ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарськ= ого засобу

Емтрицитабін/тенофовір КРКА

(Emtricitabine/tenofovir KRKA)

Cклад:

діючі речовини: 1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 200 мг емтрицитабіну та 245 мг тенофовіру дизопроксилу (= що еквівалентно 300,7 мг тенофовіру дизопроксилу сукцинату або 136 мг тенофовіру);

допоміжні речовини: крохмаль прежелатинізований, натрію кроскармелоза, лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, натрію стеарилфумарат, кислота стеаринова, плівкова суміш (гіпромелоза, титану діоксид (E 171), макрогол та індигокармін (Е 132)).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонко= ю.

Основні фізико-хімічні властивості:= голубі, овальні, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою.<= /p>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK'>Фармакотера= певтична група. Противірусні засоби для системного застосування прямої дії. Противірусні засоби для лікування ВІЛ-інфекцій в комбінаціях. Код АТХ J05A R03.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK'> =

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії та фармакодинамі= чні ефекти. Емтрицитабін – це нуклеозидний аналог цитидину. Тенофовіру дизопроксил перетворюється in vivo на тенофовір, нуклеозиду монофосфат (нуклеотид) – аналог аденозину монофосфату. Як емтрицитабін, так і тенофовір виявляють специфічну активність щодо вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ-І та ВІЛ-ІІ) та вірусу гепатиту B.

Емтрицитабін та тенофовір фосфорилюються клітин= ними ферментами з утворенням емтрицитабіну трифосфату та тенофовіру дифосфату відповідно. Дослідження in vitro показали, що як емтрицитабін, = так і тенофовір можуть повністю фосфорилюватися при поєднанні разом в клітинах. Емтрицитабіну трифосфат та тенофовіру дифосфат конкурентно інгібують зворот= ну транскриптазу ВІЛ-І, що призводить до переривання ДНК-ланцюга.

Як емтрицитабін, так і тенофовіру дифосфат є слабкими інгібіторами полімерази ДНК ссавців; немає свідчень мітохондріальн= ої токсичності in vitro та in vivo.<= /p>
Антивірусна активність in vitro. Синергічна антивірусна активність спостерігалася при комбінації емтрицитабіну та тенофовіру in&= nbsp;vitro. Доповнення до синергічних ефектів спостерігали в комбінованих дослідженнях з інгібіторами протеази та з нуклеозидними та ненуклеозидними аналогами інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ.

Резистентність. Резистентність спостерігалася in vitro та у деяких ВІЛ-І інфікованих пацієнтів у зв’язку із розвитком мутацій M184V/I з емтрицитабін= ом або мутації K65R з тенофовіром. Не було виявлено інших шляхів резистентност= і до емтрицитабіну або тенофовіру. Резистентні до емтрицитабіну віруси з мутацією M184V/I були перехресно резистентними до ламівудину, але зберігали чутливіс= ть до диданозину, ставудину, тенофовіру та зидовудину. Мутація K65R може також= спостерігатися при застосуванні абакавіру або диданозину і призводить до зменшеної чутливо= сті до цих речовин, а також до ламівудину, емтрицитабіну та тенофовіру. Пацієнт= ам з ВІЛ-І, що мають мутацію K65R, слід уникати застосування тенофовіру дизопрок= силу.

Пацієнти з ВІЛ-І, у яких було виявлено 3 або бі= льше мутацій, пов’язаних з аналогом тимідину, що включали або мутацію зворотної транскриптази M41L, або L210W, проявляли зменшену чутливість до тенофовіру дизопроксилу.

Резистентність in vivo (пацієнти, які раніше не отримували лікування антиретровірусними препаратам= и). У відкритому рандомізованому клінічному дослідже= нні (GS-01-934) у пацієнтів, які раніше не отримували лікування антиретровірусн= ими препаратами, генотипування проводилося на ізолятах ВІЛ-І з плазми крові усіх пацієнтів з підтвердженою ВІЛ РНК > 400 копій/мл на 48-му= , 96-му, 144-му тижні або на час передчасного припинення введення досліджуваного препарату. Станом на 144-й тиждень:

·      =    Згідно з проведеним аналізом, мутація M184V/I розвинулася в 2 з 19 (10,5 %) ізолятах, отриманих від пацієнтів, які отримували емтрицитабін/тенофовіру дизопроксил/ефавіренц та = в 10 з 29 (34,5 %) ізолятах, проаналізованих у пацієнтів, які отримували ламівудин/зидовудин/ефавіренц (значення p < 0,05, порівняння за точним критерієм Фішера, серед пацієнтів, які отримували емтрицитабін + тен= офовіру дизопроксил, з пацієнтами, які отримували ламівудин/зидовудин).<= /span>

·      =    Жодний з проаналізованих віру= сів не містив мутації K65R.

·      =    Генотипічна резистентність до ефавіренцу, головним чином мутація вірусу K103N, розвинулася у 13 з 19 (68 %) пацієнтів, які отримували емтрицитабін/тенофовіру дизопроксил/ ефавіренц, порівняно з 21 з 29 (72 %) пацієнтів в групі порівняння.

Фармакокінетика.

Всмоктування. Біоеквівалентність однієї таблетки емтрицитабіну/тенофовіру та однієї твердої капсули емтрицитабіну по 200 мг та однієї таблетки тенофовіру дизопроксилу по 245 мг було встановлено після застосування одноразової дози здоровим пацієнтам натщесерце. Після перорального застосування емтрици= табіну/тенофовіру здоровим пацієнтам емтрицитабін та тенофовіру дизопроксил швидко всмоктують= ся, а тенофовіру дизопроксил перетворюється на тенофовір. Максимальні концентра= ції емтрицитабіну та тенофовіру спостерігаються в сироватці в межах від 0,5&nbs= p;до 3,0 год після прийому натщесерце. Прийом емтрицитабіну/тенофовіру з їж= ею призводив до затримки приблизно на три чверті години досягнення максимальних концентрацій тенофовіру і збільшення значення AUC та C_max тенофо= віру приблизно на 35 % та 15 % відповідно при прийомі з багатою на жири або легкою їжею порівняно з прийомом натщесерце. Для оптимізації всмоктуван= ня тенофовіру рекомендується прийом препарату Емтрицитабін/тенофовір КРКА з їж= ею.

Розподіл. Після перорального прийому емтрицитабіну або тенофовіру дизопроксилу емтрицитабін та тенофовір значною мірою розподіляються по всьому організму.= In vitro зв’язування емтрицитабіну з білками плазми крові людини становило < 4 % та не залежало від концентрації в діапазоні від 0,02 до 200 мкг/мл. Іn vitro зв’язування тенофов= іру з білками плазми або з білками сироватки крові становило менше 0,7 та 7,2 % відповідно, в діапазоні концентрацій тенофовіру від 0,01 до 25 мкг/мл.

Біотрансформація.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK'> Метаболізм емтрицитабіну є обмеженим. Біотрансформація емтрицитабіну включає окислювання тіолової частини з утворенням 3'-сульфоксиду діастереом= еру (приблизно 9 % від дози) та кон’югації з глюкуроновою кислотою з утворенням 2'-O-глюкуроніду (приблизно 4 % дози). Дослідження in vitro показали, що ані тенофовіру дизопроксил, ані тенофовір не є субстратами ферментів CYP450. Ані емтрицитабін, ані тенофовір не інгібували in = vitro метаболізм препарату, що опосередковувався будь-якою з основних ізоформ CYP= 450 людини, що беруть участь в біотрансформації препарату. Також емтрицитабін не інгібував уридин-5'-дифосфоглюкуронілтрансферазу, фермент, що відповідає за глюкуронідацію.

Виведення. Емтрицитабін головним чином виводиться нирками приблизно 86 = % та приблизно 14 % – з калом. 13 % дози емтрицитабіну визначалося в с= ечі у вигляді трьох метаболітів. Системний кліренс емтрицитабіну в середньому ста= новив 307 мл/хв. Після перорального введення період напіввиведення емтрицита= біну становить приблизно 10 годин.

Тенофовір головним чином виводиться нирками як шляхом фільтрації, так і активною тубулярною транспортною системою, при цьо= му після внутрішньовенного введення приблизно 70–80 % дози виводиться в незміненому стані з сечею. Уявний середній кліренс тенофовіру становить приблизно 307 мл/хв. Нирковий кліренс було оцінено приблизно в 210 мл/хв, що перевищує швидкість гломерулярної фільтрації. Це вказує = на те, що тубулярна секреція є важливою частиною виведення тенофовіру. Після перорального прийому період напіввиведення тенофовіру становить від 12 до 18 годин.

Вік. Фармакокінетичні дослідження емтрицитабіну або тенофовіру за участю пацієнт= ів літнього віку (понад 65 років) не проводилися.

Стать. Фармакокіне= тика емтрицитабіну та тенофовіру у пацієнтів чоловічої та жіночої статі подібна.=

Етнічне походження. Немає клінічно важливої різниці у фармакокінетиці емтрицитабіну в зв’язку з етнічною групою. Фармакокінетику тенофовіру спеціально не вивчали в різних етнічних групах.

Діти. В цілому, фармакокінетика емтрицитабіну у грудних дітей, дітей молодшо= го віку та підлітків (віком від 4 місяців до 18 років) подібна тій, = що спостерігається у дорослих. Дослідження фармакокінетики тенофовіру у дітей = та підлітків (до 18 років) не проводилися.

Ниркова недостатність.= Немає достатніх даних з фармакокінетики емтрицитабіну та тенофовіру у пацієнтів з порушеною функцією нирок після одночасного прийому цих препарат= ів окремо або у складі препарату. Параметри фармакокінетики, головним чином, визначалися після застосування одноразових доз емтрицитабіну 200 мг аб= о тенофовіру дизопроксилу 245 мг неінфікованим ВІЛ- пацієнтам з різними ступенями ниркової недостатності. Ступінь ниркової недостатності визначалася відповід= но до вихідних значень кліренсу креатиніну (CrCl) (нормальна функція нирок при CrCl > 80 мл/хв; незначні порушення ‑ при CrCl =3D 50‑79 мл/хв; помірні порушення ‑ при CrCl =3D 30‑49 мл/хв та тяжкі порушення ‑ при CrCl =3D 10‑29 мл/хв).

Середня (%CV ‑ коефіцієнт варіації) експозиція до емтрицитабіну збільшувалася від 12 мкг•год/мл (25 %) у пацієнтів з нормальною функцією нирок до 20 мкг•год= /мл (6 %) , 25 мкг•год/мл (23 %) та 34 мкг•год/мл (6 %) у пацієнтів з незначними, помірними та тяжкими порушеннями функції нирок відповідно.

Середня (%CV) експозиція до тенофовіру збільшувалася від 2185 нг•год/мл (12 %) у пацієнтів з нормальною функцією нирок до 3064 нг•год/мл (30 %) , 6009 нг•год/мл (42 %) та 15 985 нг•год/мл (45 %) у пацієнтів з не= значними, помірними та тяжкими порушеннями функції нирок відповідно.

Очікується, що збільшений інтервал дозування ем= трицитабіну/тенофовіру у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю призведе, порівняно з пацієнт= ами з нормальною функцією нирок, до більш високих пікових концентрацій в плазмі крові та більш низьких рівнів C_min. Клінічні наслідки цього невідомі.

У пацієнтів з термінальною стадією захворювання нирок, які потребують гемодіалізу, експозиція емтрицитабіну значно збільшувалася протягом 72 годин до 53 мкг•год/мл (19 %) та т= енофовіру протягом 48 годин до 42 857 нг•год/мл (29 %).

Рекомендується змінити інтервал між прийомами е= мтрицитабіну/тенофовіру пацієнтам з кліренсом креатиніну 30‑49 мл/хв. Емтрицитабін/теноф= овір не підходить для лікування пацієнтів з CrCl < 30 мл/хв або для тих, хто перебуває на гемодіалізі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Було проведено невелике клінічне дослідження з оцінки безпеки, антивірусної активності та фармакокінетики тенофовіру дизопроксилу в комбінації з емтрицитабіном у ВІЛ- інфікованих пацієнтів з порушеннями функції нирок. В підгрупі пацієнтів з вихідним кліренсом креати= ніну між 50 та 60 мл/хв прийом препарату один раз на добу призводив до 2= 209;4-разового підвищення експозиції тенофовіру та погіршення функції нирок.

Печінкова недостатність. Фармакокінетика емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу пацієнтів з печінковою недостатністю не досліджувалася. Проте малоймовірно, щоб була необхідність в коригуванні дози емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу для пацієнтів з печінковою недостатністю.

Фармакокінетика емтрицитабіну не досліджена у пацієнтів, не інфікованих вірусом гепатиту типу В (HBV), з різними ступенями печінкової недостатності. В цілому, фармакокінетика емтрицитабіну у інфіков= аних HBV пацієнтів була аналогічною фармакокінетиці у здорових пацієнтів та ВІЛ-інфікованих пацієнтів.

Одноразова доза 245 мг т= енофовіру дизопроксилу застосовувалася не інфікованими ВІЛ пацієнтами з різними ступе= нями печінкової недостатності, що визначалися відповідно до класифікації Child-Pugh-Turcotte (CPT). Параметри фармакокінетики тенофовіру істотно не змінювалися у пацієнтів з печінковою недостатністю, що вказувало на те, що = немає потреби в коригуванні дози для цих пацієнтів. Середні (% CV) значення Cmax та AUC_0-∞ тенофовіру становили 223 нг/мл (34,8 %) та 2050 нг·год/мл (50,8 %) відповідно у пацієн= тів без печінкової недостатності порівняно з 289 нг/мл (46 %) та 2310 нг·год/мл (43,5 %) у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю та 305 нг/мл (24,8 %) та 2740 нг·год/мл (= 44 %) у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK'>Клінічні характеристики.

Показання.<= o:p>

Препарат призначають у комбінованій антиретровірусній терапії для лікування ВІЛ-І-інфікованих дорослих (з 18 ро= ків).

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-якої з допоміжних речовин.

Протипоказано дітям (до 18 років).

=

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Оскільки Емтрицитабін/тенофов= ір КРКА містить емтрицитабін та тенофовіру дизопроксил, будь-які взаємодії, що виникали з цими речовинами окремо, можуть виникнути і з даним препаратом. Дослідження взаємодії були проведені тільки у дорослих.
Фармакокінетика стаціонарного стану емтрицитабі= ну та тенофовіру не зазнавала впливу, якщо емтрицитабін та тенофовіру дизопрок= сил застосовувалися разом на відміну від застосування кожного лікарського засобу окремо.

Дослідження in vitro та клінічної фармакокінетичної взаємодії показали, що імовірність взаємодій опосередкованих CYP450, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу з іншими лікарськими засобами є низькою.

Одночасне застосування не рекомендується. Емтрицитабі= н/тенофовір КРКА не слід приймати одночасно з іншими лікарськими засобами, що містять емтрицитабін, тенофовіру дизопроксил, тенофовіру алафенамід або інші аналог цитидину, такі як ламівудин (див. розділ «Особливості застосування»). Емтри= цитабін/тенофовір КРКА не слід приймати одночасно з адефовіру дипівоксилом.=

Диданозин. Одночасне застосування препарату Емтрицитабін/тенофовір КРКА та диданозину не рекомендується (див. розділ «О= собливості застосування» та табл. 2).

Лікарські препарати, що виводяться нирками. Оскільки емтрицитабін та тенофовір в першу чер= гу виводяться нирками, одночасне застосування препарату Емтрицитабін/тенофовір КРКА з іншими лікарськими засобами, що виводяться шляхом активної тубулярної секреції (наприклад цидофовір), може призводити до підвищення концентрації в сироватці крові емтрицитабіну та /або лікарських засобів, що застосовуються одночасно, через конкуренцію за цей шлях виведення.

Слід уникати застосування препарату Емтрицитабін/тенофовір КРКА з одночасним або нещодавнім прийомом нефротокси= чних лікарських засобів, у тому числі з аміноглікозидами, амфотерицином В, фоскарнетом, ганцикловіром, пентамідином, ванкоміцином, цидофовіром або інтерлейкіном-2 (див. розділ «Особливості застосування»).=

Інші взаємодії. Взаємодії між компонентами, інгібіторами протеази та нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази, подано в таблиці 1 нижче (збільшення позначено «↑», зменшення – «↓», відсутність змін – «↔», двічі на добу – «b.i.d.» та один р= аз на добу – «q.d.»). Якщо можливо, 90 % довірчі інтервали вказані в дужках.

Таблиця 1
Взаємодії між компонентами препарату Емтрицитабін/тенофовір КРКА та іншими лікарськими препаратами

Лікарський препарат за напрямками лікування

Впливи на зміну середньої процентної концентрації діючої речовини в AUC, C_max, C_min з 90% довірчими інтервалами, якщо такі є (механізм)

Рекомендація стосовно одночасного застосування з Емтрицитабін/тенофовір КРКА= (емтрицита= бін 200 <= /span>мг= , тенофовір= у дизопроксил 245 = мг= )=

ПРОТИІНФЕКЦІЙНІ

Антиретро= вірусні

Інгібітори протеази

Атазанаві= р/ ритонавір / тенофовіру дизопроксил

(300 мг q.d./100 мг q.d./245 мг q.d.)

Атазанавір:

AUC: ↓ 25 % (↓ 42 до ↓ 3)

C_max: ↓ 28% (↓ 50 до ↑ 5)

C_min: ↓ 26 % (↓ 46 до ↑ 10)

Тенофовір:

AUC: ↑ 37 %

C_max: ↑ 34 %

C_min: ↑ 29 %

Коригування дози не рекомендується. Збільшена експозиція тенофовіру м= оже посилювати пов’язані з тенофовіром несприятливі явища, включаючи ниркові порушення. Слід ретельно спостерігати за функцією нирок (див. розділ «Особливості застосування»).

Атазанаві= р/ ритонавір/ емтрицитабін

Взаємодія не досліджена.

Дарунавір= / ритонавір/ тенофовіру дизопроксил

(300 мг q= .d. / 100 мг q.d. / 245 мг q.d.)

Дарунавір:

AUC: ↔

C_min: ↔

Тенофовір:

AUC: ↑ 22%

C_min: ↑ 37%

Коригування дози не рекомендується. Збільшена експозиція тенофовіру м= оже посилювати пов’язані з тенофовіром несприятливі явища, включаючи ниркові порушення. Слід ретельно спостерігати за функцією нирок (див. розділ «Особливості застосування»).

Дарунавір= / ритонавір/ емтрицитабін

Взаємодія не досліджена.

Лопінавір= / ритонавір/ тенофовіру дизопроксил (400 мг b.i.d. / 100 мг b.i.d. / 245 мг q.d.)=

Лопінавір / Ритонавір:

AUC: ↔

С_max: ↔

C_min: ↔

Тенофовір:

AUC: ↑ 32% (↑ 25 до ↑ 38)

С_max: ↔

C_min: ↑ 51% (↑ 37 до ↑ 66)

Коригування дози не рекомендується. Збільшена експозиція тенофовіру м= оже посилювати пов’язані з тенофовіром несприятливі явища, включаючи ниркові порушення. Слід ретельно спостерігати за функцією нирок (див. розділ «Особливості застосування»).

Лопінавір= / ритонавір/ емтрицитабін

Взаємодія не досліджена.

Нуклеозид= ні інгібітори зворотної транскриптази (nucleoside reverse transcriptase inhibitors – NRTIs)=

Диданозин= / тенофовіру дизопроксил

Одночасний прийом тенофовіру дизопроксилу та диданозину не рекомендує= ться, бо це призводить до 40–60 % підвищення системної експозиції диданози= ну, що збільшує ризик пов’язаних з диданозином небажаних реакцій (див. розділ «Побічні реакції»). Повідомлялося про нечасті, іноді летальні, випадки панкреатиту та лактатацидозу. Одночасне застосування тенофовіру дизопрокс= илу і диданозину в дозі 400 мг на добу було пов’язане із значним зниженням чи= сла лімфоцитів CD4, можливо, пов’язане із збільшенням внутрішньоклітинної взаємодії фосфорильованого (тобто активного) диданозину. Зменшена доза ди= данозину 250 мг, одночасно застосованого з терапією тенофовіру дизопроксилу, була пов’язана з високими темпами вірусологічної неефективності під час лікува= ння декількома контрольованими комбінаціями для лікування ВІЛ-І-інфекції.

Одночасне застосування препарату Емтрицитабін/тенофовір КРКА та диданозину не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

Диданозин= / емтрицитабін

Взаємодія не досліджена.

Дослідження, проведені з іншими лікарськими препаратами

Емтрицитабін. In vitro емтрицитабін не інгібував метаболізм, опосередкований будь-якою з таких ізоформ CYP450 людини: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 та 3A4. Емтрицитабін не інгібував фермент, що відповідав за глюкуронідацію.

Клінічно значущі взаємодії відсутні, якщо емтрицитабін застосовується одночасно з індинавіром, зидовудином, ставудином або фамцикловіром.

Тенофовіру дизопроксил. Одночасне застосування ламівудину, індинавіру, ефавіренцу, нельфінавіру або саквінаві= ру (підсиленого ритонавіру), метадону, рибавірину, рифампіцину, адефовіру, дипівоксилу або гормональних контрацептивів норгестимату/етинілестрадіолу з= тенофовіру дизопроксилом не призводило в результаті до будь-якої фармакокінетичної взаємодії, що має клінічне значення.

Емтрицитабін/тенофовір КРКА. = Одночасне застосування такроліму з емтрицитабін/тенофовіру дизопроксило= м не призводило в результаті до будь-якої фармакокінетичної взаємодії, що має клінічне значення.

Особливості застосування.

Одночасне застосування з інши= ми лікарськими препаратами. Емтрицитабін/тенофовір КРКА н= е слід застосовувати одночасно з іншими лікарськими препаратами, що містять емтриц= итабін, тенофовіру дизопроксил або інші аналоги цитидину, такі як ламівудин (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій= »). Емтрицитабін/тенофовір КРКА не слід призначати одночасно з адефов= іру дипівоксилом.

Одночасне застосування тенофо= віру дизопроксилу та диданозину н<= /span>е рекомендується. Одночасне введення тенофовіру дизопроксилу та диданоз= ину призводить до 40–60 % підвищення системної експозиції диданозину, що збільшує ризик пов’язаних з диданозином несприятливих явищ. Повідомлялося п= ро нечасті, іноді летальні, випадки панкреатиту та лактатацидозу. Одночасне вв= едення тенофовіру дизопроксилу та диданозину в дозі 400 мг на добу було пов’я= зане зі значним зменшенням кількості клітин CD4, можливо, через міжклітинну взаємодію, що підвищує рівень фосфорильованого (тобто активного) диданозину. Зменшене дозування – 250 мг диданозину, що вводили разом з тенофовір дизопроксилом, було пов’язане з високою частотою вірусологічно невдалого лікування кількома дослідженими комбінаціями.

Потрійна нуклеозидна терапія.= Надходили повідомлення про високу частоту вірусологічно невдалого лікування та появу резистентності на ранній стадії, якщо тенофовіру дизопро= ксил поєднувався з ламівудином та абакавіром, а також з ламівудином та диданозин= ом 1 раз на добу. Існує близька структурна подібність між ламівудином та емтрицитабіном, а також подібність фармакокінетики та фармакодинаміки цих д= вох речовин. Тому такі ж самі проблеми можуть спостерігатися, якщо Емтрицитабін= /тенофовір КРКА застосовується з третім нуклеозидним аналогом.

Опортуністичні інфекції. У пацієнтів, які отримують Е= мтрицитабін/тенофовір КРКА або будь-яку іншу антиретровірусну терапію, може продовжуватися розвит= ок опортуністичних інфекцій та інших ускладнень ВІЛ-інфекції, а отже, вони маю= ть залишатися під пильним клінічним спостереженням лікарів, які мають досвід лікування пацієнтів із захворюваннями, пов’язаними з ВІЛ.=

Передача ВІЛ. Пацієнти мають знати про те, що антиретровірус= не лікування, включаючи лікування препаратом Емтрицитабін/тенофовір КРКА, не з= апобігає ризику передачі ВІЛ іншим пацієнтам шляхом статевого контакту або потраплян= ня у кров. Слід продовжувати вживати відповідних запобіжних заходів.<= /span>

Ниркові порушення.= Емтрицитабін та тенофовір головним чином виводяться нирками шляхом комбінації гломерулярної фільтрації та активної тубулярної секреції. Надход= или повідомлення про ниркову недостатність, ниркові порушення, підвищений рівень креатиніну, гіпофосфатемію та проксимальну тубулопатію (включаючи синдром Фанконі) при застосуванні тенофовіру дизопроксилу в клінічній практиці (див. розділ «Побічні реакції»).

Рекомендується проведення розрахунку кліренсу креатиніну у всіх пацієнтів до початку лікування препаратом Емтрицитабін/те= нофовір КРКА та спостереження за функцією нирок (кліренс креатиніну та рівень фосфа= ту в сироватці) кожні чотири тижні протягом першого року, а потім кожні три міся= ці. Пацієнтам з ризиком порушення функції нирок, включаючи пацієнтів, які раніше мали ниркові ускладнення під час отримання адефовіру дипівоксилу, можливо б= уде необхідна більш часта перевірка функції нирок.

Пацієнти з нирковою недостатн= істю (кліренс креатиніну < 80 мл/хв), включаючи пацієнтів на гемодіалізі= . Безпечність тенофовіру для нирок досліджувалася тільки у пацієнтів з незначними порушеннями ниркової функції (кліренс креатиніну < 80 мл/хв). Коригування інтервалу між прийомами рекомендуються для пацієнтів з кліренсом креатиніну 30‑49 мл/хв (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Дані обмежених клінічних дослід= жень вказують на те, що подовжені інтервали між прийомами можуть призводити до підвищеної токсичності і, можливо, невідповідної реакції. Більш того, в невеликому клінічному дослідженні пацієнтам з кліренсом креатиніну між 50 та 60 мл/хв, які отримували тенофовіру дизопроксил в комбінації з емтрицитабіном кожні 24 години, мали в 2–4 рази вищу експозицію тенофо= віру та погіршення функції нирок (див. розділ «Фармакокінетика»). Тому, якщ= о Емтрицитабін/тенофовір КРКА застосовується пацієнтам з кліренсом креатиніну < 60 мл/х= в, потрібна ретельна оцінка користі-ризику і ретельне спостереження за функцією нирок. Окрім цього, слід уважно спостерігати за клінічною реакцією на лікування у пацієнтів, які отримують Емтрицитабін/тенофовір КРКА з подовженими інтервал= ами між прийомами. Застосування препарату Емтрицитабін/тенофовір КРКА не рекомендується пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) та пацієнтам, які потребують гемодіалізу, оскільки= з комбінованою таблеткою не можна досягти необхідного зменшення дози (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Якщо рівень фосфату у сироватці крові < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) або кліренс креатиніну зменшен= ий до < 50 мл/хв, у будь-якого пацієнта, який отримує Емтрицитабі= н/тенофовір КРКА, слід провести повторну оцінку функції нирок протягом 1 тижня, включаю= чи визначення рівня глюкози в крові, калію в крові та концентрації глюкози в с= ечі (див. розділ «Побічні реакції»). Потрібно також розглянути необхідність відміни лікування препаратом Емтрицитабін/тенофовір КРКА для пацієнтів зі зменшенням кліренсу креатиніну до < 50 мл/хв або зменшенням рі= вня фосфату в сироватці крові до < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л).<= o:p>

Слід уникати застосування препарату Емтрицитабі= н/тенофовір КРКА з одночасним або нещодавнім застосуванням нефротоксичних лікарських засобів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші = види взаємодій»). Якщо одночасного застосування препарату Емтрицитабін/тенофовір КРКА та нефротоксичних засобів уникнути неможливо, слід щотижня перевіряти функцію нирок.

Пацієнти з мутаціями штаму ВІЛ-І. Слід уникати застосування пр= епарату Емтрицитабін/тенофовір КРКА пацієнтам, яких вже лікували антиретровірусними препаратами, із штамами ВІЛ-І, що мають мутацію K65R (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Вплив на кістки. Під час 144‑тижневого контрольованого клінічного дослідження, в якому порівнювали дію тенофовіру дизопроксилу із ставудином у комбінації з ламівудином та ефавіренцом, у пацієнтів, які раніше не приймали антиретровірусні препарати, в обох експериментальних групах спостерігали невелике зменшення мінеральної щільності кістки стегна та хребта. За 144 тижні зменшення мінеральної щільності кістки хребта та зміни біомаркерів кістки були значно більшими в групі, яка отримувала тенофовіру дизопроксил. Зменшення мінеральної щільності кісток стегна були значно біль= шими в цій групі до 96 тижнів. Проте після 144 тижнів не спостерігали підвищеного ризику переломів або свідчень клінічно істотних відхилень стану кісток від норми.

Кісткові аномалії (що нечасто були однією з при= чин переломів) можуть бути пов’язані з проксимальною нирковою тубулопатією (див. розділ «Побічні реакції»). Якщо виникає підозра на кісткові аномалії, = тоді слід отримати відповідні консультації.

Пацієнти з ВІЛ та супутнім інфікуванням вірусами гепатиту типів B або C. Пацієнти з хронічним гепатитом типів B або C, які проходять антиретровірусну тера= пію, мають підвищений ризик тяжких та потенційно летальних побічних реакцій з бо= ку печінки.

Лікарям слід звернутися до поточних рекомендаці= й з лікування ВІЛ для оптимального контролю ВІЛ-інфекції у пацієнтів із супутнім інфікуванням вірусом гепатиту B (HBV).

Призначаючи супутню антивірусну терапію у зв’яз= ку із гепатитом B або C, слід також звертатися до відповідних інструкцій = для застосування цих лікарських препаратів.

Безпека та ефективність застосування препарату Емтрицитабін/тенофовір КРКА не були встановлені стосовно лікування хронічно= го інфікування HBV. У фармакодинамічних дослідженнях емтрицитабін та тенофовір окремо та в комбінації продемонстрували активність проти HBV (див. розділ «Фармакодинаміка»). Обмежений клінічний досвід вказує на те, що емтрицитабін та тенофовіру дизопроксил виявляють активність проти HBV при застосуванні у антиретровірусній комбінованій терапії для контролю ВІЛ-інфекції.

Припинення лікування препаратом Емтрицитабін/те= нофовір КРКА пацієнтів із супутнім інфікуванням ВІЛ та HBV може бути пов’язане з тя= жким гострим погіршенням перебігу гепатиту. За пацієнтами, які мають супутнє інфікування ВІЛ та HBV і які припиняють прийом препарату Емтрицитабін/теноф= овір КРКА, слід встановити пильне спостереження шляхом як клінічного, так і наступного лабораторного дослідження принаймні протягом кількох місяців піс= ля припинення лікування. У разі необхідності може бути виправданим поновлення лікування гепатиту B. Для пацієнтів з розвиненим захворюванням печінки= або цирозом припинення лікування не рекомендується, оскільки загострення гепати= ту після лікування може призводити до печінкової декомпенсації.

Хвороби печінки. Безпека та ефективність застосування препарату Емтрицитабін/тенофовір = КРКА не були встановлені у пацієнтів із значними порушеннями функції печінки, що існували раніше. Фармакокінетика препарату Емтрицитабін/тенофовір КРКА та емтрицитабіну у пацієнтів з печінковими порушеннями не досліджувалася. Фармакокінетика тенофовіру вивчена у пацієнтів з печінковими порушеннями, і= для цих пацієнтів немає потреби у коригуванні дози. З огляду на мінімальний печінковий метаболізм та нирковий шлях виведення емтрицитабіну малоймовірно= , що пацієнти з печінковим порушенням будуть потребувати коригування дози препар= ату Емтрицитабін/тенофовір КРКА (див. розділ «Фамакокінетика»).=

Пацієнти, у яких раніше були порушення функції печінки, включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищену частоту пору= шень функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії, і за ними с= лід спостерігати відповідно до стандартної практики. Якщо є докази погіршення перебігу хвороби печінки, слід розглянути необхідність перерви в лікуванні = або його відміни.

Лактатацидо= з. Про лактатацидоз, що звичайно пов’язаний з жировою дегенерацією печінк= и, повідомлялося при застосуванні аналогів нуклеозидів. Ранні симптоми (симптоматична гіперлактатемія) включають доброякісні симптоми з боку систе= ми травлення (нудоту, блювання та біль у животі), неспецифічне нездужання, втр= ату апетиту, втрату маси тіла, респіраторні симптоми (часте та (або) глибоке дихання) або неврологічні симптоми (включаючи рухову слабкість). Лактатацид= оз має високу летальність та може бути пов’язаний з панкреатитом, печінковою недостатністю або нирковою недостатністю. Взагалі лактатацидоз спостерігаєт= ься після кількох місяців лікування.

Лікування аналогами нуклеозиду має бути припинено за умов симптоматичної гіперлактате= мії та метаболічного або молочного ацидозу, гепатомегалії, яка поступово зроста= є, або швидкого підвищення рівнів амінотрансферази.

Слід бути обережним при введенні аналогів нуклеозиду будь-якому пацієнту з гепатомега= лією (особливо жінкам з ожирінням), гепатитом або іншими відомими факторами ризи= ку захворювання печінки та жирової дегенерації печінки (включаючи прийом певних лікарських засобів та алкоголю). Лікування пацієнтів, що мають супутнє інфікування гепатитом C, альфа-інтерфероном та рибавірином може станов= ити особливий ризик.

За пацієнтами з підвищеним ризиком слід ретельно спостерігати.

<= /p>
Ліподистрофія. У пацієнтів з ВІЛ-інфекцією комбінована антиретровірусна терапія була пов’язана з перерозподілом жиру в організмі (ліподистрофія). Подальші наслі= дки цих явищ на теперішній час невідомі. Знання про механізми неповні. Було висунуто гіпотезу про зв’язок між вісцеральним ліпоматозом і інгібіторами протеази та ліпоатрофією і нуклеозидними інгібіторами зворотної транскрипта= зи. Підвищений ризик ліподистрофії був пов’язаний з окремими факторами, такими = як літній вік, більша тривалість антиретровірусного лікування, і пов’язаними з= цим порушеннями метаболізму. Клінічне дослідження має включати оцінку фізичних ознак перерозподілу жирів. Слід звернути увагу на показники ліпідів сироват= ки крові натщесерце та на рівень глюкози в крові. У разі клінічної необхідності слід контролювати порушення метаболізму ліпідів (див. розділ «Побічні реакції»).

Тенофовір структурно належить до аналогів нуклеозиду, отже ризик ліподистрофії виключити не можна. Проте 144‑ти= жневі клінічні дослідження за участю ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які раніше не лікувалися антиретровірусними засобами, свідчать про те, що ризик ліподистр= офії у разі застосування тенофовіру дизопроксилу був меншим, ніж при застосуванні ставудину, якщо він вводився разом з ламівудином та ефавіренцом.=

Порушення мітохондріальної функції. Іn vitro та in vivo було показано, що нуклеозидні та нуклеотидні аналоги призвод= ять до ураження мітохондрій різного ступеня. Надходили повідомлення про мітохондріальну дисфункцію у ВІЛ-негативних дітей раннього віку, які зазнали впливу нуклеозидних аналогів в утробі та/або у постнатальний період. Основн= ими несприятливими явищами, про які повідомлялися, були гематологічні порушення (анемія, нейтропенія) та метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Ці явища часто є короткочасними. Надходили повідомлення про деякі неврологічні порушення, що починалися пізніше (гіпертонія, конвульсії, аномальна поведінка). На сьогодні невідомо, чи неврологічні порушення є тимчасовими, чи постійними. Будь-яка дитина, яка зазнала впливу аналогів нуклеозиду та нуклеотиду в утробі, навіть ВІЛ-негативна, має пройти клінічн= е та лабораторне обстеження стосовно можливого порушення мітохондріальної функці= ї у разі наявності відповідних симптомів. Ці результати не впливають на чинні національні рекомендації застосовувати антиретровірусне лікування вагітним жінкам для профілактики вертикальної передачі ВІЛ.

Синдром іму= нної реактивації. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на час введ= ення комбінованої антиретровірусної терапії (combination antiretroviral therapy – CART) може виникнути запальна реакція на асимптоматичні або залишкові опортуністичні патогени, що може бути причиною серйозних клінічних станів а= бо посилення симптомів. Типово такі реакції спостерігалися протягом перших кіл= ькох тижнів або місяців початку CART. Відповідними прикладами є цитомегаловірусн= ий риніт, генералізовані та (або) осередкові мікобактеріальні інфекції та пневмонія Pneumocystis jiroveci. Будь-які запальні симптоми слід оцінювати та, у разі необхідності, призначати лікування.<= /p>
У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із супутньою інфекцією вірусу гепатиту B може виникнути загострення гепатиту, пов’язане з синдромом імунної реактивації після початку антиретровірусної терапії.

Остеонекроз. Хоча етіологія вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжке пригнічення імунітету, високе значення індексу маси тіла), випадки остеонекрозу спостерігалися, зокрема, у пацієнтів з розвиненим ВІЛ-захворюванням та/або при тривалій комбінованій антиретровірусній терапії (CART). Пацієнтам слід порадити звернутися до лік= аря, якщо вони відчувають болі в суглобах, негнучкість суглобів або утруднення п= ід час рухів.

Пацієнти літнього віку. Дію препарату Емтрицитабін/тенофовір КРКА не досліджували у пацієнтів віком понад 65 рокі= в. Пацієнти літнього віку часто мають знижену функцію нирок, тому слід дотримуватися обережності при лікуванні цих пацієнтів препаратом Емтрицитаб= ін/тенофовір КРКА.

Емтрицитабін/тенофовір КРКА містить лактози моногідрат. Отже, пацієнти з такими рідкісними спадковими проблемами; як непереносимість галактози, лактазна недостатність Лаппа або порушення глюкозо-галактозного всмоктування, не повинні приймати цей препарат. <= /o:p>

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.=

Невелика кількість даних щодо вагітних (300–1000 наслідків вагітності) вказує на відсутність мальформації або токсичності для ембріона/новонародженого, пов’язаної з емтрицитабіном та тенофовіру дизопроксилом. Дослідження на тваринах дії емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу не показують репродуктивної токсичності. Тому застосування пре= парату Емтрицитабін/тенофовір КРКА можливе у період вагітності, якщо це необхідно.=

Годування груддю.

Емтрицитабін та тенофовір були виявлені в молоці людини. Немає достатньо інформації про наслідки впливу емтрицитабіну та тенофовіру на новонароджених/немовлят. Тому Емтрицитабін/тенофовір КРКА не = слід застосовувати в період годування груддю.

Як правило, рекомендується, щоб ВІЛ-інфіковані жінки не годували груддю своїх дітей за будь-яких обставин, щоб уникнути передачі ВІЛ дитині.

Здатність впливати на швидк= ість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.=

Дослідження стосовно впливу на здатність керува= ти автомобілем та працювати з механізмами не проводилися. Проте пацієнти мають бути поінформовані, що можливе запаморочення під час лікування як емтрицитабіном, так і тенофовіру дизопроксилом.

=

Спосіб застосування та дози.

Лікування повинен розпочинати лікар, який має досвід у лікуванні ВІЛ-інфекції.

Дозування

Дорослі. Рекомендов= ана доза препарату Емтрицитабін/тенофовір КРКА становить 1 таблетку, яку слід п= риймати перорально 1 раз на добу. Для оптимізації всмоктування тенофовіру рекомендується прийом препарату Емтрицитабін/тенофовір КРКА з їжею. Навіть легка їжа покращує всмоктування тенофовіру з комбінованої таблетки (див. ро= зділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього віку. Немає доступних даних, на основі яких можна зробити рекомендації стосо= вно дозування для пацієнтів віком понад 65 років. Проте немає необхідності= в коригуванні рекомендованої добової дози для дорослих, якщо тільки відсутні докази ниркової недостатності.

Ниркові порушення.= Емтрицитабін та тенофовір виводяться із сечею, і експозиція емтрицитаб= іну та тенофовіру збільшується у пацієнтів з порушенням функції нирок. Дані стосовно безпеки та ефективності препарату Емтрицитабін/тенофовір КРКА для пацієнтів з помірною та тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 50 мл/хв) обмежені, а дані з безпеки при незначній нирковій недостатності (кліренс креатиніну 50‑80 мл/хв) ще не оцінено. То= му пацієнтам з нирковою недостатністю можна застосовувати Емтрицитабін/тенофов= ір КРКА, тільки якщо потенційна користь лікування вважається такою, що переваж= ає ризики. Для пацієнтів з нирковою недостатністю може бути необхідним ретельне спостереження за функцією нирок (див. розділ «Особливості застосування= »). Для пацієнтів з кліренсом креатиніну 30–49 мл/хв рекомендується коригування інтервалу між прийомами препарату. Такі коригування дозування не були підтверджені в клінічних дослідженнях, тому слід ретельно спостерігати= за клінічною реакцією цих пацієнтів (див. розділи «Особливості застосуван= ня» та «Фармакокінетика»).

Незначні ниркові порушення (кліренс креатиніну 50‑80 мл/хв). Приймати по 1 таблетці 1 раз на добу (див. розділ «Особливості застосування»).

Помірні ниркові порушення (кл= іренс креатиніну 30‑49 мл/хв). Рекомендується прийом препарату Емтрицитабін/тенофовір КРКА кожні 48 годин (див. розділ «Особливо= сті застосування»).

Пацієнти з тяжкими нирковими порушеннями (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) та пацієнти, які знаходяться на гемодіалізі. Емтрицитабін/тенофовір КРКА = не рекомендується для пацієнтів з тяжкими нирковими порушеннями (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) та пацієнтам, які потребують гемодіаліз= у, оскільки з комбінованою таблеткою не можна досягти необхідного зменшення до= зи.

Печінкові порушення. <= /i>Коригування дози не потрібне. Якщо пацієнти із супутнім інфікуванням ВІ= Л та вірусним гепатитом типу B (HBV) припиняють застосування препарату Емтрицитабін/тенофовір КРКА, слід проводити ретельний моніторинг стосовно о= знак загострення гепатиту (див. розділ «Особливості застосування»).

Спосіб застосування

Якщо пацієнти мають труднощі з ковтанням, Емтри= цитабін/тенофовір КРКА можна подрібнити, додавши приблизно 100 мл води, апельсинового або виноградного соку та відразу прийняти.

Якщо пацієнт пропустив прийом чергової дози препарату Емтрицитабін/тенофовір КРКА і з моменту належного прийому пройшло= не більше 12 годин, пацієнту слід якомога швидше прийняти препарат із їжею та продовжити дотримуватись звичайного розкладу прийому препарату. Якщо пацієнт пропустив прийом чергової дози препарату Емтрицитабін/тенофовір КРКА, і з моменту належного прийому пройшло більше 12 годин, тобто майже настав час приймати наступну дозу препарату, пацієнту не слід приймати пропущену дозу,= а треба продовжити прийом препарату в звичайному режимі.

Якщо протягом 1 години після прийому препарату Емтрицитабін/тенофовір КРКА у пацієнта виникло блювання, йому слід прийняти= ще одну таблетку. Якщо блювання виникло у пацієнта більше ніж через 1 годину п= ісля прийому препарату, в прийомі ще однієї таблетки препарату немає потреби.

<= /b>

Діти.

Протипоказано застосовувати Емтрицитабін/тенофовір КРКА пацієнтам віком до 18 років, оскі= льки безпека та ефективність застосування препарату не встановлені для цієї вікової групи.

=

Передозуван= ня.

Якщо сталося передозування, за пацієнтом слід спостерігати для виявлення ознак токсичності (див. розділ «Побічні реакції»), якщо необхідно, слід застосовувати стандартне підтримувальне лікування.

До 30 % дози емтрицитабіну та приблизно 10 % дози тенофовіру може видалятися за допомогою гемодіалізу. Невідом= о, чи виводиться емтрицитабін або тенофовір шляхом перитонеального діалізу.

Побічні реакції.

У дослідженні найчастішими побічними реакціями, ймовірно пов’язаними з емтрицитабіном та/або тенофовіру дизопроксилом, були= нудота (12 %) і діарея (7 %). Профіль безпеки емтрицитабіну та тенофовіру дизопрок= силу в цьому дослідженні відповідав такому при застосуванні цих речовин окремо з іншими антиретровірусними препаратами.

У хворих, які отримували тенофовіру дизопроксил, спостерігалися рідкісні випадки ниркової недостатності, ниркової неефективн= ості та проксимальної ниркової тубулопатії (у тому числі синдром Фанконі), що ін= оді призводить до кісткової аномалії (нечасто сприяє переломам). У пацієнтів, я= кі отримують Емтрицитабін/тенофовір КРКА, рекомендується проводити моніторинг функції нирок (див. розділ «Особливості застосування»). <= /p>
Лактатацидоз, тяжка гепатомегалія з жировою дистрофією печінки та ліподистрофія пов’язані з тенофовіру дизопроксилом та емтрицитабіном (див. розділ «Особливості застосування»).<= /p>
Не рекомендується одночасне введення тенофовіру дизопроксилу та диданозину, оскільки це підвищує ризик побічних реакцій (ди= в. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Р= ідко повідомлялося про випадки захворювання панкреатитом та лактатацидозом, інод= і з летальним наслідком (див. розділ «Особливості застосування»).

Припинення терапії препаратом Емтрицитабін/тено= фовір КРКА у пацієнтів із супутнім інфікуванням ВІЛ та HBV може бути пов’язане з тяжкими загостреннями гепатиту (див. розділ «Особливості застосування»).

Побічні реакції, що, можливо, були пов’язані із впливом емтрицитабіну та тенофовіру дезопроксилу і спостерігалися в дослідженнях та в постмаркетингових дослідженнях, перелічені в таблиці 2 ни= жче за системами органів організму та частотою. В межах кожної групи за частотою небажані явища наведені в порядку зменшення серйозності. Частота визначаєть= ся як: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100) або р= ідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000).

Таблиця 2.

Частота

Емтрицитабін

Тенофовіру дизопроксил

З боку кровоносної та лімфатичної системи:

Часто:

нейтропенія

Нечасто:

анемія³

З боку імунної системи:

Часто:

алергічні реакції

Харчування та обміну речови= н:

Дуже часто:

гіпофосфатемія¹

Часто:

гіперглікемія,

гіпертригліцеридемія

Нечасто:

гіпокаліємія¹

Рідко:

лактатацидоз²

Психічні розлади:

Часто:

безсоння, аномальні сновидіння

З боку нервової системи:

Дуже часто:

головний біль

запаморочення

Часто:

запаморочення

головний біль

З боку травної системи:

Дуже часто:

діарея, нудота

Часто:

підвищений рівень амілази, включаючи підвищений рівень амілази підшлункової залози, підвищений рівень ліпази сироватки, блювання, біль у животі, диспепсія

болі у животі, здуття живота, метеоризм

Нечасто:

панкреатит²

З боку гепатобіліарної сист= еми:

Часто:

підвищений рівень аспартату амінотрансферази (АСТ) та/або підвищений рівень аланіну амінотрансферази (АЛТ) в сироватці, гіпербілірубінемія

підвищений рівень трансаміназ

Рідко:

жирова дегенерація печінки², гепатит

З боку шкіри та підшкірної целюлярної тканини:

Дуже часті:

висипання

Часто:

везикулобульозне висипання, гнійничкові висипання, макулопапульозні висипання, висипання, свербіж, кропив’янка, зміна кольору шкіри (підвищена пігментація)³

Нечасто:

ангіоневротичний набряк⁴

Рідко:

ангіоневротичний набряк

З боку м’язово-скелетної системи та сполучної тканини:

Дуже часто:

підвищений рівень креатинкінази

Нечасто:

гострий некроз скелетних м’язів¹, м’язова слабкість^1<=
/sup>

Рідко:

остеомаляція (проявляється як біль в кістках та нечасто є однією з пр= ичин переломів)^1,4, міопатія¹

З боку сечовидільної системи:

Нечасто:

підвищений рівень креатиніну, протеїнурія

Рідко:

ниркова недостатність (гостра та хронічна), гострий некроз канальців, проксимальна ниркова тубулопатія, включаючи синдром Фанконі, нефрит (у то= му числі гострий інтерстиціальний нефрит)⁴, нефрогенний нецукровий діабет

Системні порушення та порушення, пов’язані із способом прийому :

Дуже часто:

астенія

Часто:

біль, астенія

¹ Побічна реакція може виникнути як наслідок проксимальної ниркової тубулопатії. Не вважається, що вона причинно пов’язана з тенофовіру дизопроксилом за відсутності цього захворювання.

² Див. також= «Опис окремих побічних реакцій».

³ Анемія була частою, зміна кольору шкіри (підвищена пігментація) була дуже частою, коли емтрицитабін застосовувався у педіатричних пацієнтів.

⁴ Ця побічна реакція була визначена під час постмаркетингових спостережень, але не спостерігалася в рандомізованих контрольованих клінічних дослідженнях у дорослих, у клінічних дослідженнях лікування емтрицитабіном ВІЛ у дітей, в рандомізованих контрольованих клінічних дослідженнях чи програмі розширеного доступу тенофовіру дизопроксилу. Категорія частоти була встановлена зі статистичних розрахунків на основі загальної кількості пацієнтів, які прийм= али емтрицитабін у межах рандомізованих контрольованих досліджень та програми розширеного доступу (n =3D 1563) або тенофовіру дизопроксил у межах рандомізованих контрольованих досліджень та програми розширеного доступу (n= =3D 7319).

Опис окремих побічних реакцій

Ниркова недостатність. Оскільки препарат Емтрицитабін/тенофовір КРКА може призвести до порушення роботи нирок, рекомендується спостерігати за функцією нирок (див. розділ «Особливості застосування»).

Взаємодія з диданозином. Одночасний прийом тенофовіру дизопроксилу та диданозину не рекомендуєть= ся, оскільки це призводить до посилення на 40‑60 % впливу дії диданозину,= що збільшує ризик виникнення побічних реакцій, пов’язаних з диданозином (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Р= ідко повідомлялося про випадки захворювання панкреатитом та лактатацидозом, інод= і з летальним наслідком.

Ліпіди, ліподистрофія та метаболічні порушення. Комбінована антиретровірусна терапія була пов’язана з метаболічними відхиленнями від но= рми, такими як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, інсулінова резистентні= сть, гіперглікемія та гіперлактатемія (див. розділ «Особливості застосуванн= я»).

Комбінована антиретровірусна терапія була пов’я= зана з перерозподілом жирів в організмі ВІЛ-інфікованих пацієнтів (ліподистрофія= ), включаючи втрату периферійного та лицевого підшкірного жиру, підвищену кількість внутрішньочеревного та нутрощевого жиру, гіпертрофію грудей та накопичення жиру у спинно-шийній ділянці «бичачий горб» (див. розділ «Особливості застосування»).

Синдром імунної реактивації. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на час введення комбінованої антиретровірусної терапії може виникнути запальна реакція на асимптоматичні або залишкові опортуністичні патогени (див. розділ «Особливості застосування»).

Остеонекроз. Випадки остеонекрозу спостерігалися у пацієнті= в із факторами ризику, розвиненим ВІЛ-захворюванням або яким тривалий час застосовували комбіновану антиретровірусну терапію (CART). Частота виникнен= ня зазначеного явища невідома (див. розділ «Особливості застосування»). <= /o:p>

Лактатацидоз та гепатомегалія тяжкої форми з жировою дегенерацією. Про лактатацидоз, що звичайно пов’язаний з жи= ровою дегенерацією печінки, повідомлялося при застосуванні аналогів нуклеозидів. Лікування аналогами нуклеозиду потрібно припинити за умов симптоматичної гіперлактатемії та метаболічного або молочного ацидозу, гепатомегалії, яка = поступово зростає або швидкого підвищення рівнів амінотрансферази (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші особливі популяції.

Пацієнти літнього віку. Застосування препарату Емтрицитабін/тенофовір КРКА пацієнтам віком пон= ад 65 років не вивчали. Пацієнти літнього віку більш схильні до зниження ниркової функції, тому під час лікування препаратом Емтрицитабін/тенофовір = КРКА пацієнтів літнього віку слід дотримуватися обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з нирковою недостатністю. Оскільки т= енофовіру дизопроксил може призвести до нефротоксичності, рекомендується ретельно контролювати ниркову функцію всіх пацієнтів з нирковою недостатністю, які приймають препарат (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти із супутніми інфекці= ями ВІЛ/ вірусу гепатиту типу B або типу C. У дослідженні GS-01-934 тільки обмежена кількість пацієнтів була водночас інфікована вірусом гепатиту типу B (n =3D 13) або вірусом гепатиту типу С (n =3D 26). Профіль побічних реакцій емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу у пацієнтів, одночасно інфікованих ВІЛ/ вірусом гепатиту типу B або ВІЛ/ вірусом гепатиту типу С, був аналогічним тому, що спостерігався у пацієнтів, інфікованих ВІЛ без супутньої інфекції. Проте, як слід очікувати в цій популяції пацієнтів, підвищення рівня АСТ (аспартату тр= ансамінази) та АЛТ (аланіну амінотрансферази) спостерігалися більш часто, ніж в загальн= ій популяції інфікованих ВІЛ.

Загострення гепатиту після припинення лікування. Після припинення лікування у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з поєднаною інфекцією HBV виникали клінічні та лабораторні ознаки загострення гепатиту (див. розділ «Особливості застосування»).

<= /p>
Термін придатності. 2 роки

Термін придатності після першого відкриття флак= она – 1 місяць.

=

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вищ= е 30 ºС у щільно закритому флаконі для захисту від дії вологи та світла. Зберігати у недоступному для дітей місці.<= /o:p>

<= /span>

Упаковка. По 30 таблеток у флаконі; по 1 флакону у коробці.

=

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробники. КРКА, д.= д., Ново место, Словенія/ KRKA, d. d., Novo mesto, Slovenia.<= /p>
ТАД Фарма ГмбХ, Німеччина/ TAD= Pharma GmbH, Germany.

<= o:p>

<= b>Місцезнаходження виробників та адреси місця провадження їх діяльності.<= o:p>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK'>Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія/ Smarjes= ka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK'>Хайнц-Лохманн-Штрассе 5, 27472 Куксхавен, Німеччина/ = -Lohmann-Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Germany.

Лікарський препарат за напрямками лікування	Впливи на зміну середньої процентної концентрації діючої речовини в AUC, C_max, C_min з 90% довірчими інтервалами, якщо такі є (механізм)	Рекомендація стосовно одночасного застосування з Емтрицитабін/тенофовір КРКА= (емтрицита= бін 200 <= /span>мг= , тенофовір= у дизопроксил 245 = мг= )=
ПРОТИІНФЕКЦІЙНІ
Антиретро= вірусні
Інгібітори протеази
Атазанаві= р/ ритонавір / тенофовіру дизопроксил (300 мг q.d./100 мг q.d./245 мг q.d.)	Атазанавір: AUC: ↓ 25 % (↓ 42 до ↓ 3) C_max: ↓ 28% (↓ 50 до ↑ 5) C_min: ↓ 26 % (↓ 46 до ↑ 10) Тенофовір: AUC: ↑ 37 % C_max: ↑ 34 % C_min: ↑ 29 %	Коригування дози не рекомендується. Збільшена експозиція тенофовіру м= оже посилювати пов’язані з тенофовіром несприятливі явища, включаючи ниркові порушення. Слід ретельно спостерігати за функцією нирок (див. розділ «Особливості застосування»).
Атазанаві= р/ ритонавір/ емтрицитабін	Взаємодія не досліджена.
Дарунавір= / ритонавір/ тенофовіру дизопроксил (300 мг q= .d. / 100 мг q.d. / 245 мг q.d.)	Дарунавір: AUC: ↔ C_min: ↔ Тенофовір: AUC: ↑ 22% C_min: ↑ 37%	Коригування дози не рекомендується. Збільшена експозиція тенофовіру м= оже посилювати пов’язані з тенофовіром несприятливі явища, включаючи ниркові порушення. Слід ретельно спостерігати за функцією нирок (див. розділ «Особливості застосування»).
Дарунавір= / ритонавір/ емтрицитабін	Взаємодія не досліджена.
Лопінавір= / ритонавір/ тенофовіру дизопроксил (400 мг b.i.d. / 100 мг b.i.d. / 245 мг q.d.)=	Лопінавір / Ритонавір: AUC: ↔ С_max: ↔ C_min: ↔ Тенофовір: AUC: ↑ 32% (↑ 25 до ↑ 38) С_max: ↔ C_min: ↑ 51% (↑ 37 до ↑ 66)	Коригування дози не рекомендується. Збільшена експозиція тенофовіру м= оже посилювати пов’язані з тенофовіром несприятливі явища, включаючи ниркові порушення. Слід ретельно спостерігати за функцією нирок (див. розділ «Особливості застосування»).
Лопінавір= / ритонавір/ емтрицитабін	Взаємодія не досліджена.
Нуклеозид= ні інгібітори зворотної транскриптази (nucleoside reverse transcriptase inhibitors – NRTIs)=
Диданозин= / тенофовіру дизопроксил	Одночасний прийом тенофовіру дизопроксилу та диданозину не рекомендує= ться, бо це призводить до 40–60 % підвищення системної експозиції диданози= ну, що збільшує ризик пов’язаних з диданозином небажаних реакцій (див. розділ «Побічні реакції»). Повідомлялося про нечасті, іноді летальні, випадки панкреатиту та лактатацидозу. Одночасне застосування тенофовіру дизопрокс= илу і диданозину в дозі 400 мг на добу було пов’язане із значним зниженням чи= сла лімфоцитів CD4, можливо, пов’язане із збільшенням внутрішньоклітинної взаємодії фосфорильованого (тобто активного) диданозину. Зменшена доза ди= данозину 250 мг, одночасно застосованого з терапією тенофовіру дизопроксилу, була пов’язана з високими темпами вірусологічної неефективності під час лікува= ння декількома контрольованими комбінаціями для лікування ВІЛ-І-інфекції.	Одночасне застосування препарату Емтрицитабін/тенофовір КРКА та диданозину не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).
Диданозин= / емтрицитабін	Взаємодія не досліджена.

Частота	Емтрицитабін	Тенофовіру дизопроксил
З боку кровоносної та лімфатичної системи:
Часто:	нейтропенія
Нечасто:	анемія³
З боку імунної системи:
Часто:	алергічні реакції
Харчування та обміну речови= н:
Дуже часто:		гіпофосфатемія¹
Часто:	гіперглікемія, гіпертригліцеридемія
Нечасто:		гіпокаліємія¹
Рідко:		лактатацидоз²
Психічні розлади:
Часто:	безсоння, аномальні сновидіння
З боку нервової системи:
Дуже часто:	головний біль	запаморочення
Часто:	запаморочення	головний біль
З боку травної системи:
Дуже часто:	діарея, нудота
Часто:	підвищений рівень амілази, включаючи підвищений рівень амілази підшлункової залози, підвищений рівень ліпази сироватки, блювання, біль у животі, диспепсія	болі у животі, здуття живота, метеоризм
Нечасто:		панкреатит²
З боку гепатобіліарної сист= еми:
Часто:	підвищений рівень аспартату амінотрансферази (АСТ) та/або підвищений рівень аланіну амінотрансферази (АЛТ) в сироватці, гіпербілірубінемія	підвищений рівень трансаміназ
Рідко:		жирова дегенерація печінки², гепатит
З боку шкіри та підшкірної целюлярної тканини:
Дуже часті:		висипання
Часто:	везикулобульозне висипання, гнійничкові висипання, макулопапульозні висипання, висипання, свербіж, кропив’янка, зміна кольору шкіри (підвищена пігментація)³
Нечасто:	ангіоневротичний набряк⁴
Рідко:		ангіоневротичний набряк
З боку м’язово-скелетної системи та сполучної тканини:
Дуже часто:	підвищений рівень креатинкінази
Нечасто:		гострий некроз скелетних м’язів¹, м’язова слабкість^1<= /sup>
Рідко:		остеомаляція (проявляється як біль в кістках та нечасто є однією з пр= ичин переломів)^1,4, міопатія¹
З боку сечовидільної системи:
Нечасто:		підвищений рівень креатиніну, протеїнурія
Рідко:		ниркова недостатність (гостра та хронічна), гострий некроз канальців, проксимальна ниркова тубулопатія, включаючи синдром Фанконі, нефрит (у то= му числі гострий інтерстиціальний нефрит)⁴, нефрогенний нецукровий діабет
Системні порушення та порушення, пов’язані із способом прийому :
Дуже часто:		астенія
Часто:	біль, астенія