ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застос= ування лікарського засобу

ФУЦИС^® ДТ=

(FUSYS^=
Ò DT)

&n= bsp;

Склад:

діюча речовина: fluconazole;

1 таблетка містить флуконазолу 50 <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічн= а, повідон К30, тальк, магнію стеарат, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, ароматизатор «Американське морозиво DC 12= 9»*, натрію сахарин.

*ароматизатор «Американське морозиво DC = 129» – лактози моногідрат, акація (гуміарабік) Е 414, ароматизатор ідентичний натуральному.

Лікарська форма. Таблетки дисперговані.

Основні фізико-хім= ічні властивості: круглі таблетки білого кольору зі скошеними краями, що мають розподільчу риску з одного боку та рівні з іншого, із запахом морозива.

Фармакотерапевтична група.

Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні триазолу. Код= АТХ J02А С01.

= ;

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Флуконазол є протигрибковим засобом класу триазолів. Первинним механізмом його дії є пригнічення грибкового 14 альфа-ланостерол-деметилювання, опосередкованого цитохромом Р450, що є невід’ємним етапом біосинтезу грибкового ергостеролу. Акумуляція 14 альфа-метил-стеролів корелює з подальшою втратою ергостеролу мембраною грибкової клітини та може відповіда= ти за протигрибкову активність флуконазолу. Флуконазол є більш селективним до грибкових ферментів цитохрому Р450, ніж до різних систем ферментів цитохрому Р450 ссавців.

Застосування флуконазолу в дозі 50 мг на д= обу протягом 28 днів не впливає на рівень тестостерону в плазмі крові у чоловіків або на рівень ендогенних стероїдів у жінок репродуктивного віку. Флуконазол у дозі 200–400 мг на добу не п= роявляє клінічно значущого впливу на рівень ендогенних стероїдів або на відповідь на стимуляцію АКТГ у здорових добровольців чоловічої статі.<= /p>

Дослідження взаємодії з антипірином продемонструвало, що застосування 50 мг флуконазолу разово або багаторазово не впливає на метаболізм антипірину.

Чутливість in vitro.

Флуконазол in vitro демонструє протигрибкову активність стосовно видів Candida, що зустрічають= ся найчастіше (включаючи Candida albicans, Candida parapsilo= sis, Candida tropicalis). Candida<= /span> glabrata демонструє широкий діапазон чутливості до флуконазолу, тоді як&nb= sp;Candida krusei є до нього резистентною.

Також флуконазол in vitro демо= нструє активність як проти Cryptococcus neoformans та Cry= ptococcus gattii, так і проти ендемічних пліснявих грибів Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum та Paracoccidi= oides brasiliensis.

Взаємозв’язок фармакокінетичних і фармакодинамічних властивостей.
Відповідно до результатів досліджень на тварина= х, існує кореляція між мінімальною інгібуючою концентрацією (МІК) та ефектив= ністю проти експериментальних моделей мікозів, спричинених видами Candida= . Відповідно до результатів клінічних досліджень, існує лінійна залежність між AUC та дозою флуконазолу (приблизно 1:1). Також існує прямий, але недостатн= ій зв’язок між AUC або дозою та позитивною клінічною відповіддю на лікування орального кандидозу та меншою мірою – кандидемії. Аналогічно лікування інфекцій, спричинених штамами, до яких флуконазол демонструє високу МІК, є = менш задовільним.

Механізм резистентно= сті.

Мікроорганізми роду Candida де= монструють чисельні механізми резистентності до азольних протигрибкових засобів. Флуконазол демонструє високу МІК проти штамів грибів, що мають один або біл= ьше механізмів резистентності, що негативно впливає на ефективність in viv= o та в клінічній практиці. У зазвичай чутливих видів Candida&nb= sp;механізм розвитку резистентності, що зустрічається найчастіше, включає ферменти-міше= ні азолів, які відповідають за біосинтез ергостеролу. Резистентність також може бути викликана мутацією, підвищенням вироблення ферменту, механізмами відто= ку лікарських засобів або розвитком компенсаторних шляхів.

Повідомляли про випадки розвитку суперінфекції Candida spp., спричиненої іншими, ніж Can= dida Albicans видами, що часто є нечутливими до флуконазолу (наприклад Candida кrusei&nbs= p;, C. auris). Для лікування таких випадків потрібно застосовувати альтернативні протигриб= кові засоби. Механізми резистентності не були повністю з’ясовані у деяких п= риродньо стійких видів Candida (C. krusei) чи видів із набутою резистентністю (C. auris).

Контрольні точки (відповідно до рекомендацій Європейського комітету з досліджень чутливості до антимікробних засобів).=

Базуючись на дослідженні фармакокінетичної/фармакодинамічної інформації, чутливості in vit= ro та клінічної відповіді, було визначено контрольні точки для флуконазолу для мікроорганізмів роду Candida. Вони були розподілені на контрольні точки, що не пов’язані з певним видом, які більшою мірою визнача= лися на основі фармакокінетичної/фармакодинамічної інформації й не залежать від розподілу на певні види за мінімальною інгібуючою концентрацією, та на контрольні точки, пов’язані з певним видом, що найчастіше асоціюються з інфекціями у людини. Ці контрольні точки наведено нижче.<= /p>

Протигрибковий засіб

Контрольні точки, пов’язані з певним видом

S ≤ / R >

Контрольні точки, не пов’язані з певним видом= a

S ≤ / R >

=

Candida albicans

Candida glabrata

Candida krusei

Candida parapsilos= is

Candida tropicals<= o:p>

<= /span>

Флуконазол

2/4

IE

--

2/4

2/4

2/4

S =3D чутливий;

R =3D резистентний;

a – контрольні точки, що не пов’язані з певним видом, які більшою мірою визначалися на основі фармакокінетичної/фармакодинамічної інформації й не залежать від розподілу = на певні види за мінімальною інгібуючою концентрацією. Вони досліджувались лиш= е у мікроорганізмів, у яких не існує специфічної контрольної точки;<= /span>

- дослідження чутливості не рекомендовані, оскі= льки цей вид не є метою лікарської терапії;

IE – доказів щодо того, чи є цей вид метою лікарської терапії, недостатньо.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості флуконазолу є поді= бними при внутрішньовенному і пероральному застосуванні.

Абсорбція.

Флуконазол добре всмоктується при пероральному застосуванні, а рівень препарату в плазмі крові й системна біодоступність перевищують 90 % рівня флуконазолу в плазмі крові, що досягається при внутрішньовенному введенні препарату. Одночасне вживання їжі не впливає на всмоктування препарату при його пероральному застосуванні. Пікова концентра= ція у плазмі крові досягається через 0,5–1,5 години після прийому препарату. Концентрація препарату в плазмі крові пропорційна дозі. Рівноважна концентрація на рівні 90 % досягається на 4–5-й день при багаторазовому застосуванні один раз на добу або&nbs= p;на другий день лікування при застосуванні у перший день навантажувальної дози,= що вдвічі перевищує звичайну добову дозу.

Розподіл.=

Об’єм розподілу приблизно дорівнює загальному вмісту рідини в організмі. Зв’язування з білками плазми крові низьке (11–12 %).

Флуконазол добре проникає в усі досліджувані рі= дини організму. Рівень флуконазолу в слині та мокротинні є подібним до концентра= ції препарату в плазмі крові. У пацієнтів, хворих на грибковий менінгіт, рівень флуконазолу в спинномозковій рідині досягає 80 % концентрації у плазмі крові.

Високі концентрації флуконазолу в шкірі, що перевищують сироваткові, досягаються в роговому шарі, епідермісі, дермі та поті. Флуконазол накопичується в роговому шарі.

При застосуванні дози 50 мг 1 раз на = добу концентрація флуконазолу після 12 днів лікування становила 73 мкг= /г, а через 7 днів після завершення лікування концентрація все ще становила 5,8 мкг/г. При застосуванні дози 150 мг 1 раз на тиждень концентрація флуконазолу на 7-й день лікування становила 23,4 мкг= /г; через 7 днів після застосування наступної дози концентрація все ще становила 7,1 мкг/г.

Концентрація флуконазолу в нігтях після 4 місяців застосування 150 мг 1 раз на тиждень становила 4,05 мкг/г у здорових добровольців та 1,8 мкг/г при захворюваннях нігтів; флуконазол визначався у зразках нігтів через 6 місяців після завершення терапії.

Біотрансформація.

Флуконазол метаболізується незначною мірою. При введенні дози, міченої радіоактивними ізотопами, лише 11 % флуконазолу= екскретується з сечею у зміненому вигляді. Флуконазол є помірним інгібітором ізоферментів CYP2С9 та CYP3А4, а також потужним інгібітором ізоферменту CYP2С19.

Виведення.

Період напіввиведення флуконазолу із плазми кро= ві становить близько 30 годин. Більша частина препарату виводиться ниркам= и, причому 80 % застосованої дози виявляється у сечі в незміненому стані. Кліренс флуконазолу пропорційний до кліренсу креатиніну. Циркулюючих метаболітів не виявлено.

Тривалий період напіввиведення препарату з плаз= ми крові дає можливість разового застосування препарату при вагінальному кандидозі, а також застосування препарату 1 раз на тиждень при інших показаннях.

Фармакокінетика при порушенні функції нирок.

У пацієнтів із важкою нирковою недостатністю (Ш= КФ < 20 мл/хв) період напіввиведення збільшується від 30 до 98 годин, що потребує зниження дози. Флуконазол виводиться за допомогою гемодіалізу та у меншому обсязі – шляхом перитонеального діалізу. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 год= ини знижує рівень флуконазолу в плазмі крові приблизно на 50 %.=

Фармакокінетика при лактації.

Концентрації флуконазолу в плазмі й материнсько= му молоці впродовж 48 годин після прийому одноразової дози 150 мг оцінювали під час фармакокінетичного дослідження за участю десяти жінок у періоді лактації, які тимчасово або постійно припинили годувати своїх немов= лят груддю. У материнському молоці флуконазол виявили у середній концентра= ції приблизно 98 % від тієї, що відзначали у плазмі матері. Через 5,2 години після прийому дози середня пікова концентрація в материнськ= ому молоці становила 2,61 мг/л. Добова доза флуконазолу, отримана немовлям= із материнського молока (якщо прийняти середнє споживання молока за 150 мл/кг/добу), розрахована на основі середньої пікової концентрації в молоці, що дорівнює 0,39 мг/кг/добу, становить приблизно 40 % від дози, рекомендованої новонародженим (віком < 2 тижнів), або 13 % від дози, рекомендованої немовлятам для лікування кандидозу слизо= вих оболонок.

Фармакокінетика у ді= тей.

Фармакокінетичні параметри у дітей були оцінені= у 5 дослідженнях: 2 дослідження з разовим дозуванням, 2 з багаторазовим та одне дослідження, в якому були задіяні недоношені новонароджені.

Після введення 2–8 мг/кг флуконазолу дітям= від 9 місяців до 15 років був виявлений показник AUC близько 38 мкг*год/мл на 1 мг/кг дози. При багаторазовому застосуванні середній період напіввиведення флуконазолу з плазми коливався між 15 та 18 годинами, а об’єм розподілу становив приблизно 880 мл/кг. Більш тривалий період напіввиведення флуконазолу з плазми крові становив приблизно 24 години та був виявлений після введення разової дози. Цей показник є порівнянним із періодом напіввиведення флуконазолу з плазми крові після внутрішньовенного одноразового введення 3 мг/кг дітям віком від 11 днів до 11 місяців. Об’єм розподілу в цій віковій групі станов= ив близько 950 мл/кг.

Досвід застосування флуконазолу для лікування новонароджених обмежується фармакокінетичними дослідженнями 12 недоношених дітей із терміном гестації приблизно 28 тижнів. Середній вік дитини при введенні першої дози становив 24 години (діапазон 9–36 годин), середня маса тіла при народженні станов= ила 0,9 кг (діапазон 0,75–1,10 кг). Максимум 5 внутрішньовенних ін’єк= цій флуконазолу в дозі 6 мг/кг вводили кожні 72 години. Середній пері= од напіввиведення становив 74 години (44–185) у перший день, потім зменши= вся до 53 годин (30–131) на 7-й день та до 47 (27‑68) на 13-й день. Площа під кривою (мкг*год/мл) становила 271 (173–385) у перший день, збільшувалася до 490 (292–734) на 7-й день, потім зменшил= ася до 360 (167–566) на 13-й день. Об’єм розподілу (мл/кг) становив 1183 (1070–1470) у перший день, збільшувався до 1184 (510–2130) на 7-й день= та до 1328 (1040–1680) на 13-й день відповідно.

Фармакокінетика у пацієнтів літнього віку.

У дослідженні, яке проводили з участю 22 пацієн= тів (віком від 65 років), флуконазол застосовувався перорально у дозі 50 мг. 10 з учасників одночасно застосовували діуретики. Cmax ста= новила 1,54 мкг/мл та досягалася протягом 1,3 години після застосування флуконазолу. Середня AUC становила 76,4 ± 20,3 мкг*год/мл. Середній період напіввиведення – 46,2 години. Ці фармакокінетичні показники є вищими порівняно з аналогічними у здорових добровольців молодшо= го віку. Одночасне застосування діуретиків не мало значного впливу на Cmax&nbs= p;та AUC. Також кліренс креатиніну (74 мл/хв), відсоток флуконазолу, що екскретувався із сечею у незміненому вигляді (0‑24 години, 22 %)= , та нирковий кліренс флуконазолу (0,124 мл/хв/кг) у пацієнтів цієї вікової групи були нижчими, ніж аналогічні показники у молодших добровольців. Тому&= nbsp;зміни фармакокінетики у пацієнтів літнього віку, очевидно, залежать від параметрів функцій нирок.

Клінічні характеристики.

Пок= азання.

Фуцис^=
® ДТ показаний для лікування таких грибкових інфекцій у дорослих (див. розділ «Фармакодинаміка»):

– криптоко= ковий менінгіт (див. розділ «Особливості застосування»);

– кокцидiо= їдоз (див. розділ «Особливості застосування»);

– інвазивні кандидози;

– кандидози слизових оболонок, включаючи кандидоз ротоглотки та кандидоз стравоходу; кандидурія, хронічний кандидоз шкіри і слизових оболонок;

– хр= онічний атрофічний кандидоз ротової порожнини (кандидоз, спричинений використанням зубних протезів) при неефективності гігієни ротової порожнини або місцевої терапії;

– вагінальний кандидоз, гострий або рецидивний, коли місцева терапія не є доцільною;

– кандидозний баланіт, коли місцева терапія не є доцільною;

– дерматомікози, включаючи мікоз стоп, <= span style=3D'mso-bidi-font-style:italic'>мікоз гладенької шкіри, паховий дерматомікоз; різнобарвний лишай та кандидозні інфекції шкіри, коли показано застосовувати системну терапію;

– дерматофітний оніхомікоз, коли застосування і= нших лікарських засобів є недоречним.

Фуцис^® ДТ показаний для профіла= ктики таких захворювань у дорослих як:

– рецидив криптококового менінгіту у пацієнтів = із високим ризиком його розвитку;

– рецидив кандидозу ротоглотки або стравох= оду у пацієнтів з ВІЛ з високим ризиком його розвитку;

– для зниження частоти рецидивів вагінального кандидозу (4 або більше випадки на рік);

– про= філактика кандидозних інфекцій у пацієнтів із тривалою нейтропенією (наприклад, паціє= нти зі злоякісними захворюваннями крові, які отримують хіміотерапію, або пацієн= ти при трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин) (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Діти.

Фуцис^=
® ДТ показаний дітям для лікування кандидозів слизових оболонок (кандидоз ротоглотки, кандидоз стравоходу), інвазивних кандидозів, криптококового менінгіту та для профілактики кандидозних інфекцій у пацієнтів зі зниженим імунітетом. Препарат можна застосовувати як підтримувальну терапію для попередження рецидиву криптококового менінгіту у дітей із високим ризиком й= ого розвитку (див. розділ «Особливості застосування»).

Застосовув= ати лікарський засіб у формі таблеток цій категорії пацієнтів можна тоді, коли діти здатні безпечно проковтнути таблетку, що зазвичай є можливим у віці від 5 рок= ів.

Терапію препаратом Фуцис^® ДТ^{можна
розпочинати до отримання результатів культуральних та інших лабораторних
досліджень; однак після отримання результатів протиінфекційну терапію потрі=
бно
скоригувати відповідним чином.}

Протипоказання.

– Гіперчутливість до флуконазолу, інших азольних сполук або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

– Одночасне застосування флуконазолу та терфена= дину пацієнтам, які застосовують флуконазол багаторазово у дозах 400 мг/доб= у та вище (згідно з результатами дослідження взаємодії багаторазового застосування).

– Одночасне застосування флуконазолу та інших лікарських засобів, що подовжують інтервал QT та метаболізуються за допомог= ою ферменту CYP3А4 (наприклад, цизаприду, астемізолу, пімозиду, хінідину та еритроміцину), див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з інши= ми лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Взаємодія з іншими лікарськими зас= обами та інші види взаємодій.

Протипоказане сумісне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів.<= /i>

Цизаприд:= пові= домляли про розвиток побічних реакцій з боку серця, у тому числі про пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу «пірует» у пацієнтів, які одночасно застосовували флуконазол та цизаприд. Одночасне застосування 200 мг флуконазолу 1 ра= з на добу та 20 мг цизаприду 4 рази на добу призводило до значного підвищення рівня цизаприду у плазмі крові та до подовження інтервалу QT. Одночасне застосування флуконазолу та цизаприду протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Терфенадин: через випадки розвитку тяжких серцевих аритмій, спричинених подовженням інтервалу QTc, у пацієнтів, які застосовують азольні протигрибкові лікарські засоби одночасно з терфенадином, були проведені дослідження взаємодії цих препарат= ів. При застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг на добу не було виявлено подовження інтервалу QTc. Застосування флуконазолу в дозах 400 мг на д= обу або вище значно підвищує рівень терфенадину в плазмі крові при одночасному застосуванні цих препаратів. Сумісне застосування флуконазолу в дозах 400 мг або вище з терфенадином протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). При застосуванні флуконазолу в дозах нижче 400 мг на добу одночасно з терфенадином слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнта.

Астемізол: сумі= сне застосування флуконазолу та астемізолу може зменшити кліренс астемізолу. Спричинене цим підвищення концентрації астемізолу в плазмі крові може призв= ести до подовження інтервалу QT та у рідкісних випадках – до пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует». Одночасне застосування флуконазолу та астемізолу протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Пімозид: одн= очасне застосування флуконазолу з пімозидом може призвести до інгібування метаболі= зму пімозиду, хоча відповідних досліджень in vitro та in vivo&nb= sp;не проводили. Підвищена концентрація пімозиду у плазмі крові може призвести до подовження інтервалу QT та в рідкісних випадках до пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует». Одночасне застосування флуконазолу з пімозидом протипоказане (див. розділ  «Протипоказання»).

Хінідин: одн= очасне застосування флуконазолу та хінідину може призводити до інгібування метабол= ізму хінідину, хоча відповідних досліджень in vitro та in vivo&nb= sp;не проводили. Застосування хінідину було пов’язане з подовженням інтервалу&nbs= p;QT та в рідкісних випадках –  пароксизмальною шлуночковою тахікардією типу «пірует». Одночасне застосування флуконазолу з хінідином протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Еритроміцин:<= /i> одно= часне застосування флуконазолу з еритроміцином може призводити до підвищення ризи= ку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT та пароксизмальної шлуночко= вої тахікардії типу «пірует») та, як наслідок, до раптової коронарної смерті. О= дночасне застосування флуконазолу та еритроміцину протипоказане (див. розділ «Протип= оказання»).

Не рекомендується одночасне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів.

Галофантрин:<= /i> флук= оназол може спричинити підвищення концентрації галофантрину в плазмі крові за раху= нок пригнічення CYP3A4. Одночасне застосування цих лікарських засобів потенційно може призводити до підвищення ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует») та, як наслідок, до раптової серцевої смерті. Треба уникати застосування комбінаці= ї цих лікарських засобів (див. розділ «Особливості застосування»).

Сумісне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів вимагає обережності.

Аміодарон: одно= часне застосування флуконазолу з аміодароном може призвести до подовження інтерва= лу QT. При необхідності сумісного застосування флуконазолу та аміодарону необхідно дотримуватися обережності, особливо при застосуванні флуконазолу у високих дозах (800 мг).

Сумісне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів вимагає обережності та коригування дози.

Вплив інших лікарськ= их засобів на флуконазол.

Клінічно значущого впливу на абсорбцію флуконаз= олу при його пероральному застосуванні не мають одночасний прийом їжі, циметиди= н, антациди, а також променева терапія усієї ділянки тіла (при пересадці кісткового мозку).

Рифампіцин: одно= часне застосування флуконазолу та рифампіцину призводило до зниження AUC на 25&nb= sp;% та скорочувало період напіввиведення флуконазолу на 20 %. Тому для пацієнтів, які застосовують рифампіцин, потрібно розглянути доцільність підвищення дози флуконазолу.

Гідрохлоротіазид: у дослідженні фармакокінетичної взаємодії одночасне багатократне застосування гідрохлоротіазиду у здорових добровольців, які отримували флуконазол, підвищувало концентрацію флуконазолу в плазмі крові на 40 %. Такі параметри взаємодії не вимагають змін у режимі дозування флуконазолу для пацієнтів, які одночасно отримують сечогінні засоби.

Вплив флуконазолу на= інші лікарські засоби.

Флуконазол є помірним інгібітором цитохрому P450 (CYP) ізоферменту 2C9 та 3A4. Флуконазол є потужним інгібіто= ром ізоферменту CYP2С19. На додаток до спостережуваних/документально підтвердже= них взаємодій, що описані нижче, при одночасному застосуванні з флуконазолом іс= нує ризик підвищення у плазмі крові концентрацій інших сполук, що метаболізують= ся, CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4. Тому застосовувати такі комбінації препарат= ів потрібно з обережністю; при цьому необхідно ретельно спостерігати за станом пацієнті= в. Пригнічувальна дія флуконазолу на ферменти зберігається протягом 4–5 діб після його застосування у зв’язку з його тривалим періодом напіввиведення (див. розділ «Протипоказання»).

Альфентаніл:<= /i> одно= часне застосування флуконазолу в дозі 400 мг та альфентанілу в дозі 20 мкг/кг внутрішньовенно супроводжується двократним збільшенням показ= ника AUC₁₀ (можливо, через інгібування CYP3A4). Це зумовлює необхідність у коригуванні дози альфентанілу.

Амітриптилін, нортриптилін: флуконазол посилює дію амітриптиліну та нортриптил= іну. Рекомендується вимірювати концентрації 5-нортриптиліну та/або S-амітриптилі= ну на початку комбінованої терапії та через 1 тиждень після її початку. У разі необхідності треба відкоригувати дозу амітриптиліну чи нортриптиліну.<= o:p>

Амфотерицин В: одно= часне застосування флуконазолу та амфотерицину В інфікованим мишам із нормальним імунітетом та інфікованим мишам зі зниженим імунітетом призвело до таких результатів: невеликий адитивний протигрибковий ефект при системній інфекції Candida albicans, відсутність взаємодії= при внутрішньочерепній інфекції Cryptococcus neoformans та антагонізм двох препаратів при системній інфекції Aspergillus = fumigatus. Клінічне значення цих результатів невідоме.

Антикоагулянти: як і= при застосуванні інших азольних протигрибкових засобів, при одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину повідомляли про випадки розвитку кров= отеч (гематома, носова кровотеча, шлунково-кишкова кровотеча, гематурія та мелен= а) на тлі подовження протромбінового часу. При одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину спостерігалося двократне підвищення протромбінового часу, імовірно, внаслідок пригнічення метаболізму варфарину через CYP2С9. П= отрібно ретельно контролювати протромбіновий час у пацієнтів, які одночасно застосовують кумаринові антикоагулянти або індандіон. Може бути необхідною корекція дози антикоагулянту.

Бензодіазепіни корот= кої дії, наприклад, мідазолам, триазолам: призначення флуконазолу після перорального застосування мідазоламу призводило до значного підвищення концентрації мідазоламу та до посилення психомоторних ефектів. Одночасне застосування фл= уконазолу в дозі 200 мг та мідазоламу в дозі 7,5 мг перорально призводило до підвищення AUC та періоду напіввиведення у 3,7 та 2,2 разу відповідно. Застосування флуконазолу в дозі 200 мг/добу та 0,25 мг триазоламу перорально призводило до підвищення AUC та періоду напіввиведення триазоламу у 4,4 та 2,3 разу відповідно. При одночасному застосуванні флуконазолу та триазоламу спостерігалося потенціюв= ання та пролонгація ефектів триазоламу.

Якщо пацієнту, який проходить курс лікування флуконазолом, треба одночасно призначити терапію бензодіазепінами, дозу останніх потрібно зменшити та встановити належний нагляд за станом пацієнта= .

Карбамазепін:= флук= оназол пригнічує метаболізм карбамазепіну та спричиняє підвищення рівня карбамазеп= іну в сироватці крові на 30 %. Існує ризик розвитку проявів токсичності з = боку карбамазепіну. Може бути необхідним коригування дози карбамазепіну залежно = від рівня його концентрації та дії препарату.

Блокатори кальцієвих каналів: деякі антагоністи кальцію (ніфедипін, ісрадипін, амлодипін, верапаміл та фелодипін) метаболізуються ферментом CYP3= A4. Флуконазол потенційно може підвищувати системну експозицію блокаторів кальцієвих каналів. Рекомендований ретельний моніторинг щодо розвитку побіч= них реакцій.

Целекоксиб: при одночасному застосуванні флуконазолу (200 мг на добу) та целекоксибу (200 мг) C_maxта AUC целекоксибу підвищувалися на 68 % та 134 % відповідно. При одночасному застосуванні целекоксиб= у та флуконазолу може бути необхідним зменшення дози целекоксибу вдвічі.

Циклофосфамід: одно= часне застосування циклофосфаміду та флуконазолу призводить до підвищення рівня білірубіну та креатиніну в сироватці крові. Ці препарати можна застосовувати одночасно, враховуючи можливий ризик підвищення концентрації білірубіну та креатиніну в сироватці крові.

Фентаніл:= пові= домляли про один летальний випадок внаслідок інтоксикації фентанілом через можливу взаємодію між фентанілом та флуконазолом. Флуконазол значно уповільнює елімінацію фентанілу. Підвищення концентрації фентанілу може призводити до пригнічення дихання, тому треба ретельно контролювати стан пацієнта. Може б= ути необхідною корекція дози фентанілу.

Інгібітори ГМГ-= КоА-редуктази: сумі= сне застосування флуконазолу та інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази, що метаболізують= ся CYP3A4 (аторвастатин та симвастатин), або інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази, що метаболізуються CYP2C9 (флувастатин), підвищує ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу. У разі необхідності одночасного застосування цих препаратів потрібно ретельно спостерігати за пацієнтом щодо виникнення симптомів міопа= тії та рабдоміолізу і проводити моніторинг рівня креатинкінази. У разі значного підвищення рівня креатинкінази, а також при підозрі чи виявленні міопатії/рабдоміолізу застосування інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази потрібно припинити.

Ібритиніб: помі= рні інгібітори CYP3A4, такі як флуконазол, підвищують концентрацію ібритинібу в плазмі та можуть підвищувати ризик токсичності. Якщо неможливо уникнути комбінації препаратів, потрібно знизити дозу ібритинібу до 280 мг один раз на доб= у з метою продовження застосування інгібітора та забезпечити постійний клінічний моніторинг.

Івакафтор: одно= часне застосування івакафтору, регулятора трансмембранної провідності при муковісцидозі (CFTR), збільшило експозицію івакафтору в 3 рази та експозицію гідроксиметилівакафтору (М1) у 1,9 разу. Пацієнтам, які одночасно приймають помірні інгібітори CYP3A, такі як флуконазол та еритроміцин, рекомендовано знизити дозу івакафтору до 150 мг один раз = на добу.

Олапариб:= помі= рні інгібітори CYP3A4, такі як флуконазол, підвищують концентрацію олапарибу у плазмі крові; одночасне застосування не рекомендується. Якщо неможливо уник= нути застосування цієї комбінації, дозу олапарибу необхідно зменшити до 200 мг д= вічі на добу.

Імуносупресори (напр= иклад, циклоспорин, еверолімус, сиролімус і такролімус).

Циклоспорин:<= /i> флук= оназол значно підвищує концентрацію та AUC циклоспорину. При одночасному застосува= нні флуконазолу у дозі 200 мг/добу та циклоспорину у дозі 2,7 мг/кг/д= обу спостерігалося збільшення AUC циклоспорину в 1,8 разу. Ці препарати мо= жна застосовувати одночасно за умови зменшення дози циклоспорину залежно від йо= го концентрації.

Еверолімус: флук= оназол може підвищувати концентрацію еверолімусу в сироватці крові через пригнічен= ня CYP3А4.

Сиролімус: флук= оназол підвищує концентрацію сиролімусу в плазмі крові, імовірно, шляхом пригнічен= ня метаболізму сиролімусу ферментом CYP3A4 та P-глікопротеїном. Ці препарати м= ожна застосовувати одночасно за умови коригування дози сиролімусу залежно від рі= вня концентрації та ефектів від прийому препарату.

Такролімус: флуконазол= може підвищувати концентрації такролімусу в сироватці крові до 5 разів при його пероральному застосуванні через пригнічення метаболізму такролімусу ферментом CYP3A4 у кишечнику. При внутрішньовенному застосуванні такролімусу не спостерігалося значних змін фармакокінетики. Підвищені рівні такролімусу асоціюються з нефротоксичністю. Дозу такролімусу для перорального застосування потрібно знижувати залежно в= ід концентрації такролімусу.

Лозартан:= флук= оназол пригнічує перетворення лозартану до його активного метаболіту (E-31 74), що= зумовлює більшу частину антагонізму до рецепторів ангіотензину II під час застосуван= ня лозартану. Рекомендовано здійснювати постійний моніторинг артеріального тис= ку в пацієнтів.

Метадон:<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'> флук= оназол може підвищувати концентрацію метадону в сироватці крові. При одночасному застосуванні метадону та флуконазолу може бути необхідним коригування дози метадону.

Нестероїдні протизап= альні препарати (НПЗП): при одночасному застосуванні з флуконазолом = C_max та AUC флурбіпрофену підвищувалися на 23 % та 81 % відповідно порівн= яно з відповідними показниками при застосуванні тільки флурбіпрофену. Аналогічно при одночасному застосуванні флуконазолу з рацемічним ібупрофеном (400 = ;мг) C_max та AUC фармакологічно активного ізомеру S-(+)-ібупрофе= ну підвищувалися на 15 % та 82 % відповідно порівняно з відповідними показниками при застосуванні тільки рацемічного ібупрофену.

Флуконазол потенційно здатний підвищувати систе= мну експозицію інших НПЗП, що метаболізуються CYP2C9 (наприклад, напроксену, ло= рноксикаму, мелоксикаму, диклофенаку). Рекомендовано періодично здійснювати моніторинг побічних реакцій та токсичних проявів, пов’язаних із НПЗП. Може знадобитися коригування дози НПЗП.

Фенітоїн:= флук= оназол пригнічує метаболізм фенітоїну в печінці. Одночасне багаторазове застосуван= ня 200 мг флуконазолу та 250 мг фенітоїну внутрішньовенно призводить= до підвищення AUC₂₄ фенітоїну на 75 % та С_{min <=
/sub>на
128 %. При одночасному застосуванні цих лікарських засобів потрібно
проводити моніторинг концентрації фенітоїну в сироватці крові для уникнення
розвитку токсичної дії фенітоїну.}

Преднізон: пові= домляли про випадок, коли у пацієнта після трансплантації печінки на тлі застосуван= ня преднізону розвинулася гостра недостатність кори наднирков= их залоз, що виникла після припинення тримісячного курсу терапії флуконазолом. Припинення застосування флуконазолу, імовірно, спричинило посилення активно= сті CYP3A4, що призвело до прискорення метаболізму преднізону. Треба ретельно стежити за пацієнтами, які протягом тривалого часу одночасно застосовують флуконазол та преднізон, з метою попередження розвитку недостатності к= ори надниркових залоз після припинення застосування флуконазолу.

Рифабутин: флук= оназол підвищує концентрацію рифабутину в сироватці крові, що призводить до збільш= ення AUС рифабутину до 80 %. При одночасному застосуванні флуконазолу та рифабутину повідомлялося про випадки розвиток увеїту. При застосуванні такої комбінації лікарських засобів потрібно брати до уваги симптоми токсичної дії рифабутину.

Саквінавір: флук= оназол підвищує AUC та C_maxсаквінавіру приблизно на 50 % та 55 % відповідно через пригнічення метаболізму саквінавіру в печінці ферментом CYP3A4 та через інгібування P-глікопротеїну. Взаємодії між флуконазолом та саквінавіром/ритонавіром не досліджували, тому вони можуть = бути більш вираженими. Може бути необхідним коригування дози саквінавіру.

Похідні сульфонілсеч= овини: одно= часне застосування флуконазолу з пероральними похідними сульфонілсечовини (хлорпропамід, глібенкламід, гліпізид та толбутамід) призводило до пролонгування періоду їх напіввиведення. Рекомендується проводити частий контроль цукру в крові та відповідним чином знижувати дозу похідних сульфонілсечовини при одночасному застосуванні з флуконазолом.

Теофілін:= заст= осування флуконазолу по 200 мг протягом 14 днів призвело до зниження середнього кліренсу теофіліну у плазмі крові на 18 %. За пацієнтами, я= кі застосовують теофілін у високих дозах або які мають підвищений ризик розвит= ку токсичних проявів теофіліну з інших причин, треба встановити нагляд щодо виявлення ознак розвитку токсичної дії теофіліну. Терапію потрібно змінити = при появі ознак токсичності.

Тофацитиніб:<= /i> вплив тофацитинібу зростає при одночасному застосуванні з  лікарськими засобами, які призводять до помірного інгібування CYP3A4 та потужного інгібування CYP2C19 (наприклад флуконазол). Тому рекомендовано знизити дозу тофацитинібу до 5 мг один раз на добу в комбінаціях із цими препаратами.

Толваптан: експозиція толваптану (субстрату CYP3A4) значно збільшується (200% AUC; 80% Cmax) при = його одночасному застосуванні з флуконазолом (помірний інгібітор CYP3A4), та, відповідно, зростає ризик виникнення таких побічних реакцій як посилення діурезу, зневоднення і гостра ниркова недостатність. У разі одночасного застосування, доза толваптану повинна бути зменшена відповідно до його інструкції, а за пацієнтом потрібно спостерігати щодо появи побічних реакці= й.

Алкалоїди барвінку:<= /span> флук= оназол, імовірно, через інгібування CYP3A4 може спричиняти підвищення концентрації алкалоїдів барвінку в плазмі крові (наприклад, вінкристину та вінбластину),= що призводить до розвитку нейротоксичних ефектів.

Вітамін А: пові= домляли, що у пацієнта, який одночасно застосовував трансретиноєву кислоту (кислотна форма вітаміну А) та флуконазол, спостерігалися побічні реакції з боку ЦНС у формі псевдотумору головного мозку, що зник після відміни флуконазолу. Ці лікарські засоби можна застосовувати одночасно, але треба пам’ятати про риз= ик виникнення побічних реакцій з боку ЦНС.

Вориконазол (інгібіт= ор CYP2С9, CYP2С19 та CYP3А4): одночасне застосування вориконазолу перорально = (по 400 мг кожні 12 годин протягом 1 дня, потім по 200 мг к= ожні 12 годин протягом 2,5 дня та флуконазолу перорально (400 мг у пер= ший день, потім по 200 мг кожні 24 години протягом 4 днів) призв= ело до підвищення С_maxта AUC_τ вориконазол= у в середньому до 57 % (90 % ДІ: 20 %, 107 %) та 79 % (90 % ДІ: 40 %, 128 %) відповідно. Невідомо, чи призводить зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу або флуконазолу до усунення такого ефекту. При застосуванні вориконазолу після флуконазолу пот= рібно проводити спостереження щодо розвитку побічних ефектів, асоційованих із вориконазолом.

Зидовудин: флук= оназол підвищує С_max та AUC зидовудину на 84 % та 74 % відповідно, що зумовлено зниженням кліренсу зидовудину приблизно на 45 = ;% при його пероральному застосуванні. Період напіввиведення зидовудину був та= кож подовжений приблизно на 128 % після застосування комбінації флуконазол= у та зидовудину. За пацієнтами, які застосовують таку комбінацію лікарських засо= бів, потрібно спостерігати щодо розвитку побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням зидовудину. Можна розглянути доцільність зниження дози зидовудину.

Азитроміцин:<= /i> при одночасному пероральному разовому застосуванні азітроміцину та флуконазолу в дозах 1200 мг та 800 мг відповідно жодних значущих фармакокінетич= них взаємодій виявлено не було.

Пероральні контрацеп= тиви: при застосуванні флуконазолу в дозі 50 мг впливу на рівень гормонів не бул= о, тоді як при застосуванні флуконазолу в дозі 200 мг на добу спостерігал= ося збільшення АUС етинілестрадіолу на 40 % та левоноргестрелу – на 24&nbs= p;%. Це свідчить про те, що багаторазове застосування флуконазолу в зазначених д= озах навряд чи може впливати на ефективність комбінованого перорального контрацептива.

Івакафтор= : супутнє застосування з івакафтором, підсилювачем муковісцидозного трансмембранного регулятора провідності, підвищує експозицію івакафтору в 3 рази, а гідроксиметилівакафтору (M1) – у 1,9 разу. Для пацієнтів, які одночасно застосовують помірні інгібітори CYP3A, такі як флуконазол і еритроміцин, рекомендується зниження дози івакафтору до 150 мг 1 раз на добу.<= /o:p>

Особливості застосування.

Дерматофітія. <= /span>Відомо, що= при застосуванні флуконазолу для лікування дерматофітії у дітей останній не перевищує гризеофульвін за ефективністю і загальний показник ефективності становить менше 20 %. Тому флуконазолне можна застосовувати для лікування дерматофітії.

Криптококоз. Доказів ефективності флуконазолу для лікування криптококозу інших локалізацій (наприклад, легеневого криптококозу та криптококозу шкіри) недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає.

Глибокі ендемічні мікози. Доказів ефективності флуконазолу для лікування інших форм ендемічних мікозів, таких як паракокцидiоїдомiкоз, гістоплазмоз та шкірно-лімфатичний споротрихоз, недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікува= ння таких захворювань немає.

Ниркова система.&nbs= p;Пацієнтам = із порушенням функцій нирок препарат потрібно застосовувати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Недостатність наднир= кових залоз. Кетоконазол, як відомо, спричиняє недостатність надниркових залоз, і = це також може стосуватися флуконазолу, хоча спостерігається рідко. Недостатніс= ть надниркових залоз, пов’язана з одночасним лікуванням преднізоном, описана у підрозділі Вплив флуконазолу на інші лікарські засоби розд= ілу «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Гепатобіліарна система. Пацієнтам із порушенням функцій печінки препарат потрібно застосовувати= з обережністю. Застосування флуконазолу асоціювалося з виникненням рідкісних випадків розвитку тяжкої гепатотоксичності, включаючи летальні випадки, головним чином у пацієнтів із тяжкими основними захворюваннями. У випадках, коли розвиток гепатотоксичності асоціювався із застосуванням флуконазолу, не було відзначено її явної залежності від загальної добової дози препарату, тривалості терапії, статі або віку пацієнта. Зазвичай гепатотоксичність, спричинена флуконазолом, оборотна, а її прояви зникають після припинення терапії.

За пацієнтами, у яких при застосуванні флуконаз= олу спостерігаються відхилення результатів функціональних проб печінки, потрібно встановити ретельний нагляд щодо розвитку більш тяжкого ураження печінки.

Пацієнтів треба проінформувати про симптоми, що можуть свідчити про серйозний вплив на печінку (виражена астенія, анорексія, постійна нудота, блювання та жовтяниця). У такому разі застосування флукона= золу потрібно негайно припинити та проконсультуватися з лікарем.

Серцево-судинна система. Деякі азоли, зокрема й флуконазол, асоціюються з подовженням інтервалу = QТ на електрокардіограмі. Флуконазол спричиняє подовження інтервалу QТ шляхом інгібування струму іонів через калієві канали внутрішнього випрямлення (Іkr= ). Подовження інтервалу QТ, спричинене іншими лікарськими засобами (такими як аміодарон), може посилюватися внаслідок інгібування ферменту CYP3А4 цитохро= му Р450. Повідомляли про дуже рідкісні випадки подовження інтервалу QТ та пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует» при застосуванні флуконазолу. Такі повідомлення стосувалися пацієнтів із тяжкими захворюванн= ями при поєднанні багатьох факторів ризику, такими як структурні захворювання серця, порушення електролітного обміну та одночасне застосування інших лікарських засобів, що впливають на інтервал QТ. Пацієнти з гіпокаліємією та тяжкою серцевою недостатністю мають підвищений ризик виникнення життєво небезпечних шлуночкових аритмій та пароксизмальної шлуночкової тахікардії т= ипу «пірует».

Флуконазолтреба з обережністю застосовувати пацієнтам із ризиком розвитку аритмій. Одночасне застосування разом із лікарськими засобами, що пролонгують інтервал QTс та метаболізують= ся за допомогою ферменту CYP3А4 цитохрому Р450, протипоказане (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Галофантрин. Галофантри= н є субстратом ферменту CYP3А4 і пролонгує інтервал QTс при застосуванні у рекомендованих терапевтичних дозах. Одночасне застосування галофантрину та флуконазолу не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Дерматологічні реакції. Під час застосування флуконазолу рідко повідомлялося про розвиток таких ексфоліативних шкірних реакцій як синдром Стівенса – Джонсона та токсичний епідермальний некроліз. Повідомляли про медикаментозну реакц= ію з еозинофілією і системними проявами (DRESS). Пацієнти, хворі на СНІД, б= ільш схильні до розвитку тяжких шкірних реакцій при застосуванні багатьох лікарс= ьких засобів. Якщо у пацієнта з поверхневою грибковою інфекцією з’являються висипання, що можна пов’язати із застосуванням флуконазолу, подальше застосування препарату треба припинити. Якщо у пацієнта з інвазивною/систем= ною грибковою інфекцією з’являються висипання на шкірі, за його станом потрібно ретельно спостерігати, а у разі розвитку бульозних висипань або мультиформн= ої еритеми застосування флуконазолу потрібно припинити.

Гіперчутливість.&nbs= p;У рідкісних випадках повідомляли про розвиток анафілактичних реакцій (див. розділ «Протипоказання»).

Цитохром Р450. = Флуконазол= є помірним інгібітором ферментів CYP2C9 та CYP3А4. Також флуконазол є помірним = ;інгібітором ферменту CYP2C19. Треба спостерігати за станом пацієнтів, які одночасно застосовують флуконазол та препарати з вузьким терапевтичним вікном, що метаболізуються з участю CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).Потрібно спостерігати = за станом пацієнтів, які одночасно застосовують флуконазол та препарати з вузь= ким терапевтичним вікном, що метаболізуються з участю CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємоді= й»).

Терфенадин. Потрібно р= етельно спостерігати за станом пацієнта при одночасному застосуванні терфенадину та флуконазолу в дозі менше 400 мг на добу (див. розділи «Протипоказання»= та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Кандидоз. Дослідже= ння показали зростання поширеності інфекцій виду Candida, відмін= них від C. albicans. Вони часто є природно резистентними (наприклад, = C. krusei та C. auris) або демонструють знижену чутливість до флуконазолу (C. glabrata). Такі інфекції можуть потребувати альтернативної протигрибкової терапії через неефективність лікування. Тому рекомендується враховувати поширеність резистентності різних видів Can= dida до флуконазолу.

Допоміжні речовини.

Препарат містить лактозу. Якщо у пацієнта встановлена непереносимість де= яких цукрів, треба проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

За даними = обсерваційного дослідження, існує підвищений ризик спонтанного аборту у жінок, які отримув= али флуконазол протягом першого триместру вагітності.

Повідомлялося про чисельні вроджені патології у новонароджених (включаючи брахіцефалію, дисплазію вушної раковини, надмірне збільшення переднього тім’ячка, викривлення стегна, плечопроменевий синосто= з), матері яких приймали високі дози флуконазолу (400–800 мг/добу) протягом принаймні трьох або більше місяців для лікування кокцидiоїдозу. Зв’язок між застосуванням флуконазолу та цими випадками не визначений.

Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність.

Не слід застосовувати звичайні дози флуконазолу= та короткотривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком крайньої необхідності.

Не слід застосовувати високі дози флуконазолу та/або тривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком лікування інфекцій, що можуть загрожувати життю.

Годування груддю.

Флуконазол проникає у грудне молоко та досягає концентрації подібної до рівня у плазмі крові (Див. розділ «Фармакокінетика»). Годування гр= уддю можна продовжувати після разового застосування звичайної дози флуконазолу, = що становить 150 мг.

Годувати груддю не рекомендується при багаторазовому застосуванні флуконазолу або при застосуванні високих доз флуконазолу.

Слід оціни= ти користь годування груддю для розвитку і здоров’я дитини, а також клінічну потребу матері у препараті Фуцис^®ДТ і будь-які потенційні = побічні ефекти препарату Фуцис^® ДТ або основного захворювання матері для ди= тини, яка отримує грудне вигодовування.

Фертильність.

Флуконазол= не впливав на фертильність самців та самок щурів.

Здатність впливати на швидкість ре= акції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень впливу флуконазолуна здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами не проводили.

Пацієнтів потрібно поінформувати про можливість розвитку запаморочення або судом (див. розділ «Побічні реакції») під ч= ас застосовування препарату. При розвитку таких симптомів не рекомендується керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Добова доза флуконазолу залежить від виду та тяжкості грибкової інфекці= ї. Для більшості випадків вагінального кандидозу достатньо разового застосуван= ня препарату.

Дисперговані таблетки по 50 мг застосовувати дітям та дорослим.

Таблетку розчинити в одній чайній ложці води відповідно до дози (50 мг/5 мл).

Тривалість лікування залежить від клінічного і мікологічного ефекту. До= бову дозу приймати за один прийом.

При необхідності багаторазового застосування препарату лікування інфекц= ій потрібно продовжувати до зникнення клінічних та лабораторних проявів активності грибкової інфекції. Недостатня тривалість лікування може призвести до відновлення активного інфекційного процесу.

Дорослі.=

Криптококоз.<= /o:p>

– Лікування криптококового менінгіту: навантажувальна доза становить = 400 мг у 1-й день. Підтримуюча доза – 200–400 мг на добу. Тривалість лікування зазвичай становить щонайменше 6-8 = ;тижнів. При інфекціях, що загрожую= ть життю, добову дозу можна збільшити до 800 мг.

– Підтримуюча терапія для попередження ре= цидиву криптококового менінгіту в пацієнтів із високим ризиком його розвитку: рекомендована доза препарату становить 200 мг на добу протягом необмеженого часу.=

Кокцидiоїд= омікоз. Рекомендована доза становить 200–400 мг на добу. Тривал= ість лікування становить 1= 1–24&nb= sp;місяці або довше залежно від стану пацієнта. Для лікування деяких форм інфекції, а особливо для лікування менінгіту, може бути доцільним застосування дози 800 мг на добу.<= /o:p>

Інвазивні кандидози. Навантажувальна доза становить 800 мг у 1-й день. Підтримуюча доза – 400<= span lang=3DEN-US style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'> мг на добу. Зазвичай рекомендована тривалість лікування кандидемії становить 2 тижні після перших негативних резу= льтатів посіву крові та зникнення ознак і симптомів кандидемії.
Кандидоз слизових оболонок.

– Кандидоз ротоглотки: (полоскати та тримати у роті протягом 2 хв, = після чого проковтнути): навантажувальн= а доза становить 200–400 мг у 1-й день, підтримуюча доза – 100–200 мг на добу. Тривалість лікування становить 7–21 день (до досягнення ремісії), але може бути збільшена для пацієнтів= із тяжким імунодефіцитом.

– Кандидоз стравоходу: навантажувальна д= оза становить 200–400 мг у 1-й= день, підтримуюча доза – 100–200 мг на добу. Тривалість лікування становить 14= –30 дн= ів (до досягнення ремісії), але може бути збільшена для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом.

– Кандидурія: рекомендована доза становить 200–400 = мг на до= бу протягом 7–21&nb= sp;дня. Для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом тривалість лікування мо= же бути збільшена.

– Хронічний атрофічний кандидоз: рекомендована доза становить 50 мг/добу = протягом 14 днів.

– Хронічний кандидоз шкіри та слизових оболонок: рекомендована доза становить
50–100 мг на добу. Тривалість лікування становить до 28 днів, але може бути збільшена залежно від тяжкості та виду інфекції або= при зниженні імунітету.

Попередження рецидиву кандидозу слизових оболонок у пацієнтів з ВІЛ, які мають високий р= изик його розвитку.

– Кандидоз ротоглотки, кандидоз стравоходу: рекомендована доза становить
100–200 = мг на до= бу або 200 мг 3 рази на тиждень. <= /span>Тривалість лікування необмежена для пацієнтів із пригніченим імунітетом.

Профілактика кандидозних інфекцій у пацієнтів із тривалою нейтропенією. Рекоменд= ована доза становить 200–400 мг. Лікування потрібно розпочинати за = кілька днів до очікуваного розвитку нейтропенії та продовжувати протягом 7<= span lang=3DEN-US> дн= ів після підвищення кількості нейтрофілів понад 1000/мм³.

Генітальні кандидози.

– Гострий вагінальний кандидоз, кандидозний баланіт: рекомендована доза становить 150 мг одноразово.

– Лікування та профілактика рецидивуючих вагінальних кандидозів (4 або більше рецидивів захворювання на рік): рекомендована доза становить 150 мг 1 раз у 3 дні. Усього потрібно застосувати 3 дози (1-й= день, 4-й день та = 7-й день). Після цього треба застосовувати підтримуючу дозу 150 мг 1 раз на тиждень про= тягом 6 місяців.

Дерматомікози.

– Мікоз стоп, мікоз гладенької шкіри, паховий дерматомікоз, кандидозні інфекції шкіри: рекомендована доза становить 150<= /span> мг 1 раз на тиждень або= 50 мг 1 раз на добу. Трива= лість лікування становить 2= –4&nbs= p;тижні. Лікування мікозу стоп може = тривати до 6 тижнів.

– Різнобарвний лишай: рекомен= дована доза становить 300–400 мг 1&nb= sp;раз на т= иждень протягом 1–3&= nbsp;тижнів а= бо 50 мг на добу протягом 2–4 тижнів.

– Дерматофітний оніхомікоз: <= /span>рекомендована доза становить 150<= /span> мг 1 раз на тиждень. Лікування треба продовжувати поки = на місці інфікованого нігтя не виросте здоровий. Для відростання здорових нігтів на руках та на великих пальцях ніг зазвичай необхідно 3–6 місяців та 6–12 місяців відповідно. Однак швидкість росту ні= гтів у пацієнтів може бути різною та залежати від віку. Після успішного лікування тривалих хронічних інфекцій форма нігтя іноді залишається зміненою.
Пацієнти літнього віку.=

Дозу необхідно підбирати залежно від стану функцій нирок (див. нижче).<= o:p>

Пацієнти з нирков= ою недостатністю.

Флуконазол виводиться переважно із сечею у незміненому стані. При разов= ому застосуванні коригувати дозу флуконазолу не потрібно. Пацієнтам (включаючи дітей) із порушеннями функції нирок при необхідності багаторазового застосування препарату у 1-й день лікування слід застосовувати початкову до= зу 50–400 мг залежно від терапевтичних показ= ань. Після цього добову дозу (залежно від показання) слід розраховувати відповід= но до таблиці 1.

Таблиця 1

Кліренс креатиніну= (мл/хв)

Відсоток від рекомендованої дози

> 50

100 %

≤ 50 (без гемодіалізу)

50 %

Гемодіаліз

100 % після кожного гемодіалізу

Пацієнти, які перебувають на регулярному гемодіалізі, повинні отримувати 100 % рекомендованої дози після кожного гемодіалізу. У день, коли гемо= діаліз не проводиться, пацієнт повинен отримувати дозу, відкориговану залежно від кліренсу креатиніну.

Пацієнти із поруш= еннями функції печінки.

Флуконазол треба застосовувати з обережністю пацієнтам із порушеннями функції печінки, оскільки інформації щодо застосування флуконазолу цій категорії пацієнтів недостатньо (див. розділи «Особливості застосування»= та «Побічні реакції»).

Діти.<= /span>

Застосовувати препарат можна дітям віком від 5 років.

Не слід перевищувати максимальну добову дозу 400 мг.

Як і при аналогічних інфекціях у дорослих, тривалість лікування залежить від клінічної та мікологічної відповіді. Препарат застосовувати 1 ра= з на добу.

Дозування препарату дітям із порушеннями функції нирок наведено вище. Фармакокінетика флуконазолу не досліджувалася у дітей із нирковою недостатністю.

Діти віком від 12 років.

Залежно від маси тіла та пубертатного розвитку лікарю слід оцінити, яка доза препарату (для дорослих чи для дітей) є оптимальною для пацієнта. Клін= ічні дані свідчать про те, що у дітей кліренс флуконазолу вищий порівняно з дорослими. Застосування доз 100, 200 та 400 = мг дорослим та доз 3, 6 та 12 мг= /кг дітям призводить до досягнення співставної системної експозиції.

Ефективність та безпека застосування флуконазолу для лікування геніталь= них кандидозів у дітей не встановлені. Якщо існує нагальна потреба застосування препарату підліткам (віком від 12 до 17 років), слід застосовувати звичайн= і дози для дорослих.

Діти віком від 5 до = 11 років.

Кандидози слизових оболонок: початкова доза становить 6 мг= /кг/добу, підтримуюча доза – 3 мг= /кг/добу. Початкову дозу можна застосовувати у 1-й день з метою швидшого досягнення рівноважної концентрації.

Інвазивні кандидози, криптококовий менінгіт: доза препарату становить 6= –12&nb= sp;мг/кг/добу залежно від ступеня тяж= кості захворювання.

Підтримуюча терапія для попередження рецидиву криптококового менінгіту у дітей із високим ризиком його розвитку: доза препарату становить 6 мг= /кг/добу залежно від ступеня тяжкості захворювання.

Профілактика кандидозів у пацієнтів з імунодефіцитом: доза препарату становить
3–12 мг/кг/добу залежно від вираженості= та тривалості індукованої нейтропенії (див. дози для дорослих).

            =

Діти.

Застосовувати препарат можна дітям віком від 5 років.=

Передозування. <= /i>

Симптоми: галюцинаці= ї та параноїдальна поведінка.

Лікування: симптоматичне (у тому числі промиван= ня шлунка й підтримуюча терапія). Флуконазол виводиться переважно з сечею, тому форсований діурез може прискорити виведення препарату. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу у плазмі крові приблизно= на 50 %.

Побічні реакції.

Повідомляли про медикаментозну реакцію з еозинофілією і системними проявами (DRESS), асоційовану зі застосуванням флуконазолу (див. розділ «Особливості застосування»).

Найчастіше (від ≥1/100 до <1/10) повідомлялося про такі побічні реакції: головний біль, біль у животі, діаре= я, нудота, блювання, підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ), лужної фосфатази крові та висипання

Для оцінки частоти виникнення побічних реакцій використовують таку класифікацію: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до <1/100), рідко = (від ≥1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (= неможливо оцінити на підставі наявних даних).

З боку системи крові= та лімфатичної системи.

Нечасто: анемія.

Рідко: агранулоцитоз, лейкопенія, нейтропе= нія, тромбоцитопенія.

З боку імунної систе= ми.

Рідко: анафілаксія.

З боку метаболізму та харчування.

Нечасто: зниження апетиту.

Рідко: гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, гіпокаліємія.

З боку психіки.

Нечасто: безсоння, сонливість.<= /span>

З боку нервової сист= еми.

Часто: головний біль.

Нечасто: судоми, запаморочення, парестезії, порушення смаку.

Рідко: тремор.

З боку органів слуху= та рівноваги.

Нечасто: вертиго.

З боку серця.=

Рідко: пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует», подовження інтервалу QT (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку шлунково-кишк= ового тракту.

Часто: біль у черевній порожнині, діарея, нудота, блювання.

Нечасто: запор, диспепсія, метеоризм, сухі= сть у роті.

З боку гепатобіліарн= ої системи.

Часто: підвищення рівнів АЛТ, АСТ, лужної фосфа= тази в крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Нечасто: холестаз, жовтяниця, підвищення р= івня білірубіну (див. розділ «Особливості застосування»).=

Рідко: печінкова недостатність, гепатоцелюлярний некроз, гепатити, гепатоцелюлярне ураження (див. розд= іл «Особливості застосування»).

З боку шкіри та підш= кірної клітковини.

Часто: висипання (див. розділ «Особливості застосування»).

Нечасто: свербіж, медикаментозний дерматит (включаючи фіксований медикаментозний дерматит), кропив’янка, підвищене потовиділення (див. розділ «Особливості застосування»).

Рідко: токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса–Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустульо= з, ексфоліативний дерматит, ангіоневротичний набряк, набряк обличчя, алопеція (див. розділ «Особливості застосування»).
Частота невідома: медикаментозна реакція з еозинофілією і системними проявами (DRESS).

З боку опорно-рухово= го апарату та сполучної тканини.

Нечасто: міалгія.

Загальні порушення та реакції у місці введення.

Нечасто: підвищена втомлюваність, нездужання, астенія, гарячка.

Діти

Частота та характер побічних реакцій та відхиле= нь лабораторних показників у дітей, які фіксувалися під час клінічних досліджень, крім генітального кандидозу, є порівнянними з такими у дорослих.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції пі= сля реєстрації лікарського засобу є важливою процедурою. Це дає змогу продовжув= ати контролювати співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичні працівники повинні повідомляти про всі підозрювані побічні реакції через національну систему звітності та заявнику через форму зворотн= ого зв’язку на вебсайті: <= span style=3D'color:windowtext;text-decoration:none;text-underline:none'>https:/= /kusum.ua/pharmacovigilance/.

Термін придатності. = 4 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не в= ище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. =

По 4 таблетки у стрипі або блістері; по 1 стрипу або блістеру в картонній упаковці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

КУСУМ Х= ЕЛТХКЕР ПВТ ЛТД/=

KUSUM HEALTHCARE= PVT<= /span> LTD<= /span>.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

СП-289 (A), РІІКО Індастріал ареа, Чопанкі, Бхіваді, Діст. Алвар (Раджастан), Ін= дія/

SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhi= wadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.

&n= bsp;

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застос= ування лікарського засобу

ФУЦИС^® ДТ=

(FUSYS^=
Ò DT)

&n= bsp;

Склад:

діюча речовина: fluconazole;

1 таблетка містить флуконазолу 50 <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічн= а, повідон К30, тальк, магнію стеарат, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, ароматизатор «Американське морозиво DC 12= 9»*, натрію сахарин.

*ароматизатор «Американське морозиво DC = 129» – лактози моногідрат, акація (гуміарабік) Е 414, ароматизатор ідентичний натуральному.

Лікарська форма. Таблетки дисперговані.

Основні фізико-хім= ічні властивості: круглі таблетки білого кольору зі скошеними краями, що мають розподільчу риску з одного боку та рівні з іншого, із запахом морозива.

Фармакотерапевтична група.

Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні триазолу. Код= АТХ J02А С01.

= ;

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Флуконазол є протигрибковим засобом класу триазолів. Первинним механізмом його дії є пригнічення грибкового 14 альфа-ланостерол-деметилювання, опосередкованого цитохромом Р450, що є невід’ємним етапом біосинтезу грибкового ергостеролу. Акумуляція 14 альфа-метил-стеролів корелює з подальшою втратою ергостеролу мембраною грибкової клітини та може відповіда= ти за протигрибкову активність флуконазолу. Флуконазол є більш селективним до грибкових ферментів цитохрому Р450, ніж до різних систем ферментів цитохрому Р450 ссавців.

Застосування флуконазолу в дозі 50 мг на д= обу протягом 28 днів не впливає на рівень тестостерону в плазмі крові у чоловіків або на рівень ендогенних стероїдів у жінок репродуктивного віку. Флуконазол у дозі 200–400 мг на добу не проявляє клінічно значущого вп= ливу на рівень ендогенних стероїдів або на відповідь на стимуляцію АКТГ у здоров= их добровольців чоловічої статі.

Дослідження взаємодії з антипірином продемонструвало, що застосування 50 мг флуконазолу разово або багаторазово не впливає на метаболізм антипірину.

Чутливість in vitro.

Флуконазол in vitro демонструє протигрибкову активність стосовно видів Candida, що зустрічають= ся найчастіше (включаючи Candida albicans, Candida parapsilo= sis, Candida tropicalis). Candida<= /span> glabrata демонструє широкий діапазон чутливості до флуконазолу, тоді як&nb= sp;Candida krusei є до нього резистентною.

Також флуконазол in vitro демо= нструє активність як проти Cryptococcus neoformans та Cry= ptococcus gattii, так і проти ендемічних пліснявих грибів Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum та Paracoccidi= oides brasiliensis.

Взаємозв’язок фармакокінетичних і фармакодинамічних властивостей.
Відповідно до результатів досліджень на тварина= х, існує кореляція між мінімальною інгібуючою концентрацією (МІК) та ефектив= ністю проти експериментальних моделей мікозів, спричинених видами Candida= . Відповідно до результатів клінічних досліджень, існує лінійна залежність між AUC та дозою флуконазолу (приблизно 1:1). Також існує прямий, але недостатн= ій зв’язок між AUC або дозою та позитивною клінічною відповіддю на лікування орального кандидозу та меншою мірою – кандидемії. Аналогічно лікування інфе= кцій, спричинених штамами, до яких флуконазол демонструє високу МІК, є менш задовільним.

Механізм резистентно= сті.

Мікроорган= ізми роду Candida демонструють чисельні механізми резистентност= і до азольних протигрибкових засобів. Флуконазол демонструє високу МІК проти шта= мів грибів, що мають один або більше механізмів резистентності, що негативно впливає на ефективність in vivo та в клінічній практиці.&n= bsp;У зазвичай чутливих видів Candida механізм розвитку резистентності, що зустрічається найчастіше, включає ферменти-мішені азолів, які відповідають за біосинтез ергостеролу. Резистентність також може бути викликана мутацією, підвищенням вироблення ферменту, механізмами відтоку лікарських засобів або розвитком компенсаторних шляхів.

Повідомляли про випадки розвитку суперінфекції Candida spp., спричиненої іншими, ніж Can= dida Albicans видами, що часто є нечутливими до флуконазолу (наприклад Candida кrusei&nbs= p;, C. auris). Для лікування таких випадків потрібно застосовувати альтернативні протигриб= кові засоби. Механізми резистентності не були повністю з’ясовані у деяких природньо стійких видів Candida (C. krusei) чи видів із набутою резистентністю (C. auris).

Контрольні точки (відповідно до рекомендацій Європейського комітету з досліджень чутливості до антимікробних засобів).=

Базуючись = на дослідженні фармакокінетичної/фармакодинамічної інформації, чутливості = ;in vitro та клінічної відповіді, було визначено контрольні точки для флуконазолу для мікроорганізмів роду Candida. Вони були розподілені на контро= льні точки, що не пов’язані з певним видом, які більшою мірою визначалися на осн= ові фармакокінетичної/фармакодинамічної інформації й не залежать від розподілу = на певні види за мінімальною інгібуючою концентрацією, та на контрольні точки, пов’язані з певним видом, що найчастіше асоціюються з інфекціями у людини. = Ці контрольні точки наведено нижче.

Протигрибковий зас= іб

Контрольні точки, пов’язані з певним видом

S ≤ / R >=

Контрольні точки, = не пов’язані з певним видомa

S ≤ / R >=

<= /span>

Candida albicans

Candida glabrata

Candida krusei

Candida parapsilos= is

Candida tropicals<= o:p>

<= /span>

Флуконаз= ол

2/4=

IE<= /o:p>

--<= /o:p>

2/4=

2/4=

2/4=

S =3D чутливий;

R =3D резистентний;

a – контрольні точки, що не пов’язані з певним видом, які більшою мірою визначалися на основі фармакокінетичної/фармакодинамічної інформації й не залежать від розподілу = на певні види за мінімальною інгібуючою концентрацією. Вони досліджувались лиш= е у мікроорганізмів, у яких не існує специфічної контрольної точки;<= /span>

- дослідження чутливості не рекомендовані, оскі= льки цей вид не є метою лікарської терапії;

IE – доказів щодо того, чи є цей вид метою лікарської терапії, недостатньо.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості флуконазолу є поді= бними при внутрішньовенному і пероральному застосуванні.

Абсорбція.

Флуконазол добре всмоктується при пероральному застосуванні, а рівень препарату в плазмі крові й системна біодоступність перевищують 90 % рівня флуконазолу в плазмі крові, що досягається при внутрішньовенному введенні препарату. Одночасне вживання їжі не впливає на всмоктування препарату при його пероральному застосуванні. Пікова концентра= ція у плазмі крові досягається через 0,5–1,5 години після прийому препарату. Концентрація препарату в плазмі крові пропорційна дозі. Рівноважна концентр= ація на рівні 90 % досягається на 4–5-й день при багаторазовому застосуванні один раз на добу або на другий день лікування при застосуванні у перший день навантажувальної дози, що вдвічі перевищує звича= йну добову дозу.

Розподіл.=

Об’єм розподілу приблизно дорівнює загальному вмісту рідини в організмі. Зв’язування з білками плазми крові низьке (11–12 %).

Флуконазол добре проникає в усі досліджувані рі= дини організму. Рівень флуконазолу в слині та мокротинні є подібним до концентра= ції препарату в плазмі крові. У пацієнтів, хворих на грибковий менінгіт, рівень флуконазолу в спинномозковій рідині досягає 80 % концентрації у плазмі крові.

Високі концентрації флуконазолу в шкірі, що перевищують сироваткові, досягаються в роговому шарі, епідермісі, дермі та поті. Флуконазол накопичується в роговому шарі.

При застосуванні дози 50 мг 1 раз на = добу концентрація флуконазолу після 12 днів лікування становила 73 мкг= /г, а через 7 днів після завершення лікування концентрація все ще становила 5,8 мкг/г. При застосуванні дози 150 мг 1 раз на тиждень концентрація флуконазолу на 7-й день лікування становила 23,4 мкг= /г; через 7 днів після застосування наступної дози концентрація все ще становила 7,1 мкг/г.

Концентрація флуконазолу в нігтях після 4 місяців застосування 150 мг 1 раз на тиждень становила 4,05 мкг/г у здорових добровольців та 1,8 мкг/г при захворюваннях нігтів; флуконазол визначався у зразках нігтів через 6 місяців після завершення терапії.

Біотрансформація.

Флуконазол метаболізується незначною мірою. При введенні дози, міченої радіоактивними ізотопами, лише 11 % флуконазолу екскретується з сечею у зміненому вигляді. Флуконазол є помірним = інгібітором ізоферментів CYP2С9 та CYP3А4, а також потужним інгібітором ізоферменту CYP2С19.

Виведення.

Період напіввиведення флуконазолу із плазми кро= ві становить близько 30 годин. Більша частина препарату виводиться ниркам= и, причому 80 % застосованої дози виявляється у сечі в незміненому стані. Кліренс флуконазолу пропорційний до кліренсу креатиніну. Циркулюючих метаболітів не виявлено.

Тривалий період напіввиведення препарату з плаз= ми крові дає можливість разового застосування препарату при вагінальному кандидозі, а також застосування препарату 1 раз на тиждень при інших показаннях.

Фармакокінетика при порушенні функції нирок.

У пацієнтів із важкою нирковою недостатністю (Ш= КФ < 20 мл/хв) період напіввиведення збільшується від 30 до 98 годин, що потребує зниження дози. Флуконазол виводиться за допомогою гемодіалізу та у меншому обсязі – шляхом перитонеального діалізу. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 год= ини знижує рівень флуконазолу в плазмі крові приблизно на 50 %.=

Фармакокінетика при лактації.

Концентрації флуконазолу в плазмі й материнсько= му молоці впродовж 48 годин після прийому одноразової дози 150 мг оцінювали під час фармакокінетичного дослідження за участю десяти жінок у періоді лактації, які тимчасово або постійно припинили годувати своїх немов= лят груддю. У материнському молоці флуконазол виявили у середній концентра= ції приблизно 98 % від тієї, що відзначали у плазмі матері. Через 5,2 години після прийому дози середня пікова концентрація в материнськ= ому молоці становила 2,61 мг/л. Добова доза флуконазолу, отримана немовлям= із материнського молока (якщо прийняти середнє споживання молока за 150 мл/кг/добу), розрахована на основі середньої пікової концентрації в молоці, що дорівнює 0,39 мг/кг/добу, становить приблизно 40 % від дози, рекомендованої новонародженим (віком < 2 тижнів), або 13 % від дози, рекомендованої немовлятам для лікування кандидозу слизо= вих оболонок.

Фармакокінетика у ді= тей.

Фармакокінетичні параметри у дітей були оцінені= у 5 дослідженнях: 2 дослідження з разовим дозуванням, 2 з багаторазовим та одне дослідження, в якому були задіяні недоношені новонароджені.

Після введення 2–8 мг/кг флуконазолу дітям= від 9 місяців до 15 років був виявлений показник AUC близько 38 мкг*год/мл на 1 мг/кг дози. При багаторазовому застосуванні середній період напіввиведення флуконазолу з плазми коливався між 15 та 18 годинами, а об’єм розподілу становив приблизно 880 мл/кг. Більш тривалий період напіввиведення флуконазолу з плазми крові становив приблизно 24 години та був виявлений після введення разової дози. Цей показник є порівнянним із періодом напіввиведення флуконазолу з плазми крові після внутрішньовенного одноразового введення 3 мг/кг дітям віком від 11 днів до 11 місяців. Об’єм розподілу в цій віковій групі станов= ив близько 950 мл/кг.

Досвід застосування флуконазолу для лікування новонароджених обмежується фармакокінетичними дослідженнями 12 недоношених дітей із терміном гестації приблизно 28 тижнів. Середній вік дитини при введенні першої дози становив 24 години (діапазон 9–36 годин), середня маса тіла при народженні станов= ила 0,9 кг (діапазон 0,75–1,10 кг). Максимум 5 внутрішньовенних ін’єк= цій флуконазолу в дозі 6 мг/кг вводили кожні 72 години. Середній пері= од напіввиведення становив 74 години (44–185) у перший день, потім зменши= вся до 53 годин (30–131) на 7-й день та до 47 (27‑68) на 13-й день. Площа під кривою (мкг*год/мл) становила 271 (173–385) у перший день, збільшувалася до 490 (292–734) на 7-й день, потім зменшил= ася до 360 (167–566) на 13-й день. Об’єм розподілу (мл/кг) становив 1183 (1070–1470) у перший день, збільшувався до 1184 (510–2130) на 7-й день= та до 1328 (1040–1680) на 13-й день відповідно.

Фармакокінетика у пацієнтів літнього віку.=

У дослідженні, яке проводили з участю 22 пацієн= тів (віком від 65 років), флуконазол застосовувався перорально у дозі 50 мг. 10 з учасників одночасно застосовували діуретики. Cmax ста= новила 1,54 мкг/мл та досягалася протягом 1,3 години після застосування флуконазолу. Середня AUC становила 76,4 ± 20,3 мкг*год/мл. Середній період напіввиведення – 46,2 години. Ці фармакокінетичні показники є вищими порівняно з аналогічними у здорових добровольців молодшо= го віку. Одночасне застосування діуретиків не мало значного впливу на Cmax&nbs= p;та AUC. Також кліренс креатиніну (74 мл/хв), відсоток флуконазолу, що екскретувався із сечею у незміненому вигляді (0‑24 години, 22 %)= , та нирковий кліренс флуконазолу (0,124 мл/хв/кг) у пацієнтів цієї вікової групи були нижчими, ніж аналогічні показники у молодших добровольців. Тому&= nbsp;зміни фармакокінетики у пацієнтів літнього віку, очевидно, залежать від параметрів функцій нирок.

Клінічні характеристики.

Пок= азання.

Фуцис^=
® ДТ показаний для лікування таких грибкових інфекцій у дорослих (див. розділ «Фармакодинаміка»):

– криптоко= ковий менінгіт (див. розділ «Особливості застосування»);

– кокцидiо= їдоз (див. розділ «Особливості застосування»);

– інвазивні кандидози;

– кандидози слизових оболонок, включаючи кандидоз ротоглотки та кандидоз стравоходу; кандидурія, хронічний кандидоз шкіри і слизових оболонок;

– хр= онічний атрофічний кандидоз ротової порожнини (кандидоз, спричинений використанням зубних протезів) при неефективності гігієни ротової порожнини або місцевої терапії;

– вагінальний кандидоз, гострий або рецидивний, коли місцева терапія не є доцільною;

– кандидозний баланіт, коли місцева терапія не є доцільною;

– дерматомікози, включаючи мікоз стоп, <= span style=3D'mso-bidi-font-style:italic'>мікоз гладенької шкіри, паховий дерматомікоз; різнобарвний лишай та кандидозні інфекції шкіри, коли показано застосовувати системну терапію;

– дерматофітний оніхомікоз, коли застосування і= нших лікарських засобів є недоречним.

Фуцис^® ДТ показаний для профіла= ктики таких захворювань у дорослих як:

– рецидив криптококового менінгіту у пацієнтів = із високим ризиком його розвитку;

– рецидив кандидозу ротоглотки або стравох= оду у пацієнтів з ВІЛ з високим ризиком його розвитку;

– для зниження частоти рецидивів вагінального кандидозу (4 або більше випадки на рік);

– про= філактика кандидозних інфекцій у пацієнтів із тривалою нейтропенією (наприклад, паціє= нти зі злоякісними захворюваннями крові, які отримують хіміотерапію, або пацієн= ти при трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин) (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Діти.

Фуцис^=
® ДТ показаний дітям для лікування кандидозів слизових оболонок (кандидоз ротоглотки, кандидоз стравоходу), інвазивних кандидозів, криптококового менінгіту та для профілактики кандидозних інфекцій у пацієнтів зі зниженим імунітетом. Препарат можна застосовувати як підтримувальну терапію для попередження рецидиву криптококового менінгіту у дітей із високим ризиком й= ого розвитку (див. розділ «Особливості застосування»).

Застосовув= ати лікарський засіб у формі таблеток цій категорії пацієнтів можна тоді, коли діти здатні безпечно проковтнути таблетку, що зазвичай є можливим у віці від 5 рок= ів.

Терапію препаратом Фуцис^® ДТ^{можна
розпочинати до отримання результатів культуральних та інших лабораторних
досліджень; однак після отримання результатів протиінфекційну терапію потрі=
бно
скоригувати відповідним чином.}

Протипоказання.

– Гіперчутливість до флуконазолу, інших азольних сполук або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

– Одночасне застосування флуконазолу та терфена= дину пацієнтам, які застосовують флуконазол багаторазово у дозах 400 мг/доб= у та вище (згідно з результатами дослідження взаємодії багаторазового застосування).

– Одночасне застосування флуконазолу та інших лікарських засобів, що подовжують інтервал QT та метаболізуються за допомог= ою ферменту CYP3А4 (наприклад, цизаприду, астемізолу, пімозиду, хінідину та еритроміцину), див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з інши= ми лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Взаємодія з іншими лікарськими зас= обами та інші види взаємодій.

Протипоказане сумісне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів.<= /i>

Цизаприд:= пові= домляли про розвиток побічних реакцій з боку серця, у тому числі про пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу «пірует» у пацієнтів, які одночасно застосовували флуконазол та цизаприд. Одночасне застосування 200 мг флуконазолу 1 ра= з на добу та 20 мг цизаприду 4 рази на добу призводило до значного підвищення рівня цизаприду у плазмі крові та до подовження інтервалу QT. Одночасне застосування флуконазолу та цизаприду протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Терфенадин: через випадки розвитку тяжких серцевих аритмій, спричинених подовженням інтервалу QTc, у пацієнтів, які застосовують азольні протигрибкові лікарські засоби одночасно з терфенадином, були проведені дослідження взаємодії цих препарат= ів. При застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг на добу не було виявлено подовження інтервалу QTc. Застосування флуконазолу в дозах 400 мг на д= обу або вище значно підвищує рівень терфенадину в плазмі крові при одночасному застосуванні цих препаратів. Сумісне застосування флуконазолу в дозах 400 мг або вище з терфенадином протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). При застосуванні флуконазолу в дозах нижче 400 мг на добу одночасно з терфенадином слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнта.

Астемізол: сумі= сне застосування флуконазолу та астемізолу може зменшити кліренс астемізолу. Спричинене цим підвищення концентрації астемізолу в плазмі крові може призв= ести до подовження інтервалу QT та у рідкісних випадках – до пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует». Одночасне застосування флуконазолу та астемізолу протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Пімозид:<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'> одно= часне застосування флуконазолу з пімозидом може призвести до інгібування метаболі= зму пімозиду, хоча відповідних досліджень in vitro та in vivo&nb= sp;не проводили. Підвищена концентрація пімозиду у плазмі крові може призвести до подовження інтервалу QT та в рідкісних випадках до пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует». Одночасне застосування флуконазолу з пімозидом протипоказане (див. розділ  «Протипоказання»).

Хінідин: одн= очасне застосування флуконазолу та хінідину може призводити до інгібування метабол= ізму хінідину, хоча відповідних досліджень in vitro та in vivo&nb= sp;не проводили. Застосування хінідину було пов’язане з подовженням інтервалу&nbs= p;QT та в рідкісних випадках –  пароксизмальною шлуночковою тахікардією типу «пірует». Одночасне застосування флуконазолу з хінідином протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Еритроміцин:<= /i> одно= часне застосування флуконазолу з еритроміцином може призводити до підвищення ризи= ку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT та пароксизмальної шлуночко= вої тахікардії типу «пірует») та, як наслідок, до раптової коронарної смерті. О= дночасне застосування флуконазолу та еритроміцину протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Не рекомендується одночасне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів.

Галофантрин:<= /i> флук= оназол може спричинити підвищення концентрації галофантрину в плазмі крові за раху= нок пригнічення CYP3A4. Одночасне застосування цих лікарських засобів потенційно може призводити до підвищення ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует») та, як наслідок, до раптової серцевої смерті. Треба уникати застосування комбінаці= ї цих лікарських засобів (див. розділ «Особливості застосування»).

Сумісне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів вимагає обережності.

Аміодарон: одно= часне застосування флуконазолу з аміодароном може призвести до подовження інтерва= лу QT. При необхідності сумісного застосування флуконазолу та аміодарону необх= ідно дотримуватися обережності, особливо при застосуванні флуконазолу у високих дозах (800 мг).

Сумісне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів вимагає обережності та коригування дози.

Вплив інших лікарськ= их засобів на флуконазол.

Клінічно значущого впливу на абсорбцію флуконаз= олу при його пероральному застосуванні не мають одночасний прийом їжі, циметиди= н, антациди, а також променева терапія усієї ділянки тіла (при пересадці кісткового мозку).

Рифампіцин: одно= часне застосування флуконазолу та рифампіцину призводило до зниження AUC на 25&nb= sp;% та скорочувало період напіввиведення флуконазолу на 20 %. Тому для пацієнтів, які застосовують рифампіцин, потрібно розглянути доцільність підвищення дози флуконазолу.

Гідрохлоротіазид: у дослідженні фармакокінетичної взаємодії одночасне багатократне застосування гідрохлоротіазиду у здорових добровольців, які отримували флуконазол, підвищувало концентрацію флуконазолу в плазмі крові на 40 %. Такі параметри взаємодії не вимагають змін у режимі дозування флуконазолу для пацієнтів, які одночасно отримують сечогінні засоби.

Вплив флуконазолу на= інші лікарські засоби.

Флуконазол є помірним інгібітором цитохрому P450 (CYP) ізоферменту 2C9 та 3A4. Флуконазол є потужним інгібіто= ром ізоферменту CYP2С19. На додаток до спостережуваних/документально підтвердже= них взаємодій, що описані нижче, при одночасному застосуванні з флуконазолом іс= нує ризик підвищення у плазмі крові концентрацій інших сполук, що метаболізують= ся, CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4. Тому застосовувати такі комбінації препарат= ів потрібно з обережністю; при цьому необхідно ретельно спостерігати за станом пацієнті= в. Пригнічувальна дія флуконазолу на ферменти зберігається протягом 4–5 діб після його застосування у зв’язку з його тривалим періодом напіввиведення (див. розділ «Протипоказання»).

Альфентаніл:<= /i> одно= часне застосування флуконазолу в дозі 400 мг та альфентанілу в дозі 20 мкг/кг внутрішньовенно супроводжується двократним збільшенням показ= ника AUC₁₀ (можливо, через інгібування CYP3A4). Це зумовлює необхідність у коригуванні дози альфентанілу.

Амітриптилін, нортриптилін: флуконазол посилює дію амітриптиліну та нортриптил= іну. Рекомендується вимірювати концентрації 5-нортриптиліну та/або S-амітриптилі= ну на початку комбінованої терапії та через 1 тиждень після її початку. У разі необхідності треба відкоригувати дозу амітриптиліну чи нортриптиліну.<= o:p>

Амфотерицин В: одно= часне застосування флуконазолу та амфотерицину В інфікованим мишам із нормальним імунітетом та інфікованим мишам зі зниженим імунітетом призвело до таких результатів: невеликий адитивний протигрибковий ефект при системній інфекції Candida albicans, відсутність взаємодії= при внутрішньочерепній інфекції Cryptococcus neoformans та антагонізм двох препаратів при системній інфекції Aspergillus = fumigatus. Клінічне значення цих результатів невідоме.

Антикоагулянти: як і= при застосуванні інших азольних протигрибкових засобів, при одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину повідомляли про випадки розвитку кров= отеч (гематома, носова кровотеча, шлунково-кишкова кровотеча, гематурія та мелен= а) на тлі подовження протромбінового часу. При одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину спостерігалося двократне підвищення протромбінового часу, імовірно, внаслідок пригнічення метаболізму варфарину через CYP2С9. П= отрібно ретельно контролювати протромбіновий час у пацієнтів, які одночасно застосовують кумаринові антикоагулянти або індандіон. Може бути необхідною корекція дози антикоагулянту.

Бензодіазепіни корот= кої дії, наприклад, мідазолам, триазолам: призначення флуконазолу після перорального застосування мідазоламу призводило до значного підвищення концентрації мідазоламу та до посилення психомоторних ефектів. Одночасне застосування флуконазолу в дозі 200 мг та мідазоламу в дозі 7,5 мг перорально призводило до підвищення AUC та періоду напіввиведення у 3,7 та 2,2 ра= зу відповідно. Застосування флуконазолу в дозі 200 мг/добу та 0,25 мг триазоламу перорально призводило до підвищення AUC та періоду напіввиведення триазоламу у 4,4 та 2,3 разу відповідно. При одночасному застосуванні флуконазолу та триазоламу спостерігалося потенціюв= ання та пролонгація ефектів триазоламу.

Якщо пацієнту, який проходить курс лікування флуконазолом, треба одночасно призначити терапію бензодіазепінами, дозу останніх потрібно зменшити та встановити належний нагляд за станом пацієнта= .

Карбамазепін:= флук= оназол пригнічує метаболізм карбамазепіну та спричиняє підвищення рівня карбамазеп= іну в сироватці крові на 30 %. Існує ризик розвитку проявів токсичності з = боку карбамазепіну. Може бути необхідним коригування дози карбамазепіну залежно = від рівня його концентрації та дії препарату.

Блокатори кальцієвих каналів: деякі антагоністи кальцію (ніфедипін, ісрадипін, амлодипін, верапаміл та фелодипін) метаболізуються ферментом CYP3= A4. Флуконазол потенційно може підвищувати системну експозицію блокаторів кальцієвих каналів. Рекомендований ретельний моніторинг щодо розвитку побіч= них реакцій.

Целекоксиб: при одночасному застосуванні флуконазолу (200 мг на добу) та целекоксибу (200 мг) C_maxта AUC целекоксибу підвищувалися на 68 % та 134 % відповідно. При одночасному застосуванні целекоксиб= у та флуконазолу може бути необхідним зменшення дози целекоксибу вдвічі.

Циклофосфамід: одно= часне застосування циклофосфаміду та флуконазолу призводить до підвищення рівня білірубіну та креатиніну в сироватці крові. Ці препарати можна застосовувати одночасно, враховуючи можливий ризик підвищення концентрації білірубіну та креатиніну в сироватці крові.

Фентаніл:= пові= домляли про один летальний випадок внаслідок інтоксикації фентанілом через можливу взаємодію між фентанілом та флуконазолом. Флуконазол значно уповільнює елімінацію фентанілу. Підвищення концентрації фентанілу може призводити до пригнічення дихання, тому треба ретельно контролювати стан пацієнта. Може б= ути необхідною корекція дози фентанілу.

Інгібітори ГМГ-= КоА-редуктази: сумі= сне застосування флуконазолу та інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази, що метаболізують= ся CYP3A4 (аторвастатин та симвастатин), або інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази, що метаболізуються CYP2C9 (флувастатин), підвищує ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу. У разі необхідності одночасного застосування цих препаратів потрібно ретельно спостерігати за пацієнтом щодо виникнення симптомів міопа= тії та рабдоміолізу і проводити моніторинг рівня креатинкінази. У разі значного підвищення рівня креатинкінази, а також при підозрі чи виявленні міопатії/рабдоміолізу застосування інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази потрібно припинити.

Ібритиніб= : пом= ірні інгібітори CYP3A4, такі як флуконазол, підвищують концентрацію ібритинібу в плазмі та можуть підвищувати ризик токсичності. Якщо неможливо уникнути комбінації препаратів, потрібно знизити дозу ібритинібу до 280 мг один= раз на добу з метою продовження застосування інгібітора та забезпечити постійний клінічний моніторинг.

Івакафтор= : одн= очасне застосування івакафтору, регулятора трансмембранної провідності при муковісцидозі (CFTR), збільшило експозицію івакафтору в 3 рази та експозицію гідроксиметилівакафтору (М1) у 1,9 разу. Пацієнтам, які одночасно приймають помірні інгібітори CYP3A, такі як флуконазол та еритроміцин, рекомендовано знизити дозу івакафтору до 150 мг один раз = на добу.

Олапариб:= помі= рні інгібітори CYP3A4, такі як флуконазол, підвищують концентрацію олапарибу у плазмі крові; одночасне застосування не рекомендується. Якщо неможливо уник= нути застосування цієї комбінації, дозу олапарибу необхідно зменшити до 200 мг д= вічі на добу.

Імуносупресори (напр= иклад, циклоспорин, еверолімус, сиролімус і такролімус).

Циклоспорин:<= /i> флук= оназол значно підвищує концентрацію та AUC циклоспорину. При одночасному застосува= нні флуконазолу у дозі 200 мг/добу та циклоспорину у дозі 2,7 мг/кг/д= обу спостерігалося збільшення AUC циклоспорину в 1,8 разу. Ці препарати мо= жна застосовувати одночасно за умови зменшення дози циклоспорину залежно від йо= го концентрації.

Еверолімус: флук= оназол може підвищувати концентрацію еверолімусу в сироватці крові через пригнічен= ня CYP3А4.

Сиролімус: флук= оназол підвищує концентрацію сиролімусу в плазмі крові, імовірно, шляхом пригнічен= ня метаболізму сиролімусу ферментом CYP3A4 та P-глікопротеїном. Ці препарати м= ожна застосовувати одночасно за умови коригування дози сиролімусу залежно від рі= вня концентрації та ефектів від прийому препарату.

Такролімус: флуконазол= може підвищувати концентрації такролімусу в сироватці крові до 5 разів при його пероральному застосуванні через пригнічення метаболізму такролімусу ферментом CYP3A4 у кишечнику. При внутр= ішньовенному застосуванні такролімусу не спостерігалося значних змін фармакокінетики. Підвищені рівні такролімусу асоціюються з нефротоксичністю. Дозу такролімусу для перорального застосування потрібно знижувати залежно від концентрації такролімусу.

Лозартан:= флук= оназол пригнічує перетворення лозартану до його активного метаболіту (E-31 74), що= зумовлює більшу частину антагонізму до рецепторів ангіотензину II під час застосуван= ня лозартану. Рекомендовано здійснювати постійний моніторинг артеріального тис= ку в пацієнтів.

Метадон:<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'> флук= оназол може підвищувати концентрацію метадону в сироватці крові. При одночасному застосуванні метадону та флуконазолу може бути необхідним коригування дози метадону.

Нестероїдні протизап= альні препарати (НПЗП): при одночасному застосуванні з флуконазолом = C_max та AUC флурбіпрофену підвищувалися на 23 % та 81 % відповідно порівн= яно з відповідними показниками при застосуванні тільки флурбіпрофену. Аналогічно при одночасному застосуванні флуконазолу з рацемічним ібупрофеном (400 = ;мг) C_max та AUC фармакологічно активного ізомеру S-(+)-ібупрофе= ну підвищувалися на 15 % та 82 % відповідно порівняно з відповідними показниками при застосуванні тільки рацемічного ібупрофену.

Флуконазол потенційно здатний підвищувати систе= мну експозицію інших НПЗП, що метаболізуються CYP2C9 (наприклад, напроксену, лорноксикаму, мелоксикаму, диклофенаку). Рекомендовано періодично здійснюва= ти моніторинг побічних реакцій та токсичних проявів, пов’язаних із НПЗП. Може знадобитися коригування дози НПЗП.

Фенітоїн:= флук= оназол пригнічує метаболізм фенітоїну в печінці. Одночасне багаторазове застосуван= ня 200 мг флуконазолу та 250 мг фенітоїну внутрішньовенно призводить= до підвищення AUC₂₄ фенітоїну на 75 % та С_{min <=
/sub>на
128 %. При одночасному застосуванні цих лікарських засобів потрібно
проводити моніторинг концентрації фенітоїну в сироватці крові для уникнення
розвитку токсичної дії фенітоїну.}

Преднізон: пові= домляли про випадок, коли у пацієнта після трансплантації печінки на тлі застосуван= ня преднізону розвинулася гостра недостатність кори наднирков= их залоз, що виникла після припинення тримісячного курсу терапії флуконазолом. Припинення застосування флуконазолу, імовірно, спричинило посилення активно= сті CYP3A4, що призвело до прискорення метаболізму преднізону. Треба ретельно с= тежити за пацієнтами, які протягом тривалого часу одночасно застосовують флуконазо= л та преднізон, з метою попередження розвитку недостатності кори надниркових залоз після припинення застосування флуконазолу.

Рифабутин: флук= оназол підвищує концентрацію рифабутину в сироватці крові, що призводить до збільш= ення AUС рифабутину до 80 %. При одночасному застосуванні флуконазолу та рифабутину повідомлялося про випадки розвиток увеїту. При застосуванні такої комбінації лікарських засобів потрібно брати до уваги симптоми токсичної дії рифабутину.

Саквінавір: флук= оназол підвищує AUC та C_maxсаквінавіру приблизно на 50 % та 55 % відповідно через пригнічення метаболізму саквінавіру в печінці ферментом CYP3A4 та через інгібування P-глікопротеїну. Взаємодії між флуконазолом та саквінавіром/ритонавіром не досліджували, тому вони можуть = бути більш вираженими. Може бути необхідним коригування дози саквінавіру.

Похідні сульфонілсеч= овини: одно= часне застосування флуконазолу з пероральними похідними сульфонілсечовини (хлорпропамід, глібенкламід, гліпізид та толбутамід) призводило до пролонгування періоду їх напіввиведення. Рекомендується проводити частий контроль цукру в крові та відповідним чином знижувати дозу похідних сульфонілсечовини при одночасному застосуванні з флуконазолом.

Теофілін:= заст= осування флуконазолу по 200 мг протягом 14 днів призвело до зниження середнього кліренсу теофіліну у плазмі крові на 18 %. За пацієнтами, я= кі застосовують теофілін у високих дозах або які мають підвищений ризик розвит= ку токсичних проявів теофіліну з інших причин, треба встановити нагляд щодо виявлення ознак розвитку токсичної дії теофіліну. Терапію потрібно змінити = при появі ознак токсичності.

Тофацитиніб: впл= ив тофацитинібу зростає при одночасному застосуванні з  лікарськими засобами, які призводять до помірного інгібування CYP3A4 та потужного інгібування CYP2C19 (наприклад флуконазол). Тому рекомендовано знизити дозу тофацитинібу до 5 мг один раз на добу в комбінаціях із цими препаратами.

Толваптан<= /span>: експозиц= ія толваптану (субстрату CYP3A4) значно збільшується (200% AUC; 80% Cmax) при = його одночасному застосуванні з флуконазолом (помірний інгібітор CYP3A4), та, відповідно, зростає ризик виникнення таких побічних реакцій як посилення діурезу, зневоднення і гостра ниркова недостатність. У разі одночасного застосування, доза толваптану повинна бути зменшена відповідно до його інструкції, а за пацієнтом потрібно спостерігати щодо появи побічних реакці= й.

Алкалоїди барвінку:<= /span> флук= оназол, імовірно, через інгібування CYP3A4 може спричиняти підвищення концентрації алкалоїдів барвінку в плазмі крові (наприклад, вінкристину та вінбластину),= що призводить до розвитку нейротоксичних ефектів.

Вітамін А: пові= домляли, що у пацієнта, який одночасно застосовував трансретиноєву кислоту (кислотна форма вітаміну А) та флуконазол, спостерігалися побічні реакції з боку ЦНС у формі псевдотумору головного мозку, що зник після відміни флуконазолу. Ці лікарські засоби можна застосовувати одночасно, але треба пам’ятати про риз= ик виникнення побічних реакцій з боку ЦНС.

Вориконазол (інгібіт= ор CYP2С9, CYP2С19 та CYP3А4): одночасне застосування вориконазолу перорально = (по 400 мг кожні 12 годин протягом 1 дня, потім по 200 мг к= ожні 12 годин протягом 2,5 дня та флуконазолу перорально (400 мг у пер= ший день, потім по 200 мг кожні 24 години протягом 4 днів) призв= ело до підвищення С_maxта AUC_τ вориконазол= у в середньому до 57 % (90 % ДІ: 20 %, 107 %) та 79 % (90 % ДІ: 40 %, 128 %) відповідно. Невідомо, чи призводить зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу або флуконазолу до усунення такого ефекту. При застосуванні вориконазолу після флуконазолу пот= рібно проводити спостереження щодо розвитку побічних ефектів, асоційованих із вориконазолом.

Зидовудин: флук= оназол підвищує С_max та AUC зидовудину на 84 % та 74 % відповідно, що зумовлено зниженням кліренсу зидовудину приблизно на 45 = ;% при його пероральному застосуванні. Період напіввиведення зидовудину був та= кож подовжений приблизно на 128 % після застосування комбінації флуконазол= у та зидовудину. За пацієнтами, які застосовують таку комбінацію лікарських засо= бів, потрібно спостерігати щодо розвитку побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням зидовудину. Можна розглянути доцільність зниження дози зидовудину.

Азитроміцин:<= /i> при одночасному пероральному разовому застосуванні азітроміцину та флуконазолу в дозах 1200 мг та 800 мг відповідно жодних значущих фармакокінетич= них взаємодій виявлено не було.

Пероральні контрацеп= тиви: при застосуванні флуконазолу в дозі 50 мг впливу на рівень гормонів не бул= о, тоді як при застосуванні флуконазолу в дозі 200 мг на добу спостерігал= ося збільшення АUС етинілестрадіолу на 40 % та левоноргестрелу – на 24&nbs= p;%. Це свідчить про те, що багаторазове застосування флуконазолу в зазначених д= озах навряд чи може впливати на ефективність комбінованого перорального контраце= птива.

Івакафтор= : супутнє застосування з івакафтором, підсилювачем муковісцидозного трансмембранного регулятора провідності, підвищує експозицію івакафтору в 3 рази, а гідроксиметилівакафтору (M1) – у 1,9 разу. Для пацієнтів, які одночасно застосовують помірні інгібітори CYP3A, такі як флуконазол і еритроміцин, рекомендується зниження дози івакафтору до 150 мг 1 раз на добу.<= /o:p>

Особливості застосування.

Дерматофітія. <= /span>Відомо, що= при застосуванні флуконазолу для лікування дерматофітії у дітей останній не перевищує гризеофульвін за ефективністю і загальний показник ефективності становить менше 20 %. Тому флуконазолне можна застосовувати для лікування дерматофітії.

Криптококоз. Доказів ефективності флуконазолу для лікування криптококозу інших локалізацій (напр= иклад, легеневого криптококозу та криптококозу шкіри) недостатньо, тому рекомендац= ій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає.

Глибокі ендемічні мікози. Доказів ефективності флуконазолу для лікування інших форм ендемічних мікозів, таких як паракокцидiоїдомiкоз, гістоплазмоз та шкірно-лімфатичний споротрихоз, недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікува= ння таких захворювань немає.

Ниркова система.&nbs= p;Пацієнтам = із порушенням функцій нирок препарат потрібно застосовувати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Недостатність наднир= кових залоз. Кетоконазол, як відомо, спричиняє недостатність надниркових залоз, і = це також може стосуватися флуконазолу, хоча спостерігається рідко. Недостатніс= ть надниркових залоз, пов’язана з одночасним лікуванням преднізоном, описана у підрозділі Вплив флуконазолу на інші лікарські засоби розд= ілу «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Гепатобіліарна система. Пацієнтам із порушенням функцій печінки препарат потрібно застосовувати= з обережністю. Застосування флуконазолу асоціювалося з виникненням рідкісних випадків розвитку тяжкої гепатотоксичності, включаючи летальні випадки, головним чином у пацієнтів із тяжкими основними захворюваннями. У випадках,= коли розвиток гепатотоксичності асоціювався із застосуванням флуконазолу, не було відзначено її явної залежності від загальної добової дози препарату, тривал= ості терапії, статі або віку пацієнта. Зазвичай гепатотоксичність, спричинена флуконазолом, оборотна, а її прояви зникають після припинення терапії.=

За пацієнтами, у яких при застосуванні флуконаз= олу спостерігаються відхилення результатів функціональних проб печінки, потрібно встановити ретельний нагляд щодо розвитку більш тяжкого ураження печінки.

Пацієнтів треба проінформувати про симптоми, що можуть свідчити про серйозний вплив на печінку (виражена астенія, анорексія, постійна нудота, блювання та жовтяниця). У такому разі застосування флукона= золу потрібно негайно припинити та проконсультуватися з лікарем.

Серцево-судинна система. Деякі азоли, зокрема й флуконазол, асоціюються з подовженням інтервалу = QТ на електрокардіограмі. Флуконазол спричиняє подовження інтервалу QТ шляхом інгібування струму іонів через калієві канали внутрішнього випрямлення (Іkr= ). Подовження інтервалу QТ, спричинене іншими лікарськими засобами (такими як аміодарон), може посилюватися внаслідок інгібування ферменту CYP3А4 цитохрому Р450. Повідомляли про дуже рідкісні випадки подовження інтервалу QТ та пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует» при застосуванні флуконазолу. Такі повідомлення стосувалися пацієнтів із тяжкими захворюванн= ями при поєднанні багатьох факторів ризику, такими як структурні захворювання серця, порушення електролітного обміну та одночасне застосування інших лікарських засобів, що впливають на інтервал QТ. Пацієнти з гіпокаліємією та тяжкою серцевою недостатністю мають підвищений ризик виникнення життєво небезпечних шлуночкових аритмій та пароксизмальної шлуночкової тахікардії т= ипу «пірует».

Флуконазолтреба з обережністю застосовувати пацієнтам із ризиком розвитку аритмій. Одночасне застосування разом із лікарськими засобами, що пролонгують інтервал QTс та метаболізують= ся за допомогою ферменту CYP3А4 цитохрому Р450, протипоказане (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Галофантрин. Галофантри= н є субстратом ферменту CYP3А4 і пролонгує інтервал QTс при застосуванні у рекомендованих терапевтичних дозах. Одночасне застосування галофантрину та флуконазолу не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Дерматологічні реакції. Під час застосування флуконазолу рідко повідомлялося про розвиток таких ексфоліативних шкірних реакцій як синдром Стівенса – Джонсона та токсичний епідермальний некроліз. Повідомляли про медикаментозну реакц= ію з еозинофілією і системними проявами (DRESS). Пацієнти, хворі на СНІД, б= ільш схильні до розвитку тяжких шкірних реакцій при застосуванні багатьох лікарс= ьких засобів. Якщо у пацієнта з поверхневою грибковою інфекцією з’являються висипання, що можна пов’язати із застосуванням флуконазолу, подальше застосування препарату треба припинити. Якщо у пацієнта з інвазивною/систем= ною грибковою інфекцією з’являються висипання на шкірі, за його станом потрібно ретельно спостерігати, а у разі розвитку бульозних висипань або мультиформн= ої еритеми застосування флуконазолу потрібно припинити.

Гіперчутливість.&nbs= p;У рідкісних випадках повідомляли про розвиток анафілактичних реакцій (див. розділ «Прот= ипоказання»).

Цитохром Р450. = Флуконазол= є помірним інгібітором ферментів CYP2C9 та CYP3А4. Також флуконазол є помірним = ;інгібітором ферменту CYP2C19. Треба спостерігати за станом пацієнтів, які одночасно застосовують флуконазол та препарати з вузьким терапевтичним вікном, що метаболізуються з участю CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Терфенадин. Потрібно р= етельно спостерігати за станом пацієнта при одночасному застосуванні терфенадину та= флуконазолу в дозі менше 400 мг на добу (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємод= ія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Кандидоз. Дослідження показали зростання поширеності інфекцій виду Candida, відмінних від C. albicans. Вони част= о є природно резистентними (наприклад, C. krusei та C. auris) або демонструють знижену чутливість = до флуконазолу (C. glabrata).= Такі інфекції можуть потребувати альтернативної протигрибкової терапії через неефективність лікування. Тому рекомендується враховувати поширеність резистентності різних видів Ca= ndida до флуконазолу.

Допоміжні речовини.

Препарат містить лактозу. Якщо у пацієнта встановлена непереносимість де= яких цукрів, треба проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

За даними = обсерваційного дослідження, існує підвищений ризик спонтанного аборту у жінок, які отримув= али флуконазол протягом першого триместру вагітності.

Повідомлялося про чисельні вроджені патології у новонароджених (включаючи брахіцефалію, дисплазію вушної раковини, надмірне збільшення переднього тім’ячка, викривлення стегна, плечопроменевий синосто= з), матері яких приймали високі дози флуконазолу (400–800 мг/добу) протягом принаймні трьох або більше місяців для лікування кокцидiоїдозу. Зв’язок між застосуванням флуконазолу та цими випадками не визначений.

Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність.

Не слід застосовувати звичайні дози флуконазолу= та короткотривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком крайньої необхідності.

Не слід застосовувати високі дози флуконазолу та/або тривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком лікування інфекцій, що можуть загрожувати життю.

Годування груддю.

Флуконазол проникає у грудне молоко та досягає концентрації подібної до рівня у плазмі крові (Див. розділ «Фармакокінетика»). Годування гр= уддю можна продовжувати після разового застосування звичайної дози флуконазолу, = що становить 150 мг.

Годувати груддю не рекомендується при багаторазовому застосуванні флуконазолу або при застосуванні високих доз флуконазолу.

Слід оціни= ти користь годування груддю для розвитку і здоров’я дитини, а також клінічну потребу матері у препараті Фуцис^®ДТ і будь-які потенційні = побічні ефекти препарату Фуцис^® ДТ або основного захворювання матері для ди= тини, яка отримує грудне вигодовування.

Фертильність.

Флуконазол= не впливав на фертильність самців та самок щурів.

Здатність впливати на швидкість ре= акції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень впливу флуконазолуна здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами не проводили.

Пацієнтів потрібно поінформувати про можливість розвитку запаморочення або судом (див. розділ «Побічні реакції») під ч= ас застосовування препарату. При розвитку таких симптомів не рекомендується керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Добова доза флуконазолу залежить від виду та тяжкості грибкової інфекці= ї. Для більшості випадків вагінального кандидозу достатньо разового застосуван= ня препарату.

Дисперговані таблетки по 50 мг застосовувати дітям та дорослим.

Таблетку розчинити в одній чайній ложці води відповідно до дози (50 мг/5 мл).

Тривалість лікування залежить від клінічного і мікологічного ефекту. До= бову дозу приймати за один прийом.

При необхідності багаторазового застосування препарату лікування інфекц= ій потрібно продовжувати до зникнення клінічних та лабораторних проявів активності грибкової інфекції. Недостатня тривалість лікування може призвести до відновлення активного інфекційного процесу.

Дорослі.=

Криптококоз.<= /o:p>

– Лікування криптококового менінгіту: навантажувальна доза становить = 400 мг у 1-й день. Підтримуюча доза – 200–400 мг на добу. Тривалість лікування зазвичай становить щонайменше 6-8 = ;тижнів. При інфекціях, що загрожую= ть життю, добову дозу можна збільшити до 800 мг.

– Підтримуюча терапія для попередження ре= цидиву криптококового менінгіту в пацієнтів із високим ризиком його розвитку: рекомендована доза препарату становить 200 мг на добу протягом необмеженого часу.=

Кокцидiоїд= омікоз. Рекомендована доза становить 200–400 мг на добу. Тривал= ість лікування становить 1= 1–24&nb= sp;місяці або довше залежно від стану пацієнта. Для лікування деяких форм інфекції, а особливо для лікування менінгіту, може бути доцільним застосування дози 800 мг на добу.<= /o:p>

Інвазивні кандидози. Навантажувальна доза становить 800 мг у 1-й день. Підтримуюча доза – 400<= span lang=3DEN-US style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'> мг на добу. Зазвичай рекомендована тривалість лікування кандидемії становить 2 тижні після перших негативних резу= льтатів посіву крові та зникнення ознак і симптомів кандидемії.
Кандидоз слизових оболонок.

– Кандидоз ротоглотки: (полоскати та тримати у роті протягом 2 хв, = після чого проковтнути): навантажувальн= а доза становить 200–400 мг у 1-й день, підтримуюча доза – 100–200 мг на добу. Тривалість лікування становить 7–21 день (до досягнення ремісії), але може бути збільшена для пацієнтів= із тяжким імунодефіцитом.

– Кандидоз стравоходу: навантажувальна д= оза становить 200–400 мг у 1-й= день, підтримуюча доза – 100–200 мг на добу. Тривалість лікування становить 14= –30 дн= ів (до досягнення ремісії), але може бути збільшена для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом.

– Кандидурія: рекомендована доза становить 200–400 = мг на до= бу протягом 7–21&nb= sp;дня. Для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом тривалість лікування мо= же бути збільшена.

– Хронічний атрофічний кандидоз: рекомендована доза становить 50 мг/добу = протягом 14 днів.

– Хронічний кандидоз шкіри та слизових оболонок: рекомендована доза становить
50–100 мг на добу. Тривалість лікування становить до 28 днів, але може бути збільшена залежно від тяжкості та виду інфекції або= при зниженні імунітету.

Попередження рецидиву кандидозу слизових оболонок у пацієнтів з ВІЛ, які мають високий р= изик його розвитку.

– Кандидоз ротоглотки, кандидоз стравоходу: рекомендована доза становить
100–200 = мг на до= бу або 200 мг 3 рази на тиждень. <= /span>Тривалість лікування необмежена для пацієнтів із пригніченим імунітетом.

Профілактика кандидозних інфекцій у пацієнтів із тривалою нейтропенією. Рекоменд= ована доза становить 200–400 мг. Лікування потрібно розпочинати за = кілька днів до очікуваного розвитку нейтропенії та продовжувати протягом 7<= span lang=3DEN-US> дн= ів після підвищення кількості нейтрофілів понад 1000/мм³.

Генітальні кандидози.

– Гострий вагінальний кандидоз, кандидозний баланіт: рекомендована доза становить 150 мг одноразово.

– Лікування та профілактика рецидивуючих вагінальних кандидозів (4 або більше рецидивів захворювання на рік): рекомендована доза становить 150 мг 1 раз у 3 дні. Усього потрібно застосувати 3 дози (1-й= день, 4-й день та = 7-й день). Після цього треба застосовувати підтримуючу дозу 150 мг 1 раз на тиждень про= тягом 6 місяців.

Дерматомікози.

– Мікоз стоп, мікоз гладенької шкіри, паховий дерматомікоз, кандидозні інфекції шкіри: рекомендована доза становить 150<= /span> мг 1 раз на тиждень або= 50 мг 1 раз на добу. Трива= лість лікування становить 2= –4&nbs= p;тижні. Лікування мікозу стоп може = тривати до 6 тижнів.

– Різнобарвний лишай: рекомен= дована доза становить 300–400 мг 1&nb= sp;раз на т= иждень протягом 1–3&= nbsp;тижнів а= бо 50 мг на добу протягом 2–4 тижнів.

– Дерматофітний оніхомікоз: <= /span>рекомендована доза становить 150<= /span> мг 1 раз на тиждень. Лікування треба продовжувати поки = на місці інфікованого нігтя не виросте здоровий. Для відростання здорових нігтів на руках та на великих пальцях ніг зазвичай необхідно 3–6 місяців та 6–12 місяців відповідно. Однак швидкість росту ні= гтів у пацієнтів може бути різною та залежати від віку. Після успішного лікування тривалих хронічних інфекцій форма нігтя іноді залишається зміненою.
Пацієнти літнього віку.=

Дозу необхідно підбирати залежно від стану функцій нирок (див. нижче).<= o:p>

Пацієнти з нирков= ою недостатністю.

Флуконазол виводиться переважно із сечею у незміненому стані. При разов= ому застосуванні коригувати дозу флуконазолу не потрібно. Пацієнтам (включаючи дітей) із порушеннями функції нирок при необхідності багаторазового застосування препарату у 1-й день лікування слід застосовувати початкову до= зу 50–400 мг залежно від терапевтичних показ= ань. Після цього добову дозу (залежно від показання) слід розраховувати відповід= но до таблиці 1.

Таблиця 1

Кліренс креатиніну= (мл/хв)

Відсоток від рекомендованої дози

> 50

100 %

≤ 50 (без гемодіалізу)

50 %

Гемодіаліз

100 % після кожного гемодіалізу

Пацієнти, які перебувають на регулярному гемодіалізі, повинні отримувати 100 % рекомендованої дози після кожного гемодіалізу. У день, коли гемо= діаліз не проводиться, пацієнт повинен отримувати дозу, відкориговану залежно від кліренсу креатиніну.

Пацієнти із поруш= еннями функції печінки.

Флуконазол треба застосовувати з обережністю пацієнтам із порушеннями функції печінки, оскільки інформації щодо застосування флуконазолу цій категорії пацієнтів недостатньо (див. розділи «Особливості застосування»= та «Побічні реакції»).

Діти.<= /span>

Застосовувати препарат можна дітям віком від 5 років.

Не слід перевищувати максимальну добову дозу 400 мг.

Як і при аналогічних інфекціях у дорослих, тривалість лікування залежить від клінічної та мікологічної відповіді. Препарат застосовувати 1 ра= з на добу.

Дозування препарату дітям із порушеннями функції нирок наведено вище. Фармакокінетика флуконазолу не досліджувалася у дітей із нирковою недостатністю.

Діти віком від 12 років.

Залежно від маси тіла та пубертатного розвитку лікарю слід оцінити, яка доза препарату (для дорослих чи для дітей) є оптимальною для пацієнта. Клін= ічні дані свідчать про те, що у дітей кліренс флуконазолу вищий порівняно з дорослими. Застосування доз 100, 200 та 400 = мг дорослим та доз 3, 6 та 12 мг= /кг дітям призводить до досягнення співставної системної експозиції.

Ефективність та безпека застосування флуконазолу для лікування геніталь= них кандидозів у дітей не встановлені. Якщо існує нагальна потреба застосування препарату підліткам (віком від 12 до 17 років), слід застосовувати звичайн= і дози для дорослих.

Діти віком від 5 до = 11 років.

Кандидози слизових оболонок: початкова доза становить 6 мг= /кг/добу, підтримуюча доза – 3 мг= /кг/добу. Початкову дозу можна застосовувати у 1-й день з метою швидшого досягнення рівноважної концентрації.

Інвазивні кандидози, криптококовий менінгіт: доза препарату становить 6= –12&nb= sp;мг/кг/добу залежно від ступеня тяж= кості захворювання.

Підтримуюча терапія для попередження рецидиву криптококового менінгіту у дітей із високим ризиком його розвитку: доза препарату становить 6 мг= /кг/добу залежно від ступеня тяжкості захворювання.

Профілактика кандидозів у пацієнтів з імунодефіцитом: доза препарату становить
3–12 мг/кг/добу залежно від вираженості= та тривалості індукованої нейтропенії (див. дози для дорослих).

            =

Діти.

Застосовувати препарат можна дітям віком від 5 років.=

Передозування. <= /i>

Симптоми: галюцинаці= ї та параноїдальна поведінка.

Лікування: симптоматичне (у тому числі промиван= ня шлунка й підтримуюча терапія). Флуконазол виводиться переважно з сечею, тому форсований діурез може прискорити виведення препарату. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу у плазмі крові приблизно= на 50 %.

Побічні реакції.

Повідомляли про медикаментозну реакцію з еозинофілією і системними проявами (DRESS), асоційовану зі застосуванням флуконазолу (див. розділ «Особливості застосування»).

Найчастіше (від ≥1/100 до <1/10) повідомлялося про такі побічні реакції: головний біль, біль у животі, діаре= я, нудота, блювання, підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатам= інотрансферази (АСТ), лужної фосфатази крові та висипання

Для оцінки частоти виникнення побічних реакцій використовують таку класифікацію: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до <1/100), рідко = (від ≥1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (неможливо оцінити на підставі наявних даних).

З боку системи крові= та лімфатичної системи.

Нечасто: анемія.

Рідко: агранулоцитоз, лейкопенія, нейтропе= нія, тромбоцитопенія.

З боку імунної систе= ми.

Рідко: анафілаксія.

З боку метаболізму та харчування.

Нечасто: зниження апетиту.

Рідко: гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, гіпокаліємія.

З боку психіки.

Нечасто: безсоння, сонливість.<= /span>

З боку нервової сист= еми.

Часто: головний біль.

Нечасто: судоми, запаморочення, парестезії, порушення смаку.

Рідко: тремор.

З боку органів слуху= та рівноваги.

Нечасто: вертиго.

З боку серця.=

Рідко: пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует», подовження інтервалу QT (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку шлунково-кишк= ового тракту.

Часто: біль у черевній порожнині, діарея, нудота, блювання.

Нечасто: запор, диспепсія, метеоризм, сухі= сть у роті.

З боку гепатобіліарн= ої системи.

Часто: підвищення рівнів АЛТ, АСТ, лужної фосфа= тази в крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Нечасто: холестаз, жовтяниця, підвищення р= івня білірубіну (див. розділ «Особливості застосування»).=

Рідко: печінкова недостатність, гепатоцелюлярний некроз, гепатити, гепатоцелюлярне ураження (див. розд= іл «Особливості застосування»).

З боку шкіри та підш= кірної клітковини.

Часто: висипання (див. розділ «Особливості застосування»).

Нечасто: свербіж, медикаментозний дерматит (включаючи фіксований медикаментозний дерматит), кропив’янка, підвищене потовиділення (див. розділ «Особливості застосування»).

Рідко: токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса–Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустульо= з, ексфоліативний дерматит, ангіоневротичний набряк, набряк обличчя, алопеція (див. розділ «Особливості застосування»).
Частота невідома: медикаментозна реакція з еозинофілією і системними проявами (DRESS).

З боку опорно-рухово= го апарату та сполучної тканини.

Нечасто: міалгія.

Загальні порушення та реакції у місці введення.

Нечасто: підвищена втомлюваність, нездужання, астенія, гарячка.

Діти

Частота та характер побічних реакцій та відхиле= нь лабораторних показників у дітей, які фіксувалися під час клінічних досліджень, крім генітального кандидозу, є порівнянними з такими у дорослих.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції пі= сля реєстрації лікарського засобу є важливою процедурою. Це дає змогу продовжув= ати контролювати співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичні працівники повинні повідомляти про всі підозрювані побічні реакції через національну систему звітності та заявнику через форму зворотн= ого зв’язку на вебсайті: <= span style=3D'color:windowtext;text-decoration:none;text-underline:none'>https:/= /kusum.ua/pharmacovigilance/.

Термін придатності. = 4 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не в= ище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. =

По 4 таблетки у стрипі або блістері; по 1 стрипу або блістеру в картонній упаковці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

КУСУМ Х= ЕЛТХКЕР ПВТ ЛТД/=

KUSUM HEALTHCARE= PVT<= /span> LTD<= /span>.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Плот № М-3, Інд= ор Спешел Ікономік Зоун, Фейз-ІІ, Пітампур, Діст. Дхар, Мадхья Прадеш, Пін 454= 774, Індія/

Plot No. M-3, Indo= re Spec= ial Econ= omic Zone= , Phase<= /span>-II, Pitham= pur, Distt<= /span>. Dhar, Madhya= Prad= esh, Pin 454774, India.

                                       =

Кліренс креатиніну= (мл/хв)	Відсоток від рекомендованої дози
> 50	100 %
≤ 50 (без гемодіалізу)	50 %
Гемодіаліз	100 % після кожного гемодіалізу