ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Дулоксента^®=

(Duloxenta^®)

Склад:

д= іюча речовина: дулоксетину гідрохлорид;

1 капсула кишковорозчинна тверда містить 30 мг або 60 мг дулоксетину у вигляді дулоксетину гідрохлориду;

допоміжні речовини: цукор сферичний (сахароза, крохмаль кукурудзяний), гіпромелоза, сахароза, гіпроме= лози фталат, тальк, триетилцитрат;

оболонка капсули для дозування 30 мг: титану діоксид (Е 171), індиготин (Е 132), желатин, фарба друкарська (шелак, заліза= оксид чорний (Е 172));

оболонка капсули для дозування 60 мг: титану діоксид (Е 171), індиготин (Е 132), зал= іза оксид жовтий (E 172), желатин, ф= арба друкарська (шелак, заліза оксид чорний (Е 172)).

Лікарська форма. Капсули кишковорозчинні тверді.

О= сновні фізико-хімічні властивості:

дозування 30 мг: від білого до майже білого кольору пелети у твердій желатиновій капсулі розміром № 3 з корпусом білого кольору і кришечкою темно-синього кольору; на корпусі надруковано 30 чорним кольором;

дозування 60 мг: від білого до майже білого кольору пелети у твердій желатиновій капсулі розміром № 1 з корпусом жовтувато-зеленого кольору і кришечкою темно-синього кольору; на корпусі надруковано 60 чорним кольором.

Фармакотерапевтичн= а група. Психоаналептики. Інші антидепресанти. Код АТХ N06А= Х21.

Фар= макологічні властивості.

Фармакодинаміка.<= /span>

Механізм дії

Дулоксетин – це комбінований інгібітор зворотного захоплення серотоніну (5-ТН) і норадреналіну (НА). Він слабко пригнічує зворотне захоплення дофаміну, без значної спорідненості до гістамінергічніх і дофамінергічніх, холінергічних і адренергічних рецепторів.

Дулоксетин залежно від дози підвищує позаклітинні = рівні серотоніну та норадреналіну в різніх ділянках мозку тварин.

Дулоксетин нормалізував больові пороги в кількох доклінічних моделях нейропатичного та запального болю та ослабив больову поведінку в моделі постійного болю. Вважається, що гальмівна дія дулоксетину на біль є результатом потенціювання низхідних гальмівних шляхів болю в центральній нервовій системі.=

Фармакокінетика.

Дулоксетин призна= чають у вигляді окремого енантіомеру. Дулоксетин інтенсивно метаболізується окисними ферментами (CYP1A2 та поліморфним CYP2D6), з подальшою кон’югацією. Фармакокінетика дулоксетину демонструє велику мінливість між суб’єктами (загалом 50-60 %), частково через стать, вік, куріння та статус метаболізму CYP2D6.

Абсорбція

При пероральному прийомі дулоксетин добре всмоктується. Максимальна концентрація досягається через 6 годин після прийому препарату. Абсолютна біодоступність дулоксетину при пероральному прийомі коливалася від 32 % до = 80 % (у середньому 50 %). Прийом їжі затримує час абсорбц= ії, час досягнення максимальної концентрації збільшується з 6 до

10 годин, при цьому всмоктування зменшується (приблизно на 11 %). Ці зміни не мають клінічного значення.

Розподіл

Дулоксетин ефективно зв’язується з білками сироватки крові людини (приблизно на 96 %),= як з альбуміном, так і з альфа-1-кислим глікопротеїном. Печінкова чи ниркова недостатність не впливають на зв’язування білків.

Біотрансформація=

Дулоксетин інтенсивно метаболізується, і метаболіти виводяться переважно із сечею. Обидва цитохро= ми P450-2D6 і 1A2 каталізують утворення двох основних метаболітів глюкуронідно= го кон’югату 4-гідроксидулоксетину і сульфатного кон’югату 5-гідрокси-6-метоксидулоксетину. На основі досліджень in vitro циркулюючі м= етаболіти дулоксетину вважаються фармакологічно неактивними. Фармакокінетику дулоксет= ину у пацієнтів, які погано метаболізують CYP2D6, спеціально не досліджували. Обмежені дані свідчать про те, що рівні дулоксетину у плазмі крові у цих пацієнтів вищі.

Виведення<= /span>

Період напіввиведення дулоксетину становить 12 годин. Середній кліренс дулоксетину= у плазмі – 101 л/год.

Період напіввиведення дулоксетину становить від 8 до 17 годин (у середньому 12 год= ин). Після внутрішньовенного введення плазмовий кліренс дулоксетину коливається = від 22 л/год до

46 л/год (у середньому 36 л/год). Після перорального прийому видимий плазмовий кліренс дулоксетину коливається від 33 до 261 л/год (у середньому 101 л/год).=

Особливі групи населення

Стать: фармакокінетичні відмінності були виявлені між чоловіками і жінками (видимий кліренс з плазми крові приблизно на 50 % н= ижчий у жінок). На основі збігу діапазону кліренсу, фармакокінетичні відмінності = на основі статі не виправдовують рекомендації щодо застосування нижчої дози для пацієнтів жіночої статі.

Вік: фармакокінетичні відмінності були виявлені між молодими жінками і жінками літнього віку (≥ 65 років) (AUC збільшується приблизно на 25 %, а пер= іод напіввиведення приблизно на 25 % довший у пацієнтів літнього віку), хоча величина цих змін недостатня для виправдання коригування до дози. Як загаль= на рекомендація, слід дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів літньо= го віку (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Ниркова недостатність. У пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності, які постійно перебувають на діалізі, спостерігалося подвійне збільшення концентрації дулоксетину та експозиції (AUC) порівняно зі здоровими суб’єктами. Фармакокінетичні дані що= до дулоксетину обмежені у пацієнтів із легкою або помірною нирковою недостатні= стю.

Печінкова недостатність. Помірне захворювання печінки (клас B за класифікацією Чайлда-П’ю) вплинуло на фармакокінетику дулоксетину. Порівняно зі здоровими добровольцями видимий плазмовий кліренс дулоксетину був на 79 % нижчим, видимий кінцевий період напіввиведення був у 2,3 раза довшим, а AUC – у 3,7 раза вищим у пацієнтів = із захворюванням печінки середнього ступеня тяжкості. Фармакокінетика дулоксет= ину та його метаболітів не досліджувалася у пацієнтів із легкою або тяжкою печінковою недостатністю.

Матері, які годують груддю. Дію дулоксетину вивчали у 6 годуючих жінок, в яких пройшло принаймні 12 тиж= нів після пологів. Дулоксетин виявляється в грудному молоці, а його рівноважна концентрація в грудному молоці становить приблизно одну чверть від концентр= ації у плазмі крові. Кількість дулоксетину в грудному молоці становить приблизно= 7 мкг/добу при дозуванні 40 мг двічі на добу. Лактація не впливала на фармакокінетику дулоксетину.

Педіатрична популяція. Фармакокінетику дулоксетину у дітей віком від 7 до 17 років із великим депресивним розладом, після перорального прийому 20–120 мг один раз на добу, характеризували за допомогою аналізу популяційного моделювання на основі да= них

3 досліджень. Модельно-передбачувані концентрації дулоксетину у плазмі крові у педіатричних пацієнтів переважно були у межах діапазону концентрацій, що спостерігався у дорослих пацієнтів.

К= лінічні характеристики.

Показання.

Лікування великого депресивного розладу.

Лікування діабетичного периферичного нейропатичного болю.

Лікування генералізованого тривожного розладу.

Дулоксента^® пока= заний дорослим.

Додаткову інформацію див. р= озділі «Фармакологічні властивості».=

Про= типоказання.

Протипоказанням для застосування препарату є підвищена чутливість до дулоксетину або до будь-яких допоміжних речовин препарату.

Дулоксетин не можна призначати разом із неселективними необоротними інгібіторами моноаміноксидази (МАО) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Дулоксетин не слід призначати пацієнтам із захворюваннями печінки, це може спричинити печінкову недостатність (див. розділ «Фармакокінетика»).

Дулоксетин не слід призначати у комбінації з флувоксаміном, ципрофлоксацином або еноксацином (сильні інгібітори CYP1A2) через підвищення концентрації дулоксетину у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Дулоксетин не можна призначати хворим із термінальною стадією ниркової недостатності (кліренс креатиніну <30 мл/хв) (див. розділ «Особливості застосування»).

Дулоксетин не можна призначати хвори= м із нестабільною гіпертензією, оскільки це може спровокувати гіпертонічний криз (див. розділ «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види вза= ємодій.

Інгібітори МАО. Дулоксетин не слід застосовувати у комбінації= з неселективними необоротними інгібіторами моноаміноксидази (МАО) або протягом принаймні 14 днів після припинення лікування інгібіторами МАО через ризик розвитку серотонінового синдрому. Виходячи з періоду напіввиведення дулоксетину, після припинення прийому Дулоксенти^® перед початком застосування інгібіторів МАО необхідно пройти щонайменше 5 днів (див. розділ «Особливості застосування»).

При прийомі оборотних селе= ктивних інгібіторів МАО, наприклад моклобеміду, ризик виникнення серотонінового синдрому менший, проте застосування такої комбінації не рекомендується. Антибіотик лінезолід – це зворотний неселективн= ий інгібітор МАО, його не слід призначати пацієнтам, які отримують лікарський засіб Дулоксента^® (див. розділ «Особливості застосування»).

Інгібітори CYP1A2. Оскі= льки CYP1A2 бере участь у метаболізмі дулоксетину, сумісне застосування дулоксет= ину із сильнодіючими інгібіторами CYP1A2, імовірно, призведе до підвищення конц= ентрації дулоксетину. Флувоксамін (100 мг 1 раз на добу), що є сильнодіючим інгібіто= ром CYP1A2, зменшує кліренс дулоксетину у плазмі крові приблизно на 77 % і збільшує AUCo= -t у 6 разів. У зв’язку з цим дулоксетин не можна призначати разом з інгібіторами CYP1A2, зокрема з флувоксаміном.

Лікарські засоби, що діють на центральну нервову систему.

Ризик застосування дулоксетину в комбінації з іншими лікарськими засобами, що дію= ть на цен= тральну нервову систему, систематично не оцінювався, за винятком випадків, описаних у цьому розділі. Тому слід бути обережними при застосуванні Дулокс= ента^® у комбінації з іншими лікарськими засобами або речовинами, що діють на ЦНС, включаючи алкоголь та седативні лікарські засоби (наприклад, бензодіазепіни, морфіноміметики, нейролептики, фенобарбітал, седативні антигістамінні засоб= и).

Серотоніновий синдром. Рідко повідомляли про серотоніновий синдром у пацієнтів, які застосовували селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) та селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну-норепінефрину (СІЗЗСН) разом із серотонінергічними агентами. Потрібно з обережністю призначати Дулоксетин у комбінації із серотонінергічними та трициклічними антидепресантами, такими як кломіпрамін або амітриптил= ін, інгібіторами МАО, такими як моклобемід або лінезолід, препаратами трави звіробою (Hypericum perforatum) або триптанами, бупренорфіном, трамадолом, пептидином, триптофаном.

Вплив дулоксетину на інші лікарські засоби<= /o:p>

Лікарські засоби, що метаболізуються CYP1A2: на фармакокінетику теофіліну, субстрату CYP1A2, суттєво не вплинуло одночасне застосування з дулоксетином (60 мг двічі на добу).

Лікарські засоби, що метаболізуються за допомогою CYP2D6. Дулоксетин – помірний інгібітор CYP2D6. При призначенні дулоксетину у дозі 60 мг двічі на добу з разовою дозою дезипрам= іну, який є субстратом CYP2D6, AUC дезипраміну збільшується в 3 рази. Одночасне застосування дулоксетину (40 мг двічі на добу) збільшує стаціонарну AUC толтеродину (2 мг двічі на добу) на 71 %, але не впливає на фармакокін= етику 5-гідроксил метаболіту, тому ніяких коригувань дозування не рекомендується. З обережністю рекомендується застосовувати препарат Дулоксетин разом із лікарськими засобами, які переважно метаболізуються CYP2D6 (рисперидон, трициклічні антидепресанти [TCAs], такі як нортриптилін, амітриптилін та іміпрамін), особливо якщо вони мають вузький терапевтичний індекс (наприкла= д, флекаїнід, пропафенон і метопролол).

Пероральні контрацептиви та інші стероїдні агенти. Результати досліджень in vitro показують, що дулоксетин не стимулює каталітичну активність CYP3A. Специфіч= них досліджень взаємодії препарату in v= ivo не проводили.

Антикоагулянти та антитромботичні засоби. Дулоксетин з обережністю слід призначати разом з пероральними антикоагулянтами та антитромботичними засобами у зв’язку з потенційним підвищенням ризику крово= течі внаслідок фармакодинамічної взаємодії. Крім того, було зафіксовано збільшення показників INR, коли пацієнта= м, які отримували варфарин, вводили дулоксетин. Проте одночасне застосування д= улоксетину та варфарину у стаціонарних умовах у здорових добровольців у рамках дослідж= ення клінічної фармакології не призвело до клінічно значущої зміни в ІНР з початкового рівня або у фармакокінетиці R- або S-варфарину.

Вплив інших лікарських засобів на дулоксетин

Антациди та антагоністи Н₂. Одночасне застосування дулоксетину з антацидами, що містять алюміній і магн= ій, або дулоксетину з фамотидином, не впливало на швидкість або ступінь поглина= ння дулоксетину після введення пероральної дози 40 мг

Індуктори CYP1A2. Популяційний фармакокінетичний аналіз показав= , що курці мають майже на 50 % нижчу концентрацію дулоксетину у плазмі крові порівняно з особами, які не палять.

Особливості застосування.

Епілептичні напади та манії= . Як і у разі застосування інших препаратів, що діють на центральну нервову систему, пацієнтам з епілептичними нападами, манією або біполярними розлада= ми в анамнезі дулоксетин необхідно призначати за умови вжиття запобіжних заходів= .

Мідріаз. Були повідомлення про прояв мідріазу у зв’язку з прийомом дулоксетину, тому призначати дулоксетин пацієнтам із підвищеним внутрішньоочним тиском або з ризиком гострої вузькокутової глаукоми потрібно з обережністю. <= /span>

Артеріальний тиск та серцебиття= . У деяких пацієнтів прийом дулоксетину призводить до підвищення артеріального тиску та кл= інічно значущої артеріальної гіпертензії. Це може бути пов’язано з норадренергічним ефектом дулоксетину. Повідомляли про випадки гіпертонічного кризу при застосуванні дулоксетину, особливо у пацієнтів з уже наявною гіпертонічною хворобою. Тому пацієнтам з відомою артеріальною гіпертензією та/або іншими захворюваннями серця рекомендується моніторинг артеріального тиску, особливо протягом перш= ого місяця лікування. Дулоксетин слід з обережністю застосовувати пацієнтам, чий стан може бути поставлений = під загрозу через збільшення пульсу або підвищення артеріального тиску. Також с= лід з обережністю застосовувати дулоксетин із лікарськими засобами, які можуть погіршити його метаболізм (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засо= бами та інші види взаємодій»).

Паціє= нтам, у яких спостерігається стійке підвищення артеріального тиску під час прийому дулоксетину, слід розглянути можливість зменшення дози або поступове припин= ення прийому (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтам із неконтрольованою гіпертензією дулоксетин не слід розпочинати (= див. розділ «Протипоказання»).

Нирко= ва недостатність. Підвищена концентрація дулоксетину у плазмі кро= ві спостерігається у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок при гемодіа= лізі (кліренс креатиніну <30 мл/хв). Для пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок див. розділ «Протипоказання». Інформацію про пацієнтів з легкою або середнь= ою дисфункцією нирок див. у розділі «Спосіб застосування та дози».<= /span>

Синдром серотоніну/ з= лоякісний нейролептичний синдром (ЗНС). Як і у випадку з іншими серотонінергічними агентами, при лікуванні дулоксетином серотоніновий синдр= ом або злоякісний нейролептичний синдром може стати потенційно небезпечним для життя, особливо при одночасному застосуван= ні інших серотонінергічних засобів (включаючи СІЗЗС, СІЗЗСН, трициклічні антидепресанти або триптани), агенти, які погіршують метаболізм серотоніну, такі як інгібітори MAO, або з антипсихотичними засоб= ами або іншими антагоністами допаміну, аб= о бупренорфіном,= які можуть впливати на серотонінергічні системи нейромедіаторів (див. розді= ли «Протипоказання» і «Взаємодія з і= ншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Якщо одночасне лікування дулоксетином та іншими серотонінергічними/ нейролептичними засобами, які можуть впливати на серотонінергічні та/або дофамінергічні нейромедіаторні системи, є клінічно обґрунтованим, рекомендується ретельний нагляд за пацієнтом, особливо під ч= ас ініціювання лікування та збільшення дози.

Симптоми серотонінового синдрому можуть включати з= міну психічного стану (наприклад, ажіотаж, галюцинації, кома), вегетативну нестабільність (наприклад, тахікардія, лабільний артеріальний тиск, гіпертермія), нервово-м’язові аберації (наприклад, гіперрефлексія, некогерентність) та/або симптоми шлунково-кишкового тракту (наприклад, нудо= та, блювання, діарея). Серотоніновий синдром у своїй най= важчій формі може нагадувати ЗНС, включаючи гіпертермію, ригідність м’язів, підвищ= ений рівень креатинкінази в сироватці крові, вегетативну нестабільність із можли= вими швидкими коливаннями життєво важливих ознак і змінами психічного стану.

Препарати, що містять траву звіробою. Побічні реакції можуть бути більш поширеними при одночасному застосуванні препарату Дул= оксента^® та рос= линніх препаратів,= що містять траву звіробою (Hypericum perforatum).

Суїцид.

Великий депресивний розлад та генералізований тривожний розлад.

Депресія, пов’язана з підвищеним ризиком суїцидального мислення, нанесення ушкоджень = собі та с= уїциду (явища, пов’язані з суїцидом). Ризик існує до досягнення значної ремісії. Пацієнта необхідно суворо контролювати до досягнення значного покращання, оскільки ремісія може не настати протягом кількох перших тижнів лікування а= бо більше. Із загального клінічного досвіду відомо, що ризик суїциду підвищуєт= ься на початкових етапах лікування.

Інші психічні роз= лади, при яких слід призначати препарат Дулоксента^®, також можуть бу= ти асоційовані з підвищеним ризиком суїцидальних явищ. Окрім того, ці психічні стани можуть бути коморбідні, якщо вони супроводжують великий депресивний розлад. Таким чином, необхідно вживати однакових застережних заходів при лікуванні пацієнтів як із великим депресивним розладом, так і з іншими психічними станами. У пацієнтів, які мають в анамнезі суїцидальні явища або значний рівень суїцидального мислення, ризик виникнення суїцидальної поведінки більший, то= му необхідний більш ретельний контроль під час лікування.

Метааналіз плацебо-контрольованих клінічних досліджень антидепресантів при психічних розладах показав підвищений ризик суїцидальної поведінки при застосуванні антидепресантів порівняно з плацебо у пацієнтів віком до 25 років. Повідомл= яли про випадки суїцидального мислення та суїцидальної поведінки під час терапії дулоксетином або одразу після припинення лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Протягом терапії, особливо на ранніх етапах та при зміні доз= ування, необхідно ретельно спостерігати за пацієнтами, насамперед за тими, які знаходяться у групі ризику, а також здійснювати відповідну зміну дозування. Пацієнти та особи, які за ними доглядаю= ть, повинні бути проінформовані про необхідність контролювати будь-яке клінічне погірше= ння, суїцидальну поведінку або думки та незвичні зміни у поведінці та негайно звернутися до лік= аря при їх виникненні.

Діабетичний периферичний нейропатичний біль. Повідомляли про поодинокі випадки суїцидального мисле= ння та суїцидальної поведінки під час терапії дулоксетином або одразу після її закінчення, як і при прийомі інших лікарських засобів із подібною фармакологічною дією (антидепресанти). Лікарі мають інформувати пацієнтів п= ро необхідність повідомляти про будь-які відчуття занепокоєння.

Застосуван= ня дітям та підліткам до 18 років.

Дулоксента^® н= е слід застосовувати для лікування дітей та підлітків віком до 18 років. Поведінка, пов’язана з самогубством (спроби суїциду та суїцидальні думки), та ворожість (переважно агресія, опозиційна поведінка та гнів) частіше спостерігалися у клінічних дослідженнях серед дітей та підлітків, які отримували антидепреса= нти, порівняно з тими, хто отримував плацебо. Якщо на підставі клінічної потреби рішення про лікування все ж прийнято, пацієнта слід ретельно спостерігати на предмет появи суїцидальних симптомів (див. розділ «Фармакодинаміка»). Крім того, відсутні довгострокові дані щодо безпеки для дітей та підлітків щодо росту, дозріван= ня та когнітивного та поведінкового розвитку (див. розділ «Побічні реакції»).

Геморагії. Повідомляли про кілька випадків геморагій, зокрема крововиливів, пурпури, шлунково-кишкової кровотечі з селективними інгібіторами зворотного захоплен= ня серотоніну (СІЗЗС) і селективними інгібіторами зворотного захоплення серото= ніну та норадреналіну (СІЗЗСН), включаючи дулоксетин. Дулоксетин може збільшити ризик післяпологових кровотеч (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»). Пацієнтам, які приймають антикоагулянти та/або лікарські засоби, які можуть впливати на функцію тромбоцитів (наприклад, НП= ЗЗ або ацетилсаліцилова кислота), та пацієнтам з відомою схильністю до кровоте= чі рекомендується обережність.

Гіпонатріємія. При застосуванні дулоксетину повідомляли про випадки гіпонатріємії,<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'> включаючи випадки, коли рівень натрію в сироватці крові нижче 110 ммоль/л. Гіпонатріємія може бути спричинена синдромом невідповідної секреції антидіуретичного гормону (СНСАДГ). Більшість випадків гіпонатріємії було зафіксовано у людей літнього віку, особливо у поєднанні з умовами, які призводять до зміни балансу рідини. Необхідно з обережністю призначати препарат пацієнтам із підвищеним ризиком розвитку гіпонатріємії (наприклад, пацієнтам літнього віку), пацієнтам із цирозом печінки, дегідратованим пацієнтам та пацієнтам, які отримують діуретики.

Синдром відміни. Симптоми синдрому відміни є досить частими, особливо при різкому припиненні лікуванн= я (див. розділ «= Побічні реакції»). У клінічних дослідженнях п= обічні явища, які спостерігалися після різкого припинення лікування, виникали приблизно у 45 % пацієнтів, які отримували дулоксетин, і у 23 % пацієнтів, = які приймали плацебо. Ризик виникнення симптомів відміни при застосуванні СІЗЗС і СІЗЗСН залежить від декількох факторів, включаючи тривалість і дозу терапії та швидкість зменшення дози. Найчастіше описані реакції наведено в розділі «Побічні реакції». Зазвичай ці симптоми легкі або помірні, однак у деяких пацієнтів вони можуть бути тяжки= ми, зазвичай трапляються протягом перших кількох днів після припинення лікуванн= я. Дуже рідко такі симптоми спостерігалися у пацієнтів, які випадково пропустили дозу. Ці симптоми самостійно зменшуються і зазвичай зникають протягом 2 тижнів, хоча в деяких осіб вони можуть бути тривалими (2‑3 місяці або більше). Тому рекомендується поступово зменшувати дозу дулоксети= ну при припиненні лікування протягом не менше 2 тижнів відповідно до потреб пацієнта (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).<= /o:p>

Пацієнти літнього віку. Дані щодо застосування дулоксетину у дозуванні 120 мг людям літнього віку з великим депресивним розладом та генералізова= ним тривожним розладом обмежені.= Тому слід бути обережним= и при застосуванні препарату пацієнтам літнього віку з максимальним дозуванням (д= ив. розділ «Спосіб застосування та дози» і «= Фармакокінетика»).

Акатизія/психомоторне занепокоє= ння. Прийом дулоксетину призводить до розвитку акатизії, = що характеризується субʼєктивно неприємним або тривожним занепокоєнням і потребою рухатися, часто супроводжуючись неможливістю сидіти або стояти на місці. Подібні прояви виникають протягом перших кількох тижнів лікування. <= /span>У пацієнтів, у яких розвиваються ці симптоми, збільшення дози може бути шкідливим.

Лік= арські засоби, що містять дулоксетин. Дулоксетин під різними торговельними марками застосовують за кількома показаннями (діабетичний нейропатичний біль, голов= ний депресивний розлад, генералізований тривожний розлад та стресове нетримання сечі). Слід уникати застосування кількох із цих лікарських засобів одночасн= о.

Підвищення рівнів ензимів печінки. Значне підвищення ензимів печ= інки (у 10 разів більше за норму) чи ураження печінки з холестазом або значне підвищення ензимів разом з ураженням печінки виникали рідко (див. розділ «= Побічні реакції»). Найч= астіше про ці явища повідомляли протягом перших місяців лікування. Ураження печінки найчастіше має гепатоцелюлярний характер. Необхідно з обережністю призначати дулоксетин пацієнтам, які приймають препарати, що можуть спричинити ураження печінки.

Статева дисфункція. Селективні інгібітори зворо= тного захоплення серотоніну СІЗЗС/ інгібітори зворотного захоплення серотоніну норадреналіну СІЗЗСН можуть спричинити симптоми статевої дисфункції (див. розділ «Побічні реакції.»). Повідомляли про т= ривалу статеву дисфункцію, коли симптоми продовжувалися, незважаючи на припинення прийому СІЗЗС/СІЗЗСН.

Наявність сахарози. Препарат Дулоксента^® містить сахароз= у. Не можна признача= ти тверді кишковорозчинні капсули Дулоксента^® пацієнтам зі спадковою непереносимістю фруктози, синдромом мальабсорбції, недостатністю сахарази-ізомальтази. Якщо у пацієнта встановлена непереносимість деяких цукрів, необхідно проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Дослідження на тваринах показали, що репродуктивна токсичність при системному впливі (AUC) дулоксетину нижча, ніж максимальний клінічний вплив= .

Згідно з даними двох великих обсерваційних досліджень, підвищення загального ризику виникнення великих вроджених вад розвитку не передбачається (одне з дослідж= ень проводилося у США та включало 2500 осіб, які застосовували дулоксетин у пер= шому триместрі, а інше було проведене в ЄС та включало 1500 осіб, які застосовув= али дулоксетин у першому триместрі). Аналіз специфічних вад розвитку, таких як = вади розвитку серця, показав непереконливі результати.

У дослідженні, проведеному в ЄС, вплив дулоксетину на організм матері на пізн= іх термінах вагітності (у будь-який час від 20 тижня гестаційного віку і до по= логів) був пов’язаний із підвищеним ризиком передчасних пологів (менше ніж у 2 раз= и, що відповідає приблизно

6 додатковим передчасним пологам на кожні 100 жінок, які застосовували дулокс= етин на пізніх термінах вагітності). Більшість з них відбулися у період з 35 до = 36 тиждень вагітності. В дослідженні, проведеному у США, цей зв’язок не відслідковувався.

Дані спостережень вказують на підвищений ризик (менше ніж у 2 рази) післяпологов= ої кровотечі після впливу дулоксетину протягом місяця до народження.

Епідеміологічні дані свідчать, що застосування СІЗЗС у період вагітності, особливо на пізніх термінах вагітності, може збільшити ризик стійкої легеневої гіпертензії у новонароджених (ПЛГН). Хоча зв’язок ПЛГН із лікуванням СІЗЗСН не досліджува= ли, цей потенційний ризик не може бути виключений із застосуванням дулоксетину з урахуванням відповідного механізму дії (гальмування повторного прийому серотоніну).

Як і при прийомі інших серотонінергічних лікарських засобів, у немовлят можуть спостерігатися симптоми синдрому відміни, якщо мати застосовувала дулоксетин перед пологами. Симптоми синдрому відміни включають гіпотонію, тремор, синд= ром підвищеної нервово-рефлекторної збудливості, утруднення ковтання і смоктанн= я, дихальні розлади, епілептичні напади. У більшості випадків ці симптоми спостерігали= ся одразу після народження або протягом кількох перших днів життя. =

Застосування препарату у період вагітності рекомендується лише за умови, якщо очікувана користь перевершує потенційний ризик для плода. Жінкам, які приймають дулоксетин, необхідно рекомендувати повідомляти лікарю про те, що вони завагітніли або планують вагітність.

Годування груддю

Дулоксетин слабко екскретується у грудне молоко, дані отримані на основі дослідження

6 годуючих пацієнтів, які не годували своїх дітей груддю. Встановлена доза для дитини з розрахунку 1 мг на 1 кг маси тіла становить приблизно 0,14 % материнської д= ози. Безпека застосування дулоксетину дітям невідома, тому годування груддю під = час прийому дулоксетину не рекомендується.

Фертильність

У дослідженнях = на тваринах дулоксетин не вплинув на чоловічу фертильність, а ефекти у жінок проявилися лише у дозах, що спричинили токсичність у матері.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом= або іншими механізмами.

Дослідження впливу дулоксетину на швидкість реакції = при керуванні автотранспортом або іншими механізмами не проводили. Препа= рат Дулоксента^® може виявляти седативний ефект та запаморочення. Пацієнти повинні бути проінформовані про те, що у випадку, к= оли вони відчувають седацію або запаморочення, слід утримуватися від потенційно небезпечних видів діяльності, таких як керування автотранспортом або іншими механізмами.

=

= Спосіб застосування та дози.

Для переорального застосування

При в= еликому депресивному розладі початкова та рекомендована підтримуюча доза дулоксетину становить 60 мг 1 раз на добу незалежно від прийому їжі. <= /span>Дозування понад 60 мг 1 раз на добу<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk35351488'> можуть бути підвищені до максимальної дози 120 мг на добу, розподіленої на рівні прийоми.= = Можливість призначення дози пон= ад 120 мг систематично не оцінювалася з точки зору клінічних даних. Однак немає клінічних даних про те, що для пацієнтів,= які не реагують на початкову рекомендовану дозу, буде ефективним збільшення доз= и.

Терапевтичний ефект лікування виявляється протягом 2–4 тижнів.

Після стійкого антидепресивного ефекту рекомендується продовжувати лікування протягом декількох місяців для уникнення рецидиву. Для пацієнтів, кот= рі реагують на дулоксетин і мають в анамнезі повторні епізоди великої депресії, слід розглянути подальше тривале лікув= ання в дозі 60‑120 мг на добу.

При <= /span>генералізованому тривожному роз= ладі рекомендована початкова доза становить 30 мг 1 раз на добу незалежно в= ід прийому їжі. Пацієнтам із недостатнім ефектом лікування дозу потрібно збіль= шити до 60 мг, що є звичайною підтримуючою дозою для більшості пацієнтів. <= /o:p>

Для пацієнтів із супутнім великим депресивним розладом початкова та підтримуюча доза становить 60 мг 1 раз на добу (див. також рекомендації щодо дозування вище).

Дози до 120 мг на добу виявилися ефективними і були оцінені з точки зору безпеки в клінічних дослідженнях. Тому для пацієнтів із недостатн= ім ефектом лікування дозу 60 мг можна розглянути можливість збільшення дози до= 90 мг або 120 мг. Збільшення дози повинно ґрунтуватися на клінічній відповіді = та переносимості.

Після досягнення стійкого терапевтичного ефекту рекомендується продовжити лікування протягом кількох місяців, щоб уникнути рецидиву.

При діабе= тичному периферичному нейропатичному болю початкова та рекомендована підтримуюча доза становить 60 м= г 1 раз на добу, незалежно від прийому їжі. Дози, що перевищують 60 мг 1 раз на добу, до максимальної дози 120 мг на добу, розподіленої на рівні прийоми, б= ули оцінені з точки зору безпеки в клінічних дослідженнях. Концентрація дулоксе= тину у плазмі крові має значну мінливість між індивідами (див. розділ «Фармакокінетика»). Таким чином, деякі пацієнти із недостатнім ефектом лікування дозою=

60 мг можуть отримати користь від вищої дози.

Терапевтичний ефект лікува= ння проявляється протягом 2 місяц= ів. У пацієнтів із неадекватною початковою реакцією додаткова реакція після цього періоду малой= мовірна. Терапевтичний ефект слід рег= улярно переоцінювати (принаймні кожні 3 місяці) (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Особливі групи населення

Пацієнти літн= ього віку. Пацієнтам літнього віку не рекомендується коригувати дозу винятково на основі віку. Однак, як і при застосуванні будь-яких лікарських засобів, слід бути обережними при лікуванні пацієнтів літнього в= іку, особливо при застосуванні препарату Дулоксента^® у дозі 120 мг на добу для лікування великого депресивного розладу або генералізованого тривожного розладу, дані щодо яких обмежені (див. розділи = «Особливості застосування» та «<= /span>Фармакокінетика»).

Пацієнти з печінковою недостатністю.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;layout-grid-mode:l= ine'> Препарат Дулоксента^{<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:14.0pt;mso-ansi-language:UK'>®} не можна призначати пацієнтам із захворюваннями печінки, що спричиняють поруше= ння функції печінки (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти з нирковою недостатністю. Корекція дози для пацієнтів зі слабкою та помірною нирковою недостатністю не потрібна (кліренс креатиніну від 30 до 80 мл/хв). Для лікування пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності (кліренс креатиніну <30 мл/хв) не застосовується (див. розділ «Протипоказання»).

Діти.

Дулоксетин не застосовувати дітям та підліткам віком до 18 років для лікування великого депресивного розладу через проблеми безпеки та ефективності (див. розділи <= /span>«Особливості застосування»,= «Побічні реакції»= та «Фармакодинаміка»).

Безпека та ефективні= сть дулоксетину для лікування генералізованого тривожного розладу у дітей віком 7-17 років не встановлені. Поточні доступні дані описані в розділах = «Побічні реакції»= , «Фармакодинаміка» і «Фармакокінетика».

Безпеку та ефективні= сть дулоксетину для лікування діабетичного периферичного нейропатичного болю не вивчали. Дані відсутні.

Припинення лікування.

Слід уникати раптового припинення лікування. Після припинення лікування препаратом Дулоксента^® дозу слід поступово знижувати протягом періоду щонайменше від одного до двох тижнів= , щоб зменшити ри= зик реакцій відміни (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакці= ї»). Якщо після зниження дози або після припинення лікування виникають нестерпні симптоми, можна розглянути можливість відновлення раніше призначеної дози. Згодом лікар може продовжувати знижувати дозу, але більш поступово.

=

Діти.<= /span>

Клінічні дослідження щодо застосування дулоксети= ну дітям не проводилися, тому його не застосовують у педіатричній практиці.

=

Пер= едозування.

Повід= омляли про прийом великих доз (до 5400 мг) препарату як монотерапії або в комбінац= ії з іншими лікарськими засобами. Були деякі летальні випадки, в основному при змішаному передозуванні, але також при застосуванні дулоксетину окремо в до= зі приблизно 1000 мг. Симптоми передозування (дулоксетин окремо або в комбінац= ії з іншими препаратами) включали сонливість, кому, серотоніновий синдром, епілептичні напади, блювання та тахікардію.

Специфічні антидоти невідомі, при появі серотонінового синдрому необхідне специфічне лікування (ципрогептадин і/або контроль температури). Необхідно перевірити прохідність дихальних шляхів. Рекомендується моніторинг серцевої діяльності= та контроль основних показників життєдіяльності разом із відповідними симптоматичними і підтримувальними заходами. Промивання шлунка може бути доречним, якщо його проводити одразу після прийому препарату або з симптоматичною метою. Активоване вугілля зменшує абсорбцію препарату. Дулоксетин має великий об’єм розподілу в організмі, у зв’язку з чим форсова= ний діурез, гемоперфузія та обмінна перфузія навряд чи будуть корисні.

Побічні реакції.

Найчастішими побічними реакціями у пацієнтів, які отримували дулоксетин, були нудота, головний біль, сухість у роті, сонливість та запаморочення. Однак більшість поширених побічних реакцій були від легкого до помірного ступеня, вони зазв= ичай починалися на початку терапії, і більшість мали тенденцію зникати навіть пі= сля продовження терапії.

У таблиці наведено побічні реакції, які спостерігалися при прийомі дулоксетин= у, відповідно до даних, отриманих зі спонтанних звітів та у ході плацебо-контр= ольованих клінічних досліджень.

Оцінка частоти: дуже час= то (≥1/10), часто (≥1/100 та <1/10), нечасто (≥1/1000 та <1/100), рідко (≥1/10000 та <1/1000), дуже рідко (<1/10000), невідомо (неможливо оцінити за наявними даними).

У кожній групі за частотою = виникнення побічні реакції подано у порядку зменшення проявів.

&n= bsp;

Дуже часто

Час= то

Неч= асто

Рід= ко

Дуже рідко

Нев= ідомо

Інфекції та інвазії

<= /p>

Лар= ингіт.

З боку ендокринної системи

<= /p>

Гіп= отиреоз.

З боку імунної системи

Ана= філактичні реакції, гіперчутливість.

Метаболічні розлади

Зни= ження апетиту.

Гіп= ерглікемія (о= собливо у пацієнтів із цукровим діабетом).<= o:p>

Дег= ідратація, гіпонатріємія, недостатність АДГ⁶.

З боку психіки

Без= соння, ажитація, зниження лібідо, тривожність, аномальний оргазм та аномальні сновидіння.

Суї= цидальне мислення^5,7, розлади сну, бруксизм, дезорієнтація, апатія.

Суї= цидальна поведінка^5,7,манія, галюцинації, прояви агресії та злості⁴.=

З боку нервової системи

Гол= овний біль

= Cонливість

Зап= аморочення,

мля= вість, тремор, парестезія.

Міо= клонія, акатизія⁷, нервозність, розлади уваги, дисгезія, дискінезія, синдром неспокійних ніг, поганий сон.=

Сер= отоніновий синдром⁶, судоми¹, психомоторне занепокоєння^{6<=
/sup>,
екстрапірамідні розлади⁶.}

З боку органів зору

Роз= пливчатість зору.

Мід= ріаз, розлади зору.

Гла= укома.

З боку органів слуху і лабіринту=

Дзв= ін у вухах¹.

Зап= аморочення, біль у вухах.

З боку серця

Сер= цебиття.

Тах= ікардія, суправентрикулярна аритмія, фібриляція найчастіше передсердна.=

Стр= есова кардіоміопатія

(ка= рдіоміопатія Такоцубо)

З боку судин

Під= вищення артеріального тиску³_, припливи.

Арт= еріальна гіпертензія^3,7, ортостатична гіпотензія², втрата свідомості²= ,відчуття холоду в кінцівках.

Гіп= ертонічний криз^3,6.

З боку системи дихання

Поз= іхання.

Від= чуття стискання у горлі, епі= стаксис.

Інт= ерстиціальне ураження легень¹⁰, еоз= инофільна пневмонія⁶.

З боку травного тракту

Нуд= ота

Сух= ість у роті

Зап= ор, діарея, біль у животі, блювання, диспепсія, метеоризм.

Шлу= нково-кишкові кровотечі ⁷, гастроентерит, відрижка, гастрит, дисфагія.<= /o:p>

Сто= матит, наявність крові у випорожненнях, неприємний запах з рота, мікроскопічний коліт⁹.

З боку гепатобіліарної систем= и

<= /p>

Геп= атит³, підвищений рівень печінкових ензимів (АЛТ, АСТ, лужна фосфатаза), гостре ураження печінки.
Печ= інкова недостатність⁶,жовтяниця⁶.

З боку шкіри та її похідних =

Під= вищене потовиділення, висипання.

Ніч= не потіння, кропив’янка, контактний дерматит, холодний піт, фотосенсибілізація, підвищена схильність до утвор= ення синців.

Син= дром Стівенса-Джонсона⁶, ангіоневротичний набряк⁶. =

Шкі= рний васкуліт.

З боку кістково-м’язової та сполучної тканини=

Кіс= тково-м’язовий біль, м’язовий спазм.

Від= чуття скутості м’язів, посмикування м’язів.

Три= зм.

З боку нирок та сечового міхура<= /i>

Диз= урія, полакіурія.

Зат= римка сечі, утруднений початок сечовипускання, ніктурія, поліурія, зниження току сечі.

Ано= мальний запах сечі.

З боку репродуктивної системи

Ере= ктильна дисфункція, порушення еякуляції, затримка еякуляції.
Гін= екологічні кровотечі, менструальні розлади, статеві розлади, біль у яєчках.
Сим= птоми менопаузи, галакторея, гіперпролактинемія, післяпологова кровотеча^6<=
/sup>.

Загальні розлади

<= /p>

Сто= млюваність.

Біл= ь у грудях⁷, падіння⁸, погане самопочуття, відчуття холоду, спрага, озноб, нездужанн= я, відчуття жару, порушення ходи.

Проведені дослідження

Зни= ження маси тіла.

Збі= льшення маси тіла, підвищення рівня креатинінфосфокінази в крові, підвищення вмісту калію в крові.

Під= вищення рівня холестеролу в крові.

^1&nb=
sp;Випадки судом та дзвін у вухах спостерігалися після переривання лікування.

^2&nb=
sp;Випадки ортостатичної гіпотензії та втрати свідомості спостерігалися переважно на початку лікуван= ня.

^3&nb=
sp;Див. розділ «Особливості застосування».

^4&nb=
sp;Про випадки агресії та злості повідомляли на початку лікування та після переривання лікування.

^5&nb=
sp;Про випадки суїцидального мислення та суїцидальної поведінки повідомляли на початку лікування та одра= зу після переривання лікування.

^6&nb=
sp;Встановлена частота побі= чних реакцій з постмаркетингових досліджень, що не спостерігалися у плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях.

^7&nb=
sp;Статистично значуще не відрізняються від плацебо.

^{8      =}Випадки падінь були більш частими у пацієнтів літнього віку (віком &= #8805; 65 років).

^{9      =}Встановлена частота побі= чних реакцій на основі даних усіх клінічних випробувань.

^{10      =}Встановлена частота побічних реакцій на основі да= них плацебо-контрольованих клінічних випробувань.

Припинення прийому дулоксетину (особливо раптове) зазвичай призводить до симптомів відміни. Найчастішими побічними реак= ціями у такому випадку є: запаморочення, сенсорні розлади (включаючи парестезію або відчуття, схожі на електричний удар, особливо в голові), порушення сну (включаючи безсоння та інтенсивні сни), втома, сонливість, збудження або занепокоєння, нудота та/або блювання, тремор, головний біль, міалгія, подразливість, діарея, гіпергідроз та вертиго.<= /o:p>

Зазвичай для СІЗЗС і СІЗЗСН ці явища є легкими або помірними та самоконтрольованими, однак у деяких пацієнт= ів вони можуть бути важкими та/або тривалими. Тому рекомендується поступове припинення терапії за рахунок скорочення дози, якщо лікування дулоксетином більше не потребується (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування».

У 12-тижневій гострій фазі досліджень дулоксетину у пацієнтів з діабетичним нейропатичним болем спостерігали невеликі, але статистично значущі підвищен= ня рівня глюкози в крові натще у пацієнтів із застосуванням дулоксетину. HbA1c= був стабільним як у пацієнтів, які приймали як дулоксетин, так і плацебо. У фазі продовження цих досліджень, яка тривала до 52 тижнів, спостерігалося збільш= ення рівня HbA1c як у групі дулоксетину, так і в групі звичайного догляду, однак середнє збільшення у групі лікування дулоксетином становило 0,3 %. Так= ож спостерігалося незначне збільшення рівня глюкози в крові натще та загального холестерину у пацієнтів, які застосовували дулоксетин, тоді як у цих лабораторних дослідженнях спостерігалося незначне зменшення кількості груп ризику.

Інтервал QT з корекцією серцевого ритму у пацієнтів, які приймали дулоксетин, не відрізнявся від пацієнтів, які приймали плацебо. Ніяких клінічно значущих відмінностей у вимірюваннях QT, PR, QRS або QTcB між пацієнтами, які прийма= ли дулоксетин та плацебо, не спостерігалося.

У клінічних дослідженнях дулоксетином лікували 509 педіатричних пацієнтів вік= ом від 7 до 17 років із великим депресивним розладом та 241 педіатричного паці= єнта віком від 7 до

17 років із генералізованим тривожним розладом. Загалом профіль побічних реакц= ій дулоксетину у дітей та підлітків був подібним до такого, що спостерігався у дорослих.

Загалом 467 педіатричних пацієнтів, які були рандомізовані на дулоксетин у клінічних дослідженнях, зазнали зниження маси тіла в середньому на 0,1 кг за 10 тижнів порівняно з середнім збільшенням на 0,9 кг у 353 пацієнтів, які отримували плацебо. Згодом, при продовженні дослідження протягом чотирьох-, шестимісяч= ного періоду, пацієнти в середньому мали тенденцію до відновлення до очікуваного базового проценту маси тіла на основі даних про населення від однолітків за віком і статтю.

У дослідженнях тривалістю до 9 місяців у дітей, які отримували дулоксетин, спостерігалося загальне зниження зросту на 1 % (зменшення на 2 % у дітей (7= -11 років) і збільшення на 0,3 % у підлітків (12-17 років)) (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції=

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. <= /span>Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівник= ам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарсько= го засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

&nb= sp;

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати при тем= пературі не вище 25 °C в оригінальній упаковці для захисту від дії вологи.

Зберігати в недоступному для дітей місці.=

Упаковка. По 10 капсул кишковорозчинних твердих у блістері; по 3 або 6 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску.<= /b> За рецептом.<= o:p>

Виробник.

КРКА, д.д., Ново место/КRKA, d.d., Novo mesto.

Місцезнаходження виробника = та адреса місця провадження його діяльності.

Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

&n= bsp;

Дуже часто	Час= то	Неч= асто	Рід= ко	Дуже рідко	Нев= ідомо
Інфекції та інвазії	<= /p>
		Лар= ингіт.
З боку ендокринної системи	<= /p>
			Гіп= отиреоз.
З боку імунної системи
			Ана= філактичні реакції, гіперчутливість.
Метаболічні розлади
	Зни= ження апетиту.	Гіп= ерглікемія (о= собливо у пацієнтів із цукровим діабетом).<= o:p>	Дег= ідратація, гіпонатріємія, недостатність АДГ⁶.
З боку психіки
	Без= соння, ажитація, зниження лібідо, тривожність, аномальний оргазм та аномальні сновидіння.	Суї= цидальне мислення^5,7, розлади сну, бруксизм, дезорієнтація, апатія.	Суї= цидальна поведінка^5,7,манія, галюцинації, прояви агресії та злості⁴.=
З боку нервової системи
Гол= овний біль = Cонливість	Зап= аморочення, мля= вість, тремор, парестезія.	Міо= клонія, акатизія⁷, нервозність, розлади уваги, дисгезія, дискінезія, синдром неспокійних ніг, поганий сон.=	Сер= отоніновий синдром⁶, судоми¹, психомоторне занепокоєння^{6<= /sup>, екстрапірамідні розлади⁶.}
З боку органів зору
	Роз= пливчатість зору.	Мід= ріаз, розлади зору.	Гла= укома.
З боку органів слуху і лабіринту=
	Дзв= ін у вухах¹.	Зап= аморочення, біль у вухах.
З боку серця
	Сер= цебиття.	Тах= ікардія, суправентрикулярна аритмія, фібриляція найчастіше передсердна.=			Стр= есова кардіоміопатія (ка= рдіоміопатія Такоцубо)
З боку судин
	Під= вищення артеріального тиску³_, припливи.	Арт= еріальна гіпертензія^3,7, ортостатична гіпотензія², втрата свідомості²= ,відчуття холоду в кінцівках.	Гіп= ертонічний криз^3,6.
З боку системи дихання
	Поз= іхання.	Від= чуття стискання у горлі, епі= стаксис.	Інт= ерстиціальне ураження легень¹⁰, еоз= инофільна пневмонія⁶.
З боку травного тракту
Нуд= ота Сух= ість у роті	Зап= ор, діарея, біль у животі, блювання, диспепсія, метеоризм.	Шлу= нково-кишкові кровотечі ⁷, гастроентерит, відрижка, гастрит, дисфагія.<= /o:p>	Сто= матит, наявність крові у випорожненнях, неприємний запах з рота, мікроскопічний коліт⁹.
З боку гепатобіліарної систем= и	<= /p>
	Геп= атит³, підвищений рівень печінкових ензимів (АЛТ, АСТ, лужна фосфатаза), гостре ураження печінки.	Печ= інкова недостатність⁶,жовтяниця⁶.
З боку шкіри та її похідних =
	Під= вищене потовиділення, висипання.	Ніч= не потіння, кропив’янка, контактний дерматит, холодний піт, фотосенсибілізація, підвищена схильність до утвор= ення синців.	Син= дром Стівенса-Джонсона⁶, ангіоневротичний набряк⁶. =	Шкі= рний васкуліт.
З боку кістково-м’язової та сполучної тканини=
	Кіс= тково-м’язовий біль, м’язовий спазм.	Від= чуття скутості м’язів, посмикування м’язів.	Три= зм.
З боку нирок та сечового міхура<= /i>
	Диз= урія, полакіурія.	Зат= римка сечі, утруднений початок сечовипускання, ніктурія, поліурія, зниження току сечі.	Ано= мальний запах сечі.
З боку репродуктивної системи
	Ере= ктильна дисфункція, порушення еякуляції, затримка еякуляції.	Гін= екологічні кровотечі, менструальні розлади, статеві розлади, біль у яєчках.	Сим= птоми менопаузи, галакторея, гіперпролактинемія, післяпологова кровотеча^6<= /sup>.
Загальні розлади	<= /p>
	Сто= млюваність.	Біл= ь у грудях⁷, падіння⁸, погане самопочуття, відчуття холоду, спрага, озноб, нездужанн= я, відчуття жару, порушення ходи.
Проведені дослідження
	Зни= ження маси тіла.	Збі= льшення маси тіла, підвищення рівня креатинінфосфокінази в крові, підвищення вмісту калію в крові.	Під= вищення рівня холестеролу в крові.

ІНСТРУКЦІЯ

=

= Спосіб застосування та дози.