MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01DD031C.B28AC770" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Скачайте браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01DD031C.B28AC770 Content-Location: file:///C:/6809CCC5/UA159830101_21DE.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застос= ування лікарського засобу

КСІГДУО ПРОЛОНГ <= /b>

(XIGDUO P= ROLONG)

 

С= клад:

діючі речовини: дапагліфлозину пропандіол; метформіну гідрохлорид;

5/1000 мг: 1 таблетк= а, вкрита плівковою оболонкою, пролонгованої дії містить дапагліфлозину пропандіолу 6,15 мг, що еквівалентно 5 мг дапагліфлозину, та метформіну гідрохлориду 1005,04 мг;

10/1000 мг: 1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, пролонгованої дії містить дапа= гліфлозину пропандіолу 12,30 мг, що еквівалентно 10 мг дапагліфлозину, та метформіну гідрохлориду 1005,04 мг;

10/500 мг: 1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, пролонгованої= дії містить дапагліфлозину пропандіолу 12,30 мг, що еквівалентно 10 мг дапагліфлозину, та метформіну гідрохлориду 502,61 мг;

допоміжні речовини: натрію карбоксиметилцелюлоза, гіпромелоза 2208, гіпромелоза 2910 (для 10/500 мг), целюлоза мікрокристалічна РН102 (для 10/5= 00 мг), кремнію діоксид, магнію стеарат, целюлоза мікрокристалічна РН302, лакт= оза безводна, кросповідон, барвник Opadry® II Yellow 85F12372 (для 10/1000 мг), барвник Opadry® II Pink 85F94333 (для 10/500 мг), барвник Opadry® II Pink 85F94592 (для = 5/1000 мг).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, пролонгованої = дії.

Основні фізико-хімічні властивості= : <= /o:p>

5/1000 мг: від рожевого до темно-рожевого кольору, двоопукла, овальної форми таблетка, вкрита плівковою оболонкою, з гравіруванням  «1071» і «5/1000» з однієї сторони та плоска з іншої сторони.

10/500 мг: рожевого кольору, двоопукла, капсулоподібної форми таблетка, вкрита плівковою оболонкою, з гравіруванням  «1072»  і  «10/500» з однієї сторони та плоска з іншої сторони.

10/1000 мг: від жовтого до темно-жовтого кольору, двоопукла, овальної ф= орми таблетка, вкрита плівковою оболонкою, з гравіруванням «1073» та «10/1000» з однієї сторони та плоска з іншої сторони.

 

Фармакотерапевтич= на група. Засоби для лікування цукрового діабету. Метформін в комбінації з дапагліфлозином. Код= ATX A10B D15.

 

Фармакологічні властивості.

Механізм дії

Ксігдуо Пролонг

Ксігдуо Пролонг поєднує в= собі два гіпоглікемічні засоби з механізмами дії, що доповнюють один одного, для поліпшення контролю глікемії у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу: дапагліфлозин, інгібітор натрійглюкозного котранспортера 2-го типу (іНЗКТГ-= 2), і метформіну гідрохлорид, бігуанід.

Дапагліфлозин

На= трійзалежний котранспортер глюкози 2-го типу (НЗКТГ-2), який експресується в проксимальн= их ниркових канальцях, відповідає за реабсорбцію більшої частини відфільтрован= ої глюкози з просвіту канальців. Дапагліфлозин є інгібітором НЗКТГ-2. Шляхом інгібування НЗКТГ-2 дапагліфлозин зменшує реабсорбцію відфільтрованої глюко= зи і знижує нирковий поріг для глюкози, тим самим збільшує екскрецію глюкози із сечею. Дапагліфлозин також знижує реабсорбцію натрію та збільшує доставку натрію до дистальних ниркових канальців. Це може впливати на декілька фізіологічних функцій, включно зі зниженням як перед-, так і постнавантажен= ня на серце та зменшенням симпатичної активності.

Метформіну гідрохлорид

Метформін є гіпоглі= кемічним засобом, який покращує толерантність до глюкози у пацієнтів з цукровим діаб= етом 2-го типу, знижуючи базальний та постпрандіальний рівні глюкози в плазмі кр= ові. Метформін знижує синтез глюкози в печінці, знижує всмоктування глюкози в ки= шківнику й підвищує чутливість до інсуліну шляхом посилення периферичного захоплення= й утилізації глюкози. Під час лікування метформіном секреція інсуліну не змін= юється, водночас рівень інсуліну натще та добове значення плазмового рівня інсуліну можуть знизитися.

 

Фармакодинаміка.

Загальна інформація

Дапагліфлозин

У здорових учасників дослідження та пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу після застосування дапагліфлозину спостерігалося збільшення кількості глюкози, виведеної із се= чею. Приблизно 70 г глюкози виводилося із сечею за добу при застосуванні дапагліфлозину в дозі 5 або 10 мг на добу у пацієнтів з цукровим діабетом 2= -го типу протягом 12 тижнів. Майже максимальне виведення глюкози спостерігалося= в разі застосування дапагліфлозину в добовій дозі 20 мг. Таке виведення = глюкози з сечею при застосуванні дапагліфлозину також призводить до збільшення об’є= му сечі (див. розділ «Побічні реакції»). Після припинення застосування дапагліфлозину підвищений показник виведення глюкози повертається до вихідн= ого рівня в середньому за 3 дні, якщо доза дапагліфлозину становила 10 мг.=

Кардіоелектрофізіологія

У дослідженні за участю здорових осіб застосування дапагліфлозину не було пов’язано з клінічно значущим подовженням інтервалу = QTc у разі застосування лікарського засобу в добових дозах до 150 мг (доза, яка= у 15 разів перевищувала максимальну рекомендовану дозу). Крім того, клінічно значущого впливу на інтервал QTc не спостерігалося після застосування здоро= вими добровольцями дапагліфлозину в разових дозах до 500 мг (доза, яка в 50 разів перевищувала максимальну рекомендовану дозу).

 

Фармакокінетика.

Ксігд= уо Пролонг

Застосування лікарського засобу Ксігдуо Пролонг здоро= вими добровольцями після стандартного прийому їжі порівняно з прийомом натще забезпечує однаковий = ступінь експозиції дапагліфлозину та метформіну пролонгованої дії. Порівняно із застосуванням лікарського засобу = натще, у разі його застосування під час стандартного прийому їжі спостерігається зменшення максимальної концентрації дапагліфлозину в плазмі крові на 35&nbs= p;% та затримка на 1–2 години її досягнення. Такий вплив прийому їжі не вважаєт= ься клінічно значущим. Прийом їжі не чинить істотного впливу на фармакокінетику метформіну у разі його застосування у складі комбінованого лікарського засобу Ксігдуо Пролонг, таб= леток, вкритих плівковою оболонкою, пролонгованої дії.

Всмоктування<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>

Дапагліфлозин

Після перорального застосування максимальна концентра= ція (Cmax) дапагліфлозину в плазмі крові, як правило, досягається протягом 2 годин піс= ля прийому лікарського засобу натще. У разі підвищення дози дапагліфлозину в діапазоні терапевтичних доз значення Cmax і AUC збільшуються пропорційно з= більшенню дози. Абсолютна біодоступність дапагліфлозину після перорального застосуван= ня лікарського засобу в дозі 10 мг становить 78 %. Застосування лікарського засобу з = їжею з високим вмістом жирів знижує Cmax дапагліфлозину на 50 % і подовжує показник Tmax приблизно на 1 годину, але не змінює показник AUC порівняно з прийомом лікарського засобу натще. Ці зміни не вважаються клінічно значущими і дапагліфлозин можна застосовувати незалежно= від прийому їжі.

Метформіну гідрохлорид=

Після одноразового перорального прийому метформіну пр= олонгованої дії медіана досягнення Cmax дорівнює 7 годинам та має діапазон в= ід 4 до 8 годин. Ступінь всмоктування метформіну (за показником AUC) у разі прий= ому метформіну пролонгованої дії у вигляді таблеток підвищується приблизно на 50 % при прийомі з їжею. Впливу їжі на Cmax і Tmax метформіну = не спостерігалося.

Розподіл

Дапагліфлозин

Дапагліфлозин зв’язується з білками приблизно на 91 %. У пацієнтів з порушеннями функції нирок або печінк= и зв’язування лікарського засобу з білками не змінюється.

Метформіну гідрохлорид=

Дослідження розподілу метформіну пролонгованої дії не проводилися; проте після одноразового перорального застосування метформіну короткої дії у дозі 850 мг його уявний об’єм розподілу (V/F) становив у середньому 654 ±&n= bsp;358 л. Метформін незначною мірою зв’язується з білками пл= азми крові, на відміну від сульфонілсечовини, ступінь зв’язування з білками якої= становить більше 90 %. Метформін проникає в еритроцити.=

Ме= таболізм

Дапагліфлозин

Метаболізм дапагліфлозину опосередковується переважно UGT1A9; метаболізм, опосередкований CYP, у людей незначний. Дапагліфлозин <= /span>інтенсивно метаболізується<= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language= :UK'> насамперед з утворенням дапагліфлозину 3-O-глюкуроніду, що є неактивним метаболітом. Дапагліфлозину 3-О-глюкуронід становить 61&n= bsp;% від дози [14С]-дапагліфлозину 50 мг і є переважаючим у плазмі кр= ові людини компонентом, пов’язаним з лікарським засобом.

Метформіну гідрохлорид

Дослідження з внутрішньовенним введенням одноразової = дози здоровим добровольцям показали, що метформін екскретується у незміненому вигляді з сечею та не піддається метаболізму в печінці (у людей не було виявлено ніяких метаболітів) або виведенню з жовчю.

Дослі= дження метаболізму метформіну пролонгованої дії у разі застосування лікарського за= собу в таблетках не проводилися.

Ви= ведення

Дапагліфлозин

Дапагліфлозин і пов’язані з ним метаболіти в основному виводяться шляхом екскреції із сечею. Після застосування [14С]-д= апагліфлозину в разовій дозі 50 мг 75 % і 21 % загальної радіоактивності виводиться відповідно із сечею та калом. Із сечею менше 2 % дози лікар= ського засобу виводиться у незміненому вигляді. З калом у незміненому вигляді виводиться приблизно 15 % дози лікарського засобу. Середній кінцевий період напіввиведення дапагліфлозину з плазми крові (t1/2) становить приблизно 12,9 години після одноразового перорального прийому дапагліфлозину в дозі 10 мг.

Метформіну гідрохлорид =

Нирковий кліренс метформіну перевищує кліренс креатин= іну приблизно в 3,5 раза, що вказує на канальцеву секрецію як на основний шлях елімінації метформіну. Після перорального застосування метформіну приблизно= 90 % лікарського засобу, що всмоктався, виводиться нирка= ми протягом перших 24 годин. Період напіввиведення з плазми крові станови= ть близько 6,2 години. Період напіввиведення із крові становить приблизно 17,6 години, що вказує на можливу участь еритроцитів в ролі депо розпо= ділу лікарського засобу.

Окремі групи пацієнтів<= /span>

Пацієнти з порушенням функції ниро= к

Дапагліфлозин=

При рівноважній концентрації лікарського засобу (20&n= bsp;мг дапагліфлозину один раз на добу протягом 7 днів) пацієнти з цукровим діабетом 2-го типу та з порушеннями функції нирок легкого, помірного або тяжкого ступеня (що було визначено за розрахованою швидкістю клубочкової фільтрації (рШКФ)= ) мали геометричні середні значення системної експозиції дапагліфлозину, які були вищими на 45 %, в 2,04= і 3,03 раза відповідно, ніж аналогічні показники у пацієнтів з цукровим діабе= том 2-го типу з нормальною функцією нирок. Вища системна експозиція дапагліфлозину у пацієнтів з цукро= вим діабетом 2-го типу та з порушеннями функції нирок не призводила до вищої добової екскреції глюкози. Добова екскреція глюкози з сечею при рівноважній концентрації лікарського засобу у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу т= а з порушеннями функції нирок легкого, помірного або тяжкого ступеня була відпо= відно на 42 %, 80 % і 90 % нижчою, ніж у пацієнтів з цукровим діаб= етом 2-го типу з нормальною функцією нирок. Вплив гемодіалізу на експозицію дапагліфлозину невідомий (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» та підрозділ «Застосування особливим групам пацієнтів»).

Метформіну гідрохлорид=

У пац= ієнтів зі зниженою функцією нирок період напіввиведення метформіну з плазми крові = та крові подовжується і знижується нирковий кліренс (див. розділи «Протипоказа= ння» та «Особливості застосування»).

Пацієнти з порушенням функції печінки=

Дапагліфлозин

У пацієнтів з порушенням функції печ= інки легкого або помірного ступеня (клас А і В за класифікацією Чайлда – П’ю) середні показники Cmax і AUC дапагліфлозину були відповідно на 12 % і 36 % вищими порівняно з показниками підібраних за певними параметрами здорових учасників дослідження в контрольній групі після разово= го застосування дапагліфлозину в дозі 10 мг. Ці відмінності не розглядали= ся як клінічно значущі. У пацієнтів з порушеннями функції печінки тяжкого ступ= еня (клас С за класифікацією Чайлда – П’ю) середні показники Cmax і = AUC дапагліфлозину були відповідно на 40 % і 67 % вищими порівняно з показниками підібраних за певними параметрами здорових учасників дослідженн= я в контрольній групі.

Метформіну гідрохлорид=

Фармакокінетичні дослідження метформіну за участю пацієнтів з порушеннями функції печінки не проводилися (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти літнього віку

Дапагліфлозин

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу вік не має клінічно значущого впливу на системну експозицію дапагліфлозину; так= им чином, корекція дози лікарського засобу не потрібна.

 

Метформіну гідрохлорид=

Деякі дані, отримані у ході проведення контрольованих фармакокінетичних досліджень метформіну за участю здорових осіб літнього ві= ку, свідчать про те, що загальний плазмовий кліренс метформіну знижується, пері= од напіввиведення лікарського засобу подовжується і Cmax збільшуєть= ся порівняно з аналогічними показниками у здорових осіб молодшого віку.

Таким чином, зміна фармакокінетики метформіну з віком, перш за все, пояснюється зміною функції нирок.

Педіатрична популяція

Фармакокінетика лікарського засобу Ксігдуо Пролонг в педіатричній популяції не вивчалась.

Стать

Дапагліфлозин

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу ст= ать пацієнта не має клінічно значущого впливу на системну експозицію дапагліфлозину; так= им чином, корекція дози лікарського засобу не потрібна.

Метформіну гідрохлорид=

Фармакокінетичні параметри метформіну у здорових осіб= і пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу суттєво не відрізнялися під час проведення аналізу даних за ознакою статі (чоловіки&n= bsp;=3D 19, жінки =3D 16). Крім того, в контрольованих клінічних дослідженнях у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу гіпоглікемічний ефект метформіну був порівнянним у чоловіків і жінок.<= /o:p>

Расова належність

Дапагліфлозин

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу ра= сова належність пацієнта  (представники європеоїдної, негроїдної раси або азіатського походження) не має клінічно значущого впливу на системну експозицію дапагліфлозину; таким чином, корекц= ія дози лікарського засобу не потрібна.<= /span>

Метформіну гідрохлорид=

Дослідження фармакокінетичних параметрів метформіну залежно від расової належності пацієнта не проводилися. У ході проведення контрольованих клінічних досліджень застосування метформіну пацієнтам з цукровим діабетом 2-го типу гіпоглікемічний ефект був порівнянним у представників європеоїдної (n =3D 249), негроїдної (n =3D&nb= sp;51) раси та вихідців з Латинської Америки (n =3D 24).

Маса тіла

Дапагліфлозин

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу маса тіла пацієнта не має клінічно значущого впливу на системну експозицію дапагліфлозину; таким чином, корекція дози лікарського засобу не потрібна.<= o:p>

Лікарські взаємодії

Окремі фармакокінетичні дослідження лікарської взаємо= дії з лікарським засобом Ксігдуо Пролонг не проводилися, хоча такі дослідження = були проведені з окремими компонентами лікарського засобу дапагліфлозином і метформіном.

Оцінка лікарських взаємодій в умовах in Vitro

Дапагліфлозин

У ході проведення досліджень в умовах in vitro дапагліфлозин і дапагліфл= озину 3-О-глюкуронід не пригнічували активність CYP&n= bsp;1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 та не індукували активність CYP&n= bsp;1A2, 2B6 або 3A4. Дапагліфлозин є слабким субстратом для активного переносника Р-глікопротеїну (Р-gp), а дапагліфлозину 3-O-глюкуронід є субстратом для активного транспортера OAT3. Дапагліфлозин або дапагліфлозину 3-О-глюкуронід суттєво не пригнічували активність активних переносників P-g= p, OCT2, OAT1 або OAT3. В цілому, дапагліфлозин навряд чи впливає на фармакокінетику одночасно застосовуваних лікарських засобів, які є субстрат= ами для P-gp, OCT2, OAT1 або OAT3.

Вплив інших лікарських засобів на метформін<= /span>

У таблиці 1 представлені ефекти інших одночасно застосовуваних лікарських засобів на метформін.

Таблиця 1

Вплив одночасно застосовуваних лікарських засобів на плазмову системну експозицію метформіну

Одночасно застосовуваний

лікарський засіб

(режим дозування)*

Метформін

(режим дозування)*

Метформін

Зміна пока= зників† AUC‡

Зміна пока= зників† Cmax

Коригування дози не вимагалося для таких лікарських засобів:

Глібурид (5 мг)

850 мг

↓<= /span>9 %§

↓<= /span>7 %§

Фуросемід (40 мг)

850 мг

↑<= /span>15 %§

↑<= /span>22 %§

Ніфедипін (10 мг)

850 мг

↑9 %

↑<= /span>20 %

Пропраноло= л (40 мг)

850 мг

↓<= /span>10 %

↓6 %

Ібупрофен = (400 мг)

850 мг

↑<= /span>5 %§

↑<= /span>7 %§

= Лікарські засоби, які виводяться нирками шляхом канальцевої секреції, можуть посилю= вати кумуляцію метформіну (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобам= и та інші види взаємодій»).

Циметидин (400 мг)

850 мг

↑<= /span>40 %

↑<= /span>60 %

* Метформі= н і всі одночасно застосовувані лікарські засоби застосовувалися у вигляді разових = доз.

† Відсоткова зміна (з/без одночасного застосування лікарського засобу і = без зміни =3D 0 %); ↑ і ↓ вказують відповідно на збільшення і зменшення експозиції.

‡ AUC =3D AUC(INF) (площа під кривою концентрація/час, екстрапольована до нескінченності).

§ Співвідношення середніх арифметичних значень.

Вплив метформіну на інші лікарські засоби

У таб= лиці нижче представлені ефекти метформіну на інші одночасно застосовувані лікарські за= соби.

Таблиця 2

Вплив метформіну на системну експозицію одночасно застосовуваних лікарських засобів

Одночасно застосовуваний лікарський засіб

(режим дозування)*

Метформін

(режим дозування)*

Одночасно застосовуваний

лікарський засіб

Зміна пока= зників† AUC‡

Зміна пока= зників† Cmax

Коригування дози не вимагалося для таких лікарських засобів:

Глібурид (5 мг)

850 мг

↓<= /span>22 %§

↓<= /span>37 %§

Фуросемід (40 мг)

850 мг

↓<= /span>12 %§

↓<= /span>31 %§

Ніфедипін (10 мг)

850 мг

↑10 %<= sup>¶

↑8 %

Пропраноло= л (40 мг)

850 мг

↑<= /span>1 %

↑2 %

Ібупрофен = (400 мг)

850 мг

↓<= /span>3 %#

↑<= /span>1 %#

Циметидин (400 мг)

850 мг

↓<= /span>5 %

↑1 %

* Метформі= н і всі одночасно застосовувані лікарські засоби застосовувалися у вигляді разових = доз.

† Відсоткова зміна (з/без одночасного застосування лікарського засобу і = без зміни =3D 0 %); ↑ і ↓ вказують відповідно на збільшення і зменшення експозиції.

‡ AUC =3D AUC(INF) (площа під кривою концентрація/час, екстрапольована до нескінченності), якщо не вказано інше.

§ Співвідношення середніх арифметичних значень, p-значення різниці <0= ,05.

Значення AUC (0−24 год) (площа під кривою концентрація/час з моменту введення лікарсько= го засобу  до 24-ї години), про які повідомлялося.

# Співвідношення середніх арифметичних значень.=

Вплив інших лікарських засобів на дапагліфлозин

У таблиці нижче представлені ефекти одночасно застосо= вуваних лікарських засобів на дапагліфлозин. Корекція дози дапагліфлозину не потріб= на.

Таблиця 3

Вплив одночасно застосовуваних лікарських засобів на системну експозицію дапагліфлозину

Одночасно застосовуваний лікарський засіб

(режим дозування)*

Дапагліфло= зин (режим дозування)*

Дапагліфло= зин

Зміна пока= зників† AUC‡

Зміна пока= зників† Cmax

Коригування дози не вимагалося для таких лікарських засобів:=

Пероральні гіпоглікемічні лікарські засоби

Метформін = (1000 мг)

20 мг

↓1 %

↓7 %

Піоглітазон (45 мг)

50 мг

0 %

↑9 %

Ситагліптин (100 мг)

20 мг

↑8 %

↓4 %

Глімепірид= (4 мг)

20 мг

↓1 %

↑1 %

Воглібоза = (0,2 мг три рази на добу)

10 мг

↑1 %

↑4 %

Інші лікарські засоби

Гідрохлортіазид (25 мг)

50 мг

↑7 %

↓1 %

Буметанід (1 мг)

10 мг один раз на добу протягом 7 днів

↑5 %

↑8 %

Валсартан (320 мг)

20 мг

↑2 %

↓12 %

Симвастатин (40 мг)

20 мг

↓1 %

↓2 %

Антибактер= іальний лікарський засіб<= /span>

= Рифампін (600 мг один раз на добу протягом 6 днів)= =

10 мг

↓22 %<= /o:p>

↓7 %

Нестероїдний протизапальний лікарський засіб

Мефенамінова кислота (навантажувальна доза 500 мг з подальшим застосуванням 14 доз по 250 мг кожні 6 годин)

10 мг

↑51 %

↑13 %<= o:p>

* = Разова доза,= якщо не вказано інше.

† Відсоткова зміна (з/без одночасного застосування лікарського засобу і б= ез зміни =3D 0 %); ↑ і ↓ вказують відповідно на збільшення і зменшення експозиції.

‡ AUC =3D AUC(INF)= (площа під кривою концентрація/час, екстрапольована до нескінченності) для лікарсь= ких засобів, які застосовувалися у вигляді разових доз, і AUC =3D AUC(TAU) (пло= ща під кривою концентрація/час, обмежена кінцем інтервалу дозування) для лікарських засобів, які застосовувалися у вигляді багаторазових доз.=

Вплив дапагліфлозину на інші лікарські засоб= и

У таблиці нижче представлені ефекти дапагліфлози= ну на інші одночасно застосовувані лікарські засоби. Дапагліфлозин суттєво не впливав на фармакокінетику одночасно застосовуваних лікарських засобів.

Таблиця 4

Вплив дапагліфлозину на системну експозицію одночасно застосовуваних лікарських засобів

Одночасно застосовуваний лікарський засіб

(режим дозування)*

Дапагліфло= зин (режим дозування)*

Одночасно застосовуваний

лікарський засіб

Зміна пока= зників† AUC‡

Зміна пока= зників† Cmax

Коригування дози не вимагалося для таких лікарських засобів:=

Пероральні гіпоглікемічні лікарські засоби

Метформін = (1000 мг)

20 мг

0 %

↓5 %

Піоглітазон (45 мг)

50 мг

0 %

↓7 %

Ситагліптин (100 мг)

20 мг

↑1 %

↓11 %

Глімепірид= (4 мг)

20 мг

↑13 %<= /o:p>

↑4 %

Інші лікарські засоби

Гідрохлортіазид (25 мг)

50 мг

↓1 %

↓5 %

Буметанід (1 мг)

10 мг один раз на добу протягом 7 днів

↑<= /span>13 %

↑<= /span>13 %

Валсартан (320 мг)

20 мг

↑5 %

↓6 %

Симвастатин (40 мг)

20 мг

↑<= /span>19 %

↓6 %

Дигоксин (0,25 мг)

20 мг навантажувальна доза, потім 10 мг один раз на добу протягом 7 днів

0 %

↓1 %

Варфарин (25 мг)

S-варфарин

R-варфарин

20 мг навантажувальна доза, потім 10 мг один раз на добу протягом 7 днів=

 

↑3 %

↑6 %

 

↑7 %

↑8 %

* Разова д= оза, якщо не вказано інше.

† Відсоткова зміна (з/без одночасного застосування лікарського засобу і = без зміни =3D 0 %); ↑ і ↓ вказують відповідно на збільшення і зменшення експозиції.

‡ AUC =3D AUC(INF) (площа під кривою концентрація/час, екстрапольована до нескінченності) для лікарських засобів, які застосовувалися у вигляді разов= их доз, і AUC =3D AUC(TAU) (площа під кривою концентрація/час, обмежена кінцем інтервалу дозування) для лікарських засобів, які застосовувалися у вигляді багаторазових доз.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Ксігдуо Пролонг показаний як доповнення до дієти та фізичних вправ для покращення глікемічн= ого контролю у дорослих з цукровим діабетом 2-го типу.

Дапагліфлозин, при застосуванні як компонент лікарського засобу Ксігдуо Пролонг, показаний для зниження:

= •      =    ри= зику госпіталізації через серцеву недостатність у дорослих з цукровим діабетом 2= -го типу та встановленими серцево-судинними захворюваннями (ССЗ) або множинними серцево-судинними (СС) факторами ризику.<= /span>

Обмеження у застосуванні

•&nb= sp;        За= стосування лікарського засобу Ксігдуо Пролонг не показано пацієнтам з цукровим діабето= м 1-го типу (д= ив. розділ «Особливості застосування»).

=  

=  

Протипоказання.<= s>

Ксігдуо Пролонг протипоказаний пацієнтам із:

·&nb= sp;            =        наявністю в анамн= езі серйозної реакції гіперчутливості до дапагліфлозину, наприклад, анафілактич= них реакцій або ангіоневротичного набряку, або гіперчутливості до метформіну гідрохлориду (див. розділ «Побічні реакції») або гіперчутливістю до будь-як= ої з допоміжних речовин;

·      =             &nb= sp; гострим або хроні= чним метаболічним ацидозом, зокрема молочнокислим ацидозом, діабетичним кетоацидозом, із комою або без. Діабетичний кетоацидоз слід лікувати інсулі= ном (див. розділ «Особливості застосування»);

·&nb= sp;            =        діабетичною преко= мою;

·&nb= sp;            =        тяжкою нирковою недостатністю (рШКФ менше 30 мл/хв/1,73 м2), термінальною стадією хвороби нирок або пацієнтам на діалізі (див. розділ «Особливості застосування»);

·      =             &nb= sp; гострими станами,= які можуть впливати на функцію нирок, такими як:

-       дегідратація,

-       тяжка інфекція,

-       шок;

·      =             &nb= sp; гострим або хроні= чним захворюванням, яке може спричинити гіпоксію тканин, таким як:

-       серцева або дихал= ьна недостатність,

-       недавно перенесен= ий інфаркт міокарда,

-      = шок;

·&nb= sp;            =        порушенням функції печінки;

·&nb= sp;            =        гострою алкогольн= ою інтоксикацією, алкоголізмом.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Таблиця 5

Клінічно значущі взаємодії з лікарським засобом= Ксігдуо Пролонг

Інгібітори карбоангідрази

Клінічний вплив

Топірамат або інші інгібітори карбоангідрази (наприклад зонісамід, ацетазоламід або дихлорфенамід) часто спричиняють зниження рівня бікарбон= ату у сироватці крові та призводять до гіперхлоремічного метаболічного ацидозу без змін аніонного інтервалу, гіперхлоремічного метаболічного ацидозу. Одночасне застосування цих лікарських засобів із лікарським засобом Ксігд= уо Пролонг може підвищити ризик розвитку лактоацидозу.

Втручання

Може бути доцільним більш частий контроль стану так= их пацієнтів.<= /span>

Лікарські засоби, що знижують кліренс метформіну<= o:p>

Клінічний вплив<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; letter-spacing:-.1pt;mso-ansi-language:UK'>

Одноча= сне застосування лікарських засобів, які впливають на загальну канальцеву транспортну систему нирок, що бере участь у виведенні метформіну нирками (наприклад, органічні катіонні транспортери-2 [ОКТ2]/інгібітори екструзії лікарських засобів та токсинів [МАТЕ], такі як ранолазин, вандетаніб, долутегравір та циметидин), може збільшувати системну експозицію метформі= ну та підвищувати ризик розвитку лактоацидозу (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Втручання

Необхідно враховувати переваги та ризики такого одночасного застосування.

Алк= оголь

Клінічний вплив<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; letter-spacing:-.1pt;mso-ansi-language:UK'>

Алкоголь, як відомо, здатен потенціювати дію метфор= міну на метаболізм лактату.

Втручання

Потрібно застерегти пацієнтів від надмірного вживан= ня алкоголю під час застосування лікарського засобу Ксігдуо Пролонг.

Інсулін або засоби, що стимулюють секрецію інсуліну

Клінічний вплив<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; letter-spacing:-.1pt;mso-ansi-language:UK'>

Ризик розвитку гіпоглікемії може підвищуватися у ра= зі одночасного застосування Ксігдуо Пролонг з інсуліном або засобами, що стимулюють секрецію інсуліну (наприклад, сульфонілсечовиною) (див. розділ= «Особливості застосування»). =

Втручання

У разі одночасного застосування можуть бути потрібні нижчі дози інсуліну або засобів, що стимулюють секрецію інсуліну, щоб зни= зити ризик розвитку гіпоглікемії.=

Лікарські засоби, що впливают= ь на глікемічний контроль

Клінічний вплив<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; letter-spacing:-.1pt;mso-ansi-language:UK'>

Деякі лікарські засоби підвищують ризик розвитку гіперглікемії та можуть призвести до втрати глікемічного контролю. До так= их лікарських засобів належать тіазиди та інші діуретики, кортикостероїди, фенотіазини, гормони щитовидної залози, естрогени, пероральні протизаплід= ні засоби, фенітоїн, нікотинова кислота, симпатоміметики, блокатори кальцієв= их каналів та ізоніазид.

Втручання

Коли такі лікарські засоби призначають пацієнту, як= ий отримує Ксігдуо Пролонг, необхідно встановити за ним ретельне спостережен= ня з метою діагностики втрати контролю над рівнем глюкози в крові. Коли застосування таких лікарських засобів відміняють для пацієнта, який отрим= ує Ксігдуо Пролонг, необхідно встановити за ним ретельне спостереження щодо розвитку гіпоглікемії.

Літій

Клінічний вплив<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; letter-spacing:-.1pt;mso-ansi-language:UK'>

Одночасне застосування інгібітора= НЗКТГ-2 з = літієм може спричинити зменшення концентрації літію в сироватці крові.

Втручання

На початку лікування за допомогою Ксігдуо Пролонг потрібно частіше контролювати концентрацію літію в сироватці крові; може знадобитись зміна дози.

Позитивний = тест на наявність глюкози в сечі

Клінічний вплив<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; letter-spacing:-.1pt;mso-ansi-language:UK'>

Інгібітори НЗКТГ-2 збільшують екскрецію глюкози з сечею, і це призводить до отримання позитивних результатів при визначенні вмісту глюкози в сечі.=

Втручання

Моніторинг глікемічного контролю з проведенням тест= ів на наявність глюкози в сечі не рекомендується пацієнтам, які приймають інгібітори НЗКТГ-2. Для моніторингу глікемічного контролю слід використовувати альтернати= вні методи.

Інтерференція з 1,5-ангід= роглюцитом (1,5-АГ)=

Клінічний вплив<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; letter-spacing:-.1pt;mso-ansi-language:UK'>

Вимірювання рівнів 1,5-АГ є ненадійним методом дослідження глікемічного стану пацієнтів, які приймають інгібітори НЗКТГ-= 2.

Втручання

Моніторинг глікемічного контролю з проведенням анал= ізу на визначення 1,5-АГ не рекомендується. Для моніторингу глікемічного контролю слід використовувати альтернативні мето= ди.

 

Особливості застосування.

Лактоа= цидоз

У післяреєстраційний період повідомлялось про випад= ки лактоацидозу, пов’язаного із застосуванням метформіну, включаючи летальні випадки. У цих випадках молочнокислий лактоацидоз починався майже непомітно і супроводжувався неспецифічними симптомами, такими як нездужання, міалгія, абдомінальний біль, респіраторний дистрес або посилення сонливості; проте= при тяжкому ацидозі спостерігалися гіпотермія, артеріальна гіпотензія та резистентна брадіаритмія.

Лак= тоацидоз, пов’язаний із застосуванням метформіну, характеризувався підвищенням концентрацій лактату в крові (> 5 ммоль/л), ацидозом із аніонним інтервалом (без ознак кетонурії або кетонемії) та збільшенням співвідноше= ння лактат: піруват; рівні метформіну у плазмі крові зазвичай становили >&= nbsp;5 мкг/мл. Метформін знижує захоплення лактату печінкою, підвищуючи рівні лактату у крові, що збільшує ризик розвитку лактоацидозу, особливо у пацієнтів групи ризику.

У разі підозри на лактоацидоз, пов’язаний = із застосуванням метформіну, потрібно негайно вжити підтримувальних заходів в умовах стаціонару, а також негайно припинити застосування лікарського зас= обу Ксігдуо Пролонг.

Якщо у пацієнтів, яких лікують лікарським засобом Ксігдуо Пролонг, діагностовано лактоацидоз або є серйозна підозра= на його наявність, рекомендується негайно провести гемодіаліз з метою коре= кції ацидозу та виведення накопиченого метформіну (метформіну гідрохлорид виводиться шляхом діалізу із кліренсом до 170 мл/хв за умов належної гемодинаміки). Гемо= діаліз часто сприяв зникненню симптомів та одужанню пацієнта.<= /p>

Необхідно повідомити пацієнтам та їхнім ро= динам про симптоми лактоацидозу і проінструктувати їх, щоб у разі появи цих сим= птомів вони припинили застосування лікарського засобу Ксігдуо Пролонг та повідом= или про появу цих симптомів своєму лікарю.

Для кожного з відомих і можливих факторів ризику виникнення лактоацид= озу у зв’язку із застосуванням метформіну, нижче наведено рекомендації щодо зниження такого ризику та корекції лактоацидозу, пов’язаного із застосува= нням метформіну.

Порушення функції нирок. Випадки лактоацидозу, пов’язаного = із застосуванням метформіну, у післяреєстраційний період переважно траплялися у пацієнтів зі значними порушеннями функції нирок. Ризик кумуляції метформіну= та розвитку лактоацидозу, пов’язаного із застосуванням метформіну, зростає зі збільшенням тяжкості порушення функції нирок, оскільки метформін значною мі= рою виводиться нирками. Клінічні рекомендації на основі стану функції нирок пацієнта включають (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Фармаколог= ічні властивості»):

  • = Перед початком терапії лікарським засобом Ксігдуо Пролонг необхідно розрахув= ати швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ).
  • = Ксігдуо Пролонг протипоказаний пацієнтам із рШКФ менше 30 мл/хв/1,73 = ;м2 (див. розділ «Протипоказання»).
  • =  рШКФ слід визначати щонайменше щоро= ку всім пацієнтам, які отримують Ксігдуо Пролонг. Пацієнтам, які мають підвищений ризик порушення функції нирок (наприклад, особи літнього ві= ку), функцію нирок слід оцінювати частіше.

Взаємодія з лікарськими засобами. Одночасне застосування лікарсько= го засобу Ксігдуо Пролонг із певними лікарськими засобами підвищує ризик розви= тку лактоацидозу, пов’язаного із застосуванням метформіну; до них належать лікарські засоби, = що порушують функцію нирок, призводять до значних змін гемодинаміки, впливають= на кислотно-лужний стан або посилюють кумуляцію метформіну (зокрема катіонні лікарські засоби) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та = інші види взаємодій»). Тому може бути доцільний більш частий контроль стану таких пацієнтів.

Вік 65 років і старше. Ризик розвитку лактоацидозу, пов= ’язаного із застосуванням метформіну, зростає зі збільшенням віку, оскільки у пацієн= тів літнього віку частіше трапляється порушення функції печінки, нирок або серц= я, ніж у пацієнтів більш молодого віку. Пацієнтам літнього віку слід частіше оцінювати функцію нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Рентгенологічні дослідження із зас= тосуванням контрастних речовин. Внутрішньосудинне введення йодовмісних контрастних речовин пацієнтам, які отриму= вали метформін, призводило до гострого зниження ниркової функції та розвитку лак= тоацидозу. Пацієнтам, які мають в анамнезі порушення функції печінки, алкоголізм або серцеву недостатність, та пацієнтам, яким будуть вводити йодовмісні контрас= тні речовини внутрішньоартеріально, необхідно припинити застосування лікарського засобу Ксігдуо Пролонг на час проведення процедури обстеження, що передбача= є введення йодовмісних контрастних речовин, або до неї. Через 48 годин після процедури слід повторно оцінити рШКФ, і якщо функція нирок виявиться стабільною, застосування лікарського засобу Ксігдуо Пролонг можна поновити.<= /span>

Хірургічне втручання та інші проце= дури. Припинення споживання їжі та рід= ин на час хірургічних або інших процедур збільшує ризик зменшення об’єму рідини, розвитку артеріальної гіпотензії та порушення функції нирок. Застосування л= ікарського засобу Ксігдуо Пролонг слід тимчасово припинити, поки споживання пацієнтами= їжі та рідини обмежене.

Гіпоксичні стани. Декілька випадків ла= ктоацидозу, пов’язаного із застосуванням метформіну, у післяреєстраційний період виникл= и у пацієнтів із гострою застійною серцевою недостатністю (зокрема такою, що супроводжувалася гіпоперфузією та гіпоксемією). Серцево-судинний колапс (шок), гострий інфаркт міокарда, сепсис та інші стани, що супроводжуються гіпоксемією, спричиняли появу лактоацидозу, а так= ож можуть спричинити преренальну азотемію. Якщо виникнуть подібні явища, застосування лікарського засобу Ксігдуо Пролонг слід припинити.<= /span>

Зловживання алкоголем.<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'> Алкоголь потенціює вплив метформі= ну на метаболізм лактату, що може збільшувати ризик розвитку лактоацидозу, пов’язаного із застосуванням метформіну. Слід застерегти пацієнтів від злов= живання алкоголем під час застосування лікарського засобу Ксігдуо Пролонг.

Порушення функції печінки. У пацієнтів із порушеннями функції печінки траплялися випадки лактоацидозу, пов’язаного із застосуванням метформіну. Це може бути зумовлено порушенням кліренсу лактату, що призводить до більш високих рівнів лактату у крові. То= му пацієнтам із клінічними або лабораторними ознаками хвороби печінки слід уни= кати застосування лікарського засобу Ксігдуо Пролонг.

Діабетичний кетоацидоз у пацієнтів із цукровим діабетом 1-го типу та інші типи кетоацидозу

Випадки кетоацидозу, серйозного, загрозливого для жит= тя стану, що вимагає негайної госпіталізації, були зареєстровані у пацієнтів із цукровим діабетом 1-го і 2-го типу, які застосовували інгібітори НЗКТГ-2, вкл= ючаючи дапагліфлозин (див. розділ «Побічні реакції»).

У пацієнтів із цукровим діабетом 1-го типу дапагліфло= зин, діюча речовина лікарського засобу Ксігдуо Про= лонг, значно підвищує порівняно з фоновим рівнем ризик розвитку діабетичного кетоацидозу, небезпечного для життя явища. У плацебо-контрольованих дослідженнях за уча= стю пацієнтів із цукровим діабетом 1-го типу ризик кетоацидозу був помітно підвищений у пацієнтів, які отримували інгібітори натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу (НЗКТГ-2), порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо. У пацієнтів, які застосовували дапагліфлозин, зареєстровано випадки кетоацидозу з летальним наслідком. Лікарський засіб К= сігдуо Пролонг не показаний для глікемічного контролю в пацієнтів із цукровим діаб= етом 1-го типу.

Паціє= нтів, у яких на фоні застосування лікарського засобу Ксігдуо Пролонг виникають симптоми тяжкого метаболічного ацидозу, потрібно обстежити на наявність кетоацидозу, незалежно від концентрації глюкози у крові, оскільки на тлі застосування лікарського засобу Ксігдуо Пролонг кетоацидоз може бути наявни= м, навіть якщо рівень глюкози у крові нижче 250 мг/дл (14 ммоль/л). У разі підозри на кетоацидоз слід припинити застосування лікарського засобу К= сігдуо Пролонг, обстежити пацієнта і невідкладно розпочати лікування. Для корекції кетоацидозу може бути необхідне застосування інсуліну, введення рідини і корекція вуглеводного обміну.

За даними післяреєстраційних повідомлень у багатьох випадках, особливо у пацієнтів із цукровим діабетом 1-го типу, ная= вність кетоацидозу була розпізнана не одразу і лікування розпочато із затримкою че= рез те, що концентрація глюкози у крові була нижчою за рівні, що зазвичай очікуються у випадку діабетичного кетоацидозу (часто менше 250 мг/дл <= /span>(14 ммоль/л)).

Цукровий діабет 2-го типу та захво= рювання підшлункової залози (наприклад перенесений панкреатит або операція на підшлунковій залозі) також є факторами ризику розвитку кетоацидозу. У післяреєстраційний період було зареєстровано летальні випадки кетоацидозу в= пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу, які застосовували інгібітори НЗКТГ-2, зокре= ма дапагліфлозин.

До умов, що сприяють розвитку діабетичного кетоацидозу або інших кетоацидозів, належать недостатня інсулінізація внасл= ідок зниження дози інсуліну або пропуску прийому дози інсуліну, гострі гарячкові захворювання, зниження споживання калорій, кетогенна дієта, хірургічне втручання, зменшення об’єму рідини та зловживання алкоголем.

Ознаки та симптоми свідчать про дегідратацію= і тяжкий метаболічний ацидоз та включають  нудоту, блювання, біль у животі, загальне нездужання і задишку. В де= яких випадках були виявлені фактори схильності до кетоацидозу, такі як зменшення дози інсуліну, гостре захворювання з гарячкою, зменшення споживання калорій, хірургічне втручання, розлади з боку підшлункової залози, що дають підстави припустити недостатність інсуліну (наприклад, цукровий діабет 1-го типу, наявність в анамнезі панкреатиту або хірургічного втручання на підшлунковій залозі), та зловживання алкоголем.

Перед початком застосування лікарського засо= бу Ксігдуо Пролонг слід врахувати наявність в анамнезі пацієнта факторів, що можуть сприяти розвитку кетоацид= озу, в тому числі зумовлену будь-якими причинами панкреатичну недостатність інсуліну, обмежене споживання калорій і зловживання алкоголем. <= /span>

Слід розглянути можливість тимчасового припи= нення прийому лікарського засобу Ксігдуо Пролонг пацієнтами, які очікують хірургічного втручання (щонайменше за 3 дні до його проведення, див. розділ «Фармакологічні властивості»). Рівень глюкози в крові на момент виявлення може бути нижчим, ніж зазвичай очікується при діабетичному кетоацидозі (наприклад менше ніж 2= 50 мг/дл (14 ммоль/л)). Кетоацидоз і глюкозурія можуть тривати довше, ніж зазвичай очікується. Виведення глюкози із сечею продовжується протягом 3 дн= ів після припинення застосування лікарського засобу Ксігдуо Пролонг (див. розд= іл «Фармакологічні властивості»)= , однак у післяреєстраційний період було зареєстровано випадки кетоацидозу та/або глюкозурії, що тривали понад 6 дні= в, а в деяких випадках – до 2 тижнів після припинення застосування інгібіторів НЗКТГ-2.

За наявності к= лінічних показань слід розглянути можливість контролю рівня кетонів у пацієнтів з ризиком розвитку кетоацидозу. Необхідно оцінювати наявність кетоацидозу незалежно від поточного рівня глюкози в крові у пацієнтів, які мають ознаки= та симптоми, характерні для тяжкого метаболічного ацидозу. При підозрі на кетоацидоз слід припинити прийом лікарського засобу Ксігдуо Пролонг, негайно провести діагностику та лікування кетоацидозу, якщо він підтвердиться. Необхідно спостерігати за станом пацієнтів щ= одо усунення кетоацидозу перед відновленням прийому лікарського засобу Ксігдуо Пролонг.<= o:p>

Слід призупинити застосування лікарського засобу Ксігдуо Пролонг, якщо це можливо, в тимчасових клінічних ситуаціях, що можуть спровокувати розвиток кетоацидозу в пацієнтів (наприклад, при тривалому голодуванні через гостру хворобу або в період після хірургічного втручання). Необхідно переконатися в усуненні факторів ризику розвитку кетоацидозу перед повторним початком лікування. Прийом лікарського засобу Ксігдуо Пролонг можна відновити, коли = стан пацієнта клінічно стабільний і він може вживати їжу перорально (див розділ «Спосіб застосування та дози»).

Слід повідомити пацієнтів про ознаки і симпт= оми кетоацидозу та необхідність припинення прийому лікарського засобу Ксігдуо Пролонг і негайного звернення за медичною допомогою при виникненні таких ознак і симп= томів.

Зменшення об’єму рідини

Дапагліфлозин може спричинити зменшення внутрішньосуд= инного об’єму, що іноді може проявлятися симптоматичною гіпотензією або гострими транзиторними змінами рівня креатиніну (див. розділ «Побічні реакції»). Надходили післяреєстраційні повідомлення про випадки гострого ураження ниро= к у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу, які одержували інгібітори НЗКТГ-2,= зокрема дапагліфлозин, деякі із цих пацієнтів потребували госпіталізації та проведе= ння діалізу. Пацієнти з порушенням функції нирок (рШКФ менше 60 мл/хв/1,73 м2), пацієнти літнього віку або пацієнти, які приймають петльові діуретики, можуть мати підвищений ризик зменшення об’єму рідини або розвитку артер= іальної гіпотензії. Пер= ед початком застосування Ксігдуо Пролонг у пацієнтів з однією або кількома з ц= их характеристик слід оцінити волемічний статус і функцію нирок. Після початку терапії рекомендується слідкувати за ознаками та симптомами артеріальної гі= потензії та функцією нирок.

Перед початком застосування лікарського засо= бу Ксігдуо Пролонг слід зважити на наявність факторів, що можуть провокувати розвиток гострого ураження нирок, включаючи гіповолемію, хронічну ниркову недостатні= сть, застійну серцеву недостатність та супутнє застосування лікарських засобів (діуретиків, інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ, НПЗЗ).=

Уросепсис і пієлонефрит

У пацієнтів, які застосовували інгібітори НЗКТГ-2, у тому числі дапагліфлози= н, зареєстровано випадки серйозних інфекцій сечовивідних шляхів, в тому числі уросепсису і пієлонефриту, що вимагали госпіталізації. Застосування інгібіт= орів НЗКТГ-2 підвищує ризик виникнення інфекцій сечовивідних шлях= ів. Пацієнтів необхідно обстежити на наявність симптомів інфекцій сечовивідних шляхів та за наявності показань негай= но призначити лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Гіпоглікемія при одночасному застосуванні з інсуліном та стимуляторами секреції інсуліну

Інсу= лін та стимулятори секреції інсуліну (наприклад сульфонілсечовина), як відомо, спричиняють розвиток гіпоглікемії. Ксігдуо Пролонг у поєднанні з інсуліном = або стимулятором секреції інсуліну може підвищити ризик розвитку гіпоглікемії (= див. розділ «Побічні реакції»). Тому, щоб звести до мінімуму ризик розвитку гіпоглікемії, може бути необхідним знизити дози інсуліну або стимулятора секреції інсуліну при їхньому застосуванні у комбінації з лікарським засобо= м Ксігдуо Пролонг (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Некротичний фасціїт промежини (гангрена Фурньє)

У період післяреєстраційного спостереження у паціє= нтів із цукровим діабетом, які отримували інгібітори НЗКТГ-2, у тому числі дапагліфлозин, повідомлялося про некротичний фасціїт промежини (гангрена Фурньє), що є рідкісною, але серйозною та небезпечною для життя некротичною інфекцією, яка вимагає термінового хірургічного втручання. Випадки реєструвалися як у жінок, так і в чоловіків. Серйозні наслідки включали госпіталізацію, багатократні операції та смерть.

Пацієнтів, які отрим= ують Ксігдуо Пролонг, слід обстежити на наявність некротичного фасціїту у разі виникнення болю або хворобливої чутливості, еритеми або набряку в ділянці статевих органів і промежини та за наявності лихоманки або загального незду= жання. У разі підозри слід негайно розпочати лікування антибіотиками широкого спек= тра дії та, якщо необхідно, провести хірургічну обробку. У цьому разі слід припинити лікування лікарським засобом Ксігдуо Пролонг, ретельно контролюва= ти рівень глюкози в крові та призначити альтернативну терапію для глікемічного контролю.

К= онцентрації вітаміну B12<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -ansi-language: UK;font-weight:normal'>

Під час контрольованих клінічних досліджень застос= ування метформіну, що тривали протягом 29 тижнів, приблизно у 7 % пацієнтів спостерігалося зменшення раніше нормальних рівнів вітаміну B12 у сироватці крові нижче норми, що не супроводжувалося жодними клінічними проявами. Таке зниження, ймовірно, зумовлене впливом комплексу «вітамін B12-внутрішній фактор Кастла» на абсорбцію вітаміну B12, може супроводжуватися анемією, але при припиненні застосування метформіну або при призначенні вітаміну B12 досить швидко зникає. У деяких пацієнтів (із недостатнім рівнем споживання або засвоєння вітаміну B12 чи каль= цію) спостерігається схильність до зниження рівнів вітаміну B12 нижче норми. Необхідно щорічно проводити оцінку гематологічних параметрів та кожн= і 2–3 роки визначати рівні вітаміну B12 для контролю будь-яких відхиле= нь у пацієнтів, які отримують лікування лікарським засобом К= сігдуо Пролонг (див. розділ «Побічні реакції»).

Грибкові інфекції статевих органів

Засто= сування дапагліфлозину збільшує ризик розвитку грибкових інфекцій статевих органів. Пацієнти з наявністю в анамнезі грибкових інфекцій статевих органів були бі= льш схильні до розвитку грибкових інфекцій статевих органів (див. розділ «Побічні реакції»).=

Рекомендований моніторинг і проведення належного ліку= вання.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Резюме ризиків<= /o:p>

На підставі даних досліджень на тваринах, результа= ти яких вказують на побічну дію з боку нирок, лікарський засіб Ксігдуо Пролонг= не рекомендується застосовувати під час другого та третього триместрів вагітно= сті.

Обмежених даних щодо застосування лікарського засобу Ксігдуо Пролонг або дапагліфлозину вагітним жінкам недостатньо, щоб визначити ризик серйозних вроджених вад розвитку або викиднів, пов’язаних із застосуванням лікарського засобу. В опублікованих д= аних досліджень застосування метформіну під час вагітності не повідомляється про чіткий зв’язок застосування метформіну з ризиком серйозних вроджених вад розвитку або викиднів (див. «Дані досліджень»). Існують ризики для матері та плода, що пов’язані з неналежним контролем цукрового діабету під час вагітності (див. «Оцінка клінічної картини»).

У дослідженнях на тваринах при всіх рівнях дозувань відмічалися такі побічні явища, як розшир= ення ниркової миски та тубулярні дилатації, які були не повністю оборотні, у щур= ів, яким вводили дапагліфлозин під час розвитку нирок, що відповідає пізньому періоду другого та третього триместрів вагітності у людини; найменша доза в= ідповідала експозиції, що у 15 разів перевищує таку при дозі 10 мг (див. «Дані досліджень»)= .

Прогнозований ризик виникнення тяжких вроджених вад розвитку становить 6–10 % у жінок із прегестаційним діабетом із рівнем HbA1c більше 7 % і повідомлявся на р= івні до 20–25 % у жінок із рівнем HbA1c більше 10 %. Прогнозований риз= ик викиднів у зазначеній групі пацієнток невідомий. Загалом у США при клінічно підтверджених вагітностях прогнозований ризик виникнення тяжких вроджених в= ад розвитку та викиднів становить від 2 до 4 % і від 15 до 20 % відповідно.

Оцінка клінічної картини

Ризик для матері та/= або розвитку ембріона та плода, пов’язаний із захворюванням

Недостатньо контрольований цукровий діабет під час вагітності збільшує ризик розвитку діабетичного кетоацидозу у вагітної, прееклампсії, спонтанних викиднів, передчасних пологів та ускладнень при пологах. Недостатньо контрольований цукровий діабет під час вагітності збіл= ьшує ризик виникнення тяжких вроджених вад розвитку у плода, мертвонародження та захворюваності, пов’язаної з макросомією.

Дані<= i> досліджень

Дані, отримані під ч= ас досліджень за участю людей

В опублікованих даних післяреєстраційних досліджен= ь не повідомляється про чіткий зв’язок між метформіном та серйозними вродженими вадами розвитку, викиднями або небажаними наслідками для материнського організму або плода у разі застосування метформіну під час вагітності. Одна= к за результатами цих досліджень неможливо однозначно встановити відсутність буд= ь-якого ризику, пов’язаного із застосуванням метформіну, через методологічні обмеже= ння, зокрема невеликий обсяг вибірки та невідповідність групам застосування ліка= рського засобу порівняння.

Дані досліджень на тваринах

Дапагліфлозин

У дослідженні застосування дапагліфлозину безпосередньо ювенільним щурам з 21 по 90 постнатальний день у дозах 1, 15 = або 75 мг/кг/добу повідомлялося про збільшення маси нирки та підвищення ча= стоти розширення ниркової миски і тубулярних дилатацій при всіх рівнях дозувань. Рівень експозиції при найменшій досліджуваній дозі у 15 разів перевищував т= аку при клінічній дозі 10 мг (на основі даних AUC). Розширення ниркової ми= ски і тубулярні дилатації, що спостерігалися у ювенільних тварин, протягом приблизно 1-місячного періоду повністю не відновлювалися.=

У дослідженні пренатального та постнатального розвитку дапагліфлозин вводили самкам щурів= з 6-го по 21-й день періоду лактації в дозах 1, 15 або 75 мг/кг/доб= у, а потомство опосередковано зазнало впливу лікарського засобу під час внутр= ішньоутробного розвитку і протягом лактації. Збільшення захворюваності або ступеня тяжкості розширення ниркової миски спостерігалося у 21-денного потомства, я= ке зазнало лікування в дозі 75 мг/кг/добу (експозиції дапагліфлозину у матерів і потомства були відповідно в 1415 і 137 разів вищими за такі у люд= ини при клінічній дозі 10 мг, за даними AUC). Дозозалежне зниження маси тіла потомства спостерігалося при дозах, що в 29 або більше разів перевищували клінічну дозу 10 мг (за даними AUC). Жодних побічних ефектів за кінцев= ими результатами розвитку при дозі 1 мг/кг/добу не відмічалося (у дозі, що= в 19 разів перевищує клінічну дозу 10 мг, за даними AUC). Такі результат= и отримані під час експозиції лікарського засобу в період розвитку нирок у щурів, що відповідає пізньому періоду другого та третього триместрів розвитку плода у людини.

У дослідженнях ембріофетального внутрішньоутробного розвитку щурів та кролів дапагліфлозин вводили протягом періоду органогенезу, що відповідає першому триместру вагітності у людини. У щурів дапагліфлозин не чинив ні ембріолетальної, ні тератогенної дії у дозах до 75 мг/кг/добу (що за даними AUC у 1441 раз перевищує клінічну дозу 10 мг). Дозозалежний вплив на плоди щурів (структурні аномалії та зниження маси тіла) виникав лише при високих дозах,= що дорівнювали або перевищували 150 мг/кг (що за даними AUC у 2344 рази п= еревищує клінічну дозу 10 мг). Такий вплив асоціювався з токсичною дією лікарсь= кого засобу на материнський організм. Жодного токсичного впливу на внутрішньоутробний розвиток кролів при дозах до 180 мг/кг/добу (що за даними AUC у 1191 раз перевищує клінічну дозу 10 мг) не спостерігалося= .

Метформіну гідрохлор= ид

Метформіну гідрохлорид не виявляв несприятливого впливу на розвиток плода у вагітних щурів лінії Спраг-Доулі та кролів у доз= і до 600 мг/кг/добу в період органогенезу. Це становить рівень експозиції, = що у 2–6 разів перевищує такий при клінічній дозі 2000 мг з урахуванням пло= щі поверхні тіла (мг/м2) для щурів та кролів відповідно. Визначення внутрішньоутробних концентрацій демонструвало частковий плацентарний бар’єр= для метформіну.

 

 

Годування груддю

Резюме ризиків<= /o:p>

Дотепер немає інформації про наявність лікарського засобу Ксігдуо Пролонг або дапагліфлозину в грудному молоці людини, про їхн= ій вплив на немовлят, що знаходяться на грудному вигодовуванні, або про вплив = на продукування молока.

Обмежені дані опублікованих результатів досліджень свідчать про наявність метформіну в гр= удному молоці людини (див. «Дані досліджень»). Однак поки що недостатньо інформації щодо впливу метформіну на немовлят, що знаходяться на грудному вигодовуванні, та немає доступної інформації щодо впливу метформіну на продукування молока. Дапагліфлозин був наявний у грудному молоці щурів (див. «Дані досліджень»). Однак через видові відмінності у фізіології лактації клінічна значимість цих даних не є однозначною. Оскільки дозрівання нирок людини відбувається внутрішньоутробно (in utero) та протягом перших 2 років життя, в пер= іод можливого впливу грудного вигодовування на організм, може бути наявний ризик для нирок людини, що розвиваються.

Через потенційно серйозні побічні реакції у немовлят, що знаходяться на грудному вигодовуван= ні, жінкам рекомендується не годувати груддю під час застосування лікарського з= асобу Ксігдуо Пролонг.

Дані<= i> досліджень

Дапагліфлозин

Дапагліфлозин був наявний у молоці щурів у співвідношенні молоко/плазма 0,49, що свідчить про те, що дапагліфлозин та = його метаболіти потрапляють у грудне молоко в концентрації, яка становить прибли= зно 50 % від концентрації в плазмі матері. У ювенільних щурів, що зазнали прямого впливу дапагліфлозину, наявний ризик порушення розвитку нирок (розширення ниркової миски і тубулярні дилатації) під час дозрівання.<= /o:p>

Метформіну гідрохлор= ид

Опубліковані результати клінічних досліджень в пер= іод лактації вказують на наявність метформіну у грудному молоці людини, що призводить до впливу на немовлят доз, які приблизно становлять 0,11–1 % від материнської дози, скоригованої за масою тіла; співвідношення концентра= цій метформіну у молоці/плазмі в межах 0,13–1. Однак дослідження не були призначені для точного встановлення ризику застосування метформіну під час годування груддю через невеликий обсяг вибірки та обмеженість даних щодо небажаних явищ, які спостерігалися у немовлят.

Застосування жінкам та чоловікам репродуктив= ного віку

Необхідно обговорюв= ати з жінками пременопаузального віку можливість незапланованої вагітності, оскіл= ьки терапія метформіном може призвести до овуляції у деяких жінок із відсутністю овуляції.

 =

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дапагліфлозин і метформін не впливають або чиня= ть незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та іншими механізмами. Якщо дапагліфлозин застосовують у комбінації з сульфонілсечови= ною або інсуліном, слід попередити пацієнтів про ризик розвитку гіпоглікемії.

 

Спосіб застосування та дози.

Перед застосуванням лікарського засобу Ксігдуо Пролонг=

•      Необхідно оцінювати функцію нирок перед початком тера= пії лікарським засобом Ксігдуо Пролонг і періодично надалі (див. розділ «Особливості застосування»).

•      У пацієнтів зі зменшеним об’ємом рідини необхідно відкоригувати цей стан до початку застосування лікарського засобу Ксігдуо Пролонг (див. розділ «Особливості застосування» та підрозділ «Застосування особливим групам пацієнтів»).

Ре= комендоване застосування

= •      = Лікарський засіб Ксігдуо Пролонг слід прийма= ти один раз на добу, вранці, під час їди.

•      = Таблетки лікарського засобу Ксігдуо Пролонг = слід ковтати цілими, не подрібнювати, не розламувати і не розжовувати. Іноді неактивні компоненти лікарського засобу Ксігдуо Пролонг виводитимуться з ка= лом у вигляді м’якої гідратованої маси, що може нагадувати таблетку.

•     По= чаткову дозу лікарського засобу Ксігдуо Пролонг необхідно підбирати індивідуально, враховуючи поточне лікування пацієнта.

= •      = Щоб покращити глікемічний контроль для паціє= нтів, які ще не приймали дапагліфлозин, рекомендована початкова доза дапагліфлози= ну становить 5 мг один раз на добу.

= •      = Рекомендована доза дапагліфлозину для знижен= ня ризику госпіталізації при серцевій недостатності становить 10 мг один = раз на добу.

= •      = Дозу лікарського засобу можна коригувати відповідно до ефективності та переносимості лікарського засобу, не перевищу= ючи при цьому максимальну рекомендовану добову дозу 10 мг для дапагліфлози= ну і 2000 мг для метформіну гідрохлориду.

= •&nb= sp;        Перед початком лікування лікарським засобом Ксіг= дуо Пролонг пацієнти, які приймають вечірню дозу метформіну подовженої дії, пов= инні пропустити прийом останньої дози.

П= ацієнти з порушенням функції нирок

Немає необхідності коригувати дозу лікарського засобу Ксігдуо Пролонг для пацієнтів з рШКФ, що перевищує або дорівнює 45 мл/хв/1,73 м2.

Не рекомендується застосовувати лікарський засіб Ксігдуо Пролонг пацієнтам із рШКФ менше 45 мл/хв/1,73 м2.

Застосування лікарського засобу Ксігдуо Пролонг протипоказане пацієнтам із розрахованою швидкістю клубочкової фільтрації (р= ШКФ) менше 30 мл/хв/1,73 м2 (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування», «Застосування особливим групам пацієнтів»).

Припинення застосування лікарського засобу через проведення обстежень із застосуванням йодованих контрастних речовин

Паціє= нтам, які мають в анамнезі захворювання печінки, алкоголізм або серцеву недостатність, та пацієнтам, яким будуть вводити йодовмісні контрастні речо= вини внутрішньоартеріально, необхідно припинити застосування Ксігдуо Пролонг на = час проведення процедури обстеження, що передбачає введення йодовмісних контрас= тних речовин, або до неї. Через 48 годин після процедури слід повторно оцінити р= ШКФ, якщо функція нирок ви= явиться стабільною, застосування лікарського засобу Ксігдуо Пролонг можна поновити (див. розділ «Особливості застосування»).

Тимчасове припинення застосування лікарського засобу для проведення операції

Перед серйозними хірургічними втру= чаннями або процедурами, пов’язаними з тривалим голодуванням, слід призупинити прий= ом лікарського засобу Ксігдуо Пролонг щонайменше на 3 дні, якщо це можливо. Прийом Ксігдуо Пролонг можна відновити, коли стан пацієнта клінічно стабільний і він може вживати їжу перорально (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»).

Застосування особливим групам паці= єнтів

Застосування = пацієнтам літнього віку

Ксігдуо Пролонг

Немає необхідн= ості у зміні режиму дозування лікарського засобу Ксігдуо Пролонг для пацієнтів залежно від віку. Рекомендується більш часто проводити оцінку функції нирок= у пацієнтів літнього віку.

Дапагліфлозин

В об’єднаній групі пацієнтів, які брали участь у 21 подвійно сліпому контрольованому клінічному дослідженні з оцінки ефективнос= ті застосування дапагліфлозину для покращення глікемічного контролю, загалом 1= 424 (24 %) з 5936 пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозином, бул= и віком від 65 років, а 2= 07 (3,5 %) пацієнтів мали вік 75 років та більше. Після проведення моніто= рингу ниркової функції (рШКФ) був зроблений висновок, що ефективність застосуванн= я лікарського засобу пацієнтами віком до 65 років і пацієнтами віком понад 65 років була схожою. У пацієнтів в= іком ≥ 65 років побічні реакції у вигляді гіпотензії виникли у більшого відсотка тих, кого лікували дапагліфлозином (= див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).=

Метформіну гідрохлорид

Контрольовані клінічні дослідження застосува= ння метформіну не передбачали достатньої кількості пацієнтів літнього віку, щоб визначити, чи відповідь на застосування лікарського засобу у пацієнтів літн= ього віку відрізняється від відповіді у пацієнтів молодшого віку. Загалом дозу д= ля літніх пацієнтів слід підбирати з обережністю, починаючи з нижнього значення діапазону доз, з огляду на більшу частоту погіршення функції печінки, нирок= або серця, а також наявність супутніх захворювань або застосування інших лікарс= ьких засобів та вищий ризик розвитку лактоацидозу. Пацієнтам літнього віку рекомендована більш часта оцінка функції нирок (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення функції нирок

Застосування дапагліфлозину не рекомендується, якщ= о рШКФ становить менше 45 мл/хв/1,73 м2 (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»), і протипоказане пацієнтам із нирковою недостатністю тяжкого ступеня (рШКФ менше 30 мл/хв/1,73 м2) або термінальною стадією хвороби нирок (див. розділ  «Протипоказання»).

Застосування дапагліфлозину вивчалося у двох дослідженнях глікемічного контролю, які включали пацієнтів із порушенням функції нирок помірного ступеня (рШКФ від = 45 до 60 мл/хв/1,73 м2 та рШКФ від 30 до 60 мл/хв/1,= 73 м2).

Профіль безпеки дапагліфлозину в пацієнтів із рШКФ від 45 до 60 мл/хв/1,73 м2 був схожий з таким в загальній популяції пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу. Хоча в пацієн= тів групи застосування дапагліфлозину відмічалося зниження рШКФ порівняно з гру= пою застосування плацебо, рШКФ зазвичай поверталася до вихідних значень після припинення лікування. У пацієнтів із порушенням функції нирок, які приймають дапагліфлозин для глікемічного контролю, відмічається вища ймовірність виникнення артеріальної гіпотензії та ризик гострого ураження нирок. У дослідженні за участю пацієнтів із рШКФ від 30 до 60 мл/хв/1,73 м= 2 у 13 пацієнтів, які отримували дапагліфлозин, спостерігалися переломи кісток порівняно з відсутністю переломів у тих пацієнтів, які отримували плацебо. =

Метформіну гідрохлор= ид

Метформін значною мірою виводиться нирками, тому р= изик накопичення метформіну в організмі  та розвитку лактоацидозу збільшується відповідно до ступеня тяжкості порушення функції нирок. Застосування лікарського засобу Ксігдуо Пролонг протипоказане при нирковій недостатності тяжкого ступеня та при розрахованій швидкості клубочкової фільтрації (рШКФ) менше 30 мл/хв/1,73 м2 (= див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»).

Порушення функції печінки

Застосування метформіну пацієнтам із порушення= ми функції печінки було пов’язано із деякими випадками лактоацидозу. Ксігдуо Пролонг не рекомендований пацієнтам із порушеннями функції печінки (див. ро= зділ «Особливості застосування»).

 

= Діти.

Безпека та ефективність застосування лікарського засо= бу Ксігдуо Пролонг педіатричним пацієнтам (віком до 18 років) не встановлені.

 

Передозування.

Дапагліфлозин

У разі передозування необхідно звернутися до лікаря або до токсикологіч= ного центру. Виведення дапагліфлозину за допомогою гемодіалізу не вивчалося.

Метформіну гідрохлорид

Були зареєстровані випадки передозування метформіну гідрохлориду, зокре= ма застосування лікарського засобу в дозах > 50 г. Про розвиток лактоа= цидозу повідомлялося приблизно в 32 % випадків передозування метформіну (див. розділ «Особливості застосування»). Метформін піддається діалізу з кліренсом до 170 мл/хв за ум= ов належної гемодинаміки. Таким чином, для пацієнтів, у яких підозрюється передозування метформіну, гемодіаліз може бути корисним для виведення накопиченого лікарського засобу.

 

Побічні реакції.

Важливі побічні реакції вказані нижче та у інших розділах інструкції для медичного застосування:

•      лактоацидоз (див. розділ «Особливості застосування»)<= /span>;

•      діабетичний кетоацидоз у пацієнтів із цукровим діабет= ом 1-го типу та інші типи кетоацидозу (див. розділ «Особливості застосування»)= ;

•      зменшення об’єму рідини (див. розділ «Особливості застосування»);

•      уросепсис та пієлонефрит (див. розділ «Особливості застосування»);

•      застосування з лікарськими засобами, що спричиняють р= озвиток гіпоглікемії (див. розділ «Особливості застосування»);

•      некротичний фасціїт промежини (гангрена Фурньє) (див. розділ «Особливості застосування»);

•      концентрації вітаміну B12 (див. розділ «Особливості застосування»);

•      грибкові інфекції статевих органів (див. розділ «Особливості застосування»).

Досвід клінічних досліджень<= /i>

Оскільки клінічні випробування проводяться в різних умовах, то частоту побічних реакцій, що спостерігається в клінічних випробуваннях лікарського засобу, не можна безпосередньо порівняти з частотою в клінічних випробуваннях інших лікарськ= их засобів, а отримані показники можуть не відображати реальну частоту побічних реакцій, що спостерігаються у клінічній практиці.

Дапагліфлозин і метформіну гідрохлорид

Для оцінки безпеки були використані дані, отримані за участю попередньо визначених пацієнтів – учасників 8 короткострокових плацебо-контрольованих досліджень супутнього застосування дапагліфлозину і метформіну короткої або пролонгованої дії. Окрім цього, було проведено декі= лька додаткових досліджень: дослідження монотерапії метформіном і дослідження комбінованого застосування інгібітора дипептидилпептидази-4 (ДПП4) та метформіну або інсуліну та метформіну, 2 дослідження ранньої комбінованої терапії метформіном, а також 2 дослідження за участю пацієнтів з серцево-судинним захворюванням (ССЗ) і цукровим діабетом 2-го типу, які отр= имували своє звичайне лікування (метформін як базова терапія). Для участі у дослідженнях, під час яких забезпечувалося проведення базової терапії із застосуванням або без застосування метформіну, в об’єднану групу 8 плацебо-контрольованих дослідж= ень як учасники були включені тільки ті пацієнти, які отримували лікування метформіном. У ході проведення цих 8 досліджень 983 пацієнти один= раз на добу отримували лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг та метформін= ом і 1185 пацієнтів отримували плацебо і метформін. У цих 8 дослідженнях середня тривалість експозиції становила 23 тижні. Середній вік популяції становив 57 років, 2 % осіб були віком понад 75 років. 54 % популяції становили чоловіки; 88 % осіб були європеоїдної раси, 6 = ;% – азіатського походження і 3 % – негроїдної раси або афроамериканці. На вихідному рівні учасники дослідження мали цукровий діабет із середньою тривалістю 8 років; середній рівень гемоглобіну A1c (HbA1c) становив 8,4 %; у 90 % пацієнтів функція нирок була нормальною або із незначними змінами, у 10 % пацієнтів відзначалося помірне порушення функції нирок.

Загал= ьна частота побічних реакцій в об’єднаній групі пацієнтів (у 8 короткострокових, плацебо-контрольованих дослідженнях), які отримували лікування дапагліфлози= ном у дозі 10 мг та метформіном, становила 60,3 % порівняно з 58,2&nb= sp;% у групі застосування плацебо і метформіну. Частота випадків припинення тера= пії через розвиток побічних реакцій у пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг та метформіном, становила 4 % порівн= яно з 3,3 % у групі застосування плацебо і метформіну. Найбільш частими реакціями, що призвели до припинення лікування і були зареєстровані принайм= ні у 3 пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозином у дозі 10 м= г та метформіном, були порушення ниркової функції (0,7 %), підвищення рівнів креатиніну в крові (0,2 %), зниження ниркового кліренсу креатиніну (0,2 %) та інфекції сечовивідних шляхів (0,2 %).

У таб= лиці  6 наводяться найбільш часті побічні реакції, пов’язані із застосуванням дапагліфлозину та метформіну. Ці побічні реакції були відсутні на вихідному рівні, реєструвалися частіше у групі лікування дапагліфлозином та метформін= ом, ніж у групі застосування плацебо, і спостерігалися принаймні у 2 % пацієнтів, які отримували лікування або дапагліфлозином у дозі 5 мг, а= бо дапагліфлозином у дозі 10 мг.

Таблиця 6

Побічні реакції, зареєстровані у плацебо-контрольованих дослідженнях у ≥ = ;2 % пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозином і метформіном

Побічна реакція

= % пацієнтів

= Аналіз даних 8 об’єднаних плацебо-контрольованих досліджень

= Плацебо і метформін

= N=3D1185

= Дапагліфлозин у дозі 5 мг і метформін

= N=3D410

= Дапагліфлозин у дозі 10 мг і метформін

= N=3D983

Грибкові інфекції статевих органів у жінок*

1,5

9,4

9,3

Назофарингіт

5,9

6,3

5,2

Інфекції сечовивідних шляхів†=

3,6

6,1

5,5

Діарея

5,6

5,9

4,2

Головний біль

2,8

5,4

3,3

Грибкові інфекції статевих органів у чоловіків‡

0

4,3

3,6

Грип

2,4

4,1

2,6

Нудота

2,0

3,9

2,6

Біль у спи= ні

3,2

3,4

2,5

Запамороче= ння

2,2

3,2

1,8

Кашель

1,9

3,2

1,4

Закреп

1,6

2,9

1,9

Дисліпідемія

1,4

2,7

1,5

Фарингіт

1,1

2,7

1,5

Збільшення частоти сечовипускання§

1,4

2,4

2,6

Дискомфорт при сечовипусканні

1,1

2,2

1,6=

* Грибкові інфекції статевих органів охоплюють такі побічні реакції, перераховані в порядку зменшення частоти, які спостерігалися у жінок: вульвовагінальна грибкова інфекція, вагінальна інфекція, інфекція статевих органів, вульвовагініт, грибкова інфекція статевих органів, вульвовагінальний кандид= оз, абсцес вульви, генітальний кандидоз та бактеріальний вагініт. (Кількість (N) жінок: плацебо і метформін =3D 534, дапагліфлозин у дозі 5 мг і метфор= мін =3D 223, дапагліфлозин у дозі 10 мг і метформін =3D 430).

† Інфекції сечовив= ідних шляхів охоплюють такі побічні реакції, перераховані в порядку зменшення час= тоти: інфекція сечовивідних шляхів, цистит, пієлонефрит, уретрит і простатит.

‡ Грибкові інфекції статевих органів охоплюють такі побічні реакції, пер= ераховані в порядку зменшення частоти, які спостерігались у чоловіків: баланіт, грибк= ова інфекція статевих органів, кандидозний баланіт, генітальний кандидоз, інфекція стате= вих органів, запалення крайньої плоті та баланопостит. (Кількість (N) чоловіків: плацебо і метформін =3D 651, дапагліфлозин у дозі 5 мг і метформін =3D= 187, дапагліфлозин у дозі 10 мг і метформін =3D 553).

§ Збільшення частоти сечовипускання охоплює такі побічні реакції, перера= ховані в порядку зменшення частоти: полакіурія, поліурія і підвищений діурез.=

Метформіну гідрохлорид=

У плацебо-контрольованих дослідженнях монотерапії мет= форміном пролонгованої дії випадки діареї і нудоти/блювання були зареєстровані в > 5 % пацієнтів, які отримували лікування метформіном, і часті= ше, ніж у пацієнтів з групи застосування плацебо (діарея: 9,6 % порівняно з 2,6 %; нудота/блювання: 6,5 % порівняно з 1,5 %). Поява діар= еї призвела до припинення застосування досліджуваного лікарського засобу в 0,6 % пацієнтів, які отримували лікування метформіном пролонгованої ді= ї.

Дапаг= ліфлозин

Дапагліфлозин у дозі 10 мг оцінюва= ли в клінічних дослідженнях за участі пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу, пацієнтів із серцевою недостатністю та пацієнтів з хронічними захворюваннями нирок. Загальний профіль безпеки дапагліфлозину був послідовним при застосуванні за всіма досліджуваними показаннями. У дослідженнях DAPA-HF та DAPA-CKD не було виявлено жодних нових побічних реакцій.<= /p>

Дапагліфлозин

Дані, представлені в таблиці 7, отримано у ході = проведення 12 плацебо-контрольованих досліджень для глікемічного контролю тривалістю в= ід 12 до 24 тижнів. У 4 дослідженнях дапагліфлозин застосовувався як монотерап= ія, у 8 дослідженнях дапагліфлозин застосовувався як доповнення до основної тер= апії протидіабетичними лікарськими засобами або у складі комбінованої терапії з метформіном.

Ці да= ні відображають дію дапагліфлозину у 2338 пацієнтів із середньою тривалістю експозиції 21 тиждень. Пацієнти отримували плацебо (N=3D1393), дапагліфлози= н у дозі 5 мг (N=3D1145) або дапагліфлозин у дозі 10 мг (N=3D1193) од= ин раз на добу. Середній вік популяції становив 55 років і 2 % осіб були= віком від 75 років. 50 % популяції становили чоловіки; 81 % осіб б= ули європеоїдної раси, 14 % – азіатського походження і 3 % – негроїдн= ої раси або афроамериканці. На вихідному рівні учасники дослідження мали цукровий діабет із середньою тривалістю 6 років; середній рівень HbA1c становив 8,3 %; 21 % учасників дослідження мали підтверджені мікросудинні ускладнення цукрового діабету. Функція нирок на вихідному рівні була нормал= ьною або злегка порушеною у 92 % пацієнтів, помірно порушеною – у 8 % пацієнтів (середня рШКФ – 86 мл/хв/1,73 м2).

У таблиці 7 наведені найбільш часті побічні реакції, пов’язані із застосуванням дапагліфлозину. Ці побічн= і реакції були відсутні на вихідному рівні, реєструвалися частіше у групі лікування дапагліфлозином, ніж у групі застосування плацебо, і спостерігалися принайм= ні у 2 % пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозином у дозі 5 = мг або 10 мг.

 

 

Таблиця 7

≥ 2 % пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозином=

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; letter-spacing:-.05pt'>Побічна реакція

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>% пацієнтів

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= Аналіз об’єднаних даних 12  плацебо-контрольованих досліджень

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= Плацебо

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= N=3D1393

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= Дапагліфлозин 5 мг

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= N=3D1145

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= Дапагліфлозин 10 мг

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= N=3D1193

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; letter-spacing:-.05pt'>Грибкові інфекції статевих органів у жінок*=

1,5

8,4

6,9

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; letter-spacing:-.05pt'>Назофарингіт

6,2

6,6

6,3

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= Інфекції сечовивідних шляхів†=

3,7

5,7

4,3

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= Біль у спині

3,2

3,1

4,2

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; letter-spacing:-.05pt'>Збільшення частоти сечовипускання‡

1,7

2,9

3,8

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= Грибкові інфекції статевих органів у чоловіків§

0,3

2,8

2,7

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; letter-spacing:-.05pt'>Нудота

2,4

2,8

2,5

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; letter-spacing:-.05pt'>Грип

2,3

2,7

2,3

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; letter-spacing:-.05pt'>Дисліпідемія

1,5

2,1

2,5

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; letter-spacing:-.05pt'>Закреп

1,5

2,2

1,9

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; letter-spacing:-.05pt'>Дискомфорт при сечовипусканні

0,7

1,6

2,1

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; letter-spacing:-.05pt'>Біль у кінцівках

1,4

2,0

1,7=

* Грибкові інфекції статевих органів охоплюють такі побічні реакції, перераховані в порядку зменшення частоти, які спостерігалися у жінок: вульвовагінальна грибкова інфекція, вагінальна інфекція, вульвовагінальний кандидоз, вульвовагініт, інфекція статевих органів, генітальний кандидоз, грибкова інфекція статевих органів, вульвіт, інфекція сечостатевого тракту, абсцес вульви та бактеріальний вагініт. (Кількість (N) жінок: плацебо =3D 677, дапагліфлозин у дозі 5 мг =3D 581, дапагліфлозин у дозі 10 мг =3D= 598).

† Інфекції сечовивідних шляхів охоплюють такі побічні реакції, перерахова= ні в порядку зменшення частоти: інфекція сечовивідних шляхів, цистит, викликана Escherichia інфекція сечовивідних шляхів, інфекція сечостатевого тракту, пієлонефрит, тригоніт, уретрит, ниркова інфекція і простатит.

‡ Збільшення частоти сечовипускання охоплює такі побічні реакції, перерах= овані в порядку зменшення частоти: полакіурія, поліурія і підвищений діурез.=

§ Грибкові інфекції статевих органів охоплюють такі побічні реакції, пере= раховані в порядку зменшення частоти, які спостерігались у чоловіків: баланіт, грибк= ова інфекція статевих органів, кандидозний баланіт, генітальний кандидоз, інфек= ція статевих органів у чоловіків, інфекція статевого члена, баланопостит, інфекційний баланопостит, інфекція статевих органів і запален= ня крайньої плоті (Кількість (N) чоловіків: плацебо =3D 716, дапагліфлозин у д= озі 5 мг =3D 564, дапагліфлозин у дозі 10 мг =3D 595).

Дапагліфлозин у дозі 10 мг також був оцінений за= даними більшого плацебо-контрольо= ваного дослідження глікемічного контролю. Дані охоплювали дані/результати 13 плацебо-контрольованих досліджень, зокрема 3 досліджень монотерапії, 9 досліджень доповнення дапагліфлозину до основної терапії протидіабетичними лікарськими засобами, а також дослідження ранньої комбінованої терапії метформіном. У ході проведення цих 13 досліджень 2360 пацієнтів один раз на добу отримували лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг із серед= ньою тривалістю експозиції 22 тижні. Середній вік популяції становив 59 рок= ів, 4 % осіб були віком від 75 років. 58 % популяції становили чоловіки; 84 % осіб були європеоїдної раси, 9 % – азіатського походження і 3 % – негроїдної раси або афроамериканці. На вихідному рівні учасники дослідження мали цукровий діабет із середньою тривалістю 9 років; сере= дній рівень HbA1c становив 8,2 %; 30 % учасників дослідження мали підтверджене мікросудинне захворювання. Функція нирок на вихідному рівні бу= ла нормальною або злегка порушеною у 88 % пацієнтів, помірно порушеною – у 11 % пацієнтів (середня рШКФ – 82 мл/хв/1,73 м2).=

Зменшення об’єму рідини=

Дапагліфлозин спричиняє осмотичний діурез, що може призвести до зниження внутрішньосудинного об’єму. Побічні реакції, пов’язані зі зменшенням об’єму= рідини (включно з повідомленнями про зневоднення, гіповолемію, ортостатичну гіпоте= нзію або артеріальну гіпотензію), для груп досліджень, що об’єднували 12 і 13 короткострокових плацебо-контрольованих досліджень, та для дослідження DECL= ARE наведено в таблиці 8 (див. розділ «Особливості застосування»).

Та= блиця 8

По= бічні реакції, пов’язані зі зменшенням об’єму рідини*, в клінічних дослідженнях застосування дапагліфлозину

Показник

Аналіз даних 12 об’єднаних плацебо-контрольованих досліджень

Аналіз даних 13 об’єднаних плацебо-контрольованих досліджень

Дослідження=

DECLARE

Плацебо

Дапаглі-
флозин 5 мг

Дапаглі-
флозин 10 мг

Плацебо

Дапаглі-

флозин 10 мг

Плацебо

Дапаглі-

флозин 10 мг

<= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:"Arial Unicode MS";mso-bidi-fo= nt-family: "Times New Roman";mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-l= anguage: EN-US;mso-bidi-language:EN-US;mso-bidi-font-weight:bold'>Загальна кількіс= ть учасників дослідження
N (%)

N=3D1393

5

(0,4 %)

N=3D1145

7

(0,6 %)

N=3D1193

9

(0,8 %)

N=3D2295

17

(0,7 %)

N=3D2360

27

(1,1 %)

N=3D8569

207

(2,4 %)

N=3D8574

213

(2,5 %)

<= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:"Arial Unicode MS";mso-bidi-fo= nt-family: "Times New Roman";mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-l= anguage: EN-US;mso-bidi-language:EN-US;mso-bidi-font-weight:bold'>Підгрупа пацієнт= ів, n (%)

Пацієнти, які отримують петльові
діуретики

n=3D55

1

(1,8 %)

n=3D40

0

n=3D31

3

(9,7 %)

n=3D267

4

(1,5 %)

n=3D236

6

(2,5 %)

n=3D934

57

(6,1 %)

n=3D866

57

(6,6 %)

Пацієнти з порушенням
функції нирок
помірного ступеня тяжкості
з рШКФ
≥30 та
<60 мл/хв
/1,73 м2

n=3D107

2

(1,9 %)

n =3D107

1

(0,9 %)

n=3D89

1

(1,1 %)

n=3D268

4

(1,5 %)

n=3D265

5

(1,9 %)

n=3D658

30

(4,6 %)

n=3D604

35

(5,8 %)

Пацієнти віком ≥65 років<= /span>

n=3D276

1

(0,4 %)

n=3D216

1

(0,5 %)

n=3D204

3

(1,5 %)

n=3D711

6

(0,8 %)

n=3D665

11

(1,7 %)

n=3D3950

121

(3,1 %)

n=3D3948

117

(3,0 %)

*<= /span> Зм= еншення об’єму рідини включає повідомлення про зневоднення, гіповолемію, ортостатич= ну гіпотензію або артеріальну гіпотензію.

Гіпоглікемія=

Частота епізодів гіпоглікемії, які були зареєстров= ані під час проведення дослідження, наведена в таблиці 9. Епізоди гіпоглік= емії спостерігалися частіше, коли дапагліфлозин додавали до сульфонілсечовини або інсуліну (див. розділ «Особливості застосування»).

Таблиця 9=

Частота епізодів гіпоглікемії* тяжкого ступеня та гіпоглікемії  з рівнем глюкози <=  54 мг/дл† у контрольованих клінічних дослідженнях глікемічного контролю

Показник

Плацебо

Дапагліфлозин
5 мг

Дапагліфлозин
10 мг

Додавання до метформіну (24 тижні)

N=3D137=

N=3D137=

N=3D135=

Епізоди тяжкого ступеня [n (%)]=

0

0

0

Рівень глюкози < 54 мг/дл [n (%)]<= o:p>

0

0

0

Додавання до інгібітору ДПП4 (з або без метформіну) (24 тижні)

N=3D226=

‒=

N=3D225=

Епізоди тяжкого ступеня [n (%)]=

0

‒=

1 (0,4)=

Рівень глюкози < 54 мг/дл [n (%)]<= o:p>

1 (0,4)=

‒=

1 (0,4)=

Додавання до інсуліну з або без інших ППТ<= /span>‡ (24 тижні)

N=3D197=

N=3D212=

N=3D196=

Епізоди тяжкого ступеня [n (%)]=

1 (0,5)=

2 (0,9)=

2 (1,0)=

Рівень глюкози < 54 мг/дл [n (%)]<= o:p>

43 (21,8)

55 (25,9)

45 (23,0)

*   Епізоди гіпоглікемії тяжкого ступеня були визначені як тяжкі п= орушення свідомості або поведінки, що вимагали надання зовнішньої (сторонньої) допом= оги і відзначалися швидким відновленням стану незалежно від рівня глюкози.=

†   Епізоди гіпоглікемії з рівнем глюкози < 54 мг/дл (3 ммоль/л) визначалися як епізоди гіпоглікемії, що відповідали критеріям рівня глюкози= , а також не були кваліфіковані як епізоди тяжкого ступеня.

‡   ППТ – пе= роральна протидіабетична терапія.

У дослідженні DECLARE епізоди гіпоглікемії тяжкого ступеня спостерігалися у 58 (0,7 %) з 8574 пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг, та у 83 (1,0 %) з 8569 пацієнт= ів, які отримували плацебо.

Грибкові інфекції статевих органів

У дослідженнях контролю глікемії грибкові інфекції статевих органів частіше були зареєстровані у разі лікування дапагліфлозино= м. Грибкові інфекції статевих органів у 12 плацебо-контрольованих дослідженнях спостерігалися у 0,9 % пацієнтів, які отримували плацебо, у 5,7 % пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозином у дозі 5 мг, і у 4,8 % пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг. Через розвиток інфекції статевих органів достроково припинили участь у дослідженні 0 % пацієнтів, які отримували плацебо, і 0,2 = ;% пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг. Інфе= кції частіше спостерігалися у жінок, аніж у чоловіків (див. таблицю 7). Найбільш частими грибковими інфекціями статевих органів, про які повідомлялось, були вульвовагінальні грибкові інфекції у жінок і баланіт у чоловіків. У пацієнт= ів із грибковими інфекціями статевих органів в анамнезі частіше були зареєстро= вані грибкові інфекції статевих органів під час дослідження, ніж у пацієнтів, у = яких в анамнезі такі інфекції були відсутні (10,0 %, 23,1 % і 25,0&nbs= p;% порівняно з 0,8 %, 5,9 % і 5,0 % у групі застосування плацеб= о, дапагліфлозину в дозі 5 мг і дапагліфлозину в дозі 10 мг відповід= но). У дослідженні  DECLARE серйо= зні грибкові інфекції статевих органів були зареєстровані у < 0,1 % пацієнт= ів, які отримували лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг, та у < 0,1 % пацієнтів, які отримували плацебо. Грибкові інфекції статевих органів, що с= тали причиною припинення застосування досліджуваного лікарського засобу, були за= реєстровані у 0,9 % пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг, та у < 0,1 % пацієнтів, які отримували плацебо.

Реакції гіперчутливості

Під час лікування дапагліфлозином повідомлялося про реакції гіперчутливості (наприклад, ангіоневротичний набряк, кропив’янка, підвищена чутливість до лікарського засобу). Під час клінічних досліджень г= лікемічного контролю серйозні анафілактичні реакції і тяжкі побічні реакції з боку шкір= и та випадки ангіоневротичного набряку спостерігалися у 0,2 % пацієнтів, які отримували лікування лікарським засобом порівняння, і у 0,3 % пацієнті= в, які отримували лікування дапагліфлозином. Якщо виникають реакції гіперчутливості, необхідно припинити застосування дапагліфлозину; лікування проводять відповідно до стандарту надання медичної допомоги до зникнення си= мптомів.

Кетоацидоз

У дослідженні DECLARE про явища діабетичного кетоацидозу (ДКА) повідомлялося у 27 з 8574 пацієнтів групи лікування дапагліфлозином та у 12 з 8569 пацієнтів групи плацебо. Спостережувані епіз= оди рівномірно розподілилися протягом періоду дослідження.

Лабораторні дослідження

Збільшення рівнів креатиніну в сироватці крові та зменшення рШКФ

Дапагліфлозин

Початок лікування інгібіторами НЗКТГ2, включаючи дапагліфлозин, спричиняє незначне підвищення рівнів креатиніну в сироватці крові та зменшення рШКФ. Ці зміни рівня креатиніну в сироватці крові та рШКФ зазвичай відбуваються прот= ягом двох тижнів після початку терапії, а потім стабілізуються незалежно від вихідного рівня функції нирок. Зміни, які не відповідають цій картині, пови= нні спонукати до подальшого обстеження для виключення можливості гострого ураже= ння нирок (див. розділ «Особливості застосування»). У=  двох дослідженнях за участі пацієн= тів з цукровим діабетом 2-го типу з порушенням функції нирок помірного ступеня тяжкості гострий вплив на рШКФ зникав після припинення лікування, що свідчи= ть про те, що гострі гемодинамічні зміни можуть відігравати певну роль у змінах функції нирок, які спостерігаються при застосуванні дапагліфлозину.<= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-bidi-font-= family: "Times New Roman";mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-lan= guage: EN-US;mso-bidi-language:EN-US'>

Збільшення гематокри= ту

Дапагліфлозин

В об’єднаній групі пацієнтів, які брали участь у 13 плацебо-контрольованих дослідженнях глікемічного контролю, збільшення порів= няно з вихідним рівнем середніх показників гематокриту спостерігалося у пацієнті= в, які отримували лікування дапагліфлозином, починаючи з тижня 1, і тривало до= тижня 16, коли різниця між середніми показниками гематокриту порівняно з середніми показниками гематокриту на вихідному рівні досягла максимальних значень. На= тижні 24 середні відхилення показників гематокриту порівняно з вихідним рівнем стано= вили -0,33 % у групі застосування плацебо і 2,30 % у групі лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг. На тижні 24 показники гематокриту на рів= ні > 55 % були зареєстровані в 0,4 % пацієнтів, які отримува= ли плацебо, і в 1,3 % пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозином= у дозі 10 мг.

Збільшення рівнів холестерину ліпопротеїнів низької щільності

Дапагліфлозин

В об’єднаній групі пацієнтів, які брали участь у 13 плацебо-контрольованих дослідженнях глікемічного контролю, зміна порівняно з вихідним рівнем середніх значень показників ліпідного обміну спостерігалась= в групі пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозином, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо. Середній відсоток порівняно з вихідним рівнем на тижні 24 змінився на 0,0 % порівняно з 2,5 % для загаль= ного холестерину і на -1,0 % порівняно з 2,9 % для холестерину ЛПНЩ у групі застосування плацебо і групі лікування дапагліфлозином у дозі 10 = ;мг відповідно. У дослідженні DECLARE середні  значення  порівняно  з  вихідним  рівнем  через  = 4 роки змінилися на 0,4 мг/дл проти -4,1 мг/дл для загального холестерину, на -2,5 мг/дл проти -4,4 мг/дл для холестерину ЛПНЩ у групі лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг та плацебо відповідно.

 

Концентрації вітамін= у B12

Метформіну гідрохлор= ид

Під час клінічних досліджень застосування метформі= ну, що тривали протягом 29 тижнів, приблизно у 7 % пацієнтів спостерігалося зменшення рівнів вітаміну B12 у сироватці крові нижче норми.

<= span style=3D'mso-bookmark:_Toc37269952'>До= свід післяреєстраційного застосування

Дапагліфлозин

Протягом післяреєстраційного періоду застосування дапагліфлозину виявлено додаткові побічні реакції. Оскільки дані про ці реа= кції отримуються у вигляді добровільних повідомлень від популяції невідомої чисельності, зазвичай неможливо достовірно оцінити частоту їх виникнення або встановити зв’язок із застосуванням лікарського засобу.

Інфекції: некротичний фасціїт промежини (гангрена Фур= ньє), уросепсис та пієлонефрит.

Розлади метаболізму та харчування:= кетоацидоз.=

Розлади нирок та сечовиділення: гостре ураження нирок.

Захворювання шкіри та підшкірної клітковини: висип= .

Метформіну гідрохлор= ид

Гепатобіліарні розлади: холестатичне, гепатоцелюлярне та змішане гепатоцелюлярне ураження печінки.

 =

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про поб= ічні реакції після  реєстрації лікарсько= го засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношен= ня користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фа= рмацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності.

3 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі нижче 25 ºС. Зберігати в оригінальній упаковці. Зберігати у недоступному для дітей місці.

 <= /span>

Упак= овка.

По 7 та= блеток у блістері; по 4 блістери у картонній коробці.=

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виро= бник.

АстраЗе= нека Фармасьютикалс ЛП / AstraZeneca Pharmaceuticals LP.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.=

4601 Хайуей 62 Іст, Маунт Вернон, IN, 47620, США / 4601 Highway 62 East= , Mount Vernon, IN, 47620, Unit= ed States.

 

------=_NextPart_01DD031C.B28AC770 Content-Location: file:///C:/6809CCC5/UA159830101_21DE.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DD031C.B28AC770 Content-Location: file:///C:/6809CCC5/UA159830101_21DE.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DD031C.B28AC770 Content-Location: file:///C:/6809CCC5/UA159830101_21DE.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBU tmO79QYAAMIaAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3Y4TNxS+r9R3GM19yN9MflYE lEwSaGEBkUDFpTdxMmY942js7BIhJARXvWlViVa9KFLbm15UVVcqVVFV1FdYngEJ1NKH6LFnMrET LywrKqGKXWl34nzn+PM5Z77jGZ8+eyuizh5OOGFxyy2fKrkOjkdsTOJpy7027BcarsMFiseIshi3 3AXm7tkzH35wGm2JEEfYAfuYb6GWGwox2yoW+QiGET/FZjiG7yYsiZCAj8m0OE7QPviNaLFSKtWK ESKx68QoAreH3x/+evjH4YFzeTIhI+yeWfrvUZgkFlwOjGgykN7x0ui7p/cODw6fHD46PHh6F66f wP/Ple14tywt+IIHNHH2EG25MPWY7Q/xLeE6FHEBX7Tckvpxi2dOF9FWZkTFEbaaXV/9ZHaZwXi3 ouZMpjv5pJ7ne7V27l8BqNjE9eq9Wq+W+1MANBrBylMuuk+/0+x0/QyrgdJLi+9uvVstG3jNf3WD c9uXvwZegVL/3ga+3w8gigZegVK8v4H3vHol8Ay8AqX42ga+Xmp3vbqBV6CQknh3A13ya9Vgudoc MmH0vBXe9L1+vZI5X6GgGvJqk1NMWCyOW3sRusmSPhhIQ4oEiR2xmOEJGkGhB4iSnYQ4F8k0hEKc oZhxGC5VSv1SFf7KX09dqQihLYw0a8kTmPGNIcnP4aOEzETL/Ri8uhrk+ePHz+49enbvt2f37z+7 93M2t3Jl2J1H8VS3e/nDF/88vOv8/cu3Lx98mU69juc6/sVPn774/c9XuYcVr0Lx/KuDF48Onn/9 2V8/PrB4bydoR4cPSYS5cwnvO1dZBAu08Mc7yZtZDENEdIt2POUoRnIWi/+eCA30pQWiyILrYDOO 1xOQHhvw3PymQXgQJnNBLB4vhJEB3GaMdlhijcIFOZcW5uE8ntonT+Y67ipCe7a5AxQbWe7NZ6DB xOYyCLFB8wpFsUBTHGPhyO/YLsaW1d0gxIjrNhkljLOJcG4Qp4OINSRDsmNU08roPIkgLwsbQci3 EZvt606HUduqu3jPRMK9gaiF/BBTI4zn0FygyOZyiCKqB/wiEqGN5GCRjHRcjwvI9BRT5vTGmHOb zeUE1qsl/QLIjD3t23QRmchEkF2bz4uIMR3ZZbtBiKKZDTsgcahjP+K7UKLIucKEDb7NzDtEfoY8 oPjIdF8n2Ej369XgGiisTmlVIPKbeWLJ5TnMjPodLOgEYSU10BAMXY9I/FqRX5N3/7+TdxDR5988 tKzo7Ui63bGRjzcU83ZCrHfT+TUJPwq3LtwBS8bk3dftLprHVzDcKpvN671sv5dt938v20fdz29f rFf6DNItt63p9l1t5qNj7+UnhNKBWFB8kavtPIcuNe7DoPSjHnVx/qw3C+FS3tkwoYGbJkjZOAkT nxARDkI0gz1/2ZVOpjxzPeXOjHF4FFDDVt8ST+fRNhunj7Tlsnx8TcWEI7EaL/n5ODx+iBRdq68e 03L3iu1UPV4vCUjbNyGhTWaSqFpI1JeDMkjqYR6CZiGhVvZWWDQtLBrS/TJVGyyAWp4V2EY5sPlq ub4HJmAET1mI4rHMU5rqZXZVMt9mpo8KplEBsKdYVsAq003J9cjlydWlpXaMTBsktHIzSajIqJ7G QzTGWXXK0ePQeNNcN1cpNejJUKj5oLRWNOqNV7E4aa7Bbl0baKwrBY2d/ZZbq/pQMiM0a7kTeBUA l9EMaofL7S+iU3jlNhJJesOfRFlmCRddxMM04Ep0UjWIiMCJQ0nUcuXy8zTQWGmI4laugCC8s+Sa ICvvGjlIuplkPJngkdDTro3ISKcfQeFTrbB+q8xPDpaWbA7pHoTjfWeHzpOrCErMr5dlAMeEwxuh chrNMYFXnrmQrepvrTFlsqu/c1Q1lI4jOgtR1lF0MU/hSspzOupTHgPtU7ZmCKgWkqwR7kxlg9WD anTTvGukHI7suq83kpHTRHPVMw1VkV3TrmLGDMs2sBbLkzV5jdUyxKBpeodPpXtdcptLrVvbJ+Rd AgKex8/SdY/REDRqq8kMapLxpgxLzc5Gzd6xXOBrqB2nSWiqX1u6XYtb3iOs08HgiTo/2K1XLQxN lvtMFWl1XKIfZ7CdmyAeXXgxPKeCq1TC4USCYEM0UHuSVDbgFrklslsDrpx5Qlru7ZLf9oKKHxRK Db9X8KpeqdDw29VC2/er5Z5fLnU7lTvQWEQYlf30qKYPr6XoIjuwUeMbhzbR8s3bqRGLikydxRQV cXVoU64YhzbpWY0zlEcyrkNAdG7XKv1mtdmpFZrVdr/gdTuNQjOodQrdWlDv9ruB32j277jOngJ7 7Wrg1XqNQq0cBAWvVpL0G81C3atU2l693eh57TvZNgZWnspHFgsIr+J15l8AAAD//wMAUEsDBBQA BgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNj Mt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBggo5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCu OKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB71QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAj m6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAA AAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAA AAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAh AFS2Y7v1BgAAwhoAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAAAAAAAAAAAAAAD/CQAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3Jl bHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAXQEAAPoKAAAAAA== ------=_NextPart_01DD031C.B28AC770 Content-Location: file:///C:/6809CCC5/UA159830101_21DE.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DD031C.B28AC770 Content-Location: file:///C:/6809CCC5/UA159830101_21DE.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

 

 

 

1

 

 

------=_NextPart_01DD031C.B28AC770 Content-Location: file:///C:/6809CCC5/UA159830101_21DE.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01DD031C.B28AC770--