MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01D9CB96.3CF4A820" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Скачайте браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01D9CB96.3CF4A820 Content-Location: file:///C:/6A0A1279/UA92470102_2C29.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

ІНСТРУКЦІk= 1;

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

 

ПЛАВІ= 050;СÒ

(PLAVIXÒ)

 

Склад:

дію= ;ча речовина: клопі= ;догрель;

1 таблетка містить клопідогреl= 3;ю гідросульфk= 2;ту у вигляді основи 300 мг; <= /span>

доп= ;оміжні речовини: маніm= 0; (Е 421), целюлоза мікрокристk= 2;лічна, поліетиленk= 5;ліколь, гідроксипрl= 6;пілцелюлоз= 072; низькозаміm= 7;ена, олія рицино = 74;а гідрогенізl= 6;вана, оболонка: Опадрі 32К14834, ти&#= 1087; ІІ (лактози моногідрат, = 075;іпромелоза, титану діок = 89;ид (Е 171), триацети = 85;, заліза окси = 76; червоний (Е 172)), віск карнау = 73;ський.

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.=

Осн= ;овні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: рожеві, продовгастo= 0; таблетки, вкриті плів = 82;овою оболонкою, з гравіюваннn= 3;м “300”= з одного бок= 091; та “1332” − з іншого.

 

Фар= ;макотерапе = 74;тична група.

Антитромбо&= #1090;ичні засоби. Інгібітори агрегації тромбоцитіk= 4; за винятком гепарину. Кл= 086;підогрель.

Код АТХ: B01A C04.

 

Фармаколог&= #1110;чні властивостo= 0;.

Фармако&= #1076;инаміка.

М&= #1077;ханізм дії. Клопідогреl= 3;ь − це проліки, один із його метаболітіk= 4; є інгібітороl= 4; агрегації тромбоцитіk= 4;. Для того щоб утворився активний ме = 90;аболіт, який пригнічує агрегацію тромбоцитіk= 4;, клопідогреl= 3;ь повинен біотрансфоl= 8;муватися під дією фер= 084;ентів цитохрому CYP 450. Активний метаболіт к = 83;опідогрелю селективно пригнічує зв’язуваннn= 3; аденозиндиm= 2;осфату (АДФ) з його P2Y12 - рецепторам= ;и на поверхні тромбоциту та подальшу АДФ-індуков = 72;ну активацію комплексу глікопротеo= 1;ну IIb/IIIa і, таким чином, пригнічує агрегацію тромбоцитіk= 4;. Оскільки зв’язуваннn= 3; є необоротниl= 4;, тромбоцити, що вступили = 091; взаємодію з клопідогреl= 3;ем, залишаютьсn= 3; зміненими впродовж усього періоду їх життя (який становить п = 88;иблизно 7-10 днів), а відн= 086;влення нормальногl= 6; функціонувk= 2;ння тромбоцитіk= 4; відбуваєтьl= 9;я зі швидкіст = 02;, яка відпові = 76;ає швидкості оновлення тромбоцитіk= 4;. Також пригнічуєтn= 0;ся агрегація тромбоцитіk= 4;, спричинена іншими агоністами, крім АДФ, за рахунок тог = 86;, що препарат блокує акти = 74;ацію тромбоцитіk= 4; вивільнениl= 4; АДФ.

О = 89;кільки активний метаболіт утворюєтьсn= 3; під дією ферментів цитохрому CYP 450, деякі з яких є поліморфниl= 4;и або пригнічуютn= 0;ся іншими лікарськимl= 0; засобами, не в усіх пацієнтів виникає достатнє пригніченнn= 3; агрегації тромбоцитіk= 4;.

Фармак&#= 1086;динамічні ефекти. З першого дня застосуванl= 5;я препарату у повторних добових дозах 75 мг виявляєтьсn= 3; суттєве уповільненl= 5;я АДФ-індуков = 72;ної агрегації тромбоцитіk= 4;. Ця дія прогресивнl= 6; посилюєтьсn= 3; і стабілізуєm= 0;ься між 3 і 7 днями застосуванl= 5;я. При стабіль = 85;ому стані середній рівень пригніченнn= 3; агрегації під дією добової доз = 80; 75 мг становить від 40 до 60 %. Агрегація тромбоцитіk= 4; і триваліст = 00; кровотечі повертаютьl= 9;я до початковогl= 6; рівня в середньому через 5 днів після припинення лікування.=

Клініч&#= 1085;а ефективнісm= 0;ь та безпечні = 89;ть. Безпеку і ефективнісm= 0;ь клопідогреl= 3;ю оцінювали в ході 7 подвійних сліпих досліджень, = 091; яких взяли у= 095;асть понад 100000 пацієнтів: дослідженнn= 3; CAPRIE – порівняння клопідогреl= 3;ю з ацетилсаліm= 4;иловою кислотою (АС= 050;) і дослідженнn= 3; CURE, CLARITY, COMMIT CHANCE= , POINT &#= 1090;а ACTIVE-A, що порівнювалl= 0; клопідогреl= 3;ь і плацебо, обидва в комбінації = 79; АСК та іншою стандартноn= 2; терапією.=

Інф= аркт міокарда (ІМ), інсульт, що сталися нещ = 86;давно, або встановленk= 7; захворюванl= 5;я периферичнl= 0;х артерій. = Ò у доз = 10; 75 мг/на добу.

У ході рандомізовk= 2;ного, подвійного сліпого дослідженнn= 3; у паралельниm= 3; групах (CLARINET) 906 ді= 090;ей (новонародж = 77;них і немовлят) із вроджено = 02; вадою серця ціанотичноk= 5;о типу, яким проводили паліативну операцію зі створення с = 80;стемно-леге&= #1085;евого артеріальнl= 6;го шунта, були р&#= 1072;ндомізован= і для отриман = 85;я клопідогреl= 3;ю 0,2 мг/кг (n =3D 467) або плацебо (n =3D 439) із одночасним проведенняl= 4; супутньої базової терапії до моменту проведення другого етапу операції. Се= 088;едній час між проведенняl= 4; паліативноo= 1; операції зі створення шунта і перш= 080;м введенням досліджуваl= 5;ого препарату с = 90;ановив 20 днів. Приблизно 88 % пацієнтів одночасно отримували АСК (від 1 до 23 мг/кг/на добу). Достовірниm= 3; відмінностk= 7;й між групами стосовно досягнення первинної комбінованl= 6;ї кінцевої точки, яка складалася = 79; випадків см = 77;рті, тромбозу шунта або проведення хірургічноk= 5;о втручання н = 72; серці до 120 дня життя після виникнення події, спричиненоo= 1; тромбозом, н= 077; спостерігаl= 3;ося і становило 89 [19,1 %] у групі клопідогреl= 3;ю і 90 [20,5 %] у групі плацебо (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»). Найбільш частою побічною ре = 72;кцією як у групі клопідогреl= 3;ю, так і у групі плацебо, був розвиток кровотечі, проте досто = 74;ірних відмінностk= 7;й між групами = 091; частоті її виникнення виявлено не було. Під час подальшого довгострокl= 6;вого періоду спо = 89;тереження за побічним = 80; явищами 26 пацієнтів, у яких шунт залишався н = 72; момент досягнення 1-річного віку, отримували клопідогреl= 3;ь до досягнення 18-місячного віку. Під час цього періоду спостережеl= 5;ня профіль безпеки пре = 87;арату не змінювався.

У ході досліджень CLAR= INET і PICOLO застосовувk= 2;вся відновлениl= 1; розчин клопідогреl= 3;ю. У ході дослідженнn= 3; відносної біодоступнl= 6;сті у дорослих відновлениl= 1; розчин клопідогреl= 3;ю продемонстl= 8;ував аналогічниl= 1; ступінь і трохи вищу швидкість абсорбції основного циркулюючоk= 5;о (неактивног = 86;) метаболіту порівняно і = 79; зареєстровk= 2;ною таблетованl= 6;ю формою препарату.=

Фармакокін&= #1077;тика.

Всмоl= 2;тування. Після пероральноk= 5;о прийому одн = 86;разової та багаторазоk= 4;их доз 75 мг на добу клопід = 86;грель швидко всмоктуєтьl= 9;я. Середні пікові концентрацo= 0;ї в плазмі незміненогl= 6; клопідогреl= 3;ю (близько 2,2-2,5 нг/мл після о&#= 1076;норазової дози 75 мг перорально) досягалися приблизно через 45 хв після прийому доз = 80;. Абсорбція с = 90;ановить не менше 50 %, за даними екскреції метаболітіk= 4; клопідогреl= 3;ю із сечею.

Роk= 9;поділ. Клопі= ;догрель і основний (неактивний) метаболіт, щ= 086; циркулює в крові, in vitro оборотно зв’язуютьсn= 3; з білками плазми люди = 85;и (98 % і 94 %, відповідно). Цей зв’язок залишаєтьсn= 3; ненасичуваl= 5;им in vitro в межах широкого діапазону концентрацo= 0;й.

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>Метаб= ;олізм. Клопі= ;догрель екстенсивнl= 6; метаболізуn= 8;ться в печінці. In vitro та in vivo існують два основних шляхи його метаболізмm= 1;: один відбув = 72;ється за участю естераз та призводить до гідроліз = 91; з утворення = 84; неактивногl= 6; похідного карбонової кислоти (яке становить 85 % усіх метаболітіk= 4;, що циркулюють = 91; плазмі), а до іншого залучені ферменти системи цит = 86;хрому P450. Спочатку клопідогреl= 3;ь перетворюєm= 0;ься на проміжни = 81; метаболіт 2-оксо-клопід&#= 1086;грель. У результат = 10; подальшого метаболізмm= 1; 2-оксо-клопід&#= 1086;грелю утворюєтьсn= 3; тіолове похідне – активний метаболіт. Ц= 077;й активний метаболіт утворюєтьсn= 3; переважно з = 72; допомогою ферменту CYP2C19, з&#= 1072; участю кількох інших ферментів системи CYP, таких як CYP1A2, CYP2B6 і CYP3A4. Активний метаболіт клопідогреl= 3;ю (тіолове похідне), який був виділений in vitro, швидко та не= 086;боротно зв’язуєтьсn= 3; з рецепторамl= 0; на тромбоци = 90;ах, тим самим перешкоджаn= 2;чи агрегації тромбоцитіk= 4;.

Показ= ;ник Сmax для активного метаболіту = 08; вдвічі вищи = 84; після прийо = 84;у одноразовоo= 1; навантажувk= 2;льної дози 300 мг клопідогреl= 3;ю порівняно і = 79; тим, що спостерігаn= 8;ться після 4-денно&#= 1075;о приймання підтримуваl= 3;ьної дози 75 мг. Сmax досягаєтьсn= 3; приблизно через 30-60 хвилин післ = 03; прийому препарату.=

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>Вивед= ;ення. Через= ; 120 годин після прийому внутрішньо міченого 14C-= 082;лопідогрел&= #1102; у людини приблизно 50 % мітки виводилося із сечею і близько 46 % − іk= 9; калом. Після пероральноk= 5;о прийому раз = 86;вої дози 75 мг період напіввиведk= 7;ння клопідогреl= 3;ю становить близько 6 годин. Періо= 076; напіввиведk= 7;ння основного (неактивног = 86;) метаболіту, що циркулює = 074; крові, стано= 074;ить 8 годин післ = 03; одноразовоk= 5;о і багатораз = 86;вого прийому препарату.=

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>Фарма= ;когенетика. CYP2C19 берk= 7; участь в утворенні я = 82; активного метаболіту, так і проміжного метаболіту 2-оксо-клопід&#= 1086;грелю. Фармакокінk= 7;тика активного метаболіту клопідогреl= 3;ю та антитромбоm= 4;итарні ефекти, за даними вимірюваннn= 3; агрегації т = 88;омбоцитів ex vivo, відрізняютn= 0;ся залежно від генотипу CYP2C19.

Алель CYP2C19*1 відповідає повністю функціонуюm= 5;ому метаболізмm= 1;, тоді як алел= 110; CYP2C19*2 та CYP2C19*3 відпоk= 4;ідають нефункціонm= 1;ючому метаболізмm= 1;. Алелі CYP2C19*2 та CYP2C19*3 = 08; відповідалn= 0;ними за більшіст = 00; алелей, що ослаблюють = 92;ункціонуюч&#= 1080;й метаболізм, = 091; пацієнтів європеоїднl= 6;ї (85 %) та монголоїднl= 6;ї (99 %) рас зі зниженим метаболізмl= 6;м. Інші алелі, а&#= 1089;оційовані із відсутні = 84; або ослабленим = 84;етаболізмо&#= 1084;, зустрічаютn= 0;ся значно рідш = 77;. До них належать CYP2C19*4, *5, *6,= *7 та *8. Пацієнт зі зниженим метаболізмl= 6;м має два нефункціонk= 2;льних алелі, як зазначено вище. Згідно із опубліковаl= 5;ими даними генотипи CYP2C19, які відповідаюm= 0;ь зниженому м = 77;таболізму, зустрічаютn= 0;ся у 2% пацієнтів європеоїднl= 6;ї раси, 4% пацієн= тів негроїдної раси та 14% пацієнтів м = 86;нголоїдної раси. Зараз існують тести, які да&#= 1102;ть змогу визначити генотип CYP2C19.

У ходo= 0; перехресно&#= 1075;о дослідженнn= 3; за участю 40 здорових до = 73;ровольців, по 10 у кожній з чотирьох груп, що відповідаюm= 0;ь певному тип = 91; метаболізмm= 1; CYP2C19 (надшвидкий, інтенсивниl= 1;, проміжний т = 72; знижений), оцінювалисn= 3; фармакокінk= 7;тика та антитромбоm= 4;итарні ефекти при застосуванl= 5;і дози 300 мг із подальшим прийомом дози 75 мг на добу, а також дози 600 мг із подальшим прийомом дози 150 мг на добу. Кожен із цих видів лікування застосовувk= 2;вся в цілому впродовж 5 днів (до досягнення = 89;табільного стану). Не було виявлено суттєвих відмінностk= 7;й у показника = 93; концентрацo= 0;ї активного метаболіту = 91; крові та середніх по = 82;азниках пригніченнn= 3; агрегації тромбоцитіk= 4; (ПАТ) між особами із надшвидким, інтенсивниl= 4; та проміжни = 84; метаболізмl= 6;м. У осіб зі зниженим метаболізмl= 6;м концентрацo= 0;я активного метаболіту = 91; крові знизилася н = 72; 63-71 % порівняно = 079; особами з інтенсивниl= 4; метаболізмl= 6;м. Після застосуванl= 5;я режиму дозування 300 мг/75 мг антитромбоm= 4;итарні ефекти в осі= 073; зі зниженим метаболізмl= 6;м були менш вираженими, при цьому середній показник ПА = 58; (5 мкМ АДФ) становив 24 % (24 години) і 37 % (день 5) порівняно з ПАТ 39 % (24 години) і 58 % (день 5) у осіб з інтенсивниl= 4; метаболізмl= 6;м та 37 % (24 години) і= 60 % (день 5) у осіб із проміжни = 84; метаболізмl= 6;м. Коли для пацієнтів з = 10; зниженим метаболізмl= 6;м застосовувk= 2;вся режим дозування 600 мг/150 мг, концентрацo= 0;я активного метаболіту = 91; крові була вищою, ніж при застосуванl= 5;і режиму дозування 300 м= г/75 мг. Крім того, показники ПАТ становили 32 % (24 години) та 61 % (д= 077;нь 5) і були вищими, ніж у осіб зі зниженим метаболізмl= 6;м, які отримували дози 300 мг/75 мг, та подібним = 80; до показників = 74; інших група = 93;, виділених з = 72;лежно від типу метаболізмm= 1; CYP2C19, при застосуванl= 5;і режиму дозування 300 мг/75 мг. За результатаl= 4;и досліджень клінічних е = 92;ектів належний режим дозування для цієї гру= 087;и пацієнтів н = 77; був визначений.

Анало= ;гічно до результатіk= 4;, наведених вище, метаан= 072;ліз 6 досліджень з урахуванняl= 4; показників рівноважноk= 5;о стану 335 пацієнтів, які отримув = 72;ли клопідогреl= 3;ь, продемонстl= 8;ував, що концентрацo= 0;я активного метаболіту = 91; крові знизилася н = 72; 28 % у пацієнтів з проміжним метаболізмl= 6;м і на 72 % у паціє = 85;тів зі зниженим метаболізмl= 6;м; інгібуваннn= 3; агрегації тромбоцитіk= 4; (5 мкМ АДФ) також зменшилося, при цьому різниця у показниках ПАТ становила 5,9 % та 21,4 % відповідно порівняно з такими показникамl= 0; у пацієнтів = 079; інтенсивниl= 4; метаболізмl= 6;м.

Вплив генотипу CYP2C19 н= 072; клінічні результати = 91; пацієнтів, які отримували = 82;лопідогрел&#= 1100;, у ході просп= 077;ктивних рандомізовk= 2;них контрольовk= 2;них випробуванn= 0; не вивчався. Проте було проведено цілу низку ретроспектl= 0;вних аналізів з метою оцінк = 80; цього ефект = 91; у пацієнтів, які отримув = 72;ли клопідогреl= 3;ь, з такими результатаl= 4;и генотипуваl= 5;ня: CURE (n =3D 2721), CHARISMA (N =3D 2428), CLARITY-ТІМI 28= (n =3D 227), TRITON-ТІМI 38 (n =3D 1477), і ACTIVE-A (n = =3D 601). Крім того, оп&#= 1091;бліковано результати декількох когортних досліджень.

У ходo= 0; аналізу TRITON‑TIMI 38 та 3 когортни&#= 1093; досліджень (Col= let, Sibbing, Giusti) комбінованk= 2; група, яка складалася = 79; пацієнтів із проміжни = 84; та зниженим метаболізмl= 6;м, мала вищі показники частоти виникнення серцево-суд = 80;нних подій (смерть, інфаркт міокарда та інсульт) або тромбозу стентів, ніж &#= 1087;ацієнти із інтенсивниl= 4; метаболізмl= 6;м.

У ходo= 0; аналізу CHARISMA та одного когортного дослідженнn= 3; (Simon) у пацієнті= 074; зі зниженим метаболізмl= 6;м спостерігаl= 3;ася підвищена частота виникнення подій порів = 85;яно з такою у пацієнтів з інтенсивниl= 4; метаболізмl= 6;м.

Аналі= ;зи CURE, CLARITY, ACTIVE-A та одне з когортних досліджень (Tre= nk) не показали різниці у ча= 089;тоті виникнення серцево-суд = 80;нних подій залеж = 85;о від особливостk= 7;й метаболізмm= 1;.

Жоден із цих аналізів не включав достатньої кількості п = 72;цієнтів для того, щоб можна було виявити різ = 85;ицю у клінічних результатаm= 3; у пацієнтів зі зниженим метаболізмl= 6;м.

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>Особл= ;иві категорії пацієнтів.= Фармакокінk= 7;тика активного метаболіту = 82;лопідогрел&#= 1102; не досліджуваl= 3;ася у нижчезазн = 72;чених особливих категорій пацієнтів.

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>Нирко= ;ва недостатніl= 9;ть. Після регулярногl= 6; прийому 75 мг клопідогреl= 3;ю на добу пацієнтами із тяжкою нирковою не = 76;остатністю (кліренс креатиніну 5-15 мл/на хвилин= 091;) інгібуваннn= 3; АДФ-індуков = 72;ної агрегації тромбоцитіk= 4; було менш вираженим (25 %) = 87;орівняно із таким же ефектом у здорових добровольцo= 0;в, а час кровотечі був подовжений майже так са= 084;о, як і у здорових добровольцo= 0;в, які отримув = 72;ли 75 мг клопідогреl= 3;ю на добу. Клінічна пе = 88;еносимість була хорошо = 02; в усіх пацієнтів.=

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>Печін= ;кова недостатніl= 9;ть. Після регулярногl= 6; прийому 75 мг клопідогреl= 3;ю на добу впродовж 10 днів пацієнтами із тяжкою печінковою недостатніl= 9;тю інгібуваннn= 3; АДФ-індуков = 72;ної агрегації тромбоцитіk= 4; було таким самим, як і у здорових добровольцo= 0;в. Середнє под = 86;вження часу кровотечі також було однаковим в = 086;бох групах.

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>Расов= ;а приналежніl= 9;ть. Пошир= ;еність алелей CYP2C19, які спричиняютn= 0; проміжну та слабку метаболічнm= 1; активність CYP2= C19, відрізняєтn= 0;ся залежно від расової/етн = 10;чної приналежноl= 9;ті (див. розділ «Фармакогеl= 5;етика»). Існують обмежені дані стосовно па = 94;ієнтів монголоїднl= 6;ї раси, які дають змогу оцінити клінічне значення генотипуваl= 5;ня цього CYP з точки зору клінічних результатіk= 4;.

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-bidi-font-style:italic'>Д= оклінічні дані з безпеки. Побічними ефектами, що найчастіше спостерігаl= 3;ися під час доклінічниm= 3; досліджень = 85;а тваринах, були зміни з боку печінк = 80;. Вони з’являлися при введенн = 10; доз, що призв&#= 1086;дили до концентрацo= 0;ї клопідогреl= 3;ю в крові, майж&#= 1077; у 25 разів вище концентрацo= 0;й, які спостерігаn= 2;ться у людини при клінічному застосуванl= 5;і дози 75 мг клопідогреl= 3;ю на добу, і були наслідком дії препара = 90;у на ферменти, що беруть участь у печінковомm= 1; метаболізмo= 0;. При застосуванl= 5;і у людини терапевтичl= 5;их доз клопідогреl= 3;ю жодного впливу на ферменти, що беруть участь у печ= 110;нковому метаболізмo= 0;, не спостерігаk= 4;ся.

При введенні високих доз клопідогреl= 3;ю щурам та мав= 087;ам-бабуїнам спостерігаl= 3;ася погана шлун = 82;ова переносиміl= 9;ть препарату (виникав гас= 090;рит, ерозивне ураження шлунка та/аб= 086; блювання).

При введенні клопідогреl= 3;ю мишам впродовж 78 тижнів та щурам впродовж 104 тижнів у дозах до 77 мг/кг на добу (що майже у 25 разів перевищує концентрацo= 0;ї, які спостерігаn= 2;ться у людини при клінічному застосуванl= 5;і дози 75 мг/на добу) не отримано жодних дока = 79;ів канцерогенl= 5;ої дії препарату.=

Було проведено цілий ряд досліджень генотоксичl= 5;ості клопідогреl= 3;ю в умовах in vitro та in vivo, однак вони не виявили жодної генотоксичl= 5;ої дії препарату.=

Клопідогре&= #1083;ь не впливав н= 072; репродуктиk= 4;ну функцію щурів, а також не чинив тератогеннl= 6;ї дії ні у щурів, ні у кролів. При введенні щу = 88;ам у період лактації клопідогреl= 3;ь призводив д = 86; незначної затримки ро = 79;витку потомства. Спеціальні фармакокінk= 7;тичні дослідженнn= 3; з радіоактивl= 5;о міченим клопідогреl= 3;ем довели, що вихідна реч = 86;вина та її метаболіти екскретуютn= 0;ся з грудним молоком. Отже, не можна виключати я = 82; безпосередl= 5;ього впливу препарату н = 72; потомство (незначна токсична дія), так і опосередкоk= 4;аного впливу (внаслідок погіршення смакових якостей молока).

 

Клі= ;нічні характерисm= 0;ики.

Показ= ;ання.

Вторинна профілактиl= 2;а проявів атеротромбl= 6;зу у дорослих пацієнтів:=

−     які перенесли інфаркт міокарда (початок лік= 091;вання − через кілька днів, але не пізніше ніж через 35 днів п= ісля виникнення), ішемічний інсульт (поч= 072;ток лікування − через 7 днів, але не пізніше ніж через 6 місяців після виникнення) або у яких діагностовk= 2;но захворюванl= 5;я периферичнl= 0;х артерій (ураження артерій і атеротромбl= 6;з судин нижні = 93; кінцівок);

−    із гострим коронарним синдромом:=

– = 110;з гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільн = 72; стенокардіn= 3; або інфаркт міокарда бе = 79; зубця Q), у тому числі у пацієнтів, яким було встановленl= 6; стент у ході проведення = 95;ерезшкірно&#= 1111; коронарної ангіопластl= 0;ки, у комбінаці = 11; з ацетилсаліm= 4;иловою кислотою (АСК);

−     із гострим інфарктом міокарда з підйомом се = 75;мента ST, у комбінації = 79; ацетилсаліm= 4;иловою кислотою (пацієнти, які отримують стандартне медикаментl= 6;зне лікування т = 72; яким показа = 85;а тромболітиm= 5;на терапія).

Транз= ;иторна ішемічна атака (ТІА) середнього та високого ступеня ризику або малий ішемі = 95;ний інсульт (ІІ)

Клопідогр&#= 1077;ль у комбінаці = 11; з АСК показаний дорослим пацієнтам з ТІА середнього та високого ступеня ризику (показник за шкалою ABCD21 ≥ 4) або малим ішемічним інсультом (показник за шкалою NIHSS2 ≤ 3) протягом 24 годин після події TIA або ІІ= ;.

Профі= ;лактика атеротромбl= 6;тичних та тромбоем = 73;олічних подій при фібриляції передсердь. Клопі= ;догрель у комбінаці = 11; з АСК показаний дорослим па = 94;ієнтам з фібриляцієn= 2; передсердь, які мають щонайменше один фактор ризику виникнення судинних подій, у яких існують протипоказk= 2;ння до лікуванн = 03; антагоністk= 2;ми вітаміну К (АВК) і які мають низький ризик виник = 85;ення кровотеч, дл= 103; профілактиl= 2;и атеротромбl= 6;тичних та тромбоембоl= 3;ічних подій, в тому числі інсул = 00;ту.

Для отримання додаткової інформації дивіться розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;».

 

Протипоказ&= #1072;ння.

Підвищена чутливість до діючої речовини аб = 86; до будь-яког= 086; компонента препарату. Т= 103;жка печінкова недостатніl= 9;ть. Гостра кров = 86;теча (наприклад, п&#= 1077;птична виразка або внутрішньоm= 5;ерепний крововилив).

 

Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

Лік= ;арські засоби, застосуванl= 5;я яких супров = 86;джується підвищенняl= 4; ризику кровотеч. Через потенційниl= 1; адитивний ефект існує підвищений ризик гемор = 72;гічних ускладнень, тому одночасне застосуванl= 5;я таких лікарських засобів з клопідогреl= 3;ем вимагає обережностo= 0; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Пер= ;оральні антикоагулn= 3;нти. Одночасне застосуванl= 5;я препарату П = 83;авіксÒ з пероральниl= 4;и антикоагулn= 3;нтами не рекоменд = 91;ється, оскільки така комбінація може посилити інтенсивніl= 9;ть кровотечі (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Хоча застос = 91;вання клопідогреl= 3;ю у дозі 75 мг на добу не змінює фармакокінk= 7;тичний профіль S-вар&#= 1092;арину або міжнародне нормалізовk= 2;не співвідношk= 7;ння (МНС) у пацієнтів, які впродов = 78; тривалого часу отриму = 02;ть лікування варфарином, одночасне застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю та варфарин = 91; збільшує ризик кровотечі через існування незалежногl= 6; впливу на гемостаз.=

Інг= ;ібітори глікопротеo= 1;нових рецепторів ІІb/IIIа. Клопідогре&= #1083;ь слід з обережністn= 2; призначати пацієнтам, які отримують інгібітори = 75;лікопротеї&#= 1085;ових рецепторів ІІb/IIIа (див. роз= 076;іл «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Аце= ;тилсаліцил = 86;ва кислота (АСК).<= /span> Ацетилсаліm= 4;илова кислота не змінює інгібіторнl= 6;ї дії клопідогреl= 3;ю на АДФ-індуков = 72;ну агрегацію тромбоцитіk= 4;, але клопідогреl= 3;ь посилює дію АСК на агрег= 072;цію тромбоцитіk= 4;, індуковану колагеном. П= 088;оте одночасне застосуванl= 5;я 500 мг АСК 2 рази на добу протягом одного дня н= 077; спричиняло значущого збільшення часу кровотечі, подовженогl= 6; внаслідок прийому клопідогреl= 3;ю. Оскільки можлива фармакодинk= 2;мічна взаємодія між клопідогреl= 3;ем і ацетилсаліm= 4;иловою кислотою з підвищенняl= 4; ризику кровотечі, одночасне застосуванl= 5;я цих препаратів потребує обережностo= 0; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Незважаючи на це, клопідогреl= 3;ь і АСК застос= 086;вували одночасно протягом до одного року (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

Геп= ;арин. За даними клінічного дослідженнn= 3;, проведеногl= 6; за участю здорових добровольцo= 0;в, клопідогреl= 3;ь не потребував корегуваннn= 3; дози гепарину та не змінював дію гепарин = 91; на коагуляцію. Одночасне застосуванl= 5;я гепарину не змінювало інгібуючої дії клопідо = 75;релю на агрегаці = 02; тромбоцитіk= 4;. Оскільки можлива фармакодинk= 2;мічна взаємодія між клопідо = 75;релем і гепарином із підвищенняl= 4; ризику кровотечі, одночасне застосуванl= 5;я цих препара = 90;ів потребує обережностo= 0; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Тромболіт= 080;чні засоби. Безпека одночасногl= 6; застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю, фібриноспеm= 4;ифічних або фібрино = 85;еспецифічн&#= 1080;х тромболітиm= 5;них препаратів = 90;а гепарину була досліджена = 91; пацієнтів із гострим інфарктом міокарда. Частота роз = 74;итку клінічно значущих кровотеч була аналог = 10;чною тій, що спостерігаl= 3;ася при одночас = 85;ому застосуванl= 5;і тромболітиm= 5;них препаратів та гепарину = 079; АСК (див. розділ «Побічні реакції»).

[1] Вік, артеріальнl= 0;й тиск, клінічні ознаки, трив= 072;лість та діагнози цукрового діабету.

2 Шк&#= 1072;ла інсульту Національнl= 6;го інституту з = 76;оров’я.

 

Нес= ;тероїдні протизапалn= 0;ні препарати (Н= 055;ЗП). У ход = 10; клінічного дослідженнn= 3;, проведеногl= 6; за участю здорових добровольцo= 0;в, одночасне застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю та напроксену збільшувалl= 6; кількість п = 88;ихованих шлунково-ки = 96;кових кровотеч. Од= 085;ак через відсутністn= 0; досліджень взаємодії препарату з іншими НПЗП дотепер не з’ясовано, ч= 080; зростає ризик шлунково-ки = 96;кових кровотеч пр = 80; застосуванl= 5;і з усіма НПЗП. Тому необхідна обережністn= 0; при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і НПЗП, зокрем= 072; інгібіторіk= 4; ЦОГ-2, з клопідогреl= 3;ем (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Сел= ;ективні інгібітори зворотного захоплення = 89;еротоніну (СІЗЗС). СІЗЗС м= ають вплив на активацію тромбоцитіk= 4; і збільшуют = 00; ризик кровотечі, тому супутн = 08; застосуванl= 5;я СІЗЗС з клопідогреl= 3;ем слід проводити з обережністn= 2;.

Одноча&#= 1089;не застосуванl= 5;я інших препаратів.

І&= #1085;дуктори CYP2C19

О = 89;кільки клопідогреl= 3;ь метаболізуn= 8;ться до свого активного метаболіту частково за допомогою CYP2C19, очікується, що застосув = 72;ння лікарських засобів, що індукують активність цього ферменту, призведе до підвищення рівня активного метаболіту клопідогреl= 3;ю.

Р = 80;фампіцин сильно індукує CYP2C19, що призводить як до підвищеногl= 6; рівня актив = 85;ого метаболіту клопідогреl= 3;ю, так і до інгі&#= 1073;ування тромбоцитіk= 4;, що, зокрема, може посили = 90;и ризик кровотечі. Я= 082; запобіжний = 79;ахід слід уникат = 80; одночасногl= 6; застосуванl= 5;я сильних індукторів CYP2= C19 (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

І&= #1085;гібітори CYP2C19

О = 89;кільки клопідогреl= 3;ь перетворюєm= 0;ься у свій активний метаболіт частково пі = 76; дією CYP2C19, то застосуванl= 5;я препаратів, які знижуют = 00; активність цього ферменту, найімовірнo= 0;ше, призведе до зниження концентрацo= 0;ї активного метаболіту клопідогреl= 3;ю у плазмі. Клі&#= 1085;ічне значення цієї взаємодії н = 77; з’ясоване. Тому як запобіжний захід слід уникати одн = 86;часного застосуванl= 5;я сильних та помірних інгібіторіk= 4; CYP2C19 (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Фармакокіl= 5;етика»).

Д = 86; препаратів, = 103;кі є сильними або помірними інгібітораl= 4;и CYP2C19, належать омепразол, езомепразоl= 3;, флувоксаміl= 5;, флуоксетин, моклобемід, вориконазоl= 3;, флуконазол, тиклопідин, карбамазепo= 0;н та ефавірен = 94;.

Інгібі&#= 1090;ори протонної помпи (ІПП). Омепр= ;азол у дозі 80 мг оди= ;н раз на добу, при супутньому застосуванl= 5;і з клопідогреl= 3;ем або в межах 12 годин між прийомами цих двох препаратів знижував концентрацo= 0;ю активного метаболіту = 91; крові на 45 % (навантажув = 72;льна доза) і 40 % (підтримуюч = 72; доза). Це зниження супроводжуk= 4;алося зменшенням пригніченнn= 3; агрегації тромбоцитіk= 4; на 39 % (навантажув = 72;льна доза) і 21 % (підтримуюч = 72; доза). Очікується аналогічна взаємодія клопідогреl= 3;ю і езомепразоl= 3;у.

З = 72; результатаl= 4;и обсерваційl= 5;их та клінічни = 93; досліджень = 86;тримані суперечливo= 0; дані стосовно клінічних наслідків цих фармакокінk= 7;тичних (ФК) та фармакодинk= 2;мічних (ФД) взаємодій з точки зору розвитку основних кардіоваскm= 1;лярних подій. Як запобіжний захід не слі= 076; одночасно з клопідогреl= 3;ем застосовувk= 2;ти омепразол або езомепразоl= 3; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

М = 77;нш виражене зниження концентрацo= 0;й метаболіту = 91; крові спостерігаl= 3;ося при застосу = 74;анні пантопразоl= 3;у або лансопразоl= 3;у.

П = 88;и одночасномm= 1; застосуванl= 5;і пантопразоl= 3;у у дозі 80 мг один раз на добу концентрацo= 0;ї активного метаболіту = 91; плазмі знизилися н = 72; 20 % (навантажув = 72;льна доза) та на 14 % (підтримуюч = 72; доза). Це зниження супроводжуk= 4;алося зменшенням середнього показника п = 88;игнічення агрегації тромбоцитіk= 4; на 15 % та 11 %, відповідно. Отримані результати вказують на можливість одночасногl= 6; застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю та пантопразоl= 3;у.

Н = 77;має доказів тог = 86;, що інші лікарські засоби, які зменшують продукцію кислоти у шлунку, такі як, наприклад, Н2 блокатори або антацид = 80;, впливають н = 72; антитромбоm= 4;итарну активність клопідогреl= 3;ю.

ВІЛ-інфіко&#= 1074;аних паціє = 85;тів, які отримують бустерну антиретровo= 0;русну терапію (АРТ), високий ризик виник = 85;ення судинних подій.

Суттє = 74;о знижене інгібуваннn= 3; тромбоцитіk= 4; спостерігаl= 3;ося у пацієнтів = 079; ВІЛ, які отри&#= 1084;ували АРТ, підсилену ритонавіроl= 4; або кобіцис = 90;атом. Хоча клінічна значущість цих даних не визначе = 85;а, отримано спонтанні повідомленl= 5;я про ВІЛ-інфіков = 72;них пацієнтів, які отримув = 72;ли АРТ, підсилену ритонавіроl= 4;, і які перенесли повторні оклюзійні явища після деобструкцo= 0;ї або тромботичнo= 0; події на фон= 110; схеми лікув = 72;ння ударними дозами клопідогреl= 3;ю. При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і клопідогреl= 3;ю та ритонавіру можли= ;ве зниження середнього інгібуваннn= 3; тромбоцитіk= 4;. Таким чином, слід відмовлятиl= 9;я від одночасногl= 6; застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю з бустерною АРТ.

Ком= ;бінація з іншими лікарськимl= 0; засобами. Було проведено н = 80;зку клінічних досліджень = 79; клопідогреl= 3;ем та іншими препаратамl= 0; для вивченн = 03; потенційниm= 3; фармакодинk= 2;мічних і фармакокінk= 7;тичних взаємодій. Клінічно значущої фармакодинk= 2;мічної взаємодії при застосуванl= 5;і клопідогреl= 3;ю одночасно з атено= 083;олом, ніфед= ипіном або з обома препаратамl= 0; виявлено не було. Крім того, фармакодинk= 2;мічна активність клопідогреl= 3;ю залишилася практично незміненою при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з фено= ;барбіталом та ес&#= 1090;рогеном.

Фармак= ;окінетичні властивостo= 0; дигок= 089;ину або те= ;офіліну не змінювалисn= 3; при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з клопідогреl= 3;ем.

= 040;нтацидні засоби не впливали на рівень абсорбції клопідогреl= 3;ю.

Результати дослідженнn= 3; CAPRIE свідчать, щ= 086; феніт= оїн і толб= ;утамід, які метаболізуn= 2;ться за допомого = 02; цитохрому CYP2С9, можна безпечно застосовувk= 2;ти одночасно з клопідогреl= 3;ем.

Лік= ;арські засоби, які є субстратамl= 0; ферменту CYP2C8.= Було показано, що клопідогреl= 3;ь збільшує ек = 89;позицію репаглінідm= 1; у здорових добровольцo= 0;в. Дослідженнn= 3; in vitro продемонстl= 8;ували, що це збільшення експозиції репаглінідm= 1; обумовлене інгібуваннn= 3;м ферменту CYP2C8 глюкуронідl= 5;им метаболітоl= 4; клопідогреl= 3;ю. З огляду на ризик збіль = 96;ення концентрацo= 0;й в плазмі крові одноч = 72;сне застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю та лікарськ = 80;х засобів, які виводяться = 79; організму переважно з = 72; допомогою метаболізмm= 1;, опосередкоk= 4;аного ферментом CYP2C8 (наприклад, репаглінід, паклітаксеl= 3;), потребує обережностo= 0; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

За винятком інформації щодо взаємодії з = 10; специфічни&= #1084;и лікарськимl= 0; засобами, наведеної вище, дослід= 078;ення взаємодії клопідогреl= 3;ю з лікарськи = 84;и засобами, як= 110; звичайно призначаютn= 0; хворим на атеротромбl= 6;з, не проводилисn= 3;. Однак пацієнти, як= 110; брали участ = 00; у клінічних дослідженнn= 3;х клопідогреl= 3;ю, застосовувk= 2;ли одночасно інші препарати, включаючи д = 10;уретики, бета-блокат = 86;ри, інгібітори ангіотензиl= 5;перетворюю= 095;ого ферменту, антагоністl= 0; кальцію, засоби, що зн&#= 1080;жують рівень холестеринm= 1;, коронарні в = 72;зодилатато&#= 1088;и, антидіабетl= 0;чні засоби (вклю= 095;аючи інсулін), протиепілеl= 7;тичні засоби та антагоністl= 0; GPIIb/IIIa, без ознак клінічно значущої побічної ді = 11;.

Я= к і у разі застосуванl= 5;я інших пероральниm= 3; інгібіторіk= 4; P2Y12, одночасне застосуванl= 5;я опіоїдних агоністів може потенційно затримати т = 72; зменшити абсорбцію клопідогреl= 3;ю, ймовірно, через уповільненk= 7; випорожненl= 5;я шлунка. Клінічна зн = 72;чущість цього невідома. Слід розглянути = 79;астосуванн&#= 1103; парентералn= 0;ного антитромбоm= 4;итарного засобу пацієнтам з гострим кор = 86;нарним синдромом, які потребують одночасногl= 6; введення морфіну або інших агоні = 89;тів опіоїдів.<= /p>

Розувастат= ;ин. Було виявлено, що після прийо = 84;у клопідогреl= 3;ю в дозі 300 мг у пацієнтів експозиція розувастатl= 0;ну збільшуєтьl= 9;я у 2 рази (AUC) та у 1,3 раза (Cmax), а  після повторного прийому клопідогреl= 3;ю в дозі 75 мг експозиція розувастатl= 0;ну збільшуєтьl= 9;я в 1,4 раза (AUC) без впливу на Cmax.<= o:p>

 

Особливост&= #1110; застосуванl= 5;я.

Кро= ;вотеча та гематологіm= 5;ні розлади. Через ризик розвитку кровотечі т = 72; гематологіm= 5;них побічних ре = 72;кцій слід негайн = 86; провести розгорнутиl= 1; аналіз кров = 10; та/або інші відповідні тести, якщо п&#= 1110;д час застосуванl= 5;я препарату спостерігаn= 2;ться симптоми, що свідчать пр = 86; можливість кровотечі (д= 080;в. розділ «Побічні реакції»). Як і інші антит= 088;омбоцитарн&= #1110; засоби, клопідогреl= 3;ь слід застос = 86;вувати з обережністn= 2; у пацієнтів = 079; підвищеним ризиком кровотечі внаслідок травми, хірургічноk= 5;о втручання або інших патологічнl= 0;х станів, а також у разі застосуванl= 5;я пацієнтами АСК, гепарину, інгібіторіk= 4; глікопротеo= 1;ну IIb/IIIа, НПЗП, включаючи інгібітори ЦОГ-2 або селе&= #1082;тивні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (= 057;ІЗЗС), потужні індуктори CYP2C19 або інші лікарські засоби, такі як пентоксифіl= 3;ін, застосуванl= 5;я яких супров = 86;джується підвищенняl= 4; ризику гемо = 88;агічних явищ (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій»). Необхідно уважно стежити за проявами у п= 072;цієнтів симптомів кровотечі, у тому числі прихованої кровотечі, особливо у перші тижні лікування та/або після інвазійних = 87;роцедур на серці та хірургічниm= 3; втручань. Од= 085;очасне застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю з пероральн = 80;ми антикоагулn= 3;нтами не рекоменд = 91;ється, оскільки це може посилити інтенсивніl= 9;ть кровотеч (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами та інші види взаємодій»).

У разі планового хірургічноk= 5;о втручання, к= 086;ли антитромбоm= 4;итарний ефект є тимчасово небажаним, лікування клопідогреl= 3;ем слід припинити з = 72; 7 днів до операції. Пацієнти повинні повідомлятl= 0; лікаря (у т.ч. стоматологk= 2;) про те, що вони приймають клопідогреl= 3;ь, перед призн = 72;ченням їм будь-якої операції чи перед застосуванl= 5;ям нового лікарськогl= 6; засобу. Клоп&= #1110;догрель подовжує тривалість кровотечі, тому його слід обережно застосовувk= 2;ти пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі (о= 089;обливо шлунково-ки = 96;кової та внутрішньоl= 6;чної).

Пацієнтів с= лід попередити, що під час лікування клопідогреl= 3;ем (окремо або у комбінації = 79; АСК) кровоте= 095;а може зупинятися пізніше, ніж звичайно, і що вони повинні повідомлятl= 0; лікаря про кожний випадок незвичної (з= 072; місцем чи тривалістю) кровотечі.

Тро= ;мботична тромбоцитоl= 7;енічна пурпура. Дуже рідко спостерігаl= 3;ися випадки тромботичнl= 6;ї тромбоцитоl= 7;енічної пурпури (ТТП) &= #1087;ісля застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю, іноді навіт = 00; після його к= 086;роткочасно&= #1075;о застосуванl= 5;я. ТТП проявля = 08;ться тромбоцитоl= 7;енією та мікроангіоl= 7;атичною гемолітичнl= 6;ю анемією з неврологічl= 5;ими проявами, нирковою дисфункцієn= 2; або гарячко = 02;. ТТП є потенційно небезпечниl= 4; станом, який може призво = 76;ити до летального наслідку і тому потреб = 91;є негайного лікування, в тому числі проведення плазмафереk= 9;у.

Нещ= ;одавно перенесениl= 1; ішемічний інсульт.

= П= очаток лікування<= /span>

= ·  &n= bsp;      Пацієнm= 0;ам з гострим малим ішемічним інсультом або з ТІА середнього та високого ступеня ризику подв = 10;йну антиагрегаl= 5;тну терапію (кло= 087;ідогрель та АСК) слід розпочинатl= 0; не пізніше ніж через 24 години післ = 03; початку под = 10;ї.

= ·  &n= bsp;      Немає даних щодо співвідношk= 7;ння користь-риз = 80;к короткострl= 6;кової подвійної антиагрегаl= 5;тної терапії для пацієнтів з гострим малим ІІ або ТІА середнь = 86;го та високого ступеня ризику з (нетравмати = 95;ним) внутрішньоm= 5;ерепним крововиливl= 6;м в анамнезі.

= ·  &n= bsp;      Пацієнm= 0;ам з немалим ІІ монотерапіn= 2; клопідогреl= 3;ем слід розпочинатl= 0; лише через 7 днів після настання події.

Паціє= ;нти з немалим ІІ (показник за шкалою NIHSS > 4)
Зважаючи на відсутністn= 0; даних, використанl= 5;я подвійної антитромбоm= 4;итарної терапії не рекомендовk= 2;не (див. розділ «Показання&raqu= o;).

Паціє= ;нти з нещодавні = 84; малим ІІ або з ТІА середн= 100;ого та високого ступеня ризику, яким &#= 1087;ризначене або планується інтервенціl= 1;не втручання<= /span>

Н= емає даних, які підтверджуn= 2;ть доцільністn= 0; застосуванl= 5;я подвійної антиагрегаl= 5;тної терапії пацієнтам, яким показане проведення каротидної = 77;ндартерект&#= 1086;мії або внутрішньоl= 9;удинної тромбектомo= 0;ї, або пацієнтам, я= 082;им планується проведення тромболізиl= 9;у або антикоагулn= 3;нтної терапії. Под= 074;ійна антиагрегаl= 5;тна терапія в ци= 093; ситуаціях н = 77; рекомендовk= 2;на.

Наб= ;ута гемофілія. Повід= ;омлялося про випадки розвитку набутої гемофілії після застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю. У разі підтверджеl= 5;ого ізольованоk= 5;о збільшення АЧТЧ (активо= 074;аного часткового тромбопласm= 0;инового часу), що супроводжуn= 8;ться або не супро= 074;оджується кровотечею, = 087;отрібно розглянути = 87;итання про діагнос = 90;ування набутої гемофілії. Пацієнти з підтверджеl= 5;им діагнозом набутої гемофілії повинні зна = 93;одитися під наглядо = 84; лікаря і отримуват = 80; лікування; застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю слід  припи= нено.

Цит= ;охром Р450 2С19 (CYP2C19).

Фар= ;макогенети = 82;а. У пацієнтів і = 79; генетично зниженою функцією CYP2C19 спостерігаn= 8;ться менша концентрацo= 0;я активного метаболіту клопідогреl= 3;ю у плазмі та менш виражений антитромбоm= 4;итарний ефект при застосуванl= 5;і рекомендовk= 2;них доз клопідо = 75;релю. Зараз існують тести, які дають змогу виявити генотип CYP2C19 у пацієнта.=

Оскільки клопідогреl= 3;ь перетворюєm= 0;ься у свій активний метаболіт частково пі = 76; дією CYP2C19, то застосуванl= 5;я препаратів, які знижуют = 00; активність цього ферменту, найімовірнo= 0;ше, призведе до зменшення концентрацo= 0;ї активного метаболіту клопідогреl= 3;ю у плазмі. Одн&#= 1072;к клінічне значення цієї взаємодії н = 77; з’ясоване. Тому як запобіжний захід слід у= 085;икати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я сильних та помірних інгібіторіk= 4; CYP2C19 (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій»; перелік інгібіторіk= 4; CYP2C19 наведено у &#= 1088;озділі «Фармакокіl= 5;етика»).

Очікує&#= 1090;ься, що застосув = 72;ння лікарських засобів, що індукують активність CYP2= C19, призведе до підвищення рівня активного метаболіту клопідогреl= 3;ю та може посилити ри = 79;ик кровотечі. Я= 082; запобіжний захід слід уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я сильних індукторів CYP2= C19 (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Суб= ;страти ферменту CYP2C8.= Необхідно дотримуватl= 0;ся обережностo= 0; пацієнтам, які отримують одночасно клопідогреl= 3;ь та лікарськ = 10; засоби, що є субстратамl= 0; ферменту CYP2C8 (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Перехр&#= 1077;сна реактивнісm= 0;ь поміж тієнопіридl= 0;нів. Па= 094;ієнтів слід перевірити щодо наявності в анамнезі гіперчутлиk= 4;ості до інших тіє= 085;опіридинів (таких як кло&#= 1087;ідогрель, тиклопідин, прасугрель), тому що надх= 086;дили повідомленl= 5;я про перехре = 89;ну реактивнісm= 0;ь між тієнопіридl= 0;нів (див. розділ «Побічні реакції»). Застосуванl= 5;я тієнопіридl= 0;нів може призве = 89;ти до виникнення від легких д= 086; важких алер = 75;ічних реакцій, таких як висип, набря= 082; Квінке, або гематологіm= 5;них перехресниm= 3; реакцій, таких як тромбоцитоl= 7;енія і нейтропен = 10;я. Паціє= ;нти, які в минуло= 084;у мали в анамнезі алергічні і/або гемато= 083;огічні реакції на один тієнопіридl= 0;н, можуть мати підвищений ризик розвитку ті = 08;ї ж або іншої реакції на інший тієнопіридl= 0;н. Рекомендуєm= 0;ься моніторинг = 97;одо наявності ознак гіперчутлиk= 4;ості у пацієнтів = 079; відомою але = 88;гією на тієнопіридl= 0;ни.

Пор= ;ушення функції нирок. Терапевтич&= #1085;ий досвід застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю у пацієнтів = 079; нирковою недостатніl= 9;тю обмежений, тому таким пацієнтам препарат слід призначати = 79; обережністn= 2; (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Пор= ;ушення функції печінки. Досвід застосуванl= 5;я препk= 2;рату у пацієнтів із захворюванl= 5;ями печінки середньої тяжкості та = 088;изиком виникнення геморагічнl= 6;го діатезу обмежений. Тому таким хворим клопідогреl= 3;ь слід призна = 95;ати з обережністn= 2; (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Допоміжні речовини. Кожна таблетка препарату П = 83;авіксÒ містит&= #1100; 12 мг лактози. Пацієнти з такими рідкісними спадковими = 79;ахворюванн&#= 1103;ми, як непереносиl= 4;ість галактози, з= 072;гальний дефіцит лактази або порушення мальабсорбm= 4;ії глюкози-гал = 72;ктози, не повинні приймати це = 81; препарат.=

= 50;ожна таблетка препарату Плавікс= Ò містить 13,2 мг l= 6;лії рицинової гідрогенізl= 6;ваної, яка може спричиняти розлад шлунка та діарею.

Особливі застереженl= 5;я щодо видалення з = 72;лишків та відходів. Будь-n= 3;кий невикористk= 2;ний препарат аб = 86; відходи потрібно знищити відповідно до місцевих вимог.

 

Застос&#= 1091;вання у період вагітності або годуван = 85;я груддю. Через відсутністn= 0; клінічних даних про за= 089;тосування клопідогреl= 3;ю у період вагітності небажано призначати препарат вагітним (застережни = 81; захід).

Досліди на тваринах не виявили прямого або опосередкоk= 4;аного негативногl= 6; впливу на вагітність, розвиток ембріона/пл = 86;да, пологи та по= 089;тнатальний розвиток.=

Невід= ;омо, чи екскретуєтn= 0;ся клопідогреl= 3;ь у грудне мол= 086;ко. Дослідженнn= 3; на тваринах показали, що він екскретуєтn= 0;ся в грудне молоко, тому під час лікування п = 88;епаратом Плавікс= Ò годування груддю слід припинити.

Фертильні= 089;ть. Пі= 076; час досліджень на лабораторнl= 0;х тваринах не було виявлено негативногl= 6; впливу клоп = 10;догрелю на фертильнісm= 0;ь.

 

Здатність впливати на швидкість р = 77;акції при керуванні автотранспl= 6;ртом або роботі з іншими механізмамl= 0;. Кл= ;опідогрель не впливає або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автl= 6;транспорто= 084; або роботі з іншими меха = 85;ізмами.

 

Спосіб застосуванl= 5;я та дози.

Дорос= ;лі та хворі літнього віку. Таблетка 300 м= 075; призначена для застосуванl= 5;я як навантажувk= 2;льна доза пацієнтам з гострим коронарним синдромом. П= 088;епарат застосовуюm= 0;ь перорально, незалежн= о від прийому їжі.

Лікув= ;ання клопідогреl= 3;ем хворих із гострим коронарним синдромом = без підйому сег = 84;ента ST (нестабільн = 72; стенокардіn= 3; або інфаркт міокарда бе = 79; зубця Q на ЕКГ) починають з одноразовоo= 1; навантажувk= 2;льної дози 300 мг, а потім продо = 74;жуютьзасто&#= 1089;овувати Плавікс® в іншому дозуванні 75 мг один раз на добу (ацетилсалі = 94;илової кислотою у дозі 75–325 мг на добу). Оскільки застосуванl= 5;я більш висок = 80;х доз ацетилсаліm= 4;илової кислоти під = 74;ищує ризик кровотечі, рекомендуєm= 0;ься не перевищу = 74;ати дозу ацетилсаліm= 4;илової кислоти 100 мг. Оптимальна тривалість лікування формально н = 77; встановленk= 2;. Результати клінічних д = 86;сліджень свідчать на користь застосуванl= 5;я препарату д = 86; 12 місяців, а максимальнl= 0;й ефект спостерігаk= 4;ся через 3 місяці лікування (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

Хвори= ;м із гострим інфарктом міокарда з п= 110;дйомом сегмента ST клопідогреl= 3;ь призначаютn= 0; по 75 мг один раз на добу, починаючи з одноразовоo= 1; навантажув&#= 1072;льної дози 300 мг у комбінації = 79; АСК, із застосуванl= 5;ям тромболітиm= 5;них препаратів або без них. Лікування хворих віко = 84; понад 75 років починають без навантажувk= 2;льної дози клопідогреl= 3;ю. Комбінованm= 1; терапію слі = 76; починати якомога раніше післ = 03; появи симптомів і продовжуваm= 0;и принаймні чотири тижн = 10;. Користь від застосуванl= 5;я комбінації клопідогреl= 3;ю з АСК протягом пе = 88;іоду понад чотир = 80; тижні при цьому захво = 88;юванні не вивчалас = 03; (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

= 044;орослі пацієнти з ТІА середнього та високого = 089;тупеня ризику або малим ішемічним інсультом<= /span>

Дорослі пацієнти з ТІА середнього та високого ступеня риз = 80;ку (показник за шкалою ABCD2 ≥ 4) або малим ІІ (показник за шкалою NIHSS ≤ 3) повинні отримувати навантажувk= 2;льну дозу клопідогреl= 3;ю 300 мг, а потім продовжуваm= 0;и лікування дозою 75 мг клопідогреl= 3;ю один раз на добу та АСК у дозі 75−100 мг один раз на добу. Лікування клопідогреl= 3;ем та АСК слід починати протягом 24 годин після події та продовжуваm= 0;и протягом 21 дня з подальшою а = 85;тиагрегант&#= 1085;ою монотерапіn= 8;ю.

Паціє= ;нтам з фібриляцієn= 2; передсердь клопідогреl= 3;ь застосовуюm= 0;ь у одноразовіl= 1; добовій доз = 10; 75 мг. Разом із клопідогреl= 3;ем слід розпоч = 72;ти та продовжуваm= 0;и застосуванl= 5;я АСК (у дозі 75-100 мг на добу) (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

У разі пропуску дози:

− якщо з моменту, кол= 080; потрібно було прийма = 90;и чергову доз = 91; минуло менш = 77; 12 годин, паціє= нт повинен негайно прийняти пропущену д = 86;зу, а наступну дозу вже приймати у звичний час.

− якщо минуло більше ніж 12 годин, пацієнт повинен приймати наступну чергову доз = 91; у звичний ча= 089; та не подвоювати дозу з метою компенсуваl= 5;ня пропущеної = 76;ози.

Ниркова недостатніl= 9;ть. Те= 088;апевтичний досвід застосуванl= 5;я препk= 2;рату пацієнтам з нирковою недостатніl= 9;тю обмежений (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Печін= ;кова недостатніl= 9;ть. Терапевтичl= 5;ий досвід застосуванl= 5;я препарату пацієнтам і = 79; захворюванl= 5;ями печінки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічнl= 6;го діатезу обмежений (д= 080;в. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

 

Діти. Клопідогреl= 3;ь не слід застосовувk= 2;ти дітям (віком до 18 років), оскільки дослідженнn= 3; ефективносm= 0;і препарату н = 77; проводилисn= 3; (дивіться розділ «Фармакодиl= 5;аміка»).

 

Пере= 076;озування.

При передозуваl= 5;ні клопідогреl= 3;ю може спосте = 88;ігатися подовження часу кровотечі з подальшими ускладненнn= 3;ми. У разі виник= 085;ення кровотечі рекомендуєm= 0;ься симптоматиm= 5;не лікування.=

Антидот фармакологo= 0;чної активності клопідогреl= 3;ю невідомий. При необхідносm= 0;і негайного корегуваннn= 3; подовженогl= 6; часу кровот = 77;чі дію клопідогреl= 3;ю можна припинити ш = 83;яхом переливаннn= 3; тромбоцитаl= 8;ної маси.

 

Побічні реакції.

Короткий опис профіл = 02; безпеки.

Безпе= ;ка застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю досліджена = 91; більш ніж 44 000 пацієнтів, які взяли участь у клінічних д = 86;слідженнях (з них більше ніж 1200 осіб курс лікування тривав 1 рік і довше). Кліні&#= 1095;но значущі побічні дії, що спостері = 75;алися у дослідженнn= 3;х  CAPRIE CURE, CLARITY, COMMIT та ACTIVE A описані нижче. У ході дослідженнn= 3;х CAPRIE дія клопідогреl= 3;ю у дозі  75 мг на добу з= ;агалом була порівнянноn= 2; з дією АСК у дозі 325 мг на д= обу незалежно від віку, статі чи рас= 080; хворих.

Крім даних клінічних досліджень, враховувалl= 0;сь спонтанні повідомленl= 5;я про побічні реакції під час застосуванl= 5;я препарату в клінічній практиці.=

Крово= ;теча була найпоширенo= 0;шою побічною ре = 72;кцією, що спостерігаl= 3;ася як під час клінічних досліджень, так і у постмаркетl= 0;нговому періоді, про= 090;ягом яких вона найчастіше виникала в перший міся = 94;ь лікування.=

У &#= 1093;оді дослід&#= 1078;ення CAPRIE у пацієнтів, які застосовувk= 2;ли клопідогреl= 3;ь або АСК, загальна частота кровотечі с = 90;ановила 9,3 %. Частота виникнення тяжких випадків кровотеч була однаковою для клопідогреl= 3;ю та АСК.

У ходo= 0; дослідженн&#= 1103; CURE не спостерігаl= 3;ося збільшення частоти вин = 80;кнення великих кровотеч пр = 80; застосуванl= 5;і комбінації клопідогреl= 3;ь+АСК впродовж 7 днів після проведення = 86;перації аортокоронk= 2;рного шунтування = 91; пацієнтів, які припинили лікування більше ніж з= 072; 5 днів до хірургічноk= 5;о втручання. У пацієнтів, які продовжуваl= 3;и лікування в = 87;родовж 5 днів до операції аортокоронk= 2;рного шунтування, частота виникнення цього явища становила 9,6 % m= 1; групі клопідогреl= 3;ь+АСК та 6,3 % у групі плацебо+АСК.

У &#= 1093;оді дослідженнn= 3; CLARITY спостерігаl= 3;ося загальне підвищення частоти виникнення = 82;ровотеч у групі, яка приймала клопідогреl= 3;ь+АСК, порівняно з групою, яка отримувала плацебо+АСК. Частота виникнення = 74;еликої кровотечі була подібною в обох групах. Ця величина була стійко = 02; у підгрупах = 087;ацієнтів, що відзначалиl= 9;я за вихідним = 80; параметрамl= 0; і типом фібринолітl= 0;ка або гепаринотеl= 8;апії.

У ходo= 0; дослідженн&#= 1103; COMMIT загальна частота виникнення = 90;яжких нецеребралn= 0;них великих кровотеч аб = 86; церебральнl= 0;х кровотеч була низько = 02; і подібною.

У ходo= 0; дослідженн&#= 1103; ACTIVE-А<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'> частота виникнення = 74;еликих кровотеч була вищою у групі, яка отримувала клопідогреl= 3;ь+АСК, порівняно з = 090;акою у групі, яка отримувала плацебо+АСК (6,= 7 % проти 4,3 %). В обох групах значні кровотечі були перева = 78;но екстракранo= 0;ального походження (5,3= % у групі клопідогреl= 3;ь+АСК, 3,5 % у групі плацебо+АСК), в основному шлунково-ки = 96;кові кровотечі (3,5% проти 1,8%). Спостерігаl= 3;ося збільшення кількості внутрішньоm= 5;ерепних кровотеч у групі клопідогреl= 3;ь+АСК порівняно з групою плацебо+АСК (1,= 4 % проти 0,8 %, відповідно). Між цими групами не було виявле = 85;о статистичнl= 6; достовірноo= 1; різниці у ча= 089;тоті виникнення летальних кровотеч (1,1 % у групі клопідогреl= 3;ь+АСК та 0,7 % у групі п= 083;ацебо+АСК), а також геморагічнl= 6;го інсульту (0,8 % т = 72; 0,6 % відповідно= ;).

Список побічних реакцій у вигляді таблиці.

Побічн&#= 1110; ефекти, які спостерігаl= 3;ися під час клінічних досліджень або при застосуванl= 5;і засобу в клінічній практиці за даними спонтанних повідомленn= 0;, наведені у таблиці нижче. Побічні реакції роз = 87;оділені за системою органів, частота їх виникнення визначена таким чином: &#= 1095;асто (від > 1/100 до <1/10), н= ечасто (від > 1/1000 до <1/100), рідко (від > 1/10000 до <1/1000), дуже рідко (< 1/10= 000), частота невідома (не можна оціни = 90;и за наявними даними). Для кожного класу системи органів побічні ефекти представлеl= 5;і в порядку зниження їх = 090;яжкості.

 

 

Система «О= рган-Клас»

= 63;асто

= 53;ечасто

= 56;ідко

= 44;уже рідко, частота невідома*

Розлади з боку крові та лімфатично= 111; системи

 

Тромбоцито= ;пенія,

лейкоцитоп= ;енія, еозинофілі= 103;

Нейтропені= ;я, включаючи тяжку нейтропені= 102;

Тромбо= тична тромбоцито= 087;енічна пурпура (ТТП) (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»), апластична анемія, панцитопен= 110;я, агранулоци= 090;оз, тяжка тромбоцито= 087;енія, набута гемофілія А, гранулоцит= 086;пенія, анемія

З боку серц = 03;

 

 

 

Коуніс= -синдром (вазоспасти&#= 1095;на алергічна с&#= 1090;енокардія / алергічний інфаркт міокарда) як наслідок реакції підвищеної чутливості до клопідогре= 083;ю*

Розлади з боку імунної системи

 

 

 

Сирова= ткова хвороба, анафілакто= 111;дні реакції, перехресна гіперчутли= 074;ість до лікарських засобів групи тієно&#= 1087;іридинів (таких як тиклопідин, прасугрель) (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)*, аутоімунни= 081; інсулінови= 081; синдром,

що може призвести до

тяжкої гіпоглікем= 110;ї,

особли= во у пацієнтів

з HLA DRA4<= /p>

підтип= ом

Психічні розлади

 

 

 

Галюци= нації, сплутаніст= 100; свідомості

Розлади з боку нервової системи

 

Внутрі= шньочерепнo= 0; кровотечі (у деяких випа&#= 1076;ках – з летальним наслідком), головний бі&#= 1083;ь, парестезія, запамороче= 085;ня

 

Зміна смакового с&#= 1087;рийняття, агевзія

Розлади з боку органів зору

 

Крововилив в ділянку ока (кон’юнктив&#= 1072;льний, окулярний, ретинальни= 081;)

 

 

Розлади з боку органів слуху та лабіринту

 

 

Вертиго <= /span>

 

З боку суди = 85;

Гематома <= /span>

 

 

Тяжка кровотеча, кровотеча з операційно= 111; рани, васкул&= #1110;т, артеріальн= 072; гіпотензія

З боку дихальної системи, органів грудної клі&#= 1090;ки та середостін= 085;я

Носова кровотеча

 

 

Кровот= ечі з респіратор= 085;их шляхів (кровохарка&#= 1085;ня, легенева кровотеча), бронхоспаз= 084;, інтерстиці= 072;льний пневмоніт, еозинофіль= 085;а пневмонія.

Розлади з боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

Шлунково-кl= 0;шкова кровотеча, діарея, абдоміналь-&#= 1085;ий біль, диспепсія

Виразка шлунка та дванадцяти= 087;алої кишки, гастр&= #1080;т, блювання, нудота, запор, метеоризм

Ретроперит= ;о-неальний крововилив

Шлунко= во-кишкові та ретроперит= 086;неальні кровотечі з летальним наслідком, панкреатит, коліт (зокрема виразковий або лімфоци&#= 1090;арний), стоматит

Розлади з боку гепатобілі= 072;р-ної системи

 

 

 

Гостра печінкова недостатні= 089;ть, гепатит, ано&= #1084;альні результати показників функції печінки

Розлади з боку шкіри та підшкірних тканин

Утворення синців

Висипання, свербіж, внутрішньо= 096;кірні крововилив= 080; (пурпура)

 

Бульоз= ний дерматит (токсичний епідермаль= 085;ий некроліз, синдром Стівенса-Дж&#= 1086;нсона, мультиформ= 085;а еритема,

гостри= й генералізо= 074;аний екзантемат= 086;зний пустульоз (ГГЕП),

ангіон= евротичний набряк, медикамент= 086;зний синдром гіперчутли= 074;ості, медикамент= 086;зне висипання з еозинофілі= 108;ю та системними проявами (DRESS с&#= 1080;ндром), еритематоз= 085;е або ексфоліати= 074;не висипання, кропив'янка, = екзема, червоний плоский лишай

Розлади з боку репрод&#= 1091;ктив-ної системи та молочних залоз

 

 

Гінекомаст= ;ія

 

Розлади з боку опорно-рухо&#= 1074;ого апарату та с&= #1087;олучної тканини

 

 

 

Кістко= во-м’язові крововилив= 080; (гемартроз), а= ;ртрит, артралгія, міалгія

Розлади з боку нирок та сечовивідн= 080;х шляхів

 

Гематурія =

 

Гломер= улонефрит, підвищення рівня креатиніну в крові

Загальні розлади та реакції у місці введе&#= 1085;ня

Кровотеча<= /o:p>

у місці ін’єкції

 

 

Гарячк= а

Зміни при лабораторн= 080;х дослідженн= 103;х

 

Подовження часу кровотечі, зниження кількості нейтрофілі= 074; і тромбоциті= 074;

 

 

* Інформація стосовно клопідогреl= 3;ю з частотою «частота не = 74;ідома».

 

Повідо&#= 1084;лення про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції. Повідомле= 085;ня про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції після схвалення лікарськогl= 6; засобу дозвільнимl= 0; органами є важливою процедурою. Це дає змогу здійснюватl= 0; постійний м = 86;ніторинг співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к застосуванl= 5;я цього лікарськогl= 6; засобу. Меди= 095;них працівникіk= 4; просять повідомлятl= 0; про усі підозрюванo= 0; побічні реакції чер = 77;з національнm= 1; систему повідомленn= 0;.

 

Термін придатностo= 0;. 3 роки.

 

= 059;мови зберігання.

Зберіга&= #1090;и у недоступноl= 4;у для дітей місці.

Зберіга&= #1090;и в оригінальнo= 0;й упаковці.

 

Упа= ;ковка.

№ 10 (10х1): по 10 таблеток у блістері, по 1 = блістеру в картонній коробці.

 

Кат= ;егорія відпуску. За ре = 94;ептом.

 

Вир= ;обник.

САНОФІ ВІНТРОП ІНДАСТРІА.=

 

Міс= ;цезнаходже = 85;ня виробника т = 72; адреса місц = 03; провадженнn= 3; його діяльності.

1, ру де ля Вірж АМБАРЕ ЕТ ЛАГРАВ 33565 – КАРБОН БЛАН Седекс, Франція.

 

------=_NextPart_01D9CB96.3CF4A820 Content-Location: file:///C:/6A0A1279/UA92470102_2C29.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D9CB96.3CF4A820 Content-Location: file:///C:/6A0A1279/UA92470102_2C29.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D9CB96.3CF4A820 Content-Location: file:///C:/6A0A1279/UA92470102_2C29.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBU tmO79QYAAMIaAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3Y4TNxS+r9R3GM19yN9MflYE lEwSaGEBkUDFpTdxMmY942js7BIhJARXvWlViVa9KFLbm15UVVcqVVFV1FdYngEJ1NKH6LFnMrET LywrKqGKXWl34nzn+PM5Z77jGZ8+eyuizh5OOGFxyy2fKrkOjkdsTOJpy7027BcarsMFiseIshi3 3AXm7tkzH35wGm2JEEfYAfuYb6GWGwox2yoW+QiGET/FZjiG7yYsiZCAj8m0OE7QPviNaLFSKtWK ESKx68QoAreH3x/+evjH4YFzeTIhI+yeWfrvUZgkFlwOjGgykN7x0ui7p/cODw6fHD46PHh6F66f wP/Ple14tywt+IIHNHH2EG25MPWY7Q/xLeE6FHEBX7Tckvpxi2dOF9FWZkTFEbaaXV/9ZHaZwXi3 ouZMpjv5pJ7ne7V27l8BqNjE9eq9Wq+W+1MANBrBylMuuk+/0+x0/QyrgdJLi+9uvVstG3jNf3WD c9uXvwZegVL/3ga+3w8gigZegVK8v4H3vHol8Ay8AqX42ga+Xmp3vbqBV6CQknh3A13ya9Vgudoc MmH0vBXe9L1+vZI5X6GgGvJqk1NMWCyOW3sRusmSPhhIQ4oEiR2xmOEJGkGhB4iSnYQ4F8k0hEKc oZhxGC5VSv1SFf7KX09dqQihLYw0a8kTmPGNIcnP4aOEzETL/Ri8uhrk+ePHz+49enbvt2f37z+7 93M2t3Jl2J1H8VS3e/nDF/88vOv8/cu3Lx98mU69juc6/sVPn774/c9XuYcVr0Lx/KuDF48Onn/9 2V8/PrB4bydoR4cPSYS5cwnvO1dZBAu08Mc7yZtZDENEdIt2POUoRnIWi/+eCA30pQWiyILrYDOO 1xOQHhvw3PymQXgQJnNBLB4vhJEB3GaMdlhijcIFOZcW5uE8ntonT+Y67ipCe7a5AxQbWe7NZ6DB xOYyCLFB8wpFsUBTHGPhyO/YLsaW1d0gxIjrNhkljLOJcG4Qp4OINSRDsmNU08roPIkgLwsbQci3 EZvt606HUduqu3jPRMK9gaiF/BBTI4zn0FygyOZyiCKqB/wiEqGN5GCRjHRcjwvI9BRT5vTGmHOb zeUE1qsl/QLIjD3t23QRmchEkF2bz4uIMR3ZZbtBiKKZDTsgcahjP+K7UKLIucKEDb7NzDtEfoY8 oPjIdF8n2Ej369XgGiisTmlVIPKbeWLJ5TnMjPodLOgEYSU10BAMXY9I/FqRX5N3/7+TdxDR5988 tKzo7Ui63bGRjzcU83ZCrHfT+TUJPwq3LtwBS8bk3dftLprHVzDcKpvN671sv5dt938v20fdz29f rFf6DNItt63p9l1t5qNj7+UnhNKBWFB8kavtPIcuNe7DoPSjHnVx/qw3C+FS3tkwoYGbJkjZOAkT nxARDkI0gz1/2ZVOpjxzPeXOjHF4FFDDVt8ST+fRNhunj7Tlsnx8TcWEI7EaL/n5ODx+iBRdq68e 03L3iu1UPV4vCUjbNyGhTWaSqFpI1JeDMkjqYR6CZiGhVvZWWDQtLBrS/TJVGyyAWp4V2EY5sPlq ub4HJmAET1mI4rHMU5rqZXZVMt9mpo8KplEBsKdYVsAq003J9cjlydWlpXaMTBsktHIzSajIqJ7G QzTGWXXK0ePQeNNcN1cpNejJUKj5oLRWNOqNV7E4aa7Bbl0baKwrBY2d/ZZbq/pQMiM0a7kTeBUA l9EMaofL7S+iU3jlNhJJesOfRFlmCRddxMM04Ep0UjWIiMCJQ0nUcuXy8zTQWGmI4laugCC8s+Sa ICvvGjlIuplkPJngkdDTro3ISKcfQeFTrbB+q8xPDpaWbA7pHoTjfWeHzpOrCErMr5dlAMeEwxuh chrNMYFXnrmQrepvrTFlsqu/c1Q1lI4jOgtR1lF0MU/hSspzOupTHgPtU7ZmCKgWkqwR7kxlg9WD anTTvGukHI7suq83kpHTRHPVMw1VkV3TrmLGDMs2sBbLkzV5jdUyxKBpeodPpXtdcptLrVvbJ+Rd AgKex8/SdY/REDRqq8kMapLxpgxLzc5Gzd6xXOBrqB2nSWiqX1u6XYtb3iOs08HgiTo/2K1XLQxN lvtMFWl1XKIfZ7CdmyAeXXgxPKeCq1TC4USCYEM0UHuSVDbgFrklslsDrpx5Qlru7ZLf9oKKHxRK Db9X8KpeqdDw29VC2/er5Z5fLnU7lTvQWEQYlf30qKYPr6XoIjuwUeMbhzbR8s3bqRGLikydxRQV cXVoU64YhzbpWY0zlEcyrkNAdG7XKv1mtdmpFZrVdr/gdTuNQjOodQrdWlDv9ruB32j277jOngJ7 7Wrg1XqNQq0cBAWvVpL0G81C3atU2l693eh57TvZNgZWnspHFgsIr+J15l8AAAD//wMAUEsDBBQA BgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNj Mt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBggo5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCu OKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB71QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAj m6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAA AAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAA AAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAh AFS2Y7v1BgAAwhoAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAAAAAAAAAAAAAAD/CQAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3Jl bHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAXQEAAPoKAAAAAA== ------=_NextPart_01D9CB96.3CF4A820 Content-Location: file:///C:/6A0A1279/UA92470102_2C29.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D9CB96.3CF4A820 Content-Location: file:///C:/6A0A1279/UA92470102_2C29.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

PAGE  1<= /span>

&nb= sp;

20

&nb= sp;

------=_NextPart_01D9CB96.3CF4A820 Content-Location: file:///C:/6A0A1279/UA92470102_2C29.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01D9CB96.3CF4A820--