ІНСТРУКЦІЯ

для медичного
застосування лікарського засобу

ОКСИД АЗОТУ МЕССЕР

(NITRIC OXIDE MESSER)

Склад:

діюча речовина: оксид азоту (NO) 800 ppm (об/об);

газовий балон на 2 літри, заповнений під
абсолютним тиском 200 бар, містить 381 літр газу під тиском 1 бар за
температури 15 °C;

газовий балон на 10 літрів, заповнений під
абсолютним тиском 200 бар, містить 1903 літри газу під тиском 1 бар за
температури 15 °C;

допоміжна
речовина: азот.

Лікарська форма. Газ медичний. Стиснений.

Основні фізико-хімічні властивості: зовнішній
вигляд балонів: біле тіло, бірюзово-блакитне плече;
відсутність видимих пошкоджень або зовнішніх забруднень, без протікань.

Фармакотерапевтична
група.

Інші
засоби дихальної системи.

Код АТХ R07 AX01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Оксид азоту – це речовина, яка виробляється в багатьох клітинах організму.
Вона викликає розслаблення гладких м’язів судин, зв’язуючись із гемовою частиною цитозольної гуанілатциклази, активуючи гуанілатциклазу
та збільшуючи внутрішньоклітинний рівень циклічного гуанозину
3',5'-монофосфату, що приводить до вазодилятації. При
інгаляційному введенні оксид азоту викликає селективну дилятацію
легеневих судин.

Фармакодинамічні ефекти

Інгаляційне введення оксиду азоту спричиняє збільшення парціального тиску
кисню в артеріальній крові (PaO2) шляхом дилятації
легеневих судин у краще вентильованих ділянках легень, перерозподілу легеневого
кровообігу з ділянок легень з низьким вентиляційно-перфузійним
індексом (V/Q) до ділянок, у яких цей індекс знаходиться в межах норми.

Персистувальна легенева
гіпертензія новонароджених може бути спричинена первинною вадою розвитку чи бути
вторинним станом, який виникає при таких захворюваннях, як синдром аспірації меконію, пневмонія, сепсис, хвороба гіалінових
мембран, вроджена діафрагмальна кила і легенева гіпоплазія. При таких станах
опір легеневих судин є великим, що призводить до вторинної гіпоксемії
внаслідок право-лівого шунтування крові через незрощену артеріальну протоку і
овальне вікно. У новонароджених з персистувальною
легеневою гіпертензією інгаляційне введення оксиду азоту може покращувати оксигенацію (яка визначається за суттєвим збільшенням PaO2).

Клінічна ефективність і безпечність застосування

Ефективність інгаляційного введення оксиду азоту досліджували на доношених
і майже доношених новонароджених дітях з гіпоксемічною
дихальною недостатністю різної етіології.

У дослідженні NINOS 235 новонароджених дітей з гіпоксемічною
дихальною недостатністю шляхом рандомізації
розподілили на дві групи, де одні (n = 114) отримували 100 % О2 з
оксидом азоту, а інші (n = 121) без оксиду азоту у початковому дозуванні
20 ppm, яке по можливості зменшували до менших доз, а
середня тривалість застосування становила 40 годин. Метою цього подвійного сліпого,
рандомізованого, плацебоконтрольованого
дослідження було визначити, чи зменшуватиме інгаляційне введення оксиду азоту
кількість смертей і (або) потребу у використанні екстракорпоральної
мембранної оксигенації (ЕКМО). У новонароджених дітей
з відсутністю повноцінної реакції на дозу 20 ppm
перевіряли ефективність оксиду азоту у дозуванні 80 ppm
або відповідь на контрольний газ. Загальна смертність і (або) кількість
випадків переведення на ЕКМО (проспективно визначена
первинна кінцева точка) показали значну перевагу у групі, яка отримувала
лікування оксидом азоту (46 % проти 64 %, р = 0,006). Також отримана інформація
говорить про відсутність додаткової користі від введення вищих доз оксиду
азоту. Зареєстровані несприятливі наслідки з однаковою частотою виникали в обох
групах. Подальший медичний огляд у 18 і 24 місяці від народження показав схожі
результати психічного, моторного, аудіологічного і
неврологічного обстеження.

У дослідженні CINRGI 186 доношених і майже доношених новонароджених дітей з
гіпоксемічною дихальною недостатністю і без
гіпоплазії шляхом рандомізації розподілили на дві
групи, де одна група (n = 97) отримувала оксид азоту, а друга — газоподібний
азот (плацебо; n = 89) у початковій дозі 20 ppm
з її поступовим зниженням до 5 ppm протягом 4–24
годин, середня тривалість терапії становила 44 години. Проспективно
визначена первинна кінцева точка полягала у переведенні на ЕКМО. Значно менша
кількість новонароджених дітей з групи, яка отримувала оксид азоту, потребувала
ЕКМО, у порівнянні з контрольною групою (31 % проти

57 %, р < 0,001). У групі, яка отримувала оксид азоту, також спостерігалося
значне покращення оксигенації, яке визначали за
допомогою PaO2, індексу оксигенації і альвеолярно-артеріального
градієнту (p < 0,001 для всіх параметрів). Із 97 пацієнтів, які отримували
лікування оксидом азоту, 2 (2 %) припинили участь у дослідженні внаслідок
зростання рівня метгемоглобіну більше 4 %. Частота виникнення та кількість
несприятливих реакцій була однакова в обох досліджуваних групах.

Під час операцій на серці у пацієнтів часто спостерігається зростання тиску
в легеневій артерії внаслідок вазоконстрикції
легеневих судин. Інгаляційне введення оксиду азоту селективно
зменшує опір легеневих судин і знижує підвищений тиск у легеневій артерії. Це
сприяє посиленню фракції викиду правого шлуночка. Такі ефекти, у свою чергу,
приводять до покращення кровообігу та оксигенації в
легеневому колі кровообігу.

У досліджені INOT27 795 недоношених новонароджених (із гестаційним віком до 29 тижнів) з гіпоксемічною
дихальною недостатністю шляхом рандомізації були
розподілені в дві групи, де перша отримувала оксид азоту (n = 395) у дозуванні
5 ppm, а друга — азот (плацебо, n = 400), починаючи з
перших 24 годин життя; лікування тривало щонайменше 7 днів, максимальна
тривалість становила 21 день. Первинний результат поєднаних кінцевих точок,
смерть або бронхолегенева хвороба у гестаційному віці 36 тижнів, не мав значних відмінностей
між двома групами, навіть з урахуванням гестаційного
віку як коваріати (p = 0,40) або ваги при народженні
як коваріати (p = 0,41). Загальна частота виникнення внутрішньошлуночкової кровотечі становила 114 випадків
(28,9 %) у групі, яка отримувала лікування оксидом азоту, а в контрольній групі
новонароджених — 91 випадок (22,9 %). Загальна смертність у віці 36 тижнів була
трохи вищою у групі, яка отримувала оксид азоту; 53/395 (13,4 %) у порівнянні з
контрольною групою, де цей показник становив 42/397 (10,6 %).

У дослідженні INOT25, в якому вивчали ефективність призначення оксиду азоту
недоношеним новонародженим з гіпоксією, не вдалося встановити покращення щодо
виживання без бронхолегеневої хвороби. Однак у цьому
дослідженні не вдалося встановити різниці у частоті виникнення внутрішньошлуночкової кровотечі чи смертності.

У дослідженні BALLR1, у якому автори також визначали ефективність
використання оксиду азоту у недоношених новонароджених, яким, однак, терапію
починали на 7 день, а дозування становило 20 ppm,
вдалося встановити значне покращення щодо виживаності без бронхолегеневої
хвороби у гестаційному віці 36 тижнів, 121 (45 %)
проти 95 (35,4 %), р < 0,028. Збільшення кількості несприятливих реакцій під
час проведення дослідження встановлено не було.

Оксид азоту хімічно реагує з киснем з утворенням діоксиду азоту.

Оксид азоту має неспарений електрон, який робить цю молекулу реактивною. У
біологічній тканині оксид азоту може утворювати пероксинітрит
із супероксидом (О2–), нестабільною
сполукою, яка може викликати подальше пошкодження тканини внаслідок реакцій
окислення-відновлення. Крім того, оксид азоту має спорідненість з металопротеїнами і також може реагувати з SH-групою білків
з утворенням нітрозил-з’єднань. Клінічне значення
хімічної реактивності монооскиду азоту в тканині є
невідомим. Дослідження показують, що оксид азоту виявляє легеневі фармакодинамічні ефекти вже за такої низької концентрації в
дихальних шляхах, як 1 ppm.

Європейське агентство лікарських засобів відмовилось від зобов’язання
повідомляти про результати досліджень, у яких вивчають ефективність
інгаляційного введення оксиду азоту всім групам пацієнтів дитячого віку з персистувальною легеневою гіпертензією та іншими
серцево-легеневими захворюваннями.

Фармакокінетика.

Абсорбція і розподіл

Фармакокінетику оксиду азоту досліджували в клінічних дослідженнях за
участі дорослих пацієнтів. При інгаляційному введенні оксид азоту абсорбується
системно. Його більша частина проходить крізь мембрану легеневих капілярів і
зв’язується з гемоглобіном, який на 60–100 % насичений киснем. На цьому рівні
сатурації киснем оксид азоту поєднується переважно з оксигемоглобіном з
утворенням метгемоглобіну та нітрату. При низькій сатурації киснем оксид азоту
зв’язується з дезоксигемоглобіном, тимчасово
утворюючи нітрозилгемоглобін, який під впливом кисню
перетворюється на оксиди азоту та метгемоглобін. У межах легеневої системи
оксид азоту може зв’язуватись з киснем і водою з утворенням діоксиду азоту та
нітриту відповідно, які взаємодіють з оксигемоглобіном, утворюючи метгемоглобін
і нітрати. У такий спосіб кінцевими продуктами обміну оксиду азоту, які
переважно потрапляють у системний кровообіг, є метгемоглобін і нітрати.

Біоперетворення

Фармакокінетику метгемоглобіну досліджували як функцію часу та концентрації
оксиду азоту, яку отримували новонароджені діти з дихальною недостатністю.
Концентрація метгемоглобіну зростає протягом перших 8 годин від початку
введення оксиду азоту. Середній рівень метгемоглобіну становив менше 1 % у групі,
яка отримувала плацебо, і в тих групах, де пацієнтам вводили оксид азоту у
концентрації 5 і 20 ppm, однак цей показник зростав
до близько 5 % у тих пацієнтів, які отримували 80 ppm
оксиду азоту. Рівні метгемоглобіну більше 7 % спостерігалися тільки у 35 %
пацієнтів з групи, якій було призначено дозування 80 ppm.
Середній час досягнення пікової концентрації метгемоглобіну становив 10 ± 9
(стандартне відхилення) годин (у середньому 8 годин) у цих пацієнтів; однак в
одного пацієнта показник у 7 % було перевищено тільки через 40 годин.

Елімінація

Нітрати є основними метаболітами оксиду азоту, що виділяються із сечею, на
їх частку припадає більше 70 % інгальованої дози
оксиду азоту. Нітрати виводяться з плазми нирками зі швидкістю, яка близька до
швидкості клубочкової фільтрації.

Клінічні характеристики.

Показання:

«Оксид азоту Мессер» у поєднанні зі штучною
вентиляцією легень та іншими відповідними активними речовинами показаний для:

-
лікування
новонароджених з терміном гестації ≥ 34 тижні з
гіпоксемічною дихальною недостатністю, що
супроводжується клінічними та ехокардіографічними
ознаками легеневої гіпертензії, з метою покращення оксигенації
та зменшення потреби в екстракорпоральній мембранній оксигенації;

-
використання
як однієї зі складових лікування внутрішньо- та післяопераційної легеневої
гіпертензії у дорослих і новонароджених, немовлят, дітей ясельного віку, дітей
старшого віку та підлітків (віком від 0 до 17 років) у поєднанні з операціями
на серці, спрямованими на селективне зниження тиску в легеневій артерії,
покращення функції правого шлуночка та оксигенації.

Протипоказання.

Гіперчутливість до активної або допоміжної речовин.

Протипоказано новонародженим із підтвердженим право-лівим чи значним
ліво-правим шунтом крові.

Особливі заходи
безпеки.

Невідповідна реакція

У разі відсутності відповідної клінічної реакції
протягом 4–6 годин від початку терапії «Оксидом азоту Мессер»
слід вжити необхідних заходів.

Щоб запобігти пов’язаному з раптовим припиненням
інгаляцій «Оксиду азоту Мессер» погіршенню стану
пацієнтів, яких транспортують до іншої лікарні, оксид азоту повинен бути також
доступним під час перевезення. Рішення щодо використання таких засобів
порятунку, як екстракорпоральна мембранна оксигенація, якщо вона доступна, слід приймати з огляду на
погіршення стану пацієнта чи відсутність покращень, відповідно до чинних
настанов.

Особливі групи пацієнтів

У клінічних дослідженнях не було підтверджено
користь від проведення інгаляцій оксидом азоту для пацієнтів із вродженою
діафрагмальною килою.

Лікування за допомогою інгаляційного введення
оксиду азоту може посилювати серцеву недостатність у випадку ліво-правого скиду
крові. Це пов’язано з небажаною дилятацією легеневих
судин, спричиненою дією оксиду азоту, що призводить до подальшого посилення вже
наявної легеневої гіперперфузії і потенційно викликає
посилення прямої чи зворотної серцевої недостатності. Саме тому перед введенням
оксиду азоту рекомендується виконувати катетеризацію легеневої артерії чи
визначення центральної гемодинаміки за допомогою ехокардіографічного
дослідження. Інгаляційне введення оксиду азоту слід з обережністю призначати
пацієнтам з комплексними вадами серця, у яких високий тиск у легеневій артерії
є важливим для підтримки кровообігу.

Інгаляції оксиду азоту потрібно також з обережністю
застосовувати пацієнтам з порушенням функції лівого шлуночка та підвищеним
вихідним тиском у легеневих капілярах, оскільки це збільшує ризик розвитку
серцевої недостатності (наприклад, набряк легень).

Припинення терапії

Не можна різко припиняти введення «Оксиду азоту Мессер», оскільки це може призводити до зростання тиску в
легеневій артерії (ЛА) та/або погіршувати оксигенацію
крові (PaO2). Зниження оксигенації та
зростання тиску в ЛА також можна спостерігати у новонароджених, у яких відсутня
виразна відповідь на терапію «Оксидом азоту Мессер». Припинення
інгаляцій оксиду азоту слід робити обережно. Тим пацієнтам, яких транспортують
до інших медичних установ для проведення подальшого лікування і які потребують
інгаляцій оксиду азоту, потрібно забезпечити безперервну подачу оксиду азоту
під час транспортування. Лікар повинен мати резервну систему подачі оксиду
азоту біля ліжка пацієнта.

Утворення метгемоглобіну

Велика кількість інгальованого
оксиду азоту абсорбується системно. Кінцеві продукти оксиду азоту, які
потрапляють у системний кровообіг — це, переважно, метгемоглобін і нітрати.

Утворення діоксиду азоту (NO2)

NO2 швидко утворюється в газових
сумішах, які містять оксид азоту і O2, і в такий спосіб оксид азоту
може викликати запалення та пошкодження дихальних шляхів. Дозування оксиду
азоту слід зменшити, якщо рівень NO2 перевищує 0,5 ppm.

Вплив на тромбоцити

Моделювання на тваринах показало, що оксид азоту
може викликати порушення гемостазу, спричиняючи збільшення часу кровотечі. Дані
стосовно дорослих людей суперечливі, а результати рандомізованих
контрольованих досліджень доношених і майже доношених новонароджених з гіпоксемічною дихальною недостатністю показали відсутність
збільшення часу кровотечі.

Рекомендується проводити регулярний контроль показників
гемостазу та вимірювати час кровотечі, якщо терапія «Оксидом азоту Мессер» триває більше 24 годин і проводиться пацієнтам з
функціональними чи кількісними порушеннями тромбоцитів, з низьким вмістом факторів
згортання або тим, які отримують антикоагулянтну
терапію.

Легенева венооклюзійна
хвороба

Повідомлялося про випадки небезпечного для життя
набряку легень при застосуванні оксиду азоту пацієнтам із легеневою венооклюзійною хворобою. Отже, слід ретельно оцінити
можливість венооклюзійного захворювання, якщо після
введення оксиду азоту у пацієнта із легеневою гіпертензією виникають ознаки
набряку легень. У разі підтвердження венооклюзійного
захворювання застосування оксиду азоту необхідно припинити.

Використання та зберігання «Оксиду
азоту Мессер»

Підключаючи балон з «Оксидом азоту Мессер» до системи подачі, слід завжди перевіряти, щоб
концентрація в балоні мала таку саму концентрацію, для роботи з якою
налаштована система.

Щоб уникнути всіх небажаних результатів, потрібно
завжди дотримуватись нижченаведених вказівок:

-
Перед використанням слід
перевіряти справність обладнання.

-
Газові балони слід надійно
фіксувати, щоб запобігти їх падінню.

-
Не можна різко відкривати клапан
— це слід робити повільно.

-
Не можна використовувати циліндр,
клапан якого не має ковпачка чи кожуха.

-
Регулятор тиску слід продувати
сумішшю азоту і оксиду азоту перед кожним новим використанням, щоб запобігти
вдиханню діоксиду азоту.

-
Не можна використовувати чи
намагатися полагодити пошкоджений клапан. Слід повернути його до дистриб’ютора
чи виробника.

-
Регулятор тиску не можна
затягувати плоскогубцями — існує ризик пошкодження ущільнювальної прокладки.

Усе обладнання, включаючи конектори,
трубки та контури, які використовуються для подачі оксиду азоту, повинні бути
зроблені з матеріалів, сумісних з цим газом. З точки зору корозії, систему
подачі можна розділити на дві зони: 1 — від газового балона до зволожувача
(сухий газ) і 2 — від зволожувача до вихідного патрубка (зволожений газ, який
може містити NO2). Тести показують, що сухі суміші оксиду азоту
можна використовувати з більшістю матеріалів. Однак наявність діоксиду азоту та
вологи створює агресивну атмосферу. З-поміж усіх металевих матеріалів можна
рекомендувати використання лише нержавіючої сталі. До перевірених для
використання у системі подачі оксиду азоту полімерів належать поліетилен і
поліпропілен. Не можна використовувати бутилкаучук, поліамід
і поліуретан. Політрифторхлоретилен, гексафторпропен-вініліден-сополімер та політетрафторетилен
широко використовують із чистим оксидом азоту та іншими корозивними газами.
Вони вважаються настільки інертними, що тести з ними проводити не потрібно.

Установлення трубопровідної системи для оксиду
азоту з системою постачання газових балонів, фіксованою мережею і
розподільником повітря заборонено.

Як правило, немає необхідності вилучати надлишки
газу, однак слід враховувати якість атмосферного повітря на робочому місці, а
незначні концентрації NO або NO2/NOx
не повинні перевищувати встановлені порогові значення для робочих місць.
Випадковий вплив оксиду азоту на працівників лікарні був пов’язаний з
виникненням побічних реакцій.

Утилізація газових балонів

Не можна викидати газовий балон після його
спорожнення. Порожні газові балони повертаються постачальнику.

Взаємодія з іншими лікарськими
засобами та інші види взаємодій.

Дослідження
взаємодії не проводилися.

На основі
наявної інформації не можна виключити клінічно значимої взаємодії з іншими
лікарськими засобами, які використовуються для лікування гіпоксемічної
дихальної недостатності. «Оксид азоту Мессер» може
посилювати ризик розвитку метгемоглобінемії у разі
застосування з речовинами, які є донорами оксиду азоту, включаючи нітропрусид натрію та нітрогліцерин. Безпечним було
проведення інгаляції оксиду азоту разом із введенням толазоліну,
допаміну, добутаміну,
стероїдів, сурфактанта та під час високочастотної
штучної вентиляції легень.

Поєднане
використання з іншими вазодилятаторами (наприклад, силденафілом) широко не досліджувалися. Доступна інформація
говорить про наявність адитивного ефекту на центральний кровообіг, тиск у
легеневій артерії та діяльність правого шлуночка. Проводити інгаляції оксидом
азоту разом із введенням інших вазодилятаторів, які
діють через системи цГМФ або цАМФ,
слід з обережністю.

Існує
підвищений ризик утворення метгемоглобіну, якщо речовини, які можуть підвищувати
концентрації метгемоглобіну, вводять разом з оксидом азоту (наприклад, алкілнітрат і сульфонаміди). Тому
під час терапії інгаляційним оксидом азоту слід з обережністю призначати
речовини, які збільшують рівні метгемоглобіну в крові. Пероральне,
парентеральне та місцеве застосування прилокаїну може
викликати метгемоглобінемію. Потрібно слідкувати за
станом пацієнта, який одночасно отримує і «Оксид азоту Мессер»,
і лікарські засоби, які містять прилокаїн.

За наявності
кисню відбувається швидке окислення оксиду азоту до продуктів перетворення, які
є токсичними для епітелію бронхів і альвеоло-капілярної мембрани. Діоксид азоту
(NO2) — це основна речовина, яка при цьому утворюється, вона може
викликати запалення та пошкодження дихальних шляхів. Результати досліджень на
тваринних моделях говорять про те, що при низькому рівні NO2
підвищується вразливість до респіраторних інфекцій. Під час лікування оксидом
азоту концентрація NO2 повинна бути нижче 0,5 ppm,
коли доза оксиду азоту знаходиться в діапазоні до 20 ppm.
Якщо в будь-який момент концентрація NO2 перевищує 1 ppm, слід негайно знижувати дозу оксиду азоту.

Особливості застосування.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Інформації щодо
призначення оксиду азоту вагітним жінкам недостатньо. Потенційний ризик для людини
невідомий.

Лактація

Невідомо, чи
виділяється оксид азоту з молоком людини.

Не слід застосовувати
«Оксид азоту Мессер» під час вагітності чи лактації.

Фертильність

Дослідження
впливу на фертильність не проводилися.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або
іншими механізмами.

Не стосується.

Спосіб застосування та дози.

Персистувальна легенева
гіпертензія новонароджених

Застосовувати
оксид азоту потрібно під наглядом лікаря, який спеціалізується на інтенсивній
терапії новонароджених. Застосовувати засіб слід тільки в тих неонатологічних відділеннях, персонал яких пройшов належну
підготовку з використання системи доставки оксиду азоту. «Оксид азоту Мессер» можна застосовувати лише згідно з призначенням неонатолога.

«Оксид азоту Мессер» можна призначати новонародженим, які перебувають на
штучній вентиляції і потребуватимуть дихальної підтримки протягом 24 годин і
більше. «Оксид азоту Мессер» необхідно
використовувати лише після оптимізації штучної вентиляції. До таких заходів
належать: налаштування дихального об’єму, тиску і розкриття об’єму легень (сурфактант, високочастотна штучна вентиляція легень і
позитивний тиск кінця видиху).

Легенева
гіпертензія, пов’язана з операцією на серці

Застосовувати
оксид азоту потрібно під наглядом лікаря, який спеціалізується на
анестезіології та інтенсивній терапії кардіоторакальних
пацієнтів. Застосовувати засіб слід тільки в тих кардіоторакальних
відділеннях, персонал яких пройшов належну підготовку з використання системи
доставки оксиду азоту. «Оксид азоту Мессер» можна застосовувати
лише згідно з призначенням анестезіолога чи лікаря інтенсивної терапії.

Дозування

Персистувальна легенева
гіпертензія новонароджених

Максимальна
рекомендована доза «Оксиду азоту Мессер» становить 20
ppm (часток на мільйон) — цю дозу не можна
перевищувати. В основних клінічних дослідженнях початкова доза становила 20 ppm. Якомога раніше протягом 4–24 годин від початку терапії
дозу необхідно зменшити до 5 ppm, за умови, що оксигенація артеріальної крові є нормальною при такій
низькій дозі. Інгаляційне введення оксиду азоту у дозі 5 ppm
слід продовжувати до моменту покращення оксигенації у
новонародженого, наприклад FiO2 (об’ємна частка кисню у вдихуваній
суміші) < 0,60.

Лікування можна
проводити протягом 96 годин або допоки не буде усунута причина десатурації киснем і новонароджена дитина не буде готова до
припинення терапії «Оксидом азоту Мессер». Тривалість
лікування може відрізнятися, але зазвичай не перевищує чотири дні.

Припинення
штучної вентиляції легень

Спроби припинення
застосування «Оксиду азоту Мессер» потрібно робити
після значного зменшення вентиляційної підтримки чи через 96 годин від початку
терапії. Після прийняття рішення про припинення інгаляційного введення оксиду
азоту дозу слід зменшити до 1 ppm на період від 30
хвилин до 1 години. За відсутності будь-яких змін у оксигенації
під час подачі оксиду азоту у дозі 1 ppm, FiO2
необхідно підняти на 10 %, припинити подачу «Оксиду азоту Мессер»
і уважно слідкувати за появою ознак гіпоксемії у
новонародженого. Якщо оксигенація зменшується більше
ніж на 20 %, терапію «Оксидом азоту Мессер» слід
продовжити у дозі

5 ppm і повторити спробу її припинення через 12–24
години. Новонароджених, у яких не вдається припинити застосування «Оксиду азоту
Мессер» протягом 4 днів, потрібно ретельно обстежити
та виключити наявність у них інших захворювань.

Легенева
гіпертензія, пов’язана з операцією на серці

«Оксид азоту Мессер» можна застосовувати тільки після оптимізації
основних параметрів штучної вентиляції легень. У клінічних дослідженнях оксид
азоту вводили разом зі стандартними режимами лікування під час проведення
операції, включаючи інотропні та вазоактивні
лікарські засоби. Під час проведення інгаляцій «Оксидом азоту Мессер» потрібно уважно слідкувати за показниками
гемодинаміки та оксигенацією.

Новонароджені
діти, немовлята, діти ясельного віку, діти старшого віку та підлітки (віком від

0 до 17 років)

Початкова доза
оксиду азоту становить 10 ppm (часток на мільйон) інгальованого газу. Цю дозу можна збільшувати до 20 ppm, якщо нижчі концентрації не дають бажаного клінічного
ефекту. Слід використовувати найменшу ефективну дозу, яку потім необхідно
зменшити до

5 ppm, якщо тиск у легеневій артерії та оксигенація системної артеріальної крові при цьому
залишаються достатніми.

Клінічні дані
щодо рекомендованої дози пацієнтам у віці 12–17 років обмежені.

Дорослі

Початкова доза
оксиду азоту становить 20 ppm (часток на мільйон) інгальованого газу. Цю дозу можна збільшувати до 40 ppm, якщо нижчі концентрації не дають бажаного клінічного
ефекту. Слід використовувати найменшу ефективну дозу, яку потім необхідно
зменшити до

5 ppm, якщо тиск у легеневій артерії та оксигенація системної артеріальної крові при цьому
залишаються достатніми.

Ефект від
інгаляційного введення оксиду азоту є швидким, зниження тиску в легеневій
артерії та покращення оксигенації можна спостерігати
за 5–20 хвилин. У випадку, якщо відповідь є недостатньою, дозу можна титрувати
не менше ніж за 10 хвилин.

Припинення
терапії слід розглядати, якщо протягом 30 хвилин від початку лікування
відсутній будь-який корисний фізіологічний вплив.

Терапію можна
починати в будь-який момент під час проведення операції, якщо необхідно знизити
легеневий тиск. У клінічних дослідженнях лікування часто починали до зняття з
апарату штучного кровообігу. Інгаляції оксидом азоту продовжували до 7 днів у
післяопераційний період, однак у середньому тривалість лікування становила
24–48 годин.

Припинення
терапії

Починати спроби
припинення терапії «Оксидом азоту Мессер» потрібно
одразу, як тільки стабілізуються гемодинамічні
показники і пацієнт перестане бути залежним від дихальної та інотропної підтримки. Припиняти інгаляції оксиду азоту
необхідно поступово. Дозування слід покроково
зменшити до 1 ppm за 30 хвилин, ретельно слідкуючи при
цьому за системним і центральним тиском, і лише після цього повністю зупиняти
подачу газу. Спроби припинення терапії слід робити щонайменше кожні 12 годин,
якщо стан пацієнта є стабільним при інгаляції низьких доз «Оксиду азоту Мессер».

Занадто швидке
припинення інгаляційнного введення оксиду азоту
пов’язане із ризиком зростання тиску в легеневій артерії на кшталт ефекту
рикошету та пов’язаної з цим недостатності кровообігу.

Метод введення

Для ендотрахеопульмонального застосування.

Пацієнт отримує
оксид азоту шляхом механічної вентиляції легень, газ має бути розчинений у
киснево-повітряній суміші за допомогою приладу для подачі оксиду азоту. Перед
початком терапії та під час підготовки апарату слід переконатися в тому, що
його налаштування відповідають параметрам концентрації в газовому балоні.

Система подачі
повинна забезпечувати постійну концентрацію інгальованого
«Оксиду азоту Мессер», незалежно від роботи апарату
штучної вентиляції легень. При використанні апаратів штучної вентиляції легень
для новонароджених з безперервною подачею кисню це можна зробити шляхом інфузії слабкого потоку «Оксиду азоту Мессер»
через патрубок «вдих» дихального контура приладу.
Апарати штучної вентиляції легень для новонароджених з переривчастою подачею
кисню можуть спричиняти швидкі зміни у концентрації оксиду азоту. Система
подачі оксиду азоту, яка використовується з таким типом апаратів штучної
вентиляції, повинна бути налаштована відповідним чином, щоб уникнути різких
коливань у концентрації оксиду азоту.

Концентрації
вдихуваного «Оксиду азоту Мессер» потрібно
безперервно вимірювати в патрубку «вдих» дихального контура.
Також одночасно в цьому ж місці необхідно визначати концентрацію діоксиду азоту
(NO2) і FiO2 за допомогою відповідного відкаліброваного
обладнання для моніторингу. Задля безпеки пацієнтів потрібно налаштувати
систему сигналізації, яка реагуватиме на зміни в дозуванні «Оксиду азоту Мессер» (± 2 ppm від призначеної
дози), NO2 (1 ppm) і FiO2
(± 0,05). Також на екран слід постійно виводити показники тиску в газовому
балоні з «Оксидом азоту Мессер», щоб його можна було
вчасно замінити для забезпечення безперервної подачі газу; з цією ж метою
повинні завжди бути доступні запасні балони. Терапія «Оксидом азоту Мессер» має бути можливою і під час ручної штучної вентиляції,
наприклад під час відсмоктування, транспортування пацієнта чи виконання
реанімаційних заходів.

На випадок
несправності системи чи перебоїв у електропостачанні має бути в наявності
аварійне акумуляторне джерело енергії, а також запасна система подачі оксиду
азоту. Джерело енергії для обладнання для моніторингу повинно працювати
незалежно від апарату штучної вентиляції.

Верхня межа
контакту персоналу (середня доза) з оксидом азоту згідно з нормами праці у
більшості країн становить 25 ppm протягом 8 годин (30
мг/м3), а відповідний ліміт для NO2 дорівнює 2–3 ppm (4–6 мг/м3).

Навчання персоналу
щодо використання

Під час
навчання персоналу лікарні слід обов’язково приділити увагу таким питанням.

Правильне
налаштування та з’єднання:

-
З’єднання газового балона з
дихальним контуром апарата штучної вентиляції легень.

Використання:

-
Процедура перевірки основних
параметрів перед використанням (перелік кроків, які потрібно виконувати перед
кожним початком терапії, для забезпечення належної роботи системи та видалення
NO2 з системи).

-
Налаштування на приладі
правильної концентрації оксиду азоту для інгаляції.

-
Налаштування системи сигналізації
на моніторі щодо виходу за верхні та нижні межі допустимих концентрацій NO, NO2
і O2.

-
Використання запасної ручної
системи подачі газу.

-
Порядок дій для правильної заміни
газових балонів і системи продувки.

-
Сигнали, які свідчать про помилки
та несправності.

-
Калібрування моніторів для
контролю NO, NO2 і O2.

-
Процедура щомісячної перевірки
роботи системи.

Контроль за
утворенням метгемоглобіну (MetHb)

У
новонароджених і немовлят знижена активність метгемоглобінредуктази
у порівнянні з дорослими. Рівень метгемоглобіну слід виміряти через годину
після початку терапії «Оксидом азоту Мессер» за
допомогою аналізатора, який здатний розрізняти фетальний гемоглобін і
метгемоглобін. Якщо його рівень становить більше 2,5 %, слід зменшити дозу «Оксиду
азоту Мессер» та зважити необхідність введення такої
медичної речовини, як метиленовий синій. Хоча ймовірність значного збільшення
рівня метгемоглобіну за умови його початково низьких концентрацій є невеликою,
надзвичайно важливо повторювати вимірювання показників метгемоглобінемії
кожного дня чи через день.

У дорослих
пацієнтів під час операцій на серці необхідно виміряти рівень метгемоглобіну
через годину від початку терапії «Оксидом азоту Мессер».
Якщо частка метгемоглобіну зростає до таких рівнів, що може перешкоджати
нормальній доставці кисню, слід зменшити дозу «Оксиду азоту Мессер»
та зважити необхідність введення такої лікарської речовини, як метиленовий
синій.

Контроль за
утворенням діоксиду азоту (NO2)

Одразу після
початку лікування кожного пацієнта потрібно виконати дії, спрямовані на
очищення системи від NO2. Слід дотримуватися якомога нижчої
концентрації NO2, яка завжди має бути меншою за 0,5 ppm. Якщо рівень NO2 перевищує 0,5 ppm, потрібно перевірити можливі причини несправності
системи та відкалібрувати аналізатор NO2, при цьому слід також
зменшити дозу «Оксиду азоту Мессер» і/або FiO2,
якщо це можливо. Якщо спостерігаються непередбачувані зміни в концентрації «Оксиду
азоту Мессер», потрібно перевірити можливі причини
несправності системи та відкалібрувати аналізатор.

Діти.

Безпечність і
ефективність застосування «Оксиду азоту Мессер»
недоношеним дітям з гестаційним віком менше 34 тижнів
ще не були встановлені. На основі наявної інформації не можна зробити чітких
рекомендацій або визначити відповідне дозування.

Передозування.

Симптоми

Передозування «Оксиду
азоту Мессер» може проявлятися у вигляді підвищення
рівнів метгемоглобіну та NO2. Підвищення концентрації NO2
може спричиняти гостре ураження легень. Збільшення рівня метгемоглобіну знижує
можливість доставки кисню через кровообіг.

Лікування

У клінічних
дослідженнях рівні NO2 > 3 ppm і
метгемоглобіну > 7 % лікували шляхом зниження дози чи припинення
інгаляційного введення оксиду азоту.

Метгемоглобінемію, яка не зникає
після зниження дози чи припинення терапії, можна лікувати внутрішньовенним
введенням вітаміну С, внутрішньовенним введенням метиленового синього або
переливанням крові, залежно від клінічної ситуації.

Побічні реакції.

Різке припинення подачі оксиду азоту може
викликати ефект рикошету; зниження оксигенації та
підвищення центрального тиску з наступним зниженням системного тиску крові.
Ефект рикошету — це найчастіша несприятлива реакція, пов’язана з клінічним
використанням оксиду азоту інгаляційно. Такий ефект
може спостерігатися як на початку терапії, так і після тривалого лікування.

В одному клінічному дослідженні (NINOS) у групі
лікування спостерігалися внутрішньочерепна кровотеча, кровотеча IV ступеня, перивентрикулярна лейкомаляція, інфаркт
головного мозку, судоми, для лікування яких потребувалося призначення протисудомної терапії, легенева кровотеча чи
шлунково-кишкова кровотеча.

У таблиці нижче наведено побічні
реакції, які виникали під час введення оксиду азоту інгаляційно
або протягом дослідження CINGRI, в якому взяли участь 212 новонароджених дітей,
або під час постмаркетингового спостереження за
новонародженими (у віці < 1 місяць).

Частота виникнення визначається таким чином: дуже часто (≥1/10),
часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до <1/100),
рідко (від ≥1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), невідомо (не можна оцінити на основі
наявної інформації).

Системи органів

Дуже часто

Часто

Нечасто

Рідко

Дуже рідко

Невідомо

Кров та лімфатична система

Тромбоци-топеніяa

-

Метгемо-глобінеміяa

-

-

-

Серце

-

-

-

-

-

Брадикардіяb (після раптового припинення терапії)

Судини

-

Гіпотензіяa,b,d

-

-

-

-

Респіраторна система, грудна клітка

і середостіння

-

Ателектазa

-

-

-

Гіпоксіяb,d

Диспноеc

Дискомфорт у грудній клітціc

Сухість у горліc

Нервова система

-

-

-

-

-

Головний більc

Запамороченняc

a Встановлено під час клінічних
досліджень.

b Встановлено під час постмаркетингових спостережень.

c Встановлено під час постмаркетингових
спостережень, виникало у медичних працівників, які випадково вдихали речовину.

d Постмаркетинговий нагляд за безпекою, ефекти,
пов’язані з раптовим припиненням введення лікарського засобу та/або
несправністю системи подачі. Описані швидкі рикошетні реакції, такі як посилена
легенева вазоконстрикція та гіпоксія, після раптової
відміни терапії інгаляційним оксидом азоту, що прискорює серцево-судинний
колапс.

Окремі побічні реакції

Інгаляційне введення оксиду азоту
може збільшувати рівні метгемоглобіну в крові.

Несумісність. За наявності кисню NO швидко утворює NO2.

Термін придатності.

4 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище
+50 °С.

Необхідно дотримуватися всіх
норм, що стосуються поводження з балонами зі стисненим газом.

Зберігати в оригінальному
газовому балоні. Не можна переміщати вміст з оригінального газового балона до
іншого газового балона.

Зберігати газові балони в добре
провітрюваних приміщеннях або на відкритому повітрі під навісами з гарною
вентиляцією, де вони будуть захищені від дощу та прямих сонячних променів.

Слід оберігати газові балони від
ударів, падіння, дії окислювальних і легкозаймистих матеріалів, вологи, джерел
тепла або займання.

Зберігання в
аптечному закладі

Газові балони слід зберігати у
провітрюваному, чистому та замкненому місці, призначеному лише для зберігання
медичних газів. У цьому місці слід виділити окрему площу для зберігання газових
балонів з оксидом азоту.

Зберігання в
медичному закладі

Газовий балон слід поставити на
спеціально обладнаному майданчику з відповідним кріпленням, щоб утримувати
газовий балон вертикально.

Транспортування
газових балонів

Газові балони необхідно
транспортувати з відповідним кріпленням, щоб убезпечити їх від падіння та
ударів.

Під час транспортування пацієнтів,
які отримують «Оксид азоту Мессер», газові балони
слід надійно фіксувати, щоб утримувати їх у вертикальному положенні та не
допускати падіння або від’єднання. Особливу увагу слід також звернути на
кріплення регулятора тиску, щоб уникнути випадкових збоїв.

Упаковка.

Газ медичний під тиском 200 бар, у балонах об’ємом 2 л або 10 л.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Мессер Австрія ГмбХ /

Messer Austria GmbH.

Місцезнаходження виробника та
адреса місця провадження його діяльності.

Індустріштрассе 5, 2352 Ґумпольдскірхен, Австрія /

Industriestrasse 5, 2352 Gumpoldskirchen, Austria.