ІНСТРУКЦІЯ

для
медичного
застосування
лікарського засобу

БЛЕОЦИН-С

(BLEOCIN-S)

Склад:

діюча
речовина: блеоміцину
сульфат;

1 флакон
містить блеоміцину
сульфат у
кількості,
еквівалентній
15000 МО
блеоміцину.

Лікарська
форма. Ліофілізат
для розчину
для ін'єкцій.

Основні
фізико-хімічні
властивості: ліофілізований
порошок або
пориста маса білого
чи
жовтувато-білого
кольору.

Фармакотерапевтична
група.

Антинеопластичні
засоби.
Цитотоксичні
антибіотики та
споріднені
препарати.
Інші
цитотоксичні
антибіотики.

Код АТХ L01D C01.

Фармакологічні
властивості.

Фармакодинаміка.

Блеоміцин
належить до
групи
цитотоксичних
антибіотиків.
Він являє
собою лужну
водорозчинну
суміш структурно
споріднених
глікопептидних
антибіотиків
з
цитостатичною
активністю.

Дія
блеоміцину
пояснюється
інтеркаляцією
у одинарні та
подвійні
ланцюги ДНК,
що спричиняє
утворення в
них одно- та
дволанцюгових
розривів.
Внаслідок
цього
блокується
синтез ДНК і поділ
клітин.
Блеоміцин
також діє на
РНК і синтез
білків, проте
меншою мірою.
Найважливішим
фактором,
який
визначає селективність
дії
блеоміцину
на різні тканини,
є
внутрішньоклітинна
інактивація.
Клітини
плоского
епітелію
мають
низький
вміст
блеоміцин-гідролази
і найбільш
чутливі до
блеоміцину. У
чутливих
тканинах (як
нормальних,
так і неопластичних)
часто
відзначаються
хромосомні
аберації
(фрагментація,
хроматидні
розриви і
транслокації).

На відміну
від більшості
інших
цитостатиків,
блеоміцин
має низьку
мієлотоксичність,
не спричиняє
імуносупресії
і не є нейро-
та
кардіотоксичним.
Такий
профіль
токсичності
блеоміцину дає
змогу
застосовувати
його у
комбінації з
іншими протипухлинними
препаратами.

Фармакокінетика.

Блеоміцин
застосовують
парентерально.
Після
внутрішньовенної
болюсної
ін'єкції препарату
у дозі 15×103 МО/м2
поверхні
тіла
концентрація
блеоміцину в плазмі
крові
становила
1-10 МО/мл. Після
внутрішньом'язової
ін'єкції
препарату у
дозі 15×103 МО/м2
поверхні
тіла
максимальна
концентрація
блеоміцину в
плазмі крові
досягалась
через 30
хвилин і
становила
близько
1 МО/мл. При
введенні
препарату
шляхом безперервної
інфузії у
дозі 30×103 МО
на добу
протягом 4-5
днів середня
рівноважна
концентрація
блеоміцину в
плазмі крові
становила 0,1-0,3 МО/мл.

Розподіл.
Блеоміцин
швидко
розподіляється
у тканинах
організму,
найвищі
концентрації
відзначаються
у шкірі,
легенях,
очеревині і
лімфатичних
вузлах.
Низькі
концентрації
– у кістковому
мозку.
Блеоміцин не
виявлявся у цереброспінальній
рідині після
внутрішньовенного
введення.
Об'єм
розподілу
блеоміцину у
людини
становить
близько 22 л
і перевищує
об'єм
позаклітинної
рідини. Блеоміцин
зв'язується з
білками
плазми тільки
незначною
мірою.

Біотрансформація.
Механізм
біотрансформації
блеоміцину
ще не
повністю
вивчений. Інактивація
блеоміцину
відбувається
шляхом
ферментативного
розщеплення
з допомогою
блеоміцин-гідролази,
переважно у
плазмі крові,
печінці та
інших
органах, і
меншою мірою –
у шкірі та
легенях.

Виведення.
Період
напіввиведення
блеоміцину
становить 2-3
години. У
разі
безперервної
внутрішньовенної
інфузії цей
показник
може
збільшитися
до 9 годин. Близько
двох третин
дози
блеоміцину
екскретується
у
незміненому
вигляді із
сечею, ймовірно,
шляхом
клубочкової
фільтрації.
Більша
частина дози
виводиться
протягом 8-12 годин.

Швидкість
виведення дуже
залежить від
функції
нирок. При
введенні звичайних
доз
концентрації
блеоміцину у
плазмі крові
пацієнтів з
порушеннями
функції
нирок значно
вищі.

Досвід
свідчить, що
блеоміцин
важко
видалити з
організму за
допомогою
діалізу.

Клінічні
характеристики.

Показання.

·
Плоскоклітинний
рак голови та
шиї, стравоходу
і шийки
матки.

·
Хвороба
Ходжкіна і
неходжкінські
лімфоми.

·
Рак
яєчка
(несеміномні
та семіномні
пухлини).

·
Паліативна
внутрішньоплевральна
терапія
злоякісного
плеврального
випоту.

Блеоміцин
практично
завжди
застосовують
у комбінації
з іншими
протипухлинними
препаратами
та/або
променевою
терапією.

Протипоказання.

·
Гострі
легеневі
інфекції.

·
Виражені
порушення
функції
легенів і розлади
легеневого
кровообігу.

·
Атаксія-телеангіектазія.

·
Підвищена
чутливість
до
блеоміцину.

Взаємодія
з іншими
лікарськими
засобами та
інші види взаємодій.

При
комбінованому
застосуванні
блеоміцину з
кармустином,
мітоміцином
С, циклофосфамідом
та метотрексатом
зростає
ймовірність
легеневої токсичності.

Попередня
або супутня
променева
терапія на
ділянку
грудної
клітки
збільшує
частоту і
тяжкість
токсичних
уражень
легенів. У пацієнтів,
які
лікувалися
блеоміцином,
ризик
розвитку
легеневої
токсичності
зростає при
введенні
кисню під час
оперативних втручань.
Тому
концентрації
кисню в дихальних
сумішах
рекомендується
знижувати як
під час
операції, так
і у
післяопераційний
період.

При
комбінованій
терапії
блеоміцином
і алкалоїдами
барвінку у
пацієнтів з
раком яєчка
відзначався
синдром,
схожий на
хворобу
Рейно: ішемія
периферичних
частин тіла,
яка з часом
могла призвести
до некрозу
цих частин
(пальців рук
і ніг, носа).

Особливості
застосування.

Лікування
блеоміцином слід
здійснювати
під пильним
наглядом
кваліфікованого
лікаря-онколога,
який має
досвід застосування
протипухлинних
хіміотерапевтичних
засобів,
бажано у
спеціалізованому
медичному
закладі.

В процесі
лікування
блеоміцином необхідно
проводити
систематичний
контроль
функції
легенів, а
також
рентгенологічні
дослідження
грудної
клітки.

Хоча
легенева
токсичність
блеоміцину
значно
зростає при
перевищенні
кумулятивної
дози 400×103 МО
(225×103 МО/м2
поверхні
тіла), вона
може
відзначатися
при набагато
нижчих дозах,
особливо у
літніх хворих,
пацієнтів з
порушеннями
функції
нирок, осіб з
наявними
легеневими
захворюваннями,
хворих, які
отримували
променеву
терапію на
ділянку
легенів, а також
пацієнтів,
які
отримують
кисень.

При появі
кашлю,
задишки,
крепітуючих
хрипів в
базальних
відділах
легень або
дифузного
сітчастого
малюнка на
рентгенограмі
грудної
клітки
(будь-якого з
цих
симптомів)
слід
припинити
введення
препарату до
з'ясування,
що не
токсична дія
блеоміцину є
причиною
зазначених
вище явищ.

Не існує
специфічної
терапії  легеневих
токсичних
ефектів,
спричинених
блеоміцином.
В деяких
випадках
введення
кортикостероїдів
дає певний
позитивний
ефект.

Літні
пацієнти
більш
чутливі до
блеоміцину.

Враховуючи
можливу
тератогенну
дію блеоміцину,
пацієнти (і
чоловіки, і
жінки) повинні
використовувати
надійні
методи контрацепції
під час
лікування і
щонайменше
протягом 3
місяців
після
закінчення
терапії.

При роботі з
цитостатиками
слід
дотримуватися
загальноприйнятих
заходів
безпеки.
Необхідно
запобігати
попаданню
розчинів
блеоміцину
на шкіру і
слизові
оболонки. Якщо
препарат усе
ж таки
потрапив на
шкіру або слизові
оболонки,
уражену
ділянку
негайно промивають
великою
кількістю
води.

Невикористані
залишки
препарату і
відходи потрібно
знищувати
шляхом
спалювання
при температурі
800° C.

Застосування
у період
вагітності
або
годування
груддю.

Немає
достатньо
даних для
оцінки
потенційного
ризику при
застосуванні
блеоміцину
вагітним.
Блеоміцин
проникає
через плацентарний
бар'єр.
Враховуючи
фармакологічні
властивості
блеоміцину,
він може
зашкодити
плоду при
застосуванні
в період
вагітності.
Тому слід
уникати
призначення
блеоміцину в
період
вагітності,
особливо в
перший
триместр.

Під час
лікування
блеоміцином
годування груддю
необхідно
припинити.

Здатність
впливати на
швидкість
реакції при
керуванні
автотранспортом
або іншими механізмами.

Вплив
блеоміцину
на здатність
керувати автотранспортом
або
працювати з
іншими механізмами
дотепер не
досліджувався.
Виходячи з
фармакологічного
профілю
препарату,
такий вплив
не
очікується.

Спосіб
застосування
та дози.

Препарат
застосовують
парентерально:
шляхом
внутрішньом'язових,
внутрішньовенних,
внутрішньоартеріальних
та внутрішньоплевральних
ін'єкцій/інфузій,
а також
шляхом
підшкірних
ін'єкцій.

Рекомендується
розраховувати
дози залежно
від площі
поверхні
тіла
пацієнта.

Схема
лікування плоскоклітинного
раку

·
Препарат
вводять
шляхом
внутрішньом'язових
або
внутрішньовенних
ін'єкцій у
дозі 10-15×103 МО/м2
поверхні
тіла один раз
на тиждень.

·
Препарат
вводять
шляхом
внутрішньовенних
інфузій
тривалістю 6-24
години у дозі
10-15×103 МО/м2
поверхні
тіла на добу 4-7
днів поспіль
кожні 3-4 тижні.

Схема
лікування
хвороби
Ходжкіна і
неходжкінських
лімфом

·
Препарат
вводять
шляхом
внутрішньом'язових
або
внутрішньовенних
ін'єкцій у
дозі 5‑10×103 МО/м2
поверхні
тіла один раз
на тиждень.
Через ризик
розвитку
анафілактичних
реакцій
початкову
дозу для
хворих на
лімфому можна
знизити до 2‑3×103 МО.
У разі
відсутності
гострої
реакції на
введення
препарату
подальшу
терапію можна
продовжити у
звичайній
дозі.

Схема
лікування
раку яєчка
(несеміномні
та семіномні
пухлини)

·
Препарат
вводять
шляхом
внутрішньом'язових
або
внутрішньовенних
ін'єкцій у
дозі 10-15×103 МО/м2
поверхні
тіла один або
два рази на
тиждень.

·
Препарат
вводять
шляхом
внутрішньовенних
інфузій
тривалістю 6-24
години у дозі
10-20×103 МО/м2
поверхні
тіла на добу 5-6
днів поспіль
кожні 3-4 тижні.

Паліативна
внутрішньоплевральна
терапія
злоякісного
плеврального
випоту

·
При
монотерапії
блеоміцином
препарат вводять
внутрішньоплеврально
одноразово у
дозі до 60×103 МО.
Детальна
інформація
щодо
лікування міститься
у
спеціальній
літературі (є
різні протоколи
терапії,
деякі
рекомендують
застосування
вищих доз
блеоміцину).

Загальна
доза
блеоміцину
не повинна
перевищувати
400×103 МО (225×103 МО/м2
поверхні
тіла).
Перевищення
цієї дози
можливе лише у
разі, коли ретельне
дослідження
функції
легенів показує
можливість
продовження
терапії.

Рекомендації
щодо
корекції доз
для літніх
пацієнтів
наведені у
таблиці.

Вік (роки)

Загальна
доза

Доза на
тиждень

80 і більше

100×103 МО

15×103 МО

70-79

150-200×103 МО

30×103 МО

60-69

200-300×103 МО

30-60×103 МО

до 60

400×103 МО

30-60×103 МО

У
разі
одночасного
проведення
променевої
терапії дози
блеоміцину
необхідно
зменшувати,
оскільки
опромінені
тканини більш
чутливі до
блеоміцину.

Дози
препарату
також
необхідно
коригувати
при
комбінованій
хіміотерапії.

При
наявності у
пацієнта
порушень
функції
нирок дози
коригують
таким чином:

·
При
концентрації
креатиніну у
сироватці крові
177-354 мкмоль/л
(2-4 мг/100 мл) дози
знижують на 50%.

·
При
концентрації
креатиніну у
сироватці крові
понад 354
мкмоль/л
(4 мг/100 мл) дози
знижують більше
ніж на 50%.

Внутрішньом'язові
ін'єкції

Вміст
флакона розчиняють
у 1-5 мл 0,9 %
розчину
натрію
хлориду.

Повторні
внутрішньом'язові
ін'єкції в
одне місце
можуть
спричинити
місцеві
реакції. Тому
рекомендується
змінювати
місця
введення
блеоміцину.

Внутрішньовенні
ін'єкції

Вміст
флакона розчиняють
у 5-10 мл 0,9 %
розчину
натрію
хлориду і
вводять
повільно
внутрішньовенно
протягом 5-10
хвилин.

Не слід
вводити
препарат
швидше,
оскільки при
цьому
створюються
високі
концентрації
блеоміцину у
крові і
зростає
ризик
ураження
легенів при
проходженні
крові з
високим
вмістом
блеоміцину
через легені.

Внутрішньовенні
інфузії

Необхідну
дозу
препарату
розчиняють у
200-1000 мл 0,9 %
розчину
натрію
хлориду і
вводять шляхом
короткої
внутрішньовенної
інфузії тривалістю
близько 30
хвилин або
шляхом безперервної
інфузії
тривалістю
декілька днів.

Внутрішньоартеріальні
ін'єкції

Вміст
флакона розчиняють
у 5 мл або
більшій
кількості 0,9 % розчину
натрію
хлориду і
вводять
внутрішньоартеріально
протягом 5-10
хвилин.

Внутрішньоартеріальні
інфузії

Необхідну
дозу
препарату
розчиняють у
200-1000 мл 0,9 %
розчину
натрію
хлориду і
вводять шляхом
внутрішньоартеріальної
інфузії тривалістю
від
декількох
годин до
декількох днів.
Для запобігання
тромбозу у
місці
введення
застосовують
гепарин,
особливо у
разі
тривалої інфузії.

Ін'єкції або
інфузії
блеоміцину в
артерію, яка
живить
пухлину, є
більш
ефективними
порівняно з
іншими
шляхами
системного
застосування.
Токсичні
ефекти при
цьому є такими
ж, як і при
внутрішньовенних
ін'єкціях або
інфузіях.

Внутрішньоплевральні
ін'єкції та
інфузії

60×103 МО
блеоміцину
розчиняють у
100 мл 0,9 % розчину
натрію
хлориду і
вводять
внутрішньоплеврально
одноразово.
При
необхідності
введення
повторюють.

Підшкірні
ін'єкції

Вміст
флакона розчиняють
не менше ніж
у 15 мл 0,9 %
розчину натрію
хлориду
(концентрація
розчину не
повинна
перевищувати
1000 МО/мл).

Повторні
підшкірні
ін'єкції в
одне місце можуть
спричинити
місцеві
реакції. Тому
рекомендується
змінювати місця
введення
блеоміцину.

В
більшості
випадків
позасудинне
потрапляння
блеоміцину
не вимагає
вживання спеціальних
заходів. В
сумнівних
випадках (наприклад,
коли
вводився
концентрований
розчин або
при
наявності склерозованих
тканин) слід
обколоти
уражену ділянку
0,9 % розчином
натрію
хлориду.

Діти.

Оскільки
дотепер
немає
достатньої
інформації
щодо застосування
блеоміцину у
педіатричній
практиці,
препарат
призначають
дітям лише в
особливих
випадках;
дози
розраховують
залежно від площі
поверхні
тіла пацієнта.

Передозування.

Зважаючи на
спосіб
застосування
і запобіжні
заходи,
передозування
блеоміцину
трапляється
рідко. Гостра
реакція на
передозування
проявляється
артеріальною
гіпотензією,
підвищенням
температури
тіла, тахікардією
та
загальними
ознаками
шоку. Лікування
–
симптоматичне.
При розвитку
ускладнень з
боку
дихальної
системи
застосовують
кортикостероїди
та
антибіотики широкого
спектра дії.

Побічні
реакції.

Як і
більшість
протипухлинних
препаратів,
блеоміцин
може
спричиняти
гострі і відстрочені
токсичні
ефекти.
Можуть
відзначатися
такі симптоми
гострої
токсичності,
як анорексія
та підвищена
втомлюваність.
Можливий
біль у місці
ін'єкції або
в ділянці
пухлини, а
також
артеріальна
гіпотензія і оклюзія
вен при
внутрішньовенному
введенні.

З
боку легенів

Найбільш
серйозним
небажаним
ефектом (який
може
відзначатися
під час або
після закінчення
лікування
блеоміцином
у 2-10 %
пацієнтів) є
інтерстиціальна
пневмонія.
Якщо вона вчасно
не
діагностована
і не
призначене
відповідне
лікування, це
може
спричинити
необоротний
фіброз
легенів.
Ризик
розвитку
легеневої
токсичності
зростає зі
збільшенням кумулятивної
дози
блеоміцину,
однак вона може
проявлятися
навіть при
низьких кумулятивних
дозах,
особливо у
літніх
хворих, пацієнтів,
які
отримували
променеву
терапію на
ділянку
грудної
клітки, а
також
пацієнтів,
які отримують
кисень.

Можуть
розвиватися
зміни у
кровоносних
судинах
легенів,
зокрема може
знижуватися еластичність
стінок судин.

При
появі кашлю,
задишки,
крепітуючих
хрипів в
базальних
відділах
легенів або
дифузного
сітчастого
малюнка на
рентгенограмі
грудної
клітки
(будь-якого з
цих
симптомів)
слід
припинити
введення
препарату до
з'ясування,
що не
токсична дія
блеоміцину є
причиною
зазначених
вище явищ.

Не існує
специфічної
терапії  легеневих
токсичних
ефектів, спричинених
блеоміцином.
В деяких
випадках введення
кортикостероїдів
дає певний
позитивний
ефект.

Гіпертермічна
реакція

Через 2-6 годин
після
першого
введення
блеоміцину
може
підвищуватися
температура
тіла. При
персистуючій
пропасниці
може бути необхідним
застосування
жарознижувальних
засобів. Частота
випадків
гіпертермічної
реакції зменшується
при
наступних
введеннях
блеоміцину.

З
боку шкіри і
слизових
оболонок

Найпоширенішими
побічними
ефектами при терапії
блеоміцином
(які
відзначаються
приблизно у
половини
пацієнтів) є
реакції з
боку шкіри і
слизових
оболонок
(потовщення і
ущільнення
шкіри,
гіперкератоз,
почервоніння,
підвищення чутливості
і набряк
шкірних
покривів кінчиків
пальців,
зміни
кольору
нігтів, набряк
шкіри у
місцях, які
зазнають
тиску,
наприклад на
ліктях,
алопеція,
стоматит). Ці
побічні ефекти
рідко є
серйозними і
зазвичай
минають
після
завершення
курсу
лікування.
Тяжкість
уражень
слизових
оболонок
може зростати
при
комбінованій
хіміотерапії
або супутній
променевій
терапії.

З
боку
шлунково-кишкового
тракту

Можуть
відзначатися
нудота і
блювання, особливо
при
високодозовій
терапії.  В
таких
випадках
призначають
антиеметики.

З
боку системи
кровотворення

При
терапії
блеоміцином
відзначається
лише
незначне
пригнічення
функції
кісткового
мозку.

З
боку
серцево-судинної
системи

У
пацієнтів з
хворобою
Ходжкіна, які
отримували
високі
початкові
дози
блеоміцину, були
відзначені
епізоди
артеріальної
гіпотензії.

У пацієнтів
з пухлинами
яєчка, які
отримували
блеоміцин,
відзначалось
ураження коронарних
артерій.

Термін
придатності.

Лікарський
препарат в
оригінальній
упаковці – 3
роки.

Відновлений
розчин є
фізично і
хімічно стабільним
протягом 7
діб у разі
зберігання при
температурі
не вище 25° C.

З
мікробіологічної
точки зору
відновлений
розчин або
розчин для
ін'єкцій/інфузій
слід
використовувати
негайно. Якщо
препарат не
використали
одразу ж, за
тривалістю і
умовами його
зберігання
має стежити
відповідальна
особа.
Зазвичай
тривалість
зберігання
розчинів не
повинна
перевищувати
24 години при
температурі
від 2 до 8° C, за
винятком тих
випадків,
коли
приготування
і розведення
розчинів
проводили у
контрольованих
і
валідованих
асептичних
умовах.

Умови
зберігання.

Зберігати в
оригінальній
упаковці при
температурі
від 2 до 8° C.

Зберігати у
недоступному
для дітей
місці.

Несумісність.

Розчини
блеоміцину
не можна
змішувати з розчинами,
які містять
есенціальні
амінокислоти,
рибофлавін,
аскорбінову
кислоту, дексаметазон,
амінофілін
або
фуросемід.

Упаковка.

По 15000 МО у
флаконі з
безбарвного
скла,
закупореному
пробкою з бутилового
каучуку і
алюмінієвим
ковпачком; 1
флакон у
картонній
коробці.

Категорія
відпуску.

За рецептом.

Виробник.

ТОВ «Люм'єр
Фарма»,
Україна
(виробництво
з продукції in bulk
фірми-виробника
Ніппон Каяку
Ко., Лтд., Такасакі
Плант, Японія).

Місцезнаходження
виробника та
його адреса
місця
провадження
діяльності.

Україна, 04073, м.
Київ,
проспект
Степана
Бандери,
будинок 13.

Заявник.

Зайлотек
Лімітед / Zylotech Limited.

Місцезнаходження
заявника.

Несторос
42, Каймаклі, 1026, Нікосія,
Кіпр.

Nestoros 42, Kaimakli, 1026, Nicosia, Cyprus.