ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЦИСПЛАТИН-ТЕВА

(CISPLATIN-ТЕVА)

Склад:

діюча речовина: цисплатин;

1 мл ко= нцентрату для розчину для інфузій містить 0,5 мг або 1 мг цисплатину;

допомiжнi речовини: натрію = хлорид, кислота хлористоводнева розведена, натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій= .

Основнi фiзико-хiмiчнi властивості: проз= орий розчин світло-жовтого кольору, практично вільний від видимих механічних включень.

Фармакотерапевтична = група. Антинеопластичні засоби. Сполуки п= латини.

Код АТХ L01X A01.

Фармаколог= ічні властивості.

Фармакодинаміка.

Цисплатин (цис-діаміндихлорплатина-ІІ) є неорганічною сполукою, яка міс= тить важкий метал – платину. Цисплатин зв’язується з усіма основами ДНК, особливо атомами N-7 гуаніну та аденіну, та інгібує синтез ДНК унаслідок формування перехресних зв’язків (зшивок) всередині ниток ДНК і між ними. Синтез білка та РНК також пригнічується, проте меншою мірою.

Хоча протипухлинна дія цисплатину пов’язана переважно з інгібуванням синтезу ДНК, існують і інші механізми йо= го антинеопластичної дії. Зокрема, цисплатин підвищує імуногенність пухлин. Он= колітична дія цисплатину порівнянна з дією алкілуючих речовин. Цисплатин також має імуносупресивні та антибактеріальні властивості і підвищує чутливість до оп= ромінення.

Дія цисплатину на клітини не залежить від фази циклу.

Фармакокінетика.

Після внутрішньовенного введення у дозах 20–120 мг/м² поверх= ні тіла цисплатин швидко розподіляється в усіх тканинах. Найвища концентрація платини спостерігається у печінці, передміхуровій залозі та нирках, дещо ни= жча – у сечовому міхурі, м’язах, яєчках, підшлунковій залозі та селезінці і найнижча – у кишечнику, наднирко= вих залозах, серці, легенях, головному мозку, у тому числі мозочку. Через 2 год= ини після введення понад 90 % загальної кількості цисплати= ну у плазмі крові зв’язується з білка= ми. Цей зв’язок, імовірно, має необоротний ха= рактер. Зв’язаний з білками цисплатин не вияв= ляє протипухлинних властивостей. Фармакокінетика цисплатину нелінійна. Без участі ферментів він трансформується в один або кілька метаболітів. Після струминного внутрішньовенного введення у дозі 50–100 мг/м² поверхні тіла про= цес елімінації цисплатину з плазми крові має двофазний характер. Тривалість пер= іоду напіввиведення у першій фазі (розподілу) становить 10–60 хвилин, а у другій (термінальній) фазі – 2–5 діб. Період напіввиведення цисплатину з плазми кр= ові триваліший у пацієнтів з порушеннями функції нирок. Теоретично він також мо= же бути більш тривалим у хворих з асцитом через інтенсивне зв’язування цисплатину з білками.

Унаслідок значного зв’язування платини з білками крові спостерігається тривале або неповне виведення цисплатину з організму. За період 84–120 годин із сечею виводиться 27–45 % введеної дози. При тривалих інфузіях кількість екскретованого із сечею цисплатину більша. Екскреція з калом мінімальна, невелика кількість платини виявляється у жовчному міхурі та товстому кишечнику.

Клінічні характерист= ики.

Показання.

Поширені або метастатичні злоякісні пухлини, зокрема рак яєчка (як палі= ативний засіб та у комплексі лікувальної поліхіміотерапії), рак яєчника (ІІІ і ІV стадій), карцинома сечового міхур= а, плоскоклітинна епітеліома голови та шиї (як паліативний засіб). Препарат застосовують у вигляді монотерапії або у комбінації з іншими антинеопластичними засобами.

Рак легенів, цервікальні пухлини.

Протипоказання.=

-   &nb= sp;    Підвищена чутливість до цисплатину або до інших препаратів, які містять платину або будь-який компонент препарату, в анамне= зі;

-   &nb= sp;    порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 6= 0 мл/хв);

-   &nb= sp;    дегідратація організму (для запобігання розвитку серйозних порушень функції нирок необхідна перед- і постгідратація);

-   &nb= sp;    пригнічення функції кісткового мозку;

-   &nb= sp;    порушення слуху;

-   &nb= sp;    нейропатія, спричинена лікуванням цисплатином;

-   &nb= sp;    період вагітності та годування груддю;<= /span>

-   &nb= sp;    застосування разом із вакциною проти жовтої лихома= нки;

-   &nb= sp;    застосування разом із проведенням профілактичної терапії фенітоїном.

Особливі заходи безпеки.

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>Як і при р= оботі з будь-якими іншими цитотоксичними препаратами, при маніпуляціях з препаратом= Цисплатин-Тева необхідно дотримуватися правил безпеки: обов’язково користуватися захисним одягом (одноразовими рукавичками, масками, окулярами, халатами, шапочками),= при можливості працювати під витяжкою.

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>Слід уника= ти потрапляння розчинів цисплатину на шкіру та/або слизові оболонки. Якщо це в= се ж сталося, уражене місце ретельно промити водою з милом і змастити кремом при появі подразнення (у деяких осіб, чутливих до платини, можуть спостерігатися шкірні реакції).

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>Вагітні ме= дичні працівники не повинні працювати з цисплатином.

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>Невикорист= ані розчини, інструменти та матеріали, які використовувалися при маніпуляціях з цисплатином, повинні бути знищені згідно з визначеною процедурою.

Дозування (розрахунок дози) цисплатину слід проводити особливо обережно.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

<= u>Нефротокси= чні/ототоксичні препарати

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>Нефротокси= чні препарати (наприклад цефалоспорини, аміноглікозиди, амфотерицин В або контрастні засоби) та ототоксичні лікарські засоби (наприклад аміноглікозид= и, петльові діуретики) потенціюють токсичну дію цисплатину на нирки/слух. Під = час або після лікування цисплатином слід з обережністю призначати препарати, які виводяться переважно нирками (такі як блеоміцин і метотрексат), оскільки цисплатин може знижувати ниркову елімінацію.

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>При комбін= ованому застосуванні іфосфаміду та цисплатину збільшується екскреція білка та посилюється нефротоксичність. Іфосфамід також потенціює ототоксичну дію цисплатину, хоча сам по собі іфосфамід не ототоксичний. <= /p>
<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>При комбін= ованій терапії цисплатином, блеоміцином та етопозидом зафіксовано кілька випадків = зменшення концентрації літію у крові. Тому під час лікування рекомендується контролюв= ати рівень літію.

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>Нефротокси= чна дія цисплатину може посилюватися при супутньому лікуванні гіпотензивними засоба= ми, які містять фуросемід, гідралазин, діазоксид і пропранолол.

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>При супутн= ьому застосуванні алопуринолу, колхіцину, пробенециду або сульфінпіразону дози ц= их препаратів часом доводиться коригувати, оскільки цисплатин спричиняє підвищ= ення концентрації сечової кислоти у крові.

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>За винятком пацієнтів, яким цисплатин вводять у дозах понад 60 мг/м² поверхні тіла і у яких сечовиділення не перевищує 1000 мл за 24 години, хворим не слід проводити форсований діурез з використанням петльових діуретиків, оскільки це може призвести до ураження нирок і посилення ототоксичності.

<= u>Ослабленні= живі вакцини

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>Застосуван= ня вакцини проти жовтої лихоманки суворо протипоказане через ризик розвитку летального системного захворювання. З огляду на виникнення ризику системного захворювання рекомендується застосовувати інактивовані вакцини.<= /span>

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>Під час і = протягом 3 місяців після закінчення лікування цисплатином не слід проводити вакцинац= ію живими вакцинами.

<= u>Пероральні антикоагулянти

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>При одноча= сному застосуванні пероральних антикоагулянтів рекомендується регулярно перевіряти рівень показника міжнародного нормалізованого відношення (INR).<= /span>

<= u>Фенотіазин= и, антигістамінні та інші засоби

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>Симптоми ототоксичної дії цисплатину (наприклад запаморочення, шум у вухах) можуть маскуватися при супутньому застосуванні антигістамінних препаратів, буклізи= ну, циклізину, локсапіну, меклозину, фенотіазинів, тіоксантенів або триметобензамідів.

<= u>Протисудом= ні препарати

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>У пацієнті= в, які отримують одночасно цисплатин та протисудомні препарати, концентрація остан= ніх у сироватці крові може знижуватися до субтерапевтичних рівнів.

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>Цисплатин = може зменшувати абсорбцію фенітоїну і, таким чином, знижувати ефективність протиепілептичної терапії. Протягом періоду лікування цисплатином суворо протипоказано розпочинати нову протиепілептичну терапію фенітоїном.

<= u>Піридоксин= + альтретамін, комбінація

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>Під час од= ного рандомізованого клінічного дослідження було відзначено, що у пацієнток із прогресуючим раком яєчника відповідь на терапію гірша при супутньому застосуванні піридоксину з альтретаміном (гексаметилмеламіном) та цисплатин= ом.

<= u>Паклітаксе= л

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>Було встан= овлено, що при введенні паклітакселу після цисплатину кліренс паклітакселу може знижуватися на 33 % і, таким чином, може посилюватися нейротоксичність.

<= u>Інші<= /o:p>

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>Мієлосупре= сивна дія цисплатину посилюється при супутньому застосуванні інших препаратів, які пригнічують функцію кісткового мозку, або променевої терапії.

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>Застосуван= ня цисплатину в комбінації з блеоміцином та вінбластином може призвести до розвитку феном= ену Рейно.

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>У пацієнті= в з метастатичними або поширеними пухлинами доцетаксел у комбінації з цисплатин= ом спричинював більш тяжкий нейротоксичний ефект (залежний від дози та сенсорн= ий), ніж обидві діючі речовини у вигляді монотерапії у схожих дозах.<= /span>

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>Хелатуючі = сполуки, зокрема пеніциламін, можуть знижувати ефективність лікування цисплатином. <= o:p>

При одночасному застосуванні цисплатину та циклоспорину слід враховувати надмірне пригнічення імунної системи з ризиком розвитку лімфопроліферації.

Особливості застосування.

Цисплатин реагує з алюмінієм з утворенням чорно= го платинового осаду. Тому слід уникати використання інструментів, які містять алюміній (зокрема систем для внутрішньовенних інфузій, голок, катетерів, шп= риців). Детальніше див. у розділі «Несумісність».

Лікування цисплатином має здійснюватися під наглядом кваліфікованого лікаря-онколога.

Перед лікуванням, у процесі терапії і після лікування цисплатином необх= ідно контролювати:

•      = функцію нирок;
•      = функцію печінки;=

•      = функцію системи кровотворення (кіл= ькість еритроцитів, лейкоцитів і тромбоцитів);

•      = рівні електролітів сироватки крові (концентрації кальцію, натрію, калію, магнію).

Аналізи необхідно повторювати щотижня протягом усього періоду лікування цисплатином.

Наступний курс терапії не можна розпочинати до нормалізації головних по= казників, а саме (у дорослих):

•      = креатинін сироватки ≤ 130 мк= моль/л (1,5 мг/дл);

•      = сечовина < 25 мг/дл;=

•      = кількість лейкоцитів > 4,0 × 10⁹/л;

•      = кількість тромбоцитів > 100 × 10⁹/л;

•      = аудіограма – результати у межах но= рмальних показників.

Для цисплатину характерні кумулятивні ототоксична, нефротоксична та нейротоксична дії. Його токсичність може посилюватися при комбінованому застосуванні з іншими препаратами, які чинять токсичну дію на зазначені орг= ани та системи.

Нефротоксичність

Цисплатин спричиняє тяжкі кумулятивні нефротоксичні ефекти. Для зниження нефротоксичності необхідно проводити адекватну гідратацію хворих перед, під= час і після внутрішньовенного введення цисплатину. Діурез 100 мл/год або більше має мінімізувати нефротоксичну дію цисплатину. Належний діурез може бути забезпечений за допомогою попередньої гідратації шляхом внутрішньовенного введення 2 л відповідного розчину або аналогічної гідратації після введення цисплатину (рекомендується введення розчину в об’ємі 2500 мл/м² протягом 24 годин). Якщо активної гідратації недостатньо для підтримання належного діур= езу, можуть бути призначені осмотичні діуретики (наприклад манітол).

Нейропатія

Повідомлялося про випадки тяжкої нейропатії. Ці ускладнення можуть бути необоротними і можуть проявлятися у вигляді парестезії, арефлексії, втрати пропріоцептивної чутливості та відчуття вібрацій. Повідомлялося також про випадки втрати рухової функції. Неврологічне обстеження пацієнтів слід проводити на регулярній основі.

Ототоксичність

Ототоксичність спостерігалася у 31 % пацієнтів, яким застосовували разо= ву дозу цисплатину 50 мг/м²; і проявлялася шумом у вухах та/або погіршенням слуху у діапазоні високих частот (4000–8000 Гц). У деяких випадках може спостерігат= ися зниження слуху в мовному діапазоні. Втрата слуху може бути односторонньою або двосторонньою і має більшу частоту і тяжкість при повторному введенні препарату, але у поодиноких випа= дках повідомлялося про розвиток глухоти після першого введення цисплатину. Попер= еднє або одночасне опромінювання зони черепа збільшує ризик ототоксичних ускладн= ень, що може бути пов’язано з піком концентрації цисплатину у плазмі крові. Не з’ясовано, чи є ототоксичність, індукована цисплатином, оборотною. Перед початком лікування цисплати= ном і перед початком кожного наступного курсу терапії необхідно знімати аудіограм= и. Також повідомлялося про вестибулярну токсичність (див. розділ «Побічні реакції»)<= /span>.

Алергічні реакції

Як і при застосуванні інших платиновмісних лікарських засобів, можуть виникати реакції гіперчутливості, в більшості випадків протягом перфузії. В= они вимагають припинення перфузії і проведення відповідного симптоматичного лікування. Повідомлялося про перехресні реакції, інколи летальні, з усіма сполуками платини (див. розділи «Побічні реакції» та «Протипоказання»).

При застосуванні цисплатину спостерігались анафілактичні реакції. Ці реакції можна контролювати за допомогою антигістамінних препаратів, адренал= іну та/або глюкокортикоїдів.

Функція печінки і фо= рмула крові

Слід регулярно контролювати формулу крові та функцію печінки.

Можливість канцероге= нного впливу

В рідких випадках у людей виникнення гострої лейкемії збігалося в часі з застосуванням цисплатину; ці випадки зазвичай були пов’язані із застосуванн= ям інших лейкемогенних засобів.

Цисплатин являє собою бактеріальний мутаген та спричиняє хромосомні аберації в культурах тваринних клітин. Канцерогенність можлива, але досі не була продемонстрована. Цисплатин чинить тератогенний та ембріотоксичний впл= ив на мишей.

Реакції в місці введ= ення

Під час введення цисплатину можуть виникати реакції в місці введення. Враховуючи можливість екстравазації, при введенні препарату слід уважно спостерігати за місцем інфузії щодо можливої інфільтрації. Специфічна терап= ія у випадку виникнення реакцій екстравазації на теперішній час невідома.

У разі паравенозного введення препарату необхідно:

•<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>      = негайно припинити інфузію цисплати= ну;

•<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>      = не рухаючи голку, виконати аспірац= ію екстравазату з тканин і промити їх 0,9 % розчином натрію хлориду (особливо у разі застосовування розчину для інфузій з концентрацією цисплатину вище за рекомендовану).

Особлива обережність необхідна при лікуванні пацієнтів з периферичною нейропатією, не спричиненою цисплатином, а також пацієнтів з гострими бактеріальними та вірусними інфекціями.

Застереження<= /i>

Цей цитостатичний засіб має більш виражену токсичність, ніж звичайні за= соби протипухлинної хіміотерапії.

Ниркова токсичність, яка є насамперед кумулятивною, тяжка та потребує особливих запобіжних заходів при введенні препарату (див. розділи «Побічні реакції» та «Спосіб застосування та дози»). Після введення цисплатину часто спостерігаються нудота, блювання та діарея (див. розділ «Побічні реакції»).= У більшості пацієнтів ці симптоми зникають протягом 24 годин. Менш виражені нудота та анорексія можуть тривати до 7 діб після лікування.

Нудота і блювання можуть бути інтенсивними і потребувати відповідного лікування антиеметичними засобами. Профілактичне застосування антиеметиків = може допомогти запобігти нудоті та блюванню або ж зменшити їх інтенсивність. Втр= ату рідини унаслідок блювання або діареї необхідно компенсувати.

Слід ретельно контролювати стан пацієнта щодо ототоксичності, мієлосупр= есії та анафілактичних реакцій (див. розділ «Побічні реакції»).

Був продемонстрований мутагенний ефект цисплатину. Цей препарат також м= оже негативно впливати на фертильність. Відомо, що інші антинеопластичні засоби мають канцерогенний ефект, і цю можливість слід враховувати при тривалому застосуванні цисплатину.

І чоловікам, і жінкам репродуктивного віку необхідно користуватися ефективними контрацептивними засобами у період і щонайменше протягом 6 міся= ців після лікування
препаратом. Якщо після закінчення терапії пацієнт бажає мати дітей, йому сл= ід попередньо проконсультуватися у фахівця-генетика. Оскільки лікування цисплатином може спричинити необоротну безплідність, чоловікам, які в майбутньому бажають стати батьками, необхідно потурбуватися про кріоконсерв= ацію їх сперми до початку терапії.

Застосування у період вагітності або годування груддю. <= /i>

Даних щодо застосування цисплатину вагітним недостатньо. Однак вважаєть= ся, що у разі застосування у період вагітності цисплатин може спричиняти серйоз= ні вади розвитку плода. Тому цисплатин не слід застосовувати вагітним.

Цисплатин екскретується у грудне молоко, тому годування груддю під час терапії цисплатином необхідно припинити.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом а= бо іншими механізмами.

Досліджень щодо впливу на здатність керувати транспортними засобами та іншими механізмами не проводилося. Проте побічні реакції (наприклад нефротоксичність, вплив на центральну нервову систему та органи чуття) можуть негативно впливати на здатність керувати транспортними засобами та іншими механізмами. Пацієнтам, у яких виникають такі побічні реакції (наприклад сонливість або блювання), не слід керувати автомобілем або працювати з механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Приготування розч= ину для інфузій

Цисплатин перед застосуванням необхідно розвести в асептичних умовах. П= ри приготуванні і введенні розчину для інфузій не можна використовувати інструменти, які містять алюміній, якщо вони можуть контактувати з препарат= ом (це стосується систем для внутрішньовенних інфузій, голок, катетерів, шприц= ів).

Необхідну кількість концентрату для розчину для інфузій, розраховану зг= ідно з наведеними далі рекомендаціями, розвести 1–2 л 0,9 % розчину натрію хлори= ду або сумішшю 0,9 % розчину натрію хлориду і 5 % розчину глюкози у співвідношенні 1 : 1 (у такому розчині концентрація натрію хлориду становить 0,45 %, а глюкози – 2,5 %).

У разі неможливості гідратації перед введенням цисплатину концентрат та= кож може бути розведений сумішшю 0,9 % розчину натрію хлориду і 5 % розчину ман= іту у співвідношенні 1 : 1 (у такому розчині концентрація натрію хлориду станов= ить 0,45 %, а маніту – 2,5 %).

Можна застосовувати лише прозорі та безбарвні розчини без видимих механічних включень. Якщо розчин не прозорий або містить осад, його не слід використовувати. Розчин для інфузій слід вводити одноразово.

Дози для дорослих= та дітей

Дози цисплатину визначають залежно від нозології, очікуваної реакції на терапію, а також з огляду на те, застосовується цисплатин у вигляді монотер= апії чи як складова комбінованої хіміотерапії. Наведені нижче дози рекомендовані= як для дорослих, так і для дітей.

При монотерапії рекомендуються такі схеми лікування:<= /p>
• одноразове введення дози 50–120 мг/м² поверхні тіла кожні = 3–4 тижні;

• щоденне введення доз 15–20 мг/м² поверхні тіла протягом 5 = днів з повторенням курсу кожні 3–4 тижні.

При комбінованій хіміотерапії дози мають бути нижчими. Зазвичай цисплат= ин призначають у дозі 20 мг/м² поверхні тіла або більше кожні 3–4 тижні.

Розпочинати наступний курс лікування можна лише після комплексної оцінки стану пацієнта (див. розділ «Особливості застосування»). =

При розвитку порушень функції нирок або пригніченні функції кісткового мозку дози препарату необхідно відповідним чином знижувати.

Розчин для інфузій можна вводити лише шляхом внутрішньовенної краплинної інфузії.

Розчин для інфузій слід вводити протягом 6–8 годин. Протягом 6–12 годин= до введення препарату і не менше 6 годин після закінчення інфузії цисплатину с= лід проводити адекватну гідратацію організму. Вона необхідна для підтримки достатнього діурезу у процесі та після введення цисплатину. Гідратація у дорослих здійснюється шляхом внутрішньовенного вливання 0,9 % розчину натрію хлориду або суміші 0,9 % розчину натрію хлориду і 5 % розчину глюкози у співвідношенні 1 : 1.

Прегідратація: внутрішньовенна інфузія одного із зазначених розчинів зі швидкістю
100–200 мл/год п= ротягом 6–12 годин.

Постгідратація: внутрішньовенна інфузія ще 2 л одного із зазначених розчинів зі швидкістю
100–200 мл/год протягом 6–12 годин.

Якщо після гідратації сечовиділення менше 100–200 мл/год, може бути необхідним форсований діурез. Для цього пацієнту внутрішньовенно вводять 37= ,5 г манітолу (375 мл 10 % розчину) або застосовують діуретики (за умови нормаль= ної функції нирок). Манітол або діуретики також необхідно призначати у разі, ко= ли доза цисплатину перевищує 60 мг/м² поверхні тіла.

Пацієнти повинні вживати велику кількість рідини протягом 24 годин після введення цисплатину для забезпечення достатнього сечовиділення. =

Діти.
У дітей перед початком наступного курсу лікування препаратом Цисплатин-= Тева головні лабораторні показники (креатинін сироватки, сечовина, лейкоцити, тромбоцити, аудіограма) мають повертатися до відповідних вікових норм.

Передозування.

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>Гостре передозування цисплатину може призвести до ниркової недостатності, печінков= ої недостатності, глухоти, офтальмотоксичності (включаючи відшарування сітківк= и), значного пригнічення функції кісткового мозку, нудоти, що не піддається лікуванню, блювання та/або невриту. Передозування може бути летальним. Ефективна гідратація та осмотичний діурез одразу ж після передозування можу= ть зменшити токсичний вплив цисплатину.

У разі значного передозування (≥ 200 мг/м= ² поверхні тіла) внаслідок проходження цисплатину крізь гематоенцефалічний ба= р’єр можливий безпосередній вплив на респіраторний центр з виникненням загрозлив= их для життя респіраторних розладів і порушення кислотно-основної рівноваги. <= o:p>

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>Специфічно= го антидоту у разі передозування цисплатином немає. Ефект від гемодіалізу, проведеного протягом 4 годин після передозування, дуже незначний, оскільки цисплатин міцно та швидко зв’язується з білками.

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>У разі пер= едозування показані загальні підтримуючі заходи.

Для усунення судом застосовують протисудомні лікарські засоби. Необхідно проводити щоденний моніторинг функцій нирок, серцево-судинної системи та аналіз крові з метою оцінювання потенційної токсичної дії на ці системи організму. Слід ретельно моніторувати сироватко= вий рівень магнію та кальцію щодо наявності симптомів та ознак подразнення скелетних м’язів. У разі розвитку тетанії необхідно застосовувати електролі= ти. Після гострого передозування необхідний щоденний моніторинг сироваткового р= івня печінкових ензимів та сечової кислоти.

Побічні реакції.

Побічні ефекти залежать від доз цисплатину і можуть мати кумулятивний характер.

Побічними явищами, про які повідомлялося частіше (> 10 % випадків), були: гематологічні (лейкопенія, тромбоцитопенія та анемія), шлунково-кишко= ві (анорексія, нудота, блювання та діарея), розлади слуху (слухові порушення), ниркові розлади (ниркова недостатність, нефротоксичність, гіперурикемія) та лихоманка.

Майже в 1/3 пацієнтів, які отримували цисплатин як монотерапію, повідомлялося про серйозну ототоксичну дію, вплив на нирки, кістковий мозок; дія загалом дозозалежна та кумулятивна. У дітей ототоксичність може бути серйознішою.

Інфекції та інвазії

Часто відзначалися інфекції (ускладнення інфекції були летальними у дея= ких пацієнтів), сепсис.

Доброякісні, злоякісні, неспецифічні пухлини (включаючи кісти та поліпи)

Рідко спостерігалася гостра лейкемія. Цисплатин підвищує ризик виникнен= ня вторинної лейкемії, що є дозозалежною т= а не залежить від віку або статі пацієнта.

Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи

Цисплатин спричиняє дозозалежну, кумулятивну і переважно оборотну лейко= пенію, тромбоцитопенію та анемію. Мієлосупресія має кумулятивний характер. Суттєве зниження кількості лейкоцитів відбувається приблизно через 14 діб після введення цисплатину (у 5 % пацієнтів – до 1,5 × 10⁹/л і нижче). Мінімальна кількість тромбоцитів спостерігається приблизно через 21 добу (у 10 % пацієнтів вона зменшується до 50 × = 10⁹/л і нижче). Показники нормалізуються приблизно через 39 діб. Анемія (зниження більш ніж до 2 г гемоглобіну) вини= кає приблизно з тією ж частотою, але загалом після лейкопенії та тромбоцитопені= ї.

Відзначалися поодинокі випадки розвитку Кумбс-позитивної гемолітичної анемії (оборотної після закінчення терапії). Повідомлялося про гемоліз, яки= й, можливо, був спричинений цисплатином. Після введення цисплатину у високих д= озах можливе тяжке пригнічення функції кісткового мозку (включаючи агранулоцитоз та/або апластичну анемію).

Алергічні реакції

Повідомлялося про реакції підвищеної чутливості з такими проявами, як висипання, кропив’янка, еритема, с= вербіж. Можливий ангіоневротичний набряк. У поодиноких випадках розвиваються анафілактичні реакції, були окремі повідомлення про артеріальну гіпотензію, тахікардію, задишку, свистяче дихання, бронхоспазм, набряк обличчя і пропасницю. У таких випадках може бути необхідним лікування антигістамінними препаратами, епінефрином (адреналіном) і стероїдами.

Порушення з боку імунної системи<= /span>

Повідомлялося про імуносупресію.

Порушення з боку ендокринної системи

Рідко спостерігалося підвищення рівня амілази у сироватці крові. У поодиноких випадках відзначалася неадекватна секреція антидіуретичного горм= ону.

Порушення обміну речовин, метаболізму

Повідомлялося про гіпонатріємію, гіпомагніємію, гіпокальціємію, гіпофосфатемію та гіпокаліємію з м’язовими спазмами та/або змінами ЕКГ внаслідок ураження ниркової системи цисплатином (при цьому реабсорбція зазначених катіонів у ниркових канальцях зменшується). У поодиноких випадках відзначалися гіперхолестеринемія, підвищення концентрації заліза у крові, дегідратація, гіперурикемія, тетані= я.

Порушення з боку нервової системи=

Лікування цисплатином може спричинити периферичну нейропатію (зазвичай двобічну і сенсорну), у поодиноких випадках – втрату смакової або тактильної функції чи ретробульбарний неврит із втратою зору і порушеннями церебральних функцій (сплутаністю свідомості, невиразним мовленням, в окремих випадках – кірковою сліпотою, втратою пам’яті, паралічем). Відзначалися випадки розвитку симптому Лермітта, автономної нейропатії і мієлопатії спинного мозку.

Рідко повідомлялося про ураження головного мозку (включаючи випадки гос= трих цереброваскулярних ускладнень, церебральний артеріїт, оклюзію сонної артері= ї, енцефалопатію), конвульсії, лейкоенцефалопатію, синдром оборотної задньої л= ейкоенцефалопатії, судоми. У поодиноких випадках повідомлялося про цереброваскулярне ускладнен= ня, геморагічний інсульт, ішемічний інсульт, втрату смаку, арефлексію.

Якщо у пацієнта відзначали один із указаних вище церебральних симптомів, лікування цисплатином необхідно негайно припинити. Нейротоксична дія циспла= тину може бути оборотною, однак у 30–50 % пацієнтів порушені функції не відновлюються навіть після закінчення лікування цисплатином. Прояви нейротоксичної дії цисплатину можуть відзначатися як після тривалої терапії, так і після введення першої дози.

Порушення з боку органів зору

Після комбінованої хіміотерапії цисплатином та іншими препаратами спостерігалася втрата зору.

У поодиноких випадках повідомлялося про набряк диска зорового нерва, ретробульбарний неврит та кіркову сліпоту. Зафіксовано лише один випадок розвитку однобічного ретробульбарного невриту із втратою гостроти зору після поліхіміотерапії з подальшим лікуванням цисплатином.

Повідомлялося про порушення зору та кольоросприйняття, розпливчатий зір, набряк диска зорового нерва, пігментацію сітківки, проте вони є оборотн= ими і після завершення лікування зір відновлюється.

Порушення з боку органів слуху

Спостерігалося порушення слуху. Ототоксичність цисплатину є кумулятивно= ю. Порушення слуху можуть бути необоротними, інколи вражається лише одне вухо. Зазвичай спостерігаються шум у вухах та/або порушення слуху в діапазоні вис= оких частот (4000–8000 Гц). Порушення слуху у звичайному слуховому діапазоні (25= 0–2000 Гц) відзначаються у 10–15 % пацієнтів.

Також можливі глухота і порушення роботи вестибулярного апарату у комбі= нації із системними запамороченнями (вертиго). Опромінювання зони черепа до терап= ії цисплатином або одночасно з нею збільшує ризик втрати слуху.

У поодиноких випадках пацієнти втрачають здатність до нормального спілкування після лікування цисплатином. У дітей та людей літнього віку ускладнення можуть бути серйознішими.

Порушення з боку серцевої системи=

У поодиноких випадках спостерігалися аритмія, включаючи брадикарді= ю, тахікардію та інші зміни ЕКГ. Наприклад, повідомлялося про зміни ST<= span lang=3DRU style=3D'mso-ansi-language:RU'>-сегмента, ознаки серцевої ішемії = при лікуванні цисплатином у комбінації з іншими цитостатиками.

Гіпертензія та інфаркт міокарда можуть виникнути навіть після кількох р= оків після закінчення лікування. Повідомлялося про зупинку серця при лікуванні цисплатином у комбінації з іншими цитостатиками, однак це трапляється надзвичайно рідко. Можливе виникнення тяжкої ішемічної хвороби серця, поруш= ення серцевої діяльності.

Порушення з боку судинної системи=

Спостерігалися флебіти у місці ін’єкції. Може виник= ати венозна тромбоемболія.

У поодиноких випадках повідомлялося про розвиток васкулярних порушень (церебральна або міокардіальна ішемія, порушення периферичної циркуляції кр= ові, подібні до синдрому Рейно). Можлива тромботична мікроангіопатія (гемолітичн= ий уремічний синдром).

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Спостерігалися задишка, пневмонія та недостатність дихальної системи.

Можливе виникнення легеневої емболії.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту

Часто відзначалися анорексія, нудота, блювання, гикавка, біль у ділянці шлунка та діарея, зазвичай через 1–4 години після введення цисплатину.=

Спостерігалися поява металевих відкладень на яснах, стоматит, діарея.

Порушення з боку гепатобіліарної системи

Спостерігалося порушення функції печінки з підвищенням рівнів сироватко= вих трансаміназ, однак ці зміни є оборотними.

Повідомлялося про зниження рівня альбуміну, можливо, пов’язане з лікуванням цисплатином; пі= двищення рівня білірубіну крові.

Порушення з боку шкіри та підшкірної тканини=

Можливі еритема, виразки на шкірі у місці ін’єкції, алопеція, висипання.

Порушення з боку опорно-рухової системи та сполучної тканини

Повідомлялося про спазм у м’язах.

Порушення з боку сечовидільної системи<= /o:p>

Спостерігалися випадки виникнення ниркової недостатності після одноразо= вого або багаторазового введення цисплатину. Незначні оборотні порушення функції нирок можливі після одноразового застосування цисплатину у середніх дозах (= 20–50 мг/м² поверхні тіла). При введенні цисплатину у високих дозах (5= 0–120 мг/м² поверхні тіла) або щоденному застосуванні цисплатину може розвинутися ниркова недостатність з некрозом канальців, що проявляється уре= мією або анурією. Ниркова недостатність може бути необоротною. Нефротоксичність = має кумулятивний характер. Вона може виявлятися як через 2–3 дні, так і через 2 тижні після введення першої дози цисплатину. Концентрації креатиніну і сечо= вини у сироватці крові можуть підвищуватися. Гідратація до і після введення цисплатину і форсований діурез зменшують ризик нефротоксичних уражень. Після одноразового введення цисплатину у дозі 50 мг/м² поверхні т= іла без проведення достатньої гідратації симптоми нефротоксичності спостерігали= ся у 28–36 % пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування»).

Можлива безсимптомна гіперурикемія або із симптомами подагри. Гіперурик= емія у поєднанні з нефротоксичними ураженнями відзначалася у 25–30 % пацієнтів. Гіперурикемія та гіперальбумінемія можуть спровокувати нефротоксичність, спричинену цисплатином. Можливе виникнення гострої ниркової недостатності, = порушення функції ниркових канальців.

Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз

Можливі порушення сперматогенезу та овуляції, аменорея, азооспермія, а також болюча гінекомастія.

Загальні порушення

Спостерігалися лихоманка, транссудація у місці ін’єкції, гикавка, неспокій, астенія, слабкість, втома, озноб.

Термін придатності<= b>.

Концентрат для розчину для інфузій 0,5 мг/мл: 20 мл та 50 мл – 2 роки; = 100 мл – 3 роки.

Концентрат для розчину для інфузій 1,0 мг/мл: 100 мл – 3 роки.

Після розведення.

Після розведення препарат слід зберігати при температурі не вище 25 °C у захищеному від світла місці про= тягом 14 днів. Дія навколишього світла допускається щонайбільше до 6 годин. У разі п= еревищення 6 годин флакони слід загорнути в алюмінієву фольгу для захисту вмісту від д= ії навколишнього світла.

З мікробіологічної точки зору розведений розчин слід вводити негайно. Я= кщо розчин не ввести негайно, відповідальність за тривалість і умови зберігання готового до застосування розчину несе користувач (медичний персонал). За пр= авилами розчин необхідно зберігати не довше 24 годин при температурі 2–8 °С, якщо тільки розведення розчину не відбувається під контролем у суворо асептичних умовах.

Умови зберігання.

Концентрат для розчи= ну для інфузій 0,5 мг/мл:

зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці для зах= исту від світла та у недоступному для дітей місці. Не охолоджувати та не заморожувати.

Концентрат для розчи= ну для інфузій 1,0 мг/мл:

зберігати при температурі від 15 °С до 25 °С в оригінальній упаковці для захисту від світла та у недоступному для дітей місці.

Несумісність.

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>Цисплатин = вступає в реакцію з алюмінієм з утворенням чорного платинового осаду. Тому при приготуванні і введенні розчину для інфузій не можна використовувати інструменти, які містять алюміній, якщо вони можуть контактувати з препарат= ом (це стосується систем для внутрішньовенних інфузій, голок, катетерів, шприц= ів тощо).

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>Цисплатин = не можна змішувати з будь-якими лікарськими препаратами, за винятком зазначених у розділі «Спосіб застосування та дози». Цисплатин не можна розводити 5 % розчином глюкози або 5 % розчином манітолу, а можна лише їх сумішами з 0,9 % розчином натрію хлориду.

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>Антиоксида= нти (наприклад натрію метабісульфіт), бікарбонати (натрію бікарбонат), сульфати, фторурацил і паклітаксел можуть інактивувати цисплатин в інфузійних система= х.

Упаковка.

Розчин для інфузій 0= ,5 мг/мл: по 20 мл а= бо по 50 мл, або по 100 мл у флаконі. По 1 флакону у пачці.

Розчин для інфузій 1= мг/мл: по 100 мл у флаконі. По 1 флакону= у пачці.

Кожен флакон вкритий прозорим захисним покриттям TevaGuard, що забезпечує додатковий захист = рук персоналу при контакті з флаконом.

Категорія вi<= /b>дпуску. За ре= цептом.

Виробник.= Фармахемі Б.В.<= /p>

Місцезнаходження вир= обника та адреси місця провадження його діяльності.

Вул. Свенсвег 5, 2031 GA Харлем, Нідерланди.