ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування
лікарського засобу

МЕТАДОН-ЗН

(METHADONE-ZN)

Склад:

діюча речовина: methadone;

1 таблетка містить метадону гідрохлориду 5
мг, 10 мг, 25 мг або 40 мг;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; целюлоза
мікрокристалічна; крохмаль прежелатинізований; магнію стеарат.

Лікарська форма. Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості:

-           таблетки 5 мг та 10 мг білого або майже
білого кольору круглої циліндричної форми з плоскою поверхнею та фасками;

-          таблетки
25 мг білого або майже білого кольору круглої циліндричної форми з плоскою
поверхнею, фасками та рискою з одного боку;

-          таблетки
40 мг білого або майже білого кольору круглої циліндричної форми з опуклими
поверхнями, фасками та рискою з одного боку.

Фармакотерапевтична група.

Засоби, що застосовуються при опіатній залежності. Код АТХ N07B C02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Метадон є
синтетичним похідним дифенілгептану і за хімічною структурою істотно
відрізняється від морфіну та героїну. Проте основні фармакологічні властивості
цих наркотичних засобів подібні: вони спричиняють пригнічення функції
дихального центру, підвищення тонусу гладкої мускулатури, обстипацію та інші
симптоми, характерні для дії опіоїдів.

Метадон
має специфічні властивості парціального агоніста µ- та k-рецепторів
опіоїдергічної системи головного мозку. Знеболювальна активність препарату
реалізується шляхом пригнічення міжнейронної передачі больових імпульсів на спінальному та супраспінальному рівнях центральної нервової системи (ЦНС). Крім аналгезії, метадон здатний спричиняти виражені
психотропні ефекти, зокрема відчуття ейфорії та надреального
психічного комфорту.

Специфічні фармакотерапевтичні ефекти
метадону грунтуються на двох основних механізмах. По-перше, метадон як агоніст
опіатних рецепторів гальмує клінічні прояви симптомів абстиненції у хворих на
опіоїдну наркоманію. По-друге, тривале застосування метадону може спричинити
розвиток перехресної толерантності, що призведе до зменшення вираженості
специфічних психотропних ефектів у пацієнтів,
залежних від ін’єкційних наркотиків (героїн, морфін та інші).

Дія метадону розпочинається через 30–60
хвилин після перорального застосування та швидко досягає свого максимуму.
Тривалість дії препарату в середньому становить                     6–8 годин, проте у
пацієнтів з фізичною залежністю від опіоїдів може збільшуватися до               22–48 годин.

Повторюване застосування препарату
призводить до кумуляції ефектів і розвитку пролонгованої седативної дії.

Фармакокінетика. Ступінь всмоктування
метадону при пероральному застосуванні досягає 92 %. Препарат швидко
розподіляється по тканинах організму. Біотрансформація відбувається переважно в
печінці, де метадон підлягає N-деметилюванню. Із організму метадон та його
метаболіти виводяться нирками або біліарним шляхом. При застосуванні доз, що
перевищують 160 мг на добу, основним шляхом виведення стає ниркова елімінація,
при цьому до 60 % метадону виділяється у незміненому стані. При тривалому
застосуванні препарату період його напіввиведення коливається в широких межах –
від 13 до 47 годин. Уповільнений кліренс та наявність
ефекту кумуляції зумовлені зв’язуванням метадону з білками крові й
тканин організму.

Клінічні характеристики.

Показання.

– Для детоксикації при лікуванні опіатної
залежності (героїнова залежність та залежність від інших морфіноподібних
наркотиків), а також для підтримуючого лікування хворих на опіатну наркоманію;

– больовий синдром: від помірного до сильного,
який не купірується ненаркотичними аналгетиками (для таблеток 5 мг, 10 мг).

Протипоказання.

–
Підвищена
чутливість до метадону гідрохлориду або до будь-якого іншого компонента
лікарського засобу;

–
пригнічення
дихання (за відсутності необхідного реанімаційного устаткування);

–
період
загострення бронхіальної астми;

–
накопичення
в крові надлишку вуглекислоти;

–
діарея,
асоційована із псевдомембранозним колітом, спричиненим цефалоспоринами,
лінкоміцином, кліндаміцином, пеніцилінами;

–
діарея,
спричинена отруєнням;

–
кишкова
непрохідність;

–
одночасне
застосування з інгібіторами моноаміноксидази (МАО), а також протягом           2 тижнів після їх відміни;

–
підвищений
внутрішньочерепний тиск, травми голови.

Метадон-ЗН протипоказано призначати
особам, залежним від «легких» наркотичних засобів (наприклад, кодеїн, петидин
та подібні агоністи опіатних рецепторів).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Антагоністи опіатів, змішані
агоністи/антагоністи, часткові агоністи. Хворі з героїновою наркоманією або хворі, які
одержують підтримувальну метадонову терапію, можуть відчути появу синдрому
відміни при прийомі антагоністів опіатів або препаратів, що належать до
змішаних агоністів/антагоністів. Між застосуванням бупренорфіну та метадону
повинно пройти не менше 20 годин.

Антигіпертензивні засоби, зокрема клонідин, празозин, резерпін та
урапідил, можуть посилювати ефект метадону.

Антагоністи Н2-рецепторів гістаміну, такі як циметидин, можуть знижувати
рівень білка, що зв’язується з метадоном, унаслідок чого підвищується рівень
опіатів у крові.

Протиретровірусні препарати. Невірапін може знижувати концентрацію
Метадону-ЗН за рахунок підвищення метаболізму останнього у печінці. При
одночасному застосуванні препарату Метадон-ЗН і невірапіну спостерігався
розвиток синдрому відміни. Якщо невірапін призначений хворим, які одержують Метадон-ЗН,
необхідне ретельне спостереження для виявлення синдрому відміни, і при
необхідності слід відкоригувати дозу Метадону-ЗН.

Одночасне застосування ефавірензу і Метадону-ЗН у ВІЛ-інфікованих хворих
призводить до зниження концентрації Метадону-ЗН у плазмі крові і появи ознак
синдрому відміни. Може знадобитися підвищення дози Метадону-ЗН.

При застосуванні ритонавіру і ритонавіру/лопінавіру одночасно з
Метадоном-ЗН відзначається зниження концентрації Метадону-ЗН у плазмі крові,
хоча синдром відміни при цьому спостерігається не завжди. Проте застосування
цих препаратів у поєднанні з Метадоном-ЗН вимагає обережності.

Застосування Метадону-ЗН призводить до збільшення площі під кривою
«концентрація-час» (AUC) для зидовудину, що може призводити до токсичних ефектів.

Застосування Метадону-ЗН призводить до зменшення AUC для диданозину і
ставудину, для диданозину цей ефект більш виражений. При цьому розподіл
Метадону-ЗН істотно не змінюється.

Препарати, що індукують
перетворювальні ферменти системи цитохрому Р450. Застосування рифампіцину хворими, які досягли
стабілізації при підтримувальній терапії Метадоном-ЗН, призводить до значного
зниження вмісту Метадону-ЗН у сироватці крові з появою ознак синдрому відміни.

Прийом фенітоїну (250 мг 2 рази на добу у перший день, а потім по 300 мг 1
раз на добу протягом 3–4 днів) хворими, яким проводилася метадонова терапія,
призводить до зниження концентрації Метадону-ЗН і розвитку синдрому відміни. Ці
явища минають після відміни фенітоїну. Параметри фармакокінетики Метадону-ЗН після
відміни фенітоїну майже цілком повертаються до початкового рівня.

Призначення метадону разом з іншими індукторами CYP3A4 (наприклад,
звіробій, фенобарбітал, карбамазепін) може призводити до появи симптомів
відміни.

Інгібітори цитохрому Р450. Застосування препаратів, що інгібують
активність ізоензиму 3А4 цитохрому Р450, може призвести до зниження кліренсу
Метадону-ЗН. У результаті відзначається посилення або пролонгування ефектів
опіатів. При призначенні препаратів, що є інгібіторами ізоензиму, таких як
протигрибкові агенти (у т. ч.
кетоконазол), макролідні антибіотики (у т. ч. еритроміцин), може виникнути необхідність у
корекції дози Метадону-ЗН. Застосування деяких селективних інгібіторів
зворотного захоплення серотоніну (наприклад, сертралін, флувоксамін) разом із
Метадоном-ЗН може призвести до підвищення вмісту Метадону-ЗН у плазмі крові і
до появи токсичних явищ.

Повторне пероральне застосування вориконазолу призводить до підвищення
максимальної концентрації у плазмі крові і AUC для фармакологічно активного
енантіомера Метадону-ЗН
(R-метадон) у хворих, які одержують підтримувальні дози Метадону-ЗН
(30–100 мг 1 раз на добу). Підвищення концентрації Метадону-ЗН у плазмі крові
може призводити до розвитку токсичних явищ, пов’язаних зі збільшенням тривалості
інтервалу QT. Може знадобитися і зниження дози Метадону-ЗН.

Інші препарати. Застосування меперидину у терапевтичних
дозах хворим, які приймають або приймали протягом останніх 14 днів інгібітори
МАО, може призводити до тяжких побічних реакцій. Хоча для Метадону-ЗН такі
реакції не були описані, при необхідності застосування Метадону-ЗН хворим, які
приймають інгібітори МАО, необхідно зробити пробу на чутливість, при якій
протягом кількох годин хворим дають малі дози препарату, поступово їх підвищуючи
та реєструючи при цьому стан хворого. Застосування інгібіторів МАО необхідно
припинити не менше ніж за 14 днів перед початком замісної терапії. Інакше це
може призвести до розвитку загрозливого для життя пригнічувального або
збуджувального ефекту на ЦНС, дихання та кровообіг.

Інгібітори протеаз. Застосування Метадону-ЗН разом з
агенеразою (ампренавіром) призводить до зниження максимальної концентрації у
плазмі крові (Сmax) і AUC для                    R-метадону відповідно на 25
% і 13 %. При одночасному застосуванні Метадону-ЗН та агенерази (ампренавіру)
необхідне ретельне спостереження за хворими, щоб не допустити зниження
фактичної дози Метадону-ЗН, особливо якщо при цьому ще застосовують і
ритонавір. Застосування Метадону-ЗН та агенерази (ампренавіру) призводить до
зниження показників AUC, Сmax і мінімальної концентрації у плазмі
крові (Сmin) для агенерази (ампренавіру) на 30 %, 27 % і 25 % відповідно.

При одночасному застосуванні вірацепту (нелфінавіру) з Метадоном-ЗН
відзначено зміни вмісту Метадону-ЗН у плазмі крові. Може знадобитися підвищення
дози Метадону-ЗН.

Ненуклеозидні інгібітори
зворотної транскриптази.
При одночасному застосуванні
Метадону-ЗН із рескриптором (делавірдином) може знадобитися зниження
дози Метадону-ЗН.

Дезипрамін. При одночасному застосуванні з Метадоном-ЗН
підвищується вміст дезипраміну у плазмі крові.

Потенційно аритмогенні
агенти. Особливу
обережність варто виявляти при застосуванні агентів, що можуть збільшувати
тривалість інтервалу QT, при сумісному застосуванні їх із Метадоном-ЗН. Такими
агентами можуть бути протиаритмічні препарати класів I і III, деякі
нейролептики і трициклічні антидепресанти, блокатори кальцієвих каналів.
Обережність варто виявляти також при сумісному з Метадоном-ЗН застосуванні
препаратів, що порушують електролітний баланс, що також може сприяти подовженню
інтервалу QT (гіпомагніємія, гіпокаліємія). До таких агентів належать
діуретики, проносні, зрідка мінералокортикоїди.

Взаємодія з іншими агентами, що пригнічують
діяльність ЦНС. Метадон-ЗН варто застосовувати з
обережністю хворим, яким призначені одночасно інші наркотичні аналгетики,
засоби загальної анестезії, фенотіазини, інші транквілізатори, седативні і
снодійні препарати, трициклічні антидепресанти та інші препарати, які
пригнічують діяльність ЦНС, включаючи алкоголь, тому що таке сполучення може
призвести до пригнічення дихання, артеріальної гіпотензії, глибокого
седативного ефекту і навіть коми. Одночасне застосування опіоїдів та
габапентиноїдів (габапентин та прегабалін) підвищує ризик передозування
опіоїдів, пригнічення дихання та смерті.

Канабідіол. Одночасне застосування канабідіолу може призвести до
підвищення концентрації метадону в плазмі крові.

Взаємодія з серотонінергічними
препаратами.   Серотонінергічний синдром може виникати
при одночасному застосуванні метадону з петидином, інгібіторами
моноаміноксидази (МАО) та серотонінергічними препаратами, такими як селективні
інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), інгібітори зворотного
захоплення серотоніну і норадреналіну (ІЗЗСіН) та трициклічні антидепресанти.
Симптоми серотонінергічного синдрому можуть включати зміни психічного стану,
вегетативну нестабільність, нервово-м’язові порушення та/або шлунково-кишкові
симптоми.

Особливості застосування.

Якщо після припинення прийому препарату необхідно знову відновити його
прийом, то початкова доза повинна бути низькою, її слід підвищувати повільно,
щоб уникнути серйозних токсичних явищ і пригнічення дихання.

Метадон-ЗН призначений тільки для перорального застосування. Препарат не можна
використовувати для ін’єкцій.

При застосуванні Метадону-ЗН можливий розвиток залежності за морфіновим
типом. Багаторазове застосування Метадону-ЗН може призвести до психологічної і
фізичної залежності, а також до розвитку толерантності. Тому при застосуванні
Метадону-ЗН варто виявляти таку ж обережність, як і при застосуванні морфіну.

При раптовому переході з інших опіатів на Метадон-ЗН існує значний ризик
пригнічення дихання, тому перехід на застосування Метадону-ЗН слід проводити з
обережністю.

Неповна перехресна
толерантність між метадоном та іншими опіатами. При толерантності до інших опіатів можлива
часткова толерантність до Метадону-ЗН, особливо у хворих, чутливих до інших
агоністів µ-опіатних рецепторів. У випадку такої толерантності складно визначити
дозу Метадону-ЗН. Відомі летальні випадки при переході на Метадон-ЗН після
тривалого застосування інших опіатних антагоністів.

Високий ступінь опіатної толерантності не знімає питання про можливість
токсичних явищ при застосуванні Метадону-ЗН.

Взаємодія з алкоголем і
наркотиками. Метадон-ЗН
чинить адитивну дію при застосуванні разом з алкоголем, іншими опіатними
наркотиками, що чинять депресивну дію на ЦНС. Відомі летальні випадки при
застосуванні Метадону-ЗН особами, які зловживають бензодіазепінами.

Тривожні стани. Оскільки Метадон-ЗН, який застосовували
особи з толерантністю до нього в постійних підтримувальних дозах, не є
транквілізатором, у хворих, які одержують підтримувальну терапію із
застосуванням Метадону-ЗН, розвиваються тривожні стани у відповідь на стрес і
життєві проблеми. Лікар не повинен плутати ці симптоми з абстинентними
симптомами і не повинен намагатися лікувати такі стани шляхом підвищення дози
Метадону-ЗН. Дія Метадону-ЗН при проведенні підтримувальної терапії обмежена
контролем опіатних симптомів і не поширюється на зняття тривожних станів.

Травми голови і підвищений
внутрішньочерепний тиск.
При травмах голови пригнічення дихання і підвищення тиску спинномозкової
рідини, що можуть бути викликані
Метадоном-ЗН, виявляються набагато сильніше. Така ж небезпека існує і у
випадку інших внутрішньочерепних патологій або при підвищенні
внутрішньочерепного тиску, що спостерігався у хворих раніше. Побічні ефекти
опіатів можуть маскувати справжній клінічний стан хворих із травмами голови.

Бронхіальна астма та інші
порушення дихання.
Головна небезпека при застосуванні Метадону-ЗН полягає у можливому пригніченні
дихання. Ця проблема має особливе значення для хворих літнього віку, в
ослаблених осіб, а також при гіпоксії або гіперкапнії, коли навіть помірні
терапевтичні дози препарату можуть значно зменшити легеневу вентиляцію.

Тому Метадон-ЗН варто призначати з крайньою обережністю при станах, що
супроводжуються гіпоксією, гіперкапнією або зниженим дихальним резервом як при
бронхіальній астмі, хронічних обструктивних захворюваннях легень, при вираженій
надлишковій масі тіла, при синдромі апное уві сні, мікседемі, кіфосколіозі,
пригніченні діяльності ЦНС, при комі. У цих хворих навіть звичайні терапевтичні
дози Метадону-ЗН можуть спричинити пригнічення дихального центру при
одночасному підвищенні опору дихальних шляхів, що може призвести до зупинки
дихання. У таких випадках рекомендовано застосовувати неопіатні аналгетики, а в
разі їх недостатньої ефективності застосування Метадону-ЗН можливе лише при
забезпеченні належного нагляду за хворим.

Дихальні розлади під час сну. Опіоїди можуть викликати розлади
дихання під час сну, зокрема центральне апное сну (ЦАС) та гіпоксемію під час
сну. Прийом опіоїдів підвищує ризик розвитку ЦАС, що є дозозалежним. Для
пацієнтів із ЦАС слід розглянути можливість зменшення загальної дози опіоїдів.

Гіпотензивний ефект. Застосування Метадону-ЗН може призвести
до вираженої артеріальної гіпотензії в осіб, у яких порушена здатність до
підтримки артеріального тиску через зниження об’єму крові або при одночасному
застосуванні таких препаратів, як фенотіазини або деякі анестетики.

Застосування в амбулаторних
умовах. Застосування
Метадону-ЗН може порушувати розумову і фізичну здатність, здатність працювати
із джерелами підвищеної небезпеки (керування автомобілем, робота з
устаткуванням). Метадон-ЗН, як і інші опіоїди, може викликати ортостатичну
гіпотензію в амбулаторних хворих.

Застосування при гострому
болю. У випадку фізичної
травми, при післяопераційних болях або в інших випадках гострого болю у хворих,
які одержують підтримувальні дози Метадону-ЗН, ці малі дози не будуть
ефективними для аналгезії. У таких випадках необхідно призначити аналгетики,
включаючи й опіати, показані для зняття аналогічного больового синдрому в інших
хворих. Оскільки Метадон-ЗН індукує толерантність до опіатів, можуть
знадобитися більш високі дози цих препаратів.

Ризик рецидиву у
наркозалежних, які одержують підтримувальну терапію метадоном. Раптове припинення прийому опіатів може
призвести до розвитку синдрому відміни. При цьому виникає ризик повернення до
самостійного вживання наркотиків пацієнтом, що варто мати на увазі, оцінюючи
співвідношення ризик/користь при призначенні підтримувальної метадонової
терапії.

Розлади вживання опіоїдів (зловживання і залежність). Метадон є
опіоїдним анальгетиком і сам по собі викликає сильну залежність. Він має
тривалий період напіввиведення і тому може накопичуватися. Одноразова доза для
полегшення симптомів, прийнята кілька разів на день, призводить до кумулятивного
ефекту і можливого летального наслідку. Як і у разі застосування інших
опіоїдів, при повторному прийомі метадону може розвинутися толерантність,
фізична та/або психічна залежність.
Толерантність виявляється у тому, що для підтримки певного ефекту, наприклад
аналгетичного, потрібні зростаючі дози опіатів. Фізична залежність проявляється
у вигляді синдрому відміни після раптового припинення прийому препарату або при
застосуванні його антагоніста. І толерантність, і фізична залежність можуть мати
місце при тривалій терапії опіоїдними препаратами.

Повторний прийом лікарського
засобу для зняття болю може призвести до розладів,
пов’язаних із вживанням опіоїдів (РВО). Вища доза та довша тривалість лікування
опіоїдами може збільшити ризик розвитку РВО.

Перед початком та під час
лікування слід обговорити з пацієнтом цілі лікування та схему його припинення
(див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Перед початком і під час лікування
також слід інформувати пацієнта про ризики та ознаки РВО. Пацієнтам слід
рекомендувати звернутися до лікаря у разі появи таких ознак.

Зловживання або навмисне
неправильне застосування лікарського засобу може призвести до передозування
та/або смерті.

Ризик розвитку РВО підвищений у
пацієнтів з наявністю в особистому або сімейному анамнезі (батьків або братів і
сестер) розладів, пов’язаних із прийомом психоактивних речовин (включаючи
розлади, пов’язані із вживанням алкоголю), у тих, хто зараз вживає тютюнові
вироби, та у пацієнтів з наявними іншими психічними розладами (такими як важка
депресія, тривога та розлади особистості).

Пацієнти повинні перебувати під
наглядом для виявлення ознак наркозалежної поведінки (наприклад, прохання про
більш раннє призначення), що передбачає перегляд супутнього лікування опіоїдами
та психоактивними лікарськими засобами (зокрема бензодіазепінами). Пацієнтам з
ознаками та симптомами РВО необхідна консультація нарколога.

При раптовому припиненні терапії Метадоном-ЗН у фізично залежних пацієнтів
може розвинутися абстинентний синдром. І абстинентний синдром, і синдром
відміни характеризуються такими ознаками: занепокоєння, підвищене
сльозовиділення, ринорея, підвищена пітливість, відчуття холоду, позіхання,
міалгія, мідріаз. Можуть розвинутися й інші симптоми: дратівливість, біль у
спині, біль у суглобах, слабкість, шлункові коліки, безсоння, нудота,
анорексія, блювання, діарея, підвищення артеріального тиску, підвищення частоти
серцевих скорочень, зростання частоти дихання.

Зазвичай, при тривалому застосуванні Метадону-ЗН раптове припинення прийому
препарату не рекомендується.

Особливості застосування
хворим окремих категорій. Деяким категоріям хворих
Метадон-ЗН варто призначати з обережністю і при низькій початковій дозі
(хворі літнього віку, ослаблені хворі, хворі з тяжкими порушеннями функції
печінки або нирок; при гіпотиреозі, аддісоновій хворобі, гіпертрофії
передміхурової залози, стриктурі уретри). Варто також мати на увазі, що
застосування Метадону-ЗН може призвести до пригнічення дихання.

Метадон-ЗН слід призначати насамперед тим хворим, у яких користь опіатної
аналгезії переважує відомий ризик, пов’язаний із застосуванням цього препарату
(порушення серцевої провідності, пригнічення дихання, зміна психічного статусу,
постуральна гіпотензія).

З особливою обережністю препарат застосовують хворим на гострий алкоголізм,
судомні розлади; з обережністю застосовують хворим із недостатністю
адреногідрокортикоїдів, із гіперплазією простати, артеріальною гіпотензією,
запальними або обструктивними захворюваннями кишечнику, міастенією гравіс.

Також слід з обережністю застосовувати препарат хворим з ішемічною хворобою
серця; у разі наявності миттєвої серцевої смерті у сімейному анамнезі; при
одночасному застосуванні препаратів, які подовжують інтервал QT.

Застосування особам літнього
віку. Зазвичай, необхідно
ретельно підбирати дозу препарату, починаючи з порівняно низьких доз із
урахуванням того, що в багатьох осіб літнього віку мають місце порушення роботи
печінки, нирок та серцево-судинної системи.

Застосування особам із
нирковою недостатністю.
Дані про безпеку застосування Метадону-ЗН у разі наявності ниркової
недостатності відсутні.

Застосування особам із
порушеннями функції печінки. Даних про застосування Метадону-ЗН особам із порушеннями функції печінки
недостатньо, однак слід враховувати, що
Метадон-ЗН
метаболізується у печінці. Тому при порушеннях функції печінки з’являється
ризик накопичення Метадону-ЗН.

Вплив на серцеву
провідність. Метадон-ЗН є
інгібітором калієвих каналів серця і подовжує інтервал QT. При застосуванні
Метадону-ЗН відзначали випадки серйозної аритмії (мерехтіння і тріпотіння
шлуночків). Найчастіше ці випадки відзначали при застосуванні високих доз
Метадону-ЗН (понад 200 мг на добу). У більшості випадків такі ускладнення
наставали при багаторазовому застосуванні високих добових доз для зняття болю,
хоча відомі випадки, коли ускладнення розвивалися при застосуванні
підтримувальної терапії залежним від опіатів особам.

У випадках підвищеного ризику збільшення тривалості інтервалу QT Метадон-ЗН
слід застосовувати з особливою обережністю (при гіпертрофії серця, при
супутньому застосуванні діуретиків, при гіпокаліємії і гіпомагніємії).
Застосування Метадону-ЗН хворим із порушеннями провідності в анамнезі або з
ризиком порушення ритму можливе лише при ретельному моніторингу стану таких
хворих. У деяких випадках збільшення тривалості інтервалу QT при застосуванні
Метадону-ЗН відзначено і у хворих, у яких в анамнезі порушень функціонування
серця не відзначено, особливо при застосуванні високих доз препарату. При
збільшенні тривалості інтервалу QT у процесі застосування Метадону-ЗН необхідно
спробувати усунути відомі фактори ризику, зокрема звернути увагу на супутні
препарати, що можуть впливати на серцеву діяльність, на препарати, що можуть
змінити електролітний баланс, а також на препарати, що можуть інгібувати
метаболізм Метадону-ЗН. При призначенні Метадону-ЗН для зняття болю необхідно
враховувати ризик подовження інтервалу QT і порушення серцевого ритму. Такий
ризик необхідно порівняти з можливими перевагами лікування для усунення
больового синдрому, а також враховувати наявність альтернативних засобів
терапії.

Лікування Метадоном-ЗН з метою аналгезії при гострих або хронічних болях
варто розпочинати тільки в тому випадку, якщо потенційний сприятливий
аналгетичний або паліативний ефект переважає ризик небезпечних для життя
ускладнень, можливих при застосуванні високих доз цього препарату.

При застосуванні Метадону-ЗН необхідний індивідуальний підхід у зіставленні
можливої користі від лікування і потенційного ризику з урахуванням як анамнезу,
так і даних клінічного обстеження хворого. При виявленні факторів ризику
необхідний ретельний моніторинг статусу серцево-судинної системи, включаючи
аналіз тривалості інтервалу QT і виникнення аритмій.

Недостатність надниркових
залоз. Опіоїдні аналгетики можуть викликати
оборотну недостатність надниркових залоз, що вимагає контролю та замісної
терапії глюкокортикоїдами. Симптомами надниркової недостатності можуть бути,
зокрема, нудота, блювання, втрата апетиту, втома, слабкість, запаморочення або
низький артеріальний тиск.

Зниження рівня статевих
гормонів та
підвищення рівня пролактину. Тривале застосування опіоїдних аналгетиків може бути пов’язане зі зниженням
рівня статевих гормонів та підвищенням рівня пролактину. Симптоми включають
зниження лібідо, імпотенцію або аменорею.

Гіпоглікемія. Гіпоглікемія спостерігається при передозуванні або
збільшенні дози метадону.

Рекомендується регулярний контроль рівня цукру в крові під час збільшення дози

(див. розділи «Передозування» та «Побічні реакції»).

Допоміжні речовини. Через вміст лактози лікарський засіб не слід
приймати пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом
лактази Лаппа або синдромом мальабсорбції глюкози-галактози.

Якщо у пацієнта встановлено непереносимість деяких цукрів, необхідно
проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.

Застосування у період
вагітності або годування груддю.

Метадон-ЗН проникає у слину, грудне молоко, амніотичну рідину і плазму
пуповинної крові.

Вагітність

Метадон можна застосовувати у період вагітності тільки у випадках, якщо
потенційна користь для матері переважає ризик для плода.

У вагітних жінок значно нижчі концентрації метадону у плазмі крові,
знижений період напівжиття і підвищений кліренс метадону порівняно зі станом
після пологів, тому застосування препарату у період вагітності може призвести
до синдрому відміни у деяких пацієнток. Може знадобитися підвищення дози,
скорочення часу між прийомами доз або поділ дози на кілька прийомів.

При призначенні препарату вагітну жінку необхідно проінформувати про
можливі наслідки застосування препарату як для неї самої, так і для дитини.
Застосування Метадону-ЗН вагітним слід проводити під ретельним медичним
наглядом.

Немовлята, які народилися у жінок, що застосовували опіати за чотири тижні
до пологів, можуть бути залежними від цих препаратів. Тому необхідно уважно
спостерігати за такими дітьми як мінімум два тижні для виявлення можливих
симптомів синдрому відміни (дратівливість, судоми, відсутність апетиту, діарея,
пронизливий плач).

Пологи і народження

Як і у випадку з іншими опіоїдами, застосування Метадону-ЗН незадовго до
пологів може призвести до пригнічення дихання немовляти, особливо при
застосуванні високих доз, тому Метадон-ЗН не рекомендується для аналгезії в
акушерстві. Наркотичні лікарські засоби зі змішаними властивостями агоністів і
антагоністів не слід застосовувати для знеболювання при пологах пацієнткам, які
тривалий час застосовують Метадон-ЗН, оскільки застосування цих препаратів може
спровокувати гострий синдром відміни.

Період годування груддю

Метадон-ЗН проникає у грудне молоко, тому цей препарат не рекомендується
призначати матерям, які годують дітей груддю. Необхідно зважити ризик серйозних
несприятливих реакцій у немовлят та користь лікування препаратом для матері, а
також відмовитись або від грудного годування, або від прийому Метадону-ЗН.

Метадон виділяється у грудне молоко при низьких плазмових рівнях.

Рішення рекомендувати годування груддю повинно враховувати консультації
лікарів, а також слід враховувати, чи застосовує жінка стабільну підтримуючу
дозу метадону; також слід враховувати будь-яке подальше вживання заборонених
речовин.

Якщо було рекомендовано годування груддю, доза метадону повинна бути якомога
меншою.

Жінки, які годують груддю, повинні бути проінформовані і уважно стежити за
немовлям щодо появи ознак седації та утруднення дихання та негайно звернутися
за медичною допомогою, якщо ці ознаки проявляються. Хоча кількість метадону, що
виділяється з грудним молоком, недостатня для повного пригнічення симптомів
відміни у дітей, яких годують груддю, вона може послабити вираженість
неонатального абстинентного синдрому. Матерям, які приймають Метадон-ЗН,
рекомендується відлучати дитину від грудного годування поступово для
запобігання розвитку абстинентного синдрому у немовлят.

Здатність впливати на
швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Застосування Метадону-ЗН може порушувати розумову і фізичну здатність
працювати з джерелами підвищеної небезпеки (керування автомобілем, робота з
устаткуванням).

Спосіб застосування та дози.

Препарат застосовують тільки у спеціалізованих закладах. Хворі, які
приймають препарат, повинні перебувати під ретельним наглядом лікаря і
одержувати належну психологічну і соціальну підтримку.

Початкове дозування для
короткочасної детоксикації

Доза підбирається з урахуванням індивідуальної клінічної картини та
суб’єктивного самопочуття кожного пацієнта залежно від інтенсивності симптомів
синдрому відміни. Загальним принципом є поступове коригування дози для
встановлення мінімально достатньої підтримуючої дози.

На початку терапії середня добова доза становить 20 мг метадону
гідрохлориду для пацієнтів із невизначеним або невідомим порогом наркотичної
залежності та 40 мг метадону гідрохлориду для пацієнтів із відомим порогом
наркотичної залежності та тривалим терміном вживання наркотиків. У виняткових
випадках початкову добову дозу можна підвищити до 100 мг.

Першу дозу пацієнт повинен прийняти вранці. В окремих випадках для
запобігання синдрому відміни можливе призначення додаткової кількості препарату
увечері першого дня. У будь-якому випадку доза завжди повинна бути достатньою
для того, щоб симптоми синдрому відміни не перевищували прийнятного рівня.

При наявності таких симптомів дозу слід поступово підвищувати на 10–20 мг. Максимальна добова доза
для дорослих становить 120 мг на добу.

Пацієнтам необхідно пам’ятати, що препарат діє протягом тривалого часу,
оскільки метадон накопичується у тканинах.

Зміна
виду терапії

При переведенні пацієнта з левометадону на метадону гідрохлорид розрахунок
дози проводиться з урахуванням співвідношення 1:2 (левометадон : метадону
гідрохлорид), тобто 5 мг левометадону за ефективністю відповідає 10 мг метадону
гідрохлориду. У деяких випадках така заміна може потребувати додаткового
коригування дози останнього.

Підтримуюча терапія

При проведенні підтримуючого лікування препарат слід титрувати до дози, при
якій опіатні симптоми не проявляються протягом 24 годин, знижується потреба у
наркотичному засобі, блокуються або послаблюються ейфоричні ефекти опіатів, а
також коли пацієнт не чутливий до седативної дії метадону. У більшості випадків
клінічна стабільність досягається при добовій дозі 80-120 мг.

Відміна терапії після
періоду підтримуючого лікування

Відміну замісної терапії слід проводити повільно, з поступовим зменшенням
добової дози протягом кількох тижнів або місяців. Існують суттєві відмінності у
схемах зменшення дози метадону для пацієнтів, які обрали відміну терапії
метадоном під медичним наглядом. Загалом підтверджено, що знижувати дозу слід
менш ніж на 10 % від встановленої підтримуючої дози, знижувати дозу потрібно через 10–14 днів. Пацієнта необхідно проінформувати про високий ризик
проявів наркозалежності після припинення підтримуючого лікування метадоном.

Больовий
синдром

Перед початком застосування
метадону слід узгодити з пацієнтом стратегію лікування, включаючи його
тривалість і цілі, відповідно до протоколу лікування болю. Під час терапії
лікарю слід підтримувати частий контакт з пацієнтом, щоб оцінити необхідність
продовження лікування, розглянути питання про припинення лікування та у разі
необхідності скоригувати дози. Коли пацієнт більше не потребує терапії
метадоном, можна рекомендувати поступово знижувати дозу, щоб запобігти
виникненню симптомів відміни (див. розділ «Особливості застосування»). У разі
відсутності адекватного контролю болю слід розглянути можливість розвитку
толерантності та прогресування основного захворювання (див. розділ «Особливості
застосування»).

Дозу препарату необхідно ретельно підбирати
залежно від вираженості больових відчуттів та реакції хворого на препарат.
Розпочинати лікування і титрування дози метадону найбезпечніше з малої
початкової дози з поступовою корекцією дози.

Зазвичай для зняття сильного болю метадон не слід застосовувати
хворим, які не приймали інших опіатних препаратів.

Зазвичай дорослим призначають препарат перорально у дозі 2,5–10 мг через
кожні 4 години
протягом перших 3–5 днів, дозу повільно титрують до досягнення відповідного
ефекту, далі застосовують фіксовану дозу препарату кожні 8–12 годин залежно від
стану хворого та його відповіді на лікування.

Хворим літнього віку препарат слід застосовувати 1
раз на добу.

Для
застосування дози 2,5 мг слід призначати метадону гідрохлорид у лікарській
формі з відповідним дозуванням.

Спосіб застосування та
тривалість терапії

Таблетки слід приймати, запиваючи достатньою кількістю рідини (1 склянка
води).

Слід повідомити пацієнта, що пероральний прийом препарату є єдиним
ефективним та безпечним способом його застосування.

Тривалість терапії залежить від успішності замісної терапії та
суб’єктивного самопочуття пацієнта з урахуванням загальних принципів замісної
терапії. Метою терапії є відмова пацієнта від застосування наркотичних засобів.
Тривалість терапії може коливатися від короткочасного курсу (наприклад, у
якості заміни наркотичних речовин на період перебування залежної від
наркотичних засобів особи у стаціонарі) до довгострокової терапії.

Діти.

Безпека та ефективність застосування Метадону-ЗН дітям не досліджувалися.

Передозування.

Клінічні прояви. При значному передозуванні Метадону-ЗН
відбувається пригнічення дихання (зниження частоти дихання і/або зменшення
дихального об’єму, дихання Чейн-Стокса, ціаноз), розвивається ступорозний або
коматозний стан, зіниці звужуються, розвивається м’язова слабкість, шкіра стає
холодною і липкою, іноді розвивається брадикардія та артеріальна гіпотензія.
Були повідомлення про гіпоглікемію. Токсична лейкоенцефалопатія
спостерігалася при передозуванні метадоном.

Лікування. Особливу увагу варто приділити
відновленню адекватного дихання, при необхідності застосовують кероване
дихання. У випадку передозування в осіб, які не мають толерантності до
препарату, можна застосовувати ефективні антагоністи для протидії потенційно
летальному пригніченню дихального центру.

Варто враховувати, що Метадон-ЗН є препаратом тривалої дії (36–48 годин), у той час як його
антагоністи діють лише протягом 1–3 годин.

Таким чином, необхідно уважно спостерігати за пацієнтом. У разі
необхідності застосування антагоністів варто повторити. Якщо лікар упевнений,
що пригнічення дихання справді є наслідком тільки передозування Метадону-ЗН,
застосування стимуляторів дихання не показано.

Не слід застосовувати антагоністи опіатів у разі відсутності клінічно
значущого пригнічення дихання і серцевої діяльності. У разі наявності фізичної
залежності від опіатів застосування антагоністів опіатів може сприяти розвитку
гострого синдрому відміни. Вираженість синдрому залежить від ступеня фізичної
залежності і дози застосовуваного антагоніста. У випадку вираженого пригнічення
дихання у фізично залежних хворих застосування таких антагоністів варто
проводити дуже обережно, причому при титруванні застосовують дози антагоніста
менші, ніж зазвичай (10–20 % від рекомендованої дози).

При ознаках інтоксикації можна застосовувати внутрішньовенні ін’єкції
налоксону або налмефену. Оскільки період напівжиття налоксону в організмі
менший, ніж у метадону, може знадобитися кілька ін’єкцій налоксону, поки стан
хворого не стабілізується. Можна застосовувати також внутрішньовенні інфузії
налоксону.

Кисень, інфузійне введення розчинів, судинозвужувальні препарати та інші
засоби терапії можна застосовувати за показниками.

Увага. Застосування антагоністів опіатів у
звичних дозах особам із фізичною залежністю від опіатів може спровокувати
гострий синдром відміни. Без особливої необхідності варто уникати застосування
антагоністів опіатів у фізично залежних осіб.

Побічні реакції.

Відміна героїну.

На початку замісної терапії часто спостерігаються симптоми синдрому
відміни, такі як тривожність, анорексія, спонтанні судомні нав’язливі рухи,
«гусяча шкіра», депресія, діарея,
блювання, гарячка, позіхання, втрата маси тіла, нудота, чхання, розширення
зіниць, дратівливість, ринорея, фізичний біль, запаморочення, підвищене
сльозовиділення, надмірна пітливість, кишкові спазми, тахікардія, тремор,
занепокоєння, шлункові коліки, мимовільні посмикування м’язів, зміна ознобу на
припливи жару. Частота та ступінь тяжкості побічних явищ поступово зменшуються
протягом кількох тижнів.

Початкова доза.

Необхідно
приділити особливу увагу індивідуальному підбору початкової дози. Занадто
високі дози у початковому періоді можуть спричинити побічні явища.

Найбільш
небезпечними побічними реакціями при застосуванні метадону є пригнічення
дихання та артеріальна гіпотензія.

Зареєстровано
летальні наслідки.

Найчастіше
спостерігаються такі побічні реакції, як запаморочення, седативний ефект,
нудота, блювання, посилене потовиділення. У таких випадках можна знизити дозу
метадону.

Застосування особам із порушеннями функції
печінки.

При тривалій
підтримуючій метадоновій терапії відзначається поступове ослаблення побічних
явищ протягом кількох тижнів, хоча при цьому залишаються такі побічні явища як
підвищене потовиділення та запор.

Інші побічні реакції, що реєструються при
застосуванні метадону.

З боку крові: кровотеча, оборотна тромбоцитопенія,
еозинофілія.

З боку психіки: ейфорія, стан пригнічення, галюцинації,
дисфорія, судомні напади, залежність.

З боку нервової системи: сонливість, седативний ефект, сплутаність
свідомості, непритомність, порушення орієнтації, головний біль, втома,
безсоння, збудження.

З боку органів зору: порушення зору (дизопія).

З боку серцево-судинної
системи: сильне
серцебиття, брадикардія, набряки, артеріальна та ортостатична гіпотензія,
зупинка серця, порушення кровообігу, шок, інверсія зубця Т, аритмія,
екстрасистолія, тріпотіння і мерехтіння/фібриляція шлуночків, подовження
інтервалу QT, бігемінія, синкопе, кардіоміопатія, серцева недостатність,
флебіт.

З боку дихальної системи: пригнічення дихання, зупинка дихання,
набряк легень, погіршення перебігу бронхіальної астми, синдром
центрального апное сну.

З боку травного тракту: блювання, нудота, сухість у роті, запор,
біль у животі, анорексія, глосит.

З боку гепатобіліарної
системи: спазм
жовчовивідних шляхів.

З боку шкіри та підшкірних
тканин: надмірна
пітливість, кропив’янка, шкірні висипання, свербіж, почервоніння, припливи.

З боку сечостатевої системи:
затримка та порушення
сечовиділення, аменорея, зниження лібідо та/або потенції.

Інші: гіпокаліємія, гіпомагніємія,
гіпоглікемія, втрата або збільшення маси тіла, астенія, слабкість, розвиток
толерантності.

Метадон-ЗН є агоністом µ-рецепторів опіатів, тому при застосуванні
препарату може розвинутися залежність такого ж типу, як і при застосуванні
морфіну.

Термін придатності. 5 років.

Умови зберігання.

Зберігати в
оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у
недоступному для дітей місці.

Упаковка.

Таблетки 5 мг, 10 мг та 25 мг; по 10
таблеток у блістері; по 10 блістерів у коробці.

Таблетки 40 мг; по 10 таблеток у блістері;
по 5 або по 10 блістерів у коробці.

Категорія відпуску. За
рецептом.

Виробник.

Товариство з обмеженою відповідальністю
«Харківське фармацевтичне підприємство «Здоров’я народу».

Місцезнаходження виробника
та адреса місця провадження його діяльності.

Україна, 61002,
Харківська обл., місто Харків, вулиця Куликівська, будинок 41.