ІНСТРУКЦІЯ=

для медичн�= �го застосування лікарського засобу

БІФОК^{® ІС}

(BIFOC ІС)

<= o:p>

�= �клад:

ді= ючі речовини: ібупро= фен, кодеїну фосфат гемігідрат;

1 таблетка містить ібупрофену= 200 мг (0,2 г), кодеїну фосфату гемігідрату (у перера�= �унку на кодеїну осн= ову моногідрат) 10 мг (0,01 г);

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, �= �рохмаль картопляний, натрію крохмальгліколят (тип А), гіпромелоза (гі�= �роксипропілметилцелюлоза), кросповідон, кремнію діоксид колоїдний б= езводний, тальк, кальцію стеарат.

Лікарська форма. Таблетки.

Основні фізико-хімічні в= ластивості: таблетки білого а�= �о майже білого кольору, плоскоциліндричної форми з фаскою; на од�= �ій поверхні таблетки нанесений товарний знак підприємства, на другій по�= �ерхні таблетки – риска.

Фа= рмакотерапевтична група.

Нес�= �ероїдні протизапальні та протиревматичні засоби= . Похідні пропіонової кислоти. Ібупрофен, комбінації. Код АТХ M01A E51.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Ібупрофен – нестероїдний протиза= пальний засіб, похідне пропіонової кислоти, який чинить аналгез= ивну, жарознижувальну та протизапальну дію. Механізм дії полягає в інгібуванні с= интезу простагландинів – медіаторів болю, запалення та гіпертермічної реакці= ї. Крім того, ібупрофен зворотно пригнічує агрегацію тромбоцитів.

Екс�= �ериментальні дані свідчать, що ібупрофен може конкуре�= �тно пригнічувати ефект низької дози ацетилсаліцилової кислоти на агрегацію �= �ромбоцитів при одночасному застосуванні цих лікарських засобів. Деякі дослідженн= я фармакодинаміки показують, що при застосуванні разових доз ібупрофену по 40= 0 мг у межах 8 годин до або у межах 30 хвилин після застосування ацетилсаліцил= ової кислоти негайного вивільнення (81 мг) спостерігалося зниження впливу аспірину= (ацетилсаліцилової кислоти) на утворення тромбоксану або агрегацію тро�= �боцитів. Хоча існує невизначеність щодо екстраполяції цих даних на клінічну ситу= ацію, не можна виключити імовірності, що регулярне тривале застосування ібупр�= �фену може зменшити кардіопротекторний ефект низьких доз ацетилсаліцилової кис�= �оти. При несистематичному застосуванні ібупрофену такий клінічно значущий ефек�= � вважається малоймовірним.

Ко= деїн – о= піоїдний аналгетичний засіб, ефекти якого подібні= до ефектів морфіну, проте зі значно слабшою аналгетичною дією і більш м’яки�= � седативним ефектом. Кодеїн є слабким а�= �алгетиком центральної дії. Кодеїн = чинить свою дію, взаємодіючи з μ-опіоїдними рецепторами, �= �оча він має з ними низьку споріднен�= �сть, знеболювальний ефект кодеїну зумовлений його перетворенням у = морфін. Комбінація аналгетика= центральної дії з аналгетиком периферичної дії, який має д�= �бру переносимість, забезпечує оптимальний рівень знеболення зі знижен�= �м ризиком розвитку побічних реакцій. Показано, що кодеїн, особливо у комбінації з іншими аналгетиками, та�= �ими як парацетамол, ефективни�= � у лікуванні гострого ноцицептивного болю. У невисоких дозах н�= � спричиняє пригнічення дихального центру.

Фармакокінетика.

Ібупрофен після прийому внутрішньо = швидко абсорбується зі �= �лунково-кишкового тракту. Максимальна концентрац�= �я у сироватці крові визначається через 45 хвилин після застос= ування (у разі прийому натще), у разі застосування під час вживання їжі = – через 1–2 години після прийому. Ібупрофен метаболізується у печінці, вив= одиться нирками (90 %) у незміненому стані та у вигляді метаболіт= ів, а також із жовчю. Період напіввиведення – майже 1,8 години, у пацієнтів із захворюваннями печінки та ниро= к – 1,8‒3,5 години. Ібупр= офен активно (99 %) зв’язується з білками плазми крові, повільно проникає у сино= віальні порожнини, де його концентрація може залишатися високою, у �= �ой час як концентрація у плазмі крові знижується. У пацієнтів літнього віку не&= nbsp;спостерігається істотних відмінностей у фармакокінетичному профі= лі.

Ко= деїн та �= �ого солі швидко всмоктуються зі шлунково-кишково�= �о тракту. При застосуванні внутрішньо максимальна концентрація кодеїну у плаз�= �і крові досягається протягом 1 години. Кодеїн завдяки сво= їй ліпофільності швидко проникає крізь гематоенцефалічний бар’�= �р, накопичується у жировій тканині та меншою мірою – у тканинах з високим рівн�= �м перфузії (легенях, печінці, нирках та селезінці). Пер= іод напіввиведення з плазми крові становить 3‒= 4 го�= �ини. Співвідношення сили аналгетичного ефект= у при пероральному застосуванні / внутрі�= �ньом’язовому введенні становить �= �риблизно 1 : 1,5. Метаболізується О- і N-деметилю= ванням у печінці з утворенням морфіну та норкодеїну, які мають власну аналгетичну активність. Кодеїн та його метаболіти екскретуються ниркам�= �, переважно у вигляді кон’югатів із глюкуроновою кислотою. Більшість продук�= �ів екскреції виводиться з сечею пр= отягом 6 годин і до 86 % дози виводиться з організму протягом 24 г�= �дин. Близько 70 % дози виводиться у вигляді вільного кодеїну, 10&= nbsp;% – у вигля�= �і вільного та кон’юговано= го морфіну і ще 10 % – у вигляді �= �ільного або кон’югованого норкодеїну. У фекаліях виявляються тільки сліди продуктів екскреції.=

Кл= інічні характеристики.

�= �оказання.

Для короткочасного лікування гострого= , помірного болю, який не купірується іншими аналгетиками, такими як парацетам= ол, ібупрофен або ацетилсаліцилова кислота (зокрема головний біль, мігрень, �= �еріодичний біль, зубний біль, невралгія, ревматичний і м’язовий біль, �= �іль у спині).

�= �ротипоказання.

Під�= �ищена чутливість до ібупрофену, кодеїну або до = інших опіоїдних аналгетиків, або �= �о будь-якого з компонентів лікарського засобу.

Реа�= �ції гіперчутливості (у т. ч. бронхоспазм, бронхіальна астма, риніт, ангіоневро= тичний набряк або кропив’янка), які спостерігалися раніше = після застосування ібупрофену, ацетилса�= �іцилової кислоти (аспірину) або інших нестероїдни�= � протизапальних засобів (НПЗЗ).

Виразкова хвороба шлунка та дванадцят�= �палої кишки / кровотеча в активній формі або рецидиви в анамнезі (два і більше виражених епізоди підтверд�= �еної виразкової хвороби чи кровотечі).

Еро�= �ивно-виразкові ураження шлунково-кишкового тракту у фаз= і загострення, у т. ч. виразковий коліт, пептична виразка, хвор�= �ба Крона.

Шлу�= �ково-кишкова кровотеча або перфорація стінки шлунков�= �-кишкового тракту в анамнезі, пов’язана із застосуванням НПЗЗ.

Цер�= �броваскулярні або інші активні форми кровотечі.

Пор�= �шення кровотворення незрозумілої етіології. Г�= �морагічний діатез або інші розлади згортання крові.

Тяжка серцева недостатність [клас IV за класифікацією NYHA (Нью-Йоркської Асо�= �іації Кардіологів)] (див. розділ «Особливості застосува�= �ня»).

Респіраторна депресія, обструктивні �= �ахворювання дихальних шляхів, бронхіальна астма (не слід застосовувати= опіоїди під час астматичного нападу).<= /o:p>

Черепно-мозкові травми або стани, що с= упроводжуються підвищеним внутрішньочерепним тиском (на додаток до= ризику респіраторної депресії та підвищення внутрішньочерепного тиску ко= деїн може чинити вплив на зіничну реакцію та інші життєво важливі показник= и при оцінці неврологічного<= /em> статусу).

Стани, при яких інгібування перисталь= тики слід уникати або при яких розвивається здуття живота.

Ризик паралітичної непрохідності киш= ечнику, хронічні запори.

Акт�= �вне запальне захворювання кишечнику.

Тяжка печінкова недостатність.<= /span>

Тяжка ниркова недостатність.

Тяжка дегідратація, спричинена блюванням, діа�= �еєю або недостатнім вживанням рідини.

Стан алкогольного сп’яніння.

Одночасне застосування з іншими НПЗЗ, включаючи се�= �ективні інгібітори циклооксигенази-2 (ЦОГ-2), з інгібіторами моноаміноксидази (МАО) та= протягом 2 тижнів після припинення застосування інгібіторів МАО.

Застосування лікарського засобу про= типоказане таким групам пацієнтів:=

– дітям віком до 12 років;

– дітям віком від 12 до 18 років, яким проводять тонзилек�= �омію та/або аденоїдектомію задля запобігання виникнення обструктивного а= пное під час сну;

– дітям віком від 12 до 18 р= оків зі скомпрометованою дихальною функцією;

– жінкам у період вагітн�= �сті або годування груддю;

–&nbs= p;пацієнтам будь-якого віку,= які мають �= �адшвидкий метаболізм з участю CYP2D6.<= /span>

&n= bsp;

�= �заємодія з іншими лікарськими засобами та інші ви�= �и взаємодій.

Взаємодії, пов’язані з= ібупрофеном

Ібупрофен, як і інші НП�= �З, не слід застосовувати у комбінації з такими лі= карськими засобами:

– ацетилсаліцилов= а кислота (аспірин), оскільки це може збільшити ризик виникне= ння побічних реакцій, крім випадків, коли лікар призначив низькі дози аспірин= у (не вище 75 мг на добу) (див. розд= іли «Фармакологічні в�= �астивості», «Особливості застосування= »);

– інші НПЗЗ, у �= �. ч. селективні інгібітори ЦОГ-2: слід уникати одночасн= ого застосування двох або більше НПЗЗ, оскільки це може підвищити ризик по= бічних ефектів (див. розділ «Особливості застосування»).

Ібупрофен слід засто�= �овувати з обережністю у комбінації з такими лікарськими засоба= ми:

– кортикостероїди: може підв= ищуватися ризик утворення виразок та кровотеч у шл�= �нково-кишковому тракті (див. розд= іл «Особливості застосування»);

– антигіпертензив= ні засоби (ін= гібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензин�= � II, блокатори β-адренорецептор= ів) та �= �іуретики: НПЗЗ можуть знижувати терапевтични�= � ефект цих лікарських засобів.<= /p>
У деяких пацієнтів зі с= компрометованою функцією нирок (наприклад, у пацієнтів зі= зневодненням або у пацієнтів літнього віку зі скомпрометованою функцією нирок)= одночасне застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензи�= �у ІІ або блокаторів β-адренорецепторів та лікарських засобів, = що інгібують циклооксигеназу, може спричинити подаль�= �е погіршення функції нирок, включаючи можливу гостру ниркову недостатність, що= зазвичай має зворотний характер. Тому такі комбінації слід призначати з обереж= ністю, особливо пацієнтам літнього віку. При необхідності тривалого лікуван�= �я слід провести адекватну гідратацію пацієнта та розглянути питання про проведення моніторингу функції нирок на = початку комбінованого лікування, а також із певною періодичністю надалі= . Діуретики можуть підвищувати ризик нефр�= �токсичного впливу НПЗЗ. Одночасне застосування калійзберігаючих діуретик�= �в з ібупрофеном може призв�= �сти до гіперкаліємії (рекомендується моніторинг рівня калію у= плазмі крові).

– пробенецид та сульфінпіразон: можуть затримувати виведе�= �ня ібупрофену;

– антикоагулянти:<= /i> НПЗЗ можуть посилити терапевтичний ефект таких анти�= �оагулянтів як варфарин (див. розд= іл «Особливості застосування»);

– антитромбоцитар= ні засоби та селективні інгібітори зворотного захопл= ення серотоніну: може підвищуватися ризик виникнення шлунково-кишкової кров�= �течі;

– серцеві глікози�= �и: НПЗЗ можуть посилювати порушення серцевої функції, з= нижувати функцію клубочкової фільтрації нирок та підвищувати рівень глікозидів у= плазмі крові;

– препарати літію,= фенітоїн: існують докази потенційного підвищення �= �івнів літію та фенітоїну у плазмі крові �= �ри одночасному застосуванні з ібупрофеном.<= o:p>

При правильному за= стосуванні контроль концентрації літію або фенітоїну у плазм= і крові зазвичай не потрібний.
– метотрексат: і= снує імовірність підвищення рівня метотрексату у плазмі к= рові;

– циклоспорин, такролімус: можливе п= ідвищення ризику нефротоксичності;

– міфепристон: Н= ПЗЗ не слід застосовувати раніше, ніж через 8–12 діб п= ісля застосування міфепристону, оскільки вони можуть знизити його ефективність;

– зидовудин: від= омо про підвищений ризик гематологічної токсичності при су�= �існому застосуванні зидовудину та НПЗЗ.<= o:p>

Існують докази підвище= ння ризику розвитку гемартрозу та гематоми у ВІЛ-інфікованих= пацієнтів, які страждають на гемофілію, у разі супутнього лікування з�= �довудином та ібупрофеном.

– антибіотики групи хінолонів: за дан�= �ми досліджень з участю тварин застосування НПЗЗ може п�= �двищувати ризик розвитку судом, пов’язаний із застосуванням антибіотик�= �в групи хінолонів, отже, пацієнти, які приймають НПЗЗ у комбінації з хінолонами= , можуть мати підвищений ризик розвитку судом;

– пероральні гіпоглікемічні засоби:= можливе інгібування метаболізму преп�= �ратів сульфонілсечовини, збільшення періоду напіввиведення, існує підвищени�= � ризик розвитку гіпоглікемії; необхідний контроль рівн�= � глюкози у крові;

– інгібітори цитохрома CYP2C9, такі як вориконазол або фл= уконазол: можливе по= силення дії ібупрофену.

Взаємодії, пов’язані з= кодеїном

Інгібітори моноаміноксидази (МАО): може виникнути пригніче�= �ня або збудження центральної нервової= системи (ЦНС) при застосуванні кодеїну у комбінації з інгі= біторами MAO або протяго= м 2 тиж�= �ів після припинення їх застосув= ання.

Моклобемід:= при застосуванні з кодеїном існує ризик розв= итку гіпертензивного кризу.

Гідроксиз= ин: одночасне застосування гідроксизин�= � (анксіолітичного засобу) з кодеїном може призвести до посилення аналгетично�= � дії, а також до посилення седативного, гіпотензивного ефектів та пригнічувальн= ого впливу на ЦНС.

Лікарські засоби, що пригнічують ЦНС:<= /span> пригнічувальна дія ко�= �еїну на ЦНС посилюється депресантами ЦНС, такими як алкоголь, ане= стетики, снодійні та седативні лікарські засоби, антигістамінні лікарс�= �кі засоби із седативними властивостями, трициклічні антидепресанти та антипсихо= тики (у т. ч. фенотіазини). Одночасне застосу�= �ання кодеїну з габапентиноїдами (габапентин і прегабалін) може призвести = до пригнічення дихання, артеріальної гіпотензії, глибокої седації, коми або ле= тального наслідку.

Діуретики та антигіпертензивні засо�= �и: гіпотензивна дія діуретиків та анти�= �іпертензивних засобів може посилюватися при супутньому застосуванн= і з опіоїдними аналгетиками.

Хіні= дин: хінідин може блокувати аналгетичну = дію кодеїну.

Мекс= илетин: кодеїн може сповільнювати абсорбцію= мексилетину, що призводить до зниження його антиаритмічної дії.

Серц= еві глікозиди: при застосуванні кодеїну у великих доза= х дія серцевих глікозидів (дигоксин та інші) може посилюватися.

Протидіарейні та антиперистальтичні= засоби:= одночасне застосуванн= я кодеїну з протидіарейними та антиперистальти�= �ними засобами, такими як лоперамід та каолін, може підвищити ризик виникнення �= �яжкого запору.

Антимускаринові лікарські засоби: супутнє застосування �= �одеїну з антимускариновими лікарськими засобами = або лікарськими засобами з антимускарин�= �вою дією, у т. ч. з атропіном та деякими антиде= пресантами, може підвищити ризик тяжкого запору, що може призвести до п�= �ралітичної кишкової непрохідності та/або до затримки сечовипускання.<= /span>

Нервово-м’язові блокатори: можливе посилення пригнічення диха�= �ня.

Метоклопрамід, цизаприд, домперидон:<= /span> кодеїн може антагонізувати вплив ци�= �априду, метоклопраміду та домперидону на шлунково-кишкову діяльні�= �ть.

Циметидин= пригнічує метаболізм опіоїдних анал= гетиків, що призводить до підвищення їх концентрації у плазмі крові.=

Опіоїдні антагоні�= �ти (наприклад, бупренорфін, налоксон, налтрексон):= застосування кодеїну у комбінації �= � опіоїдними антагоністами може прискорити розвиток синдрому відміни.=

Налоксон антагонізує аналгетичну �= �ію опіоїдних аналгетиків, а також їх пригнічувальний вплив на ЦНС та дихальну діяльність.
Налтрексон блокує терапевтич= ний ефект опіоїдів.

Нена= ркотичні аналгетики: посилення аналгетичної дії.

Хлор= амфенікол: мож�= �иве підвищення концентрації кодеїну у плазм�= � крові через інгібування його метаболізму.

Ципрофлоксацин: слід уникати премедикації опіоїдами, оскільк�= � вони знижують концентрацію ципрофлоксацину у плазмі крові.

Рито= навір: мож�= �иве підвищення рівня опіоїдних аналгетиків (= зокрема кодеїну) у плазмі крові.

Вплив на інструментальні дослідження= . Опіоїдні аналгетики в�= �ливають на результати лабораторних досліджень, у т. ч. на рівень= білірубіну, на активність амілази, ліпази, лужної фосфатази, лактатдегідрог= енази, аланінамінотрансферази (АЛТ) та аспартатамінотрансферази (АСТ) у плазмі �= �рові. Застосування опіоїдів може перешкод�= �ати дослідженню евакуації вмісту шлунка, оскільки вони затримують випорож= нення шлунка, а також гепатобіліарній візуалізації при застосуванні Technetium Tc 99m Disofenin, оскільки опіоїдна терапія може спри= чинити звуження сфінктера Одді та підвищення тиску у жовчовивідних шляхах.=

�= �собливості застосування.

Мін�= �мізувати потенційний ризик розвитку побічних реакцій можна шляхом засто= сування найнижчої ефективної дози лікарського засобу, необхідної для лікув= ання, протягом найкоротшого періоду часу.

Пацієнти літнього віку мають підвищен�= �й ризик виникнення побічних реакцій п= ри застосуванні НПЗЗ, особливо у вигляді шлунково-кишкової кро= вотечі та перфорації, які можуть мати летальні наслідки (див. розділ «Спосіб застосування та до= зи»).

Через одночасне вживання = алкоголю побічні реакції, пов’язані з застосуванням НПЗЗ, особлив�= � з боку шлунково-к�= �шкового тракту або ЦНС, можуть посилюватися.

Вплив на органи дихання=

У пацієнтів з бронхіальною астмою аб= о алергічними захворюваннями, або з такими захворюваннями в анамнезі може ви= никнути бронхоспазм.

Вплив на серцево-судинну та цереброва= скулярну систему

Пацієнтам= з артеріальною гіпертензією та/або серцев�= �ю недостатністю в анамнезі слід з обереж= ністю починати лікування (необхідна консу= льтація лікаря), оскільки при терапії ібупрофеном, як і іншими НПЗЗ, повідомлял= и про випадки затримки рідини, розвиток артеріальної гіпертензії та на�= �ряків.

Клінічні дослідження та епід= еміологічні дані свідчать про те, щ�= � застос= ування ібупрофену, особливо у високих дозах (2400 �= �г на добу) та при довготривалому лікуванні, може = бути пов’язане з н= езначним підвищення�= � ризику артері= альних тромботичних ускладнень (таких як інфарк= т міокарда або інсульт). У цілому дані епідеміологічних досліджень не вказують= на те, що низькі дози ібупрофену (наприкл= ад, ≤1200 мг на добу) пов’язані з підвищеним ризи�= �ом р= озвитку інфаркту міокарда.

Пацієнтам з неконтроль= ованою артеріальною гіпертензією, застійною серцев= ою недостатністю (= клас ІІ–ІІІ за класифікацію NYHA)= , діагн= остованою ішемічною хворобою серця, захворюванням�= � периферичних артерій та/або цереброваскулярними захворюваннями лік�= �вання ібупрофеном може призначати лікар тільки після ретельної оцінки клініч= ної картини. Не слід застосовувати = високі дози (2400 мг на добу).

Пацієнтам з вираженими= факторами ризику серцево-судинних ускладнень (такими як а�= �теріальна гіпертензія, гіперліпідемія, цукровий діабет, куріння) призначати три�= �але лікування НПЗЗ, особливо якщо потрібні високі дози ібупрофену (2400 мг на= добу), слід лише після ретельної оцінки співвідношення <= span style=3D'mso-bidi-font-weight: bold;font-style:normal'>користь/ризик.

Повідомляли пр= о випадки синдрому Коуніса у пацієнтів, які прийма�= �и ібупрофен. Синдром Коуніса визначають як сукупність серцево-судинн�= �х симптомів, які виникають внаслідок алергічної реакції / реакції гіперчутлив= ості, пов’язаної зі звуженням коронарних артерій, що потенційно може п�= �извести до інфаркту міокарда.

Вплив на шлунково-кишковий тракт

НПЗЗ слід з обережніст�= � застосовувати пацієнтам і= з захворюваннями шлунково-кишкового тракту в анамнезі (виразковий коліт, хвороб= а Крона), оскільки ці стани можуть загострюватися (див. розділ «Побі�= �ні реакції»).

Слід дотримуватися обе= режності при лікуванні пацієнтів, які одночасно отримують лікар= ські засоби, що можуть підвищити ризик гастротоксичності, виразки або кровотеч�= �, такі як оральні кортикостероїди, антикоагулянти (наприклад, варфарин), селективні інгібітори з= воротного захоплення серотоніну (СІЗЗС)= або антитромбоцитарні засоби (наприклад, аце= тилсаліцилова кислота) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобам�= � та інші види взаємодій»).

Існують повідомлення п= ро випадки шлунково-кишкової кровотечі, виразки або= перфорації, потенційно летальні, які виникали на будь-якому етапі лікування Н�= �ЗЗ незалежно від наявності попереджувальних симпт�= �мів або наявності тяжких розладів з боку шлунково-кишкового тракт= у в анамнезі (включаючи виразковий коліт, хворобу Крона).

Ризик шлунково-кишково= ї кровотечі, виразки або перфорації підвищується при збільшенні �= �оз НПЗЗ, у разі наявності виразкової хвороби в анамнезі, особливо ускладненої= кровотечею або перфорацією (див. розділ «Протипоказання»), та у пацієнтів = літнього віку. Цим пацієнтам слід почи�= �ати лікування з найнижчої дози. Слід розглянути доцільність комбінова= ної терапії протективними лікарськими засобами (наприклад, мізопростолом або і�= �гібіторами протонної помпи) для таких пацієнтів, а також для пацієнтів, які пот�= �ебують тривалого застосування низьких доз ацетилсаліцилової кислоти або інших = лікарських засобів, які можуть підвищувати ризик виникнення побічних р�= �акцій з боку шлунково-кишкового тракту.

Пац�= �єнтам з наявністю шлунково-кишкової токсичності= в анамнезі, особливо пацієнтам літнього віку, слід повідомляти про будь-які незви= чайні симптоми з боку шлунково-кишкового тракту (особливо про �= �лунково-кишкову кровотечу), зокрема на початку лікування.

У разі шлунково-кишков�= �ї кровотечі або виразки у пацієнтів, які отримують ібупрофен, <= /span>лікування слід негайно припинити.

Вплив на печінку

Порушення функції печінки. Необхідно дотримуватис�= � обережності при лікуванні пацієнтів із порушеннями функції печі= нки (див. розділи «Протипо�= �азання», «Побічні реакції»).

Вплив на нирки

Можливе погіршення функції нирок та ро= звиток ниркової недостатності (див. розділи «Протипоказання», «Побічні реак�= �ії»).

Тривалий прийом НПЗЗ може призвести до= дозозалежного зниження синтезу простагландинів та провокувати розвиток= ниркової недостатності. Високий ризик розвитку ниркової недостатності мають п�= �цієнти з порушеннями функції нирок, серцевими порушеннями, порушеннями функ�= �ії печінки, пацієнти, які приймають діуретики, і пацієнти літнього віку. У та�= �их пацієнтів необхідно контролювати функцію нирок.

У дітей зі зневодненням існу�= � ризик розвитку порушення функції нирок (див. розділи «Протипок= азання», «Побічні реакції»).

Повідомляли про випадки розв= итку гіпокаліємії у тяжкій формі та ниркового тубулярного ацидозу, �= �ов’язані з тривалим прийомом ібупрофену у дозах, які перевищують реко�= �ендовані. Цей ризик підвищується при застосуванні лікарського засобу, який мі= стить комбінацію кодеїну та ібупрофену, оскільки у пацієнтів може розвинутися за= лежність від лікарського засобу через вміст кодеїну (див. розділи «Передозуван�= �я», «Побічні реакції»). Симптоми включали зниження рівня свідомості та за= гальну слабкість. Якщо у пацієнта виявлено гіпокаліємію та метаболічний а�= �идоз нез’ясованої етіології, слід взяти до уваги вірогідний розвиток ниркового т= убулярного ацидозу, індукованого ібупрофеном.

Вплив на шкіру та підшкірну клітковин= у

Тяжкі шкірні побічні реакції=

Повідомляли про тяжкі шкірні= побічні реакції (ТШПР), пов’язані із застосуванням ібупрофену. ТШПР включа= ють ексфоліативний дерматит, мультиформну еритему, синдром Стівенса <= /span>– Джонсо�= �а, токсичний епідермальний некроліз, індуковану ліка�= �ським засобом реакцію з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром),= гострий генералізований екзантематозний пустул�= �оз (ГГЕП) та можуть за�= �рожувати життю або призводити до летального наслідку (див. р= озділ «Побічні реакції»). Здебільшого ці реакції виникають протягом першого мі= сяця лікування.

У разі виникнення ознак та си= мптомів, що вказують на ТШПР, застосування лікарського засобу Біфок^® ІС слід негайно припи= нити і розглянути альтернативне лікування (у разі необхідн= ості).

У виняткових випадках вітрян= а віспа може спричинити тяжкі інфекційні ускладнення з боку шкіри та м�= ��яких тканин. На цей час не можна виключати вплив НПЗЗ на погіршення переб= ігу цих інфекцій, тому рекомендується уникати застосування ібупрофену у випад�= �у вітряної віспи.

Маскування симптомів осно= вних інфекцій

Ібупрофен м= оже маскувати симптоми інфекційного захворювання, що м= оже призвести до затримки початку відпов= ідного лікування і тим самим ускладнити перебіг= захворювання. Це спостерігали при бак= теріальній позагоспітальній пневмонії та бактеріал= ьних ускладненнях вітряної віспи. Якщо ібупрофен застосовують при підвищеній т�= �мпературі тіла або для полегшення болю у разі інфекційного захворювання, рекоме= ндується проводити моніторинг перебігу �= �ього інфекційного захворювання. В умовах ліку= вання поза медичним закладом пацієнт повинен звернутися до лікаря, якщо симпт�= �ми зберігаються або посилюються.

Системний червоний вовчак і змішані з= ахворювання сполучної тканини

З обережністю слід зас�= �осовувати ібупрофен при системному червоному вовчаку та змішани�= � захворюваннях сполучної тканини через підвищений ризик виникнення асептичного= менінгіту (див. розділ «Побічні реакції»).

Вплив на фертильність у жінок

Існують обмежені дані, = що лікарські засоби, які пригнічують синтез циклооксигенази/�= �ростагландинів, можуть сприч= инити порушення жіночої фертильності через впли�= � на овуляцію. Цей вплив може бути усунено= шляхом припинення застосування ібупрофену.

Три�= �але застосування ібупрофену (у добовій дозі 2= 400 мг при тривалості лікування понад 10 днів) не рекомендується жінкам, які нам�= �гаються завагітніти, через можливе порушення жіночої фе= ртильності. Жінкам, які мають труднощі з настанням вагітності аб= о проходять обстеження з причини безпліддя, цей лікарський засіб застосов= увати не слід.

Порушення метаболі= зму порфірину

Слід дотримуватися обережності пацієн= там з вродженим розладом метаболізму порфірину (наприклад, гострою переміжною= порфірією).

Алергічні реакції

Слід дотримуватися обережності пацієн= там, які мають алергічні реакції на інші речовини, оскільки у таких пацієнті�= � також існує підвищений ризик розвитку реакцій гіперчутливості при застосуванн= і ібупрофену.

Хірургічні втручан= ня

Слід дотримуватися обережності у разі = застосування ібупрофену безпосередньо після обширних хірургічних втручань.

Інші НПЗЗ

Слід уникати одночасного застосування= ібупрофену з іншими НПЗЗ, включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2, через підвищ= ення ризику розвитку побічних реакцій (див. розділи «Протипоказання», «Вза�= �модія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування лікарського засобу Біф= ок^® ІС у комбінації з іншими лікарськими засобами, які містя�= �ь кодеїн, протипоказане.

Заст= осування кодеїну потребує регулярної оцінки ліка�= �ем співвідношення користь/ризик.

Ліка= рський засіб слід застосовувати з обережністю пацієн�= �ам з артеріальною гіпотензією, гіпотиреозом, недостатністю надниркових= залоз (наприклад, хворобою Аддісона), гострим абдомінальним �= �индромом (див. розділ «Протипоказання»), міастенією gr= avis, зі зниженою функцією печінки (через можли= ве виникнення коми) або нирок (див. розділ «П= ротипоказання»), судомами або вираз= ковою хворобою шлунка та дванадцятипалої кишки в анамнезі (див. ро= зділ «Протипоказання»), пацієнтам у шоковому= стані, пацієнтам, які нещодавно перенесли хірургічні втручанн= я на органах шлунково-кишкового тракту (через можливе зниження моторики шлу�= �ково-кишкового тракту) або на сечовивідних шляхах (такі пацієнти більш= схильні до затримки сечовипускання, сп= ричиненої безпосередньо спазмом уретрального сфінктера та запором внасл�= �док застосування кодеїну), пацієнтам із наявністю в анамнезі зл�= �вживання лікарськими засобами. Кодеїн слід засто= совувати з обережністю при феохромоцитомі (опіоїди можуть стиму= лювати вивільнення катехоламінів шляхом індукції вивільнення ендогенного гістам= іну), пацієн�= �ам літнього віку та ослабленим пацієнтам, оскільки в�= �ни можуть бути більш чутливими до пригнічувального впливу кодеїну на диха�= �ьну діяльність. У= пацієнтів літнього віку метаболізм та елімінація о= піоїдних аналгетиків може відбуватися повільніше, ніж у дорослих пацієнтів мол�= �дшого віку, тому може бути доцільним зниження дози кодеїну. Слід зменшити= дозу лікарського засобу пацієнтам з гіпертро�= �ією передміхурової залози, запальними захворюваннями кишечнику (кодеїн знижує = перистальтику, підвищує тонус та сегментацію кишечнику та може підвищува�= �и тиск у товстій кишці) (див. розділ «Протипоказання»), стриктурою уре= три, пацієнтам літнього віку із&nbs= p;порушеннями функції печінки та/або нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Застосування петидину і, можливо, інш= их опіоїдних аналгетиків пацієнтам, які приймають інгібітори MAO, може бути по�= �’язане з дуже тяжкими реакціями, іноді з летальним наслідком. Якщо застос�= �вання кодеїну пацієнтам, які приймають інгібітори MAO, є життєво необхідним, слід = припинити застосування інгібіторів МАО за 2 тижні до початку лікування кодеї�= �ом (див. розділи «Протипоказання», «Взаємодія з іншими лікарськими засо�= �ами та інші види взаємодій»).

У період застосування лікарського з�= �собу слід утримуватися від прийому алкоголю.

Пору�= �ення дихання, пов’язані зі сном

Опіо�= �ди можуть спричиняти порушення дихання, пов= ’язані зі сном, включаючи центральне апное уві сні, та гіпоксемію під час сну. �= �изик розвитку центрального апное уві сні є дозозалежним. Слід розглянути необ�= �ідність зниження загальної дози опіоїдів для пацієнтів з центральною фор= мою апное уві сні.

Порушення з боку пе= чінки та жовчовивідних шляхів

Кодеїн може спричинити дисфункцію і сп= азм сфінктера Одді, таким чином збільшуючи ризик порушень з боку жовчови= відних шляхів і розвитку панкреатиту. Тому лікарські засоби, які містят�= � комбінацію кодеїну та ібупрофену, слід з обережністю при= значати пацієнтам з панкреатитом та захворюваннями жовчовив= ідних шляхів.

Толерантність та р�= �злад, пов’язаний із вживанням опіоїдів (зловживання та залеж= ність)

При повторюваному прийомі опіоїдів, = таких як кодеїн, можуть розвинутися толерантність, фізична й психологічна за= лежність та розлад, пов’язаний із вживанням опіоїдів (РВО). Повторюваний пр= ийом лікарського засобу Біфок^® �= �С може призвести до розвитку РВО. Ризик розвитку РВО підв= ищується зі збільшенням дози опіоїдів та тривалості лікування. Зловживання або на�= �мисне неправильне застосування лікарського засобу Біфок^{®<=
/sup> ІС
може призвести до передозування та/або л�=
�тального наслідку.}

При застосуванні лікарського засобу, я= кий містить комбінацію кодеїну та ібупрофену, особливо при його тривалому �= �рийомі у дозах, які перевищують рекомендовані, повідомляли про серйозні = клінічні наслідки, включаючи летальні випадки, пов’язані зі зловживанням ліка�= �ським засобом та розвитком залежності від нього. А саме, повідомляли про випадк�= � перфорацій шлунково-кишкового тракту, шлунково-кишкових кровотеч, анем�= �ї у тяжкій формі, ниркової недостатності, ниркового тубулярного ацидозу, гіпокаліємії у тяжкій формі, які= були пов’язані із прийомом ібупрофену у складі комбінованого лікарського з= асобу.

Ризик розвитку РВО підвищений у паціє= нтів із наявністю в особистому або = сімейному анамнезі (батьків або братів і сестер) ро�= �ладів, пов’язаних із вживанням психоактивних речовин (включаючи розлад�= �, пов’язані із вживанням алкоголю), у пацієнтів, які вживають тютюнові вироби, = та у пацієнтів з іншими психічними розладами в анамнезі (наприклад, великий = депресивний розлад, тривожний розлад та розлади особистості).

Перед початком і під час лікування препаратом Біфок^® ІС необхідно обговорити з пацієнтом цілі лікування та= план припинення лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), також слід проінформувати пацієнтів про ризи�= �и та ознаки РВО та про серйозні клінічні наслідки. Слід рекомендувати пацієнтам звернут= ися до лікаря у разі по�= �ви таких ознак. Після припинення прийому лік= арського засобу можуть виникнути симптоми відміни, такі як несп�= �кій та дратівливість.

Паці= єнти повинні перебувати під належним наглядом для вия= влення ознак наркозалежної поведінки (наприклад, передчасне звернення пацієнт= а до лікаря щодо отримання повторного рецепта на лікарський засіб). Цей нагляд �= �ключає перегляд супутнього лікування опіоїдами і психоакт= ивними лікарськими засобами (наприклад, бензодіазепінами). П= ацієнтів з ознаками та симптомами РВО слід направити на консуль= тацію до нарколога.

Припинення лікування слід проводити = поступово у пацієнтів, які можуть мати фізичну залежність, щоб уникнути пр�= �скорення розвитку симптомів синдрому відміни.

Метаболізм з участю CYP2D6

Кодеїн перетворюється на його активни�= � метаболіт – морфін – у печінці з участю ферменту CYP2D6. Якщо пацієнт має дефіц�= �т цього ферменту або якщо у пацієнта CYP2D6 повністю відсутній, а= декватний знеболювальний ефект не буде отриманий. За оцінками до 7 % кав= казького населення можуть мати дефіцит CYP2D6. Однак, в екстенсивних а= бо ультрашвидких метаболізаторів з участю CYP2D6 існує підви= щений ризик розвитку побічних ефектів – симптомів опіоїдної токсичнос= ті – навіть при застосуванні звичайних доз. У таких пацієнтів перетворення коде�= �ну у морфін швидко призводить до встановлення більш високого рівня морфі�= �у у сироватці крові, ніж очікувалося.

Загальні симптоми опіо= їдної токсичності: сплутаність свідомості, сонливість, пове= рхневе дихання, звужені зіниці, нудота, блювання, запор, відсутність апетиту. У т�= �жких випадках можливі симптоми циркуляторної та дихальної депресії, які= можуть бути небезпечними і, дуже рідко, летальними.

Дані про поширеність у�= �ьтрашвидких метаболізаторів з участю CYP2D6 у різних по�= �уляціях наведені нижче:

Популяція

Поширеність, %

Африканці/ефіопи

29

Афроамериканці<= /span>

3,4–6,5

Монголоїди

1,2–2

Кавказці

3,6–6,5

Греки

6

Угорці

1,9

Північні європейці=

1–2

<= /span>

Післяопераційне застосування дітям

В опублікованій літера= турі є повідомлення про те, що застосування кодеїну дітям після т= онзилектомії та/або аденоїдектомії задля запобігання виникнення обструктив= ного апное під час сну зрідка призводило до життєво небезпечних побічних явищ, у т= . ч. з летальним наслідком (див. розділ «Протипоказання»). Усі діти отрим�= �вали дози кодеїну у відповідному діапазоні доз; однак є свідчення того, що = ці діти були або ультрашвидкими, або екстенсивними метаболізаторами кодеїну.=

Діти зі скомпрометованою дихальною ф�= �нкцією

Застосування кодеїну п= ротипоказано дітям, у яких дихальна функція може бути скомпром= етована нервово-м’язовими порушеннями, тяжкими серцевими або респіраторними за�= �ворюваннями, інфекціями верхніх дихальних шляхів або легенів, мультитрав= мами або обширними хірургічними втручаннями. Ці фактори можуть посилити �= �имптоми токсичності морфіну.

Опіоїдні аналгетики знижують слинов= иділення, що може спричинити розвиток карієсу та кандидамікозу слизо�= �ої оболонки ротової порожнини.=

НПЗЗ можуть маскувати симптоми пропас�= �иці.

Не слід застосовувати лікарс= ький засіб протягом більше 3-х діб �= �ез консультації з лікарем.

Гіпералгез= ія

Як у= разі застосування інших опіоїдів, коли підвищ= ення дози кодеїну не забезпечує достатнього контрол�= � над болем, слід врахувати мож= ливість розвитку індукованої опіоїдами гіпералг= езії. У такому разі н= еобхідно або знизити дозу кодеїну, або переглянут�= � лікування.

При довготривалому застосуванні знебо= лювальних засобів у високих дозах може виникнути головний біль, який не можна лі= кувати шляхом підвищення дози лікарського засобу.

Тривале застосування л= ікарського засобу для лікування головного болю може призвести = до його посилення.

Трива= ле та безконтрольне застосування знеболюваль�= �их засобів, особливо поєднання різних знеболювальних діючих речовин, може приз= водити до хронічного ураження нирок із ризиком виникнення ниркової недостатнос= ті (аналгетична нефропатія).

У разі тривалого застосування лікарсь�= �ого засобу необхідно регулярно перевіряти показники функції печінки, ни= рок, а також морфологічний склад кро= ві.<= /p>
Не перевищувати зазначені до= зи.

Застосування у період вагітності або = годування груддю.

Період вагітн�= �сті

Застосування лікарсько�= �о засобу у період вагітності протипоказане.

Пригнічення синтезу простагландинів м= оже негативно впливати на вагітність та/або розвиток ембріона/плода. У тварин застосування інгібіторів син�= �езу простагландинів призводило до&nbs= p;збільшення випадк�= �в перед- та післяімплантаційних викиднів та летальн= ості ембріонів/плодів. Крім того, повідомляли про підвищену частоту різни�= � вад розвитку, включаючи вади з боку серцево-судинної системи, у тварин, які о�= �римували інгібітори синтезу простагландинів у період органогенезу. Дані епідеміологіч= них досліджень вказують на підвищення р�= �зику викидня, розвитку вроджених вад серця та гастр= ошизису після застосування інгібіторів синтезу простагландинів на&n= bsp;ранніх термінах вагітності. Абсолютний ризик с= ерцево-судинних вад збільшувався з менш ніж 1 % до приблизн�= � 1,5 %. Вважається, що ризик підвищується зі збільшенням дози та трив= алості терапії. Застосування лікарських з= асобів, які пригнічують синтез простагландинів, з 20-го тижня вагі= тності може спричинити олігогідрамніон внаслідок дисфункції ни= рок плода. Цей патол�= �гічний стан може розвинутися невдовзі після початку = лікування, він зазвичай має оборотний характер та зникає після припинення заст= осування лікарського засобу. Крім того, є повідомленн�= � про звуження артеріальної протоки у плода після внутр= ішньоутробного впливу інгібіторів синтезу простагландинів у ІІ триместрі в= агітності, яке в більшості випадків зникало після припинення лікування.

Застосування будь-якого = інгібітора синтезу простагландинів у ІІІ триместрі вагітно�= �ті може спричинити

у плода:

‒ розвиток серцево-ле= геневої токсичності (передчасне звуження/закриття артеріальної протоки �= �а легенева гіпертензія);

‒ дисфункцію нирок (д�= �в. вище);

у матері та новонародженого, = а також наприкінці вагітності:<= /u>

‒ збільшення часу кро= вотечі, антиагрегантний ефект, який може спостерігатися навіть п�= �и застосуванні лікарського засобу у низьких дозах;

‒ пригнічення скорот�= �ивої активності матки, що призводить до затримки розвитку полог= ової діяльності або до затяжних пологів.

Повідомляли про можлив= ий зв’язок �= �іж виникненням у немовлят вад дихальної системи та серц�= � і застосуванням кодеїну протягом І триместру вагітності. Регулярне застосу�= �ання кодеїну у період вагітності може спричинити розвиток фізичної залежності= у плода, що призводить до симптомів абстиненції у новонарод�= �еного. Застосування кодеїну під час пологів може пригнічувати диханн= я у новонародженого. Застосування опіоїдних аналгетиків може= призвести до шлункового стазу під час пологів, підвищення ризику аспіраційної = пневмонії у матері.

Період годування груддю

Застосування �= �ікарського засобу у період годування груддю протипо= казане.

У де= яких дослідженнях ібупрофен було виявлено у г= рудному молоці у дуже низькій концентрації, тому малоймовірно, що він м= оже негативно вплинути на немовля, яке годують груддю.

При застосуванні у звичайних терапев= тичних дозах кодеїн і його активний метаболіт можуть бути присутніми у грудн= ому молоці у дуже низьких концентраціях, що навряд чи може чинити н= егативний вплив на немовля. Однак, якщо пацієнтка має надшвидкий метаболізм= з участю CYP2D6, у г= рудному молоці можуть встановлюватися більш вис�= �кі рівні морфіну, у дуже рідкісних випадках це може спричинити потенційно л= етальні симптоми опіоїдної токсичності у немовляти.

Здатність впливати на швидкість реак�= �ії при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Під час лікування препара�= �ом слід утримуватися від керування автотранспортом або іншими ме�= �анізмами через можливість виникнення таких ефектів як запаморочення, сонливіс= ть, седація, дезорієнтація, сплутаність свідомості; рідко можливі галюцинації, <= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-langu= age: UK;mso-fareast-language:UK'>нечіткий зір або двоїння �= � очах,<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-bidi-font-weight:bold'> ортостатична гіпоте�= �зія або судоми. Ефекти алкоголю посилюються опіоїдними �= �налгетиками.

�= �посіб застосування та дози.

Для перорального п= рийому. Таблетки необхідно запивати водою.

Дорослі та діти ві�= �ом від 12 років

Рекомендована доз�= � лікарського засобу становить 1–2 таблетки кожні 4–6 годин.

Діти віком до 12 рок= ів

Застосування прот�= �показане (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосув= ання», «Діти»).

Пацієнти літнього = віку

Пацієнтам літньог�= � віку коригувати дозу непотрібно, крім пацієнтів, які мають пор= ушення функції нирок або печінки; у цьому випадку необхідний індивідуальний= підбір дози.

<= /span>

Не застосовувати б= ільше 6 таблеток протягом 24 годин. Мінімальний інтервал часу між<= /span> прийомами препарату – 4 го= дини. Максимальна добова доза ібупрофену становить 1200 мг (е= квівалентно 6 таблеткам лікарського засобу).=

Тільки для коротко= тривалого застосування. Лікарський засіб слід застосовувати у мі= німальній ефективній дозі протягом найкоротшого періоду часу, необхідного д= ля полегшення симптомів (див. розділ «Особливості зас�= �осування»), але тривалість лікування не повинна перевищувати 3-х діб= . У разі необхідності застосування лікарського засобу протягом більше 3-х ді= б або якщо симптоми не зникають або погіршуються, слід звернутися до лік�= �ря.

Цілі лікування та план й= ого припинення

Перед початком лікування препаратом = Біфок^® ІС потрібно= узгодити з пацієнтом стратегію �= �ікування, зокрема тривалість лікування, цілі терапії та пл�= �н припинення лікування, відповідно до протоколу лікування болю. Під час тер= апії лікарю слід постійно контролювати стан пацієнта, щоб оцінювати потребу у продовженні лікування, коригув= ати дозу у разі необхідності, а також для прийняття рішення про припинення= лікування. Якщо пацієнт більше не потребує терапії кодеїном, може бути доц�= �льним поступове зниження дози, щоб запобігти виникненню симптомів відміни. = Якщо біль адекватно не контролюється, слід враховувати можливість розвитку гі�= �ералгезії, толерантності та прогресування основного захворювання (д�= �в. розділ «Особливості застосування»).

Тривалість лікування

Лікарський засіб не слід застосовува= ти довше, ніж це потрібно.

&n= bsp;

Діти.

Застосування ліка�= �ського засобу дітям віком до 12 років протипоказане, оскільки = існує ризик розвитку сер= йозних і небезпечних для життя побічних реакцій через варіабельний та непередбачув�= �ний шлях перетворення кодеїну у морфін у пацієнтів цієї вікової групи (ди= в. розділ «Протипоказання»).

Кодеїн не застосов= увати дітям віком від 12 до 18 років, яким проводять тонзилектомію та/або �= �деноїдектомію задля запобігання виникнення обструктивного апное під час = сну, через ризик розвитку серйозних і небезпечних для життя побічних реакцій (�= �ив. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування»).

Кодеїн не застосов= увати дітям віком від 12 до 18 років зі скомпрометованою дихальною функцією через ризик розвитку с�= �рйозних і небезпечних для життя побічних реакцій (див. розділи «Протипо�= �азання», «Особливості застосування»).

Кодеїн не застосовувати дітям віком від 12 до 18 рок= ів, які маю�= �ь надшвидкий метаболізм з участю CYP2D6 (= див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування»).

<= o:p>

�= �ередозування.

Пере= дозування посилюється при одночасному прийомі алк�= �голю та психотропних засобів. Застосування ліка�= �ського засобу у дозі, яка перевищує рекомендовану, або застосу= вання лікарського засобу протягом тривалого часу може призвести до фізично= ї або психологічної залежності та до виникнення стану неспокою і дратівливос�= �і після припинення лікування.
Симптоми передозування ібупрофену. Застосування ібупрофену дітям у дозі пон= ад 400 мг/кг може спричинити появу симптомів передозування. У дорослих ефек= т «доза – реакція» менш виражений. Період напіввиведення при передозуванні= становить 1,5–3 години.

У більшості пацієн= тів застосування клінічно значущої кількості НПЗЗ спричи�= �яло лише нудоту, блювання, біль в епігастральній ділянці або рідше – діар�= �ю. Також можуть виникати шум у вухах, головний біль, запаморочення та шлунково= -кишкова кровотеча. При більш тяжкому отруєнні спостерігаються токсичні ураже= ння ЦНС, які проявляються у вигляді сонливості, ністагму, порушення зору, іно= ді у вигляді психоемоційного збудження та дезорієнтації або коми. Інколи у па�= �ієнтів розвиваються судоми. При тяжкому отруєнні можуть виникати гіперк�= �ліємія з порушенням серцевого �= �итму, метаболічний аци�= �оз та пролонгація протромбінового часу / збільшення з= начення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ), імовір�= �о, через вплив на фактори згортання крові, що циркулюють у кров’яному руслі. = Може виникнути гостра ниркова недостатність, ураження печінки, артеріа= льна гіпотензія, підвищення температури тіл= а, дихальна недостатність = та ціаноз. Тривале застосування ібупрофену у дозах, які пер�= �вищують рекомендовані, може призвести до розвитку гіпокаліємії у тяжкій формі �= �а ниркового тубулярного ацидозу. Симптоми можуть включати пригнічення св�= �домості та загальну слабкість (див. розділи «Особливості застосування», «По�= �ічні реакції»). У хворих на бронхіальну астму можливе загострення перебігу астм�= �. Після= тривалого лікування спорадично можуть спостерігат= ися гемолітична анемія, гранулоцитопенія та тромбоцитопенія.

Лікування. У випа= дках передозування ібупрофену немає антидоту= і специфічного лікування. Лікування повинно = бути симптоматичним і підтримуючим, а також включати забезпече= ння прохідності дихальних шляхів та моніторинг життєво важливи= х функцій з вимірюванням артеріального тиску, викон�= �нням ЕКГ, а також інтерпретації симптомів, що вказують на можливу шлунко�= �о-кишкову кровотечу, появу метаболічного ацидозу та порушень з боку= ЦНС. Рек�= �мендовано пероральне застосування активованого ву= гілля або промивання шлунка протягом 1 години після застосування потенційно то�= �сичної дози ібупрофену. Якщо ібупрофен вже абсорбувався у шлунково-кишковому тр= акті, можна вводити лужні речовини для пришвидшення виведення кислотного ібупр= офену з сечею. При частих або тривалих судомах слід вводити внутрішньовенно ді�= �зепам або лоразепам. У разі бронхіальної астми слід застосовувати б�= �онходилататори.

Симптоми передозування ко= деїну. Тяжка депресія ЦНС, зокрема пригнічення диханн= я, може розвинутися у разі супутнього зас= тосування інших засобів із седативною дією (у т. ч. алкоголю) = або значного перевищення дози. Клінічною тріадою передоз= ування опіоїдів вважається кома, точкові зіниці та респіраторна деп�= �есія (може спричинити ціаноз) з наступним розширенням з= іниць при розвитку гіпоксії. Інші симптоми передозування оп= іоїдів: сухість у роті, �= �удота, блювання, почервоніння обличчя= , нервозність або стан несп�= �кою, седація або психо= емоційне збудження, галюц�= �нації, сплутаність свідомості, втрата свідомості, судоми (ос= обливо у дітей), тяжке запаморочення, виражена сонливість, артеріальна гіпоте�= �зія та тахікардія (можливі, але малоймовірні), брадикардія, недостатніст= ь кровообігу, сповільнене або утруднене дихання, виражена слабкість, гіпотермія, = підвищена пітливість. Можливе виникнення задишки, апное, колап�= �у, затримки сечовиділення; рідко – набря= к легень; можуть спос= терігатися ознаки вивільнення гістаміну. При передозуванні опіоїді= в повідомляли про випадки розвитку рабдоміолізу, який прогресував = до ниркової недостатності.

Лікування= : заг�= �льні симптоматичні та підтримувальні заходи, = включаючи заходи для підтримки дихального центру т= а моніторинг вітальних показників до стабілізації стану. Рекомендовано промивання шлунка. Прийом активованого вугілля є до�= �ільним, якщо минуло не більше 1 години з моменту прийому кодеїну дорослим у = дозі, що перевищує 350 мг, дитиною – у дозі, що перевищує 5 мг/кг маси тіла. При в�= �никненні тяжкої депресії ЦНС слід застосувати = засо= би штучної підтримки дихання, кисень та парентерально ввести налоксон. Налокс= он є конкуруючим антагоністом та має короткий період напіввиведення, таким чи= ном може бути необхідним повторне застосування високих доз для пацієнтів і= з тяжким отруєнням. Слід спостерігати за станом пацієнта протягом щонайменше 4 = годин після введення налоксону або 8 годи= н у випадках застосування препарату налок�= �ону з пролонгованою дією. Слід контролювати рівень електролітів.=

&n= bsp;

�= �обічні реакції.

Три�= �але застосування лікарського засобу для лік�= �вання головного болю може призводити до його посилення.

Поб�= �чні реакції, пов’язані з застосуванням ібуп�= �офену, які включено до нижченаведеного переліку побічних реакцій, є побічними р�= �акціями, що спостерігалися при короткотривалому лікуванні ібупрофеном = у дозах, які не перевищували 1200 мг на добу. При довготривалому застосуванні іб= упрофену для лікування хронічних захворювань можуть виникати додаткові п�= �бічні реакції.

При застосуванні і= бупрофену найчастіше спостерігалися побічні реакції з боку шл= унково-кишкового тракту. Побічні реакції мають дозозалежний характер, зок= рема, ризик виникнення шлунково-кишкової кровотечі залежить ві�= � застосовуваних доз та тривалості лікування.

Побічні реакції, пов’язані з застосув�= �нням ібупрофену та кодеїну, класифіковано за системами органів та ча= стотою. Частота визначається наступним чином: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 – <1/1= 0), нечасто (≥1/1000 – <1/100), рідко (≥1/10000 – <1/1000), дуже рідко (<1/10000), = частота невідома (неможливо оцінити частоту за наявними д�= �ними).

З боку імунної системи: реакції гіперчутливості¹, які вклю�= �ають: нечасто – кропив’янку, свербіж, дуже рідко – тяжкі реакції гіпе�= �чутливості, симптоми яких можуть включати набряк обличчя, язика та гортан�= �, задишку, тахікардію, артеріальну гіпотензію (анафілаксія, ангіоневротичн�= �й набряк або тяжкий шок); макулопапульозний висип розглядається я= к симптом синдрому гіперчутливості, пов’язаний з пероральним застосуванням = кодеїну; пропасниця, спленомегалія, лімфаденопатія.

З боку психіки: частота невідома – депресія, галюцинації, сплута= ність свідомості, залежність, емоційна лабільність, стан неспокою, кошмарні сно�= �идіння; почуття тривоги, нервозність, дратівливіс�= �ь, ейфорія, дисфорія, розвиток толерантності.

З боку нервової системи:= нечасто – головний біл�= �, дуже рідко – асептичний менінгіт²; частота невідома – запа�= �орочення, сонливість, судоми, підвищення внутрішньочерепного тиску, д�= �скінезія; безсоння, психомоторне збудження, парестезія.

З боку органу зору: частота невідома – нечіткість зору= , двоїння в очах; порушення зору, не= врит зорового нерва, токсичне ураження зорово= го нерва, скотома, сухість та подразнення очей, набряк кон’юнктиви = та повік алергічного ґенезу, зву�= �ення зіниць, світлочутливість.

З боку о= ргану слуху та лабіринту: частот�= � невідома – вертиго; зниж= ення слуху, дзвін або шум у вухах.

З боку серцево-судинної системи: частота невідома – серцева недостатн�= �сть, набряки, брадикардія, пальпітація³, артеріальна гіпертен= зія, ортостатична гіпотензія³, синдром Коуніса; артеріальний тромбоз (і�= �фаркт міокарда або інсульт), артеріальна гіпотенз= ія (при застосуванні високих доз), тахікардія, вас�= �уліт, гіперемія шкіри обличчя.

З боку системи крові та лімфатичної систем= и: = дуже рідко – гемопоетичні порушен= ня⁴ (у т. ч. анемія, лейкопенія, тромб= оцитопенія, панцитопенія, агранулоцитоз).

З боку дихальни�= � шляхів та органів середостіння: частота невідома – реактивність диха�= �ьних шляхів (включаючи брон= хіальну астму, бронхоспазм або задишку), пригнічення ди�= �ання, пригнічення кашлю; алергічний рин�= �т.

З боку шлунково-кишкового тракту: нечасто – біль у животі, нудота, диспе�= �сія, рідко – діарея, метеоризм, запор, блювання, дуже рідко – виразкова х= вороба шлунка та дванадцятипалої кишки, шлунково-кишкова перфорація або ш�= �унково-кишкова кровотеча, мелена, блювання кров’ю, які можуть у деяких вип�= �дках призвести до летального наслідку (особливо у пацієнтів літнього віку), вир�= �зковий стоматит, гастрит, загострення коліту і хвороби Крона (див. розділ «Прот�= �показання»), частота невідома – сухість слизової оболонк�= � ротової порожнини, панкреатит; езофа�= �іт, спаз= ми шлунка, печія, дуоденіт, формуван= ня кишкових діафрагмоподібних стриктур.

З боку гепатобіліарної системи: дуже рідко – порушення функції печінк= и, частота невідома – печінкова коліка, дисфункція сфінктера Одді; гепат= ит, жовтяниця, особливо при довготривалому з= астосуванні; спазм жов�= �овивідних шляхів, який може бути пов’язаний зі змі�= �ою рівнів печінкових ферментів.

Порушення= метаболізму та харчової поведінки: частота н= евідома – зниження апетиту, гіпокал= іємія⁵.

З боку енд= окринної системи: гіперглікемі�= �.

З боку сечовидільної системи: дуже рідко – гостра ниркова недостатніст�= �, включаючи папілярний некроз<= /span>⁶, частота невідома – уретрал�= �на коліка, дизурія, нирковий тубулярний ацидоз⁵; нефротоксичніс�= �ь (включаючи інтерстиціальний нефрит та нефротичний �= �индром), алергічний нефрит, гломерулонефрит, цистит, олігурія, поліу�= �ія, гематурія, гіпернатріємія, утруднене сечовипускання, затримка = сечі.

З боку репродуктивної сис�= �еми: зме�= �шення лібідо та потенції, статева дисфункція, еректильна дисфункція.

З боку шкіри та підшкірної клітковини:<= /i> нечасто – різні шкірні висипи, дуже рідко – тяжкі шкірні побічні реа�= �ції, включаючи е= ксфоліативний дерматит, м�= �льтиформну еритему, синдром Стівенса – Джонсона, то�= �сичний епідермальний некроліз, частота невідома – поче�= �воніння обличчя, індукована лікарським засобом реакц�= �я з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром), гострий генералізований екзантематоз�= �ий пустульоз (ГГЕП); алопеція, фоточутливість.

З боку кістково-м’язової �= �истеми: час�= �ота невідома – ригідність м’язів; неконтроль= овані м’язові рухи.

З�= �гальні порушення: частота невідома – гіпот= ермія, підвищене потовиділення, = дратівливість, підвищена втомлюваність, відчуття нездужання.

Лабораторні дослідження: дуже рідко – зниження рівня гемоглобіну.

Опис окремих п= обічних реакцій

¹ �= �о реакцій гіперчутливості можуть належати= : (а) неспецифічні алергічні реакції та анафілаксія, (б) реактивність дихальни= х шляхів, включаючи бронхіальну астму, загострення бронхіальної астми, б�= �онхоспазм та задишку або (в) різні форми шкірних реакцій, включаючи свербіж= , кропив’янку, пурпуру, ангіоневротичний набряк та рідше – ексф�= �ліативні та бульозні дерматози (включаючи токсичний епідермальний некр�= �ліз, мультиформну еритему).

² Дуже рідко пові= домляли про поодинокі випадки. Механізм патогенезу НПЗЗ-індуко= ваного асептичного менінгіту повністю не з’ясований. Проте наявні дані щодо ас�= �птичного менінгіту, пов’язаного із застосув= анням НПЗЗ, вказують на реакцію гіперчутливості (через часовий з= в’язок із застосуванням лікарського засобу та зникнення симптом�= �в після відміни лікарського засобу). Під час лікування ібупрофеном у паціє�= �тів з аутоімунними захворюваннями (такими як системний червоний вовчак, змі= шане захворювання сполучної тканини) зареєстровано поодинокі випадки виникне= ння симптомів асептичного менінгіту (таких як ригідність потиличних м’язів, �= �оловний біль, нудота, блювання, пропасниця або дезорієнтація) (див. розді= л «Особливості застосування»).<= /p>
^3<=
/span> В= ипадки побічних⁼реакцій пов’язані з застосуванням НПЗ= З. Клінічні дослідження та епідеміологічні дані свідчать пр�= � те, що застос= ування ібупрофену, особливо у високих дозах (2400 �= �г на добу) та при довготривалому лікува= нні, може бути п�= �в’язане з незначним підвищенням ризику артеріальних тромботичних ускладнень (таких як інфарк= т міокарда або інсульт) (див. розділ «Особливості застосування»).

⁴ Першими ознаками гемопоетичних порушень є пропасн�= �ця, біль у горлі, поверхневі виразки у ротовій порожнині, грипоподібні симптоми, тяжка форма висна= ження, кровотечі та гематоми невідомої етіології.

^5<=
/span> Про нирковий ту= булярний ацидоз та гіпокаліємію повідомляли у післяреєстра= ційний період, у більшості випадків ‒ після тривалого прийому ібупрофену у склад= і комбінованого лікарського засобу у до= зах, які перевищують рекомендовані, через залежність від кодеїнового компон�= �нта лікарського засобу.

^6<=
/span> Особливо при до= вготривалому застосуванні; пов’язана з підвищенням р�= �вня сечовини у сироватці крові та появою набряків.

Медикаментозна залежні�= �ть

Повторюваний прий�= �м лікарськ�= �го засобу Біфок^® ІС<= /span> може призвести до �= �озвитку медикаментозної залежності, навіть при застосуванні у те�= �апевтичних дозах. Ризик розвитку медикаментозної залежності варіює залеж= но від індивідуальних факторів ризику пацієнта, застосовуваних доз та тривалос= ті лікування опіоїдами (див. розділ «Особливості застосування»).=

При довготривалому заст= осуванні кодеїну, як правило, розвиваються толерантність і де= які з найбільш поширених побічних ефектів – сонлив= ість, нудота, блювання, сплутаність свідомості. Слід пам’ятати, що толерантність зни= жується швидко після припинення прийому кодеїну, тому повторне застосува= ння раніше припустимої дози може виявитися летальним.

Синд= ром відміни

Рапт= ове припинення лікування кодеїном може спри�= �инити синдром відміни. Можливі симптоми: тремор, �= �езсоння, стан неспокою, дратівливість, почуття тривоги= , депресія, відсутність апетиту, нудота, блювання, діарея, підвищене потов= иділення, сльозотеча, ринорея, чхання, позіхання, пілоерекція, мідріаз, слабкіс�= �ь, гарячка, м’язові судоми, дегідратація, підвищення частоти серцев�= �х скорочень, частоти дихання та артеріального тиску.

Термін придатності. 3 роки.

Ум= ови зберігання.

Збе�= �ігати в оригінальній упаковці при температурі н�= � вище 25 °С.

Збе�= �ігати в недоступному для дітей місці.

Уп= аковка.

По 10= таблеток у блістері; по 1 блістеру в пачці з картон�= �.

Ка= тегорія відпуску. За реце�= �том.

Ви= робник.

Тов�= �риство з додатковою відповідальністю «ІНТЕРХІМ».=

Мі= сцезнаходження виробника та адреса місця провадження йо= го діяльності.

Україна, 65025, м. Одеса, 21-й км. Старокиї= вської дороги, 40-А.

Популяція	Поширеність, %
Африканці/ефіопи	29
Афроамериканці<= /span>	3,4–6,5
Монголоїди	1,2–2
Кавказці	3,6–6,5
Греки	6
Угорці	1,9
Північні європейці=	1–2