ІНСТРУКЦІЯ

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарськ= ого засобу

Полайві

(Polivy^®)

Склад:

діюча речовина: polatuzumab vedotin;

1 флакон містить 140 мг полатузумабу ведотину;

1 мл приготовленого (відновленого) розчину містить полатузумабу ведотину 20 мг/мл;

допоміжні речовини: кислота янтарна, натрію гідроксид, сахароза, полісорбат 20.

Лікарська форма. Порошок для концентрату для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості:= ліофілізована маса від білого до сірувато-білого кольору.

Фармакотера= певтична група. Антинеопластичні засоби. Моноклональні антитіла.

Код АТХ L01XC37.<= /p>

Фармакологічні властивості.=

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Полатузумаб ведотин – це CD79b-спрямований кон’югат антитіло–препарат, = який доставляє антимітотичний засіб (монометил ауристатин Е, або MMAE) переважно= у В-клітини, що призводить до загибелі злоякісних B-клітин. Молекула полатузу= мабу ведотину складається з MMAE, ковалентно приєднаного до гуманізованого моноклонального антитіла (імуноглобуліну G1, Ig G1) за допомогою лінкера, що розщеплюється. Моноклональне антитіло з наномолярною афінністю та селективн= істю зв’язується із CD79b, компонентом клітинної поверхні рецептора В-клітин. Експресія CD79b обмежується нормальними клітинами В-клітинної лінії диференціювання (за винятком плазматичних клітин) та злоякісними В-клітинам= и; CD79b експресується в > 95 % ДВВКЛ. Після зв’язування з CD79b полатузумаб ведотин інтерналізується і лінкер розщеплюється лізосомальними протеазами, = що забезпечує внутрішньоклітинну доставку MMAE. MMAE зв’язується з мікроканаль= цями та вбиває клітини, що діляться, шляхом пригнічення поділу клітин та індукції апоптозу.

Клінічні дослідження

Ефективність Полайві оцінювали у відкритому багатоцентровому клінічному дослідженні (GO29365), яке включало 80 пацієнтів з рецидивуючою або рефрактерною ДВВКЛ після отримання принаймні одного попереднього режиму лікування. Пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 1:1 для отримання Полайві у комбінації з бендамустином та ритуксимабом (БР) або тільки БР протягом шести 21-денних циклів. Пацієнти, які відповідали критеріям включе= ння в дослідження, не були кандидатами для аутологічної трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (HSCT) на момент включення в дослідження. = У це дослідження не були включені пацієнти з периферичною нейропатією 2 ступеня = або вище, попередньою алогенною HSCT, лімфомою центральної нервової системи, трансформованою лімфомою.

Після премедикації антигістамінним та антипіретичним засобами Полайві вводили внутрішньовенно у дозі 1,8 мг/кг на 2-й день циклу 1 і в 1-й день циклів 2–6. Бендамустин вводили у дозі 90 мг/м²/добу внутрішньов= енно на 2-й та 3-й дні циклу 1 і в 1-й та на 2-й дні циклів 2–6. Ритуксимаб ввод= или у дозі 375 мг/м² в 1-й день циклів 1–6. Тривалість циклу станови= ла 21 день.

Середній вік 80 пацієнтів, рандомізованих для отримання Полайві плюс БР= (n =3D 40) або тільки БР (n =3D 40), становив 69 років (діапазон: 30–86 років), 66= % були чоловіками і 71 % пацієнтів були європеоїдної раси. Більшість пацієнтів (98 %) мали ДВВКЛ без додаткового уточнення. Основними причинами того, що пацієнти не були кандидатами для проведення HSCT, були вік (40 %), недостат= ня відповідь на резервну терапію (26 %) та неефективність попередньої трансплантації (20 %). Медіана кількості попередніх режимів терапії станови= ла 2 (діапазон: 1–7), при цьому 29 % отримували один режим попередньої терапії, = 25 % – 2 режими попередньої терапії та 46 % – 3 або більше режими попередньої терапії. У 80 % пацієнтів спостерігалося рефрактерне до останньої терапії захворювання.

Ефективність визначали на основі частоти повної відповіді (ПВ) наприкін= ці лікування, а також тривалості відповіді за оцінкою незалежного наглядового комітету (ННК). Інші показники оцінки ефективності включали частоту найкращ= ої загальної відповіді за оцінкою ННК. Узагальнені показники частоти відповіді= на лікування наведені в таблиці 1.

Таблиця 1.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-farea= st-font-family: SimSun;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:JA'> Частота відповіді на лікування пацієнтів з рецидивуючою або рефрактерною ДВВКЛ=

Частота відповіді за оцінкою ННК, n (%)^a=

Полайві + БР

n =3D 40<= /span>

БР=

n =3D 40<= /span>

Oб’єктивна відповідь наприкінці лікування^b

(95 % ДI)

18 (45)

(29–62)

7 (18)

(7–33)

Повна відповідь

(95 % ДI)

16 (40)

(25–57)

7 (18)

(7–33)

Різниця в частоті по= вної відповіді, % (95 % ДI)^c

22 (3–41)

Найкраща загальна відповідь ПВ або ЧР^d

(95 % ДI)

25 (63)

(46–77)

10 (25)

(13–41)

Найкраща відповідь ПВ<= o:p>

(95 % ДI)

20 (50)

(34–66)

9 (23)

(11–38)

ЧР – часткова ремісія.

^aВідповідь на основі результатів, отриманих мето= дом ПET-КT, за модифікованими критеріями Лугано 2014. Необхідним було підтвердж= ення з боку кісткового мозку повної відповіді за методом ПЕТ-КТ. ЧВ за методом ПЕТ-КТ має відповідати критеріям ПЕТ-КТ та КТ щодо ЧВ.

^bКінець лікування було визначено як 6–8 тиж= нів після 1-го дня циклу 6 або отримання останнього досліджуваного лікування.

^cМетод Miettinen – Nurminen.

^dРезультатам, отриманим методом ПЕТ-КТ, була над= ана перевага у порівнянні з результатами, отриманими методом КТ.

У групі лікування Полайві плюс БР із 25 пацієнтів, у яких було досягнуто часткової або повної відповіді, у = 16 (64 %) тривалість відповіді становила принаймні 6 місяців і у 12 (48 %) – принаймні 12 місяців. У групі БР із 10 пацієнтів, у яких було досягнуто часткової або повної відповіді, у 3 (30 %) тривалість відповіді становила принаймні 6 місяців і у 2 (20 %) – принаймні 12 місяців.

Фармакокінетика.= =

Експозиція в плазмі крові MMAE, кон’югованого з антитілом (acMMAE), зростала пропорційно дозі в діапазоні доз полатузумабу ведотину від 0,1&nbs= p;дo 2,4 мг/кг. Після введення першої дози полатузумабу ведотину 1,8 м= г/кг середня максимальна концентрація (C_max) acMMAE становила 803 (± 233) нг/мл і площа під кривою «концентрація-час» від = 0 до нескінченності (AUC_inf) становила 1860 (± 966) доба•нг/мл. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, AUC acMMAE у циклі 3 збільшилася приблизно на 30 % порівняно з AUC у циклі 1 і досягла більше 90 % AUC у циклі = 6. Термінальний період напіввиведення acMMAE у циклі 6 становив близько 12 днів (95 % ДI: 8,1–19,5 дня). Експозиція некон’югованого MMAE, цитотоксичного компонента полатузумабу ведотину, зростала пропорційно дозі у діапазоні доз полатузумабу ведотину від 0,1 дo 2,4 мг/кг. =

Для концентрацій ММАЕ в плазмі була характерна кінетика, обмежена швидк= істю його утворення. Після введення першої дози полатузумабу ведотину 1,8 м= г/кг C_max становила 6,82 (± 4,73) нг/мл, час до досягн= ення максимальної концентрації у плазмі крові становив близько 2,5 дня, а термінальний період напіввиведення – близько 4 днів. Експозиція некон’югованого MMAE у плазмі крові становить < 3 % експозиції acMMAE. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, спостерігається зниження експозиції (AUC і C_max) некон’югованого MMAE у плазмі к= рові після повторного введення кожні три тижні.

= Всмоктуванн= я

Препарат Полайві вводиться шляхом внутрішньовенної інфузії. Дослідження= із застосуванням інших шляхів введення не проводилися.

Розподіл

За оцінкою в популяції, центральний об’єм розподілу acMMAE становив 3,15 л, що приблизно дорівнює об’єму плазми крові.

In vitro MMAE помірно зв’язується (71–77 %) із білками плазми крові людини. MMAE не проникає у значній кількості в еритроцити люди= ни in vitro; співвідношення концентрації в цільній крові та у плазмі крові становить від 0,79 дo 0,98.

Дані іn vitro свідчать, що MMAE є субстратом P-gp, однак не інгібує P-gp у клінічно значимих концентраціях.

Метаболізм

Очікується, що в організмі пацієнтів полатузумаб ведотин піддається кат= аболізму, у результаті чого утворюються дрібні пептиди, амінокислоти, некон’югований = MMAE та катаболіти, пов’язані з некон’югованим MMAE.

Дослідження іn vitro свідчать, що MMAE є субстратом CYP 3A4/5.

MMAE не пригнічує CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 або CYP2D6.

Виведення

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, кон’югат (acMMAE) переважно виводиться неспецифічним лінійним шляхом кліренсу на рівні 0,9 л/добу.

Дослідження іn vivo на щурах, яким вводили полатузумаб ведотин (із радіоізотопною міткою на MMAE), продемонстрували, що більша частина (95 %) радіоактивності виводиться з калом і менша частина (5 %) – із сечею.

Ос= обливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу даних пацієнтів віком                     20–89 років, вік не впливає на фармакокінетику acMMAE та некон’югованого MMAE. Не спостерігалося суттєвої різниці у фармакокінетиці acMMAE та некон’югованого MMAE у пацієнтів віком < 65 років (n =3D 187) порівняно з пацієнтами віком ≥ 65 рок= ів (n =3D 273).

Діти

Дослідження фармакокінетики препарату Полайві у дітей (віком < 18 років) не проводились.

Порушення функції нирок

За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу, у пацієнтів з легким (кліренс креатиніну 60–89 мл/хв, n =3D 161) або помірним (кл= іренс креатиніну 30–59 мл/хв, n =3D 109) порушенням функції нирок експозиція acMMAE та некон’югованого MMAE була подібною до такої у пацієнті= в із нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну ≥ 90 мл/хв, n =3D 185). Недостатньо даних, щоб оцінити вплив тяжкого порушення функції нирок (кліренс креатиніну 15–29 мл/хв, n =3D 3) на фармакокінетику. Немає даних щодо пацієнтів із термінальною стадією захворювання нирок та/або пацієнтів, які перебувають на діалізі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції печінки=

За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу, у пацієнтів із легким порушенням функції печінки (AСT або AЛT > 1,0–2,5 × = ;ВМН або загальний білірубін > 1,0–1,5 × ВМН], n =3D 54) експозиція acMMAE подібна до такої у пацієнтів з нормал= ьною функцією печінки (n =3D 399), тоді як величина AUC некон’югованог= о MMAE є на 40 % більшою. Недостатньо даних, щоб оцінити вплив помірного порушення функції печінки (загальний білірубін > 1,5–3 ×= ВМН, n =3D 2) на фармакокінетику. Немає даних щодо пацієнтів із тяжким порушенням функції печінки або після трансплантації печінки (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Клінічні характеристики.=

Показання.

Лікарський засіб Полайві у комбінац= ії з бендамустином та ритуксимабом показаний для лікування раніше лікованих доро= слих пацієнтів з дифузною B-великоклітинною лімфомою, які не є кандидатами для трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до полатузумабу ведотину або до будь-якої допоміжн= ої речовини лікарського засобу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Відповідні дослідження взаємодії препарату Пола= йві з іншими лікарськими засобами за участю людини не проводилися.

Взаємодія при одночасному застосуванні з лікарськими засобами, які є інгібіторами, індукторами або субстратами CYP3A4

За результатами основаного на фізіології моделювання фармакокінетики MMAE, що вивільняється з полатузумабу ведотину, потужні інгібітори CYP3A4 (наприклад кетоконазол) можуть збільшувати площу = під кривою «концентрація-час» (AUC) некон’югованого MMAE на 48 %. Пацієнтів, які одночасно отримують потужні інгібітори CYP3A4, слід більш ретельно спостері= гати щодо виявлення ознак токсичності. Потужні індуктори CYP3A4 (наприклад рифампіцин) можуть зменшувати AUC некон’югованого MMAE на 49 %.<= /span>

Не передбачається, що некон’югований MMAE змінює AUC одночасно застосованих лікарських засобів, які є субстратами CYP3A4 (наприклад мідазоламу).

Супутнє застосування з іншими субстратами CYP

Дослідження іn vitro свідчать, що виникнення клінічних взаємодій з лікарськими засобами малоймовірне внаслідок MMAE-опосередкованого пригнічення CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 або CYP2D6. MMAE не індукує CYP1A2, CYP2B6 або CYP3= A4/5 in vitro.

Супутнє застосування з лікарс= ькими засобами, які є субстратами транспортерів

Дані, отримані іn vitro, свідчать що MMAE є субстратом Р-глікопротеїну (P-gp), однак не інгібує P-gp в клінічно значимих концентраціях. MMAE іn vitro не був субстратом чи інгібітором транспортерів BCRP, M= RP2, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 або OCT2. MMAE також не був інгібітором BSEP а= бо OAT1 in vitro.

Взаємодія ритуксимабу та бендамустину в комбінації з полатузумабом ведотином
На фармакокінетику ритуксимабу та бендамустину = не впливає супутнє застосування препарату Полайві. За результатами популяційно= го аналізу фармакокінетики, супутнє застосування ритуксимабу асоціюється з підвищенням AUC MMAE, кон’югованого з антитілом (acMMAE), у плазмі крові на= 24 % та зниженням AUC некон’югованого MMAE у плазмі крові на 37 %. Корекція до= зи не потрібна.

Бендамустин не впливає на AUC acMMAE та некон’югованого MMAE у плазмі крові.

Особливості застосування.
З метою підвищення якості відстеження біологічних лікарських засобів у медичній документації пацієнта необхідно чітко та зрозуміло вказати торгове= льну назву та номер серії препарату, який вводиться.

Мієлосупресія

Повідомлялося про серйозну та тяжку нейтропенію та фебрильну нейтропені= ю у пацієнтів, які отримували препарат Полайві, вже у першому циклі лікування (= див. розділ «Побічні реакції»). Слід розглянути питання про застосування гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора (Г-КСФ) з метою профілактики. Також при застосуванні препарату Полайві може виникати тромбоцитопенія або анемія 3 або 4 ступеня (див. розділ «Побічні реакції»). Загальний анал= із крові слід контролювати перед введенням кожної дози препарату Полайві. Слід розглянути питання про більш частий лабораторний контроль та/або відстрочен= ня чи припинення застосування препарату Полайві пацієнтам із нейтропенією та тромбоцитопенією 3 або 4 ступеня (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Периферична нейропатія

Повідомлялося про розвиток у пацієнтів периферичної нейропатії вже під = час першого циклу лікування препаратом Полайві, ризик зростав із введенням наст= упних доз (див. розділ «Побічні реакції»). У пацієнтів із уже існуючою периферичн= ою нейропатією цей стан може погіршитися. Периферична нейропатія, про яку повідомлялося під час лікування препаратом Полайві, переважно є сенсорною периферичною нейропатією. Однак також повідомлялося про моторну та сенсорно-моторну периферичну нейропатію. За станом пацієнтів необхідно спостерігати щодо виникнення симптомів периферичної нейропатії, таких як гіпестезія, гіперестезія, парестезія, дизестезія, нейропатичний біль, відчу= ття печіння, м’язова слабкість або порушення ходи. Пацієнтам, у яких периферична нейропатія виникла вперше або погіршилася, може бути потрібним відстрочення введення, зниження дози або припинення застосування препарату Полайві (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Інфекції

Повідомлялося про серйозні, небезпечні для життя або летальні інфекції,= у тому числі опортуністичні інфекції, такі як пневмонія (зокрема, спричинена = pneumocystis jirovecii, та = інші мікотичні пневмонії), а також про бактеріємію, сепсис, герпетичну інфекцію = та цитомегаловірусну інфекцію у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Полайві (див. розділ «Побічні реакції»). Під час лікування за станом пацієн= тів необхідно ретельно спостерігати щодо виникнення ознак бактеріальних, грибко= вих або вірусних інфекцій. Протягом лікування препаратом Полайві слід розглянути питання про профілактику інфекцій. Пацієнтам, у яких розвинулися серйозні інфекції, слід припинити лікування препаратом Полайві та будь-яку супутню хіміотерапію.

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)

Під час лікування препаратом Полайвіповідомлялося про ПМЛ (= див. розділ «Побічні реакції»). За станом пацієнтів слід ретельно спостерігати щ= одо появи або погіршення неврологічних, когнітивних або поведінкових змін, що можуть свідчити про ПМЛ. Лікування препаратом Полайві та будь-яку супутню хіміотерапію слід припинити при підозрі на ПМЛ та відмінити назавжди при підтвердженні діагнозу.

Синдром лізису пухлини

У пацієнтів із високим пухлинним навантаженням та активно проліферуючими пухлинами можливе підвищення ризику синдрому лізису пухлини. Перед початком лікування препаратом Полайві слід вжити належних заходів відповідно до місц= евих рекомендацій. Під час лікування препаратом Полайві за станом пацієнтів необхідно ретельно спостерігати щодо появи синдрому лізису пухлини.

Ембріофетальна токсичність

З огляду на механізм дії та результати доклінічних досліджень, препарат Полайві може завдати шкоди плоду при введенні вагітній жінці (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»). Вагітних жінок необхідно проінформувати про ризик для плода. Жінкам репродуктивного віку с= лід рекомендувати застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування препаратом Полайві та принаймні протягом 9 місяців після введення останньої дози. Пацієнтам чоловічої статі, які мають жінок-партнерок репродуктивного віку, слід рекомендувати застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування препаратом Полайві та протягом принаймні 6 місяців після введення останньої дози (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Гепатотоксичність

У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Полайві, спостерігалися серйозні випадки гепатотоксичності, що вказували на гепатоцелюлярне ураженн= я, включаючи підвищення рівнів трансаміназ та/або білірубіну. Попередньо існую= чі захворювання печінки, підвищений початковий рівень печінкових ферментів та супутнє застосування інших лікарських засобів можуть підвищувати ризик гепатотоксичності. Слід контролювати рівні печінкових ферментів та білірубі= ну (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакокінетика»).

Застосування при порушенні функції печінки
Безпека та ефективність препарату Полайві не досліджувалися у пацієнтів= з рівнем АСT > 2,5 × ВМН, AЛT > 2,5= × ВМН, рівнем загального білірубіну > 1,5 × ВМН, і ймовірно, що у цих пацієнтів буде підвищена експозиція ММАЕ із підвищеним ризиком небажаних явищ. Слід уникати застосування препарату Полайві пацієнт= ам з помірним або тяжким порушенням функції печінки (рівень загального білірубіну більше 1,5 × верхньої межі норми [ВМН]) (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Застосування при порушенні функції нирок

Безпека та ефективність препарату Полайві не досліджувалися у пацієнтів= з кліренсом креатиніну < 30 мл/хв (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Застосування пацієнтам літнього віку

Не спостерігалося відмінностей у безпеці та ефективності застосування препарату між пацієнтами віком ≥ 65 років та пацієнтами молодшого віку (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Застосування дітям

Безпека та ефективність застосування препарату Полайві дітям та підлітк= ам (віком до 18 років) не встановлені (див. розділи «Спосіб застосування = та дози» та «Фармакокінетика»).

Вплив на лабораторні дослідження

Дані відсутні.

Імуногенність

Як і всі білки, що мають терапевтичний ефект, полатузумаб ведотин має потенціал імунної відповіді. В усіх групах клінічного дослідження GO29365, = у 8 зі 134 (6 %) пацієнтів були виявлені антитіла до полатузумабу ведотину в од= ин чи більше моментів часу після початкового визначення рівня антитіл. У семи клінічних дослідженнях у 14 із 536 (2,6 %) пацієнтів були виявлені антитіла= до полатузумабу ведотину в один чи більше моментів часу після початкового визначення рівня антитіл. Через обмежену кількість пацієнтів, у яких були виявлені антитіла до полатузумабу ведотину, неможливо зробити висновок щодо потенційного впливу імуногенності на ефективність чи безпеку застосування п= репарату.

Результати оцінки імуногенності суттєво залежать від декількох факторів, включаючи чутливість та специфічність методу аналізу, методологію аналізу, обробку зразків, час відбору зразків, супутнє лікування та основне захворювання. Із цих причин порівняння частоти виявлення антитіл до полатузумабу ведотину з частотою виявлення антитіл до інших лікарських засо= бів може призвести до невірного тлумачення даних.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вплив на фертильність

Вплив препарату Полайві на фертильність чоловіків та жінок не досліджувався. Однак результати дослідження токсичності при повторному введенні на щурах свідчать про здатність полатузумабу ведотину порушувати репродуктивну функцію та фертильність чоловіків. У 4-тижневому дослідженні токсичності на щурах при повторному щотижневому внутрішньовенному введенні у дозі 2, 6 та 10 мг= /кг спостерігалася залежна від дози дегенерація сім’яних канальців яєчок з аномальним вмістом просвіту в придатку. Виявлені в яєчках та їхніх придатках зміни були необоротними після 6-тижневого періоду без лікування. Дозу, яка = не має небажаного впливу, не встановлено. В дослідженнях на тваринах не було в= иявлено гістологічних аномалій в жіночих репродуктивних органах, однак спеціальні дослідження фертильності самок не проводились. У мікроядерному тесті кістко= вого мозку щурів in vivo було показа= но, що MMAE, основний активний катаболіт полатузумабу ведотину, має анеугенні властивості. Ці результати збігалися з фармакологічним впливом MMAE на мітотичний апарат (руйнування мережі мікротрубочок) клітин.

Тому чоловікам, які отримують лікування препаратом Полайві, рекомендується вдати= ся до процедури кріоконсервації сперми до початку такої терапії. Чоловікам рекомендується застосовувати ефективну контрацепцію під час лікування препаратом Полайві та протягом 6 місяців після введе= ння останньої дози. Не можна виключити вплив на сперматогенез після 6-місячного періоду без лікування.

Застосування у період вагітно= сті

Відповідні та добре контрольовані дослідження препарату Полайві за уч= астю вагітних жінок не проводились. Однак, з огляду на механізм дії та дані, отримані на тваринах, препарат Полайві може завдати шкоди плоду при введенні вагітній жінці.

У дослідженні токсичного впливу на розвиток ембріона і плода щурів, в якому вагітним щурам під час пе= ріоду органогенезу було введено внутрішньовенно дві дози по 0,2 мг/кг MMAE, основного метаболіту полатузумабу ведотину, спостеріга= лися ембріофетальна смертність та токсичність. Токсична дія полягала в збільшенні частоти постімплантаційної загибелі плода і збільшенні частоти в= ад розвитку плода, у тому числі висунутого язика, мальротації задніх кінцівок, гастрошизису та агнатії. Ці небажані ефекти щодо ембріофетального розвитку виникали при експозиції, меншій від очікуваної у пацієнтів, які отримують п= олатузумаб ведотин.

Препарат Полайві не слід застосовувати під час вагітності, якщо тільки потенційна користь для жінки не перевищує потенційний риз= ик для плода. Якщо вагітну потрібно лікувати, її слід чітко проінформувати про можливий ризик для плода.

Жінкам реп= родуктивного віку слід рекомендувати застосовувати ефективну контрацепцію під час лікува= ння препаратом Полайві та протягом щонайменше 9 місяців після введення останньої дози.

Див. вище «Вплив на фертильність» щодо рекомендацій жінкам, партнери-чоловіки яких отримують лікування препаратом Полайві.

Зас= тосування під час лактації

Невідомо, чи виділяється полатузумаб ведотин або його метаболіти у гр= удне молоко людини. Не можна виключити ризик для немовлят, які перебувають на грудному вигодовуванні. Під час лікування препаратом Полайві жінкам слід припинити годування груддю, а також протягом щонайменше 3 місяців після отримання останньої дози препарату Полайві.

Контрацепція

Жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати застосовувати ефективну контрацепцію під час лікування препаратом Полайві та протягом принаймні 9 місяців п= ісля введення останньої дози.

Пацієнтам чоловічої статі, які мають жінок-партнерок репродуктивного віку, слід рекомендувати застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування= препаратом Полайві та протягом принаймні 6 місяців після введення останньої дози.=

Здатність впливати на швидкість реа= кції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.=

Препарат Полайві має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами. Під час лікування препаратом Полайві можуть виникати інфузійні реакції, периферична нейропатія, стомлюваність та запаморочення (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»= ).

Спосіб застосування та дози.

Загальні рекомендації

Заміна будь-яким іншим біологічним лікарським засобом вимагає згоди лікуючого лікаря.

Для запобігання помилки у застосуванні лікарського засобу важливо перевірити етикетки на флаконах, щоб переконатися, що препарат, який готуєт= ься та застосовується, є Полайві.

Лікування препаратом Полайві слід здійснювати під пильним наглядом ліка= ря, який має досвід лікування пацієнтів з онкологічними захворюваннями.

Препарат Полайві необхідно відновлювати та розводити, дотримуючись прав= ил асептики, під наглядом медичного працівника. Препарат Полайві слід вводити у вигляді внутрішньовенної інфузії через спеціальну інфузійну систему, обладн= ану стерильним, апірогенним вбудованим або додатковим фільтром із незначним зв’язуванням білків (із розміром пор 0,2 або 0,22 мкм) та катетером. Препар= ат не можна вводити шляхом внутрішньовенної струминної або болюсної ін’єкції. =

Інформацію щодо ритуксимабу та бендамустину див. в інструкції для медич= ного застосування цих лікарських засобів. Рекомендації щодо зміни дозування при нейтропенії та тромбоцитопенії див. у таблиці 1.

Дозування

Рекомендована доза препарату Полайві становить 1,8 мг/кг, що вводиться у вигляді внутрішньовенної інфузії у комбінації з бендамустином та ритуксимаб= ом кожен 21 день протягом 6 циклів. Препарат Полайві, бендамустин та ритуксимаб можна вводити в будь-якому порядку в 1-й день кожного циклу. При застосуван= ні з препаратом Полайві та ритуксимабом рекомендована доза бендамустину становит= ь 90 мг/м²/добу в 1-й та 2-й день циклу.

Якщо премедикація не проводилася, перед введенням препарату Полайві слід провести премедикацію антигістамінними та антипіретичними лікарськими засоб= ами. Початкову дозу препарату Полайві необхідно вводити у вигляді внутрішньовенн= ої інфузії протягом 90 хвилин. За станом пацієнтів слід спостерігати щодо розв= итку інфузійних реакцій протягом інфузії та принаймні 90 хвилин після введення початкової дози. Якщо попередня інфузія була перенесена добре, наступну дозу препарату Полайві можна вводити протягом 30 хвилин і за станом пацієнтів сл= ід спостерігати під час інфузії та принаймні 30 хвилин після її завершення.

Тривалість лікування

Рекомендована тривалість лікування становить 6 циклів.

Відкладене або пропущене введення <= /u>

Якщо заплановану дозу препарату Полайві не було введено, її слід ввести якомога швидше, а графік введення скоригувати для дотримання 21-денного інтервалу між введеннями.

Модифікація дози

Швидкість інфузії препарату Полайві слід зменшити або перервати інфузію= у разі виникнення у пацієнта інфузійної реакції. Введення препарату Полайві необхідно негайно припинити та відмінити препарат назавжди у разі виникненн= я у пацієнта реакції, що загрожує життю.

Інформацію щодо модифікації дози у разі виникнення периферичної нейропа= тії див. у таблиці 2.

Таблиця 2. Модифікація дози препарату Полайві у разі виникнення периферичної нейропатії, інфузійних реакцій та мієлосупресі= ї

Тяжкість в 1-й день будь-якого циклу

Модифікація дози

Периферич= на нейропатія 2–3 ступеня

Припинити застосування препарату Полайві до покращення стану до ступе= ня ≤ 1.

При відновленні стану до ступеня ≤ 1 на 14-й день або рані= ше продовжити застосування препарату Полайві в постійно зниженій дозі 1,4 мг/кг.

Якщо доза була попередньо знижена до 1,4 мг/кг, слід припинити лікування препаратом Полайві.

Якщо стан не відновився до ступеня ≤ 1 на 14-й день або раніше, слід припинити лікування препаратом Полайві.

Периферич= на нейропатія 4 ступеня

Відмінити лікування препаратом Полайві.

Інфузійна реакція                  1–3 ступеня

Припинити інфузію препарату Полайві та призначити підтримувальне лікування.

У разі першого виникнення хрипів, бронхоспазму або генералізованої кропив’янки 3 ступеня препарат Полайві слід відмінити назавжди.

При рецидивуючих хрипах або кропив’янці 2 ступеня, або при рецидиві будь= -яких симптомів 3 ступеня препарат Полайві слід відмінити назавжди. <= /o:p>

В іншому = разі після повного зникнення симптомів інфузію можна відновити зі швидкістю 50 % від швидкості, досягнутої перед перериванням. За відсутності симптомів інфузійної реакції швидкість інфузії можна збільшувати з кроком 50 мг/годину кожні 30 хвилин.

У наступному циклі інфузію препарату Полайві необхідно здійснювати протягом 90 хвилин. За відсутності інфузійних реакцій наступні інфуз= ії можна вводити протягом 30 хвилин. Премедикацію слід здійснювати в ус= іх циклах.

Інфузійна реакція 4 ступеня

Негайно припинити інфузію препарату Полайві.

Надати підтримувальне лікування.

Відмінити препарат Полайві назавжди.

Нейтропен= ія                                   3–4 ступеня^а

Припинити застосування усіх препаратів до відновлення абсолютного чис= ла нейтрофілів (АЧН) до > 1000/мкл.

При відновленні АЧН до > 1000/мкл на 7-й день або раніше слід продовжити застосування усіх препаратів без будь-якого додаткового знижен= ня дози.

При відновленні АЧН до > 1000/мкл після 7-го дня:<= /span>

·&= nbsp;       продовжити застосування усіх препаратів зі зниженням дози бендамустину з 90 мг/м² дo 70 мг/м² = або з 70 мг/м² до 50 мг/м²;=

·&= nbsp;       якщо зниження дози бендамустину до 50 мг/м2 вже відбулося, припинити застосування усіх препаратів.

Тромбоцит= опенія                   3–4 ступеня

Припинити застосування усіх препаратів до відновлення числа тромбоцит= ів до > 75 000/мкл.

При відновленні числа тромбоцитів до > 75 000/мкл на 7-й день або раніше слід продовжити застосування усіх препаратів без будь-яко= го додаткового зниження дози.

При відновленні числа тромбоцитів до > 75 000/мкл після = 7-го дня:

·&= nbsp;       продовжити застосування усіх препаратів зі зниженням дози бендамустину з 90 мг/м² дo 70 мг/м² = або з 70 мг/м² дo 50 мг/м²;=

·&= nbsp;       якщо зниження дози бендамустину до 50 мг/м2 вже відбулося, припинити застосування усіх препаратів.<= /p>

^аЯкщо основною причиною є лімфома, дозу бендамустину, можливо, не потрібно зменшувати.

Особливі групи пацієнтів

Діти

Безпека та ефективність застосування препарату Полайві дітям та підлітк= ам (віком до 18 років) не встановлені (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього віку

Пацієнтам віком ≥ 65 років корекція дози препарату Пола= йві не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок<= /span>

Пацієнтам із кліренсом креатиніну ≥ 30 мл/хв корекція д= ози препарату Полайві не потрібна. Рекомендована доза пацієнтам з кліренсом креатиніну < 30 мл/хв не визначена (див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції печінки

Слід уникати застосування препарату Полайві пацієнтам з помірним або тя= жким порушенням функції печінки (рівень загального білірубіну більше 1,5 × верхньої межі норми [ВМН]). Корекція дози препарату Полайві не потрібна пацієнтам із рівнем AСT або AЛT до 2,5 × ВМН або рівнем загального білірубіну до 1,5 × ВМН. Рекомендована доза не встановлена для пацієн= тів із рівнем АСT >2,5 × ВМН або AЛT >2,5 × ВМН та для пацієн= тів із трансплантатом печінки (див. розділ «Фармакокінетика»).

Спосіб застосування

Перед введенням медичний працівник повинен відновити препарат Полайві за допомогою стерильної води для ін’єкцій і розвести в пакеті для внутрішньове= нних інфузій, що містить 0,9 % розчин натрію хлориду або 0,45 % розчин натрію хлориду, або 5 % розчин глюкози. <= /o:p>

При відновленні та розведенні препарату Полайві слід дотримуватися прав= ил асептики. Слід дотримуватися відповідної процедури приготування протипухлин= них засобів.

Відновлений препарат не містить консервантів і призначений тільки для одноразового застосування. Утилізувати будь-яку невикористану частину препарату.

Розведений препарат Полайві слід вводити через спеціальну інфузійну систему, обладнану стерильним, апірогенним вбудованим або додатковим фільтр= ом із незначним зв’язуванням білків (із розміром пор 0,2 або 0,22 мкм) та катетером.

Інструкції з відновлення=

1.<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>      Використовуючи стерильний шприц, повільно ввести 7,2 мл стерильної води для ін’єкцій у флакон із 140 мг препарату Полайві, щоб отримати розчин для одноразового введенн= я, що містить 20 мг/мл полатузумабу ведотину. Спрямовувати струмінь на ст= інку флакона, а не безпосередньо на ліофілізовану масу.

2.<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>      Обережно обертати флакон до повного розчинення. Не струшувати.

3.<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>      Оглянути відновлений розчин щодо наявності твердих часток і зміни кольору. Відновлений розчин повинен бути в= ід безбарвного до злегка коричневого кольору, від прозорого до злегка опалесцентного та не містити видимих часток. Не застосовувати відновлений розчин зі зміненим кольором, каламутний або із видимими частками.

Для зменшення мікробіологічної небезпеки відновлений розчин слід застосувати, як тільки це можливо після приготування. За необхідності зберігання відновлений розчин є стабільним протягом 72 годин при температурі від 2 дo 8 °C та протягом 20 годин при кімнатній температурі (від 9 дo 25 °C).

Інструкції з розведення<= /span>

1.<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>      Полатузумаб ведотин слід розводити = до кінцевої концентрації 0,72–2,7 мг/мл у пакеті для внутрішньовенних інф= узій із мінімальним об’ємом 50 мл, що містить 0,9 % розчин натрію хлор= иду або 0,45 % розчин натрію хлориду, або 5 % розчин глюкози.

2.<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>      Визначити необхідний об’єм 20 мг/мл відновленого розчину з огляду на необхідну дозу:

Об’єм

=3D

Доза препарату Полайві (1,8 або 1,4 мг/кг) &ti= mes; маса тіла пацієнта (кг)

Концентрація відновленого розчину у флаконі (20 мг/мл)

3.<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>      Набрати необхідний об’єм відновлено= го розчину з флакона препарату Полайві за допомогою стерильного шприца та розв= ести у пакеті для внутрішньовенних інфузій. Утилізувати будь-яку невикористану частину, що залишилась у флаконі.

4.<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>      Обережно перемішувати вміст інфузій= ного пакета, повільно повертаючи пакет. = Не струшувати.

5.<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>      Оглянути вміст пакета для внутрішньовенних інфузій щодо наявності часток, і при їх виявленні вміст утилізувати.

Для зменшення мікробіологічної небезпеки приготований розчин для інфузії слід застосувати, як тільки це можливо після приготування. За необхідності зберігання розчин для інфузій можна зберігати протягом терміну, наведеного в таблиці 3. Препарат слід утилізувати, якщо термін зберігання перевищує ці м= ежі. Не заморожувати та не піддавати впл= иву прямих сонячних променів.

Таблиця 3. Maксимальні дозволені терм= іни зберігання розчину для інфузій перед введенням

Розчинник, що застосовувався для приготування розчину для інфузії

Умови зберігання розчину для інфузій¹

0,9 % розчин натрію хлориду

До 72 годин при температурі 2–8 °C або до 4 годин при кімнатній температурі (9–25 °C)

0,45 % розчин натрію хлориду

До 36 годин при температурі 2–8 °C або до 4 годин при кімнатній температурі (9–25 °C)

5 % розчин глюкози

До 72 годин при температурі 2–8 °C або до 8 годин при кімнатній температурі (9–25 °C)

¹З метою забезпечення стабільності препарату не слід п= еревищувати зазначені терміни зберігання.

Слід уникати транспортування підготованого розчину для інфузій, оскільки стрес, спричинений перемішуванням, може призвести до агрегації. Якщо підготований розчин буде транспортуватися, видалити повітря з інфузійного п= акета та обмежити транспортування до 30 хвилин при температурі від 9 до 25 °C або 1= 2 годин при температурі від 2 до 8 °C. Якщо повітря видаляється, потрібен набір для інфузій з металевою голкою для з’єднання, щоб забезпечити точне дозування під час інфузії. Загальний час зберігання плюс час транспортування розведеного розчину не повинен перевищу= вати термін зберігання, зазначений у таблиці 3.

Препарат Полайві призначений тільки для одноразового застосування одному пацієнту. Утилізувати будь-яку невикористану частину препарату.<= /span>

Діти

= Безпека та ефективність застосування препарату Полайві дітям та підліткам (віком до           18 років) не встановлені.

=

Передозування.=

Немає інформації щодо передозування у клінічних дослідженнях за участю людини. У разі передозування інфузію слід негайно припинити та ретельно спостерігати за станом пацієнта.

Побічні реакції.

Клінічні дослідження

У програмі клінічної розробки препарату Полайві загалом його отримали 588 пацієн= тів. Побічні реакції, описані в цьому розділі, були виявлені в базовому клінічно= му дослідженні GO29365 під час лікування та у період спостереження за пацієнта= ми з дифузною                             В-великоклітинною лімфомою (ДВВКЛ), які раніше отримували лікування. Сюди включено пацієнтів вступної фази (n =3D 6) та рандомізованих пацієнтів (n =3D 39) і пацієнтів когорти розширення (n =3D&n= bsp;106), які отримували препарат Полайві у комбінації з бендамустином та ритуксимабом (БР) у порівнянні з рандомізованими пацієнтами, які отримували тільки БР (n =3D 39). Пацієнти в групі лікування препаратом Полайві отримал= и у середньому 5 циклів лікування, тоді як пацієнти, рандомізовані у групу порівняння, отримали в середньому 3 цикли лікування.=

У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Полайві у комбінації з БР, побічними реакціями, про які повідомлялося найчастіше (≥ 30 %), були анемія, тромбоцитопенія, нейтропе= нія, слабкість, діарея, нудота, підвищення температури та периферична нейропатія= . У 64,4 % пацієнтів, які отримували лікування препаратом Полайві плюс БР, повідомлялося про серйозні побічні реакції, які включали фебрильну нейтропе= нію (11,1 %), підвищення температури тіла (8,9 %), пневмонію (8,9 %), сепсис (6,6 %), анемію (4,4%), кровотечу з виразки дванадцятипалої кишки (4,4%) і тромбоцитопенію (4,4%).

Побічними реакціями, які призвели до припинення лікування у > 5 % пацієнтів, були тромбоцитопенія (8,9 %)= і нейтропенія (6,7%).

Використовувалися такі категорії частоти: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 дo < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 дo < 1/100), рідко (від ≥&nb= sp;1/10 000 дo < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000).

Кор= откий опис побічних реакцій, що виникали у раніше лікованих пацієнтів з ДВВКЛ, які отримували лікування препаратом Полайві у комбінації з БР=

Інфекції та інвазії: дуже часто – сепсис, пневмонія^а; ч= асто – герпесвірусна інфекція, цитомегаловірусна інфекція, інфекція верхніх дихальних шляхів.

Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже час= то – фебрильна нейтропенія, нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія, лейкопенія, лімфопенія; часто – панцитопенія.

Порушення обміну речовин і харчування: дуже часто – гіпокаліємія, зниження апетиту, гіпокальціємія, гіпоальбумінемія.

Порушення з боку нервової системи: дуже часто – периферична нейропатія, запаморочення, = периферична сенсорна нейропат= ія; часто – порушення ходи, парестезія, гіпестезія.

Порушення з боку органів зору: часто – затьмарення зору.

Порушення з боку дихальної системи, органів груд= ної клітки та середостіння: дуже часто – кашель; часто – пневмоніт.

Порушення з боку травної системи: дуже часто – = діарея, нудота, запор, блювання, біль у животі, біль у верхній частині живота.

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини: дуже часто – = свербіж.

Порушення з боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини: часто – артралгія.

Системні порушення та стан у місці введення: дуже часто – = стомлюваність, підвищення температури т= іла, астенія, озноб.

Обстеження: дуже часто – зниження маси тіла; часто – підвищення рівнів трансаміназ, підвищення рівня ліпази, гіпофосфатемі= я.

Травми, отруєння та ускладнення процедур<= /i>: дуже часто – інфузійні реакц= ії^b.

^a Побічні реакції, що асоціювалися з летальним наслідком.

^bВизначені як усі побічні реакції, про які повідомлялося як про пов’язан= і із досліджуваним лікуванням протягом 24 годин після інфузії.

Опис окремих побічних реакцій, що спостерігалися в клінічних дослідженнях

Мієлосупресія

Полайві був передчасно відмінений через нейтропенію у 8,9 % пацієнтів груп лікування препаратом Полайві плюс БР порівня= но з 2,6 % пацієнтів групи БР. Тромбоцитопенія призвела до припинення = лікування у 11,1 % пацієнтів груп застосування препарату Полайві плюс БР та= у 5,1 % пацієнтів групи БР. У жодного пацієнта обох груп (групи лікування Полайві плюс БР або тільки група БР) лікування не= було припинено через анемію.

Периферична нейроп= атія (ПН)

У групах Полайві плюс БР повідомлялося про ПН 1 та 2 ступеня у 1= 5,9 % та 12,6 % пацієнтів відповідно. У групі БР повідомлялося про ПН 1 та 2 ступеня у 2,6 % та 5,1 % пацієнтів відповідно. Повідомляло= сь про одне явище ПН 3 ступеня в групах Полайві плюс БР і жодного випадку ПН 3 ступеня не спостерігалось в групі БР. Не зареєстровано ПН 4–5 ступенів= в обох групах (Полайві плюс БР або тільки БР). Лікування препара= том Полайві було передчасно припинено у 2,6 % пацієнтів через ПН та у= 2 % пацієнтів дозу препарату Полайві було знижено через ПН. Жодному пацієнту гр= упи БР лікування не було передчасно припинено та доза не була знижена через ПН.= У групах Полайві плюс БР медіана часу до появи першої події ПН становила 1,6&= nbsp;місяця та повідомлялося про зникнення ПН у 39,1 % пацієнтів із ПН (див. розділ «Особливості застосування»).

Інфекції

Повідомлял= ося про інфекції, включаючи пневмонію та інші типи інфекцій, у 53,3 % пацієнтів груп Полайві плюс БР та у 51,3 % пацієнтів групи БР. У групах Полайві плюс БР повідомлялося про серйозні інфекції у 28,9&nbs= p;% пацієнтів і про інфекції з летальним наслідком – у 8,9 % пацієнтів. У групі= БР повідомлялося про серйозні інфекції у <= /span>30,8 % пацієнтів і про інфекції з летальним наслідком – у 10,3 % пацієнтів. У груп= ах Полайві плюс БР через інфекцію <= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>було передчасно припинено лікування одного пацієнта (2,2&n= bsp;%) порівняно з 5,1 % пацієнтів в групі БР (див. розділ «Особливості застосування»).

Про= гресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)

Один випадок ПМЛ з летальним наслідком спостерігався при лікуванні пацієнта препаратом Полайві з бендамустином та обінутузумабом. Цей пацієнт попередньо отримав три лінії терапії, що включала антитіла до CD20 (див. ро= зділ «Особливості застосування»).

Гепатотоксичність

В іншому дослідженні повідомлялося про два випадки серйозної гепатотоксичності (гепатоцелюлярне ураження та стеатоз печінки), яка була оборотною (див. розділ «Особливості застосування»).

Шлу= нково-кишкова токсичність

Повідомлялося про явища шлунково-кишкової токсичності у 80 % пацієнтів груп препарату Полайві плюс БР порівняно з 64,1 % пацієнтів групи БР. Більшість проявів були 1–2 ступеня. Повідомлялося про явища = 3–4 ступеня у 22,2 % пацієнтів груп Полайві плюс БР порівняно з 12,8% пацієнтів групи БР. Найпоширенішими проявами шлунково-кишкової токсичності були діарея та нудота.

Відхилення лабораторних показників=

Інформацію щодо усіх ідентифікованих відхилень лабораторних показникі= в, про які повідомлялося як про побічні реакції, див. в короткому описі побічн= их реакцій, що виникали у раніше лікованих пацієнтів з ДВВКЛ, які отримували лікування препаратом Полайві у комбінації з БР.

Термін придатності.=

2 роки.

Умови зберігання.=

Зберігати при температурі від 2 до 8 ºС в оригінальній упаковці з метою захисту від світла. Не заморожувати. Не струшувати. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

Флакон об’ємом 20 мл з безбарвного скла (боросилікатне скло, клас І), укупорений бутилкаучуковою пробкою (ламінован= ою фтор-каучуковою плівкою) та обтиснений алюмінієвим ковпачком з пластиковим диском типу «flip-off». По 1 флакону у картонній коробці. <= /p>

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Вурмісвег, 4303 Кайсераугст, Швейцарія

Тяжкість в 1-й день будь-якого циклу	Модифікація дози
Периферич= на нейропатія 2–3 ступеня	Припинити застосування препарату Полайві до покращення стану до ступе= ня ≤ 1. При відновленні стану до ступеня ≤ 1 на 14-й день або рані= ше продовжити застосування препарату Полайві в постійно зниженій дозі 1,4 мг/кг. Якщо доза була попередньо знижена до 1,4 мг/кг, слід припинити лікування препаратом Полайві. Якщо стан не відновився до ступеня ≤ 1 на 14-й день або раніше, слід припинити лікування препаратом Полайві.
Периферич= на нейропатія 4 ступеня	Відмінити лікування препаратом Полайві.
Інфузійна реакція 1–3 ступеня	Припинити інфузію препарату Полайві та призначити підтримувальне лікування. У разі першого виникнення хрипів, бронхоспазму або генералізованої кропив’янки 3 ступеня препарат Полайві слід відмінити назавжди. При рецидивуючих хрипах або кропив’янці 2 ступеня, або при рецидиві будь= -яких симптомів 3 ступеня препарат Полайві слід відмінити назавжди. <= /o:p> В іншому = разі після повного зникнення симптомів інфузію можна відновити зі швидкістю 50 % від швидкості, досягнутої перед перериванням. За відсутності симптомів інфузійної реакції швидкість інфузії можна збільшувати з кроком 50 мг/годину кожні 30 хвилин. У наступному циклі інфузію препарату Полайві необхідно здійснювати протягом 90 хвилин. За відсутності інфузійних реакцій наступні інфуз= ії можна вводити протягом 30 хвилин. Премедикацію слід здійснювати в ус= іх циклах.
Інфузійна реакція 4 ступеня	Негайно припинити інфузію препарату Полайві. Надати підтримувальне лікування. Відмінити препарат Полайві назавжди.
Нейтропен= ія 3–4 ступеня^а	Припинити застосування усіх препаратів до відновлення абсолютного чис= ла нейтрофілів (АЧН) до > 1000/мкл. При відновленні АЧН до > 1000/мкл на 7-й день або раніше слід продовжити застосування усіх препаратів без будь-якого додаткового знижен= ня дози. При відновленні АЧН до > 1000/мкл після 7-го дня:<= /span> ·&= nbsp; продовжити застосування усіх препаратів зі зниженням дози бендамустину з 90 мг/м² дo 70 мг/м² = або з 70 мг/м² до 50 мг/м²;= ·&= nbsp; якщо зниження дози бендамустину до 50 мг/м2 вже відбулося, припинити застосування усіх препаратів.
Тромбоцит= опенія 3–4 ступеня	Припинити застосування усіх препаратів до відновлення числа тромбоцит= ів до > 75 000/мкл. При відновленні числа тромбоцитів до > 75 000/мкл на 7-й день або раніше слід продовжити застосування усіх препаратів без будь-яко= го додаткового зниження дози. При відновленні числа тромбоцитів до > 75 000/мкл після = 7-го дня: ·&= nbsp; продовжити застосування усіх препаратів зі зниженням дози бендамустину з 90 мг/м² дo 70 мг/м² = або з 70 мг/м² дo 50 мг/м²;= ·&= nbsp; якщо зниження дози бендамустину до 50 мг/м2 вже відбулося, припинити застосування усіх препаратів.<= /p>

Об’єм	=3D	Доза препарату Полайві (1,8 або 1,4 мг/кг) &ti= mes; маса тіла пацієнта (кг)
Концентрація відновленого розчину у флаконі (20 мг/мл)

Розчинник, що застосовувався для приготування розчину для інфузії	Умови зберігання розчину для інфузій¹
0,9 % розчин натрію хлориду	До 72 годин при температурі 2–8 °C або до 4 годин при кімнатній температурі (9–25 °C)
0,45 % розчин натрію хлориду	До 36 годин при температурі 2–8 °C або до 4 годин при кімнатній температурі (9–25 °C)
5 % розчин глюкози	До 72 годин при температурі 2–8 °C або до 8 годин при кімнатній температурі (9–25 °C)