ІНСТРУКЦІЯ =

для медичного застосування лікарського засобу

<= /p>

діаФЛУ=

(dia= FLU)

Склад:<= /b>

діюча речовина: флуконазол / fluconazole;

1 капсула містить флуконазолу 50 мг або 100 мг;

допоміжні речовини= : лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, целюлоза мікрокристалічна, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат.

Лікарська форма. Капсули.

Основні фізико-хімічні властивості:=

50 мг — <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:14.0pt;font-family:"= Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: RU'>тверді желатинові капсули із світло-синьою кришечкою та білим корпусом, заповнені порошком білого або майже білого кольору;

100 мг — тверді желатинові капсули з червоною кришечкою та білим корпусом, запов= нені порошком білого або майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група. Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні триазолу. Код= АТХ J02A C01.

Фармакологічні властивості.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New= Roman","serif"; mso-ansi-language:UK'>Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Флуконаз= ол є протигрибковим засобом класу триазолів. Первинним механізмом його дії є пригнічення грибкового 14-альфа-ланостерол-деметилювання, опосередкованого цитохромом Р450, що є невід’ємним етапом біосинтезу грибкового ергостеролу. Акумуляція 14-альфа-метил-стеролів корелює з подальшою втратою ергостеролу мембраною грибкової клітини та може відповідати за протигрибкову активність флуконазолу. Флуконазол є більш селективним до грибкових ферментів цитохрому Р450, ніж до різних систем ферментів цитохрому Р450 ссавців.

Застосування флуконазолу у = дозі 50 мг на добу протягом 28 днів не впливає на рівень тестостерону у плазмі крові у чоловіків або на рівень ендогенних стероїдів у жінок репродуктивного віку. Флуконазол у дозі 200–400 мг на добу не проявляє клінічно значущого впливу на рівень ендогенних стероїдів або на відповідь на стимуляцію адренокортикотропного гормону (АКТГ) у здорових добровольців чоловічої статі.

Дослідження взаємодії з антипірином продемонструвало, що застосування 50 мг флуконазолу разово= чи багаторазово не впливає на метаболізм антипірину.

Чутливіс= ть in vitro.

Флуконаз= ол in vitro демонструє протигрибкову активність стосовно видів Candida, що зустрічаються найчастіше (включаючи C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata демонструє знижену чутливість до флуконазолу, = тоді як C. krusei та C. auris резистентні до флуконазолу. Мінімал= ьні інгібуючі концентрації та епідеміологічне порогове значення згідно <= span lang=3DEN-US style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif= "; mso-ansi-language:EN-US'>EUCAST () для флуконазо= лу стосовно C. вищі, ніж стосовно C= . albicans.

Також флуконазол in vitro демонструє активність як проти Cryptococcus neoformans та Cryptococcus = gattii, так і проти ендемічних плі= снявих грибів Blastomices dermatitidis= , Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum та Paracoccidioides brasiliensis.

Взаємозв’язок фармакокінетичних і фармакодинамічних в= ластивостей.

Відповід= но до результатів досліджень на тваринах, існує кореляція між мінімальною інгібуючою концентрацією та ефективністю проти експериментальних моделей мікозів, спричинених видами Candida= . Відповідно до результатів клінічних досліджень, існує лінійна залежність між AUC і дозою флуконазолу (приблизно 1:1). Також існує прямий, але недостатній зв’язок між AUC або дозою і позитивною клінічною відповіддю на лікування орального кандидозу та меншою мірою — кандидемії. Аналогічно лікування інфекцій, спричинених штамами, до яких флуконазол демонструє високу мінімал= ьну інгібуючу концентрацію, є менш задовільним.

Механізм резистентності.

Мікроорг= анізми роду Candida демонструють числе= нні механізми резистентності до азольних протигрибкових засобів. Флуконазол демонструє високу мінімальну інгібуючу концентрацію проти штамів грибів, які мають один або більше механізмів резистентності, що негативно впливає на ефективність in vivo та в кліні= чній практиці.

У зазвич= ай чутливих видів Candidaнайчастішим є механізм розвитку резистентності, в якому задіяні цільові ферменти азолів, відповідальні за біосинтез ергостеролу. Резистентність може бути обумовлена мутаціями, посиленням продукції ферменту, механізмами ефлюксу препарату або розвитком компенсаторних шляхів.

Повідомл= ялося про суперінфекції Candida spp.,= спричинені іншими, ніж C. аlbicans, видами= , що часто мають знижену чутливість (C. glabrata) або є стійкими до флуконазолу (наприклад C. krusei, C. auris). Для лікування таких інфекцій слід застосовувати альтернативні протигрибкові засоби. Механізми резистентності = ще не до кінця вивчені в деяких природно стійких (. )= або нових (C. аuris<= /i>) видів <= i>.=

Контрольні точки (відповідно до рекомендацій Європейського комітету= з досліджень чутливості до антимікробних засобів).

Базуючись на дослідженні фармакокінетики/фармакодинаміки, чутливост= і in vitro та клінічної відповіді, було визначено контрольні точки для флуконазолу щодо мікроорганізмів роду Candida. Вони були розподілені на контрольні = точки, що не пов’язані із певним видом, які більшою мірою визначалися на основі фармакокінетики/фармакодинаміки і не залежать від розподілу на певні види за мінімальною інгібуючою концентрацією, та на контрольні точки, пов’язані з певним видом, що найчастіше асоціюються з інфекціями у людини. Ці контрольні точки наведені нижче.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK'>Протигриб-ковий засіб

Контрольні точки, пов’язані із певним видом,= S ≤ / R > у мг/л

Контрольні точки, не пов’язані з певним видом^a,=

S ≤ / R > у мг/л

Candida albicans

Candida dubliniensis

Candida glabrata

Candida krusei=

Candida parapsilosis=

Candida tropicals

Флуконазол

2/4

2/4

0,001*/16

--

2/4

2/4

2/4

S =3D чутливий.=

R =3D резистентний.

a — контрольні точки, що не пов’язані з певним видом, які більшою мірою визначалися на основі фармакокі= нетики/фармакодинаміки і не залежать від розподілу на певні види за мінімальною інгібуючою концентрацією. Вони досліджувались лише у мікроорганізмів, у яких не існує специфічної контрольної точки.

-- Дослідження чутливості = не рекомендовані, оскільки даний вид не є метою лікарської терапії.=

* Усі показники C. = glabrata в категорії I. МІК проти = C. = glabrata слід оцінювати як резистентні, коли вони перевищують 16 мг/л. Категорія чутливості (≤ 0= ,001 мг/л) використовується лише для запобігання помилкової класифікації штамів = I як штамів S. I – чутливий за умови підвищеної експозиції: мікроорганізм належить до категорії «чутливий за умови підвищеної експозиції» у разі, коли існує висо= ка ймовірність терапевтичного успіху, оскільки експозиція препарату була збіль= шена за рахунок корекції режиму дозування або його концентрації у вогнищі інфекц= ії.

&nb= sp;

Фармакок= інетика.

Фармакокіне= тичні властивості флуконазолу є подібними при внутрішньовенному і пероральному застосуванні.

Абсорбція.

Флуконазол добре всмоктується= при пероральному застосуванні, а рівень препарату у плазмі крові і системна біодоступність перевищують 90 % рівня флуконазолу у плазмі крові, що досягається при внутрішньовенному введенні препарату. Одночасне вживання їж= і не впливає на всмоктування препарату при його пероральному застосуванні. Пікова концентрація у плазмі крові досягається через 0,5–1,5 години після при= йому препарату натщесерце. Концентрація препарату у плазмі крові пропорційна доз= і. Рівноважна 90 % концентрація досягається на 4-5 добу лікування препаратом при багаторазовому застосуванні один раз на добу. Рівноважна концентрація на рі= вні 90 % досягається на другий день лікування при застосуванні у перший де= нь навантажувальної дози, що вдвічі перевищує звичайну добову дозу.

Розподіл= .

Об’єм розподілу приблизно дорівнює загальному вмісту рідини в організмі. Зв’язува= ння з білками плазми крові низьке (11–12 %).

Флуконаз= ол добре проникає в усі досліджувані рідини організму. Рівень флуконазолу у сл= ині та мокротинні є подібним до концентрації препарату у плазмі крові. У пацієн= тів, хворих на грибковий менінгіт, рівень флуконазолу у спинномозковій рідині досягає 80 % концентрації у плазмі крові.

Високі концентрації флуконазолу у шкірі, що перевищують сироваткові, досягаються у роговому шарі, епідермісі, дермі та поті. Флуконазол накопичується у рогово= му шарі. При застосуванні дози 50 мг 1 раз на добу концентрація флуконазолу після 12 днів лікування становила 73 мкг/г, а через 7 днів після завершення лікування концентрація все ще становила 5,8 мкг/г. При застосуванні дози 150 мг 1 раз на тиждень концентрація флуконазолу на 7 день лікування становила 23,4 мкг/г; через 7 днів після застосування наступної дози концентрація все ще становила 7,1 мкг/г.

Концентр= ація флуконазолу в нігтях після 4 місяців застосування 150 мг 1 р= аз на тиждень становила 4,05 мкг/г у здорових добровольців та 1,8 мк= г/г при захворюваннях нігтів; флуконазол визначався у зразках нігтів через 6 місяців після завершення терапії.

Біотрансформація.

Флуконазол метаболізується незначною мірою. При введенні дози, міченої радіоактивними ізотопами, лише 11 % флуконазолу екскретується з сечею у зміненому вигляді. Флуконазол= є помірним інгібітором ізоферментів CYP2С9 та CYP3А4, а також потужним інгібітором ізоферменту CYP2С19.

Виведенн= я.

Період напіввиведення флуконазолу із плазми крові становить близько 30 годин. Більша частина препарату виводиться нирками, причому 80 % введеної дози виявляється у сечі в незміненому стані. Кліренс флуконазолу пропорційний до кліренсу креатиніну. Циркулюючих метаболітів не виявлено.

Тривалий період напіввиведення препарату з плазми крові дає можливість разового застосування препарату при вагінальному кандидозі, а також застосування препарату 1 раз на тиждень при інших показаннях.

Ниркова недостатність.

У пацієн= тів із нирковою недостатністю тяжкого ступеня (швидкість клубочкової фільтрації=
< 20 мл/хв) період напіввиведення збільшується з 30 годин до 98 годин. Тому цій категорії пацієнтів необхідно зменшити дозу флуконазолу. Флуконазол видаляється шляхом гемодіалізу, та меншою мірою — шляхом інтраперитонеального діалізу. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 го= дини знижує рівень флуконазолу у плазмі крові приблизно на 50 %.=

Лактація.

Концентр= ації флуконазолу у плазмі і материнському молоці впродовж 48 годин після прийому одноразової дози 150 мг препарату оцінювали у ході фармакокінетичного дослідження за участю десяти жінок у період лактації, які тимчасово або остаточно припинили годувати своїх немовлят грудьми. У материнському молоці флуконазол виявили у середній концентрації приблизно 98 % від тої, що відзначали у плазмі матері. Через 5,2 години піс= ля прийому дози середня пікова концентрація у материнському молоці становила 2,61 мг/л. Добова доза флуконазолу, отримана немовлям з материнського молока (якщо прийняти середнє споживання молока за 150 мл/кг/добу), розрахована на основі середньої пікової концентрації у молоці, що дорівнює 0,39 мг/кг/добу, становить приблизно 40 % від дози, рекомендованої новонародженим (віком < 2 тижнів), або 13 % від дози, рекомендованої немовлятам для лікування кандидозу слизових оболонок.

Діти.

Дані з фармакокінетики були оцінені у 113 дітей під час 5 досліджень: 2 дослідження разового застосування, 2 дослідження багаторазового застосування та 1 дослідження у недоношених новонароджених.

Після введення 2–8 мг/кг флуконазолу дітям віком від 9 місяців до 15 років AUC становила близько 38 мкг*год/мл на 1 мг/кг дози. Після багаторазового застосування середній період напіввиведення флуконазол= у із плазми крові варіювався між 15 та 18 годинами; об’єм розподілу становив 880 мл/кг. Більш тривалий період напіввиведення із плазми кро= ві, що становив приблизно 24 години, був після разового застосування флуконазолу. Цей показник є порівнянним з періодом напіввиведення флуконазо= лу із плазми крові після разового застосування дози 3 мг/кг внутрішньовен= но дітям віком від 11 днів до 11 місяців. Об’єм розподілу у пацієнтів цієї вікової групи становив близько 950 мл/кг.

Досвід застосування флуконазолу новонародженим обмежується фармакокінетичними дослідженнями 12 недоношених дітей із терміном гестації приблизно 28 тижнів. Середній вік дитини при введенні першої дози становив 24 години (від 9 до 36 годин); середня вага при народженні становила 900 г (від 750 до 1100 г). Для 7 пацієнтів протокол дослідження було виконано. Максимум 5 внутрішньовенних ін’єкц= ій флуконазолу у дозі 6 мг/кг вводили кожні 72 години. Середній пері= од напіввиведення становив 74 години (44–185) в перший день, потім знизив= ся до 53 годин (30–131) на 7-й день та до 47 (27–68) на 13-й день. П= лоща під кривою (мкг*год/мл) становила 271 (173–385) в перший день, збільши= лася до 490 (292–734) на 7-й день, потім знизилася до 360 (167–56= 6) на 13-й день. Об’єм розподілу (мл/кг) становив 1183 (1070–1470) у перш= ий день, збільшувався до 1184 (510–2130) на 7-й день та до 1328 (1040–1680) на 13-й день.

Пацієнти літнього віку.

Фармакок= інетичне дослідження проводили за участю 22 пацієнтів (віком від 65 років), які застосовували 50 мг флуконазолу перорально. 10 із учасників одночасно застосовували діуретики. C_max становила 1,54 мкг/= мл та досягалася протягом 1,3 години після застосування флуконазолу. Сере= дня AUC становила 76,4 ± 20,3 мкг*год/мл. Середній період напіввиведення 46,2 години. Ці фармакокінетичні показники є вищими порівняно із аналогічними у здорових добровольців молодшого віку. Одночасне застосування діуретиків не мало значного впливу на C_max та AUC. Також кліренс креатиніну (74 мл/хв), відсоток флуконазолу, що екскретувався із сечею= у незміненому вигляді (0–24 години, 22 %), та нирковий кліренс флуконазолу (0,124 мл/хв/кг) у пацієнтів даної вікової групи були нижч= ими, ніж аналогічні показники у молодших добровольців. Тому зміни фармакокінетик= и у пацієнтів літнього віку очевидно залежать від параметрів функцій нирок.

<= /p>
Клінічні характеристики.

Показання.<= /i>

Діафлу показаний для лікування таких грибкових інфекцій у дорослих (див. розділ «Фармакодинаміка»):

– криптококовий менінгіт (див. розділ «Особливості застосування»);

– кокцидiоїдоз (див. розділ «Особливості застосування»);

– інвазивні кандидози;

– кандидози слизових оболонок, включаючи кандидоз ротоглотки та кандидоз стравоходу, кандидурія, хронічний кандидоз шкіри і слизових оболон= ок;

– хронічний атрофічний кандидоз ротової порожнини (кандидоз, спричине= ний використанням зубних протезів) при неефективності гігієни ротової порожнини= або місцевої терапії;

– вагінальний кандидоз, гостр= ий чи рецидивний, коли місцева терапія не є доцільною;

– кандидозний баланіт, коли місцева терапія не є доцільною;

– дерматомікози, включаючи мі= коз стоп, мікоз гладенької шк= іри, паховий дерматомікоз, різнобарвний лишай та кандидозні інфекції шкір= и, коли показано застосовувати системну терапію;

– дерматофітний оніхомікоз, к= оли застосування інших лікарських засобів не є доцільним.

Діафлу показаний для профілак= тики таких захворювань у дорослих, як:

– рецидив криптококового менінгіту у пацієнтів з високим ризиком його розвитку;

– рецидив кандидозу ротоглотки або стравоходу у пацієнтів з ВІЛ з високим ризиком його розвитку.

Для зниження частоти рецидивів вагінального кандидозу (4 або більше випадки на рік).

Для профілактики кандидозних інфекцій у пацієнтів із тривалою нейтропенією (наприклад, пацієнтів зі злоякісними захворюваннями крові, які отримують хіміотерапію або пацієнтів = при трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин) (див. розділ «Фармакологіч= ні властивості. Фармакодинаміка»).

Діафлу показаний дітям для лікування кандидозів слизових оболонок (кандидоз ротоглотки, кандидоз стравоходу), інвазивних кандидозів, криптококового менінгіту та для профілактики кандидозних інфекцій у пацієнтів зі зниженим імунітетом. Препа= рат можна застосовувати як підтримувальну терапію для попередження рецидиву криптококового менінгіту у дітей із високим ризиком його розвитку (див. роз= діл «Особливості застосування»).

Застосовувати лікарський засі= б у формі капсул цій категорії пацієнтів можна тоді, коли діти здатні безпечно проковтнути капсулу, що зазвичай є можливим у віці від 5 років.

Терапію лікарським засобом Діафлумо= жна розпочинати до отримання результатів культуральних та інших лабораторних досліджень; однак після отримання результатів протиінфекційну терапію слід скоригувати відповідним чином.

<= /b>

Протипоказання.

– Гіперчутливість до флуконаз= олу, інших азольних сполук або до буд= ь-якої з допоміжних речовин лікарського зас= обу, зазначених в розділі «Склад».

– Одночасне застосування флук= оназолу та терфенадину пацієнтам, які застосовують флуконазол багаторазово у дозах 400 мг/добу та вище (згідно з результатами дослідження взаємодії багаторазового застосування).

– Одночасне застосування флуконазолу й інших лікарських засобів, що подовжують інтервал QT та метаболізуються за допомог= ою ферменту CYP3А4 (наприклад цизаприду, астемізолу, пімозиду, хінідину та еритроміцину) (див. розділи «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

<= /b>

<= /b>

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Протипоказано сумісне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів.

Цизаприд: повідомлялося про розвиток побічних реакцій з боку серця, у тому числі= про пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу «пірует» у пацієнтів, які одночас= но застосовували флуконазол та цизаприд. Контрольоване дослідження продемонструвало, що одночасне застосування 200 мг флуконазолу 1 раз на добу і 20 мг цизаприду 4 рази на добу призводило до значного підвищення рівня цизаприду у плазмі крові та до подовження інтервалу QT. Одночасне застосування флуконазолу та цизаприду протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Терфенадин: через випадки розвитку тяжких серцевих аритмій, спричинених подовженням інтервалу QTc, у пацієнтів, які застосовували азоль= ні протигрибкові лікарські засоби одночасно з терфенадином, були проведені дослідження взаємодії цих препаратів. У ході одного дослідження при застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг на добу не було виявлено подовж= ення інтервалу QTc. Інше дослідження при застосуванні флуконазолу у дозах 400 мг та 800 мг на добу продемонструвало, що застосування флуконазолу у дозах 400 мг на добу або вище значно підвищує рівень терфенадину у плазмі крові при одночасному застосуванні цих препаратів. Сум= існе застосування флуконазолу у дозах 400 мг або вище з терфенадином протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). При застосуванні флуконазолу у дозах нижче 400 мг на добу одночасно з терфенадином слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнта.

Астемізол: сумісне застосування флуконазолу й астемізолу = може зменшити кліренс астемізолу. Спричинене цим підвищення концентрації астеміз= олу у плазмі крові може призвести до подовження інтервалу QT та у рідкісних випадках — до пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует». Одночас= не застосування флуконазолу й астемізолу протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Пімозид та хінідин: сумісне застосування флукона= золу та пімозиду або хінідину може призводити до пригнічення метаболізму пімозид= у або хінідину, хоча відповідних досліджень in vitro та in vivo не проводи= ли. Підвищення концентрації пімозиду або хінідину у плазмі крові може спричиняти подовження інтервалу QT та у рідкісних випадках призводити до розвитку пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует». Одночасне застосування флуконазолу і пімозиду або хінідину протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Еритроміцин: одночасне застосування еритроміцину та флукона= золу може призводити до підвищення ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует») та, як наслідок, до раптової сер= цевої смерті. Застосування комбінації цих лікарських засобів протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Не рекомендується одночасне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів.

Галофантрин= : флуконазол може спричинити підвищення концентрації галофантрину у плазмі крові за раху= нок пригнічення CYP3A4. Одночасне застосування цих лікарських засобів може призводити до підвищення ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует») та, як наслідок, до раптової серц= евої смерті. Слід уникати застосування комбінації цих лікарських засобів (див. розділ «Особливості застосування»).=

Сумісне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів вимагає обережності.

Аміодарон: одночасне застосування флуконазолу з аміодарон= ом може призвести до подовження інтервалу QT. Флуконазол слід з обережністю застосовувати разом з аміодароном, особливо у разі призначення високої дози флуконазолу (800 мг).

Сумісне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів вимагає обережності та коригування дози.

- Вплив інших лікарських засобів= на флуконазол.

Дослідження взаємодії продемо= нстрували, що пероральне застосування флуконазолу одночасно із вживанням їжі, прийомом циметидину, антацидів або подальшим опроміненням усього тіла для пересадки кісткового мозку не має клінічно значущого впливу на абсорбцію флуконазолу.=

Рифампіцин: одночасне застосування флуконазолу і рифампіци= ну призводило до зниження AUC на 25 % та скорочувало період напіввиведення флуконазолу на 20 %. Тому для пацієнтів, які застосовують рифампіцин, = слід розглянути доцільність підвищення дози флуконазолу.

Гідрохлоротіазид: у дослідженні фармакокінетич= ної взаємодії одночасне багатократне застосування гідрохлоротіазиду здоровим добровольцям, які отримували флуконазол, підвищувало концентрацію флуконазо= лу у плазмі крові на 40 %. Такі параметри взаємодії не вимагають змін у реж= имі дозування флуконазолу для пацієнтів, які одночасно отримують сечогінні засо= би.

- Вплив флуконазолу на інші лікарські засоби.

Флуконазол є помірним інгібіт= ором цитохрому P450 (CYP) ізоферменту 2C9 та 3A4. Флуконазол є потужним інгібітором ізоферменту CYP2С19. На дод= аток до спостережуваних / документально підтверджених взаємодій, що описані нижч= е, при одночасному застосуванні з флуконазолом існує ризик підвищення у плазмі крові концентрацій інших сполук, що метаболізуються CYP2C9, CYP2C19 та CYP3= A4. Тому застосовувати такі комбінації препаратів слід з обережністю; при цьому необхідно ретельно спостерігати за станом пацієнтів. Пригнічувальна дія флуконазолу на ферменти зберігається протягом 4–5 діб після його застосування у зв’язку з його тривалим періодом напіввиведення (див. розділ «Протипоказання»).

Альфентаніл: під час одночасного застосування альфентанілу у дозі 20 мкг/кг та флуконазолу у дозі 400 мг здоровим добровольцям спостерігалося двократне збільшення AUC₁₀, можливо через інгібув= ання CYP3A4. Може бути необхідним коригування дози альфентанілу.

Амітриптилін, нортриптилін: флуконазол посилює дію амітриптиліну та нортриптиліну. Рекомендується вимірювати концентрації 5-нортриптиліну та/або S-амітриптиліну на початку комбінованої терапії та ч= ерез 1 тиждень. У разі необхідності слід відкоригувати дозу амітриптиліну/нортриптиліну.

Амфотерицин= В: одночасне застосування флуконазолу й амфот= ерицину В інфікованим мишам із нормальним імунітетом та інфікованим миша= м зі зниженим імунітетом дало такі результати: невеликий адитивний протигрибковий ефект при системній інфекції C.&nbs= p;albicans, відсутність взаємодії при внутрішньочерепній інфекції Cryptococcus neoformans та антагонізм двох препаратів при системній інфекції Aspergillus = ;fumigatus. Клінічне значення результатів, отриманих у ході цих досліджень, невідоме.

Антикоагулянти: як і при застосуванні інших азольних протигрибкових засобів, при одночасному застосуванні флуконазолу і варфарину повідомлялося про випадки розвитку кровотеч (гематом, носової кровотечі, шл= унково-кишкових кровотеч, гематурії та мелени) у поєднанні з подовженням протромбінового ча= су. При одночасному застосуванні флуконазолу і варфарину спостерігалося двократ= не підвищення протромбінового часу, ймовірно внаслідок пригнічення метаболізму варфарину через CYP2С9. Слід ретельно контролювати протромбіновий час у пацієнтів, які одночасно застосовують кумаринові антикоагулянти або інданед= іон. Може бути необхідною корекція дози антикоагулянта.

Бензодіазепіни короткої дії, наприклад мідазолам, триазолам:= призначення флуконазолу після перорального застосування мідазоламу призводило до значного підвищення концентрації мідазоламу та до посилення психомоторних ефектів. Одночасне застосування флуконазолу у дозі 200 м= г і мідазоламу у дозі 7,5 мг перорально призводило до підвищення AUC та періоду напіввиведення мідазоламу у 3,7 та 2,2 раза відповідно. Застосування флуконазолу у дозі 200 мг/добу і 0,25 мг триазоламу перорально призводило до підвищення AUC та періоду напіввиведення триазоламу у 4,4 та 2,3 раза відповідно. При одночасному застосуванні флуконазолу і триазо= ламу спостерігалося потенціювання та пролонгація ефектів триазоламу. Якщо пацієн= ту, який проходить курс лікування флуконазолом, слід одночасно призначити терап= ію бензодіазепінами, дозу останніх слід зменшити та встановити належний нагляд= за станом пацієнта.

Карбамазепін: флуконазол пригнічує метаболізм карбамазепіну = та спричиняє підвищення рівня карбамазепіну в сироватці крові на 30 %. Іс= нує ризик розвитку проявів токсичності з боку карбамазепіну. Може бути необхідн= им коригування дози карбамазепіну залежно від рівня його концентрації та дії препарату.

Блокатори кальцієвих каналів: деякі антагоністи кальцію (ніфедипін, ісрадипін, амлодипін та фелодипін) метаболізуються ферментом CYP3A4. Флуконазол потенц= ійно може підвищувати системну експозицію блокаторів кальцієвих каналів. Рекомендований ретельний моніторинг щодо розвитку побічних реакцій.

Целекоксиб: при одночасному застосуванні флуконазолу (200 мг на добу) і целекоксибу (200 мг) C_maxта AUC целекоксибу підвищувалися на 68 % та 134 % відповідно. При одночасному застосуванні целекоксибу і флуконазолу може бути необхідним зменшення дози целекоксибу вдвічі.

Циклофосфамід: одночасне застосування циклофосфаміду і флукон= азолу призводить до підвищення рівня білірубіну та креатиніну в сироватці крові. = Ці препарати можна застосовувати одночасно, зважаючи на ризик підвищення концентрації білірубіну та креатиніну в сироватці крові.<= /p>
Фентаніл: повідомлялося про один летальний випадок інтоксикації фентанілом внасл= ідок можливої взаємодії фентанілу і флуконазолу. До того ж у дослідженні за учас= тю здорових добровольців було продемонстровано, що флуконазол значно уповільню= вав елімінацію фентанілу. Підвищення концентрації фентанілу може призвести до пригнічення дихання, тому слід ретельно контролювати стан пацієнта. Може бу= ти необхідною корекція дози фентанілу.

Інгібітори<= /span> ГМГ-КоА-редуктази: сумісне застосування флукона= золу й інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази, що метаболізуються CYP3A4 (аторвастатин та симвастатин), або інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази, що метаболізуються CYP2C9 (флувастатин), підвищує ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу. У разі необхідності одночасного застосування цих препаратів слід ретельно спостері= гати за пацієнтом щодо виникнення симптомів міопатії та рабдоміолізу і проводити моніторинг рівня креатинкінази. У разі значного підвищення рівня креатинкін= ази, а також при діагностуванні або підозрі на міопатію/рабдоміоліз застосування інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази слід припинити.

Ібритиніб:<= /span> помірні інгібітори CYP3A4, такі як флуконазол, підвищують концентрацію ібритинібу в плазмі, збільшуючи ризик токсичності. Якщо неможливо уникнути комбінації препаратів, потрібно знизити дозу ібритинібу до 280 мг один= раз на добу (2 капсули) з метою продовження застосування інгібітору та забезпечити постійний клінічний моніторинг.

Івакафтор:<= /span> одночасне застосування івакафтору, регулятора трансмембранної провідно= сті при муковісцидозі (CFTR), збільшувало експозицію івакафтору в 3 рази та експозицію гідроксиметилівакафтору (М1) у 1,9 раза. Пацієнтам, які одночасно приймають помірні інгібітори CYP3A, такі як флуконазол та еритроміцин, рекомендовано знизити дозу івакафтору до 150 мг один раз = на добу.

Олапариб: помірні інгібітори CYP3A4, такі як флуконазол, збільшують плазмові концентрації олапарибу; їх одночасне застосування не рекомендується. Якщо т= акої комбінації не можна уникнути, прийом олапарибу обмежують дозами 200 мг двічі на добу.

Імуносупресори (наприклад циклоспорин, еверолімус, сиролімус і такролім= ус).

Циклоспорин: флуконазол значно підвищує концентрацію та AUC циклоспорину. При одночасному застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг/д= обу і циклоспорину у дозі 2,7 мг/кг/добу спостерігалося збільшення AUC циклоспорину у 1,8 раза. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови зменшення дози циклоспорину залежно від його концентрації.=

Еверолімус: хоча досліджень in vitro та in vivo= не проводили, відомо, що флуконазол може підвищувати концентрацію еверолімусу в сироватці крові через пригнічення CYP3А4.

Сиролімус: флуконазол підвищує концентрацію сиролімусу у плазмі крові, ймовірно шляхом пригнічення метаболізму сиролімусу ферментом CYP3A4 та P-глікопротеїном. Ці препарати м= ожна застосовувати одночасно за умови коригування дози сиролімусу залежно від рі= вня концентрації та ефектів препарату.

Такролімус: флуконазол може підвищувати концентрації такролімусу в сироватці крові майже у 5 разів при його пероральному застосуванні через пригнічення метаболізму такролімусу ферментом CYP3A4 у кишечнику. При внутрішньовенному застосуванні такролімусу не спостерігалося значних змін фармакокінетики. Підвищені рівні такролімусу асоціюються із нефротоксичністю. Дозу такролімусу для перорального застосування слід знижу= вати залежно від концентрації такролімусу.

Лозартан: флуконазол пригнічує метаболізм лозартану у його активний метаболіт (E= ‑31 74), що обумовлює більшу частину антагонізму до рецепторів ангіотензину II під ч= ас застосування лозартану. Рекомендовано здійснювати постійний моніторинг артеріального тиску у пацієнтів.

Метадон: флуконазол може підвищувати концентрацію метадону у сироватці крові. П= ри одночасному застосуванні метадону і флуконазолу може бути необхідним коригування дози метадону.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП): при одночасному застосуванні з флуконазолом C_max та AUC флурбіпрофену підвищувалися на 23 % та 81 % відповідно порівняно з відповідними показниками при застосуванні тільки флурбіпрофену. Аналогічно при одночасно= му застосуванні флуконазолу з рацемічним ібупрофеном (400 мг) C_{max
та AUC фармакологічно активного ізомеру S-(+)-ібупрофену підвищувалися на
15 % та 82 % відповідно, порівняно з такими показниками при
застосуванні тільки рацемічного ібупрофену.}

Хоча спеціальних досліджень не проводили, флуконазол може підвищувати системну експозицію інших НПЗП, що метаболізуються CYP2C9 (наприклад напроксену, лорноксикаму, мелоксикаму, диклофенаку). Рекомендовано періодично здійснювати моніторинг побічних реак= цій та токсичних проявів, пов’язаних із НПЗП. Може бути потрібне коригування до= зи НПЗП.

Фенітоїн: флуконазол пригнічує метаболізм фенітоїну в печінці. Одночасне багаторазове застосування 200 мг флуконазолу і 250 мг фенітоїну внутрішньовенно призводить до підвищення AUC₂₄ фенітоїну на 75 % та С_minна 128 %. При одночасному застосуванні цих лікарських засобів слід проводити моніторинг концентрації фенітоїну у сиров= атці крові для уникнення розвитку токсичної дії фенітоїну.

Преднізон: повідомлялося про випадок, коли у пацієнта піс= ля трансплантації печінки на тлі застосування преднізону розвинулася гостра недостатність кори надниркових залоз, що виникла піс= ля припинення тримісячного курсу терапії флуконазолом. Припинення застосування флуконазолу, ймовірно, спричинило посилення активності CYP3A4, що призвело = до прискорення метаболізму преднізону. Слід ретельно стежити за пацієнтами, які протягом тривалого часу одночасно застосовують флуконазол і преднізон, з ме= тою попередження розвитку недостатно= сті кори надниркових залоз п= ісля припинення застосування флуконазолу.

Рифабутин: флуконазол підвищує концентрацію рифабутину в сироватці крові, що призводить до збільшення AUС рифабутину до 80 %. П= ри одночасному застосуванні флуконазолу і рифабутину повідомлялося про випадки розвитку увеїту. При застосуванні такої комбінації лікарських засобів слід брати до уваги симптоми токсичної дії рифабутину.

Саквінавір: флуконазол підвищує AUC та C_maxсак= вінавіру приблизно на 50 % та 55 % відповідно через пригнічення метаболізму саквінавіру у печінці ферментом CYP3A4 та через інгібування P-глікопротеїну. Взаємодії між флуконазолом і саквінавіром/ритонавіром не досліджувалися, то= му вони можуть бути більш вираженими. Може бути необхідним коригування дози саквінавіру.

Похідні сульфонілсечовини: при одночасному застосуванні флуконазол пролонгує період напіввиведення пероральних похідних сульфонілсе= човини (хлорпропаміду, глібенкламіду, гліпізиду та толбутаміду) при їх застосуванні здоровим добровольцям. Рекомендується проводити частий контроль цукру в кро= ві та відповідним чином знижувати дозу похідних сульфонілсечовини при одночасн= ому застосуванні із флуконазолом.

Теофілін: у плацебоконтрольованому дослідженні взаємодії препаратів застосування флуконазолу по 200 мг протягом 14 днів призвело до зниження середнього кліренсу теофіліну в плазмі крові на 18 %. За пацієнтами, я= кі застосовують теофілін у високих дозах або які мають підвищений ризик розвит= ку токсичних проявів теофіліну з інших причин, слід встановити нагляд щодо виявлення ознак розвитку токсичної дії теофіліну. Терапію слід змінити при появі ознак токсичності.

Тофацитиніб: вплив тофацитинібу зростає при одночасному застосуванні з лікарськими засобами, які спричиняють помірне інгібування CY= P3A4 та потужне інгібування CYP2C19 (наприклад флуконазол). Тому рекомендовано знизити дозу тофацитинібу до 5 мг один раз на добу в комбінаціях з цими препаратами.

Толваптан:<= /span> експозиція толваптану значно зростала (200% AUC, 80% C_max), коли толваптан, субстрат CYP3A4, застосовували одночасно з флуконазолом, помірним інгібітором = CYP3A4, при цьому значно зростав ризик виникнення побічних реакцій, зокрема значного збільшення діурезу, зневоднення та гострої ниркової недостатності.= У разі одночасного призначення слід зменшити дозу толваптану згідно з вказівк= ами в інструкції з медичного застосування та регулярно перевіряти стан пацієнта= на наявність будь-яких побічних реакцій, пов’язаних із толваптаном.=

Алкалоїди барвінку: хоча відповідних досліджень = не проводили, флуконазол, ймовірно через інгібування CYP3A4, може спричиняти підвищення концентрації алкалоїдів барвінку у плазмі крові (наприклад вінкристину та вінбластину), що призводить до розвитку нейротоксичних ефект= ів.

Вітамін А: повідомлялося, що у пацієнта, який одночасно застосовував трансретиноєву кислоту (кислотна форма вітаміну А) і флуконазо= л, спостерігалися побічні реакції з боку центральної нервової системи (ЦНС) у формі псевдотумору головного мозку; даний ефект зник після відміни флуконаз= олу. Ці лікарські засоби можна застосовувати одночасно, але слід пам’ятати про р= изик виникнення побічних реакцій з боку ЦНС.

Вориконазол (інгібітор CYP2С9, CYP2С19 та CYP3А4): одночасне застосування вориконазолу перорально (по 400 мг кожні 12 годин протягом 1 дня, потім по 200 мг кожні 12 годин протягом 2,5 дня)= і флуконазолу перорально (400 мг в перший день, потім по 200 мг кожні 24 години протягом 4 днів) 8 здоровим добровольцям чоловічої статі призвело до підвищення С_maxта AUC_τ вориконазолу= в середньому до 57 % (90 % ДІ: 20 %, 107 %) та 79 % (90 % ДІ: 40 %, 128 %) відповідно. Невідомо, чи призводить зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу або флуконазолу до усунення такого ефекту. При застосуванні вориконазолу після флуконазолу слід проводити спостереження щодо розвитку побічних ефектів, асоційованих із вориконазолом.

Зидовудин: флуконазол підвищує С_max та AUC зидовудину на 84 % та 74 % відповідно, що зумовлено зниженням кліренсу зидовудину приблизно на 45 % при його пероральному застосуван= ні. Період напіввиведення зидовудину був також подовжений приблизно на 128 = ;% після застосування комбінації флуконазолу і зидовудину. За пацієнтами, які застосовують таку комбінацію лікарських засобів, слід спостерігати щодо розвитку побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням зидовудину. Можна розглянути доцільність зниження дози зидовудину.

Азитроміцин: у ході відкритого рандомізованого тристоронньо= го перехресного дослідження, в якому взяли участь 18 здорових добровольці= в, оцінювали вплив азитроміцину та флуконазолу на фармакокінетику один одного = при їх одночасному пероральному разовому застосуванні у дозах 1200 мг та 800 мг відповідно. Жодних значущих фармакокінетичних взаємодій виявлен= о не було.

Пероральні контрацептиви: проводилося 2 фармакокінетич= них дослідження багаторазового застосування флуконазолу і комбінованого перорального контрацептива. При застосуванні флуконазолу у дозі 50 мг впливу на рівень гормонів не було, тоді як при застосуванні флуконазолу у д= озі 200 мг на добу спостерігалося збільшення АUС етинілестрадіолу на 40&nb= sp;% та левоноргестрелу — на 24 %. Це свідчить про те, що багаторазове застосування флуконазолу у зазначених дозах навряд чи може впливати на ефективність комбінованого перорального контрацептива.

Особливості застосування.

Дерматофітія. Відповідно до результатів дослідження флуконазо= лу для лікування дерматофітії у дітей, флуконазол не перевищує гризеофульвін з= а ефективністю, і загальний показник ефективності становить менше 20 %. Тому Діафлу не слід застосовувати для лікування дерматофітії.

Криптококоз. Доказів ефективності флуконазолу для лікування криптококозу інших локалізацій (наприклад легеневого криптококозу та криптококозу шкіри) недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає.

Глибокі ендемічні мікози. Доказів ефективності флуконаз= олу для лікування інших форм ендемічних мікозів, таких як паракокцидiоїдомiкоз, гістоплазмоз та шкірно-лімфатичний споротрихоз, недостатньо, тому рекоменда= цій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає.

Кандидоз. Дослідження показали збільшення поширеності інфекцій, спричинених іншими видами Candida, крім C. albicans. Вони часто резистентні за своєю природою (наприкла= д C. krusei та C. auris) або проявляють знижену чутливість до флуконазолу (C. glabrata). Такі інфекції можуть вимагати альтернативної протигрибкової терапії. Тому рекомендується врахову= вати поширеність резистентності різних видів Candida до флуконазолу.

Ниркова система. Пацієнтам із порушенням функц= ій нирок препарат слід застосовувати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Недостатність надниркових залоз. Кетоконазол, як відомо, спричиняє недостатність надниркових залоз, і це також може стосуватися флуконазолу, хоча спостерігається рідко. Недостатність надниркових залоз, п= ов’язана з одночасним лікуванням преднізоном, описана в розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. Вплив флуконазолу на інші лікарські засоби».

Гепатобіліарна система. Пацієнтам із порушенням функц= ій печінки лікарський засіб слід застосовувати з обережністю. Застосування флуконазолу асоціювалося з виникненням рідкісних випадків розвитку тяжкої гепатотоксичності, включаючи летальні випадки, головним чином у пацієнтів із тяжкими основними захворюваннями. У випадках, коли розвиток гепатотоксичнос= ті асоціювався із застосуванням флуконазолу, не було відзначено її явної залежності від загальної добової дози препарату, тривалості терапії, статі = або віку пацієнта. Зазвичай гепатотоксичність, спричинена флуконазолом, оборотн= а, а її прояви зникають після припинення терапії.

За пацієнтами, у яких при застосуванні флуконазолу спостерігаються відхилення результатів функціональ= них проб печінки, слід встановити ретельний нагляд щодо розвитку більш тяжкого ураження печінки.

Пацієнтів слід проінформувати= про симптоми, що можуть свідчити про серйозний вплив на печінку (виражена астен= ія, анорексія, постійна нудота, блювання та жовтяниця). У такому випадку застосування флуконазолу слід негайно припинити та проконсультуватися з лікарем.

Серцево-судинна система. Деякі азоли, у тому числі й флуконазол, асоціюються з подовженням інтервалу QТ на електрокардіограмі. Ф= луконазол подовжує інтервал QТ шляхом пригнічення випрямного калієвого каналу (I_=
kr). Подовження інтервалу QТ внаслідок дії інших лікарських засобів (наприклад аміодарону) може посилюватися у результаті пригнічення ферменту CYP3А4 цитохрому Р450. Повідомлялося про дуже рідкісні випадки подовження інтервал= у QТ та пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует» при застосуванні фл= уконазолу. Ці повідомлення стосувалися пацієнтів із тяжкими захворюваннями при поєднан= ні багатьох факторів ризику, таких як структурні захворювання серця, порушення електролітного обміну та одночасне застосування інших лікарських засобів, що впливають на інтервал QТ. Пацієнти з гіпокаліємією та прогресуючою серцевою недостатністю мають підвищений ризик виникнення загрозливих для життя шлуночкових аритмій і пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует».=

Діафлу слід з обережністю застосовувати пацієнтам із ризиком розвитку аритмій. Одночасне застосування разом із лікарськими засобами, що пролонгують інтервал QTс та метаболізують= ся за допомогою ферменту CYP3А4 цитохрому Р450, протипоказане (див. розділи «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Галофантрин. Галофантрин є субстратом ферменту CYP3А4 і пролонгує інтервал QTс при застосуванні у рекомендованих терапевтичних доза= х. Одночасне застосування галофантрину і флуконазолу не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Дерматологічні реакції. Під час застосування флуконаз= олу рідко повідомлялося про розвиток таких ексфоліативних шкірних реакцій, як синдром Стівенса — Джонсона та токсичний епідермальний некроліз. Пацієнти зі СНІДом більш схильні до розвитку тяжких шкірних реакцій при застосуванні багатьох лікарських засобів. Якщо у пацієнта із поверхневою грибковою інфек= цією з’являються висипи, що можна пов’язати із застосуванням флуконазолу, подаль= ше застосування препарату слід припинити. Якщо у пацієнта з інвазивною/системн= ою грибковою інфекцією з’являються висипи на шкірі, за його станом потрібно ретельно спостерігати, а у випадку розвитку бульозних висипів або мультифор= мної еритеми застосування флуконазолу слід припинити.

Повідомлялося про медикаменто= зну реакцію з еозинофілією і системними проявами (DRESS).

Гіперчутливість. У рідкісних випадках повідомлялося про розвиток анафілактичних реакцій (див. розділ «Протипоказання»).

Цитохром Р450. Флуконазол є помірним інгібітором ферментів CYP2C9 та CYP3А4. Також флуконазол є потужним інгібітором ферменту CYP2C19. Слід спостерігати за ст= аном пацієнтів, які одночасно застосовують Діафлу та препарати з вузьким терапевтичним вікном, що метаболізуються за участю CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A= 4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Терфенадин. Слід ретельно спостерігати за станом пацієнта при одночасному застосува= нні терфенадину і флуконазолу у дозі менше 400 мг на добу (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Допоміжні речовини. Лікарський засіб містить лактозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, такими як непереносимість галактози, недостатність лактази = та мальабсорбція глюкози-галактози, не слід застосовувати цей лікарський засіб= .

<= /b>

Застосування у період вагітно= сті або годування груддю.

Вагітність. За даними обсерваційного дослідження, існує підвищений ризик спонтанного аборту у жін= ок, які отримували флуконазол протягом першого триместру вагітності.

Дані щодо кількох тисяч вагітних жінок, які отримували сукупну дозу ≤ = 150 мг флуконазолу у першому триместрі вагітності не свідчать про збільшення загального ризику виникнення вад розвитку у плода. В одному великому обсерваційному когортному дослідженні вплив флуконазолу для внутрішнього застосування у першому триместрі вагітності асоціювався з дещо підвищеним ризиком розвитку порушень з боку опорно-рухового апарату: приблизно 1 додат= ковий випадок на 1000 жінок, які отримували сукупну терапевтичну дозу ≤ 450 мг, порівняно з жінками, які отримували місцеві азоли, і приблизно 4 додаткові випадки на 1000 жінок, які отримували кумулятивні дози понад 450 мг. Відносний ризик становив 1,29 (95= % ДІ [довірчий інтервал] 1,05–1,58) при пероральному прийомі флук= оназолу в дозі 150 мг та 1,98 (95 % ДІ 1,23–3,17) при прийомі доз понад 450 мг флуконазолу.

Повідомлялося про численні вроджені патології у новонароджених (включаючи брахіцефалію, дисплазію вушн= ої раковини, надмірне збільшення переднього тім’ячка, викривлення стегна, плечопроменевий синостоз), матері яких приймали високі дози флуконазолу (400–800 мг/добу) протягом принаймні трьох або більше місяців для лікування кокцидiоїдозу. Зв’язок між застосуванням флуконазолу та цими випадками не визначений.

Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність.

Не слід застосовувати звичайні дози флуконазолу та короткотривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком крайньої необхідності.

Не слід застосовувати високі = дози флуконазолу та/або тривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності= , за винятком лікування інфекцій, що можуть загрожувати життю.=

Годування груддю. Флуконазол проникає у грудне молоко та досягає концентрації, подібної до такої у плазмі крові. Годування груддю можна продовжувати після разового застосування звичайної дози флуконазолу, що становить 150 мг. Годувати груддю не рекомендується пр= и багаторазовому застосуванні флуконазолу або при застосуванні високих доз флуконазолу. Слід оцінити користь грудного вигодовування для розвитку і здоров’я дитини, а та= кож клінічну потребу матері у лікуванні препаратом і ризик впливу потенційних побічних ефектів лікарського засобу Діафлу або основного захворювання матері для дитини.

Фертильність. Флуконазол не впливав на фертильність самців та самок щурів.

<= /p>
Здатність впливати на швидкіс= ть реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень впливу лікарського засобу Діафлу на здатність керува= ти автотранспортом або працювати з іншими механізмами не проводили.=

Пацієнтів слід проінформува= ти про можливість розвитку запаморочення або судом під час застосування лікарського засобу Діафлу. При розвитку таких симптомів не рекомендується керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

<= /b>

Спосіб застосування та дози.<= o:p>

Доза флуконазолу залежить від виду і тяжкості грибкової інфекції. Для більшості випадків вагінального кандидозу достатньо разового застосування лікарського засобу.

При необхідності багаторазового застосування препарату лікування інфекцій слід продовжувати до зникнення клінічних та лабораторних проявів активності грибкової інфекції. Недостатня тривалість лікування може призвести до відновлення активного інфекційного процесу.

Флу= коназол застосовують, залежно від лікарської форми, перорально (капсули) або внутрішньовенно шляхом інфузії (розчин для інфузій). Спосіб застосування препарату залежить від клінічного стану пацієнта. Немає необхідності у зміні добової дози препарату при зміні шляху його застосування з перорального на внутрішньовенний та навпаки.

Кап= сули слід ковтати цілими. Прийом препарату не залежить від прийому їжі.

Дорослі.

Криптококоз.

- Лікування криптококового менінгіту: навантажувальна доза становить 400 мг у перший день. Підтримувальна доза — 200–400 мг один раз на добу. Тривалість лікування зазвичай становить щонайменше 6–8 тижнів. При інфекціях, що загрожують життю, добову дозу можна збільшити до 800 мг.<= /p>
- Підтримувальна терапія для попередження рецидиву криптококового менінгіту у пацієнтів з високим ризиком його розвитку: рекомендована доза препарату становить 200 мг один раз на добу протягом необмеженого часу.

Кокцидiоїдоз.

- Рекомендована доза становить 200–400 мг один раз на добу. Тривалість лікування становить 11–24 місяці чи довше залежно від стану пацієнта. Для лікування деяких форм інфекції, а особливо для лікування менінгіту, може бути доцільним застосування дози 800 мг/добу.

Інвазивні кандидози.

- Навантажувальна доза станов= ить 800 мг у перший день. Підтримувальна доза — 400 мг один раз на добу. Зазвич= ай рекомендована тривалість лікування кандидемії становить 2 тижні після перших негативних результатів гемокультури та зникнення ознак і симптомів кандидем= ії.

Кандидоз слизових оболонок.

- Кандидоз ротоглотки: навантажувальна доза становить 200–400 мг у перший день, підтримувальна доз= а — 100–200 мг один раз на добу. Тривалість лікування становить 7–21 день (до досягнення ремісії), але може бути збільшена для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом.

- Кандидоз стравоходу: навантажувальна доза становить 200–400 мг у перший день, підтримувальна доз= а — 100–200 мг один раз на добу. Тривалість лікування становить 14–30 днів (до досягнення ремісії), але може бути збільшена для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом.

- Кандидурія: рекомендована д= оза становить 200–400 мг один раз на добу протягом 7–21 дня. Для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом тривалість лікування можна збільшити.

- Хронічний атрофічний кандид= оз: рекомендована доза становить 50 мг один раз на добу протягом 14 днів.<= /o:p>

- Хронічний кандидоз шкіри та слизових оболонок: рекомендована доза становить 50–100 мг один раз на добу. Тривалість лікування становить до 28 днів, але може бути збільшена залежно = від тяжкості та виду інфекції або зниження імунітету.

Попередження рецидиву кандидозу слизових оболонок у пацієнтів з ВІЛ, які мають високий ризик його розвитку.

- Кандидоз ротоглотки, кандид= оз стравоходу: рекомендована доза становить 100–200 мг один раз на добу або 20= 0 мг 3 рази на тиждень. Тривалість лікування є необмеженою для пацієнтів із пригніченим імунітетом.

Профілактика кандидозних інфекцій у пацієнтів із тривалою нейтропенією.=

- Рекомендована доза становить 200–400 мг один раз на добу. Лікув= ання слід розпочинати за кілька днів до очікуваного розвитку нейтропенії та продовжувати протягом 7 днів після підвищення кількості нейтрофілів понад 1000/мм³.

Генітальні кандидози.

- Гострий вагінальний кандидо= з, кандидозний баланіт: рекомендована доза становить 150 мг разово.

- Лікування та профілактика рецидивних вагінальних кандидозів (4 або більше випадків на рік): рекомендо= вана доза становить 150 мг 1 раз на 3 дні. Всього слід застосувати 3 дози (1 ден= ь, 4 день та 7 день). Після цього слід застосовувати підтримувальну дозу 150 мг 1 раз на тиждень протягом 6 місяців.

Дерматомікози.

- Мікоз стоп, мікоз гладенької шкіри, паховий дерматомікоз, кандидозні інфекції шкіри: рекомендована доза становить 150 мг 1 раз на тиждень або 50 мг 1 раз на добу. Тривалість лікув= ання становить 2–4 тижні. Лікування мікозу стоп може тривати до 6 тижнів. <= /o:p>

- Різнобарвний лишай: рекомендована доза становить 300–400 мг 1 раз на тиждень протягом 1–3 тижнів або 50 мг на добу протягом 2–4 тижнів.

- Дерматофітний оніхомікоз: рекомендована доза становить 150 мг 1 раз на тиждень. Лікування слід продовжувати доти, доки інфікований ніготь не буде змінено здоровим. Для відростання здорових нігтів на руках та на великих пальцях ніг зазвичай необхідно 3–6 місяців та 6–12 місяців відповідно. Однак швидкість росту ніг= тів у пацієнтів може бути різною і залежати від віку. Після успішного лікування тривалих хронічних інфекцій форма нігтя іноді залишається зміненою.

Пацієнти літнього віку.

Дозу необхідно підбирати зале= жно від стану функцій нирок (див. «Пацієнти з нирковою недостатністю» нижче).

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Діафлу виводиться з організму переважно з сечею у незміненому вигляді. При разовому застосуванні коригува= ти дозу флуконазолу не потрібно. Пацієнтам (включаючи дітей) із порушенням фун= кцій нирок при необхідності багаторазового застосування препарату у перший день лікування слід застосовувати початкову дозу 50–400 мг залежно від показання. Після цього добову дозу (залежно від показання) слід розраховувати відповід= но до таблиці нижче:

Кліренс креатиніну (мл/хв)

Відсоток = від рекомендованої дози

> 50

100 %

≤ 50 (без гемодіалізу)

50 %=

Гемодіаліз

100 % після кожного гемодіалізу

Пацієнти, які перебувають на регулярному гемодіалізі, повинні отримувати 100 % рекомендованої дози після кожного гемодіалізу. У день, коли діаліз не проводиться, пацієнт повинен отримувати дозу, відкориговану залежно від кліренсу креатиніну.<= /span>

Пацієнти з порушенням функцій печінки.

Флуконазол слід застосовувати= з обережністю пацієнтам із порушеннями функцій печінки, оскільки інформації щ= одо застосування флуконазолу цій категорії пацієнтів недостатньо (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Діти.

Не слід перевищувати максимал= ьну добову дозу 400 мг.

Як і при аналогічних інфекція= х у дорослих, тривалість лікування залежить від клінічної та мікологічної відповіді. Діафлу застосовують 1 раз на добу.

Дозування препарату для дітей= із порушенням функцій нирок наведено у розділі «Пацієнти з нирковою недостатністю».

Фармакокінетика флуконазолу не досліджувалася у дітей із нирковою недостатністю.

Діти віком від 12 років.

Залежно від маси тіла та пубертатного розвитку лікарю слід оцінити, яка доза препарату (для дорослих= чи для дітей) є оптимальною для пацієнта. Клінічні дані свідчать про те, що у дітей кліренс флуконазолу є вищим порівняно з дорослими. Застосування доз 1= 00, 200 та 400 мг дорослим та доз 3, 6 та 12 мг/кг один раз на добу дітям приво= дить до досягнення порівнянної системної експозиції.

Ефективність та безпека застосування препарату для лікування генітальних кандидозів у дітей не встановлені. Наявна на сьогоднішній день інформація наведена у розділі «Поб= ічні реакції». Якщо існує нагальна потреба застосування препарату підліткам (вік= ом від 12 до 17 років), слід застосовувати звичайні дози для дорослих.

Діти віком від 5 до 11 років.

Кандидози слизових оболонок: початкова доза становить 6 мг/кг/добу, підтримувальна доза — 3 мг/кг/д= обу. Початкову дозу можна застосовувати в перший день з метою більш швидкого досягнення рівноважної концентрації.

Інвазивні кандидози, криптококовий менінгіт: доза препарату становить 6–12 мг/кг один раз на добу залежно від ступеня тяжкості захворювання.

Підтримувальна терапія для попередження рецидиву криптококового менінгіту у дітей із високим ризиком й= ого розвитку: доза препарату становить 6 мг/кг один раз на добу залежно від сту= пеня тяжкості захворювання.

Профілактика кандидозів у пацієнтів з імунодефіцитом: доза препарату становить 3–12 мг/кг один раз на добу залежно від вираженості та тривалості індукованої нейтропенії (див. дози для доросл= их).

Діти.

Застосовувати лікарський за= сіб у формі капсул цій категорії пацієнтів можна тоді, коли діти здатні безпечно проковтнути капсулу, що зазвичай є можливим у віці від 5 років (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Передозування.

Отримано повідомлення про передозування флуконазолу; одночасно повідомлялося про галюцинації та параноїдальну поведінку.

При передозуванні необхідно провести симптоматичну підтримувальну терапію і у разі необхідності промити шлунок.

Флуконазол значною мірою екскретується з сечею; форсований діурез може прискорити виведення препарат= у. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу у плаз= мі крові приблизно на 50 %.

<= /b>

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки

Повідомлялося про медикаментозну реакцію з еозинофілією і системними проявами (DRESS-синдром), асоційовану із застосуванням флуконазолу (див. розділ «Особливості застосування»).

Найчастіше (>1/10) повідомлялося про такі побічні реакції: головний біль, біль у черевній порожнині, діарея, нудота, блювання, висипання, підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ), лужної фосфат= ази крові та висипання.

Для оцін= ки частоти виникнення побічних реакцій використовують таку класифікацію: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до <1/100), рідко (від ≥1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (неможливо оцінити = на підставі наявних даних).

З боку системи крові та лімфатичної системи.

Нечасто: анемія.

Рідко: агранулоцитоз, лейко= пенія, нейтропенія, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи.

Рідко: анафілаксія.

Метаболічні та аліментарні розлади.

Нечасто: зниження апетиту. =

Рідко: гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, гіпокаліємія.

Психічні порушення.

Нечасто: безсоння, сонливіс= ть.

З боку нервової системи.

Часто: головний біль. =

Нечасто: судоми, запамороче= ння, парестезії, порушення смаку.

Рідко: тремор. <= /span>

З боку органів слуху та вестибулярного апарату. =

Нечасто: вертиго.

З боку серця.

Рідко: пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует», подовження інтервалу QT= .

З боку шлунково-кишкового тракту. <= /i>

Часто: біль у черевній порожнині, діарея, нудота, блювання.

Нечасто: запор, диспепсія, метеоризм, сухість у роті.

Гепатобіліарні розлади.

Часто: підвищення рівня ала= нінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ), лужної фосфатази.<= /p>
Нечасто: холестаз, жовтяниц= я, підвищення рівня білірубіну.

Рідко: печінкова недостатні= сть, гепатоцелюлярний некроз, гепатити, гепатоцелюлярне ураження.

З боку шкіри та підшкірної тканини.

Часто: висипання. =

Нечасто: медикаментозний дерм= атит (включаючи фіксований медикаментозний дерматит), кропив’янка, свербіж, підвищене потовиділення.

Рідко: токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса — Джонсона, гострий генералізований екзантематоз= ний пустульоз, ексфоліативний дерматит, ангіоневротичний набряк, набряк обличчя, алопеція.

Частота невідома: медикаментозна реакція з еозинофілією і системними проявами (DRE= SS-синдром).

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини. =

Нечасто: міалгія.

Загальні розлади та реакції у місці введення.

Нечасто: підвищена втомлюваність, нездужання, астенія, гарячка.

Діти.

Частота та характер побічних реакцій і відхилень від норми результатів лабораторних аналізів у ході клінічних досліджень за участю дітей порівнянн= і з такими у дорослих.

Звітування про підозрювані побічні реакції.

Звітування про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарсько= го засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення між користю і ризиками, пов’язаними із застосуванням цього лікарського засо= бу. Медичні працівники повинні звітувати про будь-які підозрювані побічні реакц= ії відповідно до вимог місцевого законодавства.

<= /b>

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.<= /span>

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 капсул у блістері із полівінілхлоридної плівки та фольги алюмінієвої, з маркуванням українською мовою.

По 1 блістеру разом з інструк= цією для медичного застосування у пачці із картону.

Категорія відпуску.

За рецептом.

<= /p>
Виробник.

СТРАЙДС ФАРМА САЙЕНС ЛІМІТЕД

Strides Pharma Science Limi= ted

<= /p>
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

№ 36/7, Сурагаджакканахаллі, Індлаваді Кросс, Анекал Талук, Бангалор, Карнатака 562106, Індія

№ 36/7, Suragajakkanahalli, Indlavadi Cross, Anekal Taluk, Bengaluru, Karnataka 562106, India

Заявник. М. Біотек Лтд

<= /p>
Місцезнаходження заявника.

Гледстоун Хауз, 77-79 Хай Стріт, Егам ТВ20 9ГИ, Суррей, Велика Британія

&n= bsp;

Кліренс креатиніну (мл/хв)	Відсоток = від рекомендованої дози
> 50	100 %
≤ 50 (без гемодіалізу)	50 %=
Гемодіаліз	100 % після кожного гемодіалізу