MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01DA0DC3.CF1F4DD0" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит, данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Загрузите браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01DA0DC3.CF1F4DD0 Content-Location: file:///C:/6A13CF04/UA189380102_F26D.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

ІНСТРУКЦІЯ<= o:p>

для медично= го застосування лікарського засобу

 =

Валмісар НА 160/12,5/5

Валмісар НА 160/12,5/10=  =

Склад:

1 таблетка по 160 = мг/12,5 мг/5 = мг містить:

діючі речов= ини: валсартану= 160 мг; гідрохлоротіазиду 12,5 мг; амлодипіну бесилату у перерахуванні на амлодипін 5= мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;

покриття Instacoat Universa= l  ICG-U-10346 White: гіпромелоза, поліетиленгліколь, тальк,= титану діоксид (Е 171); =

1 таблетка по 160 = мг/12,5 мг/10 = мг містить:

діючі речов= ини: валсартану= 160 мг; гідрохлоротіазиду 12,5 мг; амлодипіну бесилату у перерахуванні на амлодипін 10 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;

покриття Instacoat Universal A05G10966 Yellow: гіпромелоза, поліетиленгліколь, тальк,= титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний<= span style=3D'mso-spacerun:yes'>  (Е 172).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості= :

таблетки по= 160 мг/12,5 мг/5 мг – двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою,  овальної форми, білого кольору з гравію= ванням «Т23» з одного боку і гладкі з іншого боку;=

таблетки по= 160 мг/12,5 мг/10 мг – двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою,  овальної форми, блідо-жовто= го кольору з гравіюванням «C96» з одного боку і гладкі з іншого боку.

 <= /p>

Фармакотерапевтична група. Антагоністи ангіотензину ІІ, інші комбінації. Валсартан, амлодипін і гідрохлоротіазид. Код АТX C09D X01.<= /p>

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодина= міка.

До складу препарату входять т= ри антигіпертензивних засоби з механізмами контролю артеріального тиску у пацієнтів з есенціальною гіпертензією, що доповнюють один одного: амлодипін належить до класу антагоністів кальцію, валсартан – до класу антагоністів ангіотензину ІІ, а гідрохлоротіазид – до класу тіазидних діуретиків. Комбін= ація цих трьох компонентів характеризується взаємодоповнюючою антигіпертензивною дією.

Амлодипін

Амлодипін, що входить до скла= ду препарату, інгібує трансмембранний вхід іонів кальцію у м’язи серця та глад= кі м’язи судин. Механізм антигіпертензивної дії амлодипіну відбувається шляхом прямої релаксуючої дії на гладкі м’язи судин, спричиняючи зниження резистентності периферичних судин та артеріального тиску.

Амлодипін у терапевтичних доз= ах у пацієнтів з артеріальною гіпертензією спричиняє вазодилатацію, що призводит= ь до зниження артеріального тиску у положенні лежачи та стоячи. Таке зниження артеріального тиску не супроводжується вираженими змінами частоти серцевих скорочень або рівня катехоламінів у плазмі крові при тривалому застосуванні= .

Концентрації у плазмі крові співвідносяться з ефектом як у молодих пацієнтів, так і у пацієнтів літнього віку.

У пацієнтів з артеріальною гіпертензією і нормальною функцією нирок амлодипін у терапевтичних дозах призводить до зниження резистентності ниркових судин і підвищення швидкості клубочкової фільтрації та ефективного ниркового плазмотоку без зміни фільтраційної фракції або  протеїну= рії.

Валсартан

Валсартан є активним при пероральному застосуванні, потужним і специфічним антагоністом рецепторів ангіотензину ІІ. Валсартан діє селективно на підтип АТ1 рецептор= ів, що відповідають за відомі ефекти ангіотензину ІІ.

Прийом валсартану пацієнтами з артеріальною гіпертензією сприяє зниженню артеріального тиску без впливу на швидкість пульсу.

У більшості пацієнтів після перорального застосування одноразової дози початок гіпотензивного ефекту на= стає протягом 2 годин, а максимальне зниження артеріального тиску досягається протягом 4–6 годин. Антигіпертензивний ефект  триває протягом 24 годин після застосування препарату. При повторному застосуванні максимальне зниження артеріального тиску (при всіх режимах дозування) досягається, як правило, протягом 2–4 тижнів.<= /p>

Гідрохлоротіазид

Місцем дії тіазидних діуретик= ів є переважно дистальні звивисті канальці нирок. Підтверджено, що у кірковому ш= арі нирок існують високоспоріднені рецептори, які є основним центром зв’язування для тіазидних діуретиків і інгібіції транспортування NaCl у дистальні звиви= сті канальці. Механізм дії тіазидів полягає в інгібіції переносників Na+Cl­–, можливо, шляхом конкуренції за центри Cl–, що, у свою чергу, діє= на механізми реабсорбції електролітів: безпосередньо посилює екскрецію натрію і хлору до приблизно еквівалентного ступеня і опосередковано, завдяки сечогін= ному ефекту, знижує об’єм плазми крові з подальшим підвищенням активності реніну= у плазмі крові, секреції альдостерону та виведенням калію з сечею, а також зниженням калію у сироватці крові.

Немеланомний рак шкіри

Наявні дані епідеміологічних досліджень свідчать про кумулятивний дозозалежний зв’язок між експозицією гідрохлоротіазиду та розвитком НМРШ. Одне дослідження включало 71 533 випад= ки базальноклітинної карциноми (з них 1 430 833 осіб з контрольної г= рупи) і 8 629 випадків плоскоклітинної карциноми (з них172 462 особи з контрольної групи). Високе дозування гідрохлоротіазиду (≥50000 мг кумулятивно) було пов'язано зі скоригованим співвідношенням ризиків (OR) 1,= 29 (95 % CI: 1,23–1,35) для базальноклітинної карциноми та 3,98 (95 % CI: 3,68–4,31) для плоскоклітинної карциноми. Кумулятивна залежність доза–відпо= відь спостерігалася як при базальноклітинній карциномі, так і при плоскоклітинній карциномі. Інше дослідження показало можливий зв’язок між раком губ і засто= суванням гідрохлоротіазиду: 633 випадки раку губ були зіставлені з 63 067 контрольними групами населення з використанням стратегії вибору ризику. Кумулятивна залежність «доза-відповідь» була продемонстрована зі скоригован= им OR 2,1 (95 % CI: 1,7–2,6) зі збільшенням до OR 3,9 (3,0–4,9) для високої до= зи (~ 25000 мг) і OR 7,7 (5,7-10,5) для найвищої дози (~ 100000 мг).

Інше: подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)=

Було проведено два великі рандомізовані контрольовані дослідження ONTARGET (дослідження, що триває до досягнення кінцевого результату, з вивчення дії телмісартану окремо і у комбінації з раміприлом) та VA NEPHRON-D (дослідження діабетичної нефропаті= ї, що проводиться Міністерством у справах ветеранів), в яких вивчалося супутнє застосування інгібітору АПФ з антагоністом рецепторів ангіотензину II.=

Дослідження ONTARGET проводил= и з участю пацієнтів, які мали в анамнезі серцево-судинні або цереброваскулярні захворювання або цукровий діабет ІІ типу з ознаками ушкодження органів-міше= ней. Дослідження VA NEPHRON-D проводили з участю пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу і діабетичною нефропатією.

Ці дослідження не виявили суттєвої сприятливої дії на функції нирок та/або серцево-судинної системи і рівень летальності; у той же час був відзначений підвищений ризик гіперкаліємії, гострого ушкодження нирок та/або гіпотензії  порівняно з монотерапією. З огляду на аналогічні фармакодинамічні властивості ці результати також актуальні для і= нших інгібіторів АПФ та антагоністів рецепторів ангіотензину II.

У зв'язку з цим не рекомендує= ться супутнє застосування інгібіторів АПФ і антагоністів рецепторів ангіотензину= II пацієнтам з діабетичною нефропатією (див. розділ «Особливості застосування»= ).

Крім того, було проведено дослідження ALTITUDE (вивчення дії аліскірену у пацієнтів з цукровим діабет= ом ІІ типу, де як кінцеві точки приймалися зміни функції серцево-судинної сист= еми і нирок), в якому перевіряли переваги додавання аліскірену до стандартної терапії (інгібітором АПФ або антагоністом рецепторів ангіотензину II) у пацієнтів з діабетом ІІ типу та хронічними захворюваннями нирок, серцево-судинними захворюваннями або захворюваннями обох видів. Дослідження було передчасно завершено внаслідок підвищеного ризику несприятливих результатів. Летальний наслідок з причини серцево-судинних захворювань та інсульт набагато частіше відзначалися в групі терапії з додаванням аліскіре= ну, ніж у групі плацебо; крім того, небажані явища і серйозні небажані явища (гіперкаліємія, гіпотензія і порушення функції нирок) частіше відзначалися в групі аліскірену, ніж у групі плацебо.

Фармакокіне= тика.  

Лінійність<= /span>

Амлодипін, валсартан і гідрохлоротіазид демонструють лінійну фармакокінетику.

Амлодипін/валсартан/гідрохлоротіазид=

Після перорального застосуван= ня препарату здоровими дорослими добровольцями максимальні концентрації амлодипіну, валсартану і гідрохлоротіазиду у плазмі крові досягалися протяг= ом

6–8 годин, 3 годин і 2 годин відповідно. Швидкість та об’єм абсорбції амлодипіну, валсартану і гідрохлоротіазиду при застосуванні препарату аналогічні показникам, що спостерігалися при застосуванні його компонентів як окремих препаратів.

Амлодипін

Абсорбція. Після перорального застосування у терапевтичних дозах окремо амлодипі= ну максимальна концентрація у плазмі крові досягалася через 6–12 годин. Абсолю= тна біодоступність становила від 64  до= 80 %. Прийом їжі не впливає на біодоступність амлодипіну.

Розподіл. Об’єм розподілу становить приблизно 21 л/кг. Дослідження in vitro амлодипіну показали, що приблизно 97,5 % препарату, що знаходиться у циркулюючій крові, зв’язується= з білками плазми крові.

Біотрансформація. Амлодипін активно (приблизн= о 90 %) метаболізується у печінці до неактивних метаболітів.

Виведення. Амлодипін виводиться з плазми крові двома етапами, кінцевий період напіввиведення становить приблизно 30–50 годин. Рівноважний стан у плазмі досягається після постійного застосування протягом 7–8 днів. 10 % початково= го амлодипіну і 60 % метаболітів амлодипіну виводяться із сечею.

Валсартан

Абсорбція. Після перорального застосування окремо валсартану його максимальні концентрації досягаються через 2–4 години. Середня абсолютна біодоступність становить 23 %. Прийом їжі знижує експозицію (як визначено за AUC) валсарта= ну приблизно на 40 %, а максимальну концентрацію у плазмі крові (С= max) – приблизно  на 50 %, хоча приблизно через
8 годин після застосування концентрація валсартану є подібною у групах прий= ому препарату натще і після їди. Однак таке зменшення показника AUC не супроводжується клінічно значущим зниженням терапевтичного ефекту, тому валсартан можна застосовувати незалежно від прийому їжі.<= /p>

Розподіл. Об’єм розподілу валсартану у рівноважному стані після внутрішньовенно= го введення становить приблизно 17 літрів, що вказуює на відсутність екстенсивного розподілу валсартану. Валсартан активно зв’язуєть= ся з білками сироватки крові (94–97 %), головним чином з альбумінами сироватки крові.

Біотрансформація. Валсартан не трансформується значною мірою, оскільки лише приблизно
20 % дози виводиться у вигляді метаболітів. Гідроксиметаболіт було ідентифіковано у плазмі крові у низьких концентраціях (менше 10 % від AUC валсартану). Цей метаболіт фармакологічно неактивний.

Виведення. Валсартан виводиться переважно з калом (приблизно 83 % дози) і сечею (приблизно 13 % дози), головним чином у вигляді незміненого препарату. Після внутрішньовенного введення  плазмов= ий кліренс валсартану становить близько 2 л/годину, а нирковий кліренс – 0,62 л/годину (приблизно 30 % від загального кліренсу). Період напіввиведення валсартану – 6 годин.

Гідрохлоротіазид

Абсорбція. Абсорбція гідрохлоротіазиду після перорального застосування відбуваєт= ься швидко (Тmax приблизно 2 години). Підвищення середнього AUC є лінійним і пропорційн= им до дози при застосуванні у терапевтичному діапазоні доз. Не спостерігається змін кінетики гідрохлоротіазиду при повторному застосуванні, а кумуляція бу= ла мінімальною при прийомі 1 раз на добу. При одночасному прийомі з їжею відзначалось як підвищення, так і зниження системної доступності гідрохлоротіазиду порівняно з прийомом натще. Вираженість цих ефектів незна= чна і має невелику клінічну значущість. Абсолютна біодоступність гідрохлоротіаз= иду становить 60–80 % після перорального застосування.

Розподіл. Видимий об’єм розподілу становить 4–8 л/кг. Гідрохлоротіазид у циркулюючій крові зв’язується з білками плазми крові (40–70 %), головним чи= ном з альбумінами сироватки крові. Гідрохлоротіазид також накопичується в еритроцитах у рівнях, що у 1,8 раза перевищують рівні у плазмі крові. =

Біотрансформація. Гідрохлоротіазид виводиться= у незміненому вигляді.

Виведення. Більше 95 % абсорбованої дози виводиться у незміненому вигляді з сече= ю. Нирковий кліренс складається з пасивної фільтрації і активної секреції в ниркових канальцях. Період напіввиведення – 6–15 годин.

Окремі групи пацієнтів

Діти (віком до 18 років)

Немає даних щодо фармакокінет= ики у дітей.

Пацієнти літнього віку (віком від 65 років)=

Час до досягнення Сmax амлодипіну подібний у пацієнтів молодого та літнього віку. У пацієнтів літнього віку кліренс амлодипіну має тенденцію до зниження, що спричиняє підвищення показника площі під кривою (AUC) та періоду напіввиведення. Сере= дній системний показник AUC валсартану вищий на 70 % у пацієнтів літнього віку, = ніж у молодших пацієнтів, тому з обережністю підвищують дозу таким пацієнтам.

Системна експозиція валсартану дещо вища у пацієнтів літнього віку порівняно з молодшими пацієнтами, але ц= е не має клінічної значущості.

Обмежені дані вказують на те,= що системний кліренс гідрохлоротіазиду знижений як у здорових добровольців літнього віку, так і у пацієнтів літнього віку з артеріальною гіпертензією порівняно з молодшими здоровими добровольцями.

Оскільки три компоненти препа= рату однаково добре переносяться молодими пацієнтами та пацієнтами літнього віку, рекомендовано звичайний режим дозування.

Порушення функції нирок

Порушення функції нирок суттє= во не впливає на фармакокінетику амлодипіну. Як і очікувалося, для препарату, нирковий кліренс якого становить лише 30 % загального плазмового кліренсу, = не спостерігалося взаємозв’язку між функцією нирок і системною експозицією валсартану.

Тому пацієнти з порушеннями функції нирок від легкого до помірного ступеня тяжкості можуть застосовувати препарат у звичайній початковій дозі.

Порушення функції печінки

У пацієнтів з порушенням функції печінки кліренс амлодипіну знижений, що призводить до збільшення показника AUC приблизно на 40–60 %. У середньому у пацієнтів з хронічними захворюваннями легкого та помірного ступеня тяжкості експозиція (визначено за показником AUC) валсартану у 2 рази вища, ніж у дорослих добровольців (згруповано за віком, статтю і масою тіла). З обережн= істю слід призначати препарат пацієнтам із захворюваннями печінки.

Комбінація амлодипін/валсартан/гідрохлоротіазид не тестувалася щодо генотоксичності та канцерогенності, оскільки не спостерігалось ознак взаємодії між цими препаратами, що представлені на ринку протягом тривалого часу. Однак амлоди= пін, валсартан і гідрохлоротіазид протестовані індивідуально стосовно генотоксичності та канцерогенності; були отримані негативні результати.

 =

Клінічні характеристики.=

Показання.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: RU'>

Лікування есенціальної гіпертензії у дорослих пацієнтів з артеріальним тиском, адекватно контрольованим комбінацією амлодипіну, валсартану і гідрохлоротіазиду, які застосовують як три окремих препарати або як два препарати, один з яких є комбінованим.

 

Протипоказання= .

  • Гіперч= утливість до діючих речовин, інших сульфонамідів, похідних дигідропіридину або до будь-якої допоміжної речовини. <= /o:p>
  • Вагітніcть або планування вагітн= ості (див. «Застосування у період вагітності або годування груддю»).= <= /o:p>
  • Поруше= ння функції печінки, біліарний цироз або холестаз.
  • Тяжкі порушення функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) <30 мл/хв/ 1,73 м2), = анурія, а також перебування на діалізі. <= /o:p>
  • Супутнє застосування препарату із засобами, що містять аліскірен, пацієнтам
    з цукровим діабетом або з порушеннями функції нирок (ШКФ < 60 мл/хв/1,73 м2).     <= /o:p>
  • Рефрак= терна гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіперкальціємія, симптоматична гіперурике= мія.
  • Тяжка гіпотензія.
  • Шок (включаючи кардіогенний шок). <= /o:p>
  • Обстру= кція вивідного тракту лівого шлуночка (наприклад гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія та стеноз аорти тяжкого ступеня).
  • Гемоди= намічно нестабільна серцева недостатність після гострого інфаркту міокарда.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії препара= ту з іншими лікарськими препаратами не проводили. У таблиці 1 представлено лише інформацію про взаємодію з іншими лікарськими препаратами, що відомі для ко= жної окремої діючої речовини.

Однак важливо враховувати, що препарат може посилювати гіпотензивний ефект інших антигіпертензивних препаратів.

 

 

 

                                                 =                       Таблиця 1

Одночасне застосування не рекомендоване

Компоненти препарату

Лікарські засоби та речовин= и, з якими існують взаємодії

Ефект при взаємодії

Валсартан= і гідрохлоротіазид

Літій

Про оборо= тне підвищення концентрації літію у сироватці крові і токсичність повідомляли протягом одночасного застосування літію з інгібіторами АПФ, антагоністами рецепторів ангіотензину II, у тому числі валсартаном або тіазидами, такими як гідрохлоротіазид.=

Оскільки нирковий кліренс літію знижується тіазидами, ризик токсичності літію, ймовірно, може збільшуватися із застосуванням Препарату. У зв’язку з цим рекомендовано проводити ретельний моніторинг рівня літію у сироватці крові під час сумісного застосування препаратів.

Валсартан=

Калійзбер= ігаючі діуретики, добавки калію, замісники солі, що містять калій, та інші засоб= и, що можуть підвищувати рівні калію

Якщо необхідне застосування лікарського препарату, що впливає на рівень калію,= у комбінації з валсартаном, рекомендовано часто перевіряти рівень калію у плазмі крові.

Амлодипін=

Грейпфрут або грейпфрутовий= сік

Застосува= ння амлодипіну з грейпфрутом чи грейпфрутовим соком не рекомендоване, оскільки біоеквівалентність може збільшуватися у деяких пацієнтів, що призводить до збільшення ефекту зниження артеріального тиску.

Одночасне застосування потребує обережності

Компоненти Препарату

Лікарські засоби та речовин= и, з якими існують взаємодії

Ефект при взаємодії

Амлодипін=

Інгібітори CYP3A4 (такі як = кетоконазол, ітраконазол, ритонавір)

Досліджен= ня з участю пацієнтів літнього віку продемонстрували, що дилтіазем інгібує метаболізм амлодипіну, можливо, з участю CYP3A4 (концентрація у плазмі кр= ові зростає приблизно на 50 % і ефект амлодипіну посилюється). Не можна виклю= чити вірогідності того, що більш потужні інгібітори CYP3A4 (такі як кетоконазо= л, ітраконазол, ритонавір) можуть підвищувати концентрацію амлодипіну у плаз= мі більш виражено, ніж дилтіазем.

Одночасне застосування амлодипіну з сильними або помірними інгібіторами CYP3A4 (інгібітори протеази, азольні протигрибкові засоби, макроліди, такі як еритроміцин або кларитроміцин, верапаміл або дилтіазем) можуть призвести = до значного збільшення експозиції амлодипіну. Клінічні прояви цих фармакокінетичних змін можуть бути більш вираженими у пацієнтів літнього віку. Таким чином, можуть бути потрібні клінічний моніторинг та коригуван= ня дози.

&nbs= p;

Індуктори CYP3A4 (протисудомні препарати [такі як карбамазепін, фенобарбітал, феніт= оїн, фосфенітоїн, примідон], рифампіцин, звіробій)

Немає дан= их про вплив індукторів CYP3A4 на амлодипін. Одночасне застосування індуктор= ів CYP3A4 (наприклад рифампіцину, звіробою) може призводити до зниження концентрацій амлодипіну у плазмі крові. Показано проводити клінічний моніторинг із можливим коригуванням дози амлодипіну протягом лікування індуктором і після його відміни.

Амлодипін слід застосовувати з обережністю разом з індукторами CYP3A4.

&nbs= p;

Симвастат= ин

Застосува= ння багаторазових доз 10 мг амлодипіну з 80 мг симвастатину призводить до збі= льшення експозиції симвастатину на 77 % порівняно з застосуванням одного симвастатину. Рекомендовано знижувати добову дозу симвастатину до 20 мг пацієнтам, які застосовують амлодипін.

&nbs= p;

Дантролен (інфузії)

У тварин спостерігалися летальні випадки внаслідок вентрикулярних фібриляцій та кардіоваскулярних колапсів у зв’язку з гіперкаліємією після застосування верапамілу та дантролену внутрішньовенно. Через ризик гіперкаліємії рекомендується уникати супутнього застосування блокаторів кальцієвих кана= лів, таких як амлодипін, пацієнтам, чутливим до злоякісної гіпертермії, та при лікуванні злоякісних гіпертермій.

Валсартан= і гідрохлоротіазид

Нестероїд= ні протизапальні препарати (НПЗП), включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2, ацетилсаліцилову кислоту (>3 г/добу) і неселективні НПЗП

НПЗП можу= ть послаблювати антигіпертензивний ефект як антагоністів ангіотензину ІІ, та= к і гідрохлоротіазиду при одночасному застосуванні. Крім того, одночасне застосування препарату  і НПЗП мо= же призводити до погіршення ниркової функції та підвищення рівня калію у сироватці крові. Тому рекомендовано проводити моніторинг ниркової функції= на початку лікування, а також відповідну гідратацію пацієнта.

Валсартан=

Інгібітори переносника накопичення (рифампіцин, циклоспорин) або ефлюксного переносн= ика (ритонавір)

Результати досліджень in <= /i>vitro з тканиною печінки людини показали, що валсартан є субстратом печінкового переносника накопичення OATP1B1 та печінкового ефлюксного переносника MRP2. Супутн= є застосування інгібіторів переносника накопичення (рифампіцин, циклоспорин) або ефлюксного переносника (ритонавір) можуть збільшувати системну експозицію валсартану.

Гідрохлор= отіазид

Алкоголь, барбітурати, або наркотичні препарати

Одночасне введення тіазидних діуретиків з речовинами, які також мають ефект зниження артеріального тиску (наприклад з такими, що знижують симпатичну активність центральної нервової системи або пряму вазодилатацію), може посилити ортостатичну гіпотензію.

&nbs= p;

Амантадин=

Тіазиди, включаючи гідрохлоротіазид, можуть підвищувати ризик розвитку побічних реакцій, спричинених амантадином.

&nbs= p;

Антихолін= ергічні препарати та інші лікарські засоби, що впливають на моторику шлунка<= /o:p>

Біодоступ= ність діуретиків тіазидного типу можуть підвищувати антихолінергічні препарати (наприклад атропін, біпериден), очевидно, внаслідок зниження шлунково-кишкової рухливості та швидкості випорожнення шлунка. І навпаки, передбачається, що прокінетичні речовини, такі як цизаприд, можуть зменши= ти біодоступність тіазидних діуретиків.

&nbs= p;

Антидіабе= тичні препарати (наприклад інсулін і пероральні антидіабетичні засоби)

&nbs= p;

Метформін=

Тіазиди можуть змінювати толерантність до глюкози. Може виникнути необхідність повторно скоригувати дозу інсуліну та пероральних гіпоглікемічних засобів= .

&nbs= p;

Метформін слід застосовувати з обережністю, оскільки існує ризик розвитку лактоацид= озу, індукованого можливою функціональною нирковою недостатністю, що пов’язана= із застосуванням гідрохлоротіазиду.

&nbs= p;

Бета-блок= атори і діазоксид

Одночасне застосування тіазидних діуретиків, включаючи гідрохлоротіазид, з бета-бло= каторами може посилювати ризик гіперглікемії. Тіазидні діуретики, включаючи гідрохлоротіазид, можуть посилювати гіперглікемічний ефект діазоксиду.

&nbs= p;

Карбамазе= пін

У пацієнт= ів, які отримують гідрохлоротіазид одночасно з карбамазепіном, може розвинути= ся гіпонатріємія. Тому пацієнтів слід попередити про можливість гіпонатріємічних реакцій, а також спостерігати за їх станом.

&nbs= p;

Циклоспор= ин

Одночасне лікування з циклоспорином може посилювати ризик гіперурикемії та ускладне= ння подагричного типу.

&nbs= p;

Цитотокси= чні препарати (наприклад циклофосфамід, метотрексат)

Тіазиди, включаючи гідрохлоротіазид, можуть послаблювати ниркову екскрецію цитотоксичних препаратів (наприклад циклофосфаміду, метотрексату) і потенціювати їхній мієлосупресивний ефект.

&nbs= p;

Глікозиди наперстянки

Індукована тіазидом гіпокаліємія або гіпомагніємія можуть виникати як небажані ефект= и, що сприяють розвитку серцевої аритмії, індукованої дигіталісом.

&nbs= p;

Йодовмісні контрастні засоби

У випадку індукованої діуретиком дегідратації існує підвищений ризик розвитку гостр= ої ниркової недостатності, особливо при високих дозах препаратів йоду. Перед застосуванням слід провести регідратацію.

&nbs= p;

Іонообмін= ні смоли

Поглинання тіазидних діуретиків, у тому числі гідрохлоротіазиду, знижується холестираміном або колестиполом. Це може призвести до субтерапевтичних ефектів тіазидних діуретиків. Проте вражаюча доза гідрохлоротіазиду та см= оли така, що гідрохлоротіазид застосовується щонайменше за 4 години до або че= рез 4-6 годин після застосовання смол, що потенційно мінімізує взаємодію.

&nbs= p;

Лікарські препарати, що впливають на рівні калію (калійуретичні діуретики, кортикостероїди, послаблювальні засоби, АКТГ, амфотерицин, карбеноксолон, пеніцилін G, похідні саліцилової кислоти) та антиаритмічні засоби

Гіпокаліє= мічний ефект гідрохлоротіазиду можуть посилювати калійуретичні діуретики, кортикостероїди, послаблювальні засоби, адренокортикотропний гормон (АКТГ= ), амфотерицин, карбеноксолон, пеніцилін G, похідні саліцилової кислоти та антиаритмічні засоби. Якщо такі препарати призначати з комбінацією амлодипін/валсартан/ гідрохлоротіазид, рекомендовано проводити моніторинг рівня калію у плазмі крові.

&nbs= p;

Лікарські препарати, що впливають на рівні натрію

Гіпонатрі= ємічний ефект діуретиків при одночасному застосуванні можуть посилювати антидепре= санти, антипсихотичні препарати, антиепілептичні препарати тощо. Необхідна обережність при тривалому застосуванні цих лікарських засобів.=

&nbs= p;

Лікарські засоби, які можуть спричиняти torsades de pointes

Зважаючи = на ризик гіпокаліємії, гідрохлоротіазид слід застосовувати з обережністю з лікарськими засобами, які можуть спричиняти torsades de pointes, зокрема з антиаритмічними препаратами кл= асу Іа та класу III, а також із деякими антипсихотичними препаратами.

&nbs= p;

Лікарські препарати, що застосовуються для лікування подагри (пробенецид, сульфінпіразон і алопуринол)

Може виникнути необхідність у коригуванні дози урикозуричних лікарських препаратів, оскільки гідрохлоротіазид може підвищувати рівень сечової кис= лоти у сироватці крові. Може виникнути необхідність у підвищенні дози пробенец= иду або сульфінпіразону.

Одночасне призначення тіазидних діуретиків, включаючи гідрохлоротіазид, може підвищувати частоту виникнення реакцій гіперчутливості до алопуринолу.

&nbs= p;

Метилдопа=

Були окре= мі повідомлення про розвиток гемолітичної анемії при одночасному застосуванні гідрохлоротіазиду і метилдопи.

&nbs= p;

Недеполяр= изуючі релаксанти скелетних м’язів (наприклад тубокурарин)

Тіазиди, включаючи гідрохлоротіазид, потенціюють дію похідних кураре.

&nbs= p;

Інші антигіпертензивні препарати

Тіазиди п= отенціюють антигіпертензивну дію інших антигіпертензивних препаратів (таких як гуанетидин, метилдопа, бета-блокатори, судинорозширювальні засоби, блокат= ори кальцієвих каналів, інгібітори АПФ, інгібітори блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ та прямих інгібіторів реніну).

&nbs= p;

Пресорні аміни (наприклад норадреналін, адреналін)

Гідрохлор= отіазид може зменшувати реакцію на пресорні аміни, такі як норадреналін. Клінічне значення цього ефекту є невизначене та недостатнє для припинення їх застосуванню.

&nbs= p;

Вітамін D= і солі кальцію

Застосува= ння тіазидних діуретиків, включаючи гідрохлоротіазид, з вітаміном D або із со= лями кальцію може потенціювати підвищення рівня кальцію у сироватці крові. Одночасне застосування тіазидних діуретиків може призвести до гіперкальціємії, схильних до гіперкальціємї (наприклад, гіперпаратиреоз, злоякісні новоутворення або вітамін-D-опосередковані стани) у схильних до цього пацієнтів за рахунок збільшення канальцевої реабсорбції кальцію.

Подвійна блокада РААС з антагоністами рецепторів ангіотензину II, інгібіторами АПФ або аліскіреном<= o:p>

Клінічні дані продемонстрували, що подвійна бло= када РААС за допомогою супутнього застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену пов’язана із підвищеним ризиком розвитку побічних реакцій, таких як гіпотензія, гіперкаліємія і порушення функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність), порівняно з монотерапією речовиною, що впливає на РААС.

 

Особливості застосування.

Безпеку та ефективність амлодипіну при гіпертонічному кризі не досліджували.

Пацієнти з дефіцитом натрію та дегідратацією

Надмірна гіпотензія, включаючи ортостатичну гіпотензію, спостерігалас= я в 1,7 % пацієнтів, які отримували максимальну дозу Препарату(10 мг/320 мг/25 мг),  порівняно з 1,8 % пацієнтів, = які отримували валсартан/гідрохлоротіазид (320 мг/25 мг), 0,4 % пацієнтів, які отримували амлодипін/валсартан (10 мг/320 мг), та 0,2 % пацієнтів, які отримували гідрохлоротіазид/амлодипін (25 мг/10 мг), у контрольованому дослідженні з участю пацієнтів з помірною або тяжкою неускладненою гіпертензією.

У пацієнтів із дефіцитом солей та/або дегідратацією, які отримують діуретики у високих дозах, може виникати симптоматична артеріальна гіпотензія після початку застосування препарату. Рекомендовано коригувати такий стан перед застосуванням препарату або уважно спостерігати за пацієнтом на початку лікування.

Якщо при застосуванні препара= ту виникає виражена артеріальна гіпотензія, пацієнту слід надати горизонтально= го положення з припіднятими нижніми кінцівками і, якщо необхідно, внутрішньове= нно інфузійно ввести фізіологічний розчин. Лікування можна продовжувати після стабілізації артеріального тиску.

Зміни рівнів електролітів сироватки крові

Амлодипін/валсартан/гідрохлоротіазид=

У контрольованому дослідженні препарату протидіючий ефект валсартану 320 мг та гідрохлоротіазиду 25 мг на рівень калію в сироватці крові приблизно врівноважує один одного у багатьох хворих. В інших пацієнтів один або інший ефект може бути домінуючим.

Необхідно періодично перевіря= ти рівні електролітів сироватки крові, щоб визначити можливий електролітний дисбаланс.

Періодичне визначення рівнів електролітів і калію у сироватці крові слід проводити через відповідні пром= іжки часу для попередження можливого електролітного дисбалансу, особливо у паціє= нтів з такими факторами ризику як порушення функції нирок, лікування іншими препаратами та електролітний дисбаланс в анамнезі.

Валсартан

Одночасне застосування з калі= йвмісними добавками, калійзберігаючими діуретиками, замінниками солі, що містять калі= й, або іншими препаратами, що можуть підвищувати рівні калію (наприклад гепарином), не рекомендоване. При необхідності слід контролювати рівні калі= ю.

Гідрохлоротіазид

Повідомляли про розвиток гіпокаліємії при лікуванні тіазидними діуретиками, в тому числі гідрохлоротіазидом.

Лікування препаратом слід розпочинати тільки після корекції гіпокаліємії та будь-якої співіснуючої гіпомагніємії. Тіазидні діуретики можуть призвести до появи гіпокаліємії або загострювати наявну гіпокаліємію. Тіазидні діуретики слід застосовувати з обережністю пацієнтам зі станами, що включають втрату калію, наприклад, солевтратна нефропатія та преренальне (кардіогенне) порушення функції нирок. Якщо гіпокаліємія розвивається під час терапії гідрохлоротіазидом, застосув= ання препарату слід припинити до стабільної корекції калієвого балансу.

Лікування тіазидними діуретик= ами, включаючи гідрохлоротіазид, пов’язане з розвитком гіпонатріємії і гіпохлоремічного алкалозу або з загостренням існуючої гіпонатріємії. Спостерігається гіпонатріємія, що супроводжується неврологічними симптомами (нудота, прогресуюча дезорієнтація, апатія). Лікування гідрохлоротіазидом с= лід розпочинати лише після корекції існуючої гіпонатріємії. У разі тяжкої або швидкої гіпонатріємії під час лікування препаратом застосування лікарського засобу слід припинити до нормалізації натріємії. Тіазиди, в тому числі гідрохлоротіазид, посилюють виведення магнію із сечею, що може призводити до гіпомагніємії. При застосуванні тіазидних діуретиків знижується екскреція кальцію, що може призводити до гіперкальціємії.

Усім пацієнтам, які отримують тіазидні діуретики, необхідний проводити періодичний моніторинг рівня електролітів, особливо калію, натрію та магнію.

Порушення функції нирок

Тіазидні діуретики можуть прискорити азотемію у пацієнтів з хронічним захворюванням нирок.

При застосуванні препарату рекомендовано періодично контролювати рівень калію, креатиніну та сечової кислоти у сироватці крові пацієнтів з порушенням функції нирок.
Препарат протипоказаний пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю, анурією= або пацієнтам, які знаходяться на діалізі.

Немає необхідності у коригува= нні дози препарату пацієнтам з порушенням функції нирок від легкого до помірного ступеня тяжкості (ШКФ ≥30 мл/хв/1,73 м2).<= /span>

Стеноз нирк= ової артерії

Препарат потрібно застосовувати з обережністю д= ля лікування гіпертензії у пацієнтів з однобічним або двобічним стенозом нирко= вої артерії або стенозом нирки, оскільки рівні сечовини та креатиніну в сироват= ці крові можуть збільшуватися.

Транспланта= ція нирки

На даний час немає інформації щодо безпеки застосування препарату пацієнтам, яким нещодавно проведено трансплантацію нирки.

Порушення функції печінки

Валсартан головним чином виво= диться у незміненому вигляді з жовчю. Період напіввиведення амлодипіну подовжуєтьс= я та показник AUC (концентрація у пла= змі – час) вищий у пацієнтів з порушен= нями функції печінки; рекомендації щодо дозувань відсутні. Для пацієнтів = із порушеннями функції печінки легкого та помірного ступеня тяжкості, що не супроводжуються холестазом, максимальна рекомендована доза валсартану стано= вить 80 мг. З цієї причини препарат не показаний для такої групи пацієнтів.

Ангіоневротичний набряк.=

Набряк Квінке, у тому числі набряк гортані та голосової щілини, що можуть призвести до обструкції дихальних шляхів, і/або набряк обличчя, губ, глотки і/або язика спостерігалися у пацієнтів, які застосовували валсартан. Деякі з цих пацієнтів мали в анамнезі набряк Квінке при прийомі інших препаратів, у тому числі інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ). Застосування препарату слід негайно припинити при виникненні набряку Квінке; повторне застосування не рекомендоване.

Серцева недостатність та захворювання коронарних артерій/стан після перенесеного інфаркту міокарда

Внаслідок пригнічення ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) у пацієнтів із підвищеною чутливістю можуть очікуватися порушення функції нирок. У пацієнтів із тяжкою серцевою недостатністю, в яких функція нирок може залежати від активності Р= ААС, лікування інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) і антагоністами ангіотензинових рецепторів призводить до олігурії та/або прогресуючої азотемії (рідко) з гострою нирковою недостатністю та/або летал= ьним наслідком. Про подібні результати повідомлялося щодо валсартану. Оцінка пацієнтів із серцевою недостатністю або після перенесеного інфаркту міокарда повинна завжди включати оцінку функції нирок.

У довгостроковому плацебо-контрольованому дослідженні амлодипіну (PRAISE-2) у пацієнтів із серцевою недостатністю неішемічного походження класу III і IV за класифікац= ією NYHA (Нью-Йоркської кардіологічної асоціації) при застосуванні амлодипіну частота випадків розвитку набряку легень була вищою, незважаючи на незначну різницю у появі чи погіршенні серцевої недостатності  порівняно з такою при застосуванні плац= ебо.

Пацієнтам із застійною серцев= ою недостатністю блокатори кальцієвих каналів, включаючи амлодипін, слід застосовувати з обережністю, оскільки вони можуть підвищувати ризик серцево-судинних подій та летального наслідку.

Рекомендовано з обережністю призначати препарат пацієнтам із серцевою недостатністю та захворюваннями коронарних артерій, особливо у максимальній дозі препарату – 10 мг/320 мг/

25 мг, оскільки дані щодо застосування препарату цій групі пацієнтів обмежені.

Стеноз аортального і мітрального клапанів

Як і при застосуванні інших вазодилататорів, з особливою обережністю призначати препарат пацієнтам зі стенозом аортального і мітрального клапанів невисокого ступеня.<= /span>

Вагітність<= o:p>

Лікування антагоністами рецепторів ангіотензину II (AРАІІ) не слід розпочинати у період вагітності. Якщо продовження терапії АРАІІ є необхідним, пацієнтам, які планують вагітність, необхідно перейти на лікування альтернативними антигіпертензивн= ими засобами, які мають встановлений профіль безпеки для застосування вагітним.= У разі настання вагітності лікування AРАII потрібно негайно припинити і, якщо необхідно, розпочати альтернативну терапію.

Первинний гіперальдостеронізм

Пацієнтів з первинним гіперальдостеронізмом не слід лікувати антагоністом ангіотензину ІІ валсартаном, оскільки у них не активована система ренін-ангіотензин. Тому препарат Валмісар НА  не рекомендов= аний для цієї групи пацієнтів.

Системний червоний вовчак

Є повідомлення, що тіазидні діуретики, включаючи гідрохлоротіазид, загострюють або активують перебіг системного червоного вовчака.

Інші поруше= ння метаболізму

Тіазидні діуретики, включаючи гідрохлоротіазид, можуть змінювати толерантність до глюкози і підвищувати р= івні холестерину, тригліцеридів і сечової кислоти у сироватці крові. Може виникн= ути необхідність у коригуванні дози інсуліну або пероральних гіпоглікемічних засобів пацієнтам із цукровим діабетом.

Оскільки препарат містить гідрохлоротіазид, він протипоказаний при системній гіперурикемії. Гідрохлоротіазид може підвищувати рівні сечової кислоти в сироватці крові внаслідок зниження кліренсу сечової кислоти та може спричиняти загострення гіперурикемії, а також раптову подагру у чутливих пацієнтів.

Тіазиди можуть послаблювати екскрецію кальцію з сечею і спричиняти періодичне та незначне підвищення рі= вня кальцію у сироватці крові при відсутності відомих порушень метаболізму каль= цію. Застосування препарату слід припинити, якщо під час лікування розвивається = гіперкальціємія. Під час лікування тіазидами періодично слід контролювати рівень кальцію в сироватці крові. Виражена гіперкальціємія може свідчити про прихований гіперпаратиреоз. Слід припинити застосування тіазидів перед проведенням тес= тів щодо функції паращитовидної залози.

Фоточутливі= сть

Про випадки реакцій фоточутливості повідомляли при застосуванні тіазидних діуретиків. Якщо реак= ції фоточутливості виникають протягом прийому препарату, рекомендовано припинити лікування. Якщо відновлення застосування діуретика вважається необхідним, рекомендовано захищати відкриті ділянки тіла від сонячних променів або штуч= ного УФО.

Хоріоїдальний випіт, гостра міопія та вторинна гостра закритокутова глаукома.

Пре= парати, що містять сульфонамід або похідні сульфонаміду можуть викликати ідіосинкратичну реакцію, що спричиняє хоріоїдальний випіт з дефектом зорового поля, гострою транзиторною міопією та гостру закритокутову глауком= у. Симптоми включають гострий початок зниження гостроти зору або біль в оці і, як правило, виникають протягом декількох го= дин або тижнів з початку застосування препарату.

Нелікована гостра закритокуто= ва глаукома може призвести до постійної втрати зору. Основне лікування – це якнайшвидше припинити застосування лікарських засобів. Якщо внутрішньоочний тиск залишається неконтрольованим, можливо, необхідно застосовувати операти= вні медикаментозні або хірургічні методи лікування. Факторами ризику розвитку гострої закритокутової глаукоми може бути алергія на сульфонамід або пеніци= лін в анамнезі.

Загальні

З обережністю призначати преп= арат пацієнтам, у яких спостерігалася гіперчутливість до інших антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ. Виникнення реакцій гіперчутливості до гідрохлоротіазиду більш імовірне у пацієнтів з алергією та астмою.

Пацієнти літнього віку (від 65 років)

Рекомендовано з обережністю, зокрема часто контролюючи артеріальний тиск, призначати препарат пацієнтам літнього віку, особливо максимальні дози препарату10 мг/320 мг/25 мг, оскільки дані щодо застосування препарату пацієнтам цієї групи обмежені.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)<= /i>

Існують докази того, що супутнє застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірену підвищує ризик гіпотензії, може призводити до підвищення випадків гіпотензі= ї, гіперкаліємії та порушень функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність).

У зв’язку з цим подвійна блокада РААС шляхом супутнього застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензи= ну II або аліскірену не рекомендується.

Якщо подвійна блокада потрібна, то її слід проводити під ретельним наглядом фахівця і при постійному контролі функції нирок, рівня електролітів і артеріального тиску. Супутнє застосування інгібіторів АПФ і антагоністів рецепторів ангіотензину II не рекомендується пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Немеланомний рак шкіри

Підвищений ризик немеланомного раку шкіри (НМРШ) (базально-клітинна карцинома і плоскоклітинна карцинома) зі збільшенням кумулятивної дози гідрохлоротіазиду спостерігався у двох епідеміологічних дослідженнях, що базуються на данському національному реєстрі раку. Фотосенсибілізуюча дія гідрохлоротіазиду може виступати потенційним механіз= мом розвитку НМРШ.

Пацієнти, які приймають гідрохлоротіазид, повин= ні бути поінформовані про ризик НМРШ. Таким пацієнтам рекомендовано регулярно перевіряти шкіру на наявність нових уражень і негайно повідомляти про будь-= які підозрілі зміни шкіри. Можливі профілактичні заходи з метою мінімізації риз= ику розвитку раку шкіри, такі як обмеження впливу сонячних променів і ультрафіолетових променів, а при впливі сонячного світла – використання адекватного захисту. Підозрілі ураження шкі= ри слід негайно вивчити, включаючи гістологічні дослідження біопсій. Застосува= ння гідрохлоротіазиду також має бути переглянуте для пацієнтів із НМРШ в анамне= зі.

Гостра респіраторна токсичніс= ть

Є повідомлення про дуже рідкісні випадки гострої респіраторної токсичності, включаючи гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС), після прийому гідрохлоротіазиду. Набряк легенів зазвичай розвиваєть= ся протягом декількох хвилин або годин після прийому гідрохлоротіазиду. На початку симп= томи включають задишку, гарячку, погіршення легеневої функції та гіпотензію. Якщ= о є підозра на ГРДС, лікарський засіб слід відмінити та призначити відповідне лікування. Гідрохлоротіазид не слід призначати пацієнтам, які раніше перене= сли ГРДС після прийому гідрохлоротіазиду.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність<= /span>

Амлодипін

Дослідження щодо безпеки застосування амлодипін= у у період вагітності не проводили. У дослідженнях на тваринах репродуктивна токсичність спостерігалася при застосуванні високих доз. Застосування у пер= іод вагітності рекомендоване, тільки якщо відсутній більш безпечний альтернатив= ний лікарський засіб та якщо захворювання несе більший ризик для вагітної та пл= ода.

Валсартан

Препарат протипоказано застосовувати вагітним а= бо жінкам, які планують завагітніти. Якщо під час лікування цим лікарським зас= обом підтверджується вагітність, його застосування необхідно негайно припинити і, якщо необхідно, – замінити іншим лікарським засобом, дозволеним для застосування вагітним.

Гідрохлоротіазид

Досвід застосування гідрохлоротіазиду у період вагітності, особливо в І триместрі, обмежений. Даних, отриманих під час досліджень на тваринах, недостатньо.

Гідрохлоротіазид проникає чер= ез плаценту. Фармакологічний механізм дії гідрохлоротіазиду дає можливість стверджувати, що застосування цього препарату у період ІІ та ІІІ триместрів вагітності може порушувати фетоплацентарну перфузію і спричиняти виникнення фетальних та неонатальних реакцій, таких як жовтяниця, порушення електроліт= ного балансу і тромбоцитопенія, а також може асоціюватися з іншими побічними реакціями, що спостерігаються у дорослих.

Амлодипін/валсартан/гідрохлоротіазид

Немає досвіду застосування препарату вагітним жінкам. Наявні дані стосовно компонентів препарату дають можливість стверджувати, що застосування препарату протипоказано.

Період годування груддю

Амлодипін проникає у грудне молоко. Частка материнської дози, отриманої немовлям, оцінювалася з межквартильним діапазоном 3–7 %, максимально 15 %. Вплив амлодипіну на немо= вля невідомий. Інформація щодо застосуванння валсартану у період годування груд= дю відсутня. Гідрохлоротіазид виявляється у грудному молоці у невеликих кількостях. Тіазиди у високих дозах, що спричиняють сильний діурез, можуть перешкоджати виробленню грудного молока.

Застосування препарату протипоказано протягом періоду годування груддю.

Фертильніст= ь

Клінічних досліджень, пов’яза= них із застосуванням препарату, щодо фертильності немає.

Валсартан

Ва= лсартан не мав жодного шкідливого впливу на репродуктивну функцію самців або самок щурів при пероральних дозах до 200 мг/кг/добу. Ця доза в 6 разів перевищує максимальну рекомендовану дозу для людини, розраховану в мг/м2 (розрахунки передбачають пероральну дозу 320 мг/добу для пацієнта з масою т= іла 60 кг).

Амлодипін

У деяких пацієнтів, які отримували блокатори кальцієвих каналів, були зареєстровані оборотні біохімічні зміни головок сперматозоїдів. Клінічні да= ні є недостатніми щодо потенційного впливу амлодипіну на фертильність. В одному дослідженні на щурах було виявлено несприятливі впливи на чоловічу фертильність.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом а= бо іншими механізмами.

У пацієнтів, які застосовують препарат, може виникати запаморочення або відчуття слабкості після прийому препарату, тому вони повинні враховувати це під час керування автотранспортом та роботи з потенційно небезпечними механізмами.

Амлодипін може слабко або помірно впливати на з= датність керувати автотранспортом або прац= ювати з іншими механізмами. Якщо пацієнти під час застосування амлодипіну відчува= ють запаморочення, головний біль, втому або нудоту, їхня реакція може порушуватися.

 =

Спосіб застосування та дози.

Спосіб застосування

Препарат можна застосовувати незалежно від прийому їжі. Таблетки слід ковтати цілими, запиваючи водою, в один і той же час доби, бажано вранці.

Дозування

Рекомендована доза препарату–= 1 таблетка на добу, бажано вранці.

Перед переходом на застосуван= ня препарату стан пацієнта повинен бути контрольованим незмінними дозами монопрепаратів, які слід приймати одночасно. Доза препарату повинна залежати від доз окремих компонентів комбінації, які застосовують на момент зміни препарату.

Максимальна рекомендована доза препарату – 10 мг/320 мг/25 мг.

Окремі групи пацієнтів

Порушення функції нирок

Оскільки до складу препарату входить гідрохлоротіазид, препарат протипоказаний пацієнтам з анурією та тяжкими порушеннями функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) <30 мл/хв/1,73 м2).

Немає необхідності у коригуванні дози пацієнтам з порушеннями функції н= ирок від легкого до помірного ступеня тяжкості.=

Порушення функції печінки

Оскільки до складу препарату входить валсартан, препарат протипоказаний пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки. Пацієнтам з порушеннями функції печінки від легкого до помірного ступеня тяжкості, що не супроводжуються холестазом, максимальна рекомендована доза валсартану становить 80 мг, і тому препарат не показаний= для цієї групи пацієнтів. Пацієнтам з порушеннями функції печінки від легкого до помірного ступеня тяжкості рекомендації щодо дозування амлодипіну не встановлені. При переведенні пацієнтів з гіпертонічною хворобою з порушенням функції печінки на препарат потрібно використовувати найнижчу доступну дозу амлодипіну.

Серцева недостатність та захворювання коронарних артерій

Досвід застосування препарату, особливо у максимальних дозах, пацієнтам із серцевою недостатністю та захворюваннями коронарних артерій обмежений. Рекомендовано з обережністю застосовувати препарат пацієнтам із серцевою недостатністю та захворюваннями коронарних артерій, особливо максимальну дозу препарату10 мг/320 мг/25 мг.<= o:p>

Пацієнти літнього віку (віком від 65 років)=

Рекомендовано з обережністю, зокрема часто контролюючи артеріальний тиск, призначати препарат пацієнтам літнього віку, особливо максимальну дозу препарату 10 мг/320 мг/25 мг, оскі= льки дані щодо застосування препарату цій групі пацієнтів обмежені. При переведе= нні пацієнтів літнього віку на препарат потрібно використовувати найнижчу досту= пну дозу амлодипіну.

Педіатрична популяція

Немає відповідних даних про застосування препар= ату пацієнтам педіатричної популяції (пацієнтів віком до 18 років) за показанням артеріальна гіпертензія.

 

Діти.

Безпека та = ефективність застосування дітям не встановлена, тому препарат не слід застосовувати пацієнтам цієї вікової групи.

 

Передозування.=

Симптоми

Немає даних про передозування препарату. Основний симптом передозування – можлива виражена артеріальна гіпотензія із запамороченням. Передозування амлодипіну може призводити до вираженої вазодилатації периферичних судин і, можливо, рефлекторної тахікар= дії. Повідомляли про виражену і потенційну пролонговану системну гіпотензію, включаючи шок із летальним наслідком.

Рід= ко повідомлялося про розвиток некардіогенного набряку легенів як наслідок передозування амлодипіну, який може проявлятися з відстроченим початком (че= рез 24-48 годин після прийому) і потребувати штучної вентиляції легень. = Факторами, що сприяють розвитку некардіогенного набряку легень, можуть бути ранні реанімаційні заходи (включаючи перевантаження рідиною) для підтр= имки перфузії та серцевого викиду.

Лікування

Амлодипін/валсартан/гідрохлоротіазид=

Клінічно виражена артеріальна гіпотензія при передозуванні препарату потребує активної підтримки серцево-судинної системи, включаючи частий моніторинг функції серця і дихал= ьної системи, утримання нижніх кінцівок у припіднятому положенні, контроль об’єму циркулюючої крові та діурезу. Судинозвужувальні препарати можуть бути дореч= ними для відновлення тонусу судин і артеріального тиску за умови, що немає протипоказань для їх застосування. Внутрішньовенне введення кальцію глюкона= ту може бути ефективним для реверсії ефектів блокади кальцієвих каналів.<= /o:p>

Амлодипін

Якщо після прийому препарату минуло небагато часу, слід розглянути питання про індукцію блювання або промивання шлунка. При призначенні активованого вугілля здоровим добровольц= ям одразу або через 2 години після прийому амлодипіну абсорбція амлодипіну виражено знижувалась.

Малоймовірно, що амлодипін виводиться при гемодіалізі.

Валсартан

Малоймовірно, що валсартан виводиться при гемодіалізі.

Гідрохлоротіазид

Передозування гідрохлоротіази= дом супроводжується дефіцитом електролітів (гіпокаліємією, гіпохлоремією) і гіп= оволемією внаслідок надмірного діурезу. Найчастішими симптомами передозування є нудот= а і сонливість. Гіпокаліємія може призводити до спазмів м’язів та/або загострен= ня аритмії, пов’язаної з одночасним застосуванням глікозидів наперстянки або деяких антиаритмічних лікарських препаратів.

Рівень, до якого гідрохлороті= азид виводиться при проведенні гемодіалізу, не встановлений. <= /p>

 <= /b>

Побічні реакції. <= /span>

Про= філь безпеки застосування препарату, представлений нижче, базується на клінічних дослідженнях препарату та відомому профілю безпеки окремих його компонентів: амлодипіну, валсартану та гідрохлоротіазиду.

Резюме профілю безпеки

Без= пека застосування препарату оцінювалась за максимальною дозою 10 мг/320 мг/25 мг у контрольованому короткостроковому (8 тижнів) клінічному дослідженні з участю 2271 пацієнта, 582 з яких отримали валсарта= н у поєднанні з амлодипіном та гідрохлоротіазидом. Побічні реакції, як правило, були легкими та минущими і лише рідко вимагали припинення терапії. У цьому активному контрольованому клінічному дослідженні найпоширенішими причинами припинення терапії із застосуванням препарату були запаморочення та гіпотен= зія (0,7 %).

У 8-тижневому контрольованому клінічному дослідженні не спостерігали жодних суттєвих нових або неочікуваних побічних ефектів при застосуванні потрійної терапії порівняно з відомими ефектами монотерапії або подвійної терапії компонентами препарату.

У 8-тижневому контрольованому клінічному дослідженні зміни лабораторних показників, що спостерігалися при застосуванні препарату, були незначними і відповідали фармакологічному механізму дії монотерапевтичних засобів. Наявн= ість валсартану в потрійній комбінації послаблює гіпокаліємічний ефект гідрохлоротіазиду.

Побічні реакції, подані у таб= лиці 2 за класами систем органів (MedDRA) та частотою, представлені стосовно препарату (амлодипін/валсартан/гідрохлоротіазид) і окремо стосовно амлодипі= ну, валсартану і гідрохлоротіазиду.

Дуже часто: ≥1/10; част= о: від ≥1/100 до <1/10; нечасто: від ≥1/1000 до <1/100; рідк= о: від ≥1/10000 до <1/1 000; дуже рідко: <1/10000; невідомо (неможливо визначити за наявними даними).

=                                                                         =                                                                            =                                            Таблиця 2

Класи систем органів (MedDRA)

Побічні реакції

Частота

Валмісар НА

Амлодипін

Валсартан

Гідрохлоро-

тіазид

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи)

Немеланомний рак шкіри (базальноклітинна карцинома і плоскоклітинна карцинома)=

--

--

--

Невідомо

З боку системи крові та лімфатичної системи

Агранулоцитоз, недостатність кісткового мозку

--

--

--

Дуже рідко

Зниження рівнів гемоглобіну= і гематокриту

--

--

Невідомо

--

Гемолітична анемія

--

--

--

Дуже рідко

Лейкопенія

--

Дуже рідко

--

Дуже рідко

Нейтропенія

--

--

Невідомо

--

Тромбоцитопенія, іноді з пурпурою

--

Дуже рідко

Невідомо

Рідко

Апластична анемія

--

--

--

Невідомо

З боку імунної системи=

Гіперчутливість =

--

Дуже рідко

Невідомо

Дуже рідко

З боку метаболізму та харчування

Анорексія

Нечасто

--

--

--

Гіперкальціємія =

Нечасто

--

--

Рідко

Гіперглікемія

--

Дуже рідко

--

Рідко

Гіперліпідемія <= /span>

Нечасто

--

--

--

Гіперурикемія

Нечасто

--

--

Часто

Гіперхлоремічний алкалоз

--

--

--

Дуже рідко

Гіпокаліємія

Часто

--

--

Дуже часто

Гіпомагніємія

--

--

--

Часто

Гіпонатріємія

Нечасто

--

--

Часто

Погіршення метаболічних озн= ак діабету

--

--

--

Рідко

З боку психіки

Депресія<= /p>

--

Нечасто

--

Рідко

Безсоння/порушення сну=

Нечасто

Нечасто

--

Рідко

Зміни настрою

--

Нечасто

--

 

Зніяковілість

--

Рідко

--

--

З боку нервової системи

Порушення координації<= /o:p>

Нечасто

--

--

--

Запаморочення

Часто

Часто

--

Рідко

Запаморочення постуральне, запаморочення при напруженні

Нечасто

--

--

--

Дисгевзія=

Нечасто

Нечасто

--

--

Екстрапірамідний синдром

--

Невідомо

--

--

Головний біль

Часто

Часто

--

Рідко

Гіпертонія

--

Дуже рідко

--

--

Летаргія =

Нечасто

--

--

--

Парестезія

Нечасто

Нечасто

--

Рідко

Периферична нейропатія, нейропатія

Нечасто

Дуже рідко

--

--

Сонливість

Нечасто

Часто

--

--

Синкопе <= /p>

Нечасто

Нечасто

--

--

Тремор

--

Нечасто

--

--

Гіпоестезія

--

Нечасто

--

--

З боку органів зору

Порушення зору <= /span>

Нечасто

Нечасто

--

Рідко

Розлади зору

--

Нечасто

--

--

Гостра закритокутова глауко= ма

--

--

--

Невідомо

Хоріоїдний випіт

    --    

--

--

Невідомо

З боку органів слуху та лабіринту

Дзвін у вухах

--

Нечасто

--

--

Вертиго <= /p>

Нечасто

--

Нечасто

--

З боку серця

Пальпітація

--

Часто

--

--

Тахікардія

Нечасто

--

--

--

Аритмія (включаючи брадикар= дію, шлуночкову тахікардію, фібриляцію передсердь)

--

Дуже рідко

--

Рідко

Інфаркт міокарда

--

Дуже рідко

--

--

З боку судинної системи

Припливи<= /p>

--

Часто

--

--

Артеріальна гіпотензія

Часто

Нечасто

--

--

Ортостатична гіпотензія

Нечасто

--

--

Часто

Флебіт, тромбофлебіт

Нечасто

--

--

--

Васкуліт =

--

Дуже рідко

Невідомо

--

З боку респіраторного тракт= у, органів середостіння та грудної клітки

Кашель

Нечасто

Дуже рідко

Нечасто

 

Диспное <= /p>

Нечасто

Нечасто

--

--

Гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС), дихальна недостатність, включаючи пневмонію та на= бряк легенів

--

--

--

Дуже рідко

Риніт

--

Нечасто

--

--

Подразнення горла

Нечасто

--

--

--

З боку травного тракту=

Абдомінальний дискомфорт, б= іль у верхній частині живота

Нечасто

Часто

Нечасто

Рідко

Неприємний запах при диханн= і

Нечасто

--

--

--

Зміна частоти дефекації

--

Нечасто

--

--

Запор

--

--

--

Рідко

Зниження апетиту=

--

--

--

Часто

Діарея

Нечасто

Нечасто

--

Рідко

Сухість у роті

Нечасто

Нечасто

--

--

Диспепсія=

Часто

Нечасто

--

--

Гастрит <= /p>

--

Дуже рідко

--

--

Гіперплазія ясен=

--

Дуже рідко

--

--

Нудота

Нечасто

Часто

--

Часто

Панкреатит

--

Дуже рідко

--

Дуже рідко

Блювання =

Нечасто

Нечасто

--

Часто

З боку печінки та жовчовивід-них шляхів

Підвищення рівня ферментів печінки, включаючи підвищення рівня білірубіну у сироватці крові

--

Дуже рідко*

Невідомо

--

Гепатит <= /p>

--

Дуже рідко

--

--

Внутрішньопечінковий холест= аз, жовтяниця

--

Дуже рідко

--

Рідко

З боку шк= іри та підшкірної клітковини

Алопеція =

--

Нечасто

--

--

Ангіоневротичний набряк

--

Дуже рідко

Невідомо

--

Бульозний дерматит

--

--

Невідомо

--

Шкірні реакції, подібні до червоного вовчаку, реактивація шкірної форми червоного вовчака

--

--

--

Дуже рідко

Мультиформна еритема

--

Дуже рідко

--

Невідомо

Екзантема

--

Нечасто

--

--

Гіпергідроз

Нечасто

Нечасто

--

--

Реакції фоточутливості=

--

Дуже рідко

--

Рідко

Свербіж <= /p>

Нечасто

Нечасто

Невідомо

--

Пурпура <= /p>

--

Нечасто

--

Рідко

Висипання

--

Нечасто

Невідомо

Часто

Зміна кольору шкіри

--

Нечасто

--

--

Кропив’янка

--

Дуже рідко

--

Часто

Некротизуючий васкуліт і токсичний епідермальний некроліз

--

Невідомо

--

Дуже рідко

Ексфоліативний дерматит

--

Дуже рідко

--

--

Синдром Стівенса–Джонсона

--

Дуже рідко

--

--

Набряк Квінке<= /o:p>

--

Дуже рідко

--

--

З боку скелетно-м’язової системи і сполучної тканини

Артралгія

--

Нечасто

--

--

Біль у спині

Нечасто

Нечасто

--

--

Опухання суглобів

Нечасто

--

--

--

Спазми м’язів

Нечасто

Нечасто

--

Невідомо

М’язова слабкість

Нечасто

--

--

--

Міалгія <= /p>

Нечасто

Нечасто

Невідомо

--

Біль у кінцівках=

Нечасто

--

--

--

Набряк щиколотки=

--

Часто

--

--

З боку нирок і сечовидільної системи

Підвищення рівня креатиніну= у сироватці крові

Нечасто

--

Невідомо

--

Порушення сечовипускання

Нечасто

 

 

Ніктурія =

--

Нечасто

--

--

Полакіурія

Часто

Нечасто

--

--

Ниркова дисфункція

--

--

--

Невідомо

Гостра ниркова недостатніст= ь

Нечасто

--

--

Невідомо

Ниркова недостатність і порушення функції нирок

--

--

Невідомо

Рідко

З боку репро-дуктивної сист= еми і молочних залоз

Імпотенція

Нечасто

Нечасто

--

Часто

Гінекомастія

--

Нечасто

--

--

Загальні порушення та реакц= ії у місці застосування

Абазія, порушення ходи=

Нечасто

--

--

--

Астенія <= /p>

Нечасто

Нечасто

--

Невідомо

Дискомфорт, нездужання=

Нечасто

Нечасто

--

--

Слабкість

Часто

Часто

Нечасто

--

Некардіальний біль у грудній клітці

Нечасто

Нечасто

--

--

Набряки <= /p>

Часто

Часто

--

--

Пропасниця

--

--

--

Невідомо

Біль

--

Нечасто

--

--

Обстеження

Підвищення рівня ліпідів

--

Дуже часто

Підвищення рівня азоту сечо= вини

Нечасто

--

--

--

Підвищення рівня сечової кислоти у крові

Нечасто

--

--

--

Глюкозурія

 

 

 

Рідко

Зниження рівня калію у кров= і

Нечасто

--

--

--

Підвищення рівня калію у кр= ові

--

--

Невідомо

--

Збільшення маси тіла

Нечасто

Нечасто

--

--

Зменшення маси тіла

--

Нечасто

--

--

*Більш пов’язано з холестазом.

 

Немеланомний рак шкіри: на основі наявних даних епідеміологічних досліджень спостерігаєт= ься кумулятивна залежність «доза-відповідь» між застосуванням гідрохлоротіазиду= і розвитком НМРШ.

 =

Термін придатності. 2 роки.

 

Умови зберігання.

= Зберігати при температурі не вище 30 °С в оригінальній упаковці. Зберігати в недоступному для дітей місці.<= /o:p>

 

Упаковка.

По 10 таблеток  у блістері; по 1 або 3, або 9  блістерів у картонній упаковці.

 =

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. МАКЛЕОДС ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЛІМІТЕД.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Віледж Тхеда, ПО Лодхімайра, Техсіл Бадді, Дістрікт Солан, Хімачал Прадеш, 174101, Індія.

------=_NextPart_01DA0DC3.CF1F4DD0 Content-Location: file:///C:/6A13CF04/UA189380102_F26D.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQCl Xn0txwYAANcbAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZz24bRRi/I/EOo723sRMnjaM6 VezYDbRpo9gt6nG8Hu9OM7uzmhkn9a1Kj0ggREEcqARcOCAgUou4tO/gPkOgCIrUV+Cbmd31Tryh SRtBBc0h3p39ff//zDe7Fy/diRjaJUJSHje86vmKh0js8wGNg4Z3o9c5t+whqXA8wIzHpOGNifQu rb77zkW8okISEQT0sVzBDS9UKlmZm5M+LGN5nickhmdDLiKs4FYEcwOB94BvxObmK5WluQjT2EMx joDt5JvJT5PHkwN0fTikPvFWM/5tBkJiJfWCz0RXcycZ0ddP9ycHkyeTR5ODp3fh+gn8fmxoBztV TSHHssUE2sWs4YHoAd/rkTvKQwxLBQ8aXsX8eXOrF+fwSkrE1DG0BbqO+UvpUoLBzryRKYJ+LrTa qdUvrOf8DYCpWVy73W61qzk/A8C+D5ZbXYo8a53lajPjWQDZy1nercpipebiC/wXZnSuN5vNxXqq i2VqQPayNoNfrizV1uYdvAFZ/OIMvtZca7WWHLwBWfzSDL5zob5Uc/EGFDIa78ygdUA7nZR7Dhly tlEKXwb4ciWFT1GQDXm2aRFDHquT5l6Eb3PRAQJNyLCiMVLjhAyxD4newlFfUKwF4hWCC0/ski9n lrRsJH1BE9Xw3k8wFM2U34vH3794/BAd7j863P/58N69w/0fLSOHagPHQZHq+bef/PngLvrj4VfP 739WjpdF/K8/fPjLk0/LgVBOU3WefX7w26ODZ1989Pt390vgawL3i/AejYhE18ge2uYRGGa84mpO +uJ0FL0Q0yLFWhxIHGMtpYR/W4UO+toYszQ6jh5N4nrwpoB2Uga8PLrtKNwNxUjREslXwsgBbnLO mlyUeuGKllVwc28UB+XCxaiI28Z4t0x2C8dOfNujBPpqlpaO4a2QOGpuMRwrHJCYKKSf8R1CSqy7 Ranj103qCy75UKFbFDUxLXVJj/adbJoSbdAI4jIusxni7fhm8yZqclZm9TrZdZFQFZiVKN8jzHHj ZTxSOCpj2cMRKzr8KlZhmZLdsfCLuLZUEOmAMI7aAyJlGc11AfYWgn4FQwcrDfsmG0cuUii6U8bz Kua8iFznO60QR0kZtkvjsIh9T+5AimK0xVUZfJO7FaLvIQ44PjbcNylxwv3ybnCDBo5K0wTRT0ai JJaXCXfytztmQ0xMq4Em7/TqiMZ/17gZhc5tJZxd44ZW+ezLByV6v6ktew12r7Ka2TjSqI/DHW3P LS4G9M3vzut4FG8RKIjZLeptc37bnL3/fHM+rp7PviVPuzA0aD2L2MHbjOHRiafwIWWsq8aMXJVm EJewFw06sKj5mEMqyU9pSQiXurJBoIMLBDY0SHD1AVVhN8QJDPFVTzMJZMo6kCjhEg6TZrmUt8bD QUDZo+iiPqTYTiKx2uQDu7ygl7OzSM7GaBWYA3AmaEEzOKmwhQspU7DtVYRVtVInllY1qpkm6UjL TdYuNod4cHluGizm3oQhB8FoBF5egtcEWjQcfjAjA+13G6MsLCYKZxkiGeIBSWOk7Z6NUdUEKcuV GUO0HTYZ9MHyJV4rSKtrtq8h7SRBKoqrHSMui97rRCnL4GmUgNvRcmRxsThZjPYaXn1xftFDPk4a 3hDOzXAZJRB1qedKzAJ4P+UrYdP+pcVsqnwazXpmmFsEVXg1Yv0+Y7DTBxIh1TqWoU0N8yhNARZr SVb/+UVw61kZUNKNTqbFwjIkw7+mBfjRDS0ZDomvisEurGjf2du0lfKRIqIbDvZQn43ENobw61QF ewZUwusP0xH0Dby70942j9zmnBZd8Y2Zwdl1zJIQp+1Wl2hWyRZuGlKug7krqAe2lepujDu9Kabk z8iUYhr/z0zR+wm8jVgY6Aj48DZZYKQrpeFxoUIOXSgJqd8RMEiY3gHZAu9/4TEkFbzTNr+C7Opf W3OWhylrOFSqbRogQWE/UqEgZAvaksm+lzCrpnuXZclSRiajCurKxKrdJ7uE9XQPXNJ7u4dCSHXT TdI2YHBH88+9TyuoH+ghp1hvTifL915bA//05GOLGYxy+7AZaDL/5yrm48F0V7X0hjzbe4uG6AfT MauWVQUIK2wF9bTsX1GFU261tmPNWDy/mCkHUZy1GBbzgSiBd0pI/4P9jwqf2a8jekPt8W3orQg+ bmhmkDaQ1efs4IF0g7SLfRic7KJNJs3KujYdnbTXss36jCfdXO4RZ2vNThLvUzo7H85ccU4tnqWz Uw87vrZrx7oaInu0RGFpmB1sTGDMl7Xily/evw2BXodvCCOmpEkm+I4lMMzQXVMHUPxWoiFd/QsA AP//AwBQSwMEFAAGAAgAAAAhAA3RkJ+2AAAAGwEAACcAAAB0aGVtZS90aGVtZS9fcmVscy90aGVt ZU1hbmFnZXIueG1sLnJlbHOEj00KwjAUhPeCdwhvb9O6EJEm3YjQrdQDhOQ1DTY/JFHs7Q2uLAgu h2G+mWm7l53JE2My3jFoqhoIOumVcZrBbbjsjkBSFk6J2TtksGCCjm837RVnkUsoTSYkUiguMZhy DidKk5zQilT5gK44o49W5CKjpkHIu9BI93V9oPGbAXzFJL1iEHvVABmWUJr/s/04GolnLx8WXf5R QXPZhQUoosbM4CObqkwEylu6usTfAAAA//8DAFBLAQItABQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAAT AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAABbQ29udGVudF9UeXBlc10ueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAKXWp+fA AAAANgEAAAsAAAAAAAAAAAAAAAAAMAEAAF9yZWxzLy5yZWxzUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAGt5lhaD AAAAigAAABwAAAAAAAAAAAAAAAAAGQIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lTWFuYWdlci54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEApV59LccGAADXGwAAFgAAAAAAAAAAAAAAAADWAgAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhl bWUxLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAAAAAAAAAAAAAANEJAAB0aGVt ZS90aGVtZS9fcmVscy90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sLnJlbHNQSwUGAAAAAAUABQBdAQAAzAoAAAAA ------=_NextPart_01DA0DC3.CF1F4DD0 Content-Location: file:///C:/6A13CF04/UA189380102_F26D.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DA0DC3.CF1F4DD0 Content-Location: file:///C:/6A13CF04/UA189380102_F26D.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01DA0DC3.CF1F4DD0--