MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01D94E98.428331B0" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Скачайте браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01D94E98.428331B0 Content-Location: file:///C:/6808E350/UA38080101_0790.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

ІНСТРУКЦІЯ<= /b>

для медичного застосування лікарського засобу

 <= /p>

РЕВМОКСИБ

 (= REVMOXIB)=

 = ;

Склад:

діюча речовина: celecoxib;

1 капсула містить целекоксибу= у перерахуванні на 100 % речовину – 200 мг;=

допоміжні речовини= : лактоза, моногідрат (гранулак-70); повідон; натрію лаурилсульфат; кальц= ію стеарат;

склад оболо= нки капсули: желатин, титану діоксид (Е 171), азорубін (Е 122).

 

Лікарська форма. <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>Капсули.=

Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули номер 0, корпус білого кольору, кришка рожево= го кольору. Вміст капсул – порошок білого або майже білого кольору.

=  =

Фармакотерапевтична група. Протизапаль= ні та антиревматичні засоби. Коксиби.

Код АТХ М01А Н01.

 = ;

Фармаколог= ічні властивості.

Фармакодина= міка.

Механізм дії.                             

Целекоксиб має знеболювальні, протизапальні та жарознижувальні властиво= сті. Вважається, що механізм дії целекоксибу пов’язаний з інгібуванням синтезу простагландинів, переважно шляхом інгібування циклооксигенази-2 (ЦОГ-2). Целекоксиб є потужним інгібітором синтезу простагландинів in vitro. Концентрації целекоксибу, які були досягнуті під час терапії, спричиняли еф= екти in vivo.

Простагландини підвищують чутливість аферентних нервів та посилюють дію брадикініну, стимулюючи біль, у моделях на тваринах. Простагландини є медіаторами запалення. Оскільки целекоксиб є інгібітором синтезу простагландинів, механізм його дії може бути зумовлений зниженням рівнів простагландинів у периферичних тканинах.

Фармакодинамічні властивості.

Тромбоцити. У клінічних дослідженнях з уч= астю здорових добровольців застосування препарату целекоксибу у разових дозах до 800 мг та багаторазових дозах до 600 мг 2 рази на добу протя= гом періоду до 7 днів (що перевищує рекомендовані терапевтичні дози) не впливало на зменшення агрегації тромбоцитів або подовження часу згортання крові. Через = відсутність впливу на тромбоцити целекоксиб не можна застосовувати як замінник аспірину= для профілактики захворювань серцево-<= /b>судинної системи. Невідомо, чи впливає ц= елекоксиб на тромбоцити у плані підвищення ризику розвитку серйозних серцево-судинних тромботичних побічних р= еакцій, пов’язаних із застосуванням целекоксибу.

Затримка рідини. Пригнічення синтезу простагландину Е2 (ПГE= 2) може призводити до затримки натрію та води= за рахунок збільшення реабсорбції у висхідній товстій частині петлі Генле мозкового шару нирок і, можливо, в інших сегментах дистальних відділів нефр= она. Вважається, що ПГE2 пригнічує реабсо= рбцію води у збірних трубочках, перешкоджаючи дії антидіуретичного гормону.

 

Фармакокінетика.

Показники впливу целекоксибу збільшуються приблизно пропорційно до дози після застосування 200 мг препарату 2 рази на добу; при вищих доз= ах спостерігається менш пропорційне збільшення показників. Препарат характеризується широким розподілом та високим рівнем зв’язування з білками. Целекоксиб метаболізується головним чином CYP2C9 з періодом напіввиведення приблизно 11 годин.

Абсорбція. =

Піков= і рівні целекоксибу у плазмі крові досягаються приблизно через 3 години після перорального застосування. При застосуванні препарату натще у дозі до 200 мг 2 рази на добу як максимальні рівні препарату у плазмі крові (Cmax), так і площа під фармакокінетичною кривою (AUC) приблизно пропорційні до дози; при вищих дозах значення Cmax та AUC збільшуються сублінійно (див. підрозділ «Вплив прийому їжі» нижче). Дослідження абсолютної біодоступності препарату не проводили. При багаторазовому застосуванні рівноважний стан досягається на п’ятий день або раніше. Фармакокінетич= ні параметри целекоксибу у групі здорових добровольців наведено у таблиці = ;1.

Таблиця 1.

Кінетика розподілу разової дози (200 мг) целекоксибу в здорових добровольців1.

Середні (коефіцієнт варіації, %) значення фармакокінетичних параметрі= в

Cmax, нг/мл

Tmax, год

Ефективний t1/2, год

V= ss/F, л

C= L/F, л/год

705 (38)

2,8 (37)

11,2 (31)

429 (34)

27,7 (28)

1– добровольці після застосування препарату натщеVss/F – об’єм розподілу в рівноважному стані.=

CL/F – плазмовий кліренс.

 

Вплив прийому= їжі. При застосуванні капсул целекоксибу з їжею з високим вмістом жирів пікові рівні препарату у плазмі крові спостерігались = із затримкою приблизно на 1–2&nbs= p;години з підвищенням загальної абсорбції (AUC) від 10 % до 20 %. Пр= и застосуванні препарату натще у дозах понад 200 мг спостерігається сублінійне збільш= ення значень Cmax та AUC, що пов’язують з низькою розчинністю препарату у водному середовищі.

Одноч= асне застосування целекоксибу з антацидами, що містять алюміній та магній, призводило до зниження концентрацій целекоксибу у плазмі крові зі зниженням= показника C= max на 37 % та AUC на 10 %. Целекоксиб у дозах до 200 мг 2 рази на добу можна приймати незалежно від прийому їжі. Для покращення всмоктування вищі дози (400 мг 2 рази на добу) слід застосовувати разом з їжею.

У здорових дорослих добровольців загальний вплив при системному застосуванні = (AUC) целекоксибу не відрізнявся п= ри проковтуванні капсули та при розведенні її вмісту в яблучному пюре. Після прийому вмісту капсули з яблуч= ним пюре не спостерігали жодних значущих змін показників Cmax, Tmax або t1/2 (див. ро= зділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл.

У здорових добровольців при застосуванні в клінічному діапазоні доз целекоксиб майже повністю зв’язується з білками (приблизно на 97 %). Дослідження= in vitro доводят= ь, що целекоксиб зв’язує= ться головним чином з альбу= міном та меншою мірою — з = 45;1-кислотним глікопротеїном. Видимий об’єм розподілу у стані рівноваги становить приблизно 4= 00 л, що вказує на широкий розподіл препарату в тканинах. = Целекоксиб не демонструє переважного зв’язування з еритроцитами.

Виведення.

Метаболізм. Метаболізм целекоксибу= головним чином здійснюється за допомогою CYP2C9. У пла= змі крові людини було виявлено 3 метаболіти: первинний спирт, відповідна карбонова кислота та її глюкуронідн= ий кон’югат. Ці метаболіти не мають активності щодо інгібування ЦОГ-1 або ЦОГ-2.

Екскреція. Целекоксиб виводиться <= /span>головним чином шляхом печінкового метаболізму = і лише невелика кількість (менше 3 %) незміненого препарату виводиться з сечею та калом. Після перорального застосування однократної дози препарату, міченого радіоізотопом, близько 57 % дози виводилося з калом і 27 % — із сечею. Основним метаболітом у сечі та калі була карбонова кислота (73 % дози), при цьому в сечі також виявлялася невелика кількість глюкуроніду. Вважається, що низька розчинність препарату подовжує процес абсорбції, що робить період напіввиведення (t1/2) більш варіабельним= . Ефективний період напіввиведення становить приблизно 11 годин за умов застосування натще. Кліренс плазми крові становить близ= ько  500 мл/хв.

Окремі групи пацієнтів.

Пацієнти літнього віку. У пацієнтів літнього віку (понад 65 років) у рівноважному стані Cmax була на 40 % вища і = AUC — на 50 % вища порівняно з такими у пацієнтів молодшого віку. У жінок літнього віку Cmax= і AUC для целекоксибу є вищими, ніж у чоловіків літнього віку, але це підвищення переважно є наслідком меншої маси тіла у жінок. Загалом коригувати дозу пацієнтам літнього = віку не потрібно. Однак у пацієнтів з масою тіла менше 50 кг лікуван= ня слід розпочинати з найменшої рекомендованої дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діти. У клінічному дослідженні у 152&nb= sp;пацієнтів з ювенільним ревматоїдним артритом віком від 2 до 17 років та масою ті= ла ≥ 10 кг з ураженням одного чи багатьох суглобів або з системними проявами ювенільного ревматоїдного артриту оцінювалась фармакокінетика рівноважного стану після застосування целекоксибу в експериментальній формі суспензії для перорального застосування. Фармакокінетичний популяційний аналіз показав, що кліренс (не скоригований = за масою тіла) при пероральному застосуванні целекоксибу зростає менш ніж пропорційно до збільшення маси тіла, причому прогнозувалося, що у пацієнтів= з масою тіла 10 та 25 кг кліренс буде меншим на 40 % та 24 % відповідно порівняно з дорослим пацієнтом з ревматоїдним артритом з масою т= іла 70 кг.

Застосування капсул целекоксибу по 50 мг 2 рази на добу паціє= нтам із ювенільним ревматоїдним артритом із масою тіла ≥ 12 та ≤ 25 кг та капсул по 100 мг пацієнтам з ювенільним ревматоїдним артритом із масою тіла > 25 кг має забезпечити концентрацію целекоксибу у плазмі крові, подібну до тієї, що спостерігалася= під час клінічного дослідження, в якому було продемонстровано не меншу ефективн= ість целекоксибу порівняно з напроксеном у дозі 7,5 мг/кг 2 рази на до= бу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Досліджень застосування целекоксибу пацієнтам з ювенільним ревматоїдним артритом віком до 2 років або масою тіла менше 10 кг не проводили= і також не проводили дослідження тривалістю більше 24 тижнів.=

Расова приналежність. На основі результатів метаана= лізу фармакокінетичних досліджень було зроблено припущення, що значення AUC целекоксибу в представників негроїдної раси на 40 % вище, ніж у представників європеоїдної раси. Пояснення та клінічна значущість цих результатів невідомі.

Порушення функції печінки. Фармакокінетичне дослідження у пацієнтів з легким (клас А за класифікацією Чайлда — П’ю) та помірним (клас В за класифікацією Чайлда — П’ю) порушенням функц= ії печінки показало, що AUC целекоксибу в рівноважному стані підвищується приблизно на 40 % та 180&n= bsp;% відповідно порівняно зі здоровими добровольцями групи контролю. Тому рекомендовану добову дозу целекоксибу в капсулах слід зменшити приблизно на 50 % при застосуванні пацієнтам з порушенням функції печінки помірного ступеня тяжкості (клас В за класифікацією Чайлда — П’ю).

Порушення функції нирок. Згідно з результатами перехресних досліджень, <= span style=3D'text-transform:uppercase'>AUC целекоксибу у пацієнтів з хро= нічною нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації 35–60 мл/хв) була приблизно на 40 % менша, ніж у пацієн= тів з нормальною функцією нирок. Зн= ачущого зв’язку між швидкістю клубочкової фільтрації та кліренсом целекоксибу виявл= ено не було.

Дослідження взаємодії лікарських засобів.<= /o:p>

Дослі= дження in vitro свідчать, що целекоксиб не є інгібітором цитохрому P450 2C9, 2C19 або 3A4. Дослідження іn vivo показали = наступне.

Аспірин. При застосуванні нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) з аспірином ступінь їх зв’язування з білками знижувався, = хоча кліренс незв’язаної форми НПЗП не змінювався. Клінічна значущість цієї взаємодії невідома.

Кліні= чно значущі взаємодії НПЗП з аспірином див. у розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Препарати літію. У дослідженні, яке проводили з участю здорових добровольців, середні рівноважні рівні літію у плазмі крові підвищувалися приблизно на 17 % у тих пацієнтів, які застосовували 450 мг препа= рату літію 2 рази на добу в комбінації з целекоксибом у дозі 200 мг 2 рази = на добу, порівняно з тими, хто застосовував тільки препарат літію (див. розділ= «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Флуконазол. Одночасне застосування флуконазолу у дозі 200 мг 1 раз на добу призводило до двократного підвищення концентрації целекоксибу у плазмі крові. Таке підвищення є наслідком інгібування флуконазолом метаболізму целекоксибу, яке здійснюється ізоферментом P450 2C9 (див. розділ «Взаємодія з інши= ми лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інші лікарські засоби. Були проведені дослідження in&n= bsp;vivo щодо вивчення впливу целекоксибу на фармакокінетику та/або фармакодинаміку глібуриду, кетоконазолу, метотрексату (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), фенітоїну та толбутаміду, але клінічно значущих взаємодій виявлено не було.

Фармакогеноміка. У окремих пацієнтів з генетичним поліморфізмом (гомозиготністю за CYP2C9*2 та поліморфізмом CYP2C<= /span>9*3) спостерігається зниження активності CYP2C9, що призводить до зниження ферментативної активності. Обмежені дані, опубліковані у чотирьох звітах, я= кі включали загалом 8 пацієнтів, гомозиготних за CYP2C9*3/= *3, показали, що у цих пацієнтів системні рівні целекоксибу були в 3–7 разів вищими порівняно з пацієнтами з генотипами CYP2C9*1/*1 та *I/*3. Фармакокінетика целекоксибу у пацієнтів з іншими поліморфізмами CYP2C= 9, такими як *2, *5, *6, *9 та *11, не оцінювалася. За розрахунками, частота гомозиготного генотипу *3/*3 становить від 0,3 % до 1,0 %= для різних етнічних груп (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У ході подвійно сліпого рандомізованого контрольованого дослідження (PRECISION; NCT00346216) комплексної безпеки для серцево-судинної системи у пацієнтів із остеоартритом (ОА) та ревматоїдним артритом (РА) із серцево-судинними захворюваннями або високим ризиком їх розвитку порівнювався целекоксиб із напроксеном та ібупрофеном. Пацієнти були рандомізовані для отримання початкової дози 100 мг целекоксибу двічі на добу, 600 мг ібупрофе= ну тричі на добу або 375 мг напроксену двічі на добу з можливістю збільше= ння дози за необхідності для лікування болю.

Для оцінювання не меншої ефективності (80 %) експертами робочої групи дослідників антитромбоцитарних препаратів (Antiplatelet Trialists’ Collaboration, APTC) була визначена первинна комбінована кінцева точка, що включала в себе смерть через серцево-судинні захворювання (включаючи смерть= від крововиливів), нелетальний інфаркт міокарда та нелетальний інсульт. Усім пацієнтам було призначено у відкритому режимі езомепразол (20–40 мг) як гастропротектор. Рандомізація в групи лікування була стратифікована за вихі= дним рівнем застосуванням низьких доз аспірину.

Додат= ково проводилося 4-місячне дослідження (PRECISION-ABPM) для оцінювання впливу тр= ьох вищезазначених препаратів на артеріальний тиск, вимірюваний під час амбулаторного моніторингу.

Целек= оксиб у дозі 100 мг двічі на добу порівняно з напроксеном або ібупрофеном у відповідних дозах відповідав попередньо визначеним критеріям не меншої ефективності (p < 0,001 для не меншої ефективності в обох порівняннях) для вищезазначеної комбінованої кінцевої точки, визначеної APT= C.

При аналізі популяції пацієнтів з призначеним лікуванням протягом 30 місяц= ів смертність з усіх причин становила 1,6 % у групі целекоксибу, 1,8 = ;% у групі ібупрофену та 2,0 % у групі напроксену.

Оскіл= ьки збільшення дози целекоксибу до 200 мг двічі на добу відбулося у порівн= яно невеликої частки від загальної кількості пацієнтів, що приймали целекоксиб (5,8 %), результати дослідження PRECISION не є прийнятними для визначе= ння відносної безпеки для серцево-судинної системи застосування целекоксибу в д= озі 200 мг двічі на добу порівняно з ібупрофеном і напроксеном у відповідн= их дозах.

У додатковому дослідженні PRECISION-ABPM за уча= стю 444 пацієнтів станом на четвертий місяць застосування целекоксибу= в дозі 100 мг двічі на добу знижувало середньодобове значення систолічно= го артеріального тиску на 0,3 мм рт. ст., тоді як застосування ібупрофену та напроксену у відповідних дозах підвищувало середньодобове зна= чення систолічного артеріального тиску на 3,7 і 1,6 мм рт. ст. відповідно. Ці зміни призвели до статистично та клінічно значущої різниці в= 3,9 мм рт. ст. (р =3D 0,0009) між целекоксибом та ібупрофеном і статистично незначущої різниці в 1,8 (р =3D 0,119) мм рт. ст. між целекоксибом і напроксеном.

 

Клінічні характеристики.=

Показання.

Для симптоматичного лікування остеоартриту, ревматоїдного артриту та анкілозивн= ого спондиліту (див. розділ «Особливості застосування»).

Для лікування гострого болю у дорослих пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування»).

Для лікування первинної дисменореї (див. розділ «Особливості застосування»).

 =

Протипоказа= ння.

Ревмоксиб протипоказаний пацієнтам:

- з відомою гіперчутливістю (наприклад, анафілактичні реакції та серйозні шкірні реакції) до целекоксибу або до будь-яких інших компонентів лікарського засобу (див. розділ «Особливості застосування»);

- з наявністю в анамнезі бронхіальної астми, випадків кропив’янки або ін= ших реакцій алергічного типу після застосування аспірину або інших НПЗП. У таких пацієнтів були зареєстровані тяжкі, інколи летальні, анафілактичні реакції = на НПЗП (див. розділ «Особливості застосування»);

- після проведення хірургічної операції з аортокоронарного шунтування (д= ив. розділ «Особливості застосування»);

- в яких були зареєстровані реакції алергічного типу до сульфаніламідних препаратів;

- з установленою ішемічною хворобою серця, захворюваннями периферичних артерій та/або цереброваскулярною хворобою;

- з активною пептичною виразкою або шлунково-кишковою кровотечею;<= /o:p>

- з розрахунковим кліренсом креатиніну < 30 мл/хв;

- із застійною серцевою недостатністю (клас II–IV за класифікацією NYHA [Нью-Йоркська кардіологічна асоціація]);

- із тяжким порушенням функції печінки (альбумін у сироватці крові < 25 г/л або показник за шкалою Чайлда — П’ю ≥ 10).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Лікарські препарати, що впливають на гемостаз. = Целекоксиб та антикоагулянти, такі як варфарин, чинять синергічний ефект на кровотечі. Одночасне застосування целекоксибу та антикоагулянтів підвищує ризик виникнення серйозної кровотечі порівняно із = застосуванням кожного з цих препаратів окремо.

Серот= онін, який вивільняється тромбоцитами, відіграє важливу роль у гемостазі. Дослідж= ення типу «випадок — контроль» та когортні епідеміологічні дослідження показали, що одночасне застосування лікарських засобів, які перешкоджають зворотному захопленню серотоніну, та = НПЗП підвищує ризик виникнення кровотечі більше, ніж застосування НПЗП у вигляді монотерапії.

Слід здійснювати моніторинг стану пацієнтів, які одночасно застосовують Ревмокси= б та антикоагулянти (наприклад, варфарин), антитромбоцитарні лікарські засоби (наприклад, аспірин), селективні інгібітори зворотного захоплення серотонін= у та інгібітори зворотного захоплення серотоніну-норепінефрину на предмет виникнення кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»).

Аспірин. Контрольовані клінічні дослідження показали, що одночасне застосування = НПЗП та аспірину у дозі, яка чинить знеболювальний ефект, не зумовлює жодного більшого терапевтичного ефекту, ніж застосування НПЗП окремо. У клінічному дослідженні одночасне застосування НПЗП і аспірину супроводжувалося значним підвищенням частоти побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту порівняно із застосуванням НПЗП окремо (див. розділ «Особливості застосування»).

У двох дослідженнях з участю здорових добровольців та пацієнтів з остеоартритом і хронічним захворюванням серця відповідно було продемонстровано, що целекокс= иб (у дозі 200–400 мг/добу) = не впливає на кардіопротекторну антитромбоцитарну дію аспірину (у дозі 100–325 мг).<= /p>

Зазви= чай не рекомендується одночасно застосовувати Ревмоксиб та аспірин у знеболювал= ьних дозах через підвищений ризик виникнення кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»). Ревмоксиб не можна застосовувати замість аспірину у низькій дозі для профілактики захворювань серцево-судинної системи.

Інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ), блокатори рецепторів ангіотензину та β-адреноблокатори. НПЗП можуть зменшувати гіпотензивний ефект інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину або β-адреноблокаторів (у тому числі пропранололу).

Одноч= асне застосування НПЗП з інгібіторами АПФ або блокаторами рецепторів ангіотензин= у у пацієнтів літнього віку, у пацієнтів зі зневодненням (у тому числі внаслідок терапії діуретиками), а також у пацієнтів з порушенням роботи нирок може призвести до погіршання функції нирок, у тому числі до гострої ниркової недостатності. Ці ефекти є зазвичай оборотними.

При одночасному застосуванні лікарського засобу Ревмоксиб та інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину або β-адреноблокаторів слід здійснювати моніторинг артеріального тис= ку, щоб переконатися у досягненні необхідного рівня артеріального тиску. <= /o:p>

При одночасному застосуванні лікарського засобу Ревмоксиб та інгібіторів АПФ або блокаторів рецепторів ангіотензину в пацієнтів літнього віку та в осіб зі з= неводненням або порушеннями функції нирок слід здійснювати моніторинг пацієнтів на пред= мет виникнення ознак погіршання функції нирок (див. розділ «Особливості застосування»).

Під ч= ас одночасного застосування цих лікарських засобів пацієнтам слід вживати нале= жну кількість рідини. На початку одночасного застосування цих препаратів та періодично після цього слід проводити оцінку функції нирок.

Діуретики. Клінічні дослідження, а також спостереження, проведені після виходу препарату на ринок, показали, що у де= яких пацієнтів НПЗП можуть знижувати натрійуретичну дію петльових діуретиків (наприклад, фуросеміду) та діуретиків групи тіазидів. Цей ефект пояснюється інгібуванням НПЗП синтезу простагланд= инів у нирках.

При одночасному застосуванні лікарського засобу Ревмоксиб з діуретиками слід спостерігати за пацієнтами на предмет появи ознак погірш= ання функції нирок, додатково переконуючись в ефективності діуретика, включаючи антигіпертензивну дію (див. розділ «Особливості застосування»).<= /span>

Дигоксин. Повідомлялося, що одночасне застосування целекоксибу з дигоксином призводить до підвищення концентрації дигоксину в сироватці крові та подовження періоду його напіввиведення.

Під ч= ас одночасного застосування лікарського засобу Ревмо= ксиб з дигоксином слід здійснювати моніторинг рівнів дигоксину в сироватці крові.<= o:p>

Препарати літію. НПЗП спричиняли підвищення рівнів літію у плазмі крові та зниження ниркового кліренсу літію. Середня мінімальна концентрація літію підвищувалася на 15 %, а нирковий кліренс знижувався приблизно на 20 %. Цей ефект пояснюється інгібуванням НПЗП синтезу простагландинів у нирках.

При одночасному застосуванні лікарського засобу Ревмоксиб з препаратами літію с= лід здійснювати моніторинг ознак токсичної дії літію на пацієнтів.

Метотрексат. Одночасне застосування НПЗП т= а метотрексату може призводити до підвищення ризику токсичності метотрексату (наприклад, нейтропенії, тромбоцитопенії, порушення функції нирок).

Ревмо= ксиб не впливає на фармакокінетику метотрексату.

Протя= гом одночасного застосування лікарського засобу Ревмоксиб з метотрексатом слід здійснювати моніторинг стану пацієнтів на предмет токсичності метотрексату.=

Циклоспорин. Одночасне застосування лікарського засобу Ревмо= ксиб з циклоспорином може підвищувати рівень нефротоксичності останнього. <= /o:p>

Протя= гом одночасного застосування лікарського засобу Ревмоксиб з циклоспорином слід здійснювати моніторинг стану пацієнтів на предмет ознак погіршання функції нирок.

НПЗП та саліцилати. Одночасне застосування целекоксибу з іншими НПЗП або саліцилатами (наприклад, дифлунізалом та салсалатом) підвищує ризик токсичності для шлунково-кишко= вого тракту з незначним підвищенням ефективності або без підвищення взагалі (див. розділ «Особливості застосування»).

Одноч= асне застосування целекоксибу з іншими НПЗП або саліцилатами не рекомендується. =

Пеметрексед. Одночасне застосування лікарського засобу Ревмо= ксиб та пеметрекседу може підвищувати ризик пов’язаної із застосуванням пеметрек= седу мієлосупресії та токсичної дії на нирки та шлунково-кишковий тракт (див. інструкцію з медичного застосування пеметрекседу).

При одночасному застосуванні лікарського засобу Ревмоксиб та пеметрекседу паціє= нтам з порушенням функції нирок, кліренс креатиніну в яких коливається від 45 до 79 мл/хв, слід відстежувати ознаки мієлосупресії та токсичної дії на н= ирки та шлунково-кишковий тракт.

Слід уникати застосування НПЗП з коротким періодом напіввиведення (наприклад, диклофенак та індометацин) протягом двох днів до і після, а також у день застосування пеметрекседу.

У разі відсутності даних щодо потенційної взаємодії між пеметрекседом та НПЗП з тривалішим періодом напіввиведення (наприклад, мелоксикам і набуметон) пацієнтам, які застосовують ці НПЗП, слід припинити їх застосування щонайме= нше за 5 днів до застосування пеметрекседу, у день застосування пеметрексе= ду та в наступні 2 дні після його застосування.

Інгібітори або індуктори CYP2C9. Метаболізм целекоксибу опосередковується перева= жно ізоферментом цитохрому P450 CYP2C9 у печінці. Одночасне застосування целекоксибу з лікарськими препаратами, які є відомими інгібіторами CYP2C9 (наприклад, флуконазол), може посилювати рівень впливу і токсичність целекоксибу, тоді як одночасне застосування з індукторами CYP2C9 (наприклад, рифампін) може призводити до послаблення ефективності целекоксибу.

Коли розглядається можливість призначення целекоксибу, оцінюють анамнез кожного пацієнта. При застосуванні целекоксибу в комбінації з інгібіторами або індукторами цитохрому CYP2C9 обґрунтованою є корекція дози цього препарату (див. розділ «Фармакокінетика»).

Субстрати CYP2D6. Результати досліджень in vitro свідчать, що целекоксиб, хоч і не є субстратом, є інгібітором CYP2D6. Отже, потенційно можлива взаємодія лікарських препараті= в in vivo з лікарськими засобам= и, що метаболізуються CYP2D6 (наприклад, атомоксетин), а також целекоксиб може підвищувати рівень впливу та токсичність цих лікарських препаратів.

Кортикостероїди. Одночасне застосування кортикостероїдів з лікар= ським засобом Ревмоксиб може підвищувати ризик виникнення виразок у шлунково-кишковому тракті або кровотечі.<= o:p>

Слід здійснювати моніторинг стану пацієнтів, які одночасно застосовують Ревмоксиб та кортикостероїди, на предмет появи ознак кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»).=

 

Особливості застосування.

Серцево-судинні тромботичні я= вища. Клінічні дослідження декількох селективних та неселективних інгібіторів ЦОГ-2 групи НПЗП тривалістю до 3 років продемонстрували підви= щений ризик виникнення серйозних побічних тромботичних явищ, у тому числі інфаркту міокарда та інсульту, які можуть бути летальними. Виходячи з =  наявни= х даних не ясно, чи ризик розвитку тромботичних серцево-судинних ускладнень є подібним для всіх НПЗП. Відносне підвище= ння частоти серйозних тромботичних серцево-судинних ускладнень порівняно із частотою на початковому рівні, яке пов’язують із застосуванням НПЗП, відбувається як у пацієнтів з відомими = серцево-судинними захворюваннями та факторами ризику їх виникнення, так і у пацієнтів без так= их захворювань та факторів. Однак пацієнти з відомим  серцево-судинним захворюванням або факторами ризику серцево-судинних захворювань мали ще вищу абсолютну частоту серйозних тромботичних серцево-судинних ускладнень через підви= щену частоту цих факторів та захворювань на початковому рівні. У деяких спостережних дослідженнях було встан= овлено, що цей підвищений ризик серйозних тромботичних серцево-судинних ускладнень з’являвся вже на перших тижнях лікування. Підвищення ризику тромботичних серцево-судинних ускладнень найбільш стабільно спостерігали при застосуванні препарату у вищ= их дозах.

У клінічному дослідженні APC (профілактика аденоми шляхом застосування целекоксибу) спостерігалося підвищення ризику приблизно в три рази для комбінованої кінцевої точки (смерті через серцево-судинні захворювання, інфаркту міокарда або інсульту) у групах лікування целекоксибом у дозі 400 мг двічі на добу та целекоксибом у дозі 200 мг двічі на добу, порівняно з плацебо. Таке підвищення ризику в обох групах застосування целекоксибу порівняно з групою плацебо головним чином було наслідком підвищ= ення частоти виникнення інфаркту міокарда.

Було проведено рандомізоване контрольоване клінічне дослідження «Проспективне рандомізоване оцінювання комплексної безпеки целекоксибу порівняно з ібупрофеном або напроксеном (PRECISION)»  відносного ризику виникнення серцево-суд= инних тромботичних явищ, асоційованих з інгібітором ЦОГ-2 целекоксибом, порівняно= з таким при застосуванні неселективних НПЗП напроксену та ібупрофену. Целекок= сиб характеризувався не меншою ефективністю, ніж напроксен та ібупрофен (див. розділ «Фармакодинаміка»).=

Для мінімізації потенційного ризику побічних реакцій з боку серцево-судинної системи у пацієнтів, які застосовують НПЗП, слід використовувати мінімальну ефективну дозу протягом найкоротшого можливого періоду лікування. Л= ікарі та пацієнти мають уважно спостерігати за розвитком таких реакцій протягом усього курсу лікування навіть у разі  відсутності у минулому симптомів з боку серцево-судинної системи. = Слід повідомити пацієнтів про симптоми серйозних побічних реакцій з боку серцево= -судинної системи та про заходи, = які необхідно вжити у разі їх виникнення.

Прямі докази того, що одночасне застосування аспірину зменшує підвищений ризик серйозних тромботичних серцево-судинних ускладнень, пов’язаних із застосуванням НПЗП, відсутні. Одночасне застосування аспірину та НПЗП, такого як целекокси= б, підвищує ризик серйозних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту (див. розділ «Особливості застосування», підрозділ «Шлунково= -кишкова кровотеча, виникнення виразок та перфорації»).

У дослідженні CLASS сумарні показники Каплана — Майєра через 9 місяців при периферичному набряку в пацієнтів, що отримували целекоксиб  у дозі 400 мг двічі на добу (у 4 та 2 рази більше за рекомендо= вані дози при ОА та РА відповідно), ібупрофен у дозі 800 мг тричі на добу та диклофенак у дозі 75 мг двічі на добу, становили 4,5 %, 6,9 = % та 4,7 % відповідно. За даними дослідження CLASS, частота виникнення артеріальної гіпертензії у пацієнтів, які отримували целекоксиб, ібупрофен і диклофенак, становила 2,4 %, 4,2 % та 2,5 % відповідно.=

Стан після хірургічної операції з аортокоронарн= ого шунтування. У двох великих контрольованих клінічних дослідженнях застосування селективного до ЦОГ-2 НПЗП = для контролювання болю у перші 10–14 днів п= ісля аортокоронарного шунтування було виявлено підвищену частоту випадків інфарк= ту міокарда та інсульту. Застосування НПЗП при аортокоронарному шунтуванні протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти після інфаркту міокар= да. У ході спостережних досліджень, проведених Датським національним реєстром, було пр= одемонстровано, що пацієнти, які застосовують НПЗП у період після інфаркту міокарда, перебу= вали під підвищеним ризиком повторного інфаркту, летального наслідку, спричинено= го серцево-судинним захворюванням= , та летального наслідку з будь-якої причини, починаючи з першого тижня лікування. У тій самій когорті серед пацієнтів, які застосовували НПЗП, частота летального наслідку у перший рік після інфаркту міокарда становила 20 випадків на 100 людино-років порівняно з 12 випадками на 100 людино-років серед пацієнтів, які не застосовували НПЗП. Хоча абсолютна кількість летальних наслідків зменшується після першого року після інфаркту міокарда, аналіз результатів принаймні чотирьох наступних років подальшого спостереження продемонстрував, що підвищений відносний ризик летальних наслідків у пацієнтів, які застосовують НПЗП, зберігається.

Шлунково-кишкова кровотеча, виникнення виразок та перфорації. НПЗП, у тому числі целекоксиб, спричиняють серйозні побічні реакції з = боку шлунково-кишкового тракту, вкл= ючаючи запалення, кровотечу, утворення виразки, перфорацію стравоходу, шлунка, тон= кого і товстого кишечника, які можуть бути летальними. Ці серйозні побічні реакц= ії можуть виникнути у будь-який ч= ас з попередніми симптомами у пацієнтів, які застосовували целекоксиб, або без н= их. Тільки у одного з 5 пацієнтів розвиток серйозних побічних реакцій у верхньому відділі шлунково-киш= кового тракту під час лікування НПЗП супроводжується клінічними проявами. Приблизн= о у 1 % пацієнтів, які застосовували препарат протягом 3–6 місяців, і приблизно у 2–4 % пацієнтів, які застосовували препарат протягом одного року, спостерігали виразки верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, тяжкі кровотечі або перфорації, зумовлені застосуванням НПЗП. Проте навіть короткочасна терапія НПЗП пов’язана з ризи= ком.

Фактори ризику шлунково-кишко= вої кровотечі, виникнення виразок та перфорації.            Пацієнти з наявністю в анамнезі випадків пептич= ної виразки та/або шлунково-кишков= ої кровотечі, які приймали НПЗП, мали більш ніж у 10 разів вищий ризик ви= никнення шлунково-кишкової кровотечі порівняно з пацієнтами без таких факторів ризику. Інші фактори, які підвищу= ють ризик виникнення шлунково-кишк= ових кровотеч у пацієнтів, які застосовують НПЗП, включають довшу тривалість лікування НПЗП, одночасний пероральний прийом кортикостероїдів, антитромбоцитарних лікарських засобів (наприклад, аспірину), антикоагулянтів або селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, паління тютюн= у, вживання алкоголю, літній вік та поганий загальний стан здоров’я. Більшість повідомлень про летальні побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту, що надходили після виходу препарату на ринок, були зареєстровані у пацієнтів літнього віку або у ослаблених пацієнтів. Кр= ім того, пацієнти з прогресуючим захворюванням печінки та/або коагулопатією схильні до підвищеного ризику розви= тку шлунково-кишкової кровотечі.

У дослідженні CLASS частота ускладненої та симптоматичної виразки у всіх пацієнтів через 9 місяців становила 0,78 %, а у підгрупі пацієнті= в, які приймали низькі дози ацетилсаліцилової кислоти — 2,19 %. У пацієнт= ів віком від 65 років частота випадків становила 1,40 % через 9 місяців та 3,06 % при одночасному застосуванні ацетилсаліцилової кислоти.

Стратегія мінімізації ризиків з боку шлунково-кишкового тракту у пацієнтів, які застосовують НПЗП:

- застосовувати найнижчу ефективну дозу препарату протягом найкоротшого можливого періоду;

- уникати застосування більш ніж одного НПЗП одночасно;

- уникати застосування пацієнтам групи високого ризику, окрім випадків, коли очікується, що користь переважатиме підвищений ризик виникнення кровотечі. Для таких пацієнтів, а також для пацієнтів з активною шлунково-кишковою кро= вотечею слід розглянути можливість застосування альтернативних препаратів замість Н= ПЗП;

- постійно спостерігати щодо ознак та симптомів утворення виразки шлунково-киш= кового тракту та/або кровотечі під час терапії НПЗП;

- у разі підозри на серйозну побічну реакцію з б= оку шлунково-кишкового тракту слід негайно розпочати обстеження і лікування, та припинити застосування лікарсь= кого засобу Ревмоксиб до того моменту, поки серйозна побічна реакція з боку шлун= ково-кишкового тракту не буде виключе= на;

- при одночасному застосуванні низьких доз аспір= ину для профілактики серцево-судин= них ускладнень слід здійснювати більш ретельний моніторинг стану пацієнтів на предмет ознак шлунково-кишкової кровотечі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Гепатотоксичність. Підвищення рівнів аланінамінотрансферази або аспартатамінотрансферази (в 3 рази або більше вище верхньої межі норми) було зареєстровано приблизно у 1 % пацієнтів, які застосовували НПЗП, у клінічних дослідженнях. Крім того, були зареєстровані рідкісні, інколи лета= льні випадки тяжкого порушення функції печінки, включаючи фульмінантний гепатит, некроз печінки та печінкову недостатність.

Підвищення рівнів аланінамінотрансферази або аспартатамінотрансферази (= менш ніж у 3 рази вище верхньої межі норми) може спостерігатися до 15 % у пацієнтів, які застосовують НПЗП, включаючи целекоксиб. <= /p>

Під час контрольованих клініч= них досліджень целекоксибу кількість випадків незначного підвищення (перевищення верхньої межі норми у від 1,2 до менше ніж 3 рази) рівнів фермент= ів, пов’язаних з функцією печінки, становила 6 % у паці<= /p>

єнтів, які застосовували целе= коксиб, і 5 % у пацієнтів, які отримували плацебо, при цьому приблизно у 0,2 % пацієнтів, які застосовували целекоксиб, та 0,3 % пацієнтів, які приймали плацебо, спостерігали значне підвищення рівнів аланінамінотрансферази та аспартатамінотрансферази.

Пацієнтів слід проінформувати про симптоматику гепатотоксичності (наприклад, нудота, підвищена втомлюваність, летаргія, діарея, свербіж, жовтяниця, болючість у правому підребер’ї та грипоподібні симптоми). У разі появи клінічних ознак та симптомів, що свідчать про захворювання печінки, а= бо виникнення системних проявів захворювання (наприклад, еозинофілія, висипанн= я та ін.) застосування целекоксибу слід негайно припинити і провести клінічне обстеження пацієнта.

Арт= еріальна гіпертензія. Застосування НПЗП, у тому чис= лі целекоксибу, може призвести до розвитку артеріальної гіпертензії або погіршання = вже існуючої артеріальної гіпертензії, і у кожному випадку можливе підвищення частоти побічних реакцій з боку серцево-судинної системи. У пацієнтів, які приймають інгібіто= ри АПФ, діуретики групи тіазидів або петльові діуретичні засоби, може спостерігатися порушення відповіді на ці лікарські засоби при застосуванні = НПЗП (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємоді= й»).

Слід здійснювати моніторинг артеріального тиску під час початку лікуван= ня НПЗП та впродовж курсу терапії.

Серцева недостатність та набр= як. Результати спільного мета-аналізу Групи по сумісному аналізу антитромбоцитарної терапії (Trialists’ Collaboration) результатів рандомізованих контрольованих досліджень коксибу та традиційних НПЗП продемонстрували приблизно двократне підвищення показника госпіталізації у зв’язку з серцевою недостатністю у пацієнтів, які отримували селективні та неселективні до ЦОГ-2 препарати, та у пацієнтів, які застосовували неселективні НП= ЗП, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо. У досліджен= ні Датського національного реєстру у пацієнтів із серцевою недостатністю застосування НПЗП підвищувало ризик інфаркту міокарда, госпіталізації у зв’= язку з серцевою недостатністю та летального наслідку.

Крім того, у деяких пацієнтів, які застосовували НПЗП, спостерігали затримку рідини та набряк. Застосування целекоксибу може послаблювати серце= во-судинні ефекти декількох лікарсь= ких засобів, що використовуються для лікування цих захворювань (наприклад, діуретики, інгібітори АПФ або блокатори рецепторів ангіотензину) (див. розд= іл «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У дослідженні CLASS сумарна частота розвитку периферичних набряків, розрахована за методом Каплана — Майєра, після 9 місяців застос= ування целекоксибу у дозі 400 мг 2 рази на добу (що було в 4 та 2 рази більше за дозу, рекомендовану для лікування остеоартриту та ревматоїдного артриту відповідно), ібупрофену у дозі 800 мг 3 рази на = добу та диклофенаку у дозі 75 мг 2 рази на добу становила 4,5 %, 6,9 % та 4,7 % відповідно.

Нефротоксичність. Тривале застосування НПЗП призводило до медуляр= ного некрозу нирок та інших ушкоджень нирок.

Також нефротоксичність спостерігалася у пацієнтів, у яких компенсуючу р= оль у підтриманні ниркової перфузії відіграють ниркові простагландини. У таких пацієнтів застосування НПЗП= може спричиняти залежне від дози зменшення продукування простагландинів і, як наслідок, зменшення ниркового кровотоку, що може спричиняти виражену декомпенсацію функції нирок. До групи підвищеного ризику розвитку цих реакцій належать пацієнти, які мають порушення функції нирок, зневоднення, гіповолемію, серцеву недостатність, дисфункцію печінки, пацієнти, які приймають діуретики, інгібітори АПФ, блокатори рецепторів ангіотензину, а також пацієнти літнього віку. Припинення лікування НПЗП, як правило, супроводжується поверненням до стану, що спостерігався до початку лікування.

Інформація про контрольовані клінічні дослідження щодо застосування целекоксибу пацієнтам із прогресуючим захворюванням нирок відсутня. Вплив препарату целекоксибу на нирки може прискорювати прогресування вже наявного порушення функції нирок у пацієнтів.

Перед початком лікування целекоксибом слід відкоригувати зневоднення або гіповолемією, якщо вони наявні у пацієнта. У пацієнтів із порушенням функції нирок або печінки, серцевою недостатністю, зневодненням або гіповолемією під час застосування целекоксибу слід здійснювати моніторинг функції нирок (див. розділ «Взаємоді= я з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід уникати застосув= ання целекоксибу пацієнтам з прогресуючим захворюванням нирок, окрім випадків, к= оли очікується, що користь переважатиме ризик погіршання функції нирок. Якщо целекоксиб застосовують пацієнтам із прогресуючим захворюванням нирок, слід здійснювати моніторинг стану пацієнтів на предмет появи ознак погіршання функції нирок.

Гіперкаліємія. Випадки підвищення концентрації калію в сиров= атці крові, у тому числі гіперкаліємія, були зареєстровані при застосуванні НПЗП, навіть у деяких пацієнтів без порушення функції нирок. У пацієнтів з нормал= ьною функцією нирок ці ефекти були пов’язані з гіпоренінемічно-гіпоальдостеронічним станом.

Анафілактичні реакції.= Застосування целекоксибу було пов’язане з розви= тком анафілактичних реакцій у пацієнтів з відомою гіперчутливістю до целекоксибу або без неї, а т= акож у пацієнтів з аспіриновою астмою. Ревмоксиб є сульфаніламідним препаратом, = при цьому як НПЗП, так і сульфаніламідні препарати можуть спричиняти реакції алергічного типу, у тому числі анафілактичні симптоми та небезпечні для жит= тя або менш тяжкі епізоди бронхіальної астми в деяких чутливих осіб (див. розд= іл «Протипоказання»).

У випадку анафілактичної реакції необхідно звернутися для отриман= ня невідкладної медичної допомоги.

Загострення бронхіальної астм= и, пов’язане з чутливістю до аспірину. Частина пацієнтів з бронхіальною астмою може мати аспіринову астму, що = може включати хронічний риносинусит, ускладнений носовими поліпами; тяжкий, потенційно летальний бронхоспазм; непереносимість аспірину та інших НПЗП. Оскільки перехресна реактивні= сть між аспірином та іншими НПЗП була зареєстрована у таких чутливих до аспірину пацієнтів, застосування целекоксибу протипоказане пацієнтам з такою формою чутливості до аспірину (див. розділ «Протипоказання»). При застосуванні препарату целекоксибу пацієнтам із вже існуючою бронхіальною астмою (без відомої чутливості до аспірину) слід здійснювати моніторинг пацієнтів на предмет зм= іни ознак та симптомів бронхіальної астми.

Серйозні шкірні реакції. Целекоксиб може спричиняти розвиток серйозних побічних реакцій з боку шкіри, таких як мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит, синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, медикаменто= зні висипання з симптомами<= /span> та системними симптомами, а також гострий генералізований екзантематозний пустульоз. Ці серйозні реакції можуть розвиватися без попереджувальних симптомів та можуть бути летальними.<= /o:p>

Пацієнтів необхідно повідомити про ознаки та симптоми серйозних шкірних реакцій та про необхідність припинення застосування целекоксибу при першій появі висипання на шкірі або будь-= яких інших ознак гіперчутливості. Целекоксиб протипоказаний для застосування  пацієнтам з наявністю в анамнезі серйоз= них шкірних реакцій на НПЗП (див. розділ «Протипоказання»).

Реакція на лікарський засіб з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром). =

Повідомлялося про реакцію на лікарський засіб з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром) у пацієнтів, які застосовували НПЗП, такі як Ревмоксиб. Деякі з цих випадків = мали летальний наслідок або становили загрозу для життя. DRESS-синдром зазвичай, хоча і не виключно, проявляється підвищенням температури, висипом, лімфаденопатією та/або набряком обличчя. Інші клінічні прояви можуть включа= ти гепатит, нефрит, гематологічні відхилення, міокардит або міозит. Іноді симп= томи DRESS-синдрому можуть бути подібними до гострої вірусної інфекції. Часто присутня еозинофілія. Оскільки цей синдром має різні прояви, можуть бути уражені й інші системи органів. Важливо зазначити, що можливі ранні прояви гіперчутливості, такі як підвищення температури або лімфаденопатія, навіть = без видимого висипу. Якщо такі ознаки або симптоми спостерігаються, слід припин= ити застосування лікарського засобу Ревмоксиб та негайно обстежити пацієнта.

Токсичність для плода.= =

Передчасне закриття артеріаль= ного протоку плода. Целек= оксиб може спричиняти передчасне закриття артеріального протоку. Слід уникати застосування НПЗП, у тому числі целекоксибу, вагітним жінкам, починаючи з 3= 0-го тижня вагітності (ІІІ тримест= р).

Олігогідрамніон / ниркова недостатність у новонароджених. Застосування НПЗП, включаючи Ревмоксиб, приблизно з 20-го т= ижня вагітності може спричинити порушення функції нирок у плода, що призводить до олігогідрамніону та в деяких випадках — до ниркової недостатності у новонароджених. Ці несприятливі наслідки спостерігаються в середньому через кілька днів або кілька тижнів лікування, хоча нечасто повідомлялося про олігогідрамніон вже через 48 годин після початку прийому НПЗП. Олігогідрамніон часто, але не завжди, є оборотним після припинення лікування. Ускладнення тривалого олігогідрамніону можуть, наприклад, включа= ти контрактури кінцівок та затримку дозрівання легень. У деяких випадках післяреєстраційного застосування порушення функції нирок у новонароджених потребували інвазивних процедур, таких як обмінна трансфузія або діаліз.

Якщо лікування НПЗП необхідне приблизно між 20-= м та 30-м тижнями вагітності, слід обмежити застосування препарату Ревмоксиб до найнижчої ефективної дози та якомога коротшої тривалості. Слід розглянути можливість ультразвукового моніторингу амніотичної рідини, якщо лікування препаратом Ревмоксиб триває більше 48 годин. У разі розвитку олігогідрамніо= ну треба припинити застосування лікарського засобу Ревмоксиб і продовжити спостереже= ння відповідно до клінічної практики (див. розділ «Застосування у період вагітн= ості або годування груддю»).

Гематологічна токсичність. У пацієнтів, які застосовують НПЗП, були зареєстровані випадки анемії. Це може бути зумовлено прихованою або значною втратою крові, затримкою рідини або ефектом на еритропоез, який ще повністю не описано. Як= що у пацієнта при застосуванні целекоксибу присутні будь-які ознаки або симптоми анемії, слід здійснювати моніторинг рі= вня гемоглобіну або показника гематокриту.

У контрольованих клінічних дослідженнях частота випадків анемії станови= ла 0,6 % при застосуванні целекоксибу та 0,4 % при застосуванні плац= ебо. У пацієнтів, які проходять тривалий курс лікування целекоксибом, необхідно контролювати рівень гемоглобіну або гематокрит, якщо в них спостерігаються = будь-які ознаки або симптоми анемії чи втрати крові.

НПЗП, у тому числі целекоксиб, можуть підвищувати ризик виникнення кровотеч. Такі суп= утні фактори, як порушення згортання крові або одночасне застосування варфарину, інших антикоагулянтів, протитромбоцитарних препаратів (наприклад, аспірину), інгібіторів зворотного захоплення серотоніну та інгібіторів зворотного захоплення серотоніну-норепіне= фрину, можуть підвищувати цей ризик. Слід здійснювати моніторинг таких пацієнтів на предмет появи ознак кровоте= чі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємоді= й»).

Маскування запалення та підвищеної температури. Фармакологічна активність целекоксибу, що полягає у зменшенні запалення= та, можливо, у зниженні підвищеної температури, може зменшити практичну цінність діагностичних ознак при виявленні інфекцій.

Моніторинг результатів лабораторних аналізів. Оскіл= ьки серйозні шлунково-кишкові кров= отечі, гепатотоксичність та ушкодження нирок можуть виникнути без попереджувальних симптомів та ознак, слід розглянути можливість моніторингу стану пацієнтів,= які застосовують НПЗП протягом тривалого періоду часу. Моніторинг передбачає пе= ріодичне виконання загального та біохімічного аналізів крові (див. розділ «Особливос= ті застосування»).

У контрольованих клінічних дослідженнях підвищення рівня азоту сечовини крові виникало частіше у пацієнтів, які приймали целекоксиб, ніж у пацієнтів, які= отримували плацебо. Це відхилення від нор= ми результату лабораторного аналізу також спостерігали у пацієнтів, які протяг= ом цих досліджень отримували препарати порівняння групи НПЗП. Клінічна значущі= сть цього відхилення від норми не була встановлена.

Дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові.= Оскільки під час застосування целекоксибу існує ризик виникнення дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові у дітей= з системними проявами ювенільного ревматоїдного артриту, слід здійснювати моніторинг пацієнтів на предмет ознак і симптомів порушення згортання крові або кровотечі т= а інформувати пацієнтів і їхніх опікунів про необхідність якомога швидше повідомляти про симптоми.

Ревмоксиб містить азорубін (Е 122), що може спричиняти алергічні реакції.

Лікарський засіб містить лактозу, тому його не слід застосувати пацієнт= ам із рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, недостатністю лактази або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції.

 

Застосуванн= я у період вагітності або годування груддю.

Фертильність. Оскільки механізм дії НПЗП (целекоксибу  у тому числі) опосередкований простагландинами, застосування цих препаратів може затримувати чи перешкодж= ати розриву фолікула яєчника, що може бути пов’язано з тимчасовим безпліддям у деяких жінок. Опубліковані результати досліджень на тваринах показали, що застосування інгібіторів синтезу простагландинів потенційно може порушувати опосередкований простагландинами розрив фолікула, необхідний для овуляції. Невеликі дослідження у жінок, які застосовували НПЗП, т= акож продемонстрували оборотну затримку овуляції. Слід розглянути можливість від= міни НПЗП, у тому числі целекоксибу, для жінок, які мають труднощі з зачаттям або які проходять обстеження на предмет безпліддя.

Вагітність. Застосування НПЗП, у тому числі препарату целекоксибу, протягом ІІІ триместру вагітності підвищує ризик передчасного закриття артеріального протоку плода та порушення функції нирок у плода, що призводить до олігогідрамніону та в деяких випадках — до ниркової недостатн= ості у новонароджених. Через ці ризики слід обмежувати дозу та тривалість застосування целекоксибу приблизно між 20-м і 30-м тижнями вагітності та уникати застосування лікарського засобу Ревмоксиб приблизно з 30-го тижня вагітності.

Передчасне закриття артеріальної протоки у плода. Застосування НПЗП, включаючи препарат Ревмоксиб, приблизно з 30-го тижня вагітності збільшує ризик передчасного закриття артеріальної протоки у плода.

Олігогідрам= ніон/ ниркова недостатність у новонароджених. Застосування НПЗП приблизно з 20-го тижня вагітності було пов’язане із випадками порушен= ня функції нирок у плода, що призводить до олігогідрамніону, а в деяких випадк= ах – до ниркової недостатності у новонароджених.

На підставі даних, отриманих під час спостережних досліджень, стосовно потенці= йних ембріофетальних ризиків застосування НПЗП жінкам протягом І або ІІ триместр= ів вагітності, не можна було зробити остаточних висновків. У репродуктивних дослідженнях на тваринах спостерігали випадки ембріофетального летального наслідку та збільшення частоти розвитку діафрагмальної грижі у щурів, яким вводили целекоксиб щоденно перорально протягом періоду органогенезу у дозах= , що приблизно в 6 разів перевищували максимальну рекомендовану дозу для людини, яка становить 200 мг 2 рази на добу. Крім того, структурні порушення (наприклад: дефекти перегородки, зрощення ребер, зрощення сегмента грудини та деформації сегментів грудини) спостерігали у кролів, яким вводили целекоксиб перорально протягом періоду органогенезу у дозах, які приблизно в 2 рази перевищували максимальну рекомендовану дозу для людини. Виходяч= и з даних, отриманих на тваринах, було показано, що простагландини відіграють важливу роль у регуляції проникності судин ендометрія, імплантації бластоци= ст та децидуалізації. У дослідженнях на тваринах введення інгібіторів синтезу простагландинів, наприклад целекоксибу, призводило до підвищення частоти пр= е- та постімплантаційних втрат. Відомо, що простагландини також відіграють важливу роль у розвитку нирок плода. Згідно= з опублікованими даними досліджень на тваринах, інгібітори синтезу простагландинів погіршують розвиток нирок при застосуванні у клінічно значу= щих дозах.

Усі вагітності супроводжуються фоновим ризиком уроджених дефектів,  втрати плода або інших небажаних наслід= ків. У загальній популяції пацієнтів США, незалежно від впливу препарату, усі клін= ічно встановлені випадки вагітності характеризуються фоновою частотою 2–4 % значних уроджених дефек= тів та 15–20 % втрати плода під = час вагітності. Розрахунковий фоновий ризик значних уроджених дефектів і викидн= ів для зазначеної популяції невідомий.

Побічні реа= кції у плода/новонародженого.

Передчасне закриття артеріальної протоки у плод= а

Слід уникати застосування НПЗП жінкам приблизно= з 30-го тижня вагітності, оскільки НПЗП, включаючи препарат  Ревмоксиб, можуть спричиняти передчасне закриття артеріальної протоки у плода.

Олігогідрам= ніон/ ниркова недостатність у новонароджених

Якщо прийом НПЗП необхідний приблизно з 20-го т= ижня вагітності, слід обмежити застосування найнижчою ефективною дозою та якомог= а коротшою тривалістю. Якщо лікування препаратом Ревмоксиб триває понад 48 годин, слід розглянути можливість ультразвукового моніторингу на наявність олігогідрамніону. Якщо спостерігається олігогідрамніон, слід припинити застосування лікарського засобу Ревмоксиб та продовжувати лікування відпові= дно до клінічної практики (див. нижче «Дані, отримані для людини»).

Перейми та по= логи. Досліджень впливу целекоксибу на перейми або пологи не проводили. У дослідженнях на тваринах НПЗП, включаючи целекоксиб, інгібують синтез простагландинів, спричиняючи затримку пологів та підвищуючи частоту мертвонародження.

Дані, отримані для людини. Наявні дані не дають можливості оцінити наявні= сть чи відсутність ембріофетальної токсичності, пов’язаної із застосуванням целекоксибу.

Ефекти целекоксибу на перебіг переймів та пологів у вагітних жінок невідомі.

Передчасне закриття артеріаль= ної протоки у плода

В публікаціях повідомляється, що застосування Н= ПЗП приблизно на 30-му тижні вагітності та пізніше може спричинити передчасне закриття артеріальної протоки у плода.

Олігогідрамніон/ ниркова недостатність у новонароджених

Опубліковані дослідження та повідомлення щодо післяреєстраційного застосування описують застосування НПЗП жінкам приблизно на 20-му тижні вагітності або пізніше, я= ке було пов’язане з порушенням функції нирок у плода, що призвело до олігогідрамніону, а в деяких випадках і до ниркової недостатності у новонароджених. Ці несприятливі наслідки спостерігаються в середньому через кілька днів або кілька тижнів лікування, хоча існують нечасті повідомлення = про олігогідрамніон вже через 48 годин після початку прийому НПЗП. У багатьох випадках, але не завжди, зменшення кількості амніотичної рідини було тимчас= овим та минало після припинення прийому препарату. Існує обмежена кількість пові= домлень про застосування НПЗП жінкам та порушення функції нирок у новонароджених без олігогідрамніону, деякі з яких були необоротними. Деякі випадки порушення функції нирок у новонароджених потребували лікування із застосуванням інвазивних процедур, таких як обмінна трансфузія або діаліз.

Методологічні обмеження цих післяреєстраційних досліджень та повідомлень включають відсутність контрольної групи; обмежену інформацію щодо дози, тривалості та часу експозиції препарату; одночасне застосування інших лікарських засобів. Ці обмеження перешкоджають достовірн= ій оцінці ризику несприятливих наслідків для плода та новонароджених при застосуванні НПЗП їхнім матерям. Оскільки опубліковані дані про безпеку для новонароджених стосуються переважно недоношених дітей, узагальнення певних повідомлених ризиків для доношених немовлят, які піддаються впливу НПЗП чер= ез застосування матері, є неоднозначним.

Год= ування груддю. Нечисленні дані трьох опублікованих звітів стосуються загалом 12 жінок, які годув= али груддю, та свідчать про низький ріве= нь вмісту целекоксибу у грудному молоці. Розрахована середня добова доза для немовляти становила
10–40 мкг/кг/добу, що скл= адало менше 1 % від терапевтичної дози для дворічної дитини у перерахунку на масу тіла. У звіті про двох немовлят віком 17 та 22 місяці, яких годув= али груддю, не повідомляли про жодні побічні реакції.

Застосовувати целекоксиб жінкам, які годують гр= уддю, слід з обережністю. Користь для здоров’я і розвитку дитини від грудного годування слід оцінювати порівняно з клінічною потребою матері в препараті целекоксибі, а також будь-якими потенційними побічними ефектами целекоксибу або впливом основного захворюва= ння матері на немовля.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Якщо під ч= ас застосування целекоксибу виникають запаморочення, вертиго або сонливість, с= лід утриматися від керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами.

 <= /b>

Спосіб застосування та дози.=

Загальні інструкції щодо дозування. Перед прийняттям рішення про застосування даного лікарського засобу слід ретельно зважити очікувані потенційні переваги та ризики від застосування целекоксибу та розглянути доцільність інших варіантів лікування. Слід застосовува= ти найнижчу ефективну дозу препарату протягом найкоротшого періоду згідно з ме= тою лікування окремого пацієнта (див. розділ «Особливості застосування»). =

Цей препарат можна приймати незалежно від прийому їжі.

Остеоартрит. При лікуванні остеоартриту доза препарату стано= вить 200 мг на добу одноразово або по 100 мг 2 рази на добу.=

Ревматоїдний артрит. При лікуванні ревматоїдного артриту доза препарату становить від 100 до 200 мг 2 рази на добу.

Анкілозуючий спондиліт. Для лікування анкілозуючого спондиліту добова д= оза целекоксибу становить 200 мг, яку слід приймати одразу (прийом 1 раз на добу) або ділити (прийом 2 рази на добу). Якщо протягом 6 тижнів не спостерігаєт= ься позитивного ефекту, дозу лікарського засобу можна збільшити до 400 мг = на добу. Якщо протягом 6 тижнів не спостерігається ефекту при застосуванні препарату у дозі 400 мг на добу, відповідь на лікування є малоймовірно= ю, тому слід розглянути альтернативні варіанти лікування.

Контроль гострого болю та лікування первинної дисмен= ореї. Для контролю гострого болю та лікування первинн= ої дисменореї початкова доза лікарського засобу становить 400 мг з наступ= ним застосуванням додаткової дози 200 мг у перший день у разі необхідності= . У наступні дні рекомендована доза препарату становить 200 мг 2 рази на д= обу у разі необхідності.

Особливі групи пацієнтів.

Печінкова недостатність. У пацієнтів з порушенням функції печінки помірн= ого ступеня тяжкості (клас B за класифікацією Чайлда — П’ю) дозу препарату слід зменшити на 50 %.

Пацієнти з повільним метаболізмом субстратів CYP2C9. У дорослих пацієнтів з відомим або підозрюваним уповільненням метаболізму субстратів CYP2C9 на підставі генотипу або попереднього досвіду застосування інших субстратів CYP2C9 (т= аких як варфарин, фенітоїн) целекоксиб слід застосовувати, починаючи з половини мінімальної рекомендованої дози.

У пац= ієнтів з ювенільним ревматоїдним артритом та відомим або підозрюваним повільним метаболізмом субстратів CYP2C9 слід розглянути можливість застосування альтернативного лікування (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакогеноміка»).

Пацієнти літнього віку. Пацієнти літнього віку, порівняно з пацієнтами молодшого віку, мають більший ризик розвитку таких серйозних побічних реакц= ій, асоційованих із застосуванням НПЗП, як побічні реакції з боку серцево-судинної системи, шлунково-кишкового тракту та/або з боку н= ирок.

Якщо передбачувана користь для пацієнтів літнього віку є більшою, ніж потенційні ризики, слід розпочинати застосування лікарського засобу з найнижчої дози та моніторити стан пацієнта щодо розвитку побічних реакцій (див. розділ «Особливості застосування»).

Із загальної кількості пацієн= тів, які застосовували целекоксиб у ході клінічних досліджень до виходу препарат= у на ринок, вік більше ніж 3300 пацієнтів становив 65–74 роки, при цьому вік приблизно 1300 додаткових пацієнтів був від 75 років. Суттєвих відмінностей щодо ефективності для цієї категорії пацієнтів та для пацієнтів молодшого віку виявлено не було. У клінічних дослідженнях, у ході яких порівнюва= ли функцію нирок (визначали за швидкістю клубочкової фільтрації, азотом сечови= ни крові та креатиніном) та функцію тромбоцитів (визначали за часом кровотечі = та агрегацією тромбоцитів), не спостерігали різниці у результатах між добровол= ьцями літнього віку і добровольцями молодшого віку. Проте, як і при застосуванні інших НПЗП, у тому числі тих, які вибірково пригнічують ЦОГ-2, у період після виходу препарату на ринок було більше спонта= нних повідомлень про шлунково-кишко= ві події з летальним наслідком та про гостру ниркову недостатність у пацієнтів літнь= ого віку порівняно з пацієнтами молодшого віку (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Діти. Ревмоксиб, капсули по 200 мг, не показаний для застосування дітям.

 =

Передозування.

Симпт= оми гострого передозування НПЗП, як правило, обмежуються летаргією, сонливістю, нудотою, блюванням та болем в епігастральній ділянці живота і зазвичай є оборотними при застосуванні підтримуючої терапії. Були зареєстровані випадк= и шлунково-кишкової кровотечі. У рідкісних випадках були зареєстровані артеріальна гіпертензія, гостра ниркова недостатність, пригнічення дихання та кома (див. розділ «Особливості застосування»).

Протя= гом клінічних досліджень випадків передозування целекоксибом зареєстровано не б= уло. У результаті застосування препарату у дозах до 2400 мг/добу протягом періоду до 10 днів у 12 пацієнтів випадків серйозної інтоксикації зареєстровано не було. Інформація про можливість виведення целекоксибу шлях= ом гемодіалізу відсутня, але, виходячи з високого ступеня зв’язування з білками плазми крові (> 97 %), можна припустити, що діаліз при передозуванні буде неефективним.

Після передозування НПЗП пацієнтам н= еобхідно проводити симптоматичне та підтриму= юче лікування. Спеціальні антидоти відсутні. Слід розглянути можливість виклика= ти блювання та/або застосувати активоване вугілля (60–100 г для дорослих, 1–2 г на 1 кг маси тіла для дітей) та/або осмотичний проносний засіб пацієнт= ам, у яких протягом 4 годин після перорального прийому спостерігаються симптоми передозування, а також пацієнтам з тяжким передозуванням  (доза, що в 5–10 разів перевищує рекомендовану дозу).

Форсо= ваний діурез, підлужування сечі, гемодіаліз або гемоперфузія не застосовуються че= рез високе зв’язування з білками.

Для отримання додаткової інформації щодо лікування передозування необхі= дно звернутися до токсикологічного центру.

 

Побічні реакції.

Оскіл= ьки клінічні дослідження проводяться за дуже різних умов, частоту виникнення побічних реакцій у клінічних дослідженнях одного препарату не можна безпосередньо порівнювати з показником, отриманим у клінічних дослідженнях іншого препара= ту, й очікувати такої ж частоти на практиці. Однак інформація про побічні реакц= ії під час клінічних досліджень забезпечує основу для визначення побічних реак= цій, що можуть бути пов’язаними з використанням препарату, і для отриман= ня приблизних показників частоти.

Серед пацієнтів, які застосовували целекоксиб п= ід час контрольованих клінічних досліджень, які проводили до виходу на ринок, близько 4250 пацієнтів мали остеоартрит, близько 2100 пацієнтів м= али ревматоїдний артрит, та близько 1050 пацієнтів мали післяопераційний б= іль.  Понад 8500 пацієнтів застосовували целекок= сиб у загальній добовій дозі 200 мг (100 мг 2 рази на добу або 200 мг 1 раз на добу) або більше, у тому числі понад 400 пацієнтів — у дозі 800 мг (400 мг 2 рази на добу). Близь= ко 3900 пацієнтів застосовували целекоксиб у цих дозах протягом 6 місяців або більше; приблизно 2300 з цих пацієнтів застосовували препарат протягом 1 року або більше та 124 з цих пацієнтів застосовували препарат протягом 2 років або більше

Контрольовані дослідження застосування препарату для лікування артриту до виходу на ринок.

У таблиці 2 наведено усі побічні реакції, незалежно від причинного зв’яз= ку, що були зареєстровані у ≥ 2 % пацієнтів під час 12 контрольованих досліджень препарату целекоксиб за участю пацієнтів з остеоартритом або ревматоїдним артритом, що включали групу плацебо та/або г= рупу позитивного контролю. Оскільки ці 12 досліджень мали різну тривалість і час впливу на пацієнтів в цих дослідженнях міг бути різним, ці процентні показники не відображають сумарну частоту виникнення побічних реакцій.=

 

Таблиця 2.

Побічні реакції, що виникали більш ніж у 2 % пацієнтів, які прийма= ли целекоксиб, під час контрольованих досліджень застосування препарату для лікування артриту, які проводили до виходу препарату на ринок.

 

Ц= БС

N=3D4= 146

Плацебо

N=3D1= 864

НАП

N=3D13= 66

Д= КФ

N=3D3= 87

І= БУ

N=3D3= 45

З б= оку шлунково-кишкового тракту

Біль у шлунку

Діарея

Диспепсія=

Метеоризм=

Нудота

 

 

4,1=  %

5,6=  %

8,8=  %

2,2=  %

3,5=  %

 

 

2,8=  %

3,8=  %

6,2=  %

1,0=  %

4,2=  %

 

 

7,7=  %

5,3=  %

12,2 %

3,6=  %

6,0=  %

 

 

9,0=  %

9,3=  %

10,9 %

4,1=  %

3,4=  %

 

 

9,0=  %

5,8=  %

12,8 %

3,5=  %

6,7=  %

Організм у цілому

Біль у спині

Периферичний набряк

Травма випадкова

 

2,8= %

2,1= %

2,9= %

 

3,6= %

1,1= %

2,3= %

 

2,2= %

2,1= %

3,0= %

 

2,6= %

1,0= %

2,6= %

 

0,9= %

3,5= %

3,2= %

З б= оку нервової системи

Запаморочення

Головний біль

 

2,0=  %

15,8 %

 

1,7=  %

20,2 %

 

2,6=  %

14,5 %

 

1,3=  %

15,5 %

 

2,3=  %

15,4 %

З <= /span>боку психіки

Безсоння<= /p>

 

2,3=  %

 

2,3=  %

 

2,9=  %

 

1,3=  %

 

1,4=  %

З <= /span>боку дихальної системи

Фарингіт =

Риніт

Синусит

Інфекція верхніх дихальних шляхів

 

2,3 %

2,0 %

5,0 %

8,1 %

 

1,1 %

1,3 %

4,3 %

6,7 %

 

1,7 %

2,4 %

4,0 %

9,9 %

 

1,6 %

2,3 %

5,4 %

9,8 %

 

2,6 %

0,6 %

5,8 %

9,9 %

З <= /span>боку шкіри

Висипання=

 

2,2=  %

 

2,1=  %

 

2,1=  %

 

1,3=  %

 

1,2=  %

ЦБС — целекоксиб у дозі 100–200 мг 2 рази<= /span> на добу або у дозі = 200 мг 1 раз на доб= у.

НАП — напроксен у дозі 500 мг 2 рази на добу.

ДКФ — диклофенак у дозі 75 мг 2 рази на добу.

ІБУ — ібупрофен у дозі 800 мг 3 рази на добу.

 

У пла= цебо–контрольованих клінічних дослідж= еннях або дослідженнях з активним контролем частка пацієнтів, які припинили лікув= ання через побічні реакції, становила 7,1 % серед пацієнтів, які застосовув= али целекоксиб, та 6,1 % серед пацієнтів, які отримували плацебо. Серед найбільш поширених причин для припинення лікування через побічні реакції у групах пацієнтів, які застосовували целекоксиб, були диспепсія та біль у жи= воті (0,8 % та 0,7 % відповідно). Серед пацієнтів, які отримували плац= ебо, 0,6 % припинили його прийом через диспепсію, а 0,6 % — через біль= у животі.

 

Нижче наведені побічні реакції, що були зареєстровані у 0,1–1,9 % пацієнтів, які застосовували целекоксиб (100–200 мг 2 рази на добу або 200 мг 1 раз на добу). =

З боку шлунково-кишкового тракту:= запор, дивертикуліт, дисфагія, відрижка, езофаг= іт, гастрит, гастроентерит, гастроезофагеальний рефлюкс, геморой, хіатальна гри= жа, мелена, сухість у роті, стоматит, тенезми, блювання.

З боку серцево-судинної системи: = погіршання перебігу артеріальної гіпертензії, стенокардія, ішемічна хвороба серця, інфаркт міокарда, серцева недостатність.

Загальні розлади: реакції гіперчутливості, алергічні реакції, біль у грудях, кіста (без додаткових уточнень), генералізований набряк, набряк обличчя, підвищена втомлюваність, гарячка, припливи, грипоподібні симптоми, біль, периферичний біль, периферичний набряк / затримка рідини.

З боку центральної та периферичної нервової системи: судоми ніг, гіпертонія, гіпестезія, мігрень, парестезія, вертиго.<= /o:p>

Розлади слуху та вестибулярного апарату: глухота, шум у вухах.

Порушен= ня частоти серцевих скорочень та серцевого ритму: відчуття серцебиття, тахікардія.

З боку печінки та жовчного міхура: під= вищення рівнів печінкових ферментів (у тому числі підвищення рівнів аспартаттрансамінази та аланінтрансамінази).

Метабол= ічні та аліментарні розлади: підвищення рівня азоту сечі, підвищення рівня креатинфосфок= інази в крові, гіперхолестеринемія, гіперглікемія, гіпокаліємія, підвищення рівня небілкового азоту, підвищення рівня креатиніну, підвище= ння рівня лужної фосфатази, збільшення маси тіла.

З боку кістково-м’язової системи: артралгія, артроз, міалгія, синовіт, тендиніт.

З боку тромбоцитів (кровотеча а= бо згортання крові): екхімоз, носова кровотеча, тромбоцитемія.

З боку психіки: анорексія, стривоженість, підвищений апетит, депресія, нервозність, сонливість.

З боку крові: анемія.

З боку дихальної системи: бронхіт, бронхоспазм, посилен= ня бронхоспазму, кашель, задишка, ларингіт, пневмонія.

З боку шкіри та її придатк= ів: алопеція, дерматит, реакції фоточутливості, свербіж, еритематозні висип= ання, макуло-папульозні висипання, захворювання шкіри, сухість шкіри, підвищена пітливість, кропив’янка.<= /o:p>

Розлади в місці застосування: панікуліт, контактний дерматит.

З боку сечовидільної системи: альбумінурія, цистит, дизурія, гематурія, часте сечовипускання, сечокам= ’яна хвороба.

 

Нижче= наведені серйозні побічні реакції (причинний зв’язок не оцінювався) були зареєстрова= ні у < 0,1 % пацієнтів.

З боку серцево-судинної системи:<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;let= ter-spacing: -.15pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'> непритомність, застійна серцева недостатність, фібриляція шлуночків, тромбоемболія легеневої артерії, гостре порушення мозкового кровообігу, периферична гангрена, тромбофлебіт.=

З боку шлунково-кишкового т= ракту: перфорація кишки, шлунково-кишкова кровотеча, коліт з кровотечею, перфорація стравоходу, панкреатит, кишкова непрохідність, виразка дванадцятипалої кишки, виразка шлунка, виразка стравоходу, виразка кишечника, виразка товстої кишки. =

Загальні розлади: сепсис, раптовий летальний наслідок.=

З боку печінки та жовчного міхура: холелітіаз.

З боку крові та лімфатичної системи: тромбоцитопенія.

З боку нервової системи: атаксія, суїцид (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими зас= обами та інші види взаємодій»).

З боку нирок: гостра ниркова недостатність.

 

Дослідження довгострокової безпечності застосування целекоксибу для лікування артриту.

Гематологічні розлади. Частота випадків клінічно значущого зниження рі= вня гемоглобіну (> 2 = г/л) була нижча у пацієнтів, які застосовували целекоксиб у дозі 400 мг 2 рази на добу (0,5 %), порівняно з пацієнтами, які застосовували диклофенак у дозі 75 мг 2 рази<= span style=3D'letter-spacing:-.05pt'> на добу (1,3 %) або ібупрофен у дозі 800 мг 3 рази на добу (1,9 %). Така менша частота реакцій при застосуванні целекоксибу зберігалася як на тлі прийому аспірину, так і без нього (див. розділ «Фармакодинаміка»).<= /o:p>

Припинення застосування препарату / серйозні побічні реакції. Сумар= на частота припинення застосування целекоксибу, диклофенаку та ібупрофену через побічні реакції за 9 місяців, розрахована за методом Каплана — Майєра,= становила 24 %, 29 % та 26 % відповідно. Частота серйозних побічних реакцій (тобто таких, що призводять до госпіталізації або становлять загрозу для життя пацієнта, або іншим чином являють собою важливі медичні реакції), незалежно від причинного зв’язку, у різних досліджуваних групах пацієнтів не відрізнялася (8 %, 7 % та 8&nbs= p;% відповідно).

Дослідження застосування препарату при лікуванні ювенільного ревматоїдн= ого артриту.=

У 12-тижневому подвійно сліпому дослі= дженні з активним контролем 242 пацієнта з ювенільним ревматоїдним артритом в= іком від 2 до 17 років застосовували целекоксиб або напроксен; 77 пацієнтів з ювенільним ревматоїдним артритом застосовували целекокс= иб у дозі 3 мг/кг 2 рази на добу, 82 пацієнта застосовували целекоксиб= у дозі 6 мг/кг 2 рази на добу та 83 пацієнта застосовували напроксе= н у дозі 7,5 мг/кг 2 рази на добу. Найпоширенішими побічними реакціями (³ 5 %), що реєструвалися у пацієнтів, = які застосовували целекоксиб, були головний біль, підвищення температури (гіпертермія), біль у верхній частині живота, кашель, назофарингіт, біль у животі, нудота, артралгія, діарея та блювання. Найпоширенішими побічними ре= акціями (³<= /span> 5 %), що реєструвалися у пацієнтів, = які застосовували напроксен, були головний біль, нудота, блювання, підвищення температури, біль у верхній частині живота, діарея, кашель, біль у животі та запаморочення (таблиця 2). Під час цього 12-тижневого подвійно сліпого дослідження із застосуванням целекоксибу у дозах 3 та 6 мг/кг 2 рази на добу порівняно з напроксеном шкідливого впливу на зростання та розвиток не спостерігалося. Між групами лікування не спостеріг= али значущих відмінностей у кількості клінічних загострень увеїту або системних ознак ювенільного ревматоїдного артриту.

У 12-тижневій відкритій розширеній фа= зі описаного вище подвійно сліпого дослідження 202 пацієнти з ювенільним ревматоїдним артритом застосовували целекоксиб у дозі 6 мг/кг 2 р= ази на добу. Частота побічних реакцій була подібною до показника, отриманого пі= д час подвійно сліпого дослідження; не спостерігали жодних неочікуваних клінічно значущих побічних реакцій.

Таблиця 3.

Побічні реакції, що виникали у ³<= /span> 5 % пацієнтів з ювенільним ревматоїдним артритом у будь-якій= з груп лікування, розподілені за системно-ор= ганними класами (% від кількості пацієнтів з побічними реакціям= и).

Класи систем і органів

Всі дози 2 рази на добу

Целекоксиб

3 мг/кг

N=3D77

Целекоксиб

6 мг/кг
N=3D82=

Напроксен=

7,5 мг/кг
N=3D83=

Будь= -яка реакція

64<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>

70<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>

72<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>

З боку органів зору

5

5

5

З боку шлунково-кишкового тракту

26<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>

24<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>

36<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>

Біль у животі без додаткових уточнень

4

7

7

Біль у верхній частині живота

8

6

10<= o:p>

Блювання без додаткових уточнень

3

6

11<= o:p>

Діарея без додаткових уточнень

5

4

8

Нудота

7

4

11<= o:p>

Загальні розлади

13<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>

11<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>

18<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>

Пірексія

8

9

11<= o:p>

Інфекції

25<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>

20<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>

27<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>

Назофарингіт

5

6

5

Травма та отруєння

4

6

5

Результати лабораторних аналізів*

3

11<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>

7

З боку кістково-м’язової системи <= o:p>

8

10<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>

17<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>

Артралгія

3

7

4

З боку нервової системи

17<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>

11<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>

21<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>

Головний біль без додаткових уточнень

13<= o:p>

10<= o:p>

16<= o:p>

Запаморочення (за винятком вертиго)

1

1

7

З боку дихальної системи

8

15<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>

15<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>

Кашель

7

7

8

З боку шкіри та підшкірних тканин

10<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>

7

18<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>

* Відхилення від норми результатів лабораторних аналізів, які включають: збільшений активований частковий тромбопластиновий час, бактеріурію (без додаткових уточнень), підвищений рівень креатинфосфокінази в крові, позитив= ний результат посіву крові, підвищений рівень глюкози в крові, підвищений артеріальний тиск, підвищений рівень сечової кислоти в крові, знижений гематокрит, наявність гематурії, знижений рівень гемоглобіну, відхилення від норми біохімічних показників функції печінки (без додаткових уточнень), наявність протеїнурії, підвищення рівня трансамінази (без додаткових уточне= нь), відхилення від норми показників аналізу сечі (без додаткових уточнень).

 = ;

Інші дослідження, які проводили до виходу целекоксибу на ринок.

Побічні реакції, зареєстрован= і у дослідженнях лікування анкілозуючого спондиліту. Загалом целекоксиб отримали 378 пацієнтів у плацебо–к= онтрольованих дослідженнях і дослідженнях з активним контролем лікування анкілозуючого спондиліту. Досліджували застосування препарату у дозах до 400 мг 1 ра= з на добу. Типи побічних реакцій, про які повідомляли в дослідженнях лікування анкілозуючого спондиліту, були подібними до тих, про які повідомляли в дослідженнях лікування остеоартриту/ревматоїдного артриту.

Побічні реакції, зареєстрован= і у дослідженнях знеболювання та лікування дисменореї. Приблизно 1700 пацієнтів застосовували целекоксиб у дослідженнях знеболення та дисменореї. У дослідженнях з участю пацієнтів з болем внаслідок хірургічної операції в ротовій порожнині всі учасники отримали разову дозу досліджуваного препарату. У дослідженнях лікування первинної дисменореї та болю після ортопедичного хірургічного втручання досліджували застосування целекоксибу у дозах до 600 мг/добу. Типи побічних реакцій, про які повідомляли в дослідженнях знеболювання та лікування дисменореї, були такими ж, як і ті, про які повідомляли у дослідженнях артриту. Єдиною додатковою зареєстрованою побічною реакцією у дослідженнях болю після хірургічного ортопедичного втручання був альвеолярн= ий остит після екстракції зуба (луночковий постекстракційний альвеоліт).<= /o:p>

Дослідження PreSAP та дослідження застосування целекоксибу для профілак= тики аденоми.=

Побічні реакції у довгостроко= вих плацебо–контрольованих дослідженнях з профілактики полі= пів. Вплив целекоксибу на пацієнтів у дослідженні застосування целекоксибу для профілактики аденоми та дослідженні PreSAP становив 400–800 мг на до= бу протягом періоду до 3 років.=

Деякі побічні реакції виникали у більшого відсотка пацієнтів, ніж під ч= ас досліджень препарату для лікування артриту, які проводили до виходу на ринок (тривалість лікування — до 12 тижнів). У таблиці нижче наведені побічні реакції, які виникали частіше у пацієнтів, які застосовували целекоксиб, порівняно з пацієнтами, які брали участь в дослідженнях препарату для лікув= ання артриту, що були проведені до виходу на ринок.

 

Побічні реакції

Целекоксиб (від 400 до 800 мг на добу), N=3D2285

Плацебо N=3D1303

Діарея

10,5 %

7,0 %

Гастроезофагеальна рефлюксна хвороба

4,7 %

3,1 %

Нудота

6,8 %

5,3 %

Блювання

3,2 %

2,1 %

Задишка

2,8 %

1,6 %

Артеріальна гіпертензія

12,5 %

9,8 %

Нефролітіаз

2,1 %

0,8 %

 

Нижче наведені додаткові побічні реакції спостерігали у ≥ 0,1 % та < 1 % пацієнтів, які застосовували целекоксиб, та частота яких перевищувала частоту виникнення при прийомі пла= цебо у довготривалих дослідженнях з профілактики поліпів. Про них або не повідом= ляли під час контрольованих досліджень препарату для лікування артриту, які проводили до виходу препарату на ринок, або їх спостерігали з більшою часто= тою у тривалих плацебо–контрольова= них дослідженнях з профілактики поліпів.

З боку нервової системи: ішемічний інсульт.

З боку органів зору: помутніння склоподібного тіла, крововилив у кон’юнктиву.

З боку органів слуху та рівноваги: лабіринтит.

З боку серця: нестабільна стенокардія, функціональна недостатність аортального клапана, атеросклероз коронарної артерії, синусова брадикардія, гіпертрофія шлуночка.

З боку судин: тромбоз глибоких вен.

З боку репродуктивної системи та моло= чних залоз: кіста яєчника.=

Результати лабораторних аналізів: підвищений рівень калію в крові, підвищений рів= ень натрію в крові, підвищений рівень тестостерону в крові.

Травма, отруєння та ускладнення процедур: епікондиліт, розрив сухожилля.

Досвід застосування целекоксибу після виходу на ринок.

Після виходу на ринок целекоксибу були виявлені зазначені нижче побічні реакції. = Оскільки про ці реакції повідомляється на добровільній основі від популяц= ії невідомого розміру, не завжди можливо достовірно оцінити їх частоту або встановити причинний зв’язок із впливом препарату.

З боку серцево-судинної системи: васкуліт, тромбоз глибоких вен.

Загальні розлади: анафі= лактоїдна реакція, ангіоневротичний набряк.

З боку печі= нки та жовчного міхура: некроз печінки, гепатит, жовт= яниця, печінкова недостатність (іноді з летальними наслідками або така, що вимагає трансплантації печінки), фульмінантний гепатит (іноді з летальними наслідками), печінковий некроз, холестаз, холестатичний гепатит.

З боку кров= і та лімфатичної системи: агранулоцитоз, апластична ане= мія, панцитопенія, лейкопенія.

Метаболічні розлади: гіпоглікемія, гіпонатріємія.

З боку нерв= ової системи: асептичний менінгіт, агевзія, аносмія, внутрішньочерепний крововилив (включаючи летальний внутрішньочерепний крововилив).

З боку нирок: інтерстиціальний нефрит, тубулоінтерстиціальний нефрит, нефротичний синдром, гломерулонефрит із мінімальним ураженням.

 

Термін придатності= . 3 роки.=

 =

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упак= овці при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка. По 10 капсул у блістері, 1 блістер у пачці.

 <= /p>

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. ПАТ «Київмедпрепарат».

 <= /p>

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Україна, 01032, м. Київ, ву= л. Саксаганського, 139.

 

------=_NextPart_01D94E98.428331B0 Content-Location: file:///C:/6808E350/UA38080101_0790.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D94E98.428331B0 Content-Location: file:///C:/6808E350/UA38080101_0790.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D94E98.428331B0 Content-Location: file:///C:/6808E350/UA38080101_0790.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBU tmO79QYAAMIaAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3Y4TNxS+r9R3GM19yN9MflYE lEwSaGEBkUDFpTdxMmY942js7BIhJARXvWlViVa9KFLbm15UVVcqVVFV1FdYngEJ1NKH6LFnMrET LywrKqGKXWl34nzn+PM5Z77jGZ8+eyuizh5OOGFxyy2fKrkOjkdsTOJpy7027BcarsMFiseIshi3 3AXm7tkzH35wGm2JEEfYAfuYb6GWGwox2yoW+QiGET/FZjiG7yYsiZCAj8m0OE7QPviNaLFSKtWK ESKx68QoAreH3x/+evjH4YFzeTIhI+yeWfrvUZgkFlwOjGgykN7x0ui7p/cODw6fHD46PHh6F66f wP/Ple14tywt+IIHNHH2EG25MPWY7Q/xLeE6FHEBX7Tckvpxi2dOF9FWZkTFEbaaXV/9ZHaZwXi3 ouZMpjv5pJ7ne7V27l8BqNjE9eq9Wq+W+1MANBrBylMuuk+/0+x0/QyrgdJLi+9uvVstG3jNf3WD c9uXvwZegVL/3ga+3w8gigZegVK8v4H3vHol8Ay8AqX42ga+Xmp3vbqBV6CQknh3A13ya9Vgudoc MmH0vBXe9L1+vZI5X6GgGvJqk1NMWCyOW3sRusmSPhhIQ4oEiR2xmOEJGkGhB4iSnYQ4F8k0hEKc oZhxGC5VSv1SFf7KX09dqQihLYw0a8kTmPGNIcnP4aOEzETL/Ri8uhrk+ePHz+49enbvt2f37z+7 93M2t3Jl2J1H8VS3e/nDF/88vOv8/cu3Lx98mU69juc6/sVPn774/c9XuYcVr0Lx/KuDF48Onn/9 2V8/PrB4bydoR4cPSYS5cwnvO1dZBAu08Mc7yZtZDENEdIt2POUoRnIWi/+eCA30pQWiyILrYDOO 1xOQHhvw3PymQXgQJnNBLB4vhJEB3GaMdlhijcIFOZcW5uE8ntonT+Y67ipCe7a5AxQbWe7NZ6DB xOYyCLFB8wpFsUBTHGPhyO/YLsaW1d0gxIjrNhkljLOJcG4Qp4OINSRDsmNU08roPIkgLwsbQci3 EZvt606HUduqu3jPRMK9gaiF/BBTI4zn0FygyOZyiCKqB/wiEqGN5GCRjHRcjwvI9BRT5vTGmHOb zeUE1qsl/QLIjD3t23QRmchEkF2bz4uIMR3ZZbtBiKKZDTsgcahjP+K7UKLIucKEDb7NzDtEfoY8 oPjIdF8n2Ej369XgGiisTmlVIPKbeWLJ5TnMjPodLOgEYSU10BAMXY9I/FqRX5N3/7+TdxDR5988 tKzo7Ui63bGRjzcU83ZCrHfT+TUJPwq3LtwBS8bk3dftLprHVzDcKpvN671sv5dt938v20fdz29f rFf6DNItt63p9l1t5qNj7+UnhNKBWFB8kavtPIcuNe7DoPSjHnVx/qw3C+FS3tkwoYGbJkjZOAkT nxARDkI0gz1/2ZVOpjxzPeXOjHF4FFDDVt8ST+fRNhunj7Tlsnx8TcWEI7EaL/n5ODx+iBRdq68e 03L3iu1UPV4vCUjbNyGhTWaSqFpI1JeDMkjqYR6CZiGhVvZWWDQtLBrS/TJVGyyAWp4V2EY5sPlq ub4HJmAET1mI4rHMU5rqZXZVMt9mpo8KplEBsKdYVsAq003J9cjlydWlpXaMTBsktHIzSajIqJ7G QzTGWXXK0ePQeNNcN1cpNejJUKj5oLRWNOqNV7E4aa7Bbl0baKwrBY2d/ZZbq/pQMiM0a7kTeBUA l9EMaofL7S+iU3jlNhJJesOfRFlmCRddxMM04Ep0UjWIiMCJQ0nUcuXy8zTQWGmI4laugCC8s+Sa ICvvGjlIuplkPJngkdDTro3ISKcfQeFTrbB+q8xPDpaWbA7pHoTjfWeHzpOrCErMr5dlAMeEwxuh chrNMYFXnrmQrepvrTFlsqu/c1Q1lI4jOgtR1lF0MU/hSspzOupTHgPtU7ZmCKgWkqwR7kxlg9WD anTTvGukHI7suq83kpHTRHPVMw1VkV3TrmLGDMs2sBbLkzV5jdUyxKBpeodPpXtdcptLrVvbJ+Rd AgKex8/SdY/REDRqq8kMapLxpgxLzc5Gzd6xXOBrqB2nSWiqX1u6XYtb3iOs08HgiTo/2K1XLQxN lvtMFWl1XKIfZ7CdmyAeXXgxPKeCq1TC4USCYEM0UHuSVDbgFrklslsDrpx5Qlru7ZLf9oKKHxRK Db9X8KpeqdDw29VC2/er5Z5fLnU7lTvQWEQYlf30qKYPr6XoIjuwUeMbhzbR8s3bqRGLikydxRQV cXVoU64YhzbpWY0zlEcyrkNAdG7XKv1mtdmpFZrVdr/gdTuNQjOodQrdWlDv9ruB32j277jOngJ7 7Wrg1XqNQq0cBAWvVpL0G81C3atU2l693eh57TvZNgZWnspHFgsIr+J15l8AAAD//wMAUEsDBBQA BgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNj Mt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBggo5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCu OKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB71QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAj m6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAA AAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAA AAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAh AFS2Y7v1BgAAwhoAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAAAAAAAAAAAAAAD/CQAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3Jl bHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAXQEAAPoKAAAAAA== ------=_NextPart_01D94E98.428331B0 Content-Location: file:///C:/6808E350/UA38080101_0790.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D94E98.428331B0 Content-Location: file:///C:/6808E350/UA38080101_0790.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01D94E98.428331B0--