ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування
лікарського засобу

Капецитабін
Аккорд

(Capecitabine
Accord)

Склад:

діюча речовина:
капецитабін;

1 таблетка
містить 500 мг капецитабіну;

допоміжні
речовини: лактоза безводна, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза,
гіпромелоза, магнію стеарат;

плівкова
оболонка: гіпромелоза, тальк, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза
оксид червоний (Е 172).

Лікарська
форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки довгастої форми, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою,
оранжево-рожевого кольору, з гравіюванням ”500” на одній стороні і рівні на
іншій стороні.

Фармакотерапевтична
група. Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти.

Код ATХ. L01B
C06.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Капецитабін –
нецитотоксична похідна фторпіримідину карбамату, пероральний попередник
цитотоксичної сполуки 5-фторурацилу (5-ФУ). Капецитабін активується в декілька
ферментних етапів. Фінальне перетворення до 5-ФУ відбувається під дією тимідинфосфорилази у тканині пухлини, а також у здорових тканинах
організму, проте, як правило, на низькому рівні. На моделях ракових
ксенотрансплантатів людини капецитабін продемонстрував синергічний ефект у
комбінації з доцетакселом, що може бути пов’язано з підвищенням активності тимідинфосфорилази доцетакселом.

Докази
свідчать, що метаболізм 5-ФУ анаболічним шляхом блокує реакцію метилювання дезоксіуридилової
кислоти до тимідилової кислоти, таким чином перешкоджаючи синтезу
дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК). Вбудовування 5-ФУ також пригнічує синтез
РНК та протеїнів. Оскільки ДНК та РНК необхідні для поділу та росту клітин,
5-ФУ може спричиняти дефіцит тимідину, що сприяє незбалансованому росту та
загибелі клітин. Впливи на ДНК та РНК більш виражені у клітинах з більш
інтенсивною проліферацією і з вищим рівнем метаболізму 5-ФУ.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика капецитабіну була визначена в діапазоні доз 502-3514
мг/м2/добу. Параметри капецитабіну, 5'-дезокси-5-фторцитидину (5'-ДФЦТ) та 5'-дезокси-5-фторуридину (5'-ДФУР) на день 1-й та 14-й були подібними. На день 14-й показник AUC 5-ФУ був
на 30-35 % вищим. Зниження дози капецитабіну призводило до зниження експозиції
5-ФУ більше ніж пропорційно до дози внаслідок нелінійної фармакокінетики
активного метаболіту.

Всмоктування

Після
перорального прийому капецитабін швидко та повністю всмоктується, після чого
проходить його біотрансформація в метаболіти 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ)
і

5'-ДФУР. Прийом їжі зменшує швидкість всмоктування капецитабіну, проте не має
значного впливу на величину площі під кривою «концентрація-час» (АUС) 5'-ДФУР і
наступного метаболіту 5-ФУ. При призначенні препарату після прийому їжі у дозі
1250 мг/м2 на 14-й день максимальні концентрації Сmax капецитабіну,
5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ і ФБАЛ становили відповідно 4,67, 3,05, 12,1,
0,95 і 5,46 мкг/мл. Час досягнення максимальної концентрації Тмах
становить 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 і 3,34 години, а АUС – 7,75, 7,24, 24,6, 2,03
і 36,3 мкг × год/мл відповідно.

Розподіл

Дослідження
плазми крові людини in vitro
продемонстрували, що для
капецитабіну, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР і 5-ФУ зв’язок з білками крові (головним чином з
альбуміном) становить відповідно 54 %, 10 %, 62 % і 10 %.

Метаболізм

Капецитабін метаболізується у печінці під дією карбоксилестерази до
метаболіту 5'-ДФЦТ, який потім трансформується у 5'-ДФУР під дією
цитидиндезамінази, що знаходиться, в основному, у печінці та пухлинних
тканинах. Подальша каталітична активація 5'-ДФУР відбувається за рахунок
тимідинфосфорилази. Ферменти, залучені у каталітичну активацію, знаходяться як
у пухлинних тканинах, так і в нормальних тканинах, але зазвичай на нижчому
рівні. Подальша ферментна біотрасформація капецитабіну до 5-ФУ призводить до
вищих концентрацій у пухлинних тканинах. У випадку колоректальних пухлин значна
частина 5-ФУ локалізується в стромальних клітинах пухлини. Після перорального
застосування капецитабіну пацієнтами з колоректальним раком, відношення
концентрації 5-ФУ у колоректальних пухлинах до концентрації у прилеглих
тканинах становила 3,2 (діапазон від 0,9 до 8,0). Відношення концентрації 5-ФУ
у пухлині до концентрації у плазмі крові становило 21,4 (діапазон від 3,9 до
59,9, N=8), в той час як відношення концентрації у здорових тканинах до
концентрації у плазмі крові становило 8,9 (діапазон від 3,0 до 25,8, N=8). При
вимірюванні, активність тимідинфосфорилази була у 4 рази вища у первинній
колоректальній пухлині порівняно з прилеглими нормальними тканинами. За даними
імуногістохімічних досліджень, більша частина тимідинфосфорилази локалізується
у стромальних клітинах пухлини.

Потім 5-ФУ катаболізується дигідропіримідиндегідрогеназою (ДПД) з
утворенням менш токсичного дигідро-5-фторурацилу (ФУН2).
Дигідропіримідиназа розщеплює піримідинове кільце з утворенням
5-фторуреїдопропіонової кислоти (ФУПК). Кінцевою реакцією є розщеплення
β-уреїдопропіоназою ФУПК до α-фтор-β-аланіну (ФБАЛ), що
виявляється в сечі. Активність дигідропіримідиндегідрогенази обмежує швидкість
реакції. Дефіцит ДПД може призвести до зростання токсичності капецитабіну.

Виведення

Період
напіввиведення (Т1/2) капецитабіну, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ і ФБАЛ
становить відповідно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 і 3,23 години. Після перорального
прийому метаболіти капецитабіну в основному виводяться із сечею. Екскреція із
сечею – 95,5 %, з калом – 2,6 %. Основним
метаболітом у сечі є ФБАЛ, який становить 57 % від прийнятої дози. Приблизно 3 %
прийнятої дози виводиться із сечею у незміненому стані.

Комбінована
терапія

У ході
досліджень фази І не було виявлено впливу капецитабіну на фармакокінетику
доцетакселу та паклітакселу (Сmах та АUС) та впливу доцетакселу та
паклітакселу на фармакокінетику капецитабіну та 5'-ДФУР.

Фармакокінетика
в особливих клінічних групах.

Популяційний фармакокінетичний аналіз був
виконаний після лікування капецитабіном у дозі 1250 мг/м2
двічі на добу 505 пацієнтів з
колоректальним раком. Стать,
наявність або відсутність метастазів у печінку до початку лікування, індекс
загального стану пацієнта за Карновськи, концентрація загального білірубіну,
сироваткового альбуміну, активність АЛТ і ACT не мали достовірного впливу на фармакокінетику 5'-ДФУР, 5-ФУ і
ФБАЛ.

Пацієнти із метастатичним ураженням печінки. Згідно з даними фармакокінетичних досліджень
у пацієнтів із легким і помірним ступенем
порушення функції печінки, зумовленим метастазами, біодоступність капецитабіну
та експозиція 5-ФУ можуть підвищуватися порівняно з такою у пацієнтів без порушень
функції печінки. Дані з фармакокінетики щодо пацієнтів з тяжким порушенням
функції печінки відсутні.

Пацієнти із порушенням функції нирок. При
різному ступені (від легкого до тяжкого) ниркової недостатності в онкохворих
фармакокінетика незміненого препарату і 5-ФУ не залежить від кліренсу
креатиніну (КК). КК впливає на величину AUC 5'-ДФУР (збільшення AUC на 35 % –
при зниженні КК на 50 %) і ФБАЛ (збільшення AUC на 114 % при зниженні КК на 50
%). ФБАЛ – метаболіт, що не має антипроліферативної активності.

Літній вік. Базуючись
на даних популяційного фармакокінетичного аналізу, який включав пацієнтів
широкого вікового діапазону (27-86 років), з яких 234 пацієнти (46 %) були
віком від 65 років, вік не
впливає на фармакокінетику 5'-ДФУР і 5-ФУ. AUC ФБАЛ збільшується з віком
(збільшення віку на 20 % супроводжувалося збільшенням AUC ФБАЛ на 15 %), що,
імовірно, зумовлено зміною функції нирок.

Етнічні фактори. Після
перорального застосування 825 мг/м2 капецитабіну двічі на добу
протягом 14 днів у пацієнтів японської національності (N=18) Cmax
капецитабіну була нижчою на 36 %, а AUC – на 24 % порівняно з такою у пацієнтів
європеоїдної раси (N=22). Пацієнти японської національності також мали на 25 %
нижчу Cmax і на 34 % нижчу AUC ФБАЛ порівняно з пацієнтами європеоїдної
раси. Клінічна значущість цієї різниці невідома. Не спостерігається суттєвої
різниці в експозиції інших метаболітів (5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР і 5-ФУ).

Клінічні
характеристики.

Показання.

Рак молочної
залози:

-  місцевий розповсюджений або
метастазуючий рак молочної залози, у поєднанні з доцетакселом після
неефективної хіміотерапії, що включає препарати антрациклінового ряду;

-  місцевий розповсюджений або метастазуючий рак
молочної залози, як монотерапія після неефективної хіміотерапії, що включає
таксани і препарати антрациклінового ряду, або при наявності протипоказання до
терапії антрациклінами.

Рак ободової
кишки, колоректальний рак:

-  рак ободової кишки, в ад’ювантній
терапії після хірургічного лікування раку ІІІ стадії (стадія С за Дьюком);

-  метастазуючий колоректальний рак.

Рак шлунка:

-  препарат для першої лінії лікування
розповсюдженого раку шлунка, у комбінації
з препаратами на основі платини.

Протипоказання.
Тяжкі, у тому числі неочікувані реакції на лікування фторпіримідином в
анамнезі. Гіперчутливість до капецитабіну або до будь-якого компонента
препарату, або до фторурацилу. Відомий повний дефіцит
дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД) (див. розділ «Особливості застосування»).
Період вагітності або годування груддю. Тяжка
лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія. Тяжкі порушення функції печінки.
Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну < 30 мл/хв). Протипоказання для застосування будь-якого лікарського засобу, що
застосовують у комбінації. Нещодавнє або супутнє лікування
бривудином (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими
лікарськими засобами та інші види взаємодій» з приводу взаємодії з іншими
лікарськими засобами).

Особливі заходи
безпеки.

Необхідно дотримуватися процедур безпечного
поводження із цитотоксичними препаратами.

Взаємодія з
іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження
взаємодії були виконані лише у дорослих пацієнтів.

Бривудин.

Описана
клінічно значуща взаємодія між бривудином та фторпіримідинами (наприклад,
капецитабіном, 5-фторурацилом, тегафуром) у результаті пригнічення дигідропіримідиндегідрогенази
бривудином. Ця взаємодія, що спричиняє підвищення токсичності фторпіримідину,
потенційно може призвести до летального наслідку. Таким чином, бривудин
протипоказано застосовувати одночасно з капецитабіном (див. розділи
«Протипоказання» та «Особливості застосування»). Повинен бути період очікування
щонайменше 4 тижні між закінченням лікування бривудином та початком терапії
капецитабіном. Лікування бривудином можна розпочати через 24 години після
прийому останньої дози капецитабіну.

Антикоагулянти
кумаринового ряду. Капецитабін посилює ефекти непрямих антикоагулянтів
(варфарин і фенпрокумон), що може призвести до порушення показників згортання і
виникнення кровотеч через декілька днів або місяців від початку терапії
капецитабіном, і в окремих випадках – протягом одного місяця після закінчення
лікування капецитабіном. У ході клінічного дослідження взаємодії після
одноразового введення S-варфарину в дозі 20 мг лікування капецитабіном
призводило до збільшення АUС варфарину на 57 % і міжнародного нормалізованого
співвідношення (МНС) на 91 %. Оскільки метаболізм R-варфарину не порушувався,
вказане свідчить, що капецитабін пригнічує ізофермент 2С9 та не впливає на
ізоферменти 1А2 та 3А4. У пацієнтів, які одночасно приймають капецитабін і
пероральні антикоагулянти – похідні кумарину, необхідно проводити детальний
моніторинг показників згортання крові (МНС або протромбіновий час) і підбирати
дозу антикоагулянта.

Субстрати цитохрому Р450 2С9. Дослідження щодо
взаємодії капецитабіну та інших препаратів, що метаболізуються ізоферментом 2С9
системи цитохрому Р450, не проводили. Необхідно з обережністю призначати
капецитабін із цими препаратами (наприклад, з фенітоїном).

Фенітоїн. При одночасному
застосуванні капецитабіну та фенітоїну спостерігалися окремі випадки підвищення
концентрації фенітоїну у плазмі крові, що супроводжувалися виникненням
симптомів інтоксикації фенітоїном. У пацієнтів, які приймають капецитабін
одночасно з фенітоїном, рекомендується регулярно контролювати концентрацію
фенітоїну у плазмі крові.

Фолінова
кислота/фолієва кислота. Фолінова
кислота суттєво не впливає на фармакокінетику капецитабіну та його метаболітів.
Однак фолінова кислота впливає на фармакодинаміку капецитабіну, що може призвести
до збільшення токсичності капецитабіну: максимальна переносима доза препарату Капецитабін
Аккорд у режимі монотерапії при переривчастій схемі дозування становить 3000
мг/м2 на добу, а при комбінованому застосуванні з фоліновою кислотою
(30 мг перорально двічі на добу) – лише 2000 мг/м2 на добу.

Підвищена токсичність можлива при переході з
5-FU/LV на схему лікування капецитабіном. Це також може спостерігатися при
застосуванні фолієвої кислоти з метою усунення дефіциту фолієвої кислоти через
схожість між фоліновою та фолієвою кислотами.

Антациди. Вплив
антацидів, що містять алюмінію та магнію гідроксид, на фармакокінетику
капецитабіну вивчали у пацієнтів з пухлинами. Антациди, що містять алюмінію та
магнію гідроксид, незначно підвищують концентрації капецитабіну і одного
метаболіту (5'-ДФЦР) у плазмі крові; на три основних метаболіти (5'-ДФУР, 5-ФУ
і ФБА) капецитабіну вони не впливають.

Алопуринол. Спостерігалася
взаємодія між алопуринолом та 5-фторурацилом з можливим зниженням ефективності
5-фторурацилу. У зв’язку з цим слід уникати одночасного застосування
капецитабіну та алопуринолу.

Інтерферон
альфа. Максимальна переносима доза препарату Капецитабін Аккорд становить 2000 мг/м2
на добу при комбінованому застосуванні з інтерфероном альфа-2а (3 млн МО/м2
на добу) порівняно з 3000 мг/м2 на добу при застосуванні препарату Капецитабін
Аккорд у режимі монотерапії.

Променева
терапія. Максимальна переносима доза препарату Капецитабін Аккорд у режимі
монотерапії при переривчастій схемі дозування становить 3000 мг/м2
на добу, при комбінованому застосуванні з променевою терапією раку прямої кишки
– 2000 мг/м2 на добу при безперервному курсі променевої терапії або
щоденному 6-тижневому курсі променевої терапії у період з понеділка по
п’ятницю.

Оксаліплатин. При комбінованому
застосуванні капецитабіну і оксаліплатину з або без бевацизумабу не відзначено
клінічно значущої різниці в експозиції капецитабіну або його метаболітів,
вільної платини і сумарної платини.

Бевацизумаб. Не відзначено
клінічно значущої дії бевацизумабу на фармакокінетичні параметри капецитабіну і
його метаболітів у присутності оксаліплатину.

Взаємодія
лікарський засіб – їжа. Під час усіх клінічних досліджень
пацієнти були проінструктовані про прийом капецитабіну протягом 30 хвилин після
вживання їжі. Оскільки наявні дані щодо безпеки та ефективності базуються на
застосуванні капецитабіну з їжею, рекомендується приймати капецитабін з їжею.
Прийом препарату Капецитабін Аккорд з їжею призводить до сповільнення швидкості
всмоктування капецитабіну.

Особливості
застосування.

Токсична дія,
що залежить від дози. Токсична дія, що залежить від
дози, виражається діареєю, болем у животі, нудотою, стоматитом,
долонно-підошовним синдромом (синоніми: долонно-підошовна еритродизестезія або
периферична еритема, спричинена хіміотерапією). Більшість побічних ефектів
оборотні і не потребують повної відміни препарату, хоча може виникнути
необхідність у корекції дози або тимчасовій відміні препарату.

Діарея. За пацієнтами з
тяжкою діареєю слід ретельно спостерігати, проводячи їм регідратацію і
відновлення втрати електролітів при дегідратації. За показанням якомога раніше
рекомендується призначати стандартні протидіарейні препарати (наприклад,
лоперамід). Діарея II ступеня за критеріями Національного онкологічного
інституту Канади (NCIC СТС, версія 2) визначається як збільшення кількості
дефекацій до 4-6 разів на добу або дефекації вночі; діарея III ступеня – як
збільшення кількості дефекацій до 7-9 разів на добу або нетримання калу і
мальабсорбція; діарея IV ступеня – як збільшення кількості дефекацій ≥
10/добу або масивна діарея з домішками крові, або необхідність призначення
парентеральних вливань. При необхідності дозу препарату слід зменшити (див.
розділ «Спосіб застосування та дози»).

Дегідратація. Необхідно
попереджувати розвиток дегідратації та здійснювати корекцію дегідратації у разі
її виникнення. Дегідратація може швидко розвинутись у пацієнтів з анорексією,
астенією, нудотою, блюванням або діареєю. Дегідратація може спричинити гостру ниркову
недостатність, особливо у пацієнтів з уже існуючим порушенням функції нирок або
якщо капецитабін застосовувати одночасно з лікарськими засобами з відомою
нефротоксичною дією. Гостра ниркова недостатність у результаті дегідратації
може бути потенційно летальною. При появі дегідратації II
ступеня (або вище) лікування препаратом Капецитабін Аккорд необхідно негайно
припинити та провести корекцію дегідратації. Відновлення лікування можливе при
адекватній корекції дегідратації та корекції/контролі причин преципітації (див.
розділ «Спосіб застосування та дози»). Корекцію дози у разі виникнення
преципітуючих побічних явищ слід проводити у разі необхідності.

Долонно-підошовний
синдром (синоніми: долонно-підошовна еритродизестезія або периферична еритема,
спричинена хіміотерапією). Долонно-підошовний синдром І
ступеня не порушує щоденної активності пацієнта і проявляється онімінням,
парестезіями, дизестезіями, поколюванням, безболісним набряком або
почервонінням долонь і/або підошов, дискомфортом.

Долонно-підошовний
синдром II ступеня проявляється болісним почервонінням і набряками кисті рук
і/або підошов; спричинений цими проявами дискомфорт порушує щоденну активність
пацієнта.

Долонно-підошовний
синдром III ступеня визначається як волога десквамація, утворення виразок,
поява пухирів і гострий біль долонь та/або підошов та/або тяжкий дискомфорт, що
не дає можливості пацієнтам працювати або займатися повсякденною діяльністю.

Персистуючий
або тяжкий долонно-підошовний синдром (ступеня ІІ або вище) може зрештою
призвести до втрати відбитків пальців, що може вплинути на ідентифікацію
пацієнта.

У разі появи
долонно-підошовного синдрому II або III ступеня прийом капецитабіну слід
припинити до зникнення симптомів або їх зменшення до І ступеня; при наступній
появі синдрому III ступеня дозу капецитабіну потрібно зменшити (див. розділ
«Спосіб застосування та дози»). Пацієнтам, які одночасно отримують препарат Капецитабін
Аккорд і цисплатин, застосування вітаміну В6 (піридоксин) з метою
симптоматичного або вторинного профілактичного лікування долонно-підошовного
синдрому не рекомендується, оскільки це може призвести до зниження ефективності
цисплатину.

Деякі дані свідчать про те, що декспантенол
ефективний для профілактики долонно-підошовного синдрому у пацієнтів, які
отримували капецитабін.

Кардіотоксичність.
Спектр кардіотоксичності при лікуванні капецитабіном аналогічний такому при
застосуванні інших фторпіримідинів і включає інфаркт міокарда, стенокардію,
аритмії, кардіогенний шок, раптовий летальний наслідок, зупинку серця, серцеву
недостатність і зміни ЕКГ (включаючи дуже рідкісні випадки подовження інтервалу
QT). Ці побічні ефекти частіше характерні для пацієнтів з ішемічною хворобою
серця. При застосуванні капецитабіну повідомляли про випадки серцевих аритмій
(включаючи фібриляцію шлуночків, піруетну шлуночкову тахікардію, брадикардію),
стенокардії, інфаркту міокарда, серцевої недостатності, кардіоміопатії. При
призначенні препарату Капецитабін Аккорд пацієнтам із клінічно значущим
захворюванням серця, аритміями і стенокардією необхідно проявляти обережність.

Гіпо- або
гіперкальціємія. Під час лікування капецитабіном повідомляли про
гіпо- або гіперкальціємію.

Захворювання
центральної або периферичної нервової системи. При призначенні
препарату Капецитабін Аккорд пацієнтам із захворюванням центральної або
периферичної нервової системи, наприклад метастазами в головний мозок або з
невропатією, необхідно проявляти обережність.

Цукровий діабет
або порушення рівня електролітів. При призначенні препарату Капецитабін
Аккорд пацієнтам із цукровим діабетом або порушенням рівня електролітів
необхідно проявляти обережність, оскільки застосування капецитабіну може
призводити до погіршення їх перебігу.

Антикоагулянти
– похідні кумарину. У ході дослідження взаємодії з
одноразовим застосуванням варфарину спостерігалося суттєве збільшення середньої
величини площі під кривою «концентрація-час» (АUС) S-варфарину (на 57 %), що
свідчить про наявність взаємодії, вірогідно, в результаті пригнічення
капецитабіном ізоферменту 2С9 системи цитохрому Р450. Пацієнтам, які одночасно
приймають капецитабін і пероральні антикоагулянти – похідні кумарину, необхідно
проводити детальний моніторинг показників згортання крові (МНС або
протромбіновий час) і підбирати дозу антикоагулянту.

Бривудин.

Бривудин
протипоказано застосовувати одночасно з капецитабіном. Після такої лікарської
взаємодії повідомляли про летальні випадки. Повинен бути період очікування
щонайменше 4 тижні між завершенням лікування бривудином та початком терапії
капецитабіном. Лікування бривудином можна розпочати через 24 години після
прийому останньої дози капецитабіну (див. розділи «Протипоказання» та
«Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У разі
випадкового прийому бривудину пацієнтами, які отримують лікування
капецитабіном, слід вжити ефективних заходів з метою зменшення токсичності
капецитабіну. Рекомендується негайна госпіталізація. Слід розпочати усі
необхідні заходи з метою попередження системних інфекцій та дегідратації.

Порушення
функції печінки. У зв’язку з відсутністю даних з безпеки та ефективності
для пацієнтів з порушенням функції печінки застосування капецитабіну необхідно
ретельно моніторувати у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого та
середнього ступеня тяжкості, незалежно від наявності або відсутності метастазів
у печінку. Якщо в результаті лікування капецитабіном спостерігається
гіпербілірубінемія, що перевищує верхню межу норми більш ніж у 3 рази, або
підвищується активність печінкових амінотрансфераз (АЛТ, АСТ) більше ніж у 2,5
рази порівняно з верхньою межею норми, застосування капецитабіну слід
припинити. Лікування капецитабіном як монотерапією можна відновити при зниженні
рівня білірубіну і активності печінкових трансаміназ нижче за вказані межі.

Порушення
функції нирок. Частота виникнення побічних реакцій III та IV ступеня
у пацієнтів з порушенням функції нирок помірного ступеня тяжкості (кліренс
креатиніну – 30-50 мл/хв) підвищена порівняно з такою у загальній групі
пацієнтів.

Дефіцит дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД). Активність ДПД є швидкість-лімітуючим фактором катаболізму 5-фторурацилу
(див. розділ «Фармакокінетика»), тому пацієнти з дефіцитом ДПД мають підвищений
ризик токсичності, пов’язаної із фторпіримідинами, включаючи, наприклад,
стоматит, діарею, запалення слизових оболонок, нейтропенію та нейротоксичність.

Токсичність,
пов’язана із дефіцитом ДПД, зазвичай виникає під час першого циклу лікування
або після підвищення дози.

Повний дефіцит ДПД. Повний дефіцит ДПД зустрічається рідко (0,01-0,5 % представників
європеоїдної раси). Пацієнти з повним дефіцитом ДПД мають підвищений ризик
загрозливої для життя або летальної токсичності, тому їм не слід застосовувати
препарат Капецитабін Аккорд (див. розділ «Протипоказання»).

Частковий дефіцит ДПД. Частковий дефіцит ДПД, за оцінками, спостерігається у 3-9 % представників
європеоїдної раси. Пацієнти із частковим дефіцитом ДПД мають підвищений ризик
тяжкої і потенційно загрозливої для життя токсичності. Для зменшення цієї
токсичності слід розглянути питання щодо зниження початкової дози. Дефіцит ДПД
слід розглядати у якості параметра, який потрібно брати до уваги разом із
іншими рутинними заходами щодо зниження дози. Зниження початкової дози може
впливати на ефективність лікування. У разі відсутності серйозної токсичності
наступні дози можуть бути збільшені за умови ретельного моніторингу.

Тестування для визначення дефіциту ДПД. Рекомендується проводити тестування на фенотип та/або генотип до початку
лікування препаратом Капецитабін Аккорд, незважаючи на невизначеність відносно оптимальних методик тестування до
початку лікування. Слід розглянути відповідні клінічні рекомендації.

У пацієнтів із
помірними порушеннями функції нирок можливе підвищення рівня сечовини в крові з
ризиком помилкового діагностування дефіциту ДПД. Капецитабін Аккорд
протипоказаний пацієнтам із порушенням функції нирок тяжкого ступеня (див. розділ
«Протипоказання»).

Генотипова характеристика дефіциту ДПД. Попереднє тестування на рідкісні мутації гену DPYD дає змогу виявити
пацієнтів із дефіцитом DPYD. 4
варіанти DPYD c.1905+1G>A (також відомий, як DPYD*2A), c.1679T>G
(DPYD*13), c.2846A>T та c.1236G>A/HapB3 можуть призвести до повної
відсутності або зниження ферментативної активності ДПД. Інші рідкісні варіанти
також можуть бути пов’язані із підвищеним ризиком тяжкої або загрозливої для
життя токсичності.

Відомо, що
деякі гомозиготні та складні гетерозиготні мутації в локусі гену DPYD
(наприклад, комбінації 4 варіантів із хоча б 1 алелем c.1905+1G>A або
c.1679T>G) спричиняють повну або майже повну відсутність ферментативної
активності ДПД.

Пацієнти з
певними гетерозиготними варіантами DPYD (включаючи варіанти c.1905+1G>A,
c.1679T>G, c.2846A>T та c.1236G>A/HapB3) мають підвищений ризик тяжкої
токсичності при лікуванні фторпіримідинами.

Частота
гетерозиготного с.1905+1G>А генотипу в гені DPYD у представників європеоїдної
раси становить приблизно 1 %, 1,1 % для с.2846A>T, 2,6-6,3 % – для с.1236G>A/HapB3 варіантів та від 0,07 до 0,1 % – для с.1679T>G.

Дані щодо
частоти 4 варіантів DPYD в інших расах, крім європейської, є обмеженими. На
даний час 4 варіанти DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T та
c.1236G>A/HapB3) вважаються практично відсутніми у представників
африканської або азійської раси.

Фенотипова характеристика дефіциту ДПД. Для фенотипової характеристики дефіциту ДПД рекомендується вимірювання у
плазмі крові початкового рівня урацилу – ендогенного субстрату ДПД.

Підвищені
концентрації урацилу до початку лікування пов’язані з підвищеним ризиком його
токсичності. Незважаючи на невизначеність відносно порогових значень ДПД, що
визначають повний або частковий дефіцит ДПД, рівень ДПД в крові ≥ 16
нг/мл та < 150 нг/мл слід розглядати, як такий, що свідчить про частковий
дефіцит ДПД та пов’язаний із підвищеним ризиком токсичності фторпіримідинів.
Рівень урацилу в крові ≥ 150 нг/мл слід розглядати, як такий, що свідчить
про повну відсутність ДПД та пов’язаний із ризиком для життя або летальною
токсичністю фторпіримідинів. У пацієнтів із порушенням функції нирок рівень
сечовини в крові потрібно інтерпретувати з обережністю (див. «Тестування для
визначення дефіциту ДПД» вище).

Офтальмологічні ускладнення. Стан пацієнтів
слід ретельно контролювати щодо офтальмологічних ускладнень, таких як кератит
або порушення з боку рогової оболонки, особливо при наявності порушень з боку
органів зору в анамнезі. При клінічній необхідності слід розпочати лікування
порушень зору.

Тяжкі
шкірні реакції. Лікування капецитабіном
може спричинити тяжкі шкірні реакції, такі як синдром Стівенса-Джонсона та
токсичний епідермальний некроліз. Слід остаточно припинити застосування
препарату Капецитабін Аккорд  пацієнтам, у яких розвинулися тяжкі шкірні
реакції протягом застосування препарату.

Оскільки
препарат містить лактозу як допоміжну речовину, пацієнтам із вродженою
непереносимістю галактози, повним дефіцитом лактази, порушенням всмоктування глюкози-галактози
не слід застосовувати препарат Капецитабін Аккорд.

Натрій

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль
(23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.

Таблетку препарату не можна
подрібнювати або розламувати. У разі контакту пацієнта або медичного працівника
із подрібненою або розламаною таблеткою можуть виникнути побічні реакції (див.
розділ «Побічні реакції»).

Утилізація
невикористаного препарату та препарату із простроченим терміном придатності: надходження
лікарського засобу у зовнішнє середовище необхідно звести до мінімуму.
Лікарський засіб не слід викидати у стічні води і побутові відходи. Для
утилізації необхідно використовувати так звану «систему збору відходів» при
наявності такої.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки
репродуктивного віку/контрацепція у чоловіків та жінок

Жінкам
репродуктивного віку необхідно рекомендувати уникати вагітності у період
лікування капецитабіном. При настанні вагітності протягом лікування слід
роз’яснити пацієнтці потенційний негативний вплив на плід. Слід застосовувати
ефективні методи контрацепції протягом лікування та протягом 6 місяців після
прийому останньої дози капецитабіну.

З огляду на
результати досліджень на генотоксичність, пацієнтам чоловічої статі із
партнерками репродуктивного віку слід застосовувати ефективні методи
контрацепції протягом лікування та протягом 3 місяців після прийому останньої
дози капецитабіну.

Вагітність

Застосування
капецитабіну вагітним не вивчали, однак можна припустити, що застосування капецитабіну
вагітним може бути шкідливим для плода. У ході досліджень репродуктивної
токсичності у тварин капецитабін спричиняв ембріолетальність та тератогенність,
які є очікуваними ефектами похідних фторпіримідину. У період вагітності
застосовувати капецитабін не слід.

Період
годування груддю

Невідомо, чи
проникає капецитабін у грудне молоко людини. Дослідження щодо впливу
капецитабіну на вироблення грудного молока або присутності капецитабіну в
грудному молоці людини не проводились. У грудному молоці лактуючих тварин були
виявлені значні кількості капецитабіну та його метаболітів. Оскільки потенційна
шкода для немовлят, які отримують грудне годування, невідома, слід припинити
годування груддю під час лікування капецитабіном та протягом 2 тижнів після
прийому останньої дози.

Фертильність

Відсутні дані
про вплив капецитабіну на фертильність.
У базові дослідження застосування капецитабіну були включені тільки ті жінки репродуктивного віку та чоловіки, які
погоджувалися застосовувати прийнятні методи контролю народжуваності для
запобігання вагітності протягом дослідження та відповідний термін потому. У
дослідженнях на тваринах спостерігався вплив на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або
іншими механізмами.

Препарат має
незначний або помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та
працювати зі складними механізмами. Препарат Капецитабін Аккорд може спричинити
запаморочення, слабкість і нудоту.

Спосіб
застосування та дози.

Препарат Капецитабін
Аккорд може
призначати лише кваліфікований лікар, який має досвід застосування
антинеопластичних лікарських засобів. Для всіх пацієнтів рекомендований
ретельний моніторинг протягом першого циклу лікування.

Лікування слід відмінити при прогресуванні захворювання або розвитку
неприйнятної токсичності.

Стандартне
дозування

Таблетки Капецитабін Аккорд слід
ковтати цілими не пізніше ніж через 30 хвилин після вживання їжі, запиваючи
водою.

Таблетки Капецитабін Аккорд не
можна подрібнювати або розламувати.

Монотерапія

Рак ободової
кишки, колоректальний рак та рак молочної залози: рекомендована
початкова добова доза препарату Капецитабін Аккорд як ад’ювантної терапії
становить 2500 мг/м2 поверхні тіла і застосовується у вигляді
тритижневих циклів: приймати щодня протягом 2 тижнів, після чого робити тижневу
перерву. Сумарну добову дозу препарату Капецитабін Аккорд розподіляти на два
прийоми (по 1250 мг/м2 поверхні тіла зранку і ввечері). Рекомендована загальна тривалість ад’ювантної терапії у пацієнтів з раком
ободової кишки ІІІ стадії становить 6 місяців.

Комбінована
терапія

Рак молочної
залози: рекомендована початкова доза
капецитабіну для лікування метастатичного раку молочної залози становить по
1250 мг/м2 2 рази на добу протягом 2 тижнів з подальшою тижневою
перервою у комбінації з доцетакселом (75 мг/м2 1 раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії).
Премедикація пероральними
кортикостероїдами, такими як дексаметазон, проводиться перед введенням
доцетакселу відповідно до інструкції для застосування доцетакселу пацієнтам, які отримують комбінацію
капецитабін плюс доцетаксел.

Рак ободової
кишки, колоректальний рак, рак шлунка: у режимі
комбінованого лікування початкову дозу препарату Капецитабін Аккорд необхідно
зменшити до 800-1000 мг/м2 2 рази на добу протягом 2 тижнів з
подальшою тижневою перервою або до 625 мг/м2 2 рази на добу при
безперервному застосуванні. При
комбінації з іринотеканом (200 мг/м2 на день 1-й) рекомендована
початкова доза становить 800 мг/м2 2 рази на добу протягом 2
тижнів з подальшою тижневою перервою. Включення бевацизумабу у схему комбінованого застосування не вплинуло на
початкову дозу препарату Капецитабін Аккорд. Загальна рекомендована тривалість
ад’ювантної терапії у пацієнтів з раком ободової кишки III стадії становить 6
місяців.

Протиблювальні
засоби та премедикацію для забезпечення адекватної гідратації призначати
пацієнтам, які отримують препарат Капецитабін Аккорд у комбінації з цисплатином
або оксаліплатином, перед введенням цисплатину відповідно до інструкції для
застосування цисплатину та оксаліплатину.

Дозу препарату Капецитабін
Аккорд розраховувати за площею поверхні тіла. У таблицях 1, 2 наведено
розрахунки стандартної та зниженої дози (див. «Корекція дози у процесі
лікування») для початкової дози препарату Капецитабін Аккорд 1250 мг/м2
або 1000 мг/м2.

Розрахунки
стандартної та зниженої початкової дози препарату Капецитабін Аккорд

1250 мг/м2
залежно від площі поверхні тіла

Таблиця 1

Доза 1250 мг/м2 (2 рази на добу)

Площа поверхні тіла, м2

Повна доза 1250 мг/м2

Кількість таблеток

по 150 мг і/ або

по 500 мг на кожний прийом (зранку і ввечері)

Знижена доза

(75 %)
950 мг/м2

Знижена доза

(50 %) 625 мг/м2

Доза на

1 прийом,

мг

150 мг

500 мг

Доза на 1 прийом, мг

Доза на 1 прийом, мг

≤1,26

1500

-

3

1150

800

1,27-1,38

1650

1

3

1300

800

1,39-1,52

1800

2

3

1450

950

1,53-1,66

2000

-

4

1500

1000

1,67-1,78

2150

1

4

1650

1000

1,79-1,92

2300

2

4

1800

1150

1,93-2,06

2500

-

5

1950

1300

2,07-2,18

2650

1

5

2000

1300

≥2,19

2800

2

5

2150

1450

Розрахунки стандартної та зниженої початкової дози препарату Капецитабін
Аккорд

1000 мг/м2

залежно від площі поверхні тіла

Таблиця
2

Доза 1000 мг/м2 (2 рази на добу)

Площа поверхні тіла, м2

Повна доза

1000 мг/м2

Кількість таблеток

по 150 мг і/ або

по 500 мг на кожний прийом (зранку і ввечері)

Знижена доза (75 %)

750 мг/м2

Знижена

доза (50 %)

500 мг/м2

Доза на

1 прийом, мг

150 мг

500 мг

Доза на 1 прийом, мг

Доза на 1 прийом, мг

≤1,26

1150

1

2

800

600

1,27-1,38

1300

2

2

1000

600

1,39-1,52

1450

3

2

1100

750

1,53-1,66

1600

4

2

1200

800

1,67-1,78

1750

5

2

1300

800

1,79-1,92

1800

2

3

1400

900

1,93-2,06

2000

-

4

1500

1000

2,07-2,18

2150

1

4

1600

1050

≥2,19

2300

2

4

1750

1100

Корекція дози у процесі лікування

Загальні рекомендації

Явища
токсичності при лікуванні препаратом Капецитабін Аккорд можна усунути за
допомогою симптоматичної терапії та/або зміни дози препарату Капецитабін Аккорд
(перервавши лікування або зменшивши дозу препарату). Якщо дозу довелося
зменшити, надалі її не слід збільшувати.

При явищах
токсичності, які, на думку лікаря, малоймовірно, стануть серйозними або будуть
загрожувати життю, наприклад,
алопеція, зміна смакових відчуттів, зміни нігтів, застосування препарату
можна продовжувати в тій самій дозі, не перериваючи лікування та не зменшуючи дозу
препарату.

Пацієнтів, які
отримують лікування препаратом Капецитабін Аккорд, необхідно попередити, що
лікування потрібно припинити у разі розвитку помірних або тяжких токсичних
реакцій. Якщо через токсичні явища було пропущено кілька прийомів капецитабіну,
то пропущені дози не потрібно застосовувати додатково.

Гематологічна
токсичність

Пацієнтам із
початковим рівнем нейтрофілів <1,5 ×
109/л та/або тромбоцитів <100 × 109/л не можна призначати терапію
капецитабіном. Терапію слід призупинити, якщо у ході лікування під час позапланових лабораторних досліджень
виявлено зниження рівня нейтрофілів <1,0 × 109/л або
тромбоцитів <75 × 109/л.

Нижче
наводяться рекомендації для зміни дози у разі токсичних явищ відповідно до
критеріїв ознак токсичності. Критерії розроблені Національним онкологічним
інститутом Канади (NCIC СТС, версія 1).

Схема зниження дози препарату
Капецитабін Аккорд (тритижневий цикл або безперервне лікування)

Таблиця
3

Ступінь токсичності за даними
НОІК *

Зміни дози протягом курсу
терапії

Корегування дози для наступного циклу (% початкової дози)

Ступінь І

Дозу не змінювати

Дозу не змінювати

Ступінь II

- з першою появою ознак
токсичності

Припинити
терапію, поки ознаки токсичності не зменшаться до ступеня 0-І

100 %

- з другою появою ознак
токсичності

75 %

- з третьою появою ознак
токсичності

50 %

-  з
четвертою  появою ознак
токсичності

Відмінити препарат

Не застосовувати

Ступінь III

- з першою появою ознак
токсичності

Припинити терапію, доки ознаки
токсичності не зменшаться до ступеня 0-І

75 %

- з другою появою ознак токсичності

50 %

- з третьою появою ознак токсичності

Відмінити препарат

Не застосовувати

Ступінь IV

- з першою появою ознак токсичності

Відмінити
препарат або,  якщо  в
інтересах пацієнта лікування
необхідно   продовжити,
припинити терапію, поки ознаки токсичності не зменшаться до ступеня 0-І.

50 %

- з другою появою ознак токсичності

Відмінити препарат

Не застосовувати

*          відповідно
до загальних критеріїв токсичності (версія 1) групи спеціалістів з клінічних
досліджень Національного інституту раку Канади (NCIC CTG) або загальних
критеріїв оцінки ступеня тяжкості побічних реакцій (CTCAE) програми оцінки
терапії раку Національного інституту раку США, версія 4.0. Інформацію щодо
долонно-підошовного синдрому і гіпербілірубінемії див. у розділі «Особливості
застосування».

Зміна дози у
разі виникнення явищ токсичності при застосуванні капецитабіну протягом тритижневого
циклу у комбінації з іншими лікарськими засобами

Зміну дози при
виникненні явищ токсичності при застосуванні препарату Капецитабін Аккорд протягом тритижневого циклу у
комбінації з іншими лікарськими засобами необхідно проводити відповідно до
таблиці 3 для капецитабіну та відповідно до інструкцій для медичного
застосування інших лікарських засобів.

На початку
курсу лікування при необхідності відстрочення терапії препаратом Капецитабін
Аккорд або іншим лікарським засобом слід відстрочити також призначення інших
препаратів до періоду можливості призначення всіх компонентів схеми.

При виникненні
токсичних явищ під час лікування, які, на думку лікаря, не пов’язані із
застосуванням капецитабіну, терапію препаратом Капецитабін Аккорд необхідно
продовжувати та провести корекцію дози інших лікарських засобів-компонентів
схеми відповідно до інструкцій для медичного застосування.

У разі
необхідності відміни інших лікарських засобів-компонентів схеми лікування
препаратом Капецитабін Аккорд можна продовжити при досягненні необхідних умов
для повторного призначення препарату Капецитабін Аккорд.

Указані
рекомендації стосуються всіх показань для застосування та всіх груп пацієнтів.

Зміна дози при
виникненні явищ токсичності при безперервному режимі застосування капецитабіну
у комбінації з іншими лікарськими засобами

Зміну дози при виникненні явищ токсичності при безперервному режимі
застосування капецитабіну у комбінації з іншими лікарськими засобами необхідно
проводити відповідно до таблиці 3 для капецитабіну та відповідно до інструкцій
для медичного застосування інших лікарських засобів.

Корекція дози в
особливих випадках

Пацієнти з
порушеннями функції печінки

Даних з безпеки
та ефективності для пацієнтів з порушенням функції печінки недостатньо для
надання рекомендацій щодо корекції дози. Немає інформації про порушення функції
печінки внаслідок цирозу або гепатиту.

Пацієнти з
порушеннями функції нирок

Капецитабін
протипоказаний пацієнтам з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (кліренс креатиніну
нижче 30 мл/хв за Кокрофтом-Голтом на початковому рівні). Частота виникнення
побічних реакцій ІІІ або ІV ступеня у пацієнтів з помірним порушенням функції
нирок (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв на початковому рівні) підвищується
порівняно з таким у загальній популяції. Для пацієнтів з початковою помірною
нирковою недостатністю рекомендовано зменшити початкову дозу до 75 % від
стандартної (1250 мг/м2). Пацієнтам із початковою помірною нирковою
недостатністю зниження початкової дози 1000 мг/м2 не потрібне.
Пацієнтам із нирковою недостатністю легкого ступеня тяжкості (кліренс
креатиніну 51-80 мл/хв) корекція початкової дози не потрібна.

При виникненні
побічних явищ II, III або IV ступеня рекомендований ретельний моніторинг,
негайна відміна лікування та зміна дози відповідно до таблиці 3. При зниженні
рівня креатиніну менше 30 мл/хв лікування препаратом Капецитабін Аккорд
необхідно припинити. Рекомендації щодо корекції дози при помірній нирковій
недостатності однакові як при монотерапії капецитабіном, так і при комбінованій
терапії.

Пацієнти
літнього віку

Коригування
початкової дози при монотерапії капецитабіном не потрібне. Проте у пацієнтів
віком ≥ 60 років побічні реакції III та IV ступенів, пов’язані з
лікуванням, розвивалися частіше, ніж у молодших пацієнтів.

Рекомендується
ретельний моніторинг стану пацієнтів віком ≥ 60 років. При застосуванні
капецитабіну в комбінації з іншими лікарськими засобами у пацієнтів літнього
віку (≥ 65 років) відзначалася більша частота небажаних ефектів III та IV
ступенів токсичності, які призвели до відміни лікування, порівняно з пацієнтами
молодшого віку.

При лікуванні капецитабіном у комбінації з доцетакселом у пацієнтів
віком від 60 років відзначалося збільшення частоти небажаних ефектів III та IV
ступенів токсичності. Пацієнтам цієї вікової категорії при комбінованому
лікуванні капецитабіном та доцетакселом рекомендується зменшити початкову дозу
препарату Капецитабін Аккорд до 75 % (950 мг/м2 двічі на добу).

При відсутності
явищ токсичності при лікуванні пацієнтів віком ≥ 60 років зниженою
початковою дозою капецитабіну у комбінації з доцетакселом, дозу капецитабіну
можна поступово збільшити до 1250 мг/м2 двічі на добу.

Діти.

Безпеку і
ефективність застосування капецитабіну дітям не вивчали.

Передозування. Симптоми гострого
передозування: нудота, блювання, діарея, мукозит, подразнення
шлунково-кишкового тракту та кровотечі, а також пригнічення кісткового мозку.
Лікування повинно включати стандартні терапевтичні та підтримуючі заходи з
метою корекції клінічних проявів та запобігання можливих ускладнень.

Побічні
реакції.

Загальний
профіль безпеки капецитабіну базується на основі даних більше 3000 пацієнтів,
які отримували лікування капецитабіном у режимі монотерапії або в комбінації з
різними схемами хіміотерапії для різних показань для застосування. Профіль
безпеки монотерапії капецитабіном при метастазуючому раку молочної залози,
метастазуючому колоректальному раку та раку ободової кишки в ад’ювантній
терапії є порівнянним.

Найчастішими
та/або клінічно значущими побічними реакціями, пов’язаними з лікуванням, були
реакції з боку шлунково-кишкового тракту (діарея, нудота, блювання, біль у
животі, стоматит), долонно-підошовний синдром (долонно-підошовна
еритродизестезія), слабкість, астенія, анорексія, кардіотоксичність, прогресування
порушення ниркової функції у пацієнтів з нирковою недостатністю,
тромбоз/емболія.

Побічні
реакції, які, на думку дослідника, розглядались як можливо, ймовірно або
віддалено пов’язані із застосуванням капецитабіну, були отримані у ході
клінічних досліджень монотерапії капецитабіном (у режимі ад’ювантної терапії
раку ободової кишки, лікування метастазуючого колоректального раку та
метастазуючого раку молочної залози) та в ході клінічних досліджень
застосування капецитабіну у комбінації з різними схемами хіміотерапії для
різних комбінацій. Для визначення частоти побічних реакцій використовують такі
категорії: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до <1/10),
нечасто (від ≥ 1/1000 до <1/100), рідко (від ≥1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000). У
кожній групі за частотою побічні реакції представлені в порядку зменшення
тяжкості проявів.

Монотерапія

Нижче наведено побічні реакції, пов’язані з монотерапією капецитабіном,
на основі об’єднаного аналізу даних безпеки, одержаних в ході трьох основних досліджень.
Побічні реакції внесені у відповідну групу за частотою згідно із загальною
частотою в об’єднаному аналізі.

Інфекції та
інвазії: часто – герпес (вірусна інфекція), назофарингіт, інфекції нижніх дихальних
шляхів; нечасто – сепсис, інфекції сечових шляхів, целюліт (запалення пухкої
клітковини), тонзиліт, фарингіт, кандидоз ротової порожнини, грип,
гастроентерит, грибкова інфекція, інфекція, абсцес зубів.

Доброякісні,
злоякісні та неуточнені новоутворення: нечасто –
ліпома.

З боку системи
крові та лімфатичної системи: часто – анемія, нейтропенія;
нечасто – фебрильна нейтропенія, панцитопенія, гранулоцитопенія,
тромбоцитопенія, лейкопенія, гемолітична анемія, збільшення МНС/подовження
протромбінового часу.

З боку імунної
системи: нечасто – реакції  підвищеної
чутливості; рідко – ангіоневротичний набряк.

З боку обміну
речовин, метаболізму: дуже часто – анорексія; часто –
дегідратація, зменшення маси тіла; нечасто – цукровий діабет, гіпокаліємія,
розлади апетиту, погане харчування, гіпертригліцеридемія.

Психічні
розлади: часто – безсоння, депресія; нечасто – сплутаність свідомості, гострий
тривожний стан з реакцією паніки, депресивний настрій, зниження лібідо.

З боку нервової
системи: часто – головний біль, загальмованість,
запаморочення, парестезії, спотворення
смаку; нечасто – афазія, порушення пам’яті, атаксія, синкопе, порушення
рівноваги, порушення чутливості, периферична нейропатія; дуже рідко – токсична
лейкоенцефалопатія.

З боку органів
зору: часто – сльозотеча, кон’юнктивіт, подразнення органів зору; нечасто –
зниження гостроти зору, диплопія; рідко – стеноз слізної протоки, розлади
рогівки, кератит, крапчастий кератит.

З боку органів
слуху: нечасто – запаморочення, біль у вухах.

З боку серця: нечасто –
нестабільна стенокардія, стенокардія, ішемія/інфаркт міокарда, фібриляція передсердь, аритмія, тахікардія,
синусова тахікардія, відчуття серцебиття; рідко – фібриляція шлуночків, подовження інтервалу QT, піруетна шлуночкова тахікардія, брадикардія, вазоспазм.

З боку судин: часто –
тромбофлебіт; нечасто – тромбоз глибоких вен, артеріальна гіпертензія, петехії,
артеріальна гіпотензія, припливи, периферичне відчуття холоду.

З боку
дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто –
задишка, носові кровотечі, кашель, ринорея; нечасто – легенева емболія,
пневмоторакс, кровохаркання, астма, задишка при фізичному навантаженні.

З боку
шлунково-кишкового тракту: дуже часто – діарея, блювання,
нудота, стоматит, біль у животі; часто – шлунково-кишкові кровотечі, запори,
біль у верхніх відділах живота, диспепсія, метеоризм, сухість у роті; нечасто –
кишкова непрохідність, асцит, ентерит, гастрит, дисфагія, біль у нижніх
відділах живота, езофагіт, абдомінальний дискомфорт, гастроезофагеальна
рефлюксна хвороба, коліт, кров у фекаліях.

З боку
гепатобіліарної системи: часто – гіпербілірубінемія,
відхилення рівня функціональних печінкових тестів; нечасто – жовтяниця; рідко –
печінкова недостатність та холестатичний гепатит.

З боку шкіри і
підшкірної клітковини: дуже часто – долонно-підошовний
синдром (на основі постмаркетингового
досвіду, персистуючий або тяжкий синдром долонно-підошовної еритродизестезії
може зрештою привести до втрати відбитків пальців (див. розділ «Особливості
застосування»); часто – висипання, алопеція, еритема, сухість шкіри, свербіж, гіперпігментація
шкіри, макулярне висипання, злущення шкіри, дерматит, порушення пігментації,
порушення з боку нігтів; нечасто
– утворення пухирів та виразок на шкірі, висипання, кропив’янка, реакції
фоточутливості, еритема долонь, набряк обличчя, пурпура, оборотний променевий
синдром; рідко – шкірний червоний вовчак; дуже рідко – тяжкі
шкірні реакції, такі як синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний
некроліз.

З боку
опорно-рухової системи та сполучної тканини: часто – біль у
кінцівках, біль у спині, артралгія; нечасто – набряк суглобів, біль у кістках,
біль обличчя, ригідність опорно-рухової системи, слабкість у м’язах.

З боку нирок та
сечовидільної системи: нечасто – гідронефроз, нетримання
сечі, гематурія, ніктурія, підвищення рівня креатиніну крові.

Розлади
репродуктивної системи та молочних залоз: нечасто –
вагінальні кровотечі.

Загальні
розлади: дуже часто – слабкість, астенія; часто – гіпертермія, периферичні набряки,
нездужання, біль у грудній клітці; нечасто – набряк, гарячка, грипоподібні
симптоми, озноб, підвищення температури тіла.

У даному
контексті «часті побічні реакції» у підрозділі «Монотерапія» вказані тяжкі
побічні реакції та/або побічні реакції, що загрожують життю (III-IV ступеня),
або медично значущі побічні реакції.

Комбінована
терапія

Нижче наведено
побічні реакції, зареєстровані при застосуванні капецитабіну у комбінації з
різними схемами хіміотерапії при різних показаннях до застосування на основі даних з безпеки від більш ніж 3000 пацієнтів, додатково до
вже зареєстрованих при монотерапії та/або які спостерігалися з вищою частотою.
Деякі побічні реакції часто спостерігаються при хіміотерапії (наприклад,
периферична чутлива невропатія при застосуванні доцетакселу або оксаліплатину, реакції
підвищеної чутливості при застосуванні бевацизумабу). Однак не можна виключити
можливість посилення вказаних побічних явищ при застосуванні капецитабіну.

Інфекції та
інвазії: часто – оперізувальний лишай, інфекції сечовивідних шляхів, кандидоз
ротової порожнини, інфекції верхніх дихальних шляхів, риніт, грип, інфекції*,
герпес ротової порожнини.

З боку системи
крові та лімфатичної системи: дуже часто – нейтропенія*,
лейкопенія*, фебрильна гарячка*, тромбоцитопенія*, анемія*; часто – пригнічення
кісткового мозку, фебрильна нейтропенія.

З боку імунної
системи: часто – реакції підвищеної чутливості.

З боку обміну
речовин, метаболізму: дуже часто – зниження апетиту;
часто – гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіпомагніємія, гіпокальціємія,
гіперглікемія.

Психічні
розлади: часто – розлади сну, неспокій.

З боку нервової
системи: дуже часто – парестезії та дизестезії, периферична нейропатія, периферична
чутлива нейропатія, спотворення смаку, головний біль; часто – нейротоксичність,
тремор, невралгія, реакції підвищеної чутливості, гіпестезія.

З боку органів
зору: дуже часто – сльозотеча; часто – порушення зору, сухість очей, біль в очах,
зниження гостроти зору, розпливчатий зір.

З боку органів
слуху: нечасто – дзвін у вухах, зниження слуху.

З боку серця: часто –
фібриляція передсердь, ішемія/інфаркт міокарда.

З боку судин: дуже часто –
набряки нижніх кінцівок, артеріальна гіпертензія, тромбоз/емболія*; часто –
припливи, артеріальна гіпотензія, гіпертензивний криз, гіперемія, флебіт.

З боку
дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часто –
ангіна, дизестезія глотки; часто – гикавка, фаринголарингеальний біль,
дисфонія.

З боку
шлунково-кишкового тракту: дуже часто – запор, диспепсія;
часто – кровотечі з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, виразки
слизової оболонки ротової порожнини, гастрит, здуття живота, гастроезофагеальна
рефлюксна хвороба, біль у роті, дисфагія, ректальна кровотеча, біль у нижніх
відділах живота, дизестезії ротової порожнини, парестезії ротової порожнини,
гіпестезія ротової порожнини, дискомфорт у животі.

З боку гепатобіліарної
системи: часто – відхилення рівня функціональних печінкових тестів.

З боку шкіри і
підшкірної клітковини: дуже часто – алопеція, порушення
з боку нігтів; часто – гіпергідроз, еритематозні висипання, кропив’янка, нічна
підвищена пітливість.

З боку
опорно-рухової системи та сполучної тканини: дуже часто –
артралгії, міалгії, біль у кінцівках; часто – біль у щелепах, біль у спині,
м’язові спазми, тризм, слабість у м’язах.

З боку нирок та
сечовидільної системи: часто – гематурія, протеїнурія,
зниження кліренсу креатиніну нирками, дизурія; рідко – гостра ниркова недостатність внаслідок зневоднення (див. розділ
«Особливості застосування»).

Загальні
розлади: дуже часто – підвищення температури тіла, слабість, загальмованість*,
чутливість до підвищеної температури, астенія; часто – запалення слизових
оболонок, біль у кінцівках, больові відчуття, озноб, біль у грудній клітці,
грипоподібні симптоми, гарячка*, інфузійні реакції,
реакції у місці введення, біль у місці інфузії, біль у місці ін’єкції.

Пошкодження
(травми, рани), отруєння: часто – забій.

* Частота
включає всі ступені тяжкості, за винятком побічних реакцій, відзначених знаком
«*», що включали лише побічні реакції III-IV ступеня.

Окремі побічні
реакції

Долонно-підошовний
синдром

При застосуванні
капецитабіну у дозі 1250 мг/м2 двічі на добу протягом 2 тижнів з
подальшою тижневою перервою долонно-підошовний синдром усіх ступенів тяжкості в
дослідженнях монотерапії (ад’ювантна терапія раку ободової кишки, лікування
метастазуючого колоректального раку, лікування раку молочної залози)
реєструвався у 53–60 % пацієнтів та у 63 % пацієнтів із метастазуючим
раком молочної залози у групі лікування капецитабіном/доцетакселом. При
застосуванні капецитабіну в дозі 1000 мг/м2 двічі на добу протягом 2
тижнів з подальшою тижневою перервою долонно-підошовний синдром усіх ступенів
тяжкості спостерігався у 22–30 % пацієнтів, які отримували комбіноване
лікування з капецитабіном.

Мета-аналіз даних, отриманих від більш ніж 4700 пацієнтів у ході 14
клінічних досліджень, продемонстрував, що долонно-підошовний
синдром усіх ступенів тяжкості при застосуванні капецитабіну у режимі
монотерапії або комбінованого лікування з різними схемами хіміотерапії при
різних показаннях для застосування (рак ободової кишки, колоректальний рак, рак
шлунка, рак молочної залози) виникав у 43 % (2066) пацієнтів у середньому через
239 днів після початку лікування капецитабіном. З підвищеним ризиком розвитку
долонно-підошовного синдрому при всіх
досліджених комбінаціях статистично достовірно були пов’язані такі
коваріанти: збільшення початкової дози капецитабіну (у грамах), зменшення
кумулятивної дози капецитабіну (0,1 *кг), збільшення відносної інтенсивності
дози у перші 6 тижнів лікування, збільшення тривалості лікування (тижні),
збільшення віку пацієнта (приріст на 10 років), жіноча стать, добрий початковий
загальний статус пацієнта (0 проти ≥ 1).

Діарея

Виникнення
діареї під час лікування капецитабіном спостерігалося у майже 50 % пацієнтів.
За результатами мета-аналізу даних 14 клінічних досліджень, з підвищеним
ризиком розвитку діареї при всіх
досліджених комбінаціях статистично достовірно були пов’язані такі
коваріанти: збільшення початкової дози капецитабіну (у грамах), збільшення
тривалості лікування (тижні), збільшення віку пацієнта (приріст на 10 років),
жіноча стать. Зі зниженням ризику розвитку діареї статистично достовірно були
пов’язані такі коваріанти: зростання кумулятивної дози капецитабіну (0,1 *кг)
та відносної інтенсивності дози у перші 6 тижнів лікування.

Кардіотоксичність

Окрім вказаних
кардіальних побічних реакцій, були зареєстровані такі побічні реакції з
частотою менше 0,1 % при монотерапії
капецитабіном на основі об’єднаного аналізу даних з безпеки, отриманих від 949
пацієнтів – учасників 7 клінічних досліджень: кардіоміопатія, серцева
недостатність, шлуночкові екстрасистоли, раптовий летальний наслідок.

Енцефалопатія

Окрім вказаних
побічних реакцій, монотерапія капецитабіном на основі об’єднаного аналізу даних з безпеки, отриманих у ході 7
клінічних досліджень, асоціювалась із виникненням енцефалопатії з
частотою менше 0,1 %.

Контакт із подрібненою або розламаною таблеткою препарату Капецитабін
Аккорд

При
контакті з подрібненою або розламаною таблеткою препарату Капецитабін
Аккорд були зафіксовані наступні
побічні реакції: подразнення слизової оболонки очей, набряк очей, шкірні
висипання, головний біль, парестезія, діарея, нудота, подразнення шлунка та
блювання.

Побічні реакції
в особливих групах пацієнтів

Пацієнти
літнього віку: у пацієнтів віком ≥60 років, які отримували монотерапію
капецитабіном та комбіноване лікування капецитабіном та доцетакселом,
спостерігався підвищений ризик частоти виникнення побічних реакцій III та IV
ступеня та серйозних побічних реакцій, пов’язаних із лікуванням, порівняно з
таким у пацієнтів віком <60 років. Більш раннє припинення лікування у
результаті побічних реакцій спостерігалось у більшої кількості пацієнтів віком
≥60 років, які отримували комбіноване лікування капецитабіном та
доцетакселом порівняно з пацієнтами віком <60 років.

У дослідженнях
було відзначено, що з віком (збільшення віку на 10 років) спостерігалося
статистично достовірне збільшення ризику розвитку долонно-підошовного синдрому
та діареї, а також зниження ризику розвитку нейтропенії.

Стать

Мета-аналіз даних від більш ніж 4700 пацієнтів – учасників 14 клінічних
досліджень, при об’єднанні даних усіх досліджень продемонстрував, що жіноча
стать статистично достовірно асоціюється з підвищеним ризиком розвитку
долонно-підошовного синдрому та діареї, а також зі зниженням ризику розвитку
нейтропенії.

Пацієнти з
порушенням функції нирок

У пацієнтів з
порушенням функції нирок до початку лікування, які отримували монотерапію
капецитабіном (з приводу колоректального раку), спостерігалося підвищення
частоти побічних реакцій III і IV ступеня, пов’язаних із лікуванням, порівняно
з пацієнтами з нормальною функцією нирок (36 % – у пацієнтів без порушення
функції нирок, 41 % – у пацієнтів з нирковою недостатністю легкого ступеня та
54 % – у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю). У пацієнтів з помірною
нирковою недостатністю частіше виникала необхідність у зниженні дози (44 %)
порівняно з 33 % та 32 % пацієнтів без ниркової недостатності та з нирковою
недостатністю легкого ступеня відповідно, та частіше спостерігалася передчасна
відміна лікування (у 21 % пацієнтів під час перших двох курсів) порівняно з 5 %
та 8 % у пацієнтів з відсутністю порушення функції нирок та нирковою
недостатністю легкого ступеня.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про
побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це
дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні
цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також
пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки
підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу
через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням:
http://aisf.dec.gov.ua.

Термін
придатності. 3 роки.

Умови
зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С.

Зберігати у
недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 10 таблеток
у блістері. По 3, 6 або 12 блістерів у картонній коробці.

Категорія
відпуску. За рецептом.

Виробник.

Аккорд Хелскеа
Полска Сп. з o.o. Склад Імпортера / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn
Importera.

Місцезнаходження
виробника та адреса місця провадження його діяльності.

вул. Лутомєрска 50, Паб'яніце, 95-200, Польща / ul.
Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Заявник. Аккорд Хелскеа С.Л.У./Accord
Healthcare S.L.U.

Звернення з питань неналежної якості лікарського
засобу; питань, що стосуються безпеки застосування та неналежного застосування
лікарського засобу чи рекламації приймаються цілодобово (24/7) за телефоном:
+380993100335 чи електронною поштою за адресою: [email-masked].

Місцезнаходження заявника. Ворлд Трейд Сентр, Молл де Барселона, б/н, Едіфісі Ест 6
поверх, 08039 Барселона, Іспанія/World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6a planta, 08039 Barcelona, Spain.