ІНСТРУКЦІЯ<= o:p>

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

Неопа= ;кс®

(Neopax®)

Ск= 083;ад:

діюча речовина: іматиніб;

1 табl= 3;етка, вкрита плівковою оболонкою, містить 100 мг або 400 мг імати= ;нібу (у вигляді іматинібу мезилату);

д&= #1086;поміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзянl= 0;й, гідроксипрl= 6;пілцелюлоз= 072;, &#= 1094;елюлоза мікрокристk= 2;лічна, кросповідоl= 5;, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;

склад плівкової о = 73;олонки: &#= 1086;падрай білий (містить спирт полівінілоk= 4;ий, титану діоксид (Е 171), макрогол 3000, тальк), заліз&#= 1072; оксид жовти = 81; (Е 172), заліза оксид червоний ( = 45; 172).

&#= 1051;ікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.=

&= #1054;сновні фізико-хімі = 95;ні властивост= ;і:

таk= 3;летки по 100 мг: круглo= 0;, дещо двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки помаранчевl= 6;-коричневог&#= 1086; кольору з рискою з одного боку та зі скошен= 080;ми краями;

= таблетки по 400 мг: продоk= 4;гуваті, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки помаранчевl= 6;-коричневог&#= 1086; кольору.

= 060;армакотера&= #1087;евтична група. А = 85;тинеопласт&#= 1080;чні засоби. Інгібітори тирозинкінk= 2;зи BCR-<= /span>ABL. Іматиніб. Ко= 076; АТХ L01E A01.

Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;.

Фа= 088;макодинамі&= #1082;а.

Меха= ;нізм дії

Іматин= 10;б являє собою невелику молекулу білка – інгі= 073;ітора тирозинкінk= 2;зи, що потужно інгібує активність BCR-= ABL тирозинкінk= 2;зи (ТК), а також кілька рецепторів ТК: Kit, рецептора фактора стовбуровиm= 3; клітин (SCF), кодованого c-Ki= t-протоонког= 077;ном, рецептори домена дискоїдину (DDR1 і DDR2), колонієстиl= 4;улюючого фактора (CSF рецептор-1R) і тромбоцитаl= 8;ного фактора росту альфа- і бета-рецеп= 090;орів (PDGFR-альфа та PDGFR-бета). Іматиніб може також інгібувати клітинну ак = 90;ивність, опосередкоk= 4;ану активацією = 94;их рецепторниm= 3; кіназ.

Фарм= ;акодинаміч = 85;і ефекти

Іматин= 10;б є інгібітороl= 4; протеїнтирl= 6;зинкінази, яка потужно пригнічує BCR-ABL тирозинкінk= 2;зи in vitro, на клітинному рівні та in vivo. Діюча речовина селективно інгібує проліферацo= 0;ю та індукує апоптоз у BCR-ABL+ клітинних лініях, а також у щойн= 086; уражених лейкозних клітинах у пацієнтів і = 79; хронічним мієлобластl= 5;им лейкозом (ХМ= 051;) із позитивною філадельфіl= 1;ською хромосомою, = 072; також гострою лім = 92;областною лейкемією (ГЛЛ).

= 030;n vivo діюча речовина демонструє протипухлиl= 5;ну активність як єдиний засіб на тваринних м = 86;делях із використанl= 5;ям BCR-ABL+ пухлинних клітин.

Іматин= 10;б також є інгібітороl= 4; рецепторноo= 1; тирозинкінk= 2;зи для тромбоцитаl= 8;ного фактора рос = 90;у (PDGF), PDGF-R і фактора стовбуровиm= 3; клітин (SCF), с-Kit, а також інгібує PDGF- і SCF-опосередко&= #1074;ану клітинну активність. Іn vitro іматиніб інгібує проліферацo= 0;ю та індукує апоптоз у клітинах гастроінтk= 7;стинальних стромальниm= 3; пухлин (ГІСП) з експресіє= 02; активації Kit-мут= ації. Суттєва активація рецептора PDGF або BCR-ABL протеїнтирl= 6;зинкінази внаслідок злиття з різними білками-пар = 90;нерами або істотно= 11; продукції PDGF була залуче = 85;а в патогенез= 10; мієлодисплk= 2;стичних/міє&#= 1083;опроліферу= ючих пухлин (МДС/МПХ), гіпереозинl= 6;фільного синдрому/хр = 86;нічної еозинофільl= 5;ої лейкемії (ГЕС/ХЕЛ) та випираючої дерматофібl= 8;осаркоми (ДФСВ). Іматиніб інгібує передачу сигналу і проліферацo= 0;ю клітин, обумовлену порушенням = 88;егуляції PDGFR та активності ABL кінази.

= Клінічні дослідженнn= 3; при ХМЛ

Ефекти = 74;ність іматинібу заснована н = 72; загальній гематологіm= 5;ній та цитогенетиm= 5;ній відповіді н = 72; лікування і виживанні без прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я. За винятком вперше встановленl= 6;го діагнозу ХМ = 51; у хронічній фазі не існу= 108; контрольовk= 2;них досліджень, що демонстр = 91;ють позитивний клінічний ефект у вигляді пок = 88;ащення симптомів, пов’язаних = 10;з хворобою, аб= 086; підвищеногl= 6; виживання.=

Три масштабних міжнародниm= 3; відкритих н = 77;контрольов&#= 1072;них дослідженнn= 3; II фази були проведені з = 72; участю паці= 08;нтів із ХМЛ з позитивною філадельфіl= 1;ською хромосомою (Ph+= ) у таких стадіях захворюванl= 5;я: пізній, бластної кризи, фазі акселераціo= 1;, з іншими Ph+ лейкеміями або з ХМЛ у хронічній фазі, при умо&#= 1074;і неефективнl= 6;сті терапії альфа-інтер = 92;ероном (IFN). Одне масштабне відкрите багатоцентl= 8;ове міжнародне рандомізовk= 2;не дослідженнn= 3; III фази було проведено з = 72; участю хвор = 80;х з уперше виявленою ХМЛ з Ph+. Крім того, діти отримували лікування у двох дослідженнn= 3;х I фази і одному дослідженнo= 0; ІІ фази.

У всіх клінічних дослідженнn= 3;х 38-40 % пацієнтів були віком ≥60 років, а 10-12 % пацієнтів – = 805;70 років.

= 061;ронічна фаза, вперше встановленl= 0;й діагноз. Це дослідженнn= 3; III фази у дорослих пацієнтів д = 72;ло змогу порів = 85;яти лікування з = 72; допомогою монотерапіo= 1; іматинібом або комбінацієn= 2; альфа-інтер = 92;ерону (IFN) плюс цитарабін (Ara-C). Пацієнтам, я= 082;і мали недостатню відповідь (відсутніст= 00; повної гематологіm= 5;ної відповіді н = 72; 6 місяці терапії, підвищення рівня лейкоцитів, відсутністn= 0; повної цитогенетиm= 5;ної відповіді н = 72; 24 місяці), втратили реакцію на терапію (втрата повної гематологіm= 5;ної відповіді або повної цитогенетиm= 5;ної відповіді) або продемонстl= 8;ували тяжку непереносиl= 4;ість лікування, було дозвол = 77;но переходити до альтернатиk= 4;них груп лікування. У групі іматинібу пацієнти отримували 400 мг препарат = 91; щодня. У групі інтерферонm= 1; хворих лікували, починаючи з цільової дози інтерф = 77;рону 5 млн ОД/м²/до&#= 1073;у підшкірно у поєднанні з підшкірним введенням Ara-C 20 мг/м²/добу протягом 10 днів на місяць.

Загало = 84; 1106 пацієнтів були рандомізовk= 2;ні по 553 особи в кl= 6;жній групі. Вихідні дан= 10; були добре збалансоваl= 5;і поміж двома групами. Середній ві = 82; становив 51 рік (діапазон 18-70 років), 21,9 % пацієнтів б = 91;ли віком ≥ 60 років. 59 % станl= 6;вили чоловіки і 41 %&= shy; ‒ жінки; 89,9 % ‒ представниl= 2;и європеоїднl= 6;ї раси та 4,7 % – пр= 077;дставники негроїдної раси. Через сім років після залучення останнього пацієнта середня тривалість терапії першої ліні= 11; склала 82 та 8 місяців для групи іматинібу й інтерферонm= 1; відповідно. Середня тривалість лікування другої ліні= 11; терапії іматинібом склала 64 місяці. В цілому у пацієнтів, які отримув = 72;ли терапію першої ліні= 11; іматинібом, = 089;ередня добова доза становила 406 ±= ;76 мг. Первинно= 102; кінцевою точкою ефективносm= 0;і дослідженнn= 3; є виживання без прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я. Прогресуваl= 5;ня було визначено я = 82; будь-яка з та&#= 1082;их подій: прогресуваl= 5;ня до фази аксе= 083;ерації або бластно= 11; кризи, летальний наслідок, втрата повної гематологіm= 5;ної відповіді або повної цитогенетиm= 5;ної відповіді або збільшення рівня лейкоцитів = 91; пацієнтів, які не досягли повної гематологіm= 5;ної відповіді, незважаючи на адекватн = 77; лікування.

Повна цитогенетиm= 5;на відповідь, гематологіm= 5;на відповідь, молекулярнk= 2; відповідь (оцінка мінімальноo= 1; залишкової хвороби), час до фази акселераціo= 1; або бластно= 11; кризи, а також виживання є основними вторинними = 82;інцевими точками. Дан= 110; щодо відповіді н = 72; лікування н = 72;ведені в таблиці 1.

Та= 073;лиця 1

Терап= евтичний ефект досліджуваl= 5;ого лікування у пацієнтів з уперше виявленим ХМЛ (дані за 84 місяці)

Найвищий терапевтич= 085;ий ефект	Іматиніб	ІФН+Ara-C
n=3D553	n=3D553
Гематолог= 10;чна відповідь
ПГР (повна гематологі= 095;на реакція), пок= азник n (%)	534 (96,6 %)*	313 (56,6 %)*
[95 % ДІ (дов= ;ірчий інтервал)]	[94,7 %, 97,9 %]=	[52,4 %, 60 %] <= o:p>
Цитогенет = 80;чна відповідь
Го&#= 1083;овний показник ефективнос= 090;і n (%)	490 (88,6 %)*	129 (23,3 %)*
[95 % ДI] =	[85,7 %, 91,1 %]=	[19,9 %, 27,1 %]=
Повна ЦгР (цитогенети&#= 1095;на реакція) n (%)	456 (82,5 %)*	64 (11,6 %)*
Частко= ва ЦгР (ЧЦгР) n (%)	34 (6,1 %) =	65 (11,8 %)
Молекуляр = 85;а відповідь**
Головн= ий показник ефективнос= 090;і за 12 місяців (%) <= o:p>	153/305=3D50,2 %=	8/83=3D9,6 %
Го&#= 1083;овний показник ефективнос= 090;і за 24 місяці (%)	73/104=3D70,2 % =	3/12=3D25 %
Го&#= 1083;овний показник ефективнос= 090;і за 84 місяці (%)	102/116=3D87,9 %=	3/4=3D75 % =
* p<0,001, точний критерій Фішера. ** Відсот= ок молекулярн= 080;х ефектів розрахован= 086; на основі доступних зразків. Критер&= #1110;ї гематологі= 095;них реакцій (всі ефекти визначені після ≥4 тижнів): лейкоц&= #1080;ти <10 x 109/л, тромбоцити &l= t;450 x 109/л, мієлоцити + метамієлоц= 080;ти <5 % у крові, відсутніст= 100; у крові бластів та промієлоци= 090;ів, базофіли <20 %, екстрамеду= 083;ярний гемопоез не спостеріга= 108;ться. Критер&= #1110;ї цитогенети= 095;них реакцій: повний (0 % Ph+ метафази), частковий (1–= 35 %), менший (36–65 %) або мінімальни= 081; (66–95 %). Головний показник ефективнос= 090;і (0–35 %) складаєтьс= 103; з повної та часткової реакції. Головн&= #1080;й критерій молекулярн= 086;ї реакції: зме&= #1085;шення в периферій&#= 1085;ій крові кількості транскрипц= 110;й Bcr-Abl на ≥ 3 логарифми (визначаєть&#= 1089;я за допомого&#= 1102; кількісног= 086; аналізу ПЛР зі зворотною транскрипц= 110;єю в реальному часі) від стандартиз= 086;ваного вихідного рівня.

Ви= 079;начення показників повної гематологіm= 5;ної реакції, гол= 086;вної та повної цитогенетиm= 5;ної реакції на лікарську терапію першої ліні= 11; проводилосn= 3; за методом Каплана-Мей= 08;ра, де суб’єкти, &#= 1103;кі не реагувал = 80; не лікуванн= 03;, вибували з дослідженнn= 3; після останнього огляду. На ос&#= 1085;ові методу розрахованl= 6;, що сумарний ефект лікув = 72;ння першої лінії іматинібоl= 4; у період з 12 до 84 місяців терапії має покращитисn= 3; до таких показників: ПГР – із 96,4 % до 98,4 %, ПЦгР – із 69,5 % до 8= 7,2 % відповідно.

Вп= 088;одовж семирічних спостережеl= 5;ь у групах тер= 072;пії іматинібом зафіксованl= 6; 93
(16,8 %) випадки прогресуваl= 5;ня хвороби: 37 (6,7 %) – розвиток бластної кр = 80;зи та фази акселерацo= 0;ї, 31 – втрата ГЦгР, 15 (2,7 %) – втрk= 2;та ПГР або зростання кількості лейкоцитів та 10 (1,8 %) – смерть пацієнта, не пов’язана і = 79; ХМЛ. У групах лікування ІФН+Ara-C зафіксованl= 6; 165 (29,8 %) випадків прогресуваl= 5;ня хвороби, з яких 130 спосте= рігалися протягом медикаментl= 6;зної терапії ІФН+Ara= -C першої ліні= 11;.

Пе= 088;едбачувани&= #1081; відсоток пацієнтів, у яких не спостерігаl= 3;ася фаза акселераціo= 1; або бластна криза на 84 місяці терапії, у групах іматинібу був значно вищий порівняно з групою ІФН (92,5 % проти 85,1 %, р<0,001). Річний показник прогресуваl= 5;ня фази акселе = 88;ації або бластно= 11; кризи зменшувавсn= 3; пропорційнl= 6; часу медикаментl= 6;зної терапії і ст= 072;новив менше 1 % на четвертий т = 72; п’ятий рік лікування. Очікуваний показник виживання без прогрес = 91;вання хвороби на 84 місяці становив 81,2 % у групі іматинібу т = 72; 60 % у контрольніl= 1; групі (р<0,001). Щорічний рівень будь-= 103;кого виду прогресуваl= 5;ня ХМЛ також у динаміці зменшувавсn= 3;.

За= 075;альна смертність пацієнтів у групах іматинібу т = 72; ІФН+Ara-C становила 71 (12,8 %) та 85 (15,4 %) осіб віk= 6;повідно. Загальний передбачувk= 2;ний відсоток виживання н = 72; 84 місяці має складати 86,4 % (83, 90) проти 83,3 % (80, 87) у рандомізовk= 2;них групах іматинібу т = 72; ІФН+Ara-C відповідно (= 088;=3D0,073, логарифмічl= 5;ий ранговий критерій). На даний кінцевий результат значний вплив має ви= 089;окий перехідний показник ві = 76; ІФН+Ara-C до імат = 80;нібу. В подальшом = 91; ефект терапії іма = 90;инібом щодо виживання у хронічній фазі вперше діагностовk= 2;ного ХМЛ визначався шляхом ретроспектl= 0;вного аналізу вищезазначk= 7;них даних щодо іматинібу і = 79; первинними даними іншого досл= 10;дження в аналогічноl= 4;у режимі у фаз= 110; ІІІ з використанl= 5;ям ІФН+Ara-C (n=3D325).&nbs= p; У результа = 90;і аналізу спостерігаl= 3;ась перевага іматинібу над ІФН+Ara-C у загальних п = 86;казниках виживання (р<0,001); протягом= ; 42 місяців померло 47 (8,5 %) хворих у групах іматинібу т = 72; 63 (19,4 %) – у групах ІФН+Ara-C.

На довгострокl= 6;вий кінцевий результат у = 087;ацієнтів групи іматинібу значно впливав рів = 77;нь цитогенетиm= 5;них та молекулярнl= 0;х даних відповіді н = 72; лікування. Беручи до уваги очіку = 74;аний відсоток 96 % (93 %) пацієнтів і = 79; ПЦгР (ЧЦгР) на = 12 місяці, у яких не спостерігаk= 4;ся розвиток хвороби у вигляді фаз = 80; акселераціo= 1; або бластної кризи на 84 місяці, лише у 81 % хворих беk= 9; ГЦгР на 12 місяці не зафіксованl= 6; прогресуваl= 5;ня ХМЛ до пізнь= 086;ї стадії на 84 місяці (р<0,001 взагалі, р=3D0,25 між ПЦгР та ЧЦгР). У пацієнтів з= 10; зменшенням = 90;ранскрипці&#= 1111; Bcr-Abl на 12 місяці хоча б на 3 лог= арифми вірогіднісm= 0;ь переходу зі стадії ремісії до фази акселераціo= 1;/бластної кризи становить 99 % на 84 місяці. Подібні результати також були отримані пі = 76; час поетапн = 86;го 18-місячного аналізу.

У даному дослідженнo= 0; дозволялосn= 3; проводити підвищення дози препарату і = 79; 400 мг до 600 мг на добу, далі – і&= #1079; 600 мг до 800 мг на добу. Після 42 місяців спостережеl= 5;ня у 11 пацієнтів спостерігаl= 3;ося зменшення (протягом 4 тижнів) цитогенетиm= 5;ної реакції на лікування. З 11 пацієнтів 4 пацієнтам було підвищено дозу до 800 мг нk= 2; добу, у 2 із 4 відновиласn= 0; цитогенетиm= 5;на відповідь (1 ч&= #1072;сткова та 1 повна, у останнього також отримано молекулярнm= 1; відповідь). З&#= 1110; 7 пацієнтів, котрим дозу не підвищувалl= 0;, лише у одног= 086; спостерігаl= 3;ась відновлена повна цитогенетиm= 5;на відповідь. Відсоток де= 03;ких побічних реакцій був більший у хворих з підвищеним дозуванням 800 мг на добу порівняно з популяцією пацієнтів д = 86; підвищення доз (n=3D551). Найбільш розповсюджk= 7;ними побічними я = 74;ищами були кровотечі шлунково-ки = 96;кового тракту, кон’= 102;нктивіт та зростанн= 03; показників трансамінаk= 9;и або білірубіну. Частота виникнення інших побіч = 85;их ефектів є аналогічноn= 2; або нижчою.

Хронічн = 72; фаза, невдал= 072; терапія інтерферонl= 6;м. = Медикаментl= 6;зну терапію 532 дорослих пацієнтів проводили з початковою дозою 400 мг. Пацієнти були розпод= 10;лені на три основні категорії: відсутністn= 0; гематологіm= 5;ної відповіді (29 %), = 074;ідсутність цитогенетиm= 5;ної відповіді (35 %) або толерантніl= 9;ть до інтерферонm= 1; (36 %). Хворі перебували = 91; пізній хронічній фазі ХМЛ та отримували середньостk= 2;тистичну від попередньоk= 5;о 14-місячного лікування ІФН терапію = 074; дозуванні ≥25&t= imes;10⁶мкМЕ/тиждеl= 5;ь; середній ча = 89; від моменту встановленl= 5;я діагнозу – 32 місяці. Основна мінлива ефективнісm= 0;ь дослідженнn= 3; полягала у рівні цитогенетиm= 5;ної відповіді н = 72; лікування (повна та часткова відповідь, 0-35 % Ph+ метафаз у кістковому мозку).

У даному дослідженнo= 0; 65 % пацієнтів отримали головну цитогенетиm= 5;ну відповідь, щ= 086; була повною = 091; 53 % (підтвердже = 85;о 43 %) хворих (див. таблицю 2). Повна гематологіm= 5;на відповідь досягнута у 95 % пацієнтів.=

Фаза акселераціo= 1;. До випробуванl= 5;я залучено 235 дорослих пацієнтів у фазі акселераціo= 1;. Перші 77 хворих отримували початкову дозу препар = 72;ту 400 мг, у подальшому за протокол = 86;м було дозволено підвищити дозу. Останн= 110; 158 пацієнтів почали лікування з дози 600 мг.

Ос= 085;овна мінлива ефективнісm= 0;ь дослідженнn= 3; базувалася на показник = 91; гематологіm= 5;ної реакції, що також звітуваласn= 0; як повна гематологіm= 5;на відповідь, відсутностo= 0; випадків ле = 81;кемії (тобто відсутністn= 0; бластів у кістковому мозку та крові, але без повного відновленнn= 3; показників периферійнl= 6;ї крові як при повній відповіді), або перехід = 091; хронічну стадію ХМЛ. Підтверджеl= 5;а гематологіm= 5;на відповідь спостерігаl= 3;ась у 71,5 % пацієнті = 74; (див. таблицю 2= ). Важливо, що 27,7 % хворих тако = 78; отримали головну цитогенетиm= 5;ну реакцію. Повною відповідь була у 20,4 % (підтвердже = 85;о 16 %) пацієнтів. = 44;отепер у пацієнтів, &#= 1103;кі отримували дозу 600 мг, середній строк виживання у ремісії та з= 072;гальне виживання оцінюється на рівні 22,9 і 42,5 місяця відповідно.

Мієлоїд = 85;а бластна криза. До випробуванl= 5;я залучено 260 пацієнтів і = 79; мієлоїдною бластною кризою. В минулому 95 па&= #1094;ієнтів (37 %) отримувалl= 0; хіміотерапo= 0;ю для лікування ф = 72;зи акселераціo= 1; або бластно= 11; кризи (вже пролікованo= 0; пацієнти) та 16= 5 пацієнтів (63 %) не лікувались. Перші 37 хворих отримували = 87;очаткову дозу 400 мг, у подальшому за протокол = 86;м було дозволено підвищити дозу. Останн= 110; 223 пацієнти почали лікування з дози 600 мг.

Ос= 085;овною змінною ефективносm= 0;і був показни = 82; гематологіm= 5;ної відповіді, щ= 086; також звіту = 74;алась як повна гематологіm= 5;на відповідь, відсутностo= 0; ознак лейкозу або повернення до хронічно= 11; фази ХМЛ з подібними д = 86; фази акселе = 88;ації критеріями. = 059; даному дослідженнo= 0; 31 % пацієнтів отримав гематологіm= 5;ну відповідь (36 % раніше не лікованих пацієнтів т = 72; 22 % у минулому вже лікованих). Також рівен= 00; реакцій на терапію був вищий у хворих, які отримували дозу 600 мг (33 %) порівняно з тими, хто отримував 400 мг (16 %, р =3D 0,0220). Доте = 87;ер середній строк виживання пацієнтів, я= 082;і раніше не лікувалися, та тих, хто отримував медикаментl= 6;зну терапію, оцінюється на рівні 22,9 і 42,5 місяця відповідно.

Лімфоїд = 85;а бластна криза. До фази І досліджен = 85;я залучено обмежену кількість т = 72;ких пацієнтів (n=3D10). Гематологіm= 5;на відповідь п = 88;отягом 2-3 місяців спостерігаl= 3;ася на рівні 70 %. =

Таблиця 2 <= o:p>

Ві= 076;повідь на медикаментl= 6;зну терапію у до= 088;ослих, хворих на ХМ= 051;

	До&= #1089;лідження 0110. Да&= #1085;і за 37 місяців.= Хр&= #1086;нічна фаза, невдала терапія інтерферон= 086;м (n=3D532) =	До&= #1089;лідження 0109. Да&= #1085;і за 40,5 місяця. Фа&= #1079;а акселераці= 111; (n=3D235) =	До&= #1089;лідження 0102. Да&= #1085;і за 38 місяців.= Мі&= #1108;лоїдна бластна криза (n=3D260) =
Гем = 72;тологічна відповідь¹	% пацієнтів (ДІ_95%)
95 % (92,3-96,3= )	71 % (65,3-77,2= )	31 % (25,2-36,8= )
По&= #1074;на гематологі= 095;на реакція (ПГР)=	95 %	42 %	8 % =
Ві&= #1076;сутність ознак лейкозу (ВЛ) <= /o:p>	Не застосовув= 072;лось	12 %	5 % =
По&= #1074;ернення до хронічної стадії (ПХС) <= /o:p>	Не застосовув= 072;лось	17 %	18 %
Го&= #1083;овна цитогенети= 095;на реакція²<= /span>	65 % (61,2-69,5= )	28 % (22,0-33,9= )	15 % (11,2-20,4= )
Вз&= #1072;галі	53 %	20,4 %	7 % =
(Пі= дтверджено^= 3) [95 % ДІ]	(43 %) [38,6-47= ,2]	(16 %) [11,3-21= ,0]	(2 %) [0,6-4,4]=
Ча&= #1089;тково	12 %	7 % =	8 % =
¹К= ;ритерій гематологі= 095;ної відповіді (всі відпові&= #1076;і підтверджу= 102;ться у період ≥ 4 тижні) ПГР: д&#= 1086;слідження 0110 [лейкоцити <10x10⁹/л, тромбоцити <450x10⁹/л, мієлоцити+м&#= 1077;тамієлоцит= и <5 % у крові, відсутні в крові бласти та промієлоци= 090;и, базофіли <20 %, не залучений екстрамеду= 083;ярний гемопоез] та дослідженн= 103; 0102 і 0109 [АЧН (абсо= 083;ютне число нейтрофілі= 074;) ≥1,5x10⁹/л, тромбоцити ≥100x10⁹/л, відсутні бласти, бласти кісткового мозку < 5 % та відсутніст= 100; екстрамеду= 083;ярної патології]; ВЛ: критерії такі ж, як і для ПГР, але АЧН ≥1x10⁹/л та тромбоцити ≥20x10⁹/л (лише для 0102 та 0109); ПХС: <15 % бластів кісткового мозку (КМ) та периферійн= 086;ї крові (ПК), <30 % бласти+про мієлоцити у КМ та ПП, <20 % базофілів у ПК, відсутніст= 100; екстрамеду= 083;ярної патології, окрім хвороб печінки та селезінки (лише для 0102 та 0109). ²К= ;ритерії цитогенети= 095;ної відповіді Голо = 74;на відповідь складаєтьс= 103; з повної та часткової реакцій: повна (0 % Ph+ метафаз), часткова (1-35 %). ³Повна цитогенети= 095;на відповідь підтверджу= 108;ться шляхом проведення повторного цитогенети= 095;ного аналізу кісткового мозку мінім&#= 1091;м через один місяць після первинного дослідженн= 103; КМ.

Діти. До І фази клінічного дослідженнn= 3; із підвищен = 80;м дозуванням препарату залучено 26 дітей віком <= ;18 років із ХМЛ у хронічній фазі (n=3D11), під час бластно= 11; кризи або з Ph+ гострим лейкозом (n=3D15). Дана популяція х = 74;орих у минулому отримувала інтенсивну терапію: у 46 % в анамнезі трансплантk= 2;ція кісткового мозку (ТКМ) та у 73 % ‒ комбінова = 85;а хіміотерапo= 0;я. Пацієнтам було призначено дозування іматинібу 260 мг/ = 84;²/добу (n=3D5), 340 мг/м²/добу (n=3D9), 440 мг/м²/добу (n=3D7) та 570 мг/м²/до= ;бу (n=3D5). Із загальної кількості були доступні дл= 03; аналізу всього 9 пацієнтів і = 79; хронічною стадією ХМЛ та цитогенетиm= 5;ними даними; 4 (44 %) та 3 (33 %= ) пацієнти отримали відповідно повну та часткову ци = 90;огенетичну реакцію, значення ГЦгР – 77 %.

Вс= 100;ого до фази ІІ відкритого багатоцентl= 8;ового неконтрольl= 6;ваного дослідженнn= 3; залучено 51 дитину з уперше діагностовk= 2;ним ХМЛ у хронічній стадії. Пацієнтам призначено 340 = мг/м²/добу іматинібу без перерви = 091; зв’язку з відсутністn= 2; дозолімітуn= 2;чої токсичностo= 0; препарату. Після 8 тижнів терапії у дітей із впе= 088;ше діагностовk= 2;ним ХМЛ було отримано шв = 80;дку відповідь н = 72; лікування: ПГР – 78 %. Підвищений показник ПГ = 56; супроводжуk= 4;ався розвитком повної цитогенетиm= 5;ної реакції (ПЦгР) у 65 %, що подібний до отриманого результату = 91; дорослих пацієнтів. Також додатково Ч = 62;гР спостерігаl= 3;ась у 16 % тих, хто ма= 074; ГЦгР 81 %. У більшості хворих, які отримали ПЦгР між 3 та 10 місяцем лікування, середній час появи реакції оцінений на рівні 5,6 місяця (на основі мето = 76;у Каплана-Мей= 08;ра).

Кл= 110;нічні дослідженнn= 3; Ph+ГЛЛ (Ph-хромосомоп&= #1086;зитивний гострий лімфобластl= 5;ий лейкоз)

Вперше діагностовk= 2;ний = Ph+ГЛЛ. У про= 094;есі контрольовk= 2;ного дослідженнn= 3; (ADE 10) ефективносm= 0;і іматинібу порівняно з індукційноn= 2; хіміотерапo= 0;єю 55 вперше діагностовk= 2;ним пацієнтам віком від 55 років застосовувk= 2;ли монотерапіn= 2; іматинібом. = 059; результаті досягнуто значно вищого рівн= 03; повної гематологіm= 5;ної відповіді порівняно з хіміотерапo= 0;єю (96,3 % проти 50 %; р=3D0,0001). У випадках, коли консерватиk= 4;на терапія іматинібом була призна = 95;ена пацієнтам, я= 082;і погано реагували або не реагували взагалі на хіміотерапo= 0;ю, 9 (81,8 %) із 11 хворих отримали повну гематологіm= 5;ну відповідь. Клінічний ефект пов’язуєтьl= 9;я зі значним зменшенням транскрипцo= 0;ї bcr-abl у групі іматинібу п = 86;рівняно з групою хіміотерапo= 0;ї через 2 тижні лікування (р=3D= 0,02). Після індукції вс= 10; пацієнти отримували іматиніб та консолідацo= 0;йну хіміотерапo= 0;ю (див. таблицю 3= ), рівень транскрипцo= 0;ї bcr-abl в обох групах чере = 79; 8 тижнів був однаковим. Я= 082; і очікувалосn= 0; на початку дизайну дослідженнn= 3;, не було зафіксованl= 6; різниці у тривалості ремісії, виживанні при повному одужанні аб = 86; загальному показнику виживання. Також паціє = 85;ти з повною молекулярнl= 6;ю відповіддю та мінімаль = 85;ими залишками хвороби мал = 80; кращий результат лікування у показниках тривалості ремісії (р=3D0,01) т&= #1072; виживання після повного одужання.

Пі= 076; час чотирьо = 93; неконтрольl= 6;ваних клінічних досліджень (AAU= 02, ADE04, AJP01 та AUS01) популяції і = 79; 211 вперше діагностовk= 2;них Ph+ГЛЛ пацієнтів отримали результати, аналогічні до вищенаведеl= 5;их. Терапія іма = 90;инібом у комбінаці= 11; з індукційн = 86;ю хіміотерапo= 0;єю (див. таблицю 3) призвела до рівня гематологіm= 5;ної відповіді у 93 % (147 із 158 досліджениm= 3; пацієнта) та рівня головної цитогенетиm= 5;ної відповіді у 90 % (19 з 21 дослідженоk= 5;о пацієнта). Повна молекулярнk= 2; реакція дос= 03;гла 48 % (49 зі 102 досліджениm= 3; хворих). Показники виживання після повного одужання (ВПО) та загальної в = 80;живаності (ЗВ) у двох дослідженнn= 3;х (AJP01 та AUS01) переви = 97;или 1 рік, що є більшим за дані істори = 95;ного моніторингm= 1; (ВПО p<0,001; ЗВ p<0,0001).<= /span>

Таблиця 3

Схема лікування хіміотерапo= 0;єю у комбінаці= 11; з іматинібо = 84;

Досліджен = 85;я ADE10
Пр&= #1077;фаза	ДЕ&= #1050;С 10 мг/м² перорально, дні 1-5; ЦФ 200 мг/м^= 2 в/в, дні 3, 4, 5; МТС 12 мг спінально, день 1
Ін&= #1076;укція ремісії	ДЕ&= #1050;С 10 мг/м² перорально, дні 6-7, 13-16; ВКР 1 мг в/в, дні 7, 14; ІДА 8 мг/м² в/в (0,5 го= 076;ини), дні 7, 8, 14, 15; ЦФ 500 мг/= 084;²в/в (1 година) день 1; Ara-C 60 мг/м^{2 в/в, дні 22-25, 29-32}
Ко&= #1085;солідаційн= ;а терапія I, III, V	МТ&= #1057; 500 мг/м²в/в (24 години), дні 1, 15; 6-МП 25 мг/м² перорально, дні 1-20
Ко&= #1085;солідаційн= ;а терапія II, IV	Ara-C 75 мг/м²в/в (1 гоk= 6;ина), дні 1-5; VM26 60 мг/м² = 074;/в (1 година), дні 1-5=
Досліджен = 85;я AAU02
Ін&= #1076;укційна терапія (впk= 7;рше діагн. Ph+ГЛЛ)	Да&= #1085;орубіцин 30 мг/м² в/в, дн= 10; 1-3, 15-16; ВКР 2 мг загальна доза в/в, дні 1, 8,= 15, 22; ЦФ 750 мг/м² в/в, дні 1, 8; преднізон 60 мг/м² перорально, дні 1-7, 15-21; ІДА 9 мг/м² перорально, дні 1-28; МТС 15 мг спінально, дні 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 мг сп= ;інально, дні 1, 8, 15, 22; метил&#= 1087;реднізолон 40 мг спінально, дні 1, 8, 15, 22
Ко&= #1085;солідаційн= ;а терапія (впk= 7;рше діагн. Ph+ГЛЛ)	Ara-C 1,000 мг/м²/12 год в/k= 4; (3 години), дні 1-4; мітоксантр= 086;н 10 мг/м² в/в, дн= 10; 3-5; МТС 15 мг спінально, день 1; метилп= ;реднізолон 40 мг спінально, день 1
Досліджен = 85;я ADE04
Пр&= #1077;фаза	ДЕ&= #1050;С 10 мг/м² перорально, дні 1-5; ЦФ 200 мг/м^= 2 в/в, дні 3-5; МТС 15 мг спінально, день 1
Ін&= #1076;укційна терапія I	ДЕ&= #1050;С 10 мг/м² перорально, дні 1-5; ВКР 2 мг в/в, дні 6, 13, 20; данорубіци= 085; 45 мг/м²в/в, дн= 10; 6-7, 13-14
Ін&= #1076;укційна терапія II	ЦФ 1 г/м² в/в (1 год= ина), дні 26, 46; Ara-C 75 мг/м^{2 в/в (1 година), дні 28-= 31, 35-38, 42-45; 6-МП 60 мг/м² перорально, дні 26-46}
Ко&= #1085;солідаційн= ;а терапія	ДЕ&= #1050;С 10 мг/м² перорально, дні 1-5; віндезин 3 мг/м² в/в, день 1; МТС 1,5 г/м= ² в/в (24 години), ден= 100; 1; етопозид 250 мг/м² в/в (1 гоk= 6;ина) дні 4-5; Ara-C 2x 2 г/м² &#= 1074;/в (3 години, 12 год&#= 1080;н), день 5
Досліджен = 85;я AJP01
Ін&= #1076;укційна терапія	ЦФ = 1,2 г/м² в/в (3 год= ини), день 1; данорубіци= 085; 60 мг/м² в/в (1 година), дні 1-3; вінкристин 1,3 мг/м² в/в, дні= 1, 8, 15, 21; преднізоло= 085; 60 мг/м²/добу перорально
Ко&= #1085;солідаційн= ;а терапія	Ку&= #1088;с альтернати= 074;ної хіміотерап= 110;ї: висока доза хіміотерап= 110;ї з МТС 1 г/м² в/= в (24 години), ден= 100; 1 та Ara-C 2 г/м² в/в= (12 годин), дні 2-3, 4 цикли
Пі&= #1076;тримуюче лікування	ВК&= #1056; 1,3 г/м² в/в, день 1; преднізоло= 085; 60 мг/м² перорально, дні 1-5
Досліджен = 85;я AUS01
Ін&= #1076;укційно-коl= 5;солідаційн= 072; терапія	Сх&= #1077;ма гіпер-CVAD: ЦФ 300 мг/м² в/в (3 гоk= 6;ини, 12 годин), дні 1-3; вінкристин 2 мг в/в, дні 4, 11; доксорубіц= 080;н 50 мг/м² в/в (24 години), день= 4; ДЕКС 40 мг/добm= 1; в дні 1-4 та 11-14, альтернати= 074;но з МТС 1 г/м² в/= в (24 години), ден= 100; 1, Ara-C 1 г/м² в/в (2 години, 12 годи&= #1085;), дні 2-3 (всього 8 курсів)
Пі&= #1076;тримуюче лікування	ВК&= #1056; 2 мг в/в в місяць протягом 13 місяців; преднізоло= 085; 200 мг перорально, 5 днів у місяць протягом 13 місяців
Всі схеми лікування включають призначенн= 103; стероїдів для профілакти= 082;и захворюван= 100; ЦНС.
Ara-C – ци = 90;озину арабінозид; ЦФ – циклофо&= #1089;фамід; ДЕКС – декса&= #1084;етазон; МТС – метотр&= #1077;ксат; 6-МП – 6-меркап = 90;опурін; VM26 – теніпози = 76;; ВКР – вінкри&= #1089;тин; ІДА – ідаруб&= #1110;цин; в/в – внутріш= ньовенно.

Педіатр = 80;чні пацієнти =

У дослідженнo= 0; I2301 93 пацієнти (в&= #1110;ком від 1 до 22 рокіk= 4;) з Ph + ГЛЛ були зараховані до відкритого, багатоцентl= 8;ового, послідовноo= 1; когорти, нер= 072;ндомізован&= #1086;го випробуванl= 5;я фази III та отри= ;мували лікування іматинібом (340 мг/м²/добу) у поєднанні з = 110;нтенсивною хіміотерапo= 0;єю після індукційноo= 1; терапії. Іматиніб вводили з перервами в когортах 1-5, зі збільшенняl= 4; тривалості та раннім початком прийому іма = 90;инібу від когорти до когорти; когорта 1, яка отримує найнижчу інтенсивніl= 9;ть, і когорта 5, яка отримує = 085;айвищу інтенсивніl= 9;ть іматинібу (найдовша тривалість = 91; днях із пост= 110;йним добовим дозуванням іматинібу п= 10;д час перших курсів хіміотерапo= 0;ї). Постійне щоденне зас = 90;осування іматинібу н = 72; початку лікування в поєднанні з хіміотерапo= 0;єю у когорти 5 пацієнтів (n=3D50) покращило 4-річну виживаністn= 0; без подій (EFS) порівняно з історичним контролем (n=3D120), які отримували стандартну хіміотерапo= 0;ю без іматині = 73;у (69,6 % проти 31,6 % відповідно). За оцінками, 4-річна ОС у когортних 5 п&#= 1072;цієнтів становила 83,6 % порівняно з 44,= 8 % у попередніх контрольниm= 3; групах. 20 із 50 (40 %) пацієнтів у когорті 5 отримали трансплантk= 2;цію гематопоетl= 0;чних стовбуровиm= 3; клітин.

Таблиця 4

Сх= 077;ма лікування хіміотерапo= 0;єю у комбінаці= 11; з іматинібо = 84; у дослідженнo= 0; І2301

Блок консолідац= 110;ї 1 (3 тижні)

VP-16 (Етопозид) (100 мг/м²/добу, в/в): доба 1-5.

Іфосфамід (1,8 г/м²/добу, в/в= ): доба 1-5.

МЕСНА (360 мг/м²⁼/дозу кожні 3 години x 8 доз/добу, в/в): доба 1-5.

Г-КСФ (5 мкг/кг, п/ш): доба 6-15 або до АЧН >1500 пост надір

в/ш Метотрекса= 090; (вікова стандартиз= 072;ція): доба 1 ТІЛЬКИ= . Потрійна інтратекал= 100;на терапія (вікова стан&= #1076;артизація): доба 8, 15.

Бл&= #1086;к консолідац= 110;ї 2 (3 тижні)

Метотрекса= ;т (5 г/м² за 24 години, в/в): доба 1.

Лейковорин (75 мг/м² на 36 годину, в/в; 15 мг/м² в/в або = перорально кожні 6 годин= x 6 доз) ІІІ: доба= ; 2 та 3.

Потрійна інтратекал= 100;на терапія (вікова стан&= #1076;артизація): доба 1.

ARA-C (цитарабін= ;) (3 г/м²/дозу кожні 12 годин= ; x 4, в/в): доба 2 та 3.

Г-КСФ (5 мкг/кг, п/ш): доба 4-13 або до АЧН >1500 пост надір.

Бл&= #1086;к реіндукції 1<= o:p>

(3 тижні)

VCR (вінкристи&= #1085;) (1,5 мг/м²/добу, в/в): доба 1, 8 та 15.

DAUN (даунорубіц&#= 1080;н) (45 мг/м²/добу болюсно, в/в): доба 1 та 2.

CPM (циклофосфа&#= 1084;ід) (250 мг/м²/дозу кожні 12 годин= ; x 4 дози, в/в): доба 3 та 4.

ПЕГ-АСП (2500 МО/ = 84;², в/м): доба 4.

Г-КСФ (5 мкг/кг, п/ш): доба 5-14 або до АЧН >1500 пост надір.

Потрійна інтратекал= 100;на терапія (вікова стан&= #1076;артизація): доба 1 та 15.

DEX (дексаметаз&#= 1086;н) (6 мг/м²/добу, п/о): доба 1-7 та 15-21.<= o:p>

Бл&= #1086;к інтенсифік= 072;ції 1 (9 тижнів)

Метотрекса= ;т (5 г/м² за 24 годин, в/в): доба 1 та 15.

Лейковорин (75 мг/м² на 36 годину, в/в; 15 мг/м² в/в або п/о кожні 6 годин x 6 доз) ІІІ: доба 2, 3, 16 тk= 2; 17.

Потрійна інтратекал= 100;на терапія (вікова стан&= #1076;артизація): доба 1 та 22.

VP-16 (Етопозид) (100 мг/м²/добу, в/в): доба 22-26.

CPM (циклофосфа&#= 1084;ід) (300 мг/м²/добу, в/в): доба 22-26.

МЕСНА (150 мг/м²⁼/добу, в/в): доба 22-26.

Г-КСФ (5 мкг/кг, п/ш): доба 27-36 або до АЧН >1500 пост надір.

ARA-C (цитарабін= ;) (3 г/м² кожні 12 годин, в/в): доба 43, 44.

L-Аспарагін = 72;за (6000 МО/м², в/м): доба 44.

Блок інтенсифік= 072;ції 2 (3 тижні)

VCR (вінкристин) = (1,5 мг/м²/добу, в/в): доба 1, 8 та 15.

DAUN (даунорубі= цин) (45 мг/м²/добу болюсно, в/в): доба 1 та 2.

CPM (циклофосф&= #1072;мід) (250 мг/м²/дозу кожні 12 годин= ; x 4 дози, в/в): доба 3 та 4.

ПЕГ-АСП (2500 МО/ = 84;², в/м): доба 4.

Г-КСФ (5 мкг/кг, п/ш): доба 5-14 або до АЧН >1500 пост надір.

Потрійна інтратекал= 100;на терапія (вікова стан&= #1076;артизація): доба 1 та 15.

DEX (дексаметаз&#= 1086;н) (6 мг/м²/добу, п/о): доба 1-7 та 15-21.<= o:p>

Бл&= #1086;к інтенсифік= 072;ції 2 (9 тижнів)

Метотрекса= ;т (5 г/м² за 24 годин, в/в): доба 1 та 15.

Лейковорин (75 мг/м² на 36 годину, в/в; 15 мг/м² в/в або п/о кожні 6 годин x 6 доз) І= 030;І: доба 2, 3, 16 та 17.

Потрійна інтратекал= 100;на терапія (вікова стан&= #1076;артизація): доба 1 та 22.

VP-16 (Етопозид) (100 мг/м²/добу, в/в): доба 22-26.

CPM (циклофосф&= #1072;мід) (300 мг/м²/добу, в/в): доба 22-26.

МЕСНА (150 мг/м²⁼/добу, в/в): доба 22-26.

Г-КСФ (5 мкг/кг, п/ш): доба 27-36 або до АЧН >1500 пост надір.

ARA-C (цитарабін= ;) (3 г/м² кожні 12 годин, в/в): доба 43, 44.

L-Аспарагін = 72;за (6000 МО/м², в/м): доба 44.

Пі&= #1076;тримуюча терапія

(8-тl= 0;жневі цикли)

Ци&= #1082;ли 1–4

Метотрекса= ;т (5 г/м² за 24 години, в/в): доба 1.

Лейковорин (75 мг/м² на 36 годину, в/в; 15 мг/м² в/в або п/о кожні 6 годин x 6 доз) І= 030;І: доба 2 та 3.

Потрійна інтратекал= 100;на терапія (вікова стан&= #1076;артизація): доба 1, 29.

VCR (вінкристи&= #1085;) (1,5 мг/м², в/в): доба 1, 29.

DEX (дексамета&= #1079;он) (6 мг/м²/добу п/о): доба 1-5; 29-33.

6-меркаптоп = 91;рин (75 мг/м²/добу, п/о): доба 8-28.

Метотрекса= ;т (20 мг/м²/тижде= ;нь, п/о): доба 8, 15, 22.

VP-16 (Етопозид) (100 мг/м², в/в): доба 29-33.

CPM (циклофосф&= #1072;мід) (300 мг/м², в/в): доба 29-33.

МЕСНА в/в доба 29-33.

Г-КСФ (5 мкг/кг, п/ш): доба 34-43..<= /p>

Пі&= #1076;тримуюча терапія

(8-тl= 0;жневі цикли) Цикл 5<= /o:p>

Краніальне опроміненн= 103; (тільки Блок = 5).

12 грей у 8 фрак= ;ціях (доз опроміненн= 103; за один сеанс) для всіх пацієн&#= 1090;ів, у яких діагностов= 072;ний статус ЦНС1 т= а ЦНС2.

18 грей у 10 фракціях (доз опроміненн= 103; за один сеанс) для всіх пацієнтів, у яких діагностов= 072;ний статус ЦНС3.

VCR (вінкристи&= #1085;) (1,5 мг/м²/добу, в/в): доба 1, 29.

DEX (дексаметаз&#= 1086;н) (6 мг/м²/добу, п/о): доба 1-5; 29-33.

6-меркаптоп = 91;рин (75 мг/м²/добу, п/о): доба 11-56 (віk= 6;мова від 6-меркаптопу&= #1088;ину протягом 6-10 д= 10;б краніально= 075;о опроміненн= 103;, починаючи з 1 доби Циклу 5. i= 5;очинають прийом 6-меркаптопу&= #1088;ину з 1 доби після завершення краніально= 075;о опроміненн= 103;).

Метотрекса= ;т (20 мг/м²/тижде= ;нь, п/о): доба 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50.=

Пі&= #1076;тримуюча терапія

(8-тl= 0;жневі цикли) Цикли = 6-12

VCR (вінкристи&= #1085;) (1,5 мг/м²/добу, в/в): доба 1, 29.

DEX (дексамета&= #1079;он) (6 мг/м²/добу, п/о): доба 1-5; 29-33.

6-меркаптоп = 91;рин (75 мг/м²/добу, = 87;/о): доба 1-56.

Метотрекса= ;т (20 мг/м2/тиждень, п/о): доба 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, = 50.

Г-КСФ R= 11; гранулоцитk= 2;рний колонієстиl= 4;улюючий фактор, VP-16 – етопозид, MTX – метотрексаm= 0;, в/в – внутрішньоk= 4;енно, п/ш – підшкірно, IT – внутрішньоm= 6;кірний, PO – пероральн&= #1080;й, IM – внутрішньоl= 4;’язовий, ARA-C – цитарабіl= 5;, CPM – циклофосфаl= 4;ід, VCR – вінкристин, DEX – дексамета = 79;он, DAUN – даунорубіцl= 0;н, L-ASP – L-аспарагіна= 079;а, ПЕГ-АСП =3D ПЕГ аспарагінаk= 9;а, МЕСНА – 2-мерк&= #1072;птоетан сульфонат натрію, ІІІ – або до MTX рівень <0,1 мкМ.

До= 089;лідження AIT07 було багатоцентl= 8;ове, відкрите, рандомізовk= 2;не, фаза II/III дослі = 76;ження, яке включал = 86; в себе 128 пацієнтів (в= 110;ком від 1 до 18 рокіk= 4;), які отримували лікування і = 84;атинібом у поєднанні = 079; хіміотерапo= 0;єю. Дані щодо безпеки цього дослі = 76;ження з великою вірогіднісm= 0;ю відповідаюm= 0;ь профілю без = 87;еки іматинібу для пацієнтів з Ph+= ГЛЛ.

Загостр = 77;ння/резисте&= #1085;тність Ph+ГЛЛ. При заст= 086;суванні монотерапіo= 1; іматинібом пацієнтам і = 79; загостреннn= 3;м або резистентнo= 0;стю до лікуванн= 03; Ph+ГЛЛ відповідь н = 72; медикаментl= 6;зну терапію зафіксованl= 6; у 53 з 411 хворих, головну цитогенетиm= 5;ну реакцію – у 23 %, гематологіm= 5;ну реакцію – у 30 % (9 % ‒ повна). Примітка: 353 із 411 пацієнтів лікувались = 91; програмах і = 79; розширеним доступом, де не було зібрано дан = 80;х про головну відповідь н = 72; проведену терапію. Середній ча = 89; прогресуваl= 5;ня всієї популяції (411 хворих) із загостреннn= 3;м або резисте = 85;тністю до лікуванн= 03; Ph+ГЛЛ становив 2,6-3,1 місяця, а середній показник загального виживання – від 4,9 до 9 місяців. Аналогічні дані були от= 088;имані при повторному = 72;налізі із включенням лише пацієнтів віком від 55 років.

Кл= 110;нічні дослідженнn= 3; МДС/МПС

Кл= 110;нічний досвід заст = 86;сування іматинібу при даній патології обмежений т = 72; базується на показниках гематологіm= 5;ної та цитогене = 90;ичної відповіді. Відсутні будь-які клі= 085;ічні дослідженнn= 3;, що демонструвk= 2;ли б значний кл= 110;нічний ефект медикаментl= 6;зної терапії або зростання рівня виживаностo= 0; хворих. Під час фази ІІ відкритого багатоцентl= 8;ового клінічного дослідженнn= 3; (В2225) проводилосn= 3; тестування іматинібу у різних популяціях пацієнтів і = 79; захворюванl= 5;ями, які загрожують життю та пов’язані з Abl, Kit або PDGFR протеїнтирl= 6;зинкінази. У випробуванl= 5;і брали участ= 00; 7 хворих на МДС/МПС, які отримували 400 мг іматиніб = 91; на день. У трьох із них спостерігаl= 3;ась ПГР та у одного –ЧГР. Під час дослідженнn= 3; три з чотирьох пацієнтів з виявленою перебудовоn= 2; гена PDGFR отримали гематологіm= 5;ну відповідь (2 ПГР та 1 ЧГР). Вік хворих с= 090;ановив від 20 до 72 рокі = 74;.

Бу= 074; створений реєстр досліджень (дослідженн= 03; L2401) для збору даних про довгострокl= 6;ву безпеку та ефективнісm= 0;ь у пацієнтів, які стражда = 83;и мієлопроліm= 2;еративними новоутвореl= 5;нями з реаранжув = 72;нням PDGFR-β та які отримували лікування іматинібом. 23 пацієнти, зареєстровk= 2;ні у цьому реєстрі, отримували іматиніб у середній добовій доз= 10; 264 мг (діапазон= ;: від 100 до 400 мг) середньою тривалістю 7,2 року (від 0,1 до 12,7 року). Через о&= #1075;лядність цього реєстру, дан= 110; для гематологіm= 5;них, цитогенетиm= 5;них та молекулярнl= 0;х оцінок були доступні дл= 03; 22, 9 та 17 із 23 зарахованиm= 3; пацієнтів відповідно. Якщо припус = 90;ити, що пацієнти = 079; відсутніми даними не да= 074;али клінічної відповіді н = 72; лікування, ХСН спостерігаk= 4;ся у 20/23 (87 %) пацієнтів, CCyR ̵= 1; у 9/23 (39,1 %) пацієнтіk= 4;, а MR – у 11/23 (47,8 %) пацієнтів відповідно. Коли коефіцієнт відповіді розраховуєm= 0;ься у пацієнтів, &#= 1103;кі мають прина = 81;мні одну достовірну оцінку, частота від = 87;овідей для ХСН, CCyR та М= 056; становила 20/22 (90,9= %), 9/9 (100 %) та 11/17 (64,7 %) відповідно.

Та= 082;ож у подальшом = 91; у 13 виданнях було опубліковаl= 5;о звіти про 24 пацієнтів і = 79; МДС/МПС. 21 хворий отримував 400 мг іматиніб = 91; на добу, решт&#= 1110; було призначено = 84;енші дозування. Перебудова гена PDGFR виявлена у 11 пацієнтів, 9 і&= #1079; них отримал = 80; ПГР та 1 – ЧГР. Вік хворих с= 090;ановив від 2 до 79 рокіk= 4;. В останніх публікаціяm= 3; з’явилась оновлена інформація про 6 із 11 пацієнтів, у= 089;і вони знаход = 80;лися у цитогенетиm= 5;ній ремісії (період 32-38 місяців). У подібній публікації наведено дані довготриваl= 3;их спостережеl= 5;ь за 12 пацієнтами із МДС/МПС та перебудовоn= 2; гена PDGFR (5 хворих з дослідженнn= 3; В2225). Ці хворі отримували іматиніб у середньому протягом 47 місяців (від 24 днів до 60 місяців). Спостережеl= 5;ня за 6 із них триває вже протягом 4 ро&#= 1082;ів. У 11 хворих зафіксованk= 2; швидка ПГР, у 10 – повна нормалізацo= 0;я цитогенетиm= 5;них показників та зменшенн= 03; або повне зникнення кількості транскрипцo= 0;й. Гематологіm= 5;на та цитогене = 90;ична відповідь виникала в середньому протягом 49 місяців (від 19 до 60) та 47 місяців (від 16 до 59) відповідно. Рівень загального виживання з моменту встановленl= 5;я діагнозу склав 65 місяц&= #1110;в (від 25 до 234). Заст= осування іматинібу пацієнтам б = 77;з генетичних транслокацo= 0;й не призводи = 83;о до значних клінічних результатіk= 4;.

Ві= 076;сутні будь-які клінічні дослідженнn= 3; дітей із МДС/МПС. Інформація про 5 пацієнтів і = 79; МДС/МПС, пов’язаних = 79; перебудовоn= 2; гена PDGFR, була опубліковаl= 5;а у 4 виданнях. Вік хворих б= 091;в від 3 місяців до 4 років, іматиніб призначали = 91; дозі 50 мг або від = 92,5 мг/м² до 340 мг/м= ;² на добу. У всіх пацієнтів зафіксованl= 6; повну гематологіm= 5;ну відповідь, цитогенетиm= 5;ну та/або клінічну відповідь. ⁼

Клін= ;ічні дослідженнn= 3; за участю пацієнтів і = 79; ГЕС /ХЕЛ

У процесі одного відкритого багатоцентl= 8;ового клінічного дослідженнn= 3; фази II (дослідженн= 03; препарату B2225) проводилосn= 0; випробуванl= 5;я іматинібу в різних популяціях пацієнтів і = 79; захворюванl= 5;ями, що загрожувалl= 0; життю, пов’язанимl= 0; з Abl, Kit або протеїнтирl= 6;зинкіназою рецептора ТФР. У процесі цього дослідженнn= 3; 14 пацієнтів з ГЕС/ХЕЛ проходили лікування іматинібом = 91; дозі від 100 мг до 1000 мг на доб = 91;. Крім того, як повідомлялl= 6;сь у 35 опубліковаl= 5;их описах випадків та дослідженнn= 3;х серії випадків, 162 пацієнти з ГЕС/ХЕЛ отримували іматиніб у дозах від 75 мг до 800 мг на добm= 1;. Цитогенетиm= 5;ні порушення оцінювалисn= 0; у 117 пацієнтів= із загальною чисельністn= 2; популяції 176 пацієнтів. У 61 зі 117 пацієнтів було виявлено гібридну кіназу FIP1L1-PDGFRα. В інших 3 опубліковаl= 5;их описах випадків ще = 091; чотирьох пацієнтів і = 79; ГЕС була виявлена позитивна реакція на FIP1L1-PDG= FRα. Всі 65 пацієнтів з позитивною реакцією на = 075;ібридну кіназу FIP1L1-PDGFRα досягли стійкої гематологіm= 5;ної відповіді протягом місяця (діап= 072;зон від 1+ до 44+ міся= 094;ів, які були цензурованo= 0; на момент повідомленl= 5;я). Як повідомлялl= 6;ся в недавній публікації, 21 = із 65 цих пацієнтів також досягли повної моле = 82;улярної ремісії зі середнім періодом подальшого спостережеl= 5;ня 28 місяців (діапазон 13-67 місяців). Вік цих пацієнт= 10;в коливався від 25 до 72 рокі = 74;. Крім того, у інших описа = 93; випадків дослідники повідомлялl= 0; про поліпшення = 91; симптоматиm= 4;і та порушеннях функцій інш = 80;х органів. Спо= 089;терігали покращення = 79; боку серця, н&#= 1077;рвової системи, шкіри/підшк= 10;рних тканин, органів дихальної с = 80;стеми/грудн&= #1086;ї клітки/сере = 76;остіння, опорно-рухо = 74;ого апарату/спо = 83;учної тканини/суд = 80;н, шлунково-ки = 96;ковому тракту.

Ко= 085;трольовані дослідженнn= 3; за участю дітей із ГЕС/&#= 1061;ЕЛ не проводилисn= 0;. У 3 публікація= 093; про трьох ~~(3)~~ пацієнтів з ГЕС і ХЕЛ, пов’язаних = 10;з рецептором ТФР, була зареєстровk= 2;на перебудова генів. Вік цих пацієнтів коливався від 2 до 16 рокіk= 4;, іматиніб та = 82;им пацієнтам в = 74;одили у дозі 300 мг/м² на добу або у діапазоні доз 200-400 мг на добу. Всі пац&#= 1110;єнти досягли повної гематологіm= 5;ної відповіді, повної цито = 75;енетичної відповіді т = 72;/або повної молекулярнl= 6;ї відповіді.

Кл= 110;нічні дослідженнn= 3; за участю пацієнтів з неоперабелn= 0;ними і/або метаст= 072;тичними ГІСП

Од= 085;е відкрите рандомізовk= 2;не неконтрольl= 6;ване міжнародне дослідженнn= 3; фази II проводилосn= 0; за участю пацієнтів і = 79; неоперабелn= 0;ними або метастатичl= 5;ими злоякіснимl= 0; ГІСП. У це дослідженнn= 3; були включені і рандомізовk= 2;ні 147 пацієнтів для прийому препарату в = 076;озі 400 мг або 600 мг перорально 1 раз на добу на термін до 36 місяців. Ці пацієнти були віком від 18 до 83 рокі = 74; і мали морфологічl= 5;ий діагноз Kit-позитивної злоякісної = 43;ІСП, яка була неоперабелn= 0;ною і/або метастатичl= 5;ою. Регулярно проводилисn= 0; імуногістоm= 3;імічні аналізи з Kit-антитілами (А-4502, кролячі поліклоналn= 0;ні антисироваm= 0;ки, 1:100; ДАКО корпорація, Карпінтеріn= 3;, Каліфорнія) відповідно до аналізу м= 077;тодом застосуванl= 5;я комплексу авідин-біот = 80;н-пероксида&= #1079;а після демаскуванl= 5;я антигену.

По= 095;аткові докази ефективносm= 0;і базувались на об’єктивніl= 1; частоті відповіді. Пухлини мал = 80; бути вимірними хоча б в одному місц= 10; захворюванl= 5;я, характерисm= 0;ики відповіді базувались на критерія = 93; Південно-за = 93;ідної онкологічнl= 6;ї групи (SWOG). Результати наведено у таблиці 5.

Та= 073;лиця 5

Найк= ;раща відповідь пухлини у дослідженнo= 0; STIB2222 (ГІСТ)

Най = 82;раща відповідь	Вс&= #1110; дози (n=3D147) 400 м = 75; (n=3D73) 600 м = 75; (n=3D74) n (%)
По&= #1074;на відповідь	1 (0,7)
Ча&= #1089;ткова відповідь	98 (66,7)<= /o:p>
Ст&= #1072;білізація захворюван= 085;я	23 (15,6)<= /o:p>
Пр&= #1086;гресування захворюван= 085;я	18 (12,2)<= /o:p>
Не піддається оцінці	5 (3,4)
Не&= #1074;ідомо	2 (1,4)

Ві= 076;мінностей у частоті відповідей між двома групами лікування н = 77; було. Значна кількість пацієнтів, у яких був ста= 073;ільний перебіг захворюванl= 5;я на момент проміжного аналізу, досягли часткової р = 77;місії при більш тривалому лікуванні (середній період подальшого спостережеl= 5;ня становив 31 місяць). Середній ча = 89; до отриманн= 03; відповіді складав 13 тижнів (95 % ДІ 12-23). Середній ча = 89; до встановл = 77;ння неефективнl= 6;сті лікування у = 087;ацієнтів становив 122 тижні (95 % ДІ 106-147), т&= #1086;ді як у загальній популяції дослідженнn= 3; він станови = 74; 84 тижні (95 % ДІ 71-109). Середнього показника загального виживання н = 77; досягнуто. Оцінка за методом Каплана-Мей= 08;ра для встановленl= 5;я виживання після 36-місяч&= #1085;ого періоду подальшого спостережеl= 5;ня становила 68 %.

У двох клінічних дослідженнn= 3;х (дослідженн= 03; B2222 і міжгрупове дослідженнn= 3; S0033) добова доз = 72; іматинібу була збільшена д = 86; 800 мг для пацієнтів і = 79; прогресуваl= 5;ням при більш низьких добових дозах (400 мг абl= 6; 600 мг). Для загального клінічного ефекту на рівні 26 % добову дозу було збільш = 77;но до 800 мг в цілому у 103 пацієнтів; 6 пацієнтів д = 86;сягли часткової ремісії та 21 – стабілізацo= 0;ї захворюванl= 5;я після ескалації дози. Як пока&#= 1079;али доступні дані з безпеки, підвищення = 76;ози до 800 мг на добm= 1; у пацієнтів = 079; прогресуваl= 5;ням при більш низьких дозах (400 мг абl= 6; 600 мг на добу) н = 77; впливає на профіль безпеки іматинібу.

Кл= 110;нічні дослідженнn= 3; за участю пацієнтів і = 79; ГІСП при проведенні а’дювантноo= 1; терапії

У процесі багатоцентl= 8;ового подвійного сліпого довгострокl= 6;вого плацебо-кон = 90;рольованог&#= 1086; дослідженнn= 3; фази III (Z9001) за участю 773 паці= єнтів іматиніб досліджуваk= 4;ся як ад’ювант = 85;а терапія. Вік цих пацієнт= 10;в коливався від 18 до 91 року. &#= 1059; дослідженнn= 3; були включені пацієнти з гістологічl= 5;им діагнозом первинної ГІСП, які екс&#= 1087;ресували Kit-білок за результатаl= 4;и імунохімічl= 5;ого дослідженнn= 3; та мали розмір пухлини ≥ 3 см = у максимальнl= 6;му вимірі з повною резекцією первинної ГІСП протяг = 86;м 14-70 днів до реєстрації. Після резекції пе = 88;винної ГІСП пацієнти були рандомізовk= 2;ні в одну з двох груп дослідженнn= 3;: іматиніб у дозі 400 мг на дl= 6;бу або плацебо протягом одного року.

Пе= 088;винною кінцевою точкою досл= 10;дження було безрецидивl= 5;е виживання (Б= 056;В), яке визначаєтьl= 9;я як час від дати рандом= 10;зації до дати рецидиву аб = 86; смерті внас = 83;ідок будь-якої причини.

Ім= 072;тиніб значно збільшував БРВ, у 75 % пацієнтів було зареєстровk= 2;не безрецидивl= 5;е виживання н = 72; 38 місяці прий&= #1086;му іматинібу порівняно з 20 місяцями у групі прийому плацебо (95 % ДІ [30 – без оцінювання]; [14 – без оцінюв= 072;ння] відповідно); (відносний ризик – 0,398 [0,259-0,610], р <0,0001). Протягом року загальне БР = 42; значно покр = 72;щилось у групі прийому іматинібу (97,7 %) порівняно з плацебо (82,3 %) = (р <0,0001). Ризик рецидиву, таким чином, зменшився п = 88;иблизно на 89 % порівняно з плацебо (відношення ризиків – 0,113 [0,049-0,26= 4]).

Ри= 079;ик рецидиву у пацієнтів після операції з видалення первинної ГІСП оцінюв = 72;ли методом ретроспектl= 0;вного аналізу на основі таки = 93; прогностичl= 5;их факторів: розмір пухлини, мітотичний індекс, локалізаціn= 3; пухлини. Дан= 110; мітотичногl= 6; індексу бул = 80; доступні дл= 03; 556 із 713 пацієнтів, я= 082;і почали лікування. Результати аналізу під = 75;руп відповідно до класифік = 72;ції ризику Національнl= 6;го інституту охорони здоров’я СШ = 40; та Інститут = 91; патології збройних си = 83; США наведен= 10; в таблиці 6. У групах з низьким і дуже низьки = 84; ступенем ри = 79;ику переваг не відзначено. Не було пере= 074;аг і у показник= 091; загального виживання.

Т= 072;блиця 6

Ре= 079;юме аналізу БРВ = 091; процесі дослідженнn= 3; Z9001 відповідно до класифік = 72;ції ризику Національнl= 6;го інституту охорони здоров’я СШ = 40; та Інститут = 91; патології З = 73;ройних сил США

Кри = 90;ерії ризику	Рів = 77;нь ризику	% пацієнтів	Кіл= 00;кість випадків/ кількість пацієнтів	Заг = 72;льне відношення ризиків (95 % ДІ)*	Пок = 72;зник БРВ (%)
12 місяців	24 місяці
іма = 90;иніб порівняно з плацебо	іма = 90;иніб порівняно з плацебо	іма = 90;иніб порівняно з плацебо
Нац= 10;ональний інститут ох&#= 1086;рони здоров’я США	низ= 00;кий	29,5	0/86 порівняно з 2= /90	не визначений	100 порівняно з 9= 8,7	100 порівняно з 9= 5,5
сер = 77;дній	25,7	4/75 порівняно з 6= /78	0,59 (0,17; 2,10)	100 порівняно з 9= 4,8	97,8 порівняно з 8= 9,5
вис = 86;кий	44,8	21/140 порівняно з 51/127	0,29 (0,18; 0,49)	94,8 порівняно з 6= 4,0	80,7 пор= ;івняно з 46,6
Інс = 90;итут патології Збройних си&#= 1083; США	дуж = 77; низький	20,7	0/52 порівняно з 2= /63	не визначався	100 порівняно з 9= 8,1	100 порівняно з 9= 3,0
низ= 00;кий	25,0	2/70 порівняно з 0= /69	не визначався	100 порівняно з 1= 00	97,8 порівняно з 1= 00
пом= 10;рний	24,6	2/70 порівняно з 1= 1/67	0,16 (0,03; 0,70)	97,9 порівняно з 9= 0,8	97,9 пор= ;івняно з 73,3
вис = 86;кий	29,7	16/84 порівняно з 3= 9/81	0,27 (0,15; 0,48)	98,7 порівняно з 5= 6,1	79,9 порівняно з 4= 1,5

* Повний період подальшого спостережеl= 5;ня; не визначений.

У процесі дру = 75;ого багатоцентl= 8;ового відкритого дослідженнn= 3; фази III (SSG XVIII/AIO) порівнювалl= 6;сь лікування іматинібом = 91; дозі 400 мг на дl= 6;бу протягом 12 місяців з 36-мі= сячним періодом лікування пацієнтів після хірургічноo= 1; резекції ГІ = 57;П і одним із та&#= 1082;их параметрів: діаметр пухлини >5 см = 10; мітотичний індекс >5/50 у по&= #1083;і зору або діаметр пухлини >10 см = 110; будь-який мітотичний індекс або пухлина будь-якого розміру з мі= 090;отичним індексом >10/50 у полі зору аб= 086; пухлинами з проривом у черевну порожнину. Загалом 397 пацієнтів п = 86;годилися на участь у дослідженнo= 0; і були рандо= 084;ізовані (199 пацієнтів у групу лікування протягом 12 місяців і 198 пацієнтів у групу лікування протягом 36 місяців), середній ві = 82; становив 61 рік (діапазо= 085; від 22 до 84 рокі = 74;). Середній період подальшого спостережеl= 5;ня становив 54 місяці (від дати рандом= 10;зації до дати закриття даних) зі загальним періодом мі = 78; першим рандомізовk= 2;ним пацієнтом і до дати закриття даних у 83 місяці.

Пе= 088;винною кінцевою точкою дослідженнn= 3; було БРВ.

Пр= 080; лікуванні іматинібом протягом 36 мі&= #1089;яців БРВ було значно довшим порівняно з 12 місяцями лікування іматинібом (із загальни= 084; відношенняl= 4; ризиків (ВР) =3D 0,46 [0,32, 0,65], р <0,0001) (див. та= 073;лицю 7).

Кр= 110;м того, при лікуванні іматинібом протягом 36 місяців значно довшим було загальне виживання (ЗВ) порівняно з 12 місяцями лікування іматинібом (ВР =3D 0,45 [0,22, 0,89], р <0,0187) (ди&= #1074;. таблицю 7).

Бі= 083;ьша тривалість лікування (>36 місяців) мож= 077; затримати початок подальших рецидивів, однак вплив цього відкриття н = 72; загальне виживання залишаєтьсn= 3; невідомим.

За= 075;альна кількість смертей становила 25 у групі лікування протягом 12 місяців і 12 – у групі лікування протягом 36 місяців.

Пі= 076; час аналізу пацієнтів, я= 082;і почали проходити лікування, тобто в тому числі всієї досліджуваl= 5;ої популяції, лікування іматинібом протягом 36 місяців показало кр = 72;щі результати, ніж у групі лікування протягом 12 місяців. У плановому аналізі під = 75;руп за типом мутацій, ВР для БРВ у групі лікування протягом 36 місяців для = 087;ацієнтів з мутаціями екзона 11 становило 0,35 [95 % ДІ: 0,22; 0,56]. Не можн= 072; було зробит = 80; висновків щодо інших підгруп з менш поширеними мутаціями у = 079;в’язку з малою кількістю спостережуk= 4;аних подій.

= 058;аблиця 7

Лікува = 85;ня іматинібом протягом 12 місяців і 36 місяців (дослідженн= 03; SSGXVIII/AIO)

БРВ	Гр&= #1091;па лікування п&#= 1088;отягом 12 місяців	Гр&= #1091;па лікування протягом 36 місяців
% (ДІ)	% (ДІ)
12 місяців	93,7 (89,2-96,4)	95,9 (91,9-97,9)
24 місяці	75,4 (68,6-81,0)	90,7 (85,6-94,0)
36 місяців	60,1 (52,5-66,9)	86,6 (80,8-90,8)
48 місяців	52,3 (44,0-59,8)	78,3 (70,8-84,1)
60 місяців	47,9 (39,0-56,3)	65,6 (56,1-73,4)
Виж = 80;вання
36 місяців	94,0 (89,5-96,7)	96,3 (92,4-98,2)
48 місяців	87,9 (81,1-92,3)	95,6 (91,2-97,8)
60 місяців	81,7 (73,0-87,8)	92,0 (85,3-95,7)

Ко= 085;трольовані дослідженнn= 3; за участю діте = 81; зі c-Kit позитивнимl= 0; ГІСП не проводилисn= 0;. У 7 публікація= 093; повідомлялl= 6;ся про 17 пацієнт&= #1110;в зі ГІСП (з Kit і ТФРР мутаціями або без них). Вік цих пацієнтів коливався від 8 до 18 рокіk= 4;, іматиніб вводили як ад’ювантну або метаста = 90;ичну терапію або = 091; діапазоні доз від 300 до 400 м&= #1075; на добу. У більшості дітей, які проходили л= 10;кування ГІСП, не вистачало даних, що підтверджуn= 2;ть c-Кit або ТФРР мутації, які могли б приз= 074;ести до змішаних клінічних результатіk= 4;.

Кл= 110;нічні дослідженнn= 3; за участю пацієнтів і = 79; ДФСВ

Од= 085;е відкрите багатоцентl= 8;ове клінічне дослідженнn= 3; фази II (дослідженн= 03; B2225) проводилосn= 0; за участю 12 пацієнтів і = 79; ДФСВ, які отримували лікування іматинібом = 91; дозі 800 мг на добу. Вік пацієнтів і = 79; ДФСВ коливався від 23 до 75 рокі = 74;; ДФСВ були ме= 090;астатичним&= #1080;, з локальним рецидивом п= 10;сля первинної резекції і н= 077; піддавалисn= 0; подальшій резекції на момент включення у дослідженнn= 3;. Початкові докази ефективносm= 0;і базувались на об’єктивніl= 1; частоті від = 87;овіді. З 12 пацієнтів, включених у дослідженнn= 3;, у 9 спостерігаl= 3;ась відповідь н = 72; лікування, в одного – пов= 085;а і у 8 – частков= а. У трьох пацієнтів з частковою в= 10;дповіддю згодом були відсутні ознаки захв = 86;рювання після хірургічноk= 5;о лікування. М= 077;діана тривалості терапії в дослідженнo= 0; B2225 становила 6,2 місяця з максимальнl= 6;ю тривалістю 24,3 місяця. У 5 опу= блікованих описах випадків повідомлялl= 6;сь ще про 6 пацієнтів і = 79; ДФСВ, які проходили лікування іматинібом, їх вік коливався від 18 місяців до 49 років. Дор= ;ослі пацієнти, пр= 086; яких повідомлялl= 6;сь у публікаці= 03;х, проходили лікування іматинібом = 91; дозі 400 мг (4 вип= 072;дки) або у дозі 800 мk= 5; (1 випадок) на добу. У 5 паціє= нтів спостерігаl= 3;ась відповідь н = 72; лікування, у 3 – повна та у 2 –= ; часткова. Медіана тривалості терапії в пу= 073;лікаціях коливалася від 4 тижнів до понад 20 місяців. Тра= 085;слокація t(17:22)[(q22:q13)] або продm= 1;кт його гена були наявні майже у всіх пацієнтів, у яких спостерігаl= 3;ась відповідь н = 72; лікування іматинібом.

Ко= 085;трольовані дослідженнn= 3; за участю дітей із ДФС= 042; не проводилисn= 0;. У 3 публікація= 093; у 5 пацієнтів була зареєстровk= 2;на перебудова генів, пов’язана Д = 60;СВ та рецептором ТФР. Вік цих пацієнтів коливався від новонароджk= 7;них до 14 років, і іматиніб вводили у дозі 50 мг на добу або у ді&#= 1072;пазоні доз від 400 до 520 мг/м² на доб = 91;. Всі пацієнт = 80; досягли часткової і/= 072;бо повної відповіді н = 72; лікування.

Фа= 088;макокінети&= #1082;а.

Фармакокін&= #1077;тика іматинібу<= /span>

Оцінка фармакокінk= 7;тики іматинібу проводиласn= 0; при введенн= 10; в діапазоні доз від 25 до 1000 мг. Фармакокінk= 7;тичні профілі аналізувалl= 0;ся на 1 день, а також на 7 ден&= #1100; або на 28 день, коли було досягнуто рівноважноo= 1; концентрацo= 0;ї іматинібу у плазмі кров= 10;.

Абсорбція

Абсолю = 90;на біодоступнo= 0;сть іматинібу складає у середньому 98 %. Коефіцієнт варіації дл= 03; AUC іматинібу у плазмі кров= 10; має різні рівні поміж пацієнтів п = 88;и пероральноl= 4;у прийомі препарату. При застосу = 74;анні препарату з їжею, яка має &= #1074;исокий вміст жирів, порівняно з прийомом натще, відзначаєтn= 0;ся незначне зниження ступеня всмоктуванl= 5;я (зменшення C_{max<=
/sub>
іматинібу н
=
72;
11 % та
подовження tmax} на 1,5 години) з незначним зменшенням AUC = (7,4 %) порівняно з прийомом натще. Вплив попередньоk= 5;о хірургічноk= 5;о втручання н = 72; шлунково-ки = 96;ковому тракті на абсорбцію лікарськогl= 6; засобу не досліджуваk= 4;ся.

Розп= ;оділ

За даними досліджень in vitro, при клінічно значимих концентрацo= 0;ях приблизно 95 % іматинібу зв’язуєтьсn= 3; з білками плазми кров= 10; (головним чином з альб= 091;міном та кислим α-глікопротk= 7;їном, незначною мірою – з ліпопротеїl= 5;ом).

Біотрансфо&= #1088;мація

Головн = 80;м метаболітоl= 4; іматинібу, який циркул= 02;є у кров’яном = 91; руслі, є N-деметильов= 072;не піперазиноk= 4;е похідне, яке in vitro має фармакологo= 0;чну активність, подібну до незміненогl= 6; препарату. Було встановленl= 6;, що плазмові значення AUC для даного метаболіту складають лише 16 % AUC для іматинібу. Зв’язуваннn= 3; N-деметильов= 072;ного метаболіту = 79; білками плазми кров= 10; подібне до незміненогl= 6; препарату.=

Іматин= 10;б і N-деметильов= 072;ний метаболіт р = 72;зом складають п = 88;иблизно 65 % циркулюючоo= 1; радіоактивl= 5;ості (AUC_(0-48)). Решта циркулюючоo= 1; радіоактивl= 5;ості складаєтьсn= 3; з низки незначних метаболітіk= 4;.

Резуль = 90;ати досліджень in vitro пок = 72;зали, що CYP3A4 є основним ферментом P450 людини, що каталізує біотрансфоl= 8;мацію іматинібу. З групи потенційниm= 3; препаратів для сумісного л= 10;кування (ацетаміноф = 77;н, ацикловір, алопуринол, амфотерициl= 5;, цитарабін, еритроміциl= 5;, флуконазол, оксисечовиl= 5;а, норфлоксацl= 0;н, пеніцилін V) тільки еритроміциl= 5; (IC₅₀ 50 мкм) і флуконазол (IC<= sub>50 118 мкМ) показали інгібуючу дію на метаболізм = 10;матинібу, яка може мат= 080; клінічне значення.=

Іматин= 10;б, за даними досліджень in vitro, показав, що може бути конкурентнl= 0;м інгібітороl= 4; маркера субстратів CYP2= C9, CYP2D6 і CYP3A4/5. Значення K_i = 91; мікросомах печінки люд = 80;ни було 27, 7,5 і 7,9 мкмоль/л відповідно. = 052;аксимальна концентрацo= 0;я іматинібу у плазмі кров= 10; хворих становила 2-4 мкмоль/л, отже, гальмуваннn= 3; CYP2D6 та/або CYP3A4/5-метаболіз= 084;у препаратів = 91; сироватці крові можли = 74;е. Іматиніб не втручаєтьсn= 3; у біотрансф = 86;рмацію 5-фторурацил= 091;, але гальмуєтьсn= 3; метаболізм паклітаксеl= 3;у у результат= 10; конкурентнl= 6;го інгібуваннn= 3; CYP2C8 (K_i=3D = 34,7 мкМ). Це значення К_i набагато вище за очікуваний рівень у пла= 079;мі крові хвори = 93;, які застосовуюm= 0;ь іматиніб, отже, при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з 5-фторурацил= 086;м або лікуванні паклітаксеl= 3;ом та іматинібом лікарська взаємодія н = 77; очікується.

Виве= ;дення

Після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я ¹⁴C-міченого іматинібу приблизно 81 % його виводи = 90;ься за 7 діб з калом (68 % введk= 7;ної дози) та зі сечею (13 % дози). У незмінено = 84;у стані виводиться приблизно 25 % дози (20 % ‒ з калом та 5 % – зo= 0; сечею). Решта препарату виводиться = 91; вигляді метаболітіk= 4;.

Фарм= ;акокінетик = 72; у плазмі крові

Пері= ;од напіввиведk= 7;ння (t_½) після пероральноk= 5;о прийому у здорових до = 73;ровольців становить приблизно 18 годин, що підтверджуn= 8;, що призначеннn= 3; дози 1 раз на добу є прийнятним. = 059; діапазоні доз від 25 до 1000 мг спостерігаn= 8;ться пряма лінійна залежність AUC від величин = 80; дози. При введенні повторних доз фармако = 82;інетика іматинібу н = 77; змінюється, кумуляція препарату при постійному прийомі доз = 80; у 1,5-2,5 раза перевищуваl= 3;а початкове значення.=

Фармакокін&= #1077;тика у пацієнтів = 079; ГІСП

У пацієнтів з ГІСП експозиція була у 1,5 раза вищою, ніж у п&= #1072;цієнтів з ХМЛ при застосуванl= 5;і у тій самій дозі (400 мг на добу). На підставі попередньоk= 5;о аналізу фар = 84;акокінетик&#= 1080; в популяції = 091; пацієнтів з ГІСТ було встановленl= 6; три змінних (альбумін, кі&#= 1083;ькість лейкоцитів = 10; білірубін), що мали стат= 080;стичне відношення до фармакокінk= 7;тики іматинібу. Зниження значення альбуміну викликало зменшення кліренсу (CL/F), а також більш високий рівень лейкоцитів, що призвело до скорочен = 85;я CL/F. Однак ці показники н = 77; є достатньо значущі, щоб коригувати = 76;ози. У цій популяції пацієнтів наявність метастазів = 91; печінці потенційно може призвести д = 86; печінкової недостатноl= 9;ті та зниження метаболізмm= 1;.

Попу= ;ляція для аналізу фармакокінk= 7;тики

На основі фармакокінk= 7;тичних даних попул= 03;ції у пацієнтів = 079; ХМЛ був невеликий вплив віку н= 072; об’єм розпо = 76;ілу (12 % збільшення у пацієнтів >= ;65 років). Ця зміна не вважається клінічно зн = 72;чущою. Було відзначено невеликий вплив маси тіла на вели= 095;ину кліренсу іматинібу: для пацієнтів з масою тіла 50 кг середній кліренс ста = 85;овить 8,5 л/годину, а для пацієнтів з масою тіла 100 кг середній кліренс зро = 89;те до 11,8 л/годину. Ці зміни не є достатньою = 87;ідставою для корекці= 11; дози з урахуванняl= 4; маси тіла. Фармакокінk= 7;тика іматинібу н = 77; залежить і в= 110;д статі та віку.

Фармакокін&= #1077;тика у дітей та підлітків<= /span>

Як і у дорослих пацієнтів, іматиніб у дітей швидк = 86; всмоктуєтьl= 9;я після прийому внутрішньо = 74; обох фазах д= 086;сліджень. Спосіб застосуванl= 5;я дітям – 260 і 340 мг/м²/добу, щ= 086; має таке ж клінічне зн = 72;чення, як дози 400 мг і 600 мг для дорос= 083;их пацієнтів. Порівняння AUC(0-24) на 8-й день і = 074; 1-й день на рівні дози 340 мг/м²/добу виявило кумуляцію в 1,7 раза після повторного застосуванl= 5;я.

На підставі зведеного популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного аналізу у педіатричнl= 0;х пацієнтів з гематологіm= 5;ними порушеннямl= 0; (ХМЛ, Ph+ГЛЛ або іншими гематологіm= 5;ними порушеннямl= 0;, які лікуються іматинібом), кліренс іматинібу збільшуєтьl= 9;я зі збільшен = 85;ям площі поверхні тіла (ППТ). Після випра = 74;лення ефекту ППТ інші демографічl= 5;і показники, такі як вік, маса тіла та індекс маси тіла, не мали клінічно значущого впливу на експозицію іматинібу. Аналіз підт = 74;ердив, що вплив іматинібу у дітей, які отримували 260 мг/м² 1 раз на добу (не перевищуючl= 0; 400 мг 1 раз на добу) або 340 мг/ = 84;² 1 раз на добу (не перевищу= 108; 600 мг 1 раз на добу), були аналогічниl= 4;и показникам = 91; дорослих па = 94;ієнтів, які отримували іматиніб 400 мг= або 600 мг 1 раз на добу.

Паці= ;єнти з порушення = 84;и функції огранів

Іматин= 10;б та його метаболіти незначною м= 10;рою виводяться нирками. Оскільки нирковий кліренс іматинібу невеликий, у пацієнтів з нирковою недостатніl= 9;тю зниження загального кліренсу незначне. Зр= 086;стання становить приблизно 1,5-2 рази, що відп&#= 1086;відає 1,5-разовому зростанню рівня альфа-1 кислого глікопротеo= 1;ну у плазмі крові, з яким міцно зв’язуєтьсn= 3; іматиніб. Кліренс іматинібу, н= 077; зв’язаного = 79; білками плазми кров= 10;, ймовірно, схожий у пац= 110;єнтів з нирковою недостатніl= 9;тю та пацієнті = 74; з нормально= 02; функцією нирок, оскільки ниркова екс = 82;реція представляn= 8; лише незначний шлях виведе = 85;ня для іматинібу.=

Хоча результати фармакокінk= 7;тичних досліджень показали, що існують значні варіації впливу, середній вплив імати = 85;ібу не збільшувавl= 9;я у пацієнтів = 079; різним ступ = 77;нем печінкової дисфункції порівняно з пацієнтами = 79; нормальною функцією печінки.=

Кл= 110;нічні характерисm= 0;ики.

Показа = 85;ня.

= 53;еопакс^® показаний для лікування:=

· доро&#= 1089;лих та дітей із вперше діаг = 85;остованим хронічним мієлолейкоk= 9;ом (ХМЛ) з позитивною (Ph+) філадельфіl= 1;ською хромосомою (BCR-ABL), для яких трансплантk= 2;ція кісткового мозку не розглядаєтn= 0;ся як перша лін= 110;я лікування;=

· доро&#= 1089;лих та дітей з Ph+ ХМЛ у хронічній фазі після невдачі у терапії аль = 92;а-інтерферо&= #1085;ом чи у фазі акс&#= 1077;лерації або бластно= 11; кризи;

· доро&#= 1089;лих та дітей із вперше діагностовk= 2;ною гострою лімфобластl= 5;ою лейкемією (Ph+ ГЛЛ), з позити&= #1074;ною філадельфіl= 1;ською хромосомою, = 091; складі хіміотерапo= 0;ї;

· доро&#= 1089;лих пацієнтів і = 79; рецидивуючl= 6;ю чи резистентнl= 6;ю Ph+ ГЛЛ, як монотерапіn= 3;;

· доро&#= 1089;лих пацієнтів і = 79; мієлодисплk= 2;стичними/мі&#= 1108;лопроліфер= уючими хворобами (МДС/МПХ), пов’язанимl= 0; з перегрупувk= 2;нням генів рецеп = 90;ора тромбоцитаl= 8;ного фактора росту (ТФР);

· доро&#= 1089;лих пацієнтів з гіпереозинl= 6;фільним синдромом (ГЕС) та/чи хронічною еозинофільl= 5;ою лейкемією (ХЕЛ) з перегрупувk= 2;нням генів FIP1L1-PDGFRα.

= 42;пливу Неопаксу^® на результа = 90; трансплантk= 2;ції кісткового = 84;озку виявлено не було.

= 53;еопакс^® показаний для:

лікування дорослих пацієнтів з Kit (CD 117)-позитивн&= #1080;ми неоперабел= ьними і/або метасm= 0;атичними злоякісним= и гастроінте= стинальнимl= 0; стромальни= ми пухлинами (ГІСП);
ад’ювантн&#= 1086;го лікування дорослих пацієнтів, m= 1; яких відмічаєть= ся значний ризик рецидиву Kit (CD 117)-позитивни&#= 1093; злоякісних ГІСП після резекції; пk= 2;цієнти, які мають низький або дуже низьки= ;й ризик рецид= ;иву, не повині отримувати ад’ювантну терапію;
лікування дорослих па= ;цієнтів з неоперабел= ьною випираючою дерматофіб= росаркомою (ВДФС) та дор= 086;слих пацієнтів з рецидивуюч= ою та/або метаl= 9;татичною ВДФС, які не піддаються хірургічно= му видаленню.<= /o:p>

= 59; дорослих і дітей ефективнісm= 0;ь Неопаксу^® базується н = 72; загальній гематологіm= 5;ній і цитогенет = 80;чній відповіді т = 72; виживаностo= 0; без прогресуваl= 5;ня при ХМЛ, на частоті гем = 72;тологічної та цитогенетиm= 5;ної відповіді при Ph+ ALL, MDS/MPD, на частоті гематологіm= 5;ної відповіді при HES/CEL та щодо частоти об’єктивноo= 1; відповіді у = 076;орослих пацієнтів і = 79; неоперабелn= 0;ним та/або метастатичl= 5;им GIST і DFSP та щодо бе= ;зрецидивно= 11; виживаностo= 0; при ад’юван = 90;ній GIST. Досвід застосуванl= 5;я Неопаксу^® пацієнтам і = 79; MDS/MPD, пов’язанимl= 0; з реорганізаm= 4;ією гена ТФР, дуже обмежений (див. «Фармак&#= 1086;логічні властивостo= 0;»). За винятком = 074;перше діагностовk= 2;ної хронічної фази ХМЛ, нем&#= 1072;є контрольовk= 2;них досліджень, що демонстр = 91;ють клінічну користь або збільшення виживаностo= 0; при цих захворюванl= 5;ях.

Прот&#= 1080;показання.

Підв&= #1080;щена чутливість до діючої речовини аб = 86; до будь-якої з допоміжних речовин лікарськогl= 6; засобу.

Взає&#= 1084;одія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.

Активні речовини, як= 110; можуть збільшуватl= 0; концентрац&#= 1110;ю іматинібу в плазмі кров= 10;

Взаємодія з речовинам = 80;, які інгібую = 90;ь активність ізоферментk= 2; CYP3A4 цитохрому Р450 (з інгібітораl= 4;и протеази, такими як індинавір, лопінавір/р = 80;тонавір, ритонавір, саквінавір, телапревір, нелфінавір, боцепревір; антимікотиl= 2;ами групи азолі = 74;, включаючи кетоконазоl= 3;, ітраконазоl= 3;, позаконазоl= 3;, вориконазоl= 3;, а також деякими макролідамl= 0;, такими як еритроміциl= 5;, кларитроміm= 4;ин та телітром= 10;цин), може призвести д = 86; зниження метаболізмm= 1; та збільшення концентрацo= 0;ї іматинібу. Спостерігаl= 3;ось значне збільшення ефекту імат = 80;нібу (середнє значення C_max і AUC іматинібу зросли на 26 % і 40 % відповідно) = 091; здорових добровольцo= 0;в, коли його призначали одночасно з одноразовоn= 2; дозою кетоконазоl= 3;у (інгібітора CYP3A4). Потрібно бути обережним при призначеннo= 0; іматинібу з інгібітораl= 4;и CYP3A4.

Активні речовини, як= 110; можуть знижувати концентрац= 110;ю іматинібу в плазмі кров= 10;

Речовини, які є індукторамl= 0; активності CYP3= A4 (наприклад, дексаметазl= 6;н, фенітоїн, карбамазепo= 0;н, рифампіцин, фенобарбітk= 2;л, фосфенітоїl= 5;, примідон аб = 86; препарати звіробою звичайного), можуть значно знизити ефе = 82;т іматинібу, потенційно збільшуючи ризик терап = 77;втичної невдачі. Премедикацo= 0;я кількома дозами рифампіцинm= 1; 600 мг з подальш= ;им введенням разової доз = 80; 400 мг іматинібу призводила до зниження Cmax і AUC (0 - ∞) принаймні н = 72; 54 % і 74 % від відповідниm= 3; значень без застосуванl= 5;я рифампіцинm= 1;. Аналогічні = 88;езультати були отримані у пацієнтів з= 10; злоякіснимl= 0; гліомами, як= 110; отримували іматиніб, приймаючи при цьому ферментіндm= 1;куючі антиконвулn= 0;санти (ФІАК), такі як= карбамазеп= 10;н, окскарбазеl= 7;ін і фенітоїн. П&#= 1086;рівняно з пацієнтам = 80;, які не приймали ФІАК, значення AUC у плазмі кров= 10; для іматинібу знизилось н = 72; 73 %. Слід уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я рифампіцинm= 1; або інших потужних індукторів CYP3= A4 та іматинібу.

Активні речовини, концентрацo= 0;я яких у плазм= 110; крові може бути змінен = 72; під впливом іматинібу =

Іматиніб підвищує середні значення C_max і AUC симвастатиl= 5;у (субстрат CYP3A4) у 2 і 3,5 раза відповідно, що вказує на інгібуваннn= 3; іматинібом CYP3= A4. Тому рекомендуєm= 0;ься з обережніс = 90;ю призначати іматиніб зі субстратамl= 0; CYP3A4 із вузьким терапевтичl= 5;им вікном (наприклад, і&#= 1079; циклоспориl= 5;ом, пімозидом, такролімусl= 6;м, сиролімусоl= 4;, ерготаміноl= 4;, діерготаміl= 5;ом, фентанілом, альфентаніl= 3;ом, терфенадинl= 6;м, бортезомібl= 6;м, доцетакселl= 6;м і хінідином). Іматиніб може збільшити концентрацo= 0;ю в плазмі крові інших препаратів, що метаболізуn= 2;ться CYP3A4 (таких як триазолобеl= 5;зодіазепін= 080;, дигідропірl= 0;динові блокатори кальцієвих каналів, деякі інгіб= 10;тори ГМГ-КоА-реду= 082;тази, тобто статини, та ін.).

Через відомий підвищений ризик кровотечі, який асоціюєтьсn= 3; із застосув = 72;нням іматинібу (наприклад, геморагії), пацієнти, яким необхідна антикоагулn= 3;нтна терапія, повинні отримувати антикоагулn= 3;нти з низькою молекулярнl= 6;ю масою або ст= 072;ндартний гепарин замість похідних кумарину, таких як варфарин.

In vitro іматиніб інгібує активність ізоферментm= 1; CYP2D6 цитохрому Р450 у концентрацo= 0;ях, подібних до тих, які впливають н = 72; активність CYP3= A4. Іматиніб у дозі 400 мг 2 раз = 80; на добу інгібує CYP2D6-опосередкl= 6;ваний метаболізм метопрололm= 1;, при цьому C_max і AUC метопрололm= 1; збільшуютьl= 9;я приблизно н = 72; 23 % (90 % ДІ [1,16-1,30]). При призначеннo= 0; іматинібу спільно зі субстратамl= 0; CYP2D6 коригуваннn= 3; дози не є необхідним, проте обережністn= 0; рекомендуєm= 0;ься при його призначеннo= 0; зі субстратамl= 0; CYP2D6 з вузьким терапевтичl= 5;им вікном, такими як метопролол. = 044;ля пацієнтів, які отримують метопролол, = 087;отрібно розглянути можливість клінічного моніторингm= 1;.

In vitro іма&#= 1090;иніб інгібує О-глюкуроні = 76;ацію парацетамоl= 3;у зі значення = 84; Ki = 58,5 мкмоль/л. Це інгібуваннn= 3; не спостерігаl= 3;ося in vivo після введення 400 мг іматинібу і 1000 мг парацетамоl= 3;у. Вплив вищих доз іматинібу і парацетамоl= 3;у не вивчався.

Тому слід дотримуватl= 0;ся обережностo= 0; при одночас = 85;ому застосуванl= 5;і високих доз іматинібу і парацетамоl= 3;у.

У пацієнтів після тирео= 11;дектомії, які отримують левотироксl= 0;н, експозиція левотироксl= 0;ну в плазмі кро= 074;і може бути зменшена пр = 80; одночасномm= 1; застосуван&#= 1085;і іматинібу, н= 072; що слід звернути увагу. Однак &#= 1084;еханізм взаємодії препаратів = 76;отепер залишаєтьсn= 3; невідомим.

Існу&= #1108; клінічний досвід одночасногl= 6; призначеннn= 3; іматинібу р = 72;зом із хіміотерапo= 0;єю Ph + ГЛЛ пацієнтам, але лікарська взаємодія м= 10;ж іматинібом = 10; хіміопрепаl= 8;атами є не дуже поз&#= 1080;тивною. Може зростати частота небажаних явищ, асоцій= 086;ваних з іматинібо = 84;, таких як гепатотоксl= 0;чність, мієлосупреl= 9;ія та інші. Було повідомленl= 6;, що застосув = 72;ння іматинібу разом з L-аспарагіна= 079;ою може бути пов’язане з підвищенняl= 4; гепатотоксl= 0;чності. Таким чином, &#= 1079;астосуванн= я іматинібу в комбінації = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами вимагає особливої обережностo= 0;.

Особ&#= 1083;ивості застосуванl= 5;я.

Одночасне застосуванl= 5;я іматинібу разом з іншими лікарськимl= 0; засобами може призвести д = 86; їх взаємоді= 11;. З обережніс = 90;ю слід приймати іматиніб з інгібітораl= 4;и протеаз, азольними антимікотиl= 2;ами, деякими макролідамl= 0; (див. розділ «<= /span>Взаємоk= 6;ія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»), субстратамl= 0; CYP3A4 з вузьким терапевтичl= 5;им вікном (такими як циклоспориl= 5;, пімозид, так= 088;олімус, сиролімус, ерготамін, д= 110;ерготамін, фентаніл, альфентаніl= 3;, терфенадин, бортезоміб, доцетаксел, хінідин) або варфарином та іншими похідними кумарину.

Одночасне застосуванl= 5;я іматинібу т = 72; лікарських засобів, які індукують CYP3A4 (наприклад, дексаметазl= 6;ну, фенітоїну, карбамазепo= 0;ну, рифампіцинm= 1;, фенобарбітk= 2;лу або препаратів звіро= 073;ою звичайного), може значно послабити дію іматинібу, потенційно збільшуючи = 88;изик терапевтичl= 5;ої невдачі. Тому слід уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я сильних індукторів CYP3= A4 та іматинібу.

Гіпотиреоk= 9;

У пацієнтів після тирео= 11;дектомії, які перебували на замісній терапії левотироксl= 0;ном під час лікування і = 84;атинібом, були зареєстровk= 2;ні клінічні випадки гіпотиреозm= 1;. У таких хвор= 080;х слід ретельно контролюваm= 0;и рівень тиреотропнl= 6;го гормону (ТТГ).<= /span>

Гепатотокl= 9;ичність

Метаболізl= 4; іматинібу відбуваєтьl= 9;я в основному = 091; печінці, і тільки 13 % препарату екскретуєтn= 0;ся нирками. У пацієнтів і = 79; порушеннямl= 0; функції печінки (легкого, середнього або тяжкого ступеня) слі= 076; ретельно контролюваm= 0;и показники п = 77;риферійної крові та рівень печінкових ферментів. У пацієнтів з ГІСП можлив= 10; печінкові метастази, щ= 086; може призвести д = 86; порушення функції печінки.

При застосуванl= 5;і іматинібу були випадк = 80; ураження печінки, у тому числі печінкової недостатноl= 9;ті та некрозу печінки. Кол= 080; іматиніб застосовувk= 2;вся у поєднанні = 079; високодозоk= 4;ою хіміотерапo= 0;єю, було зафіксованl= 6; збільшення частоти серйозних печінкових реакцій. Функцію печінки слі = 76; ретельно контролюваm= 0;и у випадках, коли іматиніб застосовуєm= 0;ься разом із хіміотерапk= 7;втичними препаратамl= 0;, які призвод= 03;ть до порушенн= 03; функції печінки (див. &= #1088;озділи «Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій&raqu= o; та «Побічні реакції»).

= 047;атримка рідини

Тяжкі прояви затримки рідини (плеврит, наб&#= 1088;яки, набряк легенів, асцит, поверхневиl= 1; набряк) були зареєстровk= 2;ні приблизно у 2,5= % хворих із вперше діагностовk= 2;ним ХМЛ, які прий&#= 1084;али іматиніб. Тому настій = 85;о рекомендуєm= 0;ься регулярно контролюваm= 0;и масу тіла пацієнта. Причини несподіванl= 6;го швидкого збільшення = 84;аси повинні бут = 80; ретельно вивчені, за необхідносm= 0;і слід вжити відповідниm= 3; підтримуючl= 0;х і терапевтичl= 5;их заходів. У пр&#= 1086;цесі клінічних випробуванn= 0; було зафіксованl= 6; збільшення числа цих по= 076;ій у літніх пацієнтів т = 72; пацієнтів і = 79; захворюванl= 5;ями серця в анамнезі. То= 084;у при застосуванl= 5;і іматинібу хворим із серцевою дисфункцієn= 2; слід проявляти о = 73;ережність.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>

Пацієнти із захворюванl= 5;ями серця

Слід забезпечитl= 0; ретельний нагляд за па= 094;ієнтами із захворюванl= 5;ями серця, факторами ризику розвитку серцевої не = 76;остатності або нирково= 02; недостатніl= 9;тю в анамнезі. Пацієнтів і = 79; симптомами серцевої аб = 86; ниркової недостатноl= 9;ті слід обстежуватl= 0; і лікувати.

У пацієнтів з гіпереозинl= 6;фільним синдромом (ГЕС) при інфільтрацo= 0;ї ГЕС-клітин в міокард у прихованій формі на початку тер = 72;пії іматинібом були зафіксованo= 0; поодинокі випадки кардіогеннl= 6;го шоку/дисфун = 82;ції лівого шлуночка, пов’язані з = 076;егрануляці&= #1108;ю ГЕС-клітин. Цей стан, як повідомляєm= 0;ься, є оборотним при призначеннo= 0; системних стероїдів, вжитті заходів підтримки кровообігу = 10; тимчасовій відміні іматинібу. Зареєстровk= 2;ні кардіологіm= 5;ні небажані явища під ча= 089; терапії іма = 90;инібом є нечастими, до початку лікування в популяції ГЕС/ХЕЛ слід ретельно оцінити співвідношk= 7;ння користі/риз = 80;ку від такої терапії.

Мієлодиспl= 3;астичні/міє&#= 1083;опроліферу= ючі захворюванl= 5;я з генними перебудоваl= 4;и PDGFR і системниl= 1; мастоцитоз можуть асоціюватиl= 9;я з високим рівнем еозинофіліk= 4;. Тому до приз= 085;ачення іматинібу необхідна консультацo= 0;я кардіолога, проведення ехокардіогl= 8;афії і визначенн= 03; сироватковl= 6;го тропоніну у пацієнтів з ГЕС/ХЕЛ і у пацієнтів з МДС/МПЗ або СМ, які асоціюютьсn= 3; з високим рівнем еозинофіліk= 4;. При будь-яки= 093; підозрілих симптомах при ініціюваннo= 0; терапії іматинібом слід враховуватl= 0; можливість нагляду у кардіолога = 90;а профілактиm= 5;ного застосуванl= 5;я системних стероїдів (1-2 мг/кг) протягом одного-двох = 090;ижнів.

Шлунково-к = 80;шкові кровотечі<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>

У процесі дослідженнn= 3; пацієнтів і = 79; неоперабелn= 0;ним і/або метастатичl= 5;им ГІСП повідомлялl= 6;сь про виникнення крововиливo= 0;в як у шлунково-ки = 96;ковому тракті, так і всередину пухлини. На підставі наявних даних не бул= 086; виявлено факторів (таких як, наприклад, розмір і локалізаціn= 3; пухлини, порушення коагуляції), які б збільш= 091;вали ризик виникнення кровотечі б = 91;дь-якого типу у пацієнтів з ГІСП. Оскільки зб= 10;льшення ступеня васкуляризk= 2;ції і підвищенн= 03; схильності до кровотеч = 108; елементами процесу виникнення = 10; клінічного перебігу ГІСП, слід застосовувk= 2;ти стандартні = 84;етоди і процедури для моніторингm= 1; і терапії кровотеч у всіх пацієнтів.=

Додатково були повідомленl= 5;я про судинні ектазії антральногl= 6; відділу шлунка як рідку причину шлунково-ки = 96;кових кровотеч пі = 76; час постмаркетl= 0;нгового спостережеl= 5;ня у пацієнтів = 079; ХМЛ, ГЛЛ та іншими захворюванl= 5;ями. У разі потреби можна розгл= 03;нути питання про припинення застосуванl= 5;я іматинібу.

Синдром лізису пухлини (&#= 1057;ЛП)

Через можливе виникнення СЛП перед введенням іматинібу рекомендуєm= 0;ься корекція клінічно значимого зневодненнn= 3; і лікування = 079; приводу високого рівня сечової кислоти.

Реаl= 2;тивація гепатиту B

Реактиk= 4;ація гепатиту B у пацієнтів, які є хронічними носіями цього вірус = 91;, відбуваласn= 3; після того, як ці пацієнти отримували інгібітори BCR-ABL-тирокіназ = 80;.

У деяки = 93; випадках це спричиняло гостру печі = 85;кову недостатніl= 9;ть або гепатит = 079; фульмінантl= 5;им перебігом, щ= 086; вимагало трансплантk= 2;ції печінки або призводило до летальни = 93; наслідків. Перед початком лікування пацієнтів н = 77;обхідно обстежити н = 72; наявність HBV-інфекції.

Перед початком лікування пацієнтів і = 79; позитивною серологічнl= 6;ю реакцією на гепатит B (включаючи пацієнтів і = 79; хворобою в активній фа = 79;і) та пацієнті = 74;, у яких визначена наявність НВV-інфекції, слід направити н = 72; консультацo= 0;ю до інфекціоніl= 9;тів та гепатологіk= 4;, які мають досвід лікування гепатиту В. Носіїв віру = 89;у гепатиту B, які потребують лікування і = 84;атинібом, слід ретельно перевіряти на ознаки активної інфекції гепатиту B під час ліку= 074;ання та протягом декількох місяців піс = 83;я закінчення терапії.

Фотото = 82;сичність

Необхід= 085;о уникати або мінімізуваm= 0;и вплив прями = 93; сонячних променів через ризик фототоксичl= 5;ості, пов’язаної = 79; прийомом ім = 72;тинібу. Пацієнтів слід навчит = 80; користуват&= #1080;ся захисним одягом та ви= 082;ористовува&= #1090;и сонцезахисl= 5;ий крем із високим коефіцієнтl= 6;м сонячного захисту (SPF).<= /p>

Тромбот = 80;чна мікроангіоl= 7;атія

Ін= 075;ібітори тирозинкінk= 2;зи BCR-ABL (ІТК) були пов’язані з тромботичнl= 6;ю мікроангіоl= 7;атією (ТМА), включаючи окремі звіт = 80; про випадки = 085;а Неопакс (див. розділ «Побічні реакції»). Якщо у пацієнта, який отриму= 08; Неопакс, тра= 087;ляються лабораторнo= 0; або клінічн= 10; результати, пов’язані з TMA, лікування слід припинити, а ретельну оцінку ТМА, включаючи активність ADAM= TS13 та визначення антитіл ADAMTS13, слід завершити. Я= 082;що анти-АДАМТС13-&= #1072;нтитіло підвищено в поєднанні з низькою активністю ADAMTS13, лікування препаратом Неопакс не слід продовжуваm= 0;и.

Лабораторl= 5;і дослідженнn= 3;

Під час терапії іматинібом слід регулярно п = 88;оводити загальний аналіз кров= 10;. Терапія іма = 90;инібом хворих на ХМ= 051; пов’язана з розвитком нейтропеніo= 1; або тромбоцитоl= 7;енії. Проте поява цих цитопеній, ймовірно, пов’язана з= 10; стадією захворюванl= 5;я, на якій відбуваєтьl= 9;я лікування, і вони були більш частими у па= 094;ієнтів із гострою фазою ХМЛ аб= 086; бластною кризою порівняно і = 79; пацієнтами = 79; ХМЛ у хронічній фазі. Лікування іматинібом можна припи = 85;ити або дозу можна зменшити.

У пацієнтів, які отримують іматиніб, слід регуля = 88;но контролюваm= 0;и функцію печінки (рів= 085;і трансамінаk= 9;, білірубіну, лужної фосфатази).

У пацієнтів і = 79; порушеннямl= 0; функції нирок вміст іматинібу в плазмі кров= 10; переважно є вищим, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Це, ймовірно, пов’язано з підвищеним рівнем у плазмі кров= 10; цих хворих альфа-1-кисло&#= 1075;о глікопротеo= 1;ну (АГП), білка, який зв’язуєтьсn= 3; з іматинібом. Лікування пацієнтів і = 79; порушеннямl= 0; функції нирок слід розпочинатl= 0; з мінімальн = 86;ї початкової дози. Хворі з тяжкою нирк = 86;вою недостатніl= 9;тю вимагають обережного = 83;ікування. При непереносиl= 4;ості препарату д = 86;зу можна знизити.

Тривале застосуванl= 5;я іматинібу може бути пов’язано з клінічно значущими погіршенняl= 4;и функції нирок. Функцію нирок слід перевірити до початку терапії іматинібом = 10; контролюваm= 0;и під час терапії, звертаючи особливу увагу на тих пацієнтів, я= 082;і мають фактори ризику розвитку ниркової ди = 89;функції. Якщо спостерігаn= 8;ться порушення функції нирок, слід призначати лікування відповідно до стандартниm= 3; інструкцій.

Педіатричl= 5;а популяція<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>

Були повідомленl= 5;я про випадки затримки ро = 89;ту у дітей, які отримували іматиніб. У спостережнl= 6;му дослідженнo= 0; серед педіатричнl= 6;ї популяції ХМЛ було виявлено статистичнl= 6; значуще зниження (ал= 077; невизначенl= 6;ї клінічної значимості) середніх по = 82;азників стандартноk= 5;о відхилення висоти післ= 03; 12 та 24 місяців лікування у двох невели = 82;их підгрупах незалежно від статусу пубертату т = 72; статі. Рекомендуєm= 0;ься ретельний контроль за зростанням дітей, які перебуваютn= 0; на лікуванн= 10; іматинібом (див. розділ «&= #1055;обічні реакції»).

Неоп&= #1072;кс^® у своєму складі містить лактозу. Пацієнти з рідкісними спадковими = 89;танами непереносиl= 4;ості галактози, д= 077;фіциту лактази Лаппа або глюкозо-гал = 72;ктозної мальабсорбm= 4;ії не повинні приймати це = 81; препарат.

Застосуван&#= 1085;я у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Жінки дітородногl= 6; віку

Жінкам дітородногl= 6; віку слід рекомендувk= 2;ти застосовувk= 2;ти ефективні засоби контрацепцo= 0;ї під час лікування т = 72; принаймні протягом 15 днів після припинення лікування препаратом = 53;еопакс^®.

Вагітністn= 0;

Дані про застосуванl= 5;я іматинібу вагітним жі = 85;кам обмежені. Бу= 083;и повідомленl= 5;я у постмаркетl= 0;нговий період про спонтанні аборти та вроджені аномалії немовлят у жінок, які приймали іматиніб. Од= 085;ак дослідженнn= 3; на тваринах показали, що репродуктиk= 4;на токсичністn= 0; і потенційниl= 1; ризик для плода невідомі. Іматиніб не слід застос = 86;вувати під час вагітності без нагальн = 86;ї потреби. Якщ= 086; препарат за = 89;тосовують під час вагітності, пацієнтці слід повідо = 84;ити про потенційниl= 1; ризик для плода.

Грудне вигодовуваl= 5;ня

Інфо&= #1088;мація про концентрацo= 0;ю іматинібу в = 075;рудному молоці обмежена. Дослідженнn= 3;, проведені з = 72; участю двох жінок, які годували груддю, показали, що іматиніб і його активний метаболіт можуть потрапляти = 91; грудне молоко. Співвідношk= 7;ння рівнів у гру= 076;ному молоці і в плазмі кров= 10;, що вивчалос= 03; у однієї пацієнтки, становило 0,5 для іматинібу і 0,9 для метаболіту, що дає змогу припустити наявність значної кількості метаболіту = 74; грудному мо = 83;оці. З урахуванняl= 4; поєднання концентрацo= 0;й іматинібу і метаболіту = 10; максимальнl= 6;го щоденного споживання молока грудними дітьми, загальний очікуваний вплив був низьким (~10 % терапевтичl= 5;ої дози). Однак через невід = 86;мі наслідки впливу мали = 93; доз іматині = 73;у на немовлят жінки, які приймають іматиніб та/= 072;бо протягом принаймні 15 днів після припинення лікування препаратом = 53;еопакс^®, не повинні годувати груддю.

Ферт&= #1080;льність

У доклінічниm= 3; дослідженнn= 3;х не відмічал = 86;сь впливу на фертильнісm= 0;ь самців та самок щурів, &#= 1093;оча спостерігаk= 4;ся вплив на репродуктиk= 4;ні параметри. Дослідженнn= 3; пацієнтів, які отримували іматиніб, та його вплив н= 072; фертильнісm= 0;ь та гаметоге = 85;ез не проводилисn= 0;. Пацієнтам, занепокоєнl= 0;м їх фертильнісm= 0;ю при лікуванні і = 84;атинібом, слід проконсульm= 0;уватися зі своїм лікарем.

&= #1047;датність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Паці&= #1108;нтів слід попередити, що під час лікування іматинібом вони можуть відчувати н = 77;бажані ефекти, такі як запаморо = 95;ення, нечіткість зору або сонливість. Тому слід бути уважними пр = 80; керуванні транспортнl= 0;ми засобами аб = 86; роботі з інш= 080;ми механізмамl= 0;.

Спосі= ;б застосуванl= 5;я та дози.

= 58;ерапію повинен проводити лікар, який має досвід у лікуванні пацієнтів з гематологіm= 5;ними злоякіснимl= 0; пухлинами і злоякіснимl= 0; саркомами залежно від показань.=

= 44;ля доз по 400 мг та вище (див. рекомендацo= 0;ї щодо дозування нижче) доступні таблетки по 400 мг (неподільні).

= 44;ля доз, інших за 4= 00 та 800 мг (див. рекомендацo= 0;ї щодо дозува = 85;ня нижче), досту&#= 1087;ні таблетки по 100 мг, що діляться.=

= 55;ризначену дозу слід приймати пе = 88;орально під час їди з великою кількістю води для запобіганнn= 3; шлунково-ки = 96;ковим розладам. Дози по 400 та 600 мг приймати 1 раз на добу, тоді як дозу 800 мг потрібно розділити н = 72; два прийоми на день по 400 мk= 5;, зранку та ввечері.

= 44;ля пацієнтів, які не здатн= 110; ковтати таблетки, вкриті плівковою оболонкою, ц= 110; таблетки можна розчинити у = 089;клянці води чи яблучного соку. Необхідну кількість таблеток ро = 79;чинити у відповідноl= 4;у об’ємі напо= 02; (приблизно 50 мл для таблетки 100 мг та 200 мл для таблетки 400 мг= ). Суспензію потрібно прийняти одразу післ= 03; повного розчинення таблетки (таблеток).

= 44;озування для доросли = 93; пацієнтів при ХМЛ

= 56;екомендова&#= 1085;а доза Неопаксу^® становить 400 мг/день для дорослих хв = 86;рих на ХМЛ у хронічній фазі. Хронічна фаза ХМЛ визначаєтьl= 9;я при наявності т = 72;ких критеріїв: < 15 % бластів у крові та кістковому мозку, базоф= 110;лів у периферичнo= 0;й крові < 20 %, тромбоцитіk= 4; >100 * 10⁹/л.

= 44;ля дорослих пацієнтів у фазі акселераціo= 1; рекомендовk= 2;на доза Неопаксу^® становить 600 мг на добу.

= 60;аза акселераціo= 1; визначаєтьl= 9;я наявністю будь-яких з т&#= 1072;ких бластів: бласти ≥15 %, алk= 7; <30 % в крові чи кістковому мозку, бласт= 080; та промієло = 94;ити X= 05;30 % в крові чи кістковому мозку (за умови, що бла&#= 1089;тів < 30 %), базофіли у периферичнo= 0;й крові ≥20 %, тромбоцити 100*= 10⁹/л, які не пов’язані з терапією.=

= 56;екомендова&#= 1085;а доза Неопаксу^® при бластному кризі – 600 мг на добу. Бластний криз визначаєтьl= 9;я при кількості бластів ≥30 % в крові чи кістковому мозку чи при екстрамедуl= 3;ярній хворобі, крі= 084; гепатосплеl= 5;омегалії.

= 58;ривалість лікування.= = 055;ід час клінічних досліджень лікування Н = 77;опаксом^® продовжуваl= 3;ось доти, доки спостерігаl= 3;ись ознаки прогресуваl= 5;ня хвороби. Ефект при припиненні лікування п= 10;сля досягнення повної цитогенетиm= 5;ної відповіді н = 77; був досліджениl= 1;.

= 55;итання про підвищення дози від 400 мг до 600 мг чи 800 мk= 5; для пацієнтів і = 79; хронічною фазою захворюванl= 5;я і від 600 мг до максимальнl= 6;ї 800 мг (призначают= 00; по 400 мг 2 рази на добу) для пацієнтів у фазі акселе = 88;ації або у фазі бластного к = 88;изу можна розглядати за відсутностo= 0; виражених побічних реакцій і виражених нейтропеніo= 1; і тромбоцитоl= 7;енії, не пов’язаних = 79; лейкемією, з= 072; таких обста = 74;ин: прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я (у будь-який період); відсутністn= 0; досягнення задовільноk= 5;о ефекту з бок= 091; системи крові після як мінімум 3 місяців лікування; втрата попередньо досягнутої цитогенетиm= 5;ної відповіді після 12 місяців лікування або втрата попередньо досягнутої гематологіm= 5;ної чи цитогенетиm= 5;ної відповіді.=

= 55;ацієнти повинні підлягати пильному ко = 85;тролю після підвищення дози, оскільки частота виникнення побічних ефектів при підвищених дозах зростає.

= 44;озування при ХМЛ у дітей

= 55;ри дозуванні д = 83;я дітей або підлітків н = 77;обхідно враховуватl= 0; площу поверхні ті = 83;а (мг/м²). Доза 340 мг/м² на доб = 91; рекомендовk= 2;на для дітей аб= 086; підлітків з хронічною фазою ХМЛ та фазою акселераціo= 1; (не перевищу= 074;ати загальну дозу 800 мг). При= ;йом препарату можливий 1 раз на день або добову дозу можна розділити н = 72; два прийоми = 211; зранку та ввечері. Рекомендовk= 2;ні дози наразі базуються н = 72; досвіді лікування невеликої к= 10;лькості педіатричнl= 0;х пацієнтів. Досвід лікування дітей віком до 2 років відсутній.=

= 47;більшення дози з 340 мг/м² до 570 мг/м² на добу (не перевищуваm= 0;и загальну дозу 800 мг) можливе для дітей аб= 086; підлітків з = 72; відсутностo= 0; виражених побічних ді = 81; та вираженої н = 77;йтропенії і тромбоцитоl= 7;енії, окрім пов’язаних = 10;з лейкемією, з= 072; таких обставин: прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я (у будь-який період); відсутністn= 0; досягнення задовільноk= 5;о ефекту з бок= 091; системи крові після як мінімум 3 місяців лікування; втрата попередньо досягнутої цитогенетиm= 5;ної відповіді після 12 місяців лікування або втрата попередньо досягнутої гематологіm= 5;ної чи цитогенетиm= 5;ної відповіді.=

= 55;ацієнти повинні підлягати пильному ко = 85;тролю після підвищення дози, оскільки ча = 89;тота виникнення побічних ефектів при підвищених дозах зростає.

= 44;озування при Ph-позитив&= #1085;ій (Ph+) ГЛЛ у дорослих<= /u>

= 56;екомендова&#= 1085;а доза лікарс= 00;кого засобу Неоп = 72;кс^® для доросли = 93; пацієнтів і = 79; Ph+ ГЛЛ становить 600 мг на добу.

= 43;ематологи при лікуванні цієї хвороб = 80; повинні контролюваm= 0;и терапію на всіх етапах догляду.

= 47; огляду на існуючі дан= 10;, іматиніб по = 82;азав ефективнісm= 0;ь і безпеку пр= 080; прийомі по 600 мг на добу в комбінації = 79; хіміотерапo= 0;єю у фазі індукції, об’єднання та утриманн= 03; фаз хіміотерапo= 0;ї для доросли = 93; пацієнтів з = 091;перше діагностовk= 2;ним Ph+ ГЛЛ. Тривалі= ;сть терапії Неопаксом^{®
може
змінюватисn=
0;
відповідно
до обраної п=
088;ограми
лікування,
але загалом
довший
прийом імат
=
80;нібу
показав
кращі
результати
терапії.}

= 44;ля дорослих пацієнтів і = 79; рецидивуючl= 0;м чи резистентнl= 0;м Ph+ ГЛЛ дозуван= ня в кількості 600= мг на добу як монотерапіn= 3; є безпечним, ефективним = 10; може бути призначениl= 4; доти, доки спостерігаn= 2;ться ознаки прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я.

= 44;озування при Ph-позитивній (= Ph+) ГЛЛ у дітей

= 44;озування для дітей повинно залежати ві = 76; площі поверхні тіла (мг/м²). Рекомендовk= 2;на добова доза для дітей із &#= 1043;ЛЛ з позитивно= 02; філадельфіl= 1;ською хромосомою = 74; лейкоцитах (Ph+ ГЛЛ) становить 340 мг/м² (не перевищуваm= 0;и максимальнm= 1; добову дозу 600 мг).

= 44;озування при МДС/МПХ

= 56;екомендова&#= 1085;а доза лікарс= 00;кого засобу Неоп = 72;кс^® для доросли = 93; пацієнтів і = 79; МДС/МПХ становить 400<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'> = 84;г на добу.

= 55;ід час єдиного на сьогодні клінічного дослідженнn= 3; лікування і = 84;атинібом продовжуваl= 3;ось доти, доки спостерігаl= 3;ись ознаки прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я. На момент аналізу середня тривалість лікування була 47 місяці&= #1074; (24 дні - 60 місяців).

= 44;озування при ГЕС та/або ХЕЛ

= 56;екомендова&#= 1085;а доза лікарс= 00;кого засобу Неоп = 72;кс^® для пацієнтів і = 79; ГЕС/ХЕЛ становить 100 мг на добу.

= 55;ідвищення дози зі 100 мг нk= 2; добу до 400 мг нk= 2; добу можлив = 77; у разі відсутностo= 0; побічних реакцій або недостатньl= 6;ї ефективносm= 0;і лікування.=

= 51;ікування повинно продовжуваm= 0;ись доти, доки сп&#= 1086;стерігаєть= ся ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату.=

= 44;озування для пацієнтів з Kit (CD117)-позитивни = 84;и неоперабелn= 0;ними та/або метастатичl= 5;ими злоякіснимl= 0; ГІСТ для ад’ювантноo= 1; терапії дорослих пацієнтів, у яких існує в= 080;сокий ризик рецидиву Kit (CD117)-позитивни = 93; злоякісних ГІСТ після резекції<= /u>

= 56;екомендова&#= 1085;а доза лікарс= 00;кого засобу Неоп = 72;кс^® для пацієнтів і = 79; неоперабелn= 0;ними та/або метастатичl= 5;ими злоякіснимl= 0; ГІСП становить 400 мг на добу.

= 30;снує обмежена кількість даних про підвищення дози з 400 мг на добу до 600 чи 800 мг на добу д= ля пацієнтів і = 79; прогресуваl= 5;ням при менших дозах.

= 55;ід час клінічних випробуванn= 0; за участю па= 094;ієнтів із ГІСП лікування іматинібом продовжуваl= 3;ось доти, доки сп&#= 1086;стерігалос= ь прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я. На час аналізу середня тривалість лікування складала 7 місяців (7 днів-13 місяців). Ефект від пр= 080;пинення лікування після досягнення відповіді н = 77; був досліджениl= 1;.

= 56;екомендова&#= 1085;а доза лікарс= 00;кого засобу Неоп = 72;кс^® при ад’юван = 90;ному лікуванні для дорослих пацієнтів = 79; подальшою резекцією ГІСП становить 400 мг на добу. Оптимальна тривалість лікування д = 86;тепер не визначен = 72;. Тривалість лікування п= 10;д час клінічного випробуванl= 5;я за цими показаннямl= 0; становила 36 місяців.

= 44;озування при неопера = 73;ельній випираючій дерматофібl= 8;осаркомі (ВДФС)

= 56;екомендова&#= 1085;а доза лікарс= 00;кого засобу Неоп = 72;кс^® для пацієнтів і = 79; ВДФС становить   800 мг н= 072; добу.

= 50;орекція дозування при побічни = 93; реакціях<= /u>

Неге= 084;атологічні побічні реакції

= 55;ри виникненні тяжких неге = 84;атологічни&#= 1093; побічних реакцій при прийомі Неопаксу^® лікування необхідно відкласти д = 86; покращення стану. Після цього лікування можна продовжити = 91; міру необхідносm= 0;і залежно від тяжкості попередньоk= 5;о стану.

= 71;кщо виникає підвищення кількості білірубіну більше ніж у 3 рази від встановленl= 6;ї верхньої межі норми (ULN) чи печінкових трансмітерo= 0;в більше ніж у 5 разів від ULN, тl= 6; лікування іматинібом = 89;лід відкласти, поки кількість білірубіну не повернетьсn= 3; до кількост= 10;, меншої в 1,5 раза від ULN, та кількість печінкових трансмітерo= 0;в до кількост= 10;, меншої в 2,5 раза від ULN. Лікування іматинібом = 84;ожна продовжити далі за умов= 080; зменшення добової доз = 80;. Для доросли = 93; дозу слід зменшити з 400 до 300 мг чи з 600 до= 400 мг, чи з 800 до 600 мг на добу та для дітей аб= 086; підлітків – = 110;з 340 до 260 мг/м² на добу.

Гема= 090;ологічні побічні реакції

= 55;ри розвитку вираженої нейтропеніo= 1; або тромбоцитоl= 7;енії рекомендуєm= 0;ься знизити доз = 91; чи припинит = 80; лікування, я= 082; вказано в таблиці 8.

Таблицn= 3; 8

= 050;оригування дози при нейтропеніo= 1; і тромбоцитоl= 7;енії

Показання до лікування

Показники формули крові

Заходи

ГЕС/ХЕЛ (початкова доза 100 мг) і СМ, пов’язаний з еозинофіл= ією

&= #1040;ЧН <1,0×10⁹ /л

&= #1090;а/або

&= #1088;івень тромбоциті= 074;
<50×10⁹ /л

1. Припинити введення іматинібу, доки не буде досягнуто АЧН ≥ 1,5×10⁹ /л і рівень тром&#= 1073;оцитів ≥75×10⁹ /л.

2. Відновити терапію іматинібом у попередні&#= 1081; дозі (яка була до розвитку тяжкої небажаної реакції).

Хронічна фаза ХМЛ, СМ

MДС/MПЗ і ГІСП (початкова доза 400 мг)

ГЕС/ХЕЛ =

(доза 400 г)

&= #1040;ЧН <1,0×10⁹/л

&= #1090;а/або

&= #1088;івень тромбоциті= 074;
<50×10⁹/л

1. Припинити введення іматинібу, доки не буде досягнуто АЧН ≥1,5×10⁹/л і рівень тромбоциті= 074; ≥75×10⁹/л.

2. Відновити терапію іматинібом у попередні&#= 1081; дозі (яка була до розвитку тяжкої небажаної реакції).

3. У разі рецидиву при АЧН <1,0×10⁹/= л та/або рівні тромбоциті= 074; <50×10⁹/л повторити крок 1 і відновити терапію іматинібом &#= 1091; зниженій дозі 300 мг.

&= #1061;ронічна фаза ХМЛ у дітей

(= доза 340 мг/м²)

&= #1040;ЧН <1,0×10⁹/л

&= #1090;а/або

&= #1088;івень тромбоциті= 074;
<50×10⁹/л

1.   = Припинити введення іматинібу доки не буде досягнуто АЧН ≥1,5×10⁹/л і рівень тромбоциті= 074; ≥75×10⁹/л.

2.   = Відновити терапію іматинібом у попередні&#= 1081; дозі (яка була до розвитку тяжкої небажаної реакції).

3.   = У разі рецидиву при АЧН <1,0×10⁹/= л та/або рівні тромбоциті= 074; <50×10⁹/л повторити крок 1 і відновити терапію іматинібом &#= 1091; зниженій дозі

260 мг/м².

&= #1043;остра фаза ХМЛ і

&= #1073;ластна криза і Ph + ГЛЛ

(= початкова доза 600 мг)

^&=
#1072;АЧН <0,5×10⁹/л та/або рівень тромбоциті= 074; <10×10⁹/л

1.    <= /span>Перевірит= 080;, чи цитопенія дійсно пов’язана з лейкозом (аспірація кісткового мозку або біопсія).

2.    <= /span>Якщо цитопенія не пов’язана з лейкозом, зменшити дозу іматин&#= 1110;бу до 400 мг.

3.    <= /span>Якщо цитопенія триває протягом 2 тижнів, змен&= #1096;ити дозу далі до = 300 мг.

4.    <= /span>Якщо цитопенія зберігаєть= 089;я протягом 4 ти= жнів і не пов’язана з лейкемією, припинити т&#= 1077;рапію іматинібом, доки не буде досягнуто АЧН ≥ 1×10⁹/л і рівень тромбоциті= 074; ≥ 20×10⁹/л, а потім відновити терапію в дозі 300 мг.

&= #1043;остра фаза ХМЛ і бластна криза у дітей (початкова доза 340 мг/м²)

^&=
#1072;АЧН <0,5×10⁹/л

&= #1090;а/або

&= #1090;ромбоцити
<10×10⁹/л

1.    <= /span>Перевірит= 080;, чи цитопенія дійсно пов’язана з лейкозом (аспірація кісткового мозку або біопсія).

2.    <= /span>Якщо цитопенія не пов’язана з лейкозом, зм&= #1077;ншити дозу іматинібу до 260 мг/м².

3.    <= /span>Якщо цитопенія триває протягом 2 тижнів, змен&= #1096;ити дозу далі до = 200 мг/м².

4.    <= /span>Якщо цитопенія зберігаєть= 089;я протягом 4 ти= жнів і не пов’язана з лейкемією, припинити терапію іматинібом, доки не буде досягнуто АЧН ≥ 1×10⁹/л і рівень тромбоциті= 074; ≥ 20×10⁹/л, а потім відновити терапію в дозі 200 мг/м².

&= #1042;ДФС

(= доза 800 мг)

&= #1040;ЧН <1,0×10⁹/ л

&= #1090;а/або

&= #1090;ромбоцити
<50 x 10⁹/ л

1. Припинити введення іматинібу доки не буде досягнуто АЧН ≥1,5×10⁹/л і рівень тромбоциті= 074; ≥75×10⁹/ л.

2. Відновити терапію іматинібом в дозі 600 мг.

3. У разі рецидиву, коли АЧН <1,0×10⁹⁼/л та/або рівень тромбоциті= 074; <50×10⁹ /л, повторити крок 1 і відновити терапію іма&#= 1090;инібом у зниженій дозі 400 мг.

А&= #1063;Н – абсолютне число нейтрофілі= 074;

^{=
а<=
/span>} с= постерігаєm= 0;ься після не менше ніж 1 мі= ;сяця лікування.

&nb= sp;

Особливі групи хвори = 93;

Застосуваl= 5;ня у педіатрії. Немає досвіду застосуванl= 5;я препарату Н = 77;опакс^® дітям з ХМЛ віком до 2 років, а також дітям з Ph+ ГЛЛ до 1 року.

Досвід застосуванl= 5;я дітям із MДС/MПЗ, ВДФС, ГІСП і ГЕС/ХЕЛ дуже обмежений.

Безпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я іматинібу для дітей із MДС/MПЗ, DFSP, ГІСП і ГЕС/ХЕЛ (віком до 18 років) не бул&#= 1080; перевірені = 74; клінічних випробуванl= 5;ях. Наявні опуб = 83;іковані дані, але розробити рекомендацo= 0;ї щодо дозування немає можливості.

Печінкова недостатніl= 9;ть. Іматиніб в основному метаболізуn= 8;ться печінкою. Пацієнтам з легкою, середньою або тяжкою дисфункцієn= 2; печінки слі = 76; приймати мі = 85;імальну рекомендовk= 2;ну дозу 400 мг на добу. При поганій переносимоl= 9;ті дозу можна знизити.

=

Табл&= #1080;ця 9

Класифікаm= 4;ія печінкової дисфункції

&= #1044;исфункція печінки

&= #1060;ункціональ= ;ні проби печінки

&= #1051;егка

&= #1047;агальний білірубін: 1,5 ВМН;

&= #1040;СТ > ВМН (значення може бути нормальним або <ВМН, якщ= 086; загальний білірубін >ВМН)

&= #1057;ередня

&= #1047;агальний білірубін >1,5-3= ,0 ВМН;

&= #1040;СТ – будь-які значення

&= #1058;яжка

&= #1047;агальний білірубін > 3-10 ВМН;

&= #1040;СТ – будь-які значення

ВМН – верхня меж= 072; норми.

АСТ – аспартата = 84;інотрансфе&#= 1088;аза.

Ниркова недостатніl= 9;ть. Пацієнтам з нирковою дисфункцієn= 2; або тим, що перебуваютn= 0; на діалізі, п&#= 1086;чаткову дозу слід призначати на рівні мін= 110;мальної рекомендовk= 2;ної дози - 400 мг на д= 077;нь. Однак терапевтичl= 5;і заходи у цих пацієнтів рекомендуєm= 0;ься проводити з обережністn= 2;. У разі непереносиl= 4;ості препарату дозу можна знизити. Якщ= 086; препарат переноситьl= 9;я добре, у разі недостатньl= 6;ї ефективносm= 0;і дозу можна збільшити.

Пацієнти літнього віку. Фармакокінk= 7;тика іматинібу в літніх люде = 81; спеціально не вивчалас= 00;. Серед дорослих па = 94;ієнтів - учасників клінічних випробуванn= 0;, які включал = 80; більше 20 % пацієнтів віком від 65 років, ніяки= 093; істотних вікових відмінностk= 7;й у фармакокі = 85;етиці не спостерігаl= 3;ося. Для пацієнт= 10;в літнього віку спеціальні рекомендацo= 0;ї відносно дозування відсутні.=

Діти.

Немає досвіду застосуванl= 5;я препарату Н = 77;опакс^® дітям з ХМЛ віком до 2 років, а також дітям з Ph+ ГЛЛ до 1 року.

Досвід застосуванl= 5;я дітям із MДС/MПЗ, ВДФС, ГІСП і ГЕС/ХЕЛ дуже обмежений.

Безпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я іматинібу для дітей із MДС/MПЗ, DFSP, ГІСП і ГЕС/ХЕЛ (віко&#= 1084; до 18 років) не були перевірені = 74; клінічних випробуванl= 5;ях. Наявні опубліковаl= 5;і дані, але розробити рекомендацo= 0;ї щодо дозування немає можли = 74;ості.

Пе= 088;едозування.=

Досвід призначеннn= 3; вищих доз, ніж рекомен = 76;ована терапевтичl= 5;а доза, є обмеженим. Поодинокі повідомленl= 5;я про передоз = 91;вання іматинібу надходили спонтанно або були опубліковаl= 5;і. У разі передозуваl= 5;ня слід спостерігаm= 0;и за пацієнто = 84;, а також проводити відповідне = 89;имптоматич&#= 1085;е лікування. Загалом про наслідки подібних випадків було повідо = 84;лено як «покращеннn= 3;» або «одужання».

Дорослі=

1200-1600 мг (тривалістю від 1 до 10 діб): нудота, блювання, діарея, виси= 087;ання, еритема, набряк, припухлістn= 0;, втома, м’язо= 074;і спазми, тромбоцитоl= 7;енія, панцитопенo= 0;я, біль у животі, головний біль, зниження апетиту.

1800-3200 мг (3200 м= 075; щоденно про = 90;ягом 6 днів): слабкі= сть, міалгія, підвищення рівня креат = 80;нфосфокіна&#= 1079;и, підвищення рівня білірубіну, шлунково-ки = 96;ковий біль.

6400 мг (одноразова доза): один випадок, кол= 080; пацієнт мав нудоту, блювання, біль у черевній порожнині, підвищення температурl= 0; тіла, набряк обличчя, зниження кількості нейтрофіліk= 4;, підвищення рівня трансамінаk= 9;.

Від 8 до 10 = 75; (одноразова доза): зареєстровk= 2;ні блювання та біль по ходу шлунково-ки = 96;кового тракту.

Діти= ;

У одног= 086; 3-річного хлопчика після одноразовоk= 5;о прийому 400 мг спостерігаl= 3;ися блювання, діарея та анорексія, а у іншого 3-річного хло&#= 1087;чика після одноразовоk= 5;о прийому 980 мг спостерігаl= 3;ися зниження кількості л = 77;йкоцитів та діарея.

У разі передозуваl= 5;ня слід спостерігаm= 0;и за пацієнто = 84;, а також проводити відповідне = 87;ідтримуюче лікування.=

Побічні реакції.

Побічн= 10; реакції, про які повідомлялl= 6;ся частіше, ніж &#= 1091; поодиноких випадках, за= 079;начені нижче за системно-ор = 75;анними класами і за частотою. Категорії частоти визначаютьl= 9;я за такою шкалою: дуже поширені (≥1/10), поширені (≥1/100, <1/10), непоширені (= 805;1/1000, <1/100), рідко поширені (≥1/10000 <1/1000), дуже рідкl= 6; поширені (<1/10000), частота невідома (не можна оцінити за наявними даними).

У кожні= 081; категорії з = 72; частотою побічні реа = 82;ції представлеl= 5;і в порядку зм= 077;ншення їх ступеня тяжкості.

           &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;                =    Таблиця 10

Побі= ;чні реакції у клінічних дослідженнn= 3;х

Частот&= #1072;

Побічн&= #1110; реакції

Інфекц&= #1110;ї та інвазії

Непоширені= ;

Оперізувал= ;ьний герпес, простий герпес, назофаринг= 110;т, пневмонія^{1,
синусит, цел&=
#1102;літ,
інфекції
верхніх
дихальних
шляхів, грип,
інфекції
сечовивідн=
080;х
шляхів,
гастроенте=
088;ит,
сепсис}

Рідко поширені

Грибкові інфекції

Частота невідома

Реактиваці= ;я гепатиту В*

Доброя&= #1082;існі, злоякісні та невизначен= 110; пухлини (включно з кістами та поліпами)

Рідко поширені

Синдром лізису пухлини

Частота невідома

Крововилив у пухлину/нек&#= 1088;оз пухлини*

Імунол&= #1086;гічні порушення

Частота невідома

Анафілакти= ;чний шок*

З боку кровотворн= 086;ї та лімфатично= 111; системи

Дуже поширені

Нейтропені= ;я, тромбоцито= 087;енія, анемія

Поширені

Панцитопен= ;ія, фебрильна нейтропені= 103;

Непоширені= ;

Тромбоците= ;мія, лімфопенія, пригніченн= 103; кісткового мозку, еозинофілі= 103;, збільшення &#= 1083;імфатичних вузлів

Рідко поширені

Гемолітичн= ;а анемія, тромботичн= 072; мікроангіо= 087;атія

Поруше&= #1085;ня метаболізм= 091; та засвоєння поживних речовин

Поширені

Анорексія<= /o:p>

Непоширені= ;

Гіпокалієм= ;ія, підвищення апетиту, гіпофосфат= 077;мія, зниження апетиту, зневодненн= 103;, подагра, гіперурике= 084;ія, гіперкальц= 110;ємія, гіпергліке= 084;ія, гіпонатріє= 084;ія

Рідко поширені

Гіперкаліє= ;мія, гіпомагніє= 084;ія

З боку психіки

Поширені

Безсоння

Непоширені= ;

Депресія, з = 85;иження лібідо, неспокій

Рідко поширені

Стан сплутаної свідомості

З боку нервової системи

Дуже поширk= 7;ні

Головний біль²

Поширені

Запамороче= ;ння, парестезії, порушення смаку, зниження чутливості

Непоширені= ;

Мігрень, сонливість, непритомні= 089;ть, периферичн= 072; нейропатія, погіршення пам’яті, люмбосакра= 083;ьний радикуліт, синдром Екбома (змуч&= #1077;них ніг), тремор, крововилив= 080; у мозок

Рідко поширені

Підвищення внутрішньо= 095;ерепного тиску, судом&= #1080;, неврит зорового нерва

Частота невідома

Набряк головного мозку*

З боку органів зору

Поширені

Набряк повік, підвищена сльозотеча, кон’юнктив= 072;льні кровотечі, кон’юнктив= 110;т, сухість очей, нечіткість зору

Непоширені= ;

Подразненн= ;я очей, біль в очах, орбітальни= 081; набряк, кровотечі зі склери, крововилив= 080; у сітківку, блефарит, набряк макули

Рідко поширені

Катаракта, глаукома, набряк диска зорового нерва

Частота невідома

Кровов= 080;лив у склисте тіло*

З боку органів слуху та рівноваги

Непоширені= ;

Запамороче= ;ння, шум у вухах, втрата слуху

З боку серця

Непоширені= ;

Відчуття сk= 7;рцебиття, тахікардія, застійна серцева недостатні= 089;ть³, набряк легенів

Рідко поширені

Аритмія, фібриляція передсердь, зупинка сер&#= 1094;я, інфаркт міо&#= 1082;арда, стенокарді= 103;, перикардиа= 083;ьний випіт

Частота невідома

Перикардит= ;*, тампонада серця*

Судинн&= #1110; порушення⁴

Поширені

Еритема, кр = 86;вотечі

Непоширені= ;

Гіпертензі= ;я, гематома, субдуральн= 072; гематома, похолодінн= 103; кінцівок, гіпотензія, феномен Рейно

Частота невідома

Тромбоз/емk= 3;олія*

З боку дихальної системи, орг&= #1072;нів грудної клітки та середостін= 085;я

Поширені

Задишка, носова кровотеча, кашель

Непоширені= ;

Плевральни= ;й випіт⁵, біл= 100; в горлі та гортані, фарингіт

Рідко поширені

Плевритичн= ;ий біль, фіброз легенів, лег&= #1077;нева гіпертензі= 103;, легенева кровотеча

Частота невідома

Гостра дихальна недостатні= 090;сь¹¹*, інтерстиці= 081;ні захворюван= 085;я легень*

З боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

Дуже поширені

Нудота, діарея, блювання, диспепсія, біль у живот&= #1110;⁶

Поширені

Метеоризм, здуття живота, гастроезоф= 072;геальний рефлюкс, зап&= #1086;р, сухість у роті, гастрит

Непоширені= ;

Стоматит, виразки в ротовій порожнині, шлунково-ки&#= 1096;кові кровотечі^{7,
відрижка,
мелена,
езофагіт,
асцит,
виразка
шлунка,
блювання
кров’ю,
хейліт,
дисфагія,
панкреатит}

Рідко поширені

Коліт, непрохідні= 089;ть кишечнику, запальні за&#= 1093;ворювання кишечнику

Частота невідома

Тонко-/товс = 90;окишкова непрохідні= 089;ть*, перфорація шлунково-ки&#= 1096;кового тракту*, дивертикул= 110;т*, судинна ектазія антральног= 086; відділу шлу&#= 1085;ка*

З боку гепатобілі= 072;рної системи

Поширені

Підвищення рівня печінкових ферментів

Непоширені= ;

Гіпербілір= ;убінемії, гепатит, жовтяниця

Рідко поширені

Печінкова недостатні= 089;ть⁸, некроз печінки

Шкірні порушення та порушення підшкірної клітковини

Дуже поширені

Періорбіта= ;льний набряк, дерматит/ек&#= 1079;ема/висипан= ;ня

Поширені

Свербіж, набряк обличчя, сухість шкіри, ерите&= #1084;а, алопеція, нічна пітливість, реакції сві&#= 1090;лочутливос= ті

Непоширені= ;

Гнійничков= ;і висипання, забій, підвищена пітливість, кропив’янк= 072;, екхімози, підвищена схильність до забоїв, гіпотрихоз, гіпопігмен= 090;ація шкіри, ексфоліати= 074;ний дерматит, оніхорекси= 089;, фолікуліт, петехії, псоріаз, пурпура, гіп&= #1077;рпігментац= ;ія шкіри, бульо&= #1079;ні висипання, п&= #1072;нікуліт¹²

Рідко поширені

Гострий фебрильний нейтрофіль= 085;ий дерматоз (синдром Світа), знебарвлен= 085;я нігтів, набр&= #1103;к Квінке, везикулярн= 110; висипання, мультиформ= 085;а еритема, лейкоциток= 083;астичний васкуліт, синдром Стівенса-Дж&#= 1086;нсона, гострий генералізо= 074;аний екзантемат= 086;зний пустульоз (ГГЕП), пухирч= ;атка*

Частота невідома

Синдром долонно-під&#= 1086;шовної еритродизе= 089;тезії*, ліхеноїдни= 081; кератоз*, червоний плоский лишай*, токсичний епідермаль= 085;ий некроліз*, медикамент= 086;зний висип, що супроводжу= 108;ться еозинофілі= 108;ю та системними проявами*, псевдопорф= 110;рія*

З боку скелетно-м’&#= 1103;зової системи та сполучної тканини

Дуже поширені

М’язові спазми та судоми, м’язово-ске&#= 1083;етний біль, у тому числі міалгія, артралгія, кістковий б&#= 1110;ль¹⁰

Поширені

Набряк суглобів

Непоширені= ;

Скутість суглобів та м’язів, осте&= #1086;некроз*

Рідко поширені

М’язова слk= 2;бкість, артрит, рабдоміолі= 079;/міопатія

Частота невідома

Затримка росту в дітей*

Нирков&= #1110; порушення та розлади сечовиділь= 085;ої системи

Непоширені= ;

Біль у ділянці нирок, гематурія, гостра ниркова нед&#= 1086;статність, збільшення частоти сечовипуск= 072;ння

Частота невідома

Хроніч= 085;а ниркова недостатні= 089;ть

З боку репродукти= 074;ної системи та молочних за&#= 1083;оз

Непоширені= ;

Гінекомаст= ;ія, еректильна дисфункція, менорагія, нерегулярн= 110; менструаці= 111;, сексуальна дисфункція, біль у сосках, збіл&= #1100;шення грудей, набряк мошонки

Рідко поширені

Жовте тіло = 79; геморагічн= 080;м вмістом/гем&#= 1086;рагічна кіста яєчника

Загаль&= #1085;і розлади

Дуже поширені

Затримка рідини і набряки, втома

Поширені

Слабкість, гіпертермі= 103;, анасарка, озноб, скуті&= #1089;ть

Непоширені= ;

Біль у грудях, нездужання

Дослід&= #1078;ення

Дуже поширені

Збільшення маси тіла

Поширені

Зменшення маси тіла

Непоширені= ;

Підвищення рівня креатиніну крові, підви&= #1097;ення рівня креатинфос= 092;окінази крові, підви&= #1097;ення рівня лактатдегі= 076;рогенази, підвищення рівня лужно&#= 1111; фосфатази крові

Рідко поширені

Підвищення рівня амілази крові

* Дані типи реакцій бул = 80; зафіксованo= 0;, головним чином, у постмаркетl= 0;нговий період заст = 86;сування іматинібу. Вони включають спонтанні повідомленl= 5;я про випадки, а також серйозні небажані еф = 77;кти, які спостерігаl= 3;ися під час тривалих до = 89;ліджень, програм із розширеним доступом, досліджень клінічної фармакологo= 0;ї та іспитови = 93; досліджень застосуванl= 5;я поза затвер = 76;женими показаннямl= 0;. Оскільки да = 85;і реакції спостерігаl= 3;ися в популяція = 93; невизначенl= 6;ї чисельностo= 0;, не завжди можна достовірно визначити їхню частот = 91; або встановити причинно-на = 89;лідковий зв’язок із застосуванl= 5;ям іматинібу.=

¹ Про пневмонію повідомлялl= 6;сь найчастіше = 91; пацієнтів і = 79; трансформоk= 4;аною ХМЛ та паціє= 085;тів зі шлунково-ки = 96;ковими стромальниl= 4;и пухлинами.=

² Про головни = 81; біль найчастіше повідомлялl= 6;сь у пацієнтів зі шлунково-ки = 96;ковими стромальниl= 4;и пухлинами.=

³ Н&#= 1072; основі розрахунку пацієнто-ро = 82;ів порушення функції серця, в тому числі застійна се = 88;цева недостатніl= 9;ть, частіше спостерігаl= 3;ись у пацієнтів = 110;з трансформоk= 4;аною ХМЛ, ніж із хронічною Х = 52;Л.

⁴ Відчуття припливу крові найчастіше спостерігаl= 3;ось у пацієнтів зі шлунково-ки = 96;ковими стромальниl= 4;и пухлинами, а кровотечі (г= 077;матоми, геморагії) – у пацієнтів зі шлунково-= 082;ишковими стромальниl= 4;и пухлинами т = 72; трансформо&= #1074;аною ХМЛ (ХМЛ-АР та ХМЛ-ВС).

⁵ Про плевральниl= 1; випіт частіше повідомлялl= 6;ся у пацієнтів зі шлунково-ки = 96;ковими стромальниl= 4;и пухлинами т = 72; пацієнтів і = 79; трансформоk= 4;аною ХМЛ (ХМЛ-АР та ХМЛ-ВС), ніж у пацієнтів і = 79; хронічною ХМЛ.

⁶⁺⁷ Біль у живот= 110; та шлунково-= 082;ишкові кровотечі були найчастішиl= 4;и у пацієнтів зі шлунково-ки = 96;ковими стромальниl= 4;и пухлинами.=

⁸ Повідомлялl= 6;ся про деякі летальні випадки печінкової недостатноl= 9;ті та некрозу п= 077;чінки.

⁹ М’язово-ске = 83;етний біль під час лікування і = 84;атинібом або після припинення лікування спостерігаl= 3;и під час пост= 084;аркетингов&= #1080;х досліджень.

¹⁰ М’язово-ске = 83;етний біль та подібні реакції частіше спостерігаl= 3;ись у пацієнтів = 079; ХМЛ, ніж у пацієнтів з= 10; шлунково-ки = 96;ковими стромальниl= 4;и пухлинами.=

¹¹ Повідомлялl= 6;ся про летальн= 10; випадки у па= 094;ієнтів з пізніми стадіями захворюванl= 5;я, тяжкими інфекціями, тяжкою нейтропеніn= 8;ю та іншими серйозними супутніми розладами.=

¹² Включаючи вузлувату еритему.

Зміни в лабораторнl= 0;х показниках

Гема= ;тологія

При ХМЛ у всіх дослідженнn= 3;х постійно відзначалиl= 9;я цитопенії, особливо нейтропеніn= 3; і тромбоцитоl= 7;енія, із припущенняl= 4;, що більш висока част = 86;та спостерігаn= 8;ться при високих дозах ≥750 мг (фаза І досліджень). Проте поява цитопенії також чітко залежить ві = 76; стадії захворюванl= 5;я, частота 3 і 4 ступеня ней = 90;ропенії (абсолютна кількість нейтрофіліk= 4; <1,0 х 10⁹/л) і тромбоцитоl= 7;енії (кількість тромбоцитіk= 4; <50 х 10⁹/л) приблизно в 4-6 разів вища у фазі бластн = 86;ї кризи та фаз= 110; акселераціo= 1; (59-64 % і 44-63 % для нейтропеніo= 1; і тромбоцитоl= 7;енії відповідно) порівняно з пацієнтами = 10;з вперше діагностовk= 2;ною ХМЛ у хронічній ф = 72;зі (16,7 % – нейтропе= 085;ія і 8,9 % –тромбоцl= 0;топенія). При вперше діагностовk= 2;ній хронічній фазі ХМЛ нейтропеніn= 3; 4 класу (абсол= 102;тна кількість нейтрофіліk= 4; <0,5 х 10⁹/л) і тромбоцитоl= 7;енія (кількість тромбоцитіk= 4; <10 х 10^9/л) спостерігаl= 3;ися в 3,6 % і <1 % пацієнтів відповідно. Середня тривалість епізодів не = 81;тропенії і тромбоцитоl= 7;енії зазвичай коливаєтьсn= 3; від 2 до 3 тижнів і від 3 до 4 тижнів відповідно. Подібні реакції можна контролюваm= 0;и зазвичай шл= 03;хом зниження дози або тим= 095;асового припинення лікування іматинібом, але лише у поодиноких випадках може виникн = 91;ти необхіднісm= 0;ь постійного припинення лікування. У дітей, хвори= 093; на ХМЛ, найча&#= 1089;тішими проявами токсичностo= 0; була цитопенія 3 або 4 ступеня, включно з нейтропеніn= 8;ю, тромбоцитоl= 7;енією та анемією. Вони переважно спостерігаn= 2;ться протягом перших кількох місяців терапії.

У проце= 089;і дослідженнn= 3; у пацієнтів із неоперабелn= 0;ними і/або метаст= 072;тичними ГІСП анемія 3 і 4 ступеня була зареєс = 90;рована в 5,4 % і 0,7 % пацієнтів відповідно, що може бути пов’язано з= 10; шлунково-ки = 96;ковими або власне пухлинними кровотечамl= 0;, принаймні в деяких із ци= 093; пацієнтів. Н= 077;йтропенія 3 і 4 класу була зареєстровk= 2;на у 7,5 % і 2,7 % пацієнтів відповідно, = 072; тромбоцитоl= 7;енія 3 ступеня – у 0,7 % хворих. У жод&#= 1085;ого пацієнта не = 079;афіксовано тромбоцитоl= 7;енії 4 класу. Зменшення кількості лейкоцитів та нейтрофі = 83;ів відбувалосn= 3; переважно протягом перших шест = 80; тижнів терапії з відносно стабільнимl= 0; значеннями після цього.

= 041;іохімія=

= Значне підвищення рівня трансамінаk= 9; (<5 %) або білірубіну (<= ;1 %) відзначалоl= 9;я у хворих на ХМЛ і зазвичай пі = 76;давалося корекції шл= 03;хом зменшення дози або перериваннn= 3; терапії (сер= 077;дня тривалість таких епізодів становила п = 88;иблизно тиждень). Лікування було остаточно припинено внаслідок порушення лабораторнl= 0;х печінкових показників менш ніж в 1 % хворих на ХМЛ. У пацієн&#= 1090;ів з ГІСП (дослідженн= 03; B2222) спостерігk= 2;лося підвищення рівня АЛТ (аланінамін = 86;трансфераз&#= 1080;) 3 і 4 ступеня (6,8 %) і рівня АСТ (аспартатам= 10;нотрансфер&#= 1072;зи) 3 і 4 ступеня (4,8 %). Підвищення рівня білірубіну спостерігаl= 3;ося менше ніж у 3 % випадків.

= Зареєстровk= 2;ні випадки цитолітичнl= 6;го і холестати = 95;ного гепатиту, а також печінкової недостатноl= 9;ті, інколи з летальним наслідком, у тому числі в одного паці= 08;нта, який застосовувk= 2;в високі дози парацетамоl= 3;у.
Опис окремих побічних реакцій

Реактиваці= ;я гепатиту В=

Зафіксl= 6;вано реактиваціn= 2; гепатиту В у пацієнтів після прийо = 84;у інгібітора BCR-ABL-тирозинкі = 85;ази (ІТК). У деяких випадках це = 089;причинило гостру печінкову недостатніl= 9;ть або гепатит = 110;з фульмінантl= 5;им перебігом, щ= 086; вимагало трансплантk= 2;ції печінки або призводило до летального наслідку.=

= Повідомленl= 5;я про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції

= Звітність про передбачувk= 2;ні побічні реа = 82;ції після реєстрації лікарськогl= 6; засобу має важливе значення. Це дає змогу продовжуваm= 0;и моніторинг балансу користь/риз = 80;к лікарськогl= 6; засобу. Інфо= 088;мацію про будь-які передбачувk= 2;ні побічні реакції слі = 76; подавати відповідно до вимог законодавсm= 0;ва.

У пацієнтів і = 79; пізніми стадіями злоякісних новоутвореl= 5;ь можливі численні супутні патологічнo= 0; стани, що уск&#= 1083;аднює встановленl= 5;я причинно-на = 89;лідкового зв’язку побічних реакцій через різноманітl= 5;ість симптомів, пов’язаних = 79; основним захворюванl= 5;ям, його прогресуваl= 5;ням, а також пара= 083;ельним призначеннn= 3;м численних лікарських засобів.

Під час клінічних досліджень ХМЛ припинення = 87;рийому лікарськогl= 6; засобу чере = 79; пов’язані з ним побічні реакції спостерігаl= 3;ося у 2,4 % хворих із вперше встановленl= 0;м діагнозом, у 4 % пацієнтів і = 79; пізньою хронічною фазою після неефективнl= 6;ї терапії інтерферонl= 6;м, у 4 % пацієнтів у фазі акселераціo= 1; після неефе = 82;тивної терапії інтерферонl= 6;м і 5 % пацієнтів в період бластної кризи після неефективнl= 6;ї терапії інтерферонl= 6;м. У разі ГІСП застосуванl= 5;я досліджуваl= 5;ого препарату було припинено через небажані реакції, пов= 217;язані з його прийомом, у 4 % пацієнтів.=

Побічн= 10; реакції бул = 80; подібними практично для всіх пок= 072;зань, за винятком двох. У хворих на ХМ= 051; спостерігаl= 3;ася більша частота мієлосупреl= 9;ії порівняно з хворими на ГІСП, що, ймовірно, пов’язано з = 086;сновним захворюванl= 5;ям. У дослідженнo= 0; у пацієнтів із неоперабелn= 0;ними і/або метастатичl= 5;ими ГІСП 7 (5 = %) пацієнтів мали шлунково-ки = 96;кові кровотечі 3/4 за шкалою критеріїв токсичностo= 0; (3 хворих), внутрішньоl= 7;ухлинні кровотечі (3 хворих) або і те й інше (у 1 пацієнта). Шлунково-ки = 96;кові локалізаціo= 1; пухлин могл = 80; бути джерелом шл = 91;нково-кишко&= #1074;их кровотеч. Шлунково-ки = 96;кові та пухлинні кровотечі можуть бути небезпечниl= 4;и для життя, а іноді й мати летальний наслідок. На= 081;поширеніши&= #1084;и (≥10 %) побічнимl= 0; реакціями, пов’язанимl= 0; з прийомом лікарськогl= 6; засобу, в обох випадк = 72;х були легка нудота, блюв= 072;ння, діарея, біль у животі, втома, міалгія, м’язові судоми й вис= 080;пання. Поверхневі набряки часто відзначалиl= 9;я в усіх дослідженнn= 3;х і були описані переважно я = 82; періорбітаl= 3;ьний набряк або набряки нижніх кінц= 10;вок. Однак ці набряки рідко були т= 103;жкими і коригувал = 80;ся сечогіннимl= 0; засобами, іншими підтримуючl= 0;ми засобами аб = 86; шляхом зменшення дози іматинібу.=

При поєднанні іматинібу з високими дозами хіміотерапo= 0;ї у Ph+ ГЛЛ пацієнтів спостерігаl= 3;ася транзиторнk= 2; печінкова токсичністn= 0; у вигляді підвищення рівня транс = 72;міназ та гіпербілірm= 1;бінемії. Враховуючи обмежені дані з безпеки, побічні реакції у дітей, про які повідомлялl= 6;ся до цього часу, зіставні з профілем безпеки у до= 088;ослих пацієнтів з Ph+ ГЛЛ. Профіль безпеки для дітей з Ph+ ГЛЛ n= 8; дуже обмеженим, однак нових питань щодо безпеки виявлено не було.=

Різні побічні реакції, так= 110; як плеврит, асцит, набря= 082; легенів і швидке збільшення = 84;аси тіла з поверхневиl= 4;и набряками або без них, можуть бути загалом визначені я = 82; затримка рідини. Подібні реакції зазвичай можна контролюваm= 0;и за допомого= 02; діуретиків = 10; тимчасовогl= 6; припинення прийому іматинібу т = 72; інших відповідниm= 3; заходів під = 90;римуючої терапії. Однак деякі = 079; цих реакцій можуть бути серйозними чи небезпечниl= 4;и для життя, деякі з пацієнтів і = 79; бластною кризою та складним клінічним анамнезом плевральноk= 5;о випоту, застійної с = 77;рцевої недостатноl= 9;ті та ниркової недостатноl= 9;ті померли. У педіатричнl= 0;х клінічних випробуванl= 5;ях не зроблено окремих висновків щодо безпек = 80;.

=

Те= 088;мін придатностo= 0;. 3 роки.

Умови зберігання.

Цей лікарський засіб не вим= 072;гає спеціальниm= 3; умов зберігання.

Зберіга = 90;и у недоступноl= 4;у для дітей місці.

Упаковка.

= 044;ля дозування п = 86; 100 мг:

по 10 таблеток у блістері; по 1,= 6 або 12 блістерів у = 082;артонній коробці.

= 044;ля дозування п = 86; 400 мг:

по 10 таблеток у блістері; по 1,= 3 або 6 блістер&#= 1110;в у картонній коробці.

Ка= 090;егорія відпуску. За рецептом.=

=

Виро&= #1073;ник. КРКА, д.д., Ново место, Словенія.=

Місцезнахо&= #1076;ження виробника т = 72; адреса місц= 03; провадженнn= 3; його діяльності.

Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія.=

Виро&= #1073;ник. КРКА- = 60;АРМА д.о.о., Хорваті= я.

Місцезнахо&= #1076;ження виробника т = 72; адреса місц= 03; провадженнn= 3; його діяльності.

В.Холєв = 94;а 20/Е, 10450 Ястребарскl= 6;, Хорватія.

&= #1044;исфункція печінки	&= #1060;ункціональ= ;ні проби печінки
&= #1051;егка	&= #1047;агальний білірубін: 1,5 ВМН; &= #1040;СТ > ВМН (значення може бути нормальним або <ВМН, якщ= 086; загальний білірубін >ВМН)
&= #1057;ередня	&= #1047;агальний білірубін >1,5-3= ,0 ВМН; &= #1040;СТ – будь-які значення
&= #1058;яжка	&= #1047;агальний білірубін > 3-10 ВМН; &= #1040;СТ – будь-які значення

Частот&= #1072;	Побічн&= #1110; реакції
Інфекц&= #1110;ї та інвазії
Непоширені= ;	Оперізувал= ;ьний герпес, простий герпес, назофаринг= 110;т, пневмонія^{1, синусит, цел&= #1102;літ, інфекції верхніх дихальних шляхів, грип, інфекції сечовивідн= 080;х шляхів, гастроенте= 088;ит, сепсис}
Рідко поширені	Грибкові інфекції
Частота невідома	Реактиваці= ;я гепатиту В*
Доброя&= #1082;існі, злоякісні та невизначен= 110; пухлини (включно з кістами та поліпами)
Рідко поширені	Синдром лізису пухлини
Частота невідома	Крововилив у пухлину/нек&#= 1088;оз пухлини*
Імунол&= #1086;гічні порушення
Частота невідома	Анафілакти= ;чний шок*
З боку кровотворн= 086;ї та лімфатично= 111; системи
Дуже поширені	Нейтропені= ;я, тромбоцито= 087;енія, анемія
Поширені	Панцитопен= ;ія, фебрильна нейтропені= 103;
Непоширені= ;	Тромбоците= ;мія, лімфопенія, пригніченн= 103; кісткового мозку, еозинофілі= 103;, збільшення &#= 1083;імфатичних вузлів
Рідко поширені	Гемолітичн= ;а анемія, тромботичн= 072; мікроангіо= 087;атія
Поруше&= #1085;ня метаболізм= 091; та засвоєння поживних речовин
Поширені	Анорексія<= /o:p>
Непоширені= ;	Гіпокалієм= ;ія, підвищення апетиту, гіпофосфат= 077;мія, зниження апетиту, зневодненн= 103;, подагра, гіперурике= 084;ія, гіперкальц= 110;ємія, гіпергліке= 084;ія, гіпонатріє= 084;ія
Рідко поширені	Гіперкаліє= ;мія, гіпомагніє= 084;ія
З боку психіки
Поширені	Безсоння
Непоширені= ;	Депресія, з = 85;иження лібідо, неспокій
Рідко поширені	Стан сплутаної свідомості
З боку нервової системи
Дуже поширk= 7;ні	Головний біль²
Поширені	Запамороче= ;ння, парестезії, порушення смаку, зниження чутливості
Непоширені= ;	Мігрень, сонливість, непритомні= 089;ть, периферичн= 072; нейропатія, погіршення пам’яті, люмбосакра= 083;ьний радикуліт, синдром Екбома (змуч&= #1077;них ніг), тремор, крововилив= 080; у мозок
Рідко поширені	Підвищення внутрішньо= 095;ерепного тиску, судом&= #1080;, неврит зорового нерва
Частота невідома	Набряк головного мозку*
З боку органів зору
Поширені	Набряк повік, підвищена сльозотеча, кон’юнктив= 072;льні кровотечі, кон’юнктив= 110;т, сухість очей, нечіткість зору
Непоширені= ;	Подразненн= ;я очей, біль в очах, орбітальни= 081; набряк, кровотечі зі склери, крововилив= 080; у сітківку, блефарит, набряк макули
Рідко поширені	Катаракта, глаукома, набряк диска зорового нерва
Частота невідома	Кровов= 080;лив у склисте тіло*
З боку органів слуху та рівноваги
Непоширені= ;	Запамороче= ;ння, шум у вухах, втрата слуху
З боку серця
Непоширені= ;	Відчуття сk= 7;рцебиття, тахікардія, застійна серцева недостатні= 089;ть³, набряк легенів
Рідко поширені	Аритмія, фібриляція передсердь, зупинка сер&#= 1094;я, інфаркт міо&#= 1082;арда, стенокарді= 103;, перикардиа= 083;ьний випіт
Частота невідома	Перикардит= ;, тампонада серця
Судинн&= #1110; порушення⁴
Поширені	Еритема, кр = 86;вотечі
Непоширені= ;	Гіпертензі= ;я, гематома, субдуральн= 072; гематома, похолодінн= 103; кінцівок, гіпотензія, феномен Рейно
Частота невідома	Тромбоз/емk= 3;олія*
З боку дихальної системи, орг&= #1072;нів грудної клітки та середостін= 085;я
Поширені	Задишка, носова кровотеча, кашель
Непоширені= ;	Плевральни= ;й випіт⁵, біл= 100; в горлі та гортані, фарингіт
Рідко поширені	Плевритичн= ;ий біль, фіброз легенів, лег&= #1077;нева гіпертензі= 103;, легенева кровотеча
Частота невідома	Гостра дихальна недостатні= 090;сь¹¹, інтерстиці= 081;ні захворюван= 085;я легень
З боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту
Дуже поширені	Нудота, діарея, блювання, диспепсія, біль у живот&= #1110;⁶
Поширені	Метеоризм, здуття живота, гастроезоф= 072;геальний рефлюкс, зап&= #1086;р, сухість у роті, гастрит
Непоширені= ;	Стоматит, виразки в ротовій порожнині, шлунково-ки&#= 1096;кові кровотечі^{7, відрижка, мелена, езофагіт, асцит, виразка шлунка, блювання кров’ю, хейліт, дисфагія, панкреатит}
Рідко поширені	Коліт, непрохідні= 089;ть кишечнику, запальні за&#= 1093;ворювання кишечнику
Частота невідома	Тонко-/товс = 90;окишкова непрохідні= 089;ть, перфорація шлунково-ки&#= 1096;кового тракту, дивертикул= 110;т, судинна ектазія антральног= 086; відділу шлу&#= 1085;ка
З боку гепатобілі= 072;рної системи
Поширені	Підвищення рівня печінкових ферментів
Непоширені= ;	Гіпербілір= ;убінемії, гепатит, жовтяниця
Рідко поширені	Печінкова недостатні= 089;ть⁸, некроз печінки
Шкірні порушення та порушення підшкірної клітковини
Дуже поширені	Періорбіта= ;льний набряк, дерматит/ек&#= 1079;ема/висипан= ;ня
Поширені	Свербіж, набряк обличчя, сухість шкіри, ерите&= #1084;а, алопеція, нічна пітливість, реакції сві&#= 1090;лочутливос= ті
Непоширені= ;	Гнійничков= ;і висипання, забій, підвищена пітливість, кропив’янк= 072;, екхімози, підвищена схильність до забоїв, гіпотрихоз, гіпопігмен= 090;ація шкіри, ексфоліати= 074;ний дерматит, оніхорекси= 089;, фолікуліт, петехії, псоріаз, пурпура, гіп&= #1077;рпігментац= ;ія шкіри, бульо&= #1079;ні висипання, п&= #1072;нікуліт¹²
Рідко поширені	Гострий фебрильний нейтрофіль= 085;ий дерматоз (синдром Світа), знебарвлен= 085;я нігтів, набр&= #1103;к Квінке, везикулярн= 110; висипання, мультиформ= 085;а еритема, лейкоциток= 083;астичний васкуліт, синдром Стівенса-Дж&#= 1086;нсона, гострий генералізо= 074;аний екзантемат= 086;зний пустульоз (ГГЕП), пухирч= ;атка*
Частота невідома	Синдром долонно-під&#= 1086;шовної еритродизе= 089;тезії, ліхеноїдни= 081; кератоз, червоний плоский лишай, токсичний епідермаль= 085;ий некроліз, медикамент= 086;зний висип, що супроводжу= 108;ться еозинофілі= 108;ю та системними проявами, псевдопорф= 110;рія
З боку скелетно-м’&#= 1103;зової системи та сполучної тканини
Дуже поширені	М’язові спазми та судоми, м’язово-ске&#= 1083;етний біль, у тому числі міалгія, артралгія, кістковий б&#= 1110;ль¹⁰
Поширені	Набряк суглобів
Непоширені= ;	Скутість суглобів та м’язів, осте&= #1086;некроз*
Рідко поширені	М’язова слk= 2;бкість, артрит, рабдоміолі= 079;/міопатія
Частота невідома	Затримка росту в дітей*
Нирков&= #1110; порушення та розлади сечовиділь= 085;ої системи
Непоширені= ;	Біль у ділянці нирок, гематурія, гостра ниркова нед&#= 1086;статність, збільшення частоти сечовипуск= 072;ння
Частота невідома	Хроніч= 085;а ниркова недостатні= 089;ть
З боку репродукти= 074;ної системи та молочних за&#= 1083;оз
Непоширені= ;	Гінекомаст= ;ія, еректильна дисфункція, менорагія, нерегулярн= 110; менструаці= 111;, сексуальна дисфункція, біль у сосках, збіл&= #1100;шення грудей, набряк мошонки
Рідко поширені	Жовте тіло = 79; геморагічн= 080;м вмістом/гем&#= 1086;рагічна кіста яєчника
Загаль&= #1085;і розлади
Дуже поширені	Затримка рідини і набряки, втома
Поширені	Слабкість, гіпертермі= 103;, анасарка, озноб, скуті&= #1089;ть
Непоширені= ;	Біль у грудях, нездужання
Дослід&= #1078;ення
Дуже поширені	Збільшення маси тіла
Поширені	Зменшення маси тіла
Непоширені= ;	Підвищення рівня креатиніну крові, підви&= #1097;ення рівня креатинфос= 092;окінази крові, підви&= #1097;ення рівня лактатдегі= 076;рогенази, підвищення рівня лужно&#= 1111; фосфатази крові
Рідко поширені	Підвищення рівня амілази крові