ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Екворал^®

(Equoral^®)

Склад:

= 1 капсула міс= тить циклоспорину 25 мг або 50 мг, або 100 мг;

допоміжні речовини: етанол безводний, макроголгліцерил гідроксистеарат, полігліцерол (3) моноолеат, полігліцерол (10) моноолеат, альфа-токоферол, желатин, гліцерин = (85 %), гліцин, сорбіту розчин, що не кристалізується (Е 420), титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий
(Е 172) – для капсул по 25 мг та 50 мг, заліза оксид коричневий (Е 172) – д= ля капсул по 100 мг.

Лікарська форма. Капсули м’які.

Основні фізико-хімічні властивості:

кап= сули 25 мг: жовтого кольору м’які желатин= ові капсули (Oval 5), що містять маслянисту рідину від жовтуватого до жовтувато-коричневого кольору. Кожна к= апсула ідентифікується за написом з логотипом у вигляді пісочного годинника та тек= стом «25 mg»;

капсули 50 мг: м’які желатинові капсули (Oblong 11) кольору охри, що містять маслянисту рідину в= ід жовтуватого до жовтувато-коричневого кольору. Кожна капсула ідентифікується= за написом з логотипом у вигляді пісочного годинника та текстом «50 mg»;<= /o:p>

капсули 100 мг: коричневого кольору м’які желатинові капсули (Oblong 20), що містять маслянисту рідину від жовтуватого до жовтувато-коричневого кольору. Кожна капсула ідентифікується за написом з логотипом у вигляді пісочного годинника та текстом «100 mg».

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні та імуномодулюючі препарати. Імуносупресори. Код АТХ L04A D01.

Фармакологічні властивості.<= /b>

Фармакодинаміка.

Циклоспорин (відомий як циклоспорин А) являє с= обою циклічний поліпептид, до складу якого входять 11 амінокислот. Циклоспорин є сильнодіючим імуносупресивним препаратом, який у тварин збільшує період жит= тя алогенних трансплантатів шкіри, серця, нирок, підшлункової залози, кістково= го мозку, тонкого кишечнику, легень. Циклоспорин пригнічує розвиток реакцій клітинного типу, включаючи імунітет щодо алотрансплантата, шкірну чутливість сповільненого типу, експериментальний алергічний енцефаломієліт, артрит, зумовлений адʼювантом = Фройнда, хворобу «трансплантат проти хазяїна» (ХТПХ) і залежне від Т-лімфоцитів утворення антитіл. На клітинному рівні він пригнічує утворення і вивільнення лімфокінів, включаючи інтерлейкін 2 (фактор росту Т-лімфоцитів). Циклоспорин блокує лімфоцити у стані спокою у фазі G₀ або G₁ кліт= инного циклу і пригнічує антигензалежне вивільнення лімфокінів активованими Т̴= 9;лімфоцитами. Всі отримані дані свідчать про те, що циклоспорин діє на лімфоцити специфіч= но і оборотно. На відміну від цитостатиків, він не пригнічує гемопоез і не вплив= ає на функцію фагоцитів. Пацієнти, які отримують циклоспорин, меншою мірою схи= льні до інфекцій, ніж пацієнти, які отримують інші імуносупресивні препарати.

Були проведені успішні операції з пересадки кісткового мозку і солідних органів у людини із застосуванням циклоспорину = для запобігання та лікування відторгнення і ХТПХ. Циклоспорин застосовувався як у позитивних на вірус гепатиту С (HVC), так і в HVC-негативних реципієнтів трансплантатів печінки. Позитивні ефекти циклоспорину також були продемонстровані при лікуванні різних станів, які за своєю природою є аутоімунними або можуть розглядатися= як такі.

Циклоспорин продемонстрував ефективність при стероїдозалежному нефротичному синдромі у дітей.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Після перорального прийому максимальна концентрація циклоспорину в крові (C_max) спостерігається через 1= –2 години. Абсолютна пероральна біодоступність циклоспорину становить 20–50 %.= При застосуванні циклоспорину у поєднанні з дієтою з високим вмістом жирів спостерігали зниження площі під кривою «концентрація-час» (AUC) та C_ma=
x на 13 % і 33 % відповідно. Співвідношення між призначеною дозою і експозиці= єю циклоспорину має лінійний характер в межах терапевтичної дози. Індивідуальн= а та міжіндивідуальна варіабельність показників AUC та C_max становить приблизно 10–20 %. Розчин циклоспорину та м’які капсули препарату є біоеквівалентними.

Застосування Екворалу^® призводить до підвищення C_maxна 59 %, біодоступності – приблизн= о на 29 % порівняно з оригінальною лікарською формою циклоспорину. Наявні дані вказують, що при переході з оригінальної лікарсь= кої форми циклоспорину у вигляді м’яких желатинових капсул на прийом Екворалу®, м’які желатинові капсули, концентрації циклоспорину в крові є порівнянними = та відповідають бажаному терапевтичному діапазону. Застосування Екворалу^®=підвищує дозову лінійність експозиції циклоспорину (AUC_B). Це забезпечує більш стабільний профіль абсорбції з меншою залежністю від одночасного вжив= ання їжі або циркадних ритмів порівняно з оригінальною лікарською формою циклоспорину.

Розподіл

Циклоспорин розподіляється переважно за межами кров’яного русла із середнім об’ємом розподілу 3,5 л/кг. В крові приблизно 33–47 % препарату виявляють у плазмі, 4–9 % − у лімфоцитах,= 5–12 % − у гранулоцитах і 41–58 % − в еритроцитах. У плазмі близько = 90 % циклоспорину зв’язується з білками плазми крові, насамперед з ліпопротеїнам= и.

Біотрансформ= ація

Циклоспорин метаболізується з утворенням приблизно 15 метаболітів. Метаболізм циклоспор= ину відбувається переважно в печінці через систему цитохромів P450 3A4 (CYP3A4), основний шлях метаболізму включає моно- та дигідроксилювання, а також N-дем= етилювання. Всі відомі метаболіти містять інтактну пептидну структуру попередньої сполу= ки, деякі метаболіти демонструють незначну імуносупресивну активність, яка становить до 1/10 від вихідної речовини.

Виведення

Циклоспорин виводиться переважно з жов= чю. Невелика кіл= ькість циклоспорину при пероральному прийомі виводиться із сечею (6 % дози), лише = 0,1 % виводиться із сечею у незміненому стані.

Існують значні розбіжності у даних щодо кінцевого періоду напіввиведення циклоспорину залежно від застосованого мет= оду аналізу та цільового контингенту популяції. Кінцевий період напіввиведення варіює в діапазоні від 6,3 години у здорових добровольців до 20,4 години у пацієнтів з тяжкими захворюваннями печінки.

Кінцевий пер= іод напіввиведення у пацієнта з трансплантованими нирками становить приблизно 11 годин з діапазоном значень 4–25 годин.

Особливі гру= пи пацієнтів

Пацієнти з порушеннями функції нирок<= /i>

Повідомлялося, що у пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності системний кліренс лікарського засобу становив приблизно дві третини від середнього системного кліренсу у пацієнтів із нормальною функці= єю нирок. За допомогою діалізу виводиться менше 1 % прийнятої дози.

Пацієнти з порушеннями функції печінки

У пацієнтів із порушеннями функції печінки може спостерігатися дво- або триразове підвищення значень експозиції циклоспорину. Повідомлялося, що у пацієнтів із тяжкими захворюваннями печінки та підтвердженим біопсією цироз= ом кінцевий період напіввиведення становив 20,4 години (значення варіювали від 10,8 до 48 годин) порівняно з 7,4–11 годинами у здорових добровольців.<= o:p>

Діти

Дані фармакокінетики циклоспорину при застосуванні дітям дуже обмежені.

Клінічні характерист= ики.

Показання.

Показання при трансплантаціях

Трансплантація солідних органів:

- запобігання відторгненню трансплантатів солідних органів;
- лікування відторгнення трансплантата у пацієнтів, які раніше отримували лікування іншими імуносупресивними препаратами.

Трансплантація= кісткового мозку:

- запобігання відторгненню алогенного трансплантата кісткового мозку та трансплантата стовбурових клітин;

- запобігання та лікування реакції «трансплантат проти хазяїна».

Показання, не пов’язані з трансплантацією

Ендогенний уве= їт:

- активний середній або задній увеїт, що загрожує втратою зору, неінфекційної етіології у випадках, коли альтернативне лікування виявилось неефективним або неприйнятним через побічні реакції;

- увеїт при захворюванні Бехчета з повторними загостреннями запалення із залученням сітківки ока без неврологічної симптоматики.=

Нефротичний синдром:

- стероїдозалежний або стероїдорезистентний нефротичний синдром внаслідок мінімальних змін при первинному гломерулонефриті, фокальн= ий сегментарний гломерулосклероз або мембранозний гломерулонефрит;<= /span>

- індукція або підтримання ремісії;

- підтримання ремісії, спричиненої кортикостероїдами, що уможливлює їх відміну.

Ревматоїдний артрит:

- лікування тяжких форм активного ревматоїдного артриту.<= o:p>

Псоріаз:<= /o:p>

- тяжкі форми псоріазу, коли стандартне лікування виявило= ся неефективним або неприйнятним.

Атопічний дерматит:

- лікування тяжких фо= рм атопічного дерматиту при необхідності системної терапії.<= /p>

Протипоказання.

= Підвищена чутливість до циклоспорину або до інших компонентів препарату.

Одночасне застосування з лікарськи= ми засобами, що містять звіробій звичайний<= /span> (Hypericum perforatum).

Одночасне застосування з лікарськи= ми засобами, що є субстратами мультилікарського ефлюксного переносника Р-глікопротеїну (Pgp) або органічних аніонів транспортних білків (ОАТБ), для яких підвищення концентрації у плазмі крові пов’язане з розвитком серйозних побічних реакцій та/або побічних реакцій, що загрожують життю, наприклад, бозентаном, дабігатрану етексилатом та аліскіреном.

Ниркова недостатність, за винятком= хворих з нефротичним синдромом та помірно підвищеними вихідними концентраціями креатиніну максимум до 200 мкмоль/л у дорослих та 140 мкмоль/л – у дітей. П= ри нефротичному синдромі дозволяється обережне застосування у дозах не вище 2,= 5 мг/кг/добу, лише в тому випадку, коли застосування циклоспорину сприяє нормалізації показників креатиніну, підвищених внаслідок захворювання.=

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Харчові взаємодії

При супу= тньому вживанні грейпфрутів або грейпфрутового соку було виявлено зростання біодоступності циклоспорину.

Лікарські взаємодії

Нижче за= значені ті препарати, для яких взаємодії добре задокументовані і вважаються клінічно значущими.

Як відом= о, ряд препаратів збільшує або зменшує концентрацію циклоспорину у плазмі крові або цільній крові шляхом інгібування або індукції дії ферментів, особливо CYP3A= 4, що беруть участь у метаболізмі циклоспорину. Також циклоспорин є інгібіторо= м CYP3A4, мультилікарського ефл= юксного переносника Р-глікопротеїну або органічних аніонів транспортних білків. Це може підвищувати плазмові концентрації одночасно застосовуваних медичних препара= тів, що є субстратами CYP3A4 та/або цих переносників.

Лікарські засоби,= що знижують або підвищують біодоступність циклоспорину

У пацієнтів після трансплантації необхідно часто вимірювати концентрацію циклоспорину та при необхідності корегувати його дозу, особливо при признач= енні чи відміні сумісних лікарських засобів. У пацієнтів, які проходять лікуванн= я за показаннями, не пов’язаними з трансплантацією, взаємозв’язок між концентрац= ією у крові та клінічними ефектами менш вивчений. При одночасному застосуванні лікарських засобів, що підвищують концентрацію циклоспорину, більш доцільни= м, ніж вимірювання рівня у крові, може бути часте проведення оцінки функції ни= рок та ретельний моніторинг пов’язаних із застосуванням циклоспорину побічних ефектів.

Препарати, що знижують концентрацію циклоспори= ну

Очікується, що всі індуктори CYP3A4 та/або Р-глікопротеїну будуть знижу= вати концентрацію циклоспорину.

Приклади лікарських засобів, що знижують концентрацію циклоспорину: барбітура= ти, карбамазепін, окскарбазепін, фенітоїн, нафцилін, сульфадимідин (внутрішньов= енно), орлістат, пробукол, препарати, що містять звіробій звичайний, тиклопідин, сульфінпіразон, тербінафін, бозентан, рифампіцин, октреотид, триметоприм (внутрішньовенно).

Не слід одночасно застосовувати лікарські засоби, що містять Hyperic= um perforatum (звіробій звичайний), з препаратом Екворал^® = через ризик зниження концентрації циклоспорину у крові і таким чином – зниження терапевтичного ефекту.

Рифампіцин є індуктором метаболізму циклоспо= рину в кишечнику та печінці. Тому при сумісному застосуванні може виникнути необхідність у з= більшенні дози циклоспорину у
3–5 разів.

Октреотид= знижує пероральне всмоктування циклоспорину, внаслідок чого може знадобитися збільшення дози циклоспорину = на 50 % або перехід на лікарську форму для внутрішньовенного введення.

Препарати, що збільшують концентрацію циклоспо= рину

Усі інгібітори CYP3A4 та/або Р-глікопротеїну можуть підвищувати концентрацію циклоспорину. Приклади таких лікарських засобів: хлорохін, нік= ардипін, метоклопрамід, пероральні контрацептиви, метилпреднізолон (високі дози), алопуринол, холієва кислота та її похідні, інгібітори протеази, іматиніб, колхіцин, нефазодон.

Антибіотики групи макролідів: еритроміцин може підвищувати експозицію циклоспорину у
4–7 разів, що інколи є причиною нефротоксичності. Повідомлялося, що кларитроміцин удвічі підвищує експ= озицію циклоспорину. Азитроміцин підви= щує концентрацію циклоспорину приблизно на 20 %.

Антибіотики групи аз= олів: кетоконазол, флуконазол, ітраконазол та вориконазол здатні підвищувати експозицію циклоспорину = більше ніж удвічі.

Канабідіол (інгібіто= р P-gp): були повідомлення= про підвищення рівня іншого інгібітора кальциневрину в крові при одночасному застосуванні з канабідіолом. Ця взаємодія може виникати внаслідок пригнічен= ня витоку кишкового P-глікопротеїну, що призводить до підвищення біодоступності інгібітора кальциневрину. Таким чином, циклоспорин і канабідіол слід призна= чати з обережністю, уважно відстежуючи наявність побічних реакцій. У реципієнтів трансплантата треба контролювати мінімальну концентрацію циклоспорину в ціл= ьній крові та коригувати за потреби дозу циклоспорину. Також слід розглянути доц= ільність моніторингу рівня циклоспорину в крові з відповідним коригуванням дози для пацієнтів без трансплантації (див. розділи «Особливості застосування» і «Сп= осіб застосування та дози»).

Верапаміл= підвищує концентрацію циклоспорин= у в крові у 2–3 рази.

Одночасне застосування з телапр= евіром призводило до підвищення нормалізованого значення експозиції (AUC) циклоспо= рину приблизно у 4,64 раза.

Аміодарон= значно підвищує концентрацію цикл= оспорину у плазмі крові одночасно з підвищенням концентрації сироваткового креатинін= у. Дана взаємодія може відбутися через тривалий проміжок часу після відміни аміодарону завдяки дуже тривалому періоду напіввиведення даного лікарського засобу (близько 50 діб).

Зафіксовано, що даназол під= вищує концентрацію циклоспорину у крові приблизно на 50 %.

Дилтіазем= (у дозі 90 мг на добу) здатний пр= изводити до підвищення плазмової концентрації циклоспорину на 50 %.

Іматиніб<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'> може посилювати експозицію циклос= порину та підвищувати C_max даного лікарського засобу приблизно на 20 %.=

К= омбінації з підвищеним ризиком нефротоксичності

Необхідна обережність при одночасн= ому застосуванні циклоспорину з іншими препаратами, що чинять нефротоксичну синергічну дію, наприклад з аміноглікозидами (включаючи гентамі= цин та тобраміцин), амфотерицином В, ципрофлоксацином, ванкоміцином, триметопримом (+сульфаметоксазол), = похідними фібрової кислоти (наприклад, безафібрат, фенофібрат), нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП) (включаючи диклофенак, індометацин, напроксен та сулін= дак), мелфаланом, антагоністами гістамінових Н₂-рецепторів (наприклад, циметидин, ранітидин), метотрексатом, такролімусом.

При одночасному застосуванні з лікарськими засобами, що можуть чинити н= ефротоксичну синергічну дію, необхідно проводити ретельний моніторинг функції нирок. При виникненні вираженого порушення функції нирок слід зменшити дозу сумісно застосовуваного лікарського засобу або розглянути можливість альтернативної терапії.

Слід уникати супутнього застосування такроліму= су, тому що це підвищує ризик розвитку нефротоксичності та через фармакокінетичну взаємодію із залу= ченням CYP3A4 та/або P-gp.

Вплив лікарських = засобів прямої противірусної дії

Зміни функції печінки при лікуванні препаратами прямої противірусної ді= ї, пов’язані з кліренсом вірусу гепатиту С, можуть впливати на фармакокінетику циклоспорину. Для забезпечення постійної ефективності необхідні ретельний моніторинг і коригування дози циклоспорину у разі потреби.

Вплив циклоспорину на інші лікарські засоби<= /span>

Циклоспо= рин може знижувати кліренс дигоксину, колхіцину, преднізолону, інгібіторів
ГМГ-КоА-редуктази (статинів) та етопозиду. При застосуванні будь-якого з цих лікарських засобів одночасно з циклоспорином необхідний ретельний клінічний нагляд для можливості раннього виявлення токсичних проявів з подальшим зменшенням дози= та відміною лікарського засобу. В медичних публікаціях і постмаркетингових дослідженнях описані випадки міотоксичності, включаючи м’язовий біль та слабкість, міозит та рабдоміоліз= у пацієнтів, які приймали циклоспорин одночасно з ловастатином, симвастатином, аторвастатином, правастатином, а також флувастатином (у рідких випадках). <= /span>При одно= часному застосуванні з циклоспорином дозу статинів потрібно зменшити, одночасного застосування з деякими статинами слід уникати відповідно до вказівок, навед= ених в інформації про призначення. Зміни значень експозиції широко застосовуваних статинів при сумісному призначенні з циклоспорином узагальнені в таблиці. Терапію статинами = необхідно тимчасово відмінити або призупинити пацієнтам із симптомами міопатії або пацієнтам із факторами ризику розвитку тяжких порушень функції нирок, включ= аючи вторинну ниркову недостатність, що розвинулася внаслідок рабдоміолізу.=

Таблиця

Узагальнення змін значень експозиції широко застосовуваних статинів при одночасному призначенні з циклоспорином

Статин

Наявні дози

Кратність змін з= начень експозиції з циклоспорином

Аторвастатин

10–80 мг

8–10

Симвастатин

10–80 мг

6–8

Флувастатин

20–80 мг

2–4

Ловастатин

20–40 мг

5–8

Правастатин

20–80 мг

5–10

Розувастатин

5–40 мг

5–10

Пітавастатин

1–4 мг

4–6

Слід бути обережними при одночасно= му застосуванні циклоспорину з лерканідипіном.

Після одночасного введення циклосп= орину та аліскірену спостерігалося зростання C_max аліскірену, субстрату P= -gp, приблизно у 2,5 раза та зростання AUC приблизно у 5 разів. Однак фармакокін= етичний профіль циклоспорину не зазнавав суттєвих змін. Одночасне призначення циклоспорину та аліскірену не рекомендується.

Одночасне застосування дабігатрану екстексилату також не рекомендоване через інгібуючу активність циклоспорину= щодо P-gp.

Встановл= ено, що одночасне застосування диклофенаку та циклоспорину призводить до значного зростання біодоступності диклофенаку з можливим розвитком ниркової недостатності, що має оборотний характер. Найбільш вірогідно, що це зростан= ня спричинене зниженням високого ефекту першого проходження диклофенаку. Одноч= асне застосування циклоспорину та НПЗП, що мають низький ефект першого проходжен= ня (таких як ацетилсаліцилова кислота), як правило, не пов’язане зі зростанням= їх біодоступності.

Підвищен= ня сироваткового креатиніну спостерігалося під час досліджень при одночасному застосуванні еверолімусу або сиролімусу та повних доз циклоспорину у вигляді мікроемульсії. Цей ефект часто має оборотний характер при зменшенні доз циклоспорину. Еверолімус та сиролімус лише незначним чином впливають на фармакокінетику циклоспорину. Одночасне застосування циклоспорину значно збільшує концентрацію еверолімусу та сиролімусу у крові.<= /p>
З обереж= ністю потрібно призначати циклоспорин та калійзберігаючі препарати (наприклад, калійзберігаючі діуретики, інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотенз= ину ІІ) або препарати, що містять калій, оскільки це може призвести до значного збільшення рівня калію у сироватці крові.

Циклоспо= рин також може збільшувати плазмові рівні репаглініду, тим самим збільшуючи риз= ик виникнення гіпоглікемії.

Сумісне призначення бозентану з циклоспорином здоровим добровольцям у кілька разів посилює експозицію бозен= тану та на 35 % знижує експозицію циклоспорину, тому не рекомендується сумісно призначати циклоспорин з бозентаном.

Застосування повторних доз амбр= ізентану та циклоспорину здоровим добровольцям призводило до підвищення експозиції амбрізентану приблизно у 2 рази, тоді як експозиція циклоспорину посилювала= ся незначно (приблизно на 10 %).

В онкологічних хворих при сумісному застосуванні внутрішньовенних форм = антрациклінових антибіотиків (напр= иклад, доксорубіцину, мітоксантрону, даунорубіцину) та дуже високих доз циклоспори= ну спостерігалося значне підвищення експозиції антрациклінових антибіотиків.

Під час терапії циклоспорином ефективність вакцинації може бути знижена. Слід уникати застосування живих ослаблених вакцин.

Діти

Дослідження лікарської взаємодії проводили з участю винятково дорослих пацієнтів.

Особливості застосування.

Екворал<= sup>® призначають лише лікарі, які мають досвід проведення імуносупресивної терапії і можуть забезпечити проведення необхід= них додаткових обстежень (регулярне повне об’єктивне дослідження, контроль артеріального тиску, лабораторні дослідження). Пацієнти, які перенесли трансплантацію і приймають Екворал<= sup>®, повинні перебувати тільки у таких медичних закладах, які забезпечені необхідним лабораторним та медичним устаткуванням. Лікарю, відповідальному за проведення підтримуючої терапії, слід надати всю інформацію, необхідну для правильного догляду за пацієнтом.

Всмоктування інгібіторів кальцинев= рину може порушуватися в пацієнтів із цистичним фіброзом.

Лімфоми та інші злоякісні пухлини

Подібно = до інших імуносупресантів, циклоспорин підвищує ризик розвитку лімфом та інших злоякісних пухлин, зокрема пухлин шкіри. Необхідно п= роводити регулярні обстеження пацієнтів, які тривалий час отримують циклоспорин, для забезпечення ранньої діагностики. Лікування необхідно відмінити, якщо діагностовано передраковий стан або пухлину. Є підстави вважати, що підвищений ризик пов’яз= аний зі ступенем та тривалістю імуносупресії, а не із застосуванням конкретних засобів.

Тому, лі= кування згідно з режимом, що включає кілька імуносупресантів (у тому числі циклоспорин), слід застосовувати з обережністю, оскільки це може призвести = до розвитку лімфопроліферативних розладів та пухлин солідних органів, інколи з летальним наслідком.

З огляду= на потенційний ризик злоякісних новоутворень шкіри пацієнтам, які приймають Екворал^®, зокрема тим, хто лікується з приводу псоріаз= у чи атопічного дерматиту, необхідно рекомендувати уникати надмірного впливу сонячного проміння і не отримувати одночасно опромінення ультрафіолетовими променями В чи PUVA-фотохіміотерапії.

Інфекції

Як і у в= ипадку застосування інших імунодепресантів, застосування циклоспорину призводить до розвитку різних бактеріальних, грибкових, паразитарних та вірусних інфекцій, часто з участю опортуністичних патогенів. У пацієнтів, які отримують циклоспорин, було виявлено активацію латентної інфекції поліомавірусу, що м= оже призвести до виникнення нефропатії, пов’язаної з поліомавірусом (PVAN), зок= рема ВК-вірусної нефропатії (BKVN) або прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії, пов’язаної з JC-вірусом (PML). Ці проблеми часто вторин= ні щодо високої імуносупресії, їх слід розглядати у диференційній діагностиці імуносупресивних пацієнтів із погіршенням функції нирок або з неврологічними симптомами. Повідомлялося про серйозні та/або летальні наслідки. Потрібно використовувати ефективні профілактичні та терапевтичні стратегії, особливо пацієнтам, які потребують багаторазової довготривалої імуносупресивної тера= пії.
Токсичний вплив на нирки=

Протягом лікування препаратом Екворал<= sup>® частим та потенційно серйозним ускладненням є підвищення рівня сироваткового креатиніну та сечовини. Ці функціональні змі= ни залежать від дози і мають оборотний характер, зазвичай показники повертають= ся до нормальних значень зі зниженням дози. У деяких пацієнтів довготривале застосування препарату може призвести до появи структурних змін у нирках (наприклад, до інтерстиціального фіброзу), які слід відрізняти від ознак хронічного відторгнення у пацієнтів із трансплантованою ниркою. Тому необхідним є проведення частого моніторингу функції нирок згідно з місцевими рекомендаціями з урахуванням конкретних показань щодо призначення лікарського засобу.

Гепатотоксичність=

Циклоспо= рин також може спричинити дозозалежне підвищення рівня білірубіну в сироватці крові, яке має оборотний характер, іноді – підвищення рівня ферментів печін= ки. Існують запитані та спонтанні повідомлення про гепатотоксичність та ураження печінки, включаючи холестаз, жовтяницю, гепатит та печінкову недостатність, у пацієнтів, які отримували лікування циклоспорином. Більшіс= ть повідомлень стосувалися пацієнтів із суттєвими супутніми захворюваннями, основними патологічними станами та іншими одночасно діючими факторами, у то= му числі інфекційними ускладненнями та супутнім медикаментозним лікуванням з потенціалом гепатотоксичності. У деяких випадках, переважно у пацієнтів із трансплантатами, повідомлялося про летальні наслідки.

Потрібно проводити регулярний контроль відповідних показників функції печінки, і, як= що необхідно, зменшити дозу у разі відхилень цих показників від норми.

Пацієнти літнього віку (віком від 65 років)

Необхідно особливо ретельно контролювати функцію нирок у пацієнтів літнього віку.

Моніторинг рівнів циклоспорину

При застосуванні препарату Екворал^® пацієнтам після трансплантації важливим заходом безпеки є систематичний моніторинг концентрації циклоспорину у крові. Рівні циклоспорину у крові найкраще визначати з використанням специфічних моноклональних антитіл (визначення кількості незміненого препарату). Проте можна використовувати і високоефективну рідин= ну хроматографію (ВЕРХ) (також для визначення кількості незміненого препарату). При кількісному визначенні у плазмі крові або сироватці потрібно застосовув= ати стандартний метод розділення (час і температура).<= /p>
У реципі= єнтів з трансплантованою печінкою контроль рівнів у крові на початку лікування потр= ібно проводити або за допомогою тільки специфічних моноклональних антитіл, або за допомогою паралельних визначень з використанням специфічних і неспецифічних моноклональних антитіл для того, щоб забезпечити відповідний ступінь імуносупресії.

Також не= обхідно враховувати, що рівень циклоспорину у крові, плазмі або сироватці є тільки одним із багатьох чинників, що впливають на клінічний стан пацієнта. Тому результати слід розглядати лише як рекомендації у лікуванні в контексті ціл= ого ряду інших клінічних і біохімічних показників.

Артеріальна гіпертензія<= /span>

Під час = застосування препарату Екворал<= sup>® необхідно регулярно контролювати показники артеріального тиску. При виявленні артеріальної гіпертензії слід провести відповідне лікування для зниження артеріального тиску. Перевагу слід надавати антигіпертензивним лікарським засобам, що не впливають на фармакокінетику циклоспорину (наприклад, ісрадипін).

Підвищення рівнів ліпідів у крові

Були окр= емі повідомлення щодо лікування препаратом Екворал^®<= /span>, пов’язані з незначним підвищенням ліпідів у крові, яке мало оборотний характер; рівні ліпідів необхідно вимірювати до п= очатку лікування та через 1 місяць після початку лікування. У разі виявлення підвищеного рівня ліпідів необхідно зменшити долю жирів у раціоні та, якщо необхідно, зменшити дозу препарату.

Гіперкаліємія

При прий= омі циклоспорину зростає ризик виникнення гіперкаліємії, особливо у пацієнтів із нирковою дисфункцією. З обережністю призначати циклоспорин у комбінації з калійзберігаючими препаратами (наприклад з калійзберігаючими діуретиками, інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту, антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ) або препаратами, що містять калій, або пацієнтам, які перебувають на дієті, багатій на вміст калію. У таких випадках рекомендовано контролювати рівні калію.

Гіпомагніємія

Прийом циклоспорину підвищує екскрецію магнію, що може призвести до розвитку симптоматичної гіпомагніємії, насамперед у перітрансплантаційний період. Протягом перітрансплантаційного періоду рекомендовано проводити контроль рі= вня магнію у сироватці крові, насамперед при наявності неврологічних симптомів.= У разі необхідності додатково слід призначити препарати магнію.

Гіперурикемія

При ліку= ванні хворих із гіперурикемією необхідна обережність.

Живі атенуйовані вакцини=

Під час лікування циклоспорином вакцинація може виявитися менш ефективною. Також не= обхідно уникати застосування живих атенуйованих вакцин.

Взаємодії

Слід з обережністю призначати цикл= оспорин одночасно з лікарськими засобами, що значно підвищують або знижують концентрацію циклоспорину у плазмі крові через інгібування або індукцію CYP= 3A4 та/або Р-глікопротеїну (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»<= /span>).

Необхідно проводити моніторинг щодо нефротоксичності при застосуванні циклоспорину разом з активними речовинами= , що підвищують концентрацію циклоспорину або проявляють синергізм у розвитку нефротоксичного ефекту (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»<= /span>). Слід ретельно контролювати клінічний стан пацієнта. Може потребувати= ся моніторинг рівня циклоспорину в крові та корекція дози циклоспорину.

Слід уникати одночасного застосува= ння циклоспорину і такролімусу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»<= /span>).

Циклоспорин є інгібітором CYP3A4, = мультилікарського ефлюксного переносника Р-глікопротеїну та органічних аніонів транспортних білків (ОАТБ) і може підвищувати плазмові концентрації одночасно призначених лікарських засобів, що є субстратами даного ферменту та/або переносника. Сл= ід бути обережним при одночасному застосуванні циклоспорину з даними лікарськи= ми засобами або уникати такого сумісного призначення (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>). Циклоспорин посилює експозицію інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів). При одночасному застосуванні з циклоспорином дозу статинів слід зменшувати; сумісного застосування з деяки= ми статинами слід уникати згідно рекомендацій, зазначених в інструкціях для медичного застосування даних лікарських засобів. Терапію статинами необхідно тимчасово або остаточно припинити у пацієнтів з ознаками та симптомами міоп= атії або наявністю факторів ризику розвитку тяжкого ураження нирок, включаючи ниркову недостатність на тлі рабдоміолізу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>).

Після сумісного застосування цикло= спорину та лерканідипіну значення AUC останнього збільшувалося у 3 рази, а значення AUC циклоспорину підвищувалос= я на 21 %. Тому слід уникати одночасного застосування циклоспорину з лерканідипі= ном. Прийом циклоспорину через 3 години після лерканідипіну не призводив до змін= AUC останнього, але значення AUC циклоспорину підвищувалося на 27 %. Тому дану комбінацію слід застосовувати з обережністю з інтервалом між прийомом лікарських засобів щонайменше у 3 години.

Пацієнти з псоріазом повинні уника= ти одночасного застосування бета-адреноблокаторів або діуретиків.

Додаткові запобіжні заходи при не пов’язаних з трансплантатами показаннях

Пацієнта= м із порушенням функції нирок (за винятком пацієнтів із нефротичним синдромом із прийнятним ступенем ниркової недостатності), неконтрольованою артеріальною гіпертензією, неконтрольованими інфекціями або злоякісними пухлинами будь-я= кого типу не слід приймати циклоспорин.

До початку лікування слід провести= надійну оцінку початкової функції нирок шляхом щонайменше двох вимірювань розрахунк= ової швидкості клубочкової фільтрації (рШКФ). Часте проведення оцінки функції ни= рок під час терапії необхідне для правильного корегування доз.

Додаткові запобіжні заходи при ендогенному увеїті

Екворал<= sup>® слід з обережністю признач= ати пацієнтам із синдромом Бехчета при наявності неврологічних проявів. Слід проводити ретельний моніторинг неврологічного статусу таких осіб. Досвід застосування препарату дітям з ендогенним увеїтом обмежений.

Додаткові запобіжні заходи при нефротичному синдромі

Пацієнта= м із порушенням функції нирок на початковому рівні спочатку слід призначити дозу= 2,5 мг/кг на добу і здійснювати дуже ретельний моніторинг.
У деяких пацієнтів можуть виникнути труднощі з визначенням індукованої препаратом Екворал^{® <=
/span>}ниркової дисфункції через зміни функції нирок, спричинені власне нефротичним синдромом. Цим пояснюється, чому у рідкісних випадках асоційовані з препаратом Екворал<= sup>® структуральні зміни у нирках спостерігаються б= ез підвищення рівня креатиніну у сироватці крові. Слід розглянути можливість проведення біопсії нирок у пацієнтів зі стероїдзалежною нефропатією з мінімальними змінами, в яких терапія препаратом Екворал^{® <=
/span>}тривала більше 1 року.

Час від = часу надходили повідомлення про виникнення злоякісних пухлин (включаючи ходжкінс= ьку лімфому) у пацієнтів із нефротичним синдромом, які отримували лікування імуносупресантами (включаючи циклоспорин).

Додаткові запобіжні заходи при ревматоїдному артриті

Після 6 = місяців терапії функцію нирок потрібно визначати кожні 4–8 тижнів залежно від стабільності захворювання, одночасного медикаментозного лікування та супутн= іх захворювань. Частіші дослідження необхідні при підвищенні дози препарату Екворал^{® <=
/span>}або після початку одночасного лікування нестероїдними протизапальними препаратами чи підвищенні їхніх доз.

Відміна препарату також може бути необхідною, якщо артеріальна гіпертензія, що вини= кла на тлі терапії препаратом Екворал<= sup>®, не піддається контролю за допомогою відповід= ної антигіпертензивної терапії.

Як і при тривалому застосуванні інших імуносупресивних лікарських засобів, слід враховувати підвищений ризик лімфопроліферативних розладів. Особливої обережності вимагає застосування препарату Екворал^® у комбінації з метотрексатом через синергічну нефротоксичну дію.

Додаткові запобіжні заходи при псоріазі

Припинен= ня терапії препаратом Екворал<= sup>® рекомендується, якщо артеріальну гіпертензію, = що виникла на тлі лікування препаратом Екворал^®<= /span>, не вдається контролювати за допомогою відповідної терапії.

Лікування пацієнтів літнього віку слід проводити винятково при наявності інвалідизуюч= их форм псоріазу та за умови особливо ретельного моніторингу функції нирок.

Існує ті= льки обмежений досвід застосування препарату Екворал^®= дітям із псоріазом.
Повідомл= ялося про розвиток злоякісних новоутворень (зокрема шкіри) у пацієнтів із псоріаз= ом, які приймали циклоспорин як стандартний імуносупресивний терапевтичний засі= б. Нетипові для псоріазу шкірні вогнища, підозрілі на злоякісні або передракові зміни, підлягають біопсії до початку лікування препаратом Екворал^®. Пацієнти зі злоякісними чи передраковими змі= нами шкіри повинні застосовувати препарат тільки після відповідного лікування шкірних вогнищ і якщо інші варіанти успішної терапії відсутні.

У деяких пацієнтів із псоріазом, які приймали препарат Екворал^®, виникли лімфопроліферативні розлади. Вони ми= нали після швидкої відміни препарату.

Пацієнти= , які приймають препарат Екворал<= sup>®, не повинні одночасно отримувати опромінення ультрафіолетовими променями В або PUVA-фотохіміотерапію.<= /span>

Додаткові запобіжні заходи при атопічному дерматиті

Припинен= ня терапії препаратом Екворал<= sup>® рекомендується, якщо артеріальну гіпертензію,= що виникла на тлі застосування препарату Екворал^®<= /span>, не вдається контролювати за допомогою відповідної терапії.

Досвід застосування препарату Екворал<= sup>® дітям з атопічним дерматитом обмежений.

Лікування пацієнтів літнього віку слід проводити виключно при наявності інвалідизуючих форм атопічного дерматиту та за умови особливо ретельного моніторингу функц= ії нирок.

Доброякі= сна лімфаденопатія часто асоціюється із загостреннями при атопічному дерматиті і завжди минає спонтанно або при загальному полегшенні захворювання.

Лімфаден= опатія, що спостерігається на тлі лікування циклоспорином, вимагає регулярного моніторингу.

Якщо лімфаденопатія зберігається, незважаючи на зменшення активності захворюванн= я, необхідно провести біопсію як запобіжний захід для підтвердження відсутності лімфоми.

Перед ти= м, як розпочинати лікування препаратом Екворал<= sup>®, слід дати хворому одужати від спричиненої вірусом простого герпесу активної інфекції, але така інфекція не обов’язково вимагає відміни препарату, якщо виникає на тлі лікування (окрім тяжких інфекцій).

Інфекції= шкіри, спричинені Staphylococcus aureus, не є абсолютним протипоказанням до терапії препаратом Екворал^®, але вимагають лікування відповідними антибактеріальними засобами. Слід уникати перорального застосування еритроміцину, що, як відомо, має здатність підвищувати концентрацію циклоспорину у крові, або, при відсутності альтернативи, рекомендується ретельний моніторинг рівнів циклоспорину у крові, функції нирок та побічних ефектів циклоспорину.

Пацієнта= м, які приймають препарат Екворал<= sup>®, не слід одночасно призначати опромінення ультрафіолетовими променями В або PUVA-фотохіміотерапію.<= /span>

Застосування препарату в педіатрії при не пов’язаних із трансплантацією показаннях

За винят= ком лікування нефротичного синдрому, адекватний досвід застосування препарату <= /span>Екворал^{® <=
/span>}відсутній; його застосування дітям віком до 16 років за не пов’язаними з трансплантацією показаннями, крім нефротичного синдрому, не може бути рекомендованим.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Допоміжні речовини

Капсули Екворал^® містять 18,8 % об. етанолу. Доза 500 мг капсул Екворал^® містить 798 мг етанолу, що приблизно еквівалентно 20 мл пива (5 %) або 8,3 мл вина (12 %). Це слід враховувати при застосуванні препарату пацієнтам зі схильністю до алкоголіз= му, що мають хвороби печінки чи епілепсію, вагітним, жінкам, які годують груддю= , та дітям.

Лікарський засіб містить макроголгліцерил гідроксистеарат, який може спричиняти шлункові розлади та діарею.

Пацієнтам із рідкими спадковими пр= облемами непереносимості фруктози слід уникати застосування цього препарату через вм= іст у ньому сорбіту.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність у щу= рів та кролів.

Досвід застосування циклоспорину у вагітних жінок є обмеженим. У вагітних жінок, які застосовують імунодепресанти після перенесеної трансплантації, у тому числі циклоспорин,= або яким призначені схеми лікування, до складу яких входить циклоспорин, існує підвищений ризик передчасних пологів (< 37 тижнів).

Зібрано дуже обмежену кількість да= них про вплив in utero циклоспорину на = дітей, наступний лікарський нагляд здійснювався за дітьми віком до 7 років. Функції нирок та артеріальний тиск у цих дітей були в нормі.

Проте адекватних і добре контрольо= ваних досліджень у вагітних жінок не проводилося, тому Екворал^®= у період вагітності застосовують лише тоді, коли очікувана користь для матері виправдовує потенційний ризик для плода. Під час застосування у період вагітності також слід враховувати наявність етанолу у лікарських формах препарату Екворал^®.

Циклоспорин проникає у грудне молоко. Слід враховувати наявність етанолу у лікарських формах препарату Екворал^®жінкам у період годування груддю. Жінкам, які отримують терапію циклоспорином, слід утриматись від годування груддю через здатність циклоспорину викликати серйозні побічні реакції у новонароджених/немовлят н= а грудному вигодовуванні. Слід прийняти рішення про утримання від годування груддю або прийому препарату, зваживши важливість препарату для матері.

Дані що= до впливу циклоспорину на фертильність людини обмежені.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дані щодо впливу циклоспорину на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами відсутні.<= /o:p>

Спосіб застосування та дози.

Екворал^® може призначати лише лікар, який м= ає досвід проведення імуносупресивної терапії та/або трансплантації органів, а= бо під його контролем.

Застосування

Наведені діапазони доз для перорал= ьного застосування слід розглядати лише як рекомендовані. Добову дозу препарату Екворал^®, завжди слід ділити на 2 прийоми з рівними проміжками часу між прийомами. Рекомендо= вано застосовувати Екворал^®за чітким граф= іком з урахуванням часу доби та режиму харчування. Капсули слід приймати разом із невеликою кількістю води і ковтати цілими, не розжовуючи.= При необхідності призначення циклоспорину у дозі менш= е 10 мг застосовувати препарат у необхідному дозуванні або лікарській формі.

Показання при трансплантації

Необхідний регул= ярний моніторинг рівнів циклоспорину в крові за допомогою радіоімунного аналізу із застосуванням моноклональних антитіл. Отримані результати є підставою для визначення дози, необхідної для досягнення цільових концентрацій.

Трансплантація солідних органів=

Початкова доза становить 10–15 мг/кг маси тіла, розділена на 2 прийоми і застосована максимум за 12 годин до трансплантації. Протягом 1–2 тижнів після операції препарат застосовують щоденно у такій самій дозі, після чого дозу поступово знижують під контролем концентрації циклоспорину у крові та функції нирок до досягнення підтримуюч= ої дози
2–6 мг/кг/добу (у 2 прийоми).

Екворал^® може застосовуватись у комбінації з іншими імунодепресантами – кортикостероїдами, а також у складі комбінованої трикомпонентної або чотирикомпонентної терапії. На початку лікування можна застосовувати нижчі дози (наприклад, дозу 3–6 мг/кг на добу внутрішньо, розподілену на 2 прийоми).

Трансплантація кісткового мозку/профілактика та лікування хвороби «трансплантат проти хазяїна»

На почат= ку терапії рекомендовану дозу застосовувати за 1 добу перед трансплантацією.

Циклоспорину у формі розчину для інфузій, зазв= ичай віддається перевага на початку терапії, хоча можуть використовуватись і Екв= орал^®, капсули м’які.

Рекомендована доза для внутрішньов= енного введення становить 3–= 5 мг/кг на добу. Інфузійне введення у даній дозі продовжувати протягом ранньо= го посттрансплантаційного періоду тривалістю до 2 тижнів, після чого переходит= и на пероральну підтримуючу терапію препарат= ом Екворал® у добовій дозі приблизно 12,5 мг/к= г, розподіленій на 2 прийоми.

Підтриму= ючу дозу слід застосовувати протягом 3–6 (переважно 6) місяців. Дозу поступово зменшувати до нульової протягом року після трансплантації. Якщо препарат Екворал® застосовувати на початку терапії, рекомендована доза становить 12,5–15 мг/кг на добу у 2 прийоми, розпочинаючи з дня перед трансплантацією.

При наяв= ності захворювань шлунково-кишкового тракту, що призводять до зниження всмоктуван= ня, можуть знадобитися вищі дози капсул чи концентрату для внутрішньовенної інф= узії.

У деяких пацієнтів після відміни п= репарату Екворал^®може виникнути реакція «трансплан= тат проти хазяїна» (РТПХ), що зазвичай минає після поновлення терапії. У таких випадк= ах слід призначати початкову пероральну навантажувальну дозу 10<= span style=3D'mso-bookmark:MethodUse'>–12,5 мг/кг з наступним проведенням пероральної підтримуючої терапії у дозі, ефективній під час попереднього лі= кування. Для лікування цього стану при його хронічному перебігу у слабко вираженій ф= ормі слід застосовувати Екворал^®у низьк= их дозах.

Показання, не пов’язані з трансплантацією<= /span>

При застосуванні препарату Екворал^®за будь-якими затвердженими показаннями, не пов’язаними з трансплантацією, слід дотримуватися наступних загальних правил.

До початку лікування слід встанови= ти об’єктивний початковий рівень функції нирок за результатами хоча б двох вимірювань. Розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ), визначена= за формулою MDRD, може бути використана для оцінки функції нирок у дорослих. Д= ля оцінки рШКФ у дітей слід застосовувати відповідну формулу. Виходячи з того,= що Екворал^® може порушувати функцію нирок, необхідно часто проводити її оцінку. Якщо рШКФ знижується більш ніж на 25 % порівняно з початковим рівнем при більш ніж одному вимірюванні, дозу препар= ату Екворал^®слід зменшити на 25= –50 %. Якщо зниження рШКФ порівняно= з початковим рівнем перевищує 35 %, слід розглянути подальше зменшення дози п= репарату Екворал^®. Ці рекомендації є актуальними, навіть якщо значення у пацієнта потрапляють у діапазон нормальних лаборатор= них значень. Якщо зменшення дози не призводить до відновлення рШКФ протягом 1&n= bsp;місяця, слід припинити терапію препаратом Екворал^®.

Необхідним є постійний моніторинг артеріального тиску.

До початку терапії слід визначати концентрацію білірубіну та інші параметри оцінки функції печінки. Протягом лікування рекомендується проводити ретельний моніторинг даних показників.

Визначення концентрації ліпідів си= роватки крові, калію, магнію та сечової кислоти рекомендується проводити до початку терапії та періодично під час лікування.

Періодичний моніторинг концентрації циклоспорину у крові може бути доцільним при застосуванні за показаннями, не пов’язаними з трансплантацією, наприклад у випадках, коли препарат Екворал^®призначати сумісно з лікарськими засобами, що можуть впливати на фармакокінетику циклоспорину, або у випадках незвичної клінічної відповіді (наприклад, недостатня ефективність чи підвищ= ена чутливість до лікарського засобу, виражена у порушенні функції нирок).=

Нормальним шляхом введення препара= ту є пероральний. При застосуванні концентрату для розчину для інфузій слід пров= ести ретельні розрахунки для підбору адекватної дози для внутрішньовенного введе= ння, що відповідала б пероральній. Рекомендується консультація з лікарем, який м= ає досвід застосування циклоспорину.

Загальна добова доза не має переви= щувати 5 мг/кг, за винятком застосування пацієнтам з ендогенним увеїтом, що становить загрозу для зору, та дітям з нефротичним синдромом.

Для проведення підтримуючої терапі= ї слід застосовувати індивідуально визначену найнижчу ефективну та переносиму дозу= .

Терапію препаратом Екворал^®слід припинити пацієнтам, у яких протягом встановленого проміжку часу (для отримання детальної інформації ди= в. нижче) не досягається адекватної відповіді на лікування, або ефективна доза= не відповідає встановленим рекомендаціям безпеки.

Ендогенний увеїт

Для сприяння ремісії рекомендованою початковою дозою є 5 мг/кг на добу перорально у 2 прийоми до ремісії активного увеального запалення та покращення гостроти зору. У рефракте= рних випадках дозу можна на нетривалий період збільшити до 7 мг/кг на добу.=

Для досягнення початкової ремісії = або протидії загостренню запалення ока, у випадку неможливості достатнього конт= ролю ситуації при монотерапії препаратом Екворал^®можливе сумісне застосування із системним кортикостероїдом, наприклад преднізоном у дозі
0,2–0,6 мг/кг або еквівалентним лікарським засобом. Після 3 місяців лікуван= ня дозу кортикостероїду можна зменшити до найменшої ефективної дози.

Необхідно відмінити прийом препара= ту Екворал^®, якщо після 3 місяців лікування не спостерігається покращення.

У ході підтримуючої терапії дозу с= лід повільно зменшувати до досягнення найменшої ефективної дози, яка в період ремісії не повинна перевищувати 5 мг/кг на добу.
Перед застосуванням імуносупресивн= их лікарських засобів слід виключити інфекційну причину увеїту.

Добову дозу необхідно зменшити від= 25 до 50 %, якщо концентрація креатиніну в плазмі крові перевищує вихідний рівень більше ніж на 30 % у більше ніж одному вимірюванні, навіть якщо ця концентр= ація знаходиться в межах норми.

Нефротичний синдром

Для спри= яння ремісії рекомендована добова доза становить 5 мг/кг для дорослих і 6 мг/кг = для дітей, розподілена на 2 прийоми, за умови якщо, за винятком протеїнурії, ниркова функція є нормальною. Для пацієнтів із порушенням функції нирок початкова доза препарату не повинна перевищувати 2,5 мг/кг/добу внутрішньо.=

При незадовільній монотерапії препаратом Екворал^®, особливо у стероїдрезистентних пацієнтів, може бути корисною комбінація препарату Екворал® та низьких доз пероральних кортикостероїдів.

Час до покращення становить від 3 = до 6 місяців, залежно від типу гломерулопатії. Якщо протягом даного періоду покращення не спостерігається, терапію препаратом Екворал^® слід припинити.

Дози слід підбирати індивідуально, виходячи з ефективності (протеїнурія) та безпеки, вони не повинні перевищув= ати 5 мг/кг на добу для дорослих та 6 мг/кг на добу для дітей.

Для підт= римуючої терапії дози слід поступово індивідуально зменшити до найнижчого ефективного рівня.

Ревматоїдний артрит<= /span>

Протягом= перших 6 тижнів лікування рекомендован= а доза становить 3 мг/кг на добу внутрішньо, розподілена на 2 прийоми. У разі недостатнього ефекту добову дозу можна поступово збільшити, якщо дозволяє переносимість, але не перевищуючи 5 мг/кг на добу. Для досягнення максимальної ефективності лікування препаратом Екворал^®можна продовжувати до 12 тижнів.<= /span>

Для підт= римуючої терапії дозу слід титрувати індивідуально до досягнення найнижчої ефективної дози, залежно від переносимості.

Екворал^®можна призначати у поєднанні з низькими дозами кортикостероїдів та/або нестероїдними протизапальними препара= тами (НПЗП). Екворал® також можна застосовувати у комбін= ації з низькими дозами метотрексату щотижня у випадку неефективності монотерапії останнім. У даному випадку Екворал^®<= /span> призначати у початковій дозі 2,5 м= г/кг, розподіленій на 2 прийоми на добу, з можливістю збільшення дози у межах переносимості.

Псоріаз

Лікування препаратом Екворал^®повинен розпочинати лікар із досв= ідом діагностики та лікування псоріазу. З огляду на варіабельність цього захворювання лікування має бути індивідуалізованим. Для індукції ремісії рекомендована початкова доза станов= ить 2,5 мг/кг/добу, розподілена на 2 прийоми; якщо через 1 місяць лікуванн= я не спостерігається покращення, дозу поступово збільшити максимум до 5 мг/кг/до= бу. Лікування необхідно відмінити, якщо протягом 6 тижнів щоденного прийому 5 мг/кг на до= бу не досягнуто достатньої відповіді або якщо ефективна доза не сумісна зі встановленими рекомендаціями з безпеки.

Для паці= єнтів, стан яких потребує особливо швидкого поліпшення, початкова доза 5 мг/кг/доб= у є виправданою. Існує можливість відміни лікування препаратом Екворал® після досягнення задовільної відповіді і його поновл= ення із застосуванням попередньої ефективної дози препарату Екворал® у разі настання рецидиву. Деяким пацієнтам може бути необхідною постійна підтримуюча терапія.

Для підтримуючої терапії дозу потрібно підбирати індивідуально, на мінімальному ефективному рівні, і вона не повин= на перевищувати 5 мг/кг/добу.

Застосув= ання препарату Екворал^®необхідно поступово припинити, якщо період ремісії зберігається більше 6 місяців. Однак ризик рецидиву після відміни препарату є дуже високим.
Атопічний дерматит

Лікування препаратом Екворал^®повинен розпочинати лікар із досв= ідом діагностики та лікування атопічн= ого дерматиту. З огляду на варіабельність цього захворювання лікування має бути індивідуально підібраним. Для дорослих та підлітків віком від 16 років рекомендована доза становить 2,5–5 мг/кг/= добу, розподілена на 2 прийоми.

Якщо чер= ез 2 тижні реакція на лікування при початковій дозі 2,5 мг/кг/добу не є задовіль= ною, добову дозу можна швидко збільшити до максимальної дози 5 мг/кг. У дуже тяж= ких випадках швидкого та адекватного контролю захворювання можна досягти, застосовуючи початкову дозу 5 мг/кг/добу. Після досягнення задовільного ефекту дозу слід поступово зменшувати та, у р= азі можливості, відмінити Екворал^®.^{<=
/sup>Подальші
рецидиви можна лікувати повторним призначенням препарату Екворал^®.}

Лікуван= ня необхідно припинити, якщо у пацієнтів з атопічним дерматитом не спостерігає= ться достатнє покращення після одного місяця застосування препарату у дозі 5 мг/кг/добу.

Наявні на сьогоднішній день дані щ= одо застосування препарату для довготривалого лікування атопічного дерматиту обмежені, тому рекомендована тривалість індивідуальних циклів лікування – не більше 8 тижн= ів.

Переведення пацієнтів з оригінальної лікарської форми циклоспорину на Екворал^{<=
span
lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>®}

Доступні дані підтверджують, що після переведе= ння з оригінальної лікарської форми циклоспорину на Екворал^®у співві= дношенні 1:1 досягаються порівнянні мінімальні концентрації циклоспорину у цільній крові. У багатьох пацієнтів можуть спостерігатися вищі максимальні (пікові) концентрації (C_max) та підвищення експозиції препарату (AUC). У невеликого відсотка пацієнтів ці зміни можуть бути більш вираженими і набув= ати клінічного значення. = Крім цього, всмоктування циклоспорину з препарату Екворал^®має меншу варіабельність, а кореляція між найнижчими концентраціями циклоспорину та його експозицією (вираженою як AUC) сильніша, ніж в = оригінал= ьній лікарській формі циклоспорину.

Виходячи з того, що перехід з оригінальної лікарської форми циклоспорину на = Екворал^®може призвести до підвищення експозиції циклоспорину, слід дотримуватися наступних правил.

У пацієнтів після трансплантації лікування препаратом Екворал^®слід розпочинати у такій саме доб= овій дозі, як і при попередньому застосовуванні оригінальної лікар= ської форми циклоспорину. Початковий моніторинг найнижчих концентрацій циклоспорину у крові слід здійснювати через
4–7 діб після переходу на Екворал^®. Крім цього, протягом перших 2 місяців після переходу слід проводити моніторинг клінічних параметрів безпеки, таких як функція нирок та артеріальний тиск. = Якщо найнижчі концентрації циклоспорину у крові виходять за діапазон терапевтичн= их значень та/або відзначається погіршення клінічних параметрів безпеки, слід вдаватися до відповідного коригування дози.

У випадку лікування за показаннями, не пов’язаними з трансплантацією, <= span class=3DFontStyle13>Екворал^®слід призначати у такій самій доб= овій дозі, як і оригінальну лікарську форму циклоспорину.

Через 2, 4 та 8 тижнів після переходу слід проводити моніторинг функції нирок та вимірювання артеріального тиску. Якщо результат більше одного вимірювання артеріального тиску значно перевищує рівень до переходу, або ШКФ знижується більш ніж на 25 % порівняно зі значенням, виміряним до початку терапії оригінальною лікарською формою циклоспорину, дозу слід зменшити. У випадку виникнення непередбачуваних токсичних ефектів чи неефективності циклоспорину слід також проводити моніторинг найнижчих концентрацій циклоспорину у крові.

Перехід з однієї лікарської форми циклоспорину для прийому внутрішньо на іншу<= /o:p>

Перехід з однієї лікарської форми циклоспорину= для прийому внутрішньо на іншу слід здійснювати з обережністю та під наглядом спеціаліста. Введення нової лікарської форми повинно супроводжуватися моніторингом рівнів циклоспорину у крові для пацієнтів після трансплантації= .

Особливі популяції=

Пацієнти з порушенням функції нирок

Всі показання

Циклоспорин майже не виводиться нирками, фармакокінетика даного лікарсь= кого засобу не залежить значним чином від порушення функції нирок. Однак через нефротоксичний потенціал рекомендується проводити ретельний моніторинг функ= ції нирок.

Показання, не пов’яз= ані з трансплантацією

Пацієнтам із порушенням функції нирок не слід призначати циклоспорин. Виключення становлять особи, які проходять лікування нефротичного синдрому. Пацієнтам із нефротичним синдромом та порушенням функції нирок початкова до= за не повинна перевищувати 2,5 мг/кг на добу.

Пацієнти з порушенням функції печінки=

Циклоспорин інтенсивно метаболізується у печінці. У пацієнтів із поруше= нням функції печінки може спостерігатися приблизно дво- або триразове зростання експозиції циклоспорину. У випадку тяжкого порушення функції печінки д= ля підтримання концентрації лікарського засобу у крові у рекомендованому цільо= вому діапазоні може виникнути необхідність у зменшенні дози. У такому випадку рекомендується здійснювати моніторинг концентрації циклоспорину у крові до досягнення стабільних значень.

Застосування при лікуванні дітей

Проведені клінічні дослідження з участю дітей віком від 1 року. У кільк= ох дослідженнях пацієнти педіатричної популяції потребували призначення та доб= ре переносили вищі дози циклоспорину на одиницю маси тіла, ніж ті, що застосовували дорослим.

Не рекомендується застосовувати Екворал^® дітям за показаннями, не пов’язаними з трансплантацією, за винятком нефротичного синдрому (див. розділи «Особливості застосування» та «Діти»).

Застосування при лікуванні пацієнтів літнього віку

Досвід застосування препарату Екворал^®пацієнтам літнього віку обмежений.<= /span>

При проведенні клінічних досліджень щодо засто= сування циклоспорину при ревматоїдному артриті пацієнти, вік яких становив від 65 років, після 3–4 місяців терапії були більш схильні до розвитку систолічної гіпертензії та показали підвищення рівня креатиніну у сироватці крові, що перевищує значення базово= ї величини на 50 % або більше.

Загалом, вибір дози у пацієнтів літнього віку потрібно проводити з обережністю, беручи до уваги більш високу частоту зниж= ення функції печінки, нирок або серця, наявність супутнього захворювання або супутньої терапії, що підвищують чутливість до розвитку інфекцій. Лікування зазвичай слід розпочинати із застосування дози, що знаходиться на нижній ме= жі діапазону доз.

Діти.

Проведені клінічні дослідження з участю дітей віком від 1 року. У кільк= ох дослідженнях пацієнти педіатричної популяції потребували призначення та доб= ре переносили вищі дози циклоспорину на одиницю маси тіла, ніж ті, що застосовували дорослим.

За винятком лікування нефротичного синдрому, адекватний досвід застосування циклоспорину відсутній; його застосування ді= тям віком до 16 років за не пов’язаними з трансплантацією показаннями, крім нефротичного синдрому, не може бути рекомендованим.

Передозування.

Симптоми

Дані щодо гострого передозування циклоспорину обмежені. Пероральний прийом доз до 10 г (приблизно 150 мг= /кг) призводив до відносно незначних клінічних наслідків, таких як блювання, сонливість, головний біль, тахікардія, та у деяких пацієнтів – до відносно значних оборотних порушень функції нирок. Проте випадкове парентеральне передозування препарату у недоношених немовлят призводило до тяжкої інтоксикації.

Лікування

В усіх випадках передозування слід провести симптоматичне лікування та загальні підтримуючі заходи. У перші го= дини після передозування може бути корисним викликати блювання та провести промивання шлунка. Препарат практично не виводиться при гемодіалізі і недостатньо виводиться при гемоперфузії із застосуванням активованого вугіл= ля.

Побічні реакції.

До основних небажаних реакцій, пов= ’язаних із застосуванням циклоспорину, належать порушення функції нирок, тремор, гірсутизм, артеріальна гіпертензія, діарея, анорексія, нудота та блювання.<= o:p>

Численні побічні реакції, пов’язані із застосуванням циклоспорину, залежать від режи= му дозування і носять оборотний характер при зниженні дози.<= /span>

У хворих після трансплантації через необхідність застосування вищої початкової дози та більшої тривалості підтримуючої терапії, побічні реакції відзначают= ься частіше і є більш вираженими, ніж у пацієнтів з іншими показаннями для застосування.

Після внутрішньовенного введення препарату спостерігались анафілактоїдні реакції.=

Інфекції та інваз= ії. У пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію, яка включає циклоспорин чи препарати, що містять циклоспорин, існує підвищений ризик розвитку різних інфекцій (вірусних, бактеріальних, грибкових, паразитарних). Можуть зустрічатись як місцеві, та= к і інфекційні ураження загального характеру. Також можуть посилюватись інфекці= ї, що мали місце в анамнезі, а повторна активація інфекцій, спричинених поліомавірусами, може призвести до розвитку поліомаві= рус-асоційованої нефропатії (ПВАН) або JС-вірус асоційованої прогресивної мультифокальної ле= йкоенцефалопатії (ПМЛ). Відомі випадки серйозних та/або летальних наслідків.

Повідомлялося так= ож про такі побічні реакції: інфекції верхніх та нижніх дихальних шляхів, включаючи бронхіоли, інфекції сечовивідних шляхів, цитомегаловірусна інфекція, сепсис, герпесна інфекція.

Доброякісні, злоя= кісні та неуточнені новоутворення (у тому числі кісти та поліпи). = У пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію, я= ка включає циклоспорин або препарати, що містять циклоспорин, існує підвищений ризик розвитку лімфом та лімфопроліферативних розладів, інших злоякісних новоутворень, зокрема шкірних. Частота виникнення злоякісних новоутворень збільшується при більш інтенсивній та тривалій імуносупресії. Деякі злоякіс= ні новоутворення можуть призводити до летальних наслідків.

З боку кровотворної та лімфатичної систем: анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія, мікроангіопатична гемолітична анемія, гемолітико-уремічний синдром, тромбот= ична мікроангіопатія, тромботична тромбоцитопенічна пурпура.

З боку обміну речовин та харчування: = гіперліпідемія, гіперурикемія, гіперкаліємія, гіпомагніємія, анорексія, гіперглікемія.=

З боку нервової системи: тремор, головний біль, мігрень, парестезія, судоми, ознаки енцефалопатії (у тому числі синдром оборотної задньої енцефалопатії (PRES)), такі як судоми, сплутаність свідомості, дезорієнтація, уповільнення реакції, збудження, безсоння, зорові розлади, кіркова сліпота, кома, парез, мозочкова атаксія, = моторна полінейропатія, набряк диска зорового нерва, включаючи сосок зорового нерва= , з можливим порушенням зору внаслідок доброякісної внутрішньочерепної гіпертен= зії.

З боку органів слуху та рівноваги: порушення слух= у.

З боку серцево-судинної системи: артеріальна гіпертензія, припливи.

З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання, біль у животі, діарея, гіперплазія ясен, виразка шлунка та дванадцятипалої кишки, панкреатит.

З боку гепатобіліарної системи: порушення функції печінки, гепатото= ксичність та ураження печінки, включаючи холестаз, жовтяницю, гепатит та печінкову недостатність з летальним наслідком.

З боку шк= іри та підшкірної клітковини: гірсутизм, висипання, акне, алергічні висипання, гіпе= ртрихоз.

З боку скелетно-м’язової системи, сполучної ткан= ини та кісток: м’язові спазми, міалгія, м’язова слабкість, міопатія, біл= ь у кінцівках.

З боку нирок та сечовидільної системи: порушення функції нирок.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз:= порушення менструального циклу, гінекомастія.

Загальні розлади та ускладнення у місці введення= : пірексія, підвищена втомлюваність, набряки, збільшення маси тіла.

Опис окремих побічних реакцій=

Порушення слуху. Повідомлялося про порушення слуху в післяре= єстраційний період у пацієнтів із високими рівнями циклоспорину.

Інші побічні реакції за дан= ими післяреєстраційного застосування препарату. Повідомлялося про гепатотоксичність та ураження печін= ки, включаючи холестаз, жовтяничні форми гепатиту та печінкову недостатність у пацієнтів, які отримували терапію циклоспорином. У більшості випадків ці повідомлення стосувалися пацієнтів із суттєвими супутніми патологіями, прихованими захворюваннями та іншими обтяжуючими факторами, у тому числі інфекційними ускладненнями та одночасному застосуванні інших препаратів з гепатотоксичними властивостями. Іноді, переважно у пацієнтів після трансплантації, повідомлялося про летальні випадки.

Гостра і хронічна нефротоксичність. Пацієнти, які отримують лікування інгібіторами кальциневрину (CNI), у тому числі циклоспорином та препаратами, що містять циклоспорин, мають підвищений ризи= к виникнення гострої або хронічної нефротоксичності. При гострій нефротоксичності повідо= млялося про випадки порушень іонного гомеостазу, таких як гіперкаліємія, гіпомагніє= мія та гіперурикемія. Випадки хронічних морфологічних змін включали артеріолярн= ий гіаліноз, тубулярну атрофію та інтерстиціальний фіброз.

Повідомлялося, що при застосуванні стандартних доз циклоспорину у дітей віком від 1 року профіль безпеки був подібний до такого для дорослих.<= /o:p>

Повідомлення про під= озрювані побічні реакції. = Про усі випадки підозрюваних побіч= них реакцій та відсутності ефективності препарату слід повідомляти за посилання= м: https://aisf.dec.gov.ua/.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 °С в оригінальній упаковці у недоступному для дітей місці. Не заморожувати.

Упаковка.

По 10 капсул у блістері, по 5 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Тева Чех Індастріз с.р.о.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Вул. Остравска 305/29, Комаров, 747 70 Опава, Чеська Республіка.

Статин	Наявні дози	Кратність змін з= начень експозиції з циклоспорином
Аторвастатин	10–80 мг	8–10
Симвастатин	10–80 мг	6–8
Флувастатин	20–80 мг	2–4
Ловастатин	20–40 мг	5–8
Правастатин	20–80 мг	5–10
Розувастатин	5–40 мг	5–10
Пітавастатин	1–4 мг	4–6