10 (90)	8/13 (62)	12/16 (75)<= /span>