ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ІВАКАРД®

(IVAKARD®)

Склад:

діюча речовина: ivabradine;

1 таблетка містить 5 мг
або 7,5 мг івабрадину (у вигляді івабрадину гідрохлориду);

допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний;
мальтодекстрин; кремнію діоксид колоїдний безводний; лактоза, моногідрат;
магнію стеарат;

оболонка (Опадрай II оранжевий 31F240016): лактоза, моногідрат; титану
діоксид (Е 171); гіпромелоза; макрогол 4000; заліза оксид жовтий (Е 172);
заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою
оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки 5 мг ‒ овальні двоопуклі
таблетки, вкриті плівковою оболонкою світлого оранжево-рожевого кольору, з
рискою з одного боку;

таблетки 7,5 мг ‒ круглі двоопуклі таблетки,
вкриті плівковою оболонкою світлого оранжево-рожевого кольору.

Фармакотерапевтична група.

Кардіологічні
засоби. Інші кардіологічні засоби.

Код АТХ С01Е
В17.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Івабрадин являє собою засіб, який
сповільнює частоту серцевих скорочень (ЧСС), впливаючи на водія ритму серця
шляхом селективного та специфічного інгібування Іf-потоку (іонних f каналів); контролює спонтанну
діастолічну деполяризацію на рівні синусового вузла, регулюючи ЧСС. Серцеві
ефекти є специфічними для синусового вузла, не впливають на час проведення
імпульсів по внутрішньопередсердних, предсердно-шлуночкових і
внутрішньошлуночкових провідних шляхах, а також на скоротливу здатність
міокарда і реполяризацию шлуночків.

Івабрадин
також може взаємодіяти з Іh-потоком сітківки ока, які схожі за структурою з Іf-потоком синусового вузла серця. Він бере участь у
виникненні тимчасової зміни системи зорового сприйняття за рахунок зміни
реакції сітківки на яскраві світлові стимули. При провокуючих обставинах
(наприклад, різка зміна інтенсивності освітлення) часткове інгібування потоку Іh
івабрадином може призвести до несподіваного виникнення у пацієнтів зорових
феноменів. Зорові феномени (фосфен) описуються як минущі спалахи світла в
обмеженій ділянці поля зору (див. розділ «Побічні реакції»).

Фармакодинамічна дія

Основною фармакодинамічною дією івабрадину у людей є специфічне зниження
ЧСС, що залежить від дози. Аналіз зменшення ЧСС у дозах до 20 мг двічі на
добу показав тенденцію до досягнення ефекту плато, що знижує ризик розвитку вираженої
брадикардії менше 40 уд/хв (див. розділ «Побічні реакції»).

У звичайних рекомендованих дозах ступінь зменшення швидкості ЧСС становить
приблизно 10 уд/хв у стані спокою та при фізичному навантаженні. Це призводить
до зменшення робочого навантаження серця та потребі міокарда у кисні. Івабрадин
не впливає на внутрішньосерцеву провідність, скоротливу здатність міокарда (не спричиняє
негативний інотропний ефект) або реполяризацію шлуночків:

у клінічних електрофізіологічних дослідженнях івабрадин не впливав на час
проведення імпульсів по передсердно-шлуночкових або внутрішньошлуночкових
провідних шляхах, а також на скориговані інтервали QT;

у пацієнтів із дисфункцією лівого шлуночка (фракція
викиду лівого  шлуночка  (ФВЛШ)  становить
30‒45 %) івабрадин не проявляв будь-якого негативного впливу на
показники ФВЛШ.

Клінічна
ефективність та безпека

Антиангінальні та антиішемічні
ефекти івабрадину були вивчені у ході 5 подвійних сліпих рандомізованих
досліджень (три ‒ порівняно з плацебо та по одному ‒ порівняно з
атенололом та амлодипіном). У цих дослідженнях брали участь 4111 пацієнтів
із хронічною стабільною стенокардією, 2617 з яких отримували івабрадин.

Доказана
ефективність івабрадину у дозі 5 мг 2 рази на добу за показниками тестів з
фізичним навантаженням уже після 3‒4 тижнів лікування. Ефективність була
підтверджена і для дози 7,5 мг двічі на добу. Додатковий ефект дози понад 5 мг
двічі на добу був встановлений у порівняльному дослідженні з атенололом:
загальний час виконання фізичного навантаження збільшився приблизно на 1
хвилину через 1 місяць застосування івабрадину у дозі 5 мг двічі на добу, при
цьому після додаткового                   3 місячного курсу прийому
івабрадину у дозі 7,5 мг двічі на добу внутрішньо відзначений подальший приріст
цього показника на 25 секунд. У цьому дослідженні антиангинальна та
антиішемічна активність івабрадину підтвердилася для пацієнтів у віці від 65
років. У перехресних дослідженнях ефективність івабрадину при застосуванні у
дозах 5 мг і 7,5 мг двічі на добу відзначалася щодо всіх показників
навантажувальних проб (загальна тривалість фізичного навантаження, час до появи
лімітуючої стенокардії, час до початку розвитку нападу стенокардії та час до
розвитку депресії сегмента ST на 1 мм), а також супроводжувалася зменшенням
частоти нападів стенокардії приблизно на 70 %. Застосування івабрадину двічі на
добу  забезпечувало  постійну
терапевтичну ефективність
протягом  24 годин.

У
рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні з участю 889 пацієнтів, які
приймали івабрадин, показана додаткова ефективність івабрадину відносно всіх
показників навантажувальних проб при додаванні до максимальної дозі атенололу
(50 мг) на спаді терапевтичної активності (через 12 годин після прийому
всередину).

У
рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні з участю 725 пацієнтів не
виявлено поліпшення показників ефективності івабрадину при додаванні до
максимальної дозі амлодипіну 10 мг на спаді терапевтичної активності (через 12
годин після прийому всередину), у той час як на максимумі активності амлодипіну
(через 3-4 години після прийому всередину) додаткова ефективність івабрадину
була доведена.

У
рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні з участю 1277 пацієнтів
івабрадин показав статистично значущу додаткову ефективність у відповідь на
лікування (показано як зменшення принаймні на 3 напади стенокардії на тиждень
та/або подовження часу депресії сегмента ST на 1 мм по щонайменше на 60 секунд
при навантаженні на біговій доріжці) максимальною дозою амлодипіну 5 мг або
ніфедипіну GITS 30 мг на спаді терапевтичної активності (через 12 годин після
прийому івабрадину всередину) протягом 6-тижневого періоду лікування
(відношення шансів [Odds Ratio] =
1,3; 95 % ДІ (довірчий інтервал) [1,0-1,7]; р = 0,012). Івабрадин не показав
додаткового впливу на вторинні результати параметрів навантаження на спад
активності, у той час як додаткова активність була присутня на максимумі
ефективності (через 3-4 години після застосування івабрадину всередину).

У
дослідженнях клінічної ефективності івабрадину його терапевтична дія повністю
зберігалася протягом 3‒4 місяців терапії. Під час лікування ознаки
розвитку фармакологічної толерантності (втрати ефективності) були відсутні, а
після припинення лікування синдром відміни не відзначався. Антиангінальна та
антиішемічна ефективність івабрадину виявлялися у вигляді дозозалежного зниження
ЧСС і значного зниження подвійного добутку (ПД) ЧСС – артеріального тиску (ЧСС
х систолічний артеріальний тиск [САТ]) у стані спокою та при фізичному
навантаженні. Вплив івабрадину на артеріальний тиск (АТ) і резистентність
периферичних судин був мінімальним та не мав клінічного значення.

Дослідження
тривалістю 1 рік з участю 713 пацієнтів підтвердило стійкий ефект івабрадину
щодо зниження ЧСС і продемонструвало відсутність впливу івабрадину на
метаболізм глюкози і ліпідів.

У хворих на
цукровий діабет (n = 457) було підтверджено антиішемічну та антиангінальну  ефективність і безпеку застосування
івабрадину.

У
широкомасштабному дослідженні BEAUTIFUL з вивчення захворюваності та летальності
з участю 10917 пацієнтів з ішемічною хворобою серця та дисфункцією лівого
шлуночка (ФВЛШ <40 %) івабрадин призначали на тлі оптимальної базисної
терапії (86,9 % пацієнтів отримували блокатори                            β-адренорецепторів).
Основним критерієм ефективності (первинна комбінована кінцева точка) було поєднання
серцево-судинного летального наслідку, госпіталізації з приводу гострого
інфаркту міокарда (ІМ) або госпіталізації з приводу виникнення або погіршення
серцевої недостатності. Результати дослідження не показали відмінності у
швидкості первинного складеного результату у групі івабрадину порівняно з
групою плацебо (відносний ризик [HR-hazard
ratio] івабрадин/плацебо 1,00; р = 0,945), так і при аналізі даних підгрупи
пацієнтів із ЧСС ≥70 уд/хв (HR
0,91; p = 0,17). Однак в групі хворих із ЧСС ≥70 уд/хв, які застосовували
івабрадин, частота госпіталізацій у зв'язку з летальним і нелетальним ІМ
зменшилася на 36 % (p = 0,001), а реваскуляризації коронарних судин ‒ на
30 % (p = 0,016).

У
ретроспективній підгрупі пацієнтів із симптоматичною стенокардією при рандомізації
(n = 1507) не було виявлено сигналу безпеки щодо серцево-судинного летального
наслідку, госпіталізації з приводу гострого ІМ або серцевої недостатності
(івабрадин 12,0 % порівняно з 15,5 % плацебо; р = 0,05). Зниження  частоти  госпіталізацій у  зв'язку з  летальним  і нелетальним  ІМ  було
ще більш  істотним (HR 73 %; p = 0,002) у групі пацієнтів із лімітуючою стенокардією і
ЧСС ≥70 уд/хв.

У
широкомасштабному дослідженні SIGNIFY з вивчення захворюваності  та летальності з участю     19102 пацієнтів з ішемічною хворобою серця
без клінічних значущих ознак серцевої недостатності (ФВЛШ > 40 %) івабрадин
призначали на тлі оптимальної базисної терапії. У цьому дослідженні
застосовували терапевтичну схему з вищим дозуванням, ніж рекомендовано
(початкова доза 7,5 мг          2 рази на
добу (5 мг 2 рази на добу для пацієнтів віком від 75 років)), яка потім
титрувалася до 10 мг         2 рази на
добу і не зробила істотного впливу на комбіновану первинну кінцеву точку (летальній
наслідок через серцево-судинні причини або розвиток нелетального ІМ) у групі
івабрадину порівняно з групою плацебо (відносний ризик івабрадин/плацебо 1,08;
р = 0,197). Частота розвитку брадикардії у групі пацієнтів, які отримували
івабрадин, становила 17,9 % (2,1 % у групі плацебо). Під час дослідження 7,1 %
пацієнтів отримували верапаміл, дилтіазем або інгібітори CYP3A4 сильної дії.

У пацієнтів
зі стенокардією класу II або вище за класифікацією CCS було виявлено невелике статистично значуще збільшення кількості
випадків настання комбінованої кінцевої точки при застосуванні івабрадину (n =
12049) (річні темпи 3,4 % порівняно з 2,9 %, HR івабрадин/плацебо 1,18; р = 0,018), чого не спостерігалося у
підгрупі пацієнтів зі стенокардією класу I і вище за класифікацією CCS (n =
14286) (HR івабрадин/плацебо 1,11; р
= 0,110).

Доза, що
перевищує рекомендовану, не пояснила повною мірою ці результати.

Дослідження SHIFT було великим багатоцентровим
міжнародним рандомізованим подвійним сліпим контрольованим дослідженням з
участю 6505 дорослих пацієнтів зі стабільною хронічною серцевою недостатністю
(протягом 4 тижнів і довше) II-IV класу NYHA зі зменшеною фракцією викиду
лівого шлуночка (ФВЛШ ≤ 35 %) і ЧСС ≥ 70 ударів за хвилину у стані
спокою. Пацієнти отримували стандартну терапію, що включає застосування
блокаторів β-адренорецепторів (89 %), інгібіторів ангіотензинперетворювального
ферменту (АПФ) та/або антагоністів рецепторів ангіотензину II (91 %),
діуретиків (83 %) та антагоністів альдостерону (60 %). У групі івабрадину 67 %
пацієнтів отримували препарат у дозі 7,5 мг двічі на добу. Середня тривалість
спостереження становила 22,9 місяця. Лікування івабрадином супроводжувалося
середнім зменшенням ЧСС на 15 ударів за хвилину порівняно з початковим
значенням 80 ударів на хвилину. Різниця у ЧСС між івабрадином і плацебо
становила       10,8 удара за хвилину
протягом 28 днів, 9,1 удара на хвилину протягом 12 місяців і 8,3 удара на
хвилину протягом 24 місяців.

Дослідження показало клінічно і
статистично значуще зменшення на 18 % відносного ризику у швидкості настання
комбінованої первинної кінцевої точки серцево-судинної летальності та
госпіталізації з приводу посилення серцевої недостатності (HR 0,82, 95 % ДІ [0,75‒0,90]; р <0,0001) протягом 3
місяців після початку лікування. Зменшення абсолютного ризику становило 4,2 %.
Результати по первинній кінцевій точці в основному визначалися кінцевими
точками серцевої недостатності (СН), госпіталізацією з приводу погіршення
серцевої недостатності (абсолютний ризик знижується на 4,7 %) і летальністю від
серцевої недостатності (абсолютний ризик знижується на 1,1 %)

Вплив
лікування івабрадином на комбіновану первинну кінцеву точку, її компоненти і
вторинні кінцеві точки

Івабрадин

(N=3241) n (%)

Плацебо (N=3264) n (%)

Відносний ризик [95 % ІД]

p-значення

Комбінована первинна кінцева точка

793 (24,47)

973 (28,71)

0,82 [0,75;0,90]

<0,0001

Компоненти комбінації:

·
летальний наслідок у результаті серцево-судинних явищ;

· госпіталізація з приводу
погіршення СН

449 (13,85)

514 (15,86)

491 (15,04)

672 (20,59)

0,91 [0,80;1,03]

0,74 [0,66;0,83]

0,128

<0,0001

Інші вторинні кінцеві точки

·
летальний наслідок з будь-якого приводу;

·
летальний наслідок, спричинений СН;

·
госпіталізація з будь-якої причини;

·
госпіталізація з приводу серцево-судинного захворювання

503 (15,52)

113 (3,49)

1231 (37,98)

977 (30,15)

552 (16,91)

151 (4,63)

1356 (41,54)

1122 (34,38)

0,90 [0,80;1,02]

0,74 [0,58;0,94]

0,89 [0,82;0,96]

0,85 [0,78;0,92]

0,092

0,014

0,003

0,0002

Зменшення частоти комбінованої первинної
кінцевої точки спостерігалося послідовно, незалежно від статі, класу NYHA,
ішемічної або неішемічної етіології серцевої недостатності та наявності
супутнього захворювання (цукрового діабету або артеріальної гіпертензії) в
анамнезі пацієнта.

У підгрупі пацієнтів з ЧСС ≥75
ударів за хвилину (n = 4150) спостерігалося більше зменшення комбінованої  первинної кінцевої точки на  24 % (відносний  ризик  0,76,
95 % ДІ  [0,68; 0,85] –       р <0,0001 ) та інших вторинних
кінцевих точок, включаючи летальний наслідок від усіх причин (відносний ризик
0,83, 95 % ДІ [0,72; 0,96] – р = 0,0109) і серцево-судинний летальний наслідок
(відносний ризик 0,83, 95 % ДІ [0,71; 0,97] – р = 0,0166). У цій підгрупі
пацієнтів профіль безпечності застосування івабрадину відповідає загальній
популяції.

Значний вплив на комбіновану первинну
кінцеву точку спостерігався у загальній групі пацієнтів, які отримували терапію
бета-блокаторами (відносний ризик 0,85; 95 % ДІ [0,76; 0,94]). У підгрупі
пацієнтів з ЧСС ≥75 ударів за хвилину і рекомендованої цільової дозою
блокаторів
β-адренорецепторів не спостерігалося істотної переваги щодо
комбінованої первинної кінцевої точки (відносний ризик 0,97; 95 % ДІ [0,74;
1,28]) та інших вторинних кінцевих точок, включаючи госпіталізацію з приводу
серцевої недостатності (відносний ризик 0,79; 95 % ДІ [0,56; 1,10]) або летальний
наслідок від серцевої недостатності (відносний ризик 0,69; 95 % ДІ [0,31;
1,53]).

У кінці спостережень відзначалося значне
поліпшення класу NYHA, у 887 (28 %) пацієнтів, які отримували івабрадин, було
поліпшення порівняно з 776 (24 %) пацієнтами, які застосовували плацебо.

Діти.

Було проведено подвійне сліпе плацебо-контрольоване
дослідження з участю 116 дітей (17 з них були віком 6‒12 місяців, 36
‒ віком 1‒3 роки і 63 ‒ віком 3‒18 років) з хронічною
серцевою недостатністю і дилатаційною кардіоміопатією (ДКМ) на максимумі
оптимального базисного лікування, 74 з них отримали івабрадин (співвідношення
2: 1).

Початкова доза становила 0,02 мг/кг двічі
на добу у віковій групі 6‒12 місяців, 0,05 мг/кг двічі на добу у віковій
групі 1‒3 роки і 3‒18 років з масою <40 кг, і 2,5 мг/кг двічі на
добу – 3–18 років ≥ 40 кг. Дозу підбирали відповідно до терапевтичної
відповіді на максимальні дози 0,2 мг/кг двічі на добу, 0,3 мг/кг двічі на добу
і 15 мг двічі на добу відповідно. У цьому дослідженні івабрадин застосовували у
вигляді орального розчину або таблеток двічі на добу. У відкритому
рандомізованому двоперіодному перехресному дослідженні на 24 здорових дорослих
добровольцях було показано відсутність фармакокінетичної відмінності між обома
лікарськими формами.

У 69,9 % пацієнтів групи івабрадину було
отримано 20 % зменшення ЧСС без брадикардії порівняно з групою плацебо 12,2 % у
період титрації від 2 до 8 тижнів (відношення шансів Е = 17,24; 95 % ДІ [5,91;
50,30]).

Середні дози івабрадину, що знижують ЧСС
на 20 %, становили 0,13±0,04 мг/кг двічі на добу, 0,10±0,04 мг/кг двічі на добу
і 4,1±2,2 мг/кг двічі на добу в вікових підгрупах 1–3 роки, 3–18 років і <40
кг і 3–18 років і ≥40 кг відповідно.

Середня ФВЛШ зростала від 31,8 % до 45,3 %
при М012 у групі івабрадину порівняно з 35,4 % –42,3 % у групі плацебо. У 37,7
% пацієнтів у групі івабрадину спостерігалося поліпшення класу NYHA порівняно з
25,0 % пацієнтів у групі плацебо. Ці поліпшення не були статистично значущими.

Профіль безпеки протягом 1 року був схожий
з таким у дорослих пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю.

Дослідження тривалого впливу івабрадину на
зростання, статевий і загальний розвиток, а також зниження серцево-судинної
захворюваності і летальності у дитячому віці не проводили.

Фармакокінетика.

У фізіологічних  умовах  івабрадин
швидко  вивільняється
з таблеток і добре розчиняється у воді (> 10 мг/моль). Івабрадин
представляє собою S-енантіомер з відсутністю біоконверсії in vivo. Основним активним метаболітом в організмі людини є N
дезметильоване похідне івабрадину.

Абсорбція
і біодоступність

Івабрадін швидко і практично повністю
всмоктується після прийому внутрішньо з максимальною концентрацією у плазмі
крові приблизно за 1 годину. Абсолютна біодоступність таблеток, вкритих
плівковою оболонкою, становить близько 40 %, що зумовлено ефектом «першого
проходження» через кишечник і печінку.

Їжа  затримує  всмоктування  приблизно  на 1 годину  і збільшує  концентрацію у плазмі крові на 20–30 %. Для
зменшення індивідуальної варіабельності концентрації препарат рекомендується
приймати одночасно з прийомом їжі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл

Зв'язування івабрадину з білками плазми
крові становить приблизно 70 %, обсяг розподілу               у рівноважному стані становить
близько 100 л. Максимальна концентрація у плазмі крові після тривалого застосування
у рекомендованих дозах по 5 мг 2 рази на добу становить приблизно          22 нг/мл (коефіцієнт варіації = 29 %).
Середня рівноважна концентрація у плазмі крові становить    10 нг/мл (коефіцієнт варіації = 38 %).

Біотрансформація

Івабрадин значною мірою метаболізується у
печінці та кишечнику шляхом окислення цитохромом Р450 3А4 (CYP3A4). Основним
активним метаболітом є N-дезметильоване похідне (S18982), концентрація якого
становить 40 % від дози івабрадину. Метаболізм активного метаболіту івабрадину
також відбувається із залученням CYP3A4. Івабрадин володіє малою спорідненістю
до CYP3A4, що не індукує та не пригнічує його. У зв'язку з цим малоймовірно, що
івабрадин впливає на метаболізм або концентрацію субстратів ізоферменту CYP3A4 у
плазмі крові. З іншого боку, потужні інгібітори або індуктори можуть значно
впливати на концентрацію івабрадину у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з
іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Виведення

Середній період напіввиведення івабрадину у
плазмі крові становить 2 години (70–75% показника площі під кривою на графіку
залежності концентрації препарату в крові від часу спостереження [AUC]),
ефективний період напіввиведення становить 11 годин. Загальний кліренс
івабрадину – 400 мл/хв, нирковий кліренс івабрадину – 70 мл/хв. Виведення
метаболітів відбувається в однакових кількостях з фекаліями і сечею. Близько 4
% від прийнятої дози виводиться сечею у незміненому вигляді.

Лінійність/нелінійність

Кінетика івабрадину є лінійною у діапазоні
доз 0,5–24 мг.

Особливі групи пацієнтів

-
Пацієнти літнього віку: фармакокінетичні показники (AUC і Cmax)
істотно не відрізняються у групах пацієнтів літнього віку (≥ 65 років)
або пацієнтів віком від 75 років і пацієнтів загальної популяції.

-
Порушення функції нирок: вплив ниркової недостатності (кліренс
креатиніну 15–60 мл/хв) на фармакокінетику івабрадину невеликий, оскільки лише
близько 20 % івабрадину та його основного метаболіту S18982 виводиться нирками
(див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

-
Порушення функції печінки: у пацієнтів з легким ступенем печінкової
недостатності (до 7 балів за шкалою Чайлда–П'ю) AUC вільного івабрадину та його
основного метаболіту на 20 % більший, ніж у пацієнтів з нормальною функцією
печінки. Дані про застосування івабрадину у пацієнтів з помірною печінковою
недостатністю обмежені і не дозволяють зробити висновок про особливості
фармакокінетики препарату у цій групі пацієнтів. Доступні дані про застосування
івабрадину у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю відсутні (див. розділи
«Спосіб застосування та дози» та «Протипоказання»).

-
Діти: фармакокінетичний профіль івабрадину у пацієнтів
у віці від 6 місяців до 18 років з хронічною серцевою недостатністю подібний до
фармакокінетики, описаної у дорослих при застосуванні схеми титрації на
підставі віку і маси тіла.

Фармакокінетичне/фармакодинамічне (ФК/ФД)
відношення

Аналіз відношення ФК/ФД показав, що ЧСС
зменшується майже лінійно при збільшенні концентрації івабрадину та  його основного  метаболіту у  плазмі крові  при  прийомі
у  дозах до  15–20 мг двічі на добу. У більш високих дозах
зменшення ЧСС не має пропорційної залежності від концентрації івабрадину у
плазмі крові і характеризується тенденцією до досягнення плато. Високі
концентрації івабрадину, яких можна досягти при комбінації з сильними
інгібіторами CYP3A4, можуть призводити до надмірного зменшення ЧСС, однак цей
ризик нижчий при комбінації з помірними інгібіторами CYP3A4 (див. розділи
«Протипоказання», «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими
засобами та інші види взаємодій»).

Відношення ФК/ФД івабрадину у пацієнтів у
віці від 6 місяців до 18 років з хронічною серцевою недостатністю аналогічне
відношенню ФК/ФД у дорослих.

Клінічні характеристики.

Показання.

-
Симптоматичне лікування хронічної
стабільної стенокардії.

Івабрадин рекомендовано застосовувати для
симптоматичного лікування хронічної стабільної стенокардії у дорослих пацієнтів
з ішемічною хворобою серця, з нормальним синусовим ритмом і частотою серцевих
скорочень ≥70 ударів на хвилину. Препарат слід призначати:

·      при непереносимості або наявності
протипоказань до застосування блокаторів                           β-адренорецепторів у дорослих;

·      у комбінації з блокаторами
β-адренорецепторів у пацієнтів, стан яких є недостатньо контрольованим при
застосуванні оптимальної дози блокаторів β-адренорецепторів.

-
Лікування хронічної серцевої
недостатності.

Івабрадин рекомендовано застосовувати при
хронічній серцевій недостатності (II–IV функціональний клас за класифікацією
NYHA) із систолічною дисфункцією у пацієнтів із синусовим ритмом і частотою
серцевих скорочень ≥75 ударів на хвилину в комбінації зі стандартною
терапією, яка включає терапію блокаторами β-адренорецепторів, або при
протипоказаннях до застосування блокаторів
β-адренорецепторів, а також їх непереносимості.

Протипоказання.

-
Підвищена
чутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини препарату;

-
частота
серцевих скорочень у стані спокою менше 70 ударів на хвилину до початку
лікування;

-
кардіогенний
шок;

-
гострий
інфаркт міокарда;

-
тяжка
артеріальна гіпотензія (АТ <90/50 мм рт.ст.);

-
тяжка
печінкова недостатність;

-
синдром
слабкості синусового вузла;

-
синоатріальна
блокада;

-
нестабільна
або гостра серцева недостатність;

-
наявність
у пацієнта штучного водія ритму (частота серцевих скорочень контролюється
винятково за допомогою штучного водія ритму);

-
нестабільна
стенокардія;

-
AV
блокада III ступеня;

-
одночасне
застосування з потужними інгібіторами цитохрому Р450 3А4, такими як
протигрибкові засоби групи азолів (кетоконазол, ітраконазол), антибіотиками
групи макролідів (кларитроміцин, еритроміцин для перорального застосування,
джозаміцин, телітроміцин), інгібіторами ВІЛ-протеази (нелфінавір, ритонавір) і
нефазодон (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види
взаємодій» і «Фармакокінетика»);

-
одночасне
застосування з верапамілом або дилтіаземом, які є помірними інгібіторами CYР3А4
із властивостями знижувати частоту серцевих скорочень (див. розділ «Взаємодія з
іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);

-
вагітність,
період годування груддю і жінки репродуктивного віку, які не користуються
належними методами контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності
або годування груддю»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Фармакодинамічна взаємодія

Одночасне застосування не
рекомендується

Ліки, що подовжують інтервал QT

-
Серцево-судинні
ліки, що подовжують інтервал QT (наприклад, хінідин, дизопірамід, бепридил,
соталол, ібутилід, аміодарон).

-
Ліки,
які не впливають на серцево-судинну систему, що подовжують інтервал QT
(наприклад, пімозид, зипрасидон, сертиндол, мефлохін, галофантрин, пентамідин,
цизаприд, внутрішньовенний еритроміцин).

Одночасне застосування цих ліків з івабрадином не рекомендується, оскільки
подовження інтервалу QT може бути посилено зменшенням швидкості серцевих
скорочень. При необхідності комбінації потрібно строгий контроль серцевої діяльності
(див. розділ «Особливості застосування»).

Одночасне застосування з обережністю

Некалійзберегаючі діуретики (тіазиди і петльові діуретики): гіпокаліємія
може збільшити ризик аритмії. Оскільки івабрадин може спричиняти брадикардію,
гіпокаліємія одночасно з брадикардією є фактором схильності до початку важкої
аритмії, особливо у пацієнтів із синдромом подовження інтервалу QT як
вродженого походження, так і спричиненого лікарськими засобами.

Фармакокінетична взаємодія

Цитохром Р450 3А4 (CYP3A4)

Івабрадин метаболізується тільки за допомогою CYP3A4, і він є дуже слабким
інгібітором цього цитохрому. Було підтверджено, що івабрадин не впливає на
метаболізм і концентрацію у плазмі крові інших субстратів CYP3A4 (слабкі,
помірні і сильні інгібітори). Інгібітори та індуктори CYP3A4 здатні взаємодіяти
з івабрадином і клінічно значуще змінювати його метаболізм і фармакокінетику.
Дослідження, в яких вивчали взаємодії препаратів, підтвердили, що інгібітори
CYP3A4 збільшують концентрації івабрадину у плазмі крові, у той час як
індуктори CYP3A4 знижують їх. Підвищена концентрація івабрадину у плазмі крові може
бути пов'язана з підвищеним ризиком брадикардії (див. розділ «Особливості
застосування»).

Протипоказане одночасне застосування

-
Протипоказано
одночасне застосування івабрадину та таких сильних інгібіторів CYP3A4 як
протигрибкові засоби, які відносяться до групи азолів (кетоконазол,
ітраконазол), макролідні антибіотики (кларитроміцин, еритроміцин перорально,
джозаміцин, телітроміцин), інгібітори ВІЛ-протеази (нелфінавір, ритонавір) і
нефазодон ( см. розділ «Протипоказання»). Такі сильні інгібітори CYP3A4 як
кетоконазол (200 мг 1 раз на добу) і джозаміцин (1 г двічі на добу) підвищують
середню концентрацію івабрадину у плазмі крові у 7–8 разів.

-
Інгібітори
CYP3A4 помірної дії: дослідження специфічної взаємодії на здорових добровольцях
і пацієнтах показали, що комбінація івабрадину з дилтіаземом або верапамілом
призводить до збільшення концентрації івабрадину (2–3 рази за показником AUC) і
додаткового зменшення ЧСС на 5 ударів на хвилину. Одночасне застосування
івабрадину з цими ліками протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасне
застосування не рекомендується

Грейпфрутовий сік: при одночасному
застосуванні з грейпфрутовим соком дія івабрадину збільшується у 2 рази. Тому
застосування грейпфрутового соку повинно бути виключено.

Одночасне
застосування з обережністю

-
Інші
інгібітори CYP3A4 помірної дії (наприклад, флуконазол). Одночасне застосування
з івабрадином можливе з початковою дозою 2,5 мг двічі на добу, якщо частота
серцевих скорочень у стані спокою вище 70 ударів на хвилину і контролі частоти
серцевих скорочень.

-
Індуктори
CYP3A4 (наприклад, рифампіцин, барбітурати, фенітоїн, Hypericum perforatum (трава звіробою звичайного)) можуть зменшити
дію та активність івабрадину. При одночасному застосуванні індукторів CYP3A4
може виникнути потреба у регулюванні дози івабрадину. Комбіноване застосування
івабрадину у дозі 10 мг двічі на добу і трави звіробою звичайного показало
зменшення AUC івабрадину наполовину. Тому слід уникати застосування звіробою
при лікуванні івабрадином.

Одночасне
застосування інших ліків

Дослідження специфічної лікарської взаємодії
не виявило клінічно значущого впливу на фармакокінетику і фармакодинаміку
івабрадину наступних лікарських препаратів: інгібітори протонного насоса
(омепразол, лансопразол), силденафіл, інгібітори ГМГ-КоА редуктази
(симвастатин), дигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів (амлодипін,
лацидипін), дигоксин і варфарин. Крім того, було відсутній клінічно значущий вплив
івабрадину на фармакокінетику симвастатину, амлодипіну, лацидипіну, на
фармакокінетику і фармакодинаміку дигоксину, варфарину і фармакодинаміку
аспірину.

В основній III фазі клінічних досліджень
такі лікарські препарати застосовували з івабрадином без впливу на безпеку:
інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, антагоністи ангіотензину II,
блокатори β-адренорецепторів, діуретики, антагоністи альдостерону, нітрати
короткої та тривалої дії, інгібітори ГМГ-КоА редуктази, фібрати, інгібітори
протонного насоса, пероральні протидіабетичні засоби, аспірин та інші
антитромботичні засоби.

Діти.

Дослідження взаємодії було проведено
тільки у дорослих.

Особливості
застосування.

Особливі застереження

Відсутність позитивного ефекту щодо
клінічних результатів у пацієнтів із симптоматичною хронічною стабільною
стенокардією

Івабрадин слід застосовувати тільки для симптоматичної терапії хронічної
стабільної стенокардії, оскільки лікування івабрадином не продемонструвало
сприятливого впливу на зниження ризику розвитку серцево-судинних подій (таких
як інфаркт міокарда або летальній наслідок у результаті серцево-судинних подій)
(див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Вимірювання частоти серцевих скорочень
(ЧСС)

З огляду на можливість істотного коливання ЧСС при визначенні ЧСС у стані
спокою перед початком терапії або при прийнятті рішення про титрації дози у
пацієнтів, які приймають івабрадин, слід проводити серійні вимірювання частоти
серцевих скорочень, ЕКГ або цілодобовий амбулаторний моніторинг. Таке
визначення має бути також проведено пацієнтам з повільною ЧСС, особливо якщо
ЧСС сповільнюється <50 ударів на хвилину або після зменшення дози (див.
розділ «Спосіб застосування та дози»).

Серцеві аритмії

Івабрадин не ефективний для лікування або профілактики серцевих аритмій і,
можливо, втрачає ефективність при розвитку тахіаритмії (наприклад, шлуночкової
або надшлуночкової тахікардії). Івабрадин не рекомендується пацієнтам з
фібриляцією передсердь або з іншими серцевими аритміями, пов'язаними з функцією
синусового вузла.

У пацієнтів, які приймають івабрадин, підвищений ризик розвитку фібриляції
передсердь (див. розділ «Побічні реакції»). Фібриляція передсердь виникає
частіше у пацієнтів, які одночасно приймають аміодарон або сильнодіючі
антиаритмічні лікарські засоби I класу. Рекомендується під час терапії
івабрадином проводити регулярне клінічне спостереження за пацієнтами на предмет
виявлення фібриляції передсердь (постійної або пароксизмальної), яке повинно
включати перевірку ЕКГ при клінічних показаннях (наприклад, погіршення перебігу
стенокардії, поява відчуття сильного серцебиття (тріпотіння), нерегулярність
серцевого ритму).

Пацієнти повинні бути проінформовані про ознаки та симптоми фібриляції
передсердь, їм слід звернутися до лікаря у разі появи таких симптомів.

Якщо під час терапії виникла фібриляція передсердь, співвідношення
очікуваної користі до можливого ризику при подальшому застосуванні івабрадину
має бути ретельно розглянуто повторно.

Пацієнти з хронічною серцевою недостатністю і порушеннями внутрішньошлуночкової
провідності (блокада лівої або правої ніжки пучка Гіса) і шлуночкової
десинхронізацією повинні перебувати під ретельним наглядом.

Застосування пацієнтам з AV блокадою II
ступеня

Івабрадин не рекомендується застосовувати пацієнтам з AV блокадою II ступеня.

Застосування пацієнтам з повільною
частотою серцевих скорочень

Івабрадин протипоказаний пацієнтам, якщо до початку терапії частота
серцевих скорочень у стані спокою менше 70 ударів на хвилину (див. розділ
«Протипоказання»).

Якщо на тлі терапії частота серцевих скорочень у спокої постійно <50
ударів на хвилину або у пацієнта виникають симптоми, пов'язані з брадикардією
(такі як запаморочення, втома, артеріальна гіпотензія), необхідно зменшити дозу
або припинити лікування, якщо частота серцевих скорочень залишається менше 50
ударів на хвилину або зберігаються симптоми брадикардії (див. розділ «Спосіб
застосування та дози»).

Комбінація з блокаторами кальцієвих
каналів

Одночасне застосування івабрадину з блокаторами кальцієвих каналів, що зменшують
частоту серцевих скорочень, такими як верапаміл або дилтіазем, протипоказано
(див. розділи «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та
інші види взаємодій»). При комбінованому застосуванні івабрадину з нітратами і
блокаторами кальцієвих каналів дигідропіридинового ряду, такими як амлодипін,
зміни профілю безпеки проведеної терапії не було відзначено. Не встановлено, що
одночасне застосування з дигідропіридиновими блокаторами кальцієвих каналів
підвищує ефективність івабрадину (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Хронічна серцева недостатність

Івабрадин слід застосовувати тільки пацієнтам зі стабільною серцевою
недостатністю. Слід з обережністю застосовувати івабрадин пацієнтам із серцевою
недостатністю IV функціонального класу за класифікацією NYHA через обмеження
даних щодо застосування у цій групі пацієнтів.

Інсульт

Не рекомендується застосовувати івабрадин безпосередньо після перенесеного інсульту,
тому що дослідження з участю такої групи пацієнтів не проводили.

Зорова функція

Івабрадин впливає на функцію сітківки ока (див. розділ «Фармакологічні
властивості»). До теперішнього часу не було виявлено токсичної дії івабрадину
на сітківку ока, проте його вплив на сітківку ока при тривалому застосуванні
(понад 1 року) невідомий. При виникненні порушень зорових функцій, не описаних у
цій інструкції, необхідно розглянути питання про припинення застосування
івабрадину. Пацієнтам з пігментним ретинітом івабрадин слід застосовувати з
обережністю.

Запобіжні заходи при застосуванні

Пацієнти з артеріальною гіпотензією

У зв'язку з недостатньою кількістю даних, івабрадин слід застосовувати з
обережністю пацієнтам з легкою та помірною гіпотензією. Івабрадин
протипоказаний при тяжкій гіпотензії (АТ <90/50 мм рт.ст.) (див. розділ
«Протипоказання»).

Фібриляція передсердь – серцеві аритмії

Не доведено збільшення ризику розвитку вираженої брадикардії на тлі застосування
івабрадину при відновленні синусового ритму під час фармакологічної
кардіоверсії. Проте через відсутність достатньої кількості даних при можливості
відстрочити планову електричну кардіоверсію застосування івабрадину слід
припинити за 24 годин до її проведення.

Застосування пацієнтам із вродженим
синдромом подовженого інтервалу QT або тим, які приймають препарати, що
подовжують інтервал QT

Івабрадин не слід застосовувати при вродженому синдромі подовженого
інтервалу QT, а також у комбінації з препаратами, які подовжують інтервал QT
(див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
При необхідності такої комбінації потрібно проводити строгий контроль серцевої
діяльності. Уповільнення частоти серцевих скорочень, спричинене івабрадином,
може посилити подовження інтервалу QT, що може призвести до тяжких аритмій, особливо
Torsade de pointes (поліморфної
шлуночкової тахікардії типу «пірует»).

Пацієнти з артеріальною гіпертензією, що
вимагають зміни лікування зниження артеріального тиску

У ході дослідження SHIFT при лікуванні івабрадином у багатьох пацієнтів
спостерігалося підвищення артеріального тиску (7,1 %) порівняно з пацієнтами,
які застосовували плацебо (6,1 %). Ці епізоди спостерігалися найчастіше
незабаром після зміни лікування, що знижує артеріальний тиск, були тимчасовими
і не впливали на ефект лікування івабрадином. При зміні лікування у пацієнтів з
хронічною серцевою недостатністю, які отримували івабрадин, артеріальний тиск
контролювали у відповідні інтервали (див. розділ «Побічні реакції»).

Допоміжні речовини

Оскільки таблетки містять лактозу, пацієнтам з рідкісною вродженою
непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією
глюкози-галактози їх не слід застосовувати.

Застосування у період вагітності або
годування груддю.

Жінки репродуктивного віку

Жінкам репродуктивного віку під час лікування слід використовувати
відповідні засоби контрацепції.

Вагітність

Дані про застосування івабрадину вагітним жінкам обмежені або відсутні,
потенційний ризик для людей невідомий. Дослідження на тваринах показали
токсичну дію івабрадину на репродуктивність, а також наявність ембріотоксичної
і тератогенної дії. Тому застосування івабрадину протипоказане у період
вагітності.

Годування груддю

Дослідження на тваринах показали, що івабрадин проникає у грудне молоко.
Тому застосування івабрадину у період годування груддю протипоказане. Жінкам,
які потребують лікування івабрадином, слід припинити годування груддю і вибрати
інший спосіб годування дитини.

Фертильність

У ході досліджень на щурах впливу івабрадину на фертильність самок і самців
виявлено не було.

Здатність впливати на швидкість реакції
при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

У здорових добровольців було проведено специфічне вивчення можливого впливу
івабрадину на здатність керування транспортними засобами, яке не виявило змін
цієї здатності. Однак у постреєстраційних спостереженнях були відзначені
випадки погіршення здатності керувати транспортними засобами внаслідок зорових
симптомів. Івабрадин може спричиняти тимчасове виникнення зорових феноменів,
головним чином у вигляді фосфенів, які зазвичай з'являються у результаті
раптової зміни інтенсивності світла. Можливість таких зорових феноменів слід
брати до уваги при керуванні автотранспортом або механізмами у випадках
раптової зміни інтенсивності світла, особливо при їзді вночі.

Спосіб
застосування та дози.

Івакард® слід призначати дорослим пацієнтам.

Таблетки слід застосовувати внутрішньо двічі на добу, тобто вранці та
ввечері під час їди.

Симптоматичне лікування хронічної
стабільної стенокардії

Рекомендується, щоб рішення про початок або зміну терапії приймали при
регулярному контролі частоти серцевих скорочень, ЕКГ або цілодобового
амбулаторного моніторингу.

Початкова доза івабрадину не повинна перевищувати 5 мг двічі на добу у
пацієнтів у віці до           75 років.

Якщо у пацієнтів, які приймають івабрадин по 2,5 мг або 5 мг двічі на добу,
після 3–4 тижнів лікування тривають симптоми стабільної стенокардії, дозу можна
підвищити до наступної за умови доброї переносимості початкової дози і якщо ЧСС
у стані спокою залишається на рівні> 60 уд/хв Підтримуюча доза не повинна
перевищувати 7,5 мг двічі на добу.

Якщо протягом 3 місяців після початку лікування симптоми стенокардії не зменшаться,
лікування івабрадином має бути припинено.

Крім того, лікування повинно бути припинено, якщо протягом 3 місяців
симптоматичне поліпшення незначне або якщо не спостерігається клінічно значущого
зменшення частоти серцевих скорочень у стані спокою.

Якщо при лікуванні частота серцевих скорочень у стані спокою зменшується
<50 ударів на хвилину або пацієнт відчуває такі симптоми брадикардії як
запаморочення, підвищена стомлюваність або артеріальна гіпотензія, необхідно
зменшити дозу івабрадину до 2,5 мг (половина таблетки 5 мг) двічі на добу.
Після зниження дози необхідно контролювати частоту серцевих скорочень (див.
розділ «Особливості застосування»). Лікування повинно бути припинено, якщо при
зниженні дози івабрадину частота серцевих скорочень залишається менше 50 ударів
на хвилину або зберігаються симптоми брадикардії.

Лікування хронічної серцевої недостатності

Лікування слід проводити тільки для пацієнтів зі стабільною серцевою
недостатністю. Необхідно, щоб лікар мав досвід лікування хронічної серцевої
недостатності.

Звичайна рекомендована початкова доза івабрадину – 5 мг двічі на добу.
Після двотижневого курсу лікування дозу можна підвищити до 7,5 мг двічі на
добу, якщо частота серцевих скорочень у стані спокою стабільно більше 60 ударів
на хвилину або зменшити до 2,5 мг двічі на добу (половина таблетки 5 мг двічі
на добу), якщо частота серцевих скорочень у стані спокою стабільно  менше    50 ударів на хвилину або у разі збереження
симптомів брадикардії, таких як запаморочення, втома або артеріальна
гіпотензія. Якщо частота серцевих скорочень становить 50–60 ударів на хвилину,
дозу івабрадину 5 мг двічі на добу слід залишити незмінною.

Якщо під час лікування частота серцевих скорочень у стані спокою стабільно
менше 50 ударів на хвилину або якщо у пацієнта відзначаються симптоми
брадикардії, доза повинна бути знижена до наступної меншої дози у пацієнтів,
які отримували 7,5 мг двічі на добу або 5 мг двічі на добу. Якщо у пацієнтів,
які отримували 2,5 мг двічі на добу або 5 мг двічі на добу, частота серцевих
скорочень у стані спокою стабільно більше 60 ударів на хвилину, доза може бути
збільшена до наступної більш високої дози (див. розділ «Особливості
застосування») .

Лікування повинно бути припинено, якщо частота серцевих скорочень
залишається менше             50 ударів на хвилину або у пацієнта
зберігаються симптоми брадикардії.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

У пацієнтів віком від 75 років лікування розпочинати з меншої початкової
дози (2,5 мг двічі на добу, тобто половина таблетки препарату Івакард®,
таблетки по 5 мг двічі на добу). При необхідності подальшого зменшення ЧСС дозу
можна поступово підвищити.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Пацієнтам з нирковою недостатністю і кліренсом креатиніну вище 15 мл/хв
корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Через відсутність достатньої кількості даних хворим з кліренсом креатиніну
<15 мл/хв івабрадин слід призначати з обережністю.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Пацієнтам з легким ступенем печінкової недостатності корекція дози не
потрібна. Слід дотримуватися обережності при застосуванні івабрадину пацієнтам
з помірною печінковою недостатністю. Івабрадин протипоказаний пацієнтам з
тяжкою печінковою недостатністю, оскільки його застосування таким пацієнтам не
вивчали, а також через можливість значного збільшення концентрації препарату в
крові (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакокінетика»).

Діти.

Безпека та ефективність івабрадину при лікуванні хронічної серцевої
недостатності у дітей віком до 18 років не встановлені.

Доступні дані описані у розділах «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика»,
але неможливо дати рекомендацій щодо дозування.

Передозування.

Симптоми

Передозування може призвести до важкої та тривалої брадикардії (див. розділ
«Побічні реакції»).

Лікування

Тяжку брадикардію слід лікувати симптоматично у спеціалізованих умовах. При
брадикардії зі слабкою гемодинамічною толерантністю слід оцінити симптоматичне
лікування, включаючи внутрішньовенне введення таких бета-стимулюючих засобів як
ізопреналін. У вкрай важких випадках можна розглянути питання про тимчасове
використання електрокардіостимулятора.

Побічні
реакції.

Івабрадин вивчали у ході клінічних досліджень з участю приблизно 45000 пацієнтів.
Найчастіші побічні реакції івабрадину – зорові феномени (фосфени) і
брадикардія, мали залежний від дози характер і були пов'язані з фармакологічною
дією івабрадину.

Згадані далі побічні реакції наведені відповідно до класифікації систем
органів MedDRA і частотою виникнення: дуже часто: (≥1/10), часто
(≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), рідко
(≥1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), невідомо (не можна
визначити за доступними даними).

З боку крові та лімфатичної системи

Нечасто – еозинофілія.

З боку серця

Часто – брадикардія, AV блокада I cтупеня (подовження інтервалу PQ на ЕКГ),
шлуночкова екстрасистолія, фібриляція передсердь.

Нечасто – пальпітація, надшлуночкова екстрасистолія.

Дуже рідко – AV блокади II і III cтупеня, синдром слабкості синусового
вузла.

З боку судин

Часто – неконтрольований артеріальний тиск.

Нечасто* – артеріальна гіпотензія (можливо, пов'язана з брадикардією).

З боку дихальної системи, органів грудної
клітки та середостіння

Нечасто – задишка.

З боку нервової системи

Часто – головний біль (зазвичай під час першого місяця лікування),
запаморочення (можливо, пов'язане з брадикардією).

Нечасто* -– непритомність (можливо, пов'язаний з брадикардією).

Порушення з боку метаболізму і харчування

Нечасто – підвищення рівня сечової кислоти у плазмі крові.

З боку органів зору

Дуже часто – зорові феномени (фосфени).

Часто – розмитість зору.

Нечасто* – диплопія, порушення зору.

З боку органів слуху та вестибулярного
апарату

Нечасто – вертиго.

З боку шлунково-кишкового тракту

Нечасто – нудота, запор, діарея, біль у ділянці живота*.

З боку шкіри і підшкірної клітковини

Нечасто* – ангіоневротичний набряк, висипання.

Рідко* – еритема, свербіж, кропив'янка.

З боку опорно-рухової системи та сполучної
тканини

Нечасто – м'язові судоми.

Загальні порушення і реакції у місці
введення

Нечасто* – астенія (можливо, пов'язана з брадикардією), втома (можливо,
пов'язана з брадикардією).

Рідко* – нездужання (можливо, пов'язане з брадикардією).

Дослідження

Нечасто – підвищений рівень креатину у плазмі крові, подовження інтервалу
QT на ЕКГ.

*Частота проявів побічних реакцій, виявлених за допомогою спонтанних
повідомлень, розрахована за даними клінічних досліджень.

Опис окремих побічних реакцій

Зорові феномени (фосфени) спостерігалися у 14,5 % пацієнтів у
вигляді тимчасового підвищення яскравості на обмеженій ділянці поля зору.
Зазвичай їх виникнення зумовлено раптовою зміною інтенсивності світла. Фосфени
також описують як ореол, декомпозицію зображення (стробоскопічний або
калейдоскопічний ефекти), кольорові яскраві спалахи або багаторазове зображення
(стійкість сітківки ока). Зазвичай фосфени з'являються у перші два місяці
лікування, після чого вони можуть з'явитися повторно. Повідомляли в основному
про легку або помірну інтенсивність фосфенів. Фосфени зникають під час або
після припинення лікування, більшість із них (77,5 %) проходило під час
лікування. Менше 1 % пацієнтів змінили свій розпорядок дня або припинили
лікування через виникнення фосфенів.

Брадикардія спостерігалася у 3,3 % пацієнтів, особливо у
перші 2–3 місяці лікування. Важкою формою брадикардії з ЧСС ≤ 40 уд/хв мали
0,5 % пацієнтів.

У дослідженні SIGNIFY фібриляція
передсердь спостерігалася у 5,3 % пацієнтів, які приймали івабрадин,
порівняно з 3,8 % у пацієнтів групи плацебо. Зведений аналіз результатів усіх
подвійних сліпих плацебо-контрольованих клінічних досліджень II і III фаз
тривалістю не менше 3 місяців за участю більше 40000 пацієнтів показав, що
частота виникнення фібриляції передсердь становила 4,86 % у пацієнтів, які
приймали івабрадин, порівняно з 4,08 % у пацієнтів групи плацебо, що відповідає
співвідношенню ризику 1,26, ДІ 95 % [1,15–1,39].

Звіт про підозрювані побічні реакції.

Звіт про підозрювані побічні реакції у післяреєстраційному період
лікарського засобу є важливим. Це дозволяє вести безперервний моніторинг
балансу показника «користь/ризик» препарату. Фахівці в галузі охорони здоров'я
зобов'язані повідомляти через національну систему звітності про будь-які
випадки підозрюваних побічних ефектів.

Термін
придатності. 4 роки.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на
упаковці.

Умови зберігання.

Не потребує спеціальних умов зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 14 таблеток у блістері; по 4 блістери у пачці з картону.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Х. Уріач і Компанья, С.А.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження
його діяльності.

Авда. Камі Рейал, 51-57, Палау-Соліта і
Плегаманс, Барселона, 08184, Іспанія.

Заявник.

АТ «Гриндекс».

Місцезнаходження заявника та/або представника
заявника.

Вул. Крустпілс, 53, Рига, LV-1057, Латвія.

Тел./факс: +371 67083205 / +371  67083505

Електронна пошта: [email-masked]

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому
применению лекарственного средства

ИВАКАРД®

(IVAKARD®)

Состав:

действующее вещество: ivabradine;

1 таблетка
содержит 5 мг или 7,5 мг ивабрадина (в виде ивабрадина гидрохлорида);

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный; мальтодекстрин; кремния диоксид
коллоидный безводный; лактоза, моногидрат;
магния стеарат;

оболочка (Опадрай II
оранжевый 31F240016): лактоза, моногидрат; титана диоксид (Е 171);
гипромеллоза; макрогол 4000; железа оксид желтый (Е 172); железа
оксид красный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 5 мг –
овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светлого
оранжево-розового цвета, с риской на одной стороне;

таблетки 7,5 мг –
круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светлого
оранжево-розового цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Кардиологические средства. Другие
кардиологические средства.

Код АТX С01Е В17.

Фармакологические
свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Ивабрадин является средством, замедляющим частоту
сердечных сокращений (ЧСС),
влияя на водителя ритма сердца путем
селективного и специфического ингибирования потоков Иf (ионных f каналов); контролирует спонтанную
диастолическую деполяризацию на уровне синусового узла, регулируя ЧСС. Сердечные эффекты
являются специфическими для синусового узла, не влияют на время проведения
импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым
проводящим путям, а также на сократительную способность миокарда и
реполяризацию желудочков.

Ивабрадин может взаимодействовать с потоком Иh сетчатки глаза, сходным по структуре с Иf каналами синусового узла сердца. Он участвует в возникновении
временного изменения системы зрительного восприятия за счет изменения реакции
сетчатки на яркие световые стимулы. При провоцирующих обстоятельствах
(например, резкое изменение интенсивности освещения) частичное ингибирование потока Иh ивабрадином может привести к неожиданному возникновению у
пациентов зрительных феноменов. Зрительные феномены (фосфены) описываются как преходящие
световые вспышки в ограниченном участке поля зрения (см. раздел «Побочные реакции»).

Фармакодинамическое действие

Основным фармакодинамическим действием
ивабрадина у людей является специфическое зависимое от дозы уменьшение ЧСС. Анализ уменьшения ЧСС в дозах до 20 мг дважды в сутки
выявил тенденцию к достижению эффекта плато, что снижает риск развития
выраженной брадикардии менее 40 уд/мин (см. раздел «Побочные реакции»).

В обычных рекомендуемых дозах степень уменьшения скорости ЧСС составляет
примерно 10 уд/мин в
состоянии покоя и при физической нагрузке. Это приводит к
уменьшению рабочей нагрузки сердца и потребности миокарда в кислороде.
Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократительную способность
миокарда (не вызывает отрицательный инотропный эффект) или реполяризацию
желудочков:

-
в клинических
электрофизиологических исследованиях ивабрадин не оказывал влияния на время
проведения импульсов по предсердно-желудочковым или внутрижелудочковым
проводящим путям, а также на скорректированные интервалы QT;

-
у пациентов с
дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) составляет 30–45 %) ивабрадин не
оказывал какого-либо
отрицательного влияния на показатели ФВЛЖ.

Клиническая
эффективность и безопасность

Антиангинальный и антиишемический эффекты ивабрадина были изучены в 5 двойных
слепых рандомизированных исследованиях (три – по сравнению с плацебо, и по
одному – в сравнении с атенололом и амлодипином). В этих исследованиях
принимали участие 4111 пациентов с хронической стабильной стенокардией, из
которых 2617 получали ивабрадин.

Доказана эффективность ивабрадина в дозе 5 мг 2 раза в сутки по
показателям тестов с физической нагрузкой уже после 3–4 недель лечения.
Эффективность была подтверждена и для дозы 7,5 мг дважды в сутки. Особенно, дополнительный эффект дозы выше 5 мг дважды в сутки
был установлен в сравнительном исследовании с атенололом: общее время
выполнения физической нагрузки увеличилось примерно на 1 минуту через
1 месяц применения ивабрадина в дозе 5 мг дважды в сутки, при этом
после дополнительного 3 месячного курса приема ивабрадина в дозе 7,5 мг
дважды в сутки внутрь отмечен дальнейший прирост этого показателя на
25 секунд. В этом исследовании антиангинальная и антиишемическая
активность ивабрадина подтвердилась для пациентов в возрасте от 65 лет. В перекрестных исследованиях эффективность ивабрадина при
применении в дозах 5 мг и 7,5 мг дважды в сутки отмечалась в
отношении всех показателей нагрузочных проб (общая продолжительность физической
нагрузки, время до появления
лимитирующей стенокардии, время до начала развития приступа стенокардии и время
до развития депрессии сегмента ST
на 1 мм), а также сопровождалась уменьшением частоты приступов стенокардии
примерно на 70 %. Применение ивабрадина дважды в сутки обеспечивало
постоянную терапевтическую эффективность в течение 24 часов.

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием
889 пациентов, принимавших ивабрадин, показана дополнительная
эффективность ивабрадина в отношении всех показателей нагрузочных проб при
добавлении к максимальной дозе атенолола (50 мг) на спаде терапевтической
активности (через 12 часов после приема внутрь).

В рандомизированном плацебо-контролируемом
исследовании при участии 725 пациентов не выявлено улучшение
показателей эффективности ивабрадина при добавлении к максимальной дозе
амлодипина 10 мг на спаде терапевтической активности (через 12 часов
после приема внутрь), в то время как на максимуме активности амлодипина (через
3–4 часа после приема внутрь) дополнительная
эффективность ивабрадина была доказана.

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании при
участии 1277 пациентов ивабрадин показал статистически значимую
дополнительную эффективность в ответ на лечение (показано как уменьшение, по
крайней мере, на 3 приступа стенокардии в неделю и/или удлинение времени
депрессии сегмента ST на 1 мм, по
крайней мере, на 60 секунд при нагрузке на беговой дорожке) максимальной дозой
амлодипина 5 мг или нифедипина GITS 30 мг на спаде терапевтической активности (через 12 часов после
приема ивабрадина внутрь) в течение 6‑недельного периода лечения (отношение
шансов [Odds Ratio] =1,3; 95 % ДИ (доверительный интервал) [1,0–1,7]; р=0,012).
Ивабрадин не показал дополнительного влияния на вторичные результаты параметров
нагрузки на спаде активности, в то время как дополнительная активность
присутствовала на максимуме эффективности (через 3–4 часа после применения ивабрадина внутрь).

В исследованиях клинической эффективности ивабрадина его
терапевтическое действие полностью сохранялось на протяжении 3–4 месяцев терапии. Во время лечения признаки развития фармакологической толерантности (потери эффективности) отсутствовали, а
после прекращения лечения синдром отмены не отмечался. Антиангинальная и антиишемическая эффективность
ивабрадина проявлялись в виде дозозависимого снижения ЧСС и значительного снижения двойного
произведения (ДП) ЧСС – артериального давления
(ЧСС х систолическое артериальное давление [САД]) в состоянии покоя и при
физической нагрузке. Влияние ивабрадина на артериальное давление (АД) и
резистентность периферических сосудов было минимальным и не имело клинического
значения.

Исследование продолжительностью 1 год при
участии 713 пациентов подтвердило устойчивый эффект ивабрадина по снижению
ЧСС и продемонстрировало отсутствие влияния ивабрадина на метаболизм глюкозы и
липидов.

У
больных сахарным диабетом (n=457) была подтверждена антиишемическая и
антиангинальная эффективность и безопасность применения ивабрадина.

В широкомасштабном исследовании BEAUTIFUL по изучению заболеваемости и летальности при участии 10917 пациентов с
ишемической болезнью сердца и дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ <40 %) ивабрадин назначали на фоне
оптимальной базисной терапии (86,9 % пациентов получали блокаторы β-адренорецепторов).
Основным критерием эффективности (первичная комбинированная конечная точка)
было сочетание сердечно-сосудистого летального исхода,
госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда (ИМ) или госпитализации по
поводу возникновения или ухудшения сердечной недостаточности. Результаты
исследования не показали отличие в скорости первичного составного исхода в
группе ивабрадина по сравнению с группой плацебо (относительный риск [HR-hazard ratio] ивабрадин/плацебо 1,00; р=0,945),
так и при анализе данных подгруппы пациентов с ЧСС ≥70 уд/мин (HR 0,91; p=0,17). Однако
в группе больных с ЧСС ≥70 уд/мин, принимавших ивабрадин, частота
госпитализаций в связи с летальным
и нелетальным ИМ уменьшилась на 36 % (p=0,001), а реваскуляризации коронарных сосудов – на 30 % (p=0,016).

В ретроспективной подгруппе пациентов с симптоматической стенокардией при
рандомизации (n=1507) не было выявлено сигнала безопасности в отношении сердечно-сосудистого
летального исхода, госпитализации по поводу острого ИМ или сердечной недостаточности
(ивабрадин 12,0 % по сравнению с 15,5 %
плацебо; р=0,05). Снижение частоты госпитализаций в
связи с летальным и нелетальным ИМ было еще более существенным (HR 73 %; p=0,002) в группе пациентов с лимитирующей стенокардией и ЧСС ≥70 уд/мин.

В широкомасштабном исследовании SIGNIFY
по изучению заболеваемости и летальности при участии 19102
пациентов с ишемической болезнью сердца без клинических значимых признаков
сердечной недостаточности (ФВЛЖ >40 %) ивабрадин назначали на фоне оптимальной базисной терапии. В этом исследовании применялась терапевтическая схема с высшей
дозировкой, чем рекомендованная (начальная доза 7,5 мг 2 раза в сутки
(5 мг 2 раза в сутки для пациентов старше 75 лет)), которая
затем титровалась до 10 мг 2 раза в сутки и не оказала существенного
влияния на комбинированную первичную конечную точку (летальный исход вследствие
сердечно-сосудистой причины или развитие нелетального ИМ) в группе
ивабрадина по сравнению с группой плацебо (относительный риск ивабрадин/плацебо
1,08; р=0,197). Частота развития брадикардии в группе
пациентов, получавших ивабрадин, составила 17,9 % (2,1 % в группе плацебо). Во время исследования
7,1 % пациентов получали верапамил, дилтиазем или ингибиторы CYP3A4 сильного действия.

У пациентов со стенокардией класса II или выше по классификации CCS было выявлено небольшое статистически значимое увеличение
количества случаев наступления комбинированной конечной точки при применении
ивабрадина (n=12049) (годовые
темпы 3,4 % по сравнению с 2,9 %, HR ивабрадин/плацебо 1,18; р=0,018),
чего не наблюдалось в подгруппе пациентов со стенокардией класса I и выше по классификации CCS (n=14286) (HR ивабрадин/плацебо 1,11; р=0,110).

Доза, превышающая рекомендованную, не объяснила в
полной мере эти результаты.

Исследование
SHIFT было большим
многоцентровым международным рандомизированным двойным слепым контролируемым
исследованием при участии 6505 взрослых
пациентов со стабильной хронической сердечной недостаточностью (в течение
4 недель и дольше) II-IV класса NYHA с уменьшенной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ ≤35 %) и ЧСС ≥70 ударов в минуту в состоянии покоя. Пациенты получали
стандартную терапию, включающую применение блокаторов β-адренорецепторов
(89 %), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)
и/или антагонистов рецепторов ангиотензина II
(91 %), диуретиков (83 %) и антагонистов
альдостерона (60 %). В группе ивабрадина 67 %
пациентов получали препарат в
дозе 7,5 мг дважды в день. Средняя
продолжительность наблюдения составляла 22,9 месяца. Лечение
ивабрадином сопровождалось средним уменьшением ЧСС на 15 ударов в минуту по сравнению с исходным значением 80 ударов в минуту.
Разница в ЧСС между ивабрадином
и плацебо составляла 10,8 удара в минуту в течение 28 дней,
9,1 удара в минуту в течение 12 месяцев и 8,3 удара в минуту в
течение 24 месяцев.

Исследование показало клинически и статистически значимое уменьшение на 18 %
относительного риска в скорости наступления комбинированной первичной конечной
точки сердечно-сосудистой летальности и госпитализации по поводу усиления
сердечной недостаточности (HR 0,82, 95 % ДИ [0,75–0,90]; р<0,0001) в течение 3 месяцев
после начала лечения. Уменьшение абсолютного риска составляло 4,2 %.
Результаты по первичной конечной точке в основном определялись конечными
точками сердечной недостаточности (СН), госпитализацией по поводу ухудшения
сердечной недостаточности (абсолютный риск снижается на 4,7 %) и летальным
исходом от сердечной недостаточности (абсолютный риск снижается на 1,1 %)

Влияние лечения ивабрадином на комбинированную первичную конечную точку, ее компоненты и вторичные
конечные точки

Ивабрадин (N=3241) n(%)

Плацебо (N=3264) n(%)

Относительный риск [95 % ИД]

p-значение

Комбинированная первичная конечная точка

793 (24,47)

973 (28,71)

0,82 [0,75;0,90]

<0,0001

Компоненты комбинации:

·
летальный исход в результате сердечно-сосудистых явлений;

·
госпитализация по поводу усугубления СН

449 (13,85)

514 (15,86)

491 (15,04)

672 (20,59)

0,91 [0,80;1,03]

0,74 [0,66;0,83]

0,128

<0,0001

Другие вторичные конечные точки

·
летальный исход по любой причине;

·
летальный исход, вызванный СН;

·
Госпитализация по любой причине;

·
Госпитализация по поводу сердечно-сосудистого заболевания

503 (15,52)

113 (3,49)

1231 (37,98)

977 (30,15)

552 (16,91)

151 (4,63)

1356 (41,54)

1122 (34,38)

0,90 [0,80;1,02]

0,74 [0,58;0,94]

0,89 [0,82;0,96]

0,85 [0,78;0,92]

0,092

0,014

0,003

0,0002

Уменьшение частоты комбинированной первичной конечной точки наблюдалось последовательно,
независимо от пола, класса NYHA, ишемической или не ишемической
этиологии сердечной недостаточности и наличия сопутствующего заболевания (сахарного диабета или
артериальной гипертензии) в анамнезе пациента.

В подгруппе пациентов со ЧСС ≥75 ударов
в минуту (n=4150) наблюдалось большее
уменьшение комбинированной первичной конечной точки на 24 % (относительный
риск 0,76, 95 % ДИ [0,68;0,85] – р<0,0001)
и других вторичных конечных точек, включая летальный исход от всех причин (относительный
риск 0,83, 95 % ДИ [0,72;0,96] – р=0,0109) и сердечно-сосудистый летальный
исход (относительный риск 0,83, 95 % ДИ [0,71; 0,97] – р=0,0166). В
этой подгруппе пациентов профиль безопасности ивабрадина соответствует общей
популяции.

Значительное влияние на комбинированную первичную конечную точку
наблюдалось в общей группе пациентов, получавших терапию бета-блокаторами (относительный
риск 0,85; 95 % ДИ [0,76; 0,94]). В подгруппе пациентов с ЧСС ≥75 ударов
в минуту и рекомендуемой целевой дозой блокаторов β-адренорецепторов не наблюдалось существенного
преимущества в отношении комбинированной первичной конечной точки (относительный
риск 0,97; 95 % ДИ [0,74; 1,28]) и других вторичных конечных точек,
включая госпитализацию по поводу сердечной недостаточности (относительный риск
0,79; 95 % ДИ [0,56; 1,10]) или летальный исход от сердечной
недостаточности (относительный риск 0,69; 95 % ДИ [0,31;
1,53]).

В конце наблюдений отмечалось значительное улучшение класса NYHA, у 887 (28 %) пациентов, применявших ивабрадин, было улучшение
по сравнению с 776 (24 %) пациентами, применявшими плацебо.

Дети

Было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование при участии
116 детей (17 из них были 6–12 месяцев, 36 – 1–3 года и 63 – 3‑18 лет) с хронической сердечной
недостаточностью и дилатационной кардиомиопатией (ДКМ) на максимуме
оптимального базисного лечения, 74 из них получили ивабрадин (соотношение
2:1).

Начальная доза составляла 0,02 мг/кг дважды в сутки в возрастной
группе 6‑12 месяцев, 0,05 мг/кг дважды в сутки в
возрастной группе 1–3 года и 3–18 лет массой тела <40 кг, и 2,5 мг/кг дважды в сутки – 3–18 лет ≥40 кг. Дозу подбирали в
соответствии с терапевтическим ответом на максимальные дозы 0,2 мг/кг дважды в сутки, 0,3 мг/кг дважды в сутки и 15 мг дважды в сутки
соответственно. В этом исследовании ивабрадин применяли в виде орального
раствора или таблеток дважды в сутки. В открытом рандомизированном
двухпериодном перекрестном исследовании на 24 здоровых взрослых добровольцах было показано отсутствие
фармакокинетического отличия между обеими лекарственными формами.

У 69,9 % пациентов группы ивабрадина было получено 20 %
уменьшение ЧСС без брадикардии по сравнению с группой плацебо 12,2 % в
период титрации от 2 до 8 недель (отношение шансов Е=17,24; 95 % ДИ [5,91; 50,30]).

Средние дозы ивабрадина, понижающие ЧСС на 20 %, составляли 0,13±0,04 мг/кг дважды в сутки, 0,10±0,04 мг/кг дважды в сутки и 4,1±2,2 мг/кг дважды в сутки в
возрастных подгруппах 1–3 года,     3–18 лет и <40 кг и 3–18 лет и ≥40 кг соответственно.

Средняя ФВЛЖ возрастала от
31,8 % до 45,3 % при М012 в группе ивабрадина по сравнению с 35,4 %–42,3 % в группе плацебо. У 37,7 % пациентов в группе ивабрадина
наблюдалось улучшение класса NYHA по сравнению с
25,0 % пациентов в группе плацебо. Эти улучшения не были статистически
значимыми.

Профиль безопасности в течение 1 года был схож с таковым у взрослых
пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

Исследований длительного влияния ивабрадина на рост, половое и общее
развитие, а также снижение сердечно-сосудистой заболеваемости
и летальности в детском возрасте не проводили.

Фармакокинетика.

В физиологических условиях ивабрадин быстро высвобождается из
таблеток и хорошо растворяется в воде (>10 мг/мл). Ивабрадин
представляет собой S-энантиомер с отсутствием биоконверсии in vivo. Основным активным метаболитом в организме
человека является N‑дезметилированное производное
ивабрадина.

Абсорбция и биодоступность

Ивабрадин быстро и практически полностью всасывается после приема
внутрь с максимальной концентрацией в плазме крови примерно через 1 час.
Абсолютная биодоступность таблеток, покрытых пленочной оболочкой, составляет
около 40 %, что обусловлено эффектом «первого прохождения» через кишечник
и печень.

Пища задерживает всасывание приблизительно на 1 час и
увеличивает концентрацию в плазме крови на 20–30 %.
Для уменьшения индивидуальной вариабельности концентрации препарат
рекомендуется принимать одновременно с приемом пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Связывание ивабрадина с белками плазмы крови составляет примерно
70 %, объем распределения в равновесном
состоянии составляет около 100 л. Максимальная
концентрация в плазме крови после длительного применения в рекомендуемой дозе
по 5 мг 2 раза в сутки составляет приблизительно 22 нг/мл (коэффициент
вариации =29 %). Средняя равновесная концентрация в плазме крови составляет
10 нг/мл (коэффициент вариации =38 %).

Биотрансформация

Ивабрадин в значительной степени метаболизируется в печени и
кишечнике путем окисления цитохромом Р450 3А4 (CYP3A4). Основным активным
метаболитом является N-дезметилированное производное (S18982), концентрация которого
составляет 40 % от дозы ивабрадина. Метаболизм активного метаболита
ивабрадина также происходит с вовлечением CYP3A4. Ивабрадин
обладает малым сродством к CYP3A4, не индуцирует и не ингибирует его. В связи с
этим маловероятно, что ивабрадин влияет на метаболизм или концентрацию субстратов
изофермента CYP3A4 в плазме крови.
С другой стороны, мощные ингибиторы или индукторы могут значительно влиять на
концентрацию ивабрадина в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и
другие виды взаимодействий»).

Выведение

Средний период полувыведения ивабрадина в плазме крови составляет
2 ч (70–75 % показателя площади под кривой на графике
зависимости концентрации препарата в крови от времени наблюдения [AUC]), эффективный период полувыведения
составляет 11 часов. Общий клиренс ивабрадина – 400 мл/мин, почечный клиренс ивабрадина – 70 мл/мин. Выведение метаболитов происходит в одинаковых
количествах с фекалиями и мочой. Около 4 % от принятой дозы выводится
мочой в неизмененном виде.

Линейность/нелинейность

Кинетика ивабрадина является линейной в диапазоне доз 0,5–24 мг.

Особые группы пациентов

-
Пациенты пожилого возраста:
фармакокинетические показатели (AUC и Cmax) существенно не различаются в группах пожилых
пациентов (≥65 лет) или пациентов старше ≥75 лет и
пациентов общей популяции.

-
Нарушение функции почек: влияние почечной
недостаточности (клиренс креатинина                    15–60 мл/мин) на фармакокинетику ивабрадина небольшое,
т. к. лишь около 20 % ивабрадина и его основного метаболита S18982 выводится
почками (см. раздел «Способ
применения и дозы»).

-
Нарушение функции печени: у пациентов с
легкой степенью печеночной недостаточности (до 7 баллов по шкале Чайлда-Пью)
AUC свободного ивабрадина и его основного метаболита на 20 % больше, чем у пациентов
с нормальной функцией печени. Данные о применении ивабрадина у пациентов с
умеренной печеночной недостаточностью ограничены и не позволяют сделать вывод
об особенностях фармакокинетики препарата в данной группе пациентов. Доступные
данные о применении ивабрадина у пациентов с тяжелой печеночной
недостаточностью отсутствуют (см.
разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).

-
Дети: фармакокинетический профиль ивабрадина у
пациентов с 6 месяцев до 18 лет с хронической сердечной
недостаточностью подобен фармакокинетике, описанной у взрослых при применении
схемы титрации на основании возраста и массы тела.

Фармакокинетическое/фармакодинамическое (ФК/ФД) отношение

Анализ отношения ФК/ФД показал, что ЧСС уменьшается почти линейно при увеличении
концентрации ивабрадина и его основного метаболита в плазме крови при приеме в
дозах до         15–20 мг дважды в сутки. В более высоких дозах уменьшение
ЧСС не имеет пропорциональной зависимости от концентрации ивабрадина
в плазме крови и характеризуется тенденцией к достижению плато. Высокие
концентрации ивабрадина, которых можно достичь при комбинации с сильными
ингибиторами CYP3A4, могут приводить к чрезмерному уменьшению ЧСС, однако этот
риск ниже при комбинации с умеренными ингибиторами CYP3A4 (см. разделы «Противопоказания», «Особенности
применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды
взаимодействий»).

Отношения ФК/ФД ивабрадина у пациентов с 6 месяцев до
18 лет с хронической сердечной недостаточностью аналогично отношению ФК/ФД
у взрослых.

Клинические характеристики.

Показания.

-
Симптоматическое
лечение хронической стабильной стенокардии.

Ивабрадин рекомендуется применять
для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии у взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца, с нормальным
синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥70 ударов в
минуту. Препарат следует
назначать:

·
при непереносимости или
наличии противопоказаний к применению блокаторов                             β-адренорецепторов
у взрослых;

·
в комбинации с блокаторами
β-адренорецепторов у пациентов, состояние которых является недостаточно
контролируемым при применении оптимальной дозы блокаторов
β-адренорецепторов.

-
Лечение хронической сердечной
недостаточности.

Ивабрадин рекомендуется применять при
хронической сердечной недостаточности (II‑IV функциональный класс по
классификации NYHA) с систолической дисфункцией у пациентов с синусовым ритмом и частотой
сердечных сокращений ≥75 ударов в минуту в комбинации со стандартной
терапией, включающей терапию блокаторами β-адренорецепторов, или при противопоказаниях к применению блокаторов β-адренорецепторов, а также их непереносимости.

Противопоказания.

-  Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу
препарата;

-  частота сердечных сокращений в состоянии покоя менее 70 ударов в минуту
до начала лечения;

-  кардиогенный
шок;

-  острый инфаркт
миокарда;

-  тяжелая артериальная гипотензия (АД <90/50 мм рт. ст.);

-  тяжелая
печеночная недостаточность;

-  синдром слабости
синусового узла;

-  синоатриальная
блокада;

-  нестабильная или острая сердечная
недостаточность;

-  наличие у пациента искусственного водителя
ритма (частота сердечных сокращений контролируется исключительно с помощью
искусственного водителя ритма);

-  нестабильная
стенокардия;

-  AV блокада III степени;

-  одновременное применение с мощными ингибиторами цитохрома
Р450 3А4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол,
итраконазол), антибиотиками группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для перорального применения, джозамицин, телитромицин),
ингибиторами ВИЧ‑протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон (см. разделы «Взаимодействие с другими
лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»);

-  одновременное применение с верапамилом или дилтиаземом, которые
являются умеренными ингибиторами CYР3А4 cо свойствами понижать
частоту сердечных сокращений
(см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды
взаимодействий»);

-  беременность, период кормления грудью и
женщины репродуктивного возраста, которые не пользуются
надлежащими методами контрацепции (см.
раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Взаимодействие
с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакодинамическое взаимодействие

Одновременное
применение не рекомендуется

Лекарства, удлиняющие интервал QT

-
Сердечно-сосудистые
лекарства, удлиняющие интервал QT (например,
хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон).

-
Лекарства,
не влияющие на сердечно-сосудистую систему, удлиняющие
интервал QT (например, пимозид, зипрасидон, сертиндол,
мефлохин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, внутривенный эритромицин).

Одновременное применение этих лекарств с
ивабрадином не рекомендуется, так как удлинение интервала QT может быть усилено уменьшением скорости
сердечных сокращений. При необходимости комбинации требуется строгий контроль
сердечной деятельности (см.
раздел «Особенности применения»).

Одновременное
применение с осторожностью

Некалийсберегающие диуретики (тиазиды и петлевые диуретики): гипокалиемия
может увеличить риск аритмии. Так как ивабрадин может вызывать брадикардию, гипокалиемия
одновременно с брадикардией является предрасполагающим фактором к началу
тяжелой аритмии, особенно у пациентов с синдромом удлинения интервала QT как врожденного происхождения, так и
вызванного лекарственными
средствами.

Фармакокинетическое взаимодействие

Цитохром
Р450 3А4 (CYP3A4)

Ивабрадин метаболизируется только с помощью CYP3A4, и
он является очень слабым ингибитором этого цитохрома. Было подтверждено, что ивабрадин не влияет на метаболизм и
концентрацию в плазме крови других субстратов CYP3A4 (слабые, умеренные и сильные ингибиторы).
Ингибиторы и индукторы CYP3A4
способны взаимодействовать с ивабрадином и клинически значимо изменять его
метаболизм и фармакокинетику. Исследования,
в которых изучали взаимодействия препаратов, подтвердили, что ингибиторы CYP3A4 увеличивают концентрации ивабрадина в плазме
крови, в то время как индукторы CYP3A4
снижают их. Повышенная
концентрация ивабрадина в плазме может быть связана с повышенным риском
брадикардии (см. раздел
«Особенности применения»).

Противопоказанное
одновременное применение

-
Противопоказано
одновременное применение ивабрадина
и таких сильных ингибиторов CYP3A4 как противогрибковые средства, относящиеся к группе азолов (кетоконазол, итраконазол), макролидные
антибиотики (кларитромицин, эритромицин перорально, джозамицин, телитромицин),
ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон (см. раздел «Противопоказания»). Такие сильные ингибиторы CYP3A4 как кетоконазол (200 мг 1 раз в сутки)
и джозамицин (1 г дважды в сутки) повышают среднюю концентрацию ивабрадина
в плазме крови в 7–8 раз.

-
Ингибиторы
CYP3A4 умеренного действия: исследования специфического взаимодействия
на здоровых добровольцах и пациентах показали, что комбинация ивабрадина с
дилтиаземом или верапамилом приводит к увеличению концентрации ивабрадина (2–3 раза по показателю AUC) и дополнительному уменьшению ЧСС на 5 ударов в минуту. Одновременное применение ивабрадина с этими
лекарствами противопоказано (см.
раздел «Противопоказания»).

Одновременное
применение не рекомендуется

Грейпфрутовый сок: при одновременном
применении с грейпфрутовым соком действие ивабрадина увеличивается в
2 раза. Поэтому применение
грейпфрутового сока должно быть исключено.

Одновременное применение с осторожностью

-
Другие ингибиторы CYP3A4 умеренного действия (например, флуконазол). Одновременное применение с ивабрадином возможно с
начальной дозой 2,5 мг дважды в
сутки, если  частота сердечных сокращений
в состоянии покоя выше 70 ударов в минуту и контроле частоты сердечных
сокращений.

-
Индукторы CYP3A4 (например, рифампицин,
барбитураты, фенитоин, Hypericum perforatum (трава зверобоя продырявленного)) могут
уменьшить действие и активность ивабрадина. При одновременном применении
индукторов CYP3A4 может потребоваться коррекция дозы
ивабрадина. Комбинированное применение ивабрадина в дозе 10 мг дважды в
сутки и травы зверобоя продырявленного показало уменьшение AUC ивабрадина наполовину. Поэтому следует избегать применения зверобоя при лечении ивабрадином.

Одновременное применение других лекарств

Исследования специфического лекарственного
взаимодействия не выявило клинически значимого влияния на фармакокинетику и
фармакодинамику ивабрадина следующих лекарственных препаратов: ингибиторы
протонного насоса (омепразол, лансопразол), силденафил, ингибиторы ГМГ-КоА
редуктазы (симвастатин), дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов
(амлодипин, лацидипин), дигоксин и варфарин. Кроме того, отсутствовало
клинически значимое влияние ивабрадина на фармакокинетику симвастатина,
амлодипина, лацидипина, на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина,
варфарина и фармакодинамику аспирина.

В основной III фазе клинических
исследований следующие медицинские
продукты применяли с ивабрадином без влияния на безопасность: ингибиторы
ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты ангиотензина II, блокаторы β-адренорецепторов, диуретики, антагонисты альдостерона, нитраты короткого и длительного
действия, ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, фибраты, ингибиторы протонного насоса,
пероральные противодиабетические средства, аспирин и другие антитромботические
средства.

Дети

Исследования
взаимодействия было проведено только у взрослых.

Особенности
применения.

Особые предупреждения

Отсутствие
положительного эффекта в отношении клинических исходов у пациентов с симптоматической хронической стабильной стенокардией

Ивабрадин следует применять
только для симптоматической терапии хронической стабильной стенокардии, так как лечение ивабрадином не
продемонстрировало благоприятного влияния на снижение риска развития сердечно-сосудистых событий (таких как инфаркт миокарда или
смерть в результате сердечно-сосудистых событий) (см. раздел «Фармакологические
свойства»).

Измерение частоты сердечных сокращений (ЧСС)

Учитывая возможность существенного колебания ЧСС при
определении ЧСС в состоянии покоя перед началом терапии или при принятии решения о
титрации дозы у пациентов,
принимающих ивабрадин, следует проводить серийные измерения частоты сердечных
сокращений, ЭКГ или круглосуточный амбулаторный мониторинг. Такое определение должно быть также проведено
пациентам с медленной ЧСС, особенно если ЧСС замедляется <50 ударов
в минуту или после уменьшения дозы (см. раздел «Способ
применения и дозы»).

Сердечные аритмии

Ивабрадин не эффективен для лечения или профилактики сердечных аритмий и,
возможно, теряет эффективность при развитии тахиаритмии (например, желудочковой
или наджелудочковой тахикардии). Ивабрадин не рекомендуется пациентам с
фибрилляцией предсердий или с другими сердечными аритмиями, связанными с
функцией синусового узла.

У пациентов, принимающих ивабрадин, повышен
риск развития фибрилляции предсердий (см. раздел «Побочные реакции»). Фибрилляция предсердий возникает чаще  у пациентов, одновременно
принимающих амиодарон или сильнодействующие антиаритмические лекарственные средства I класса.
Рекомендуется во время терапии ивабрадином проводить регулярное клиническое
наблюдение за пациентами на предмет выявления фибрилляции предсердий
(постоянной или пароксизмальной), которое должно также включать контроль ЭКГ
при клинических показаниях (например, ухудшение течения стенокардии, появление
ощущения сильного сердцебиения (трепетания), нерегулярность сердечного ритма).

Пациенты должны быть проинформированы о
признаках и симптомах фибрилляции предсердий, им следует обратиться к врачу в
случае появления таких симптомов.

Если во время терапии возникла фибрилляция
предсердий, соотношение ожидаемой пользы к возможному риску при дальнейшем
применении ивабрадина должно быть тщательным образом рассмотрено повторно.

Пациенты с хронической сердечной
недостаточностью и нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада левой
или правой ножки пучка Гиса) и желудочковой десинхронизацией
должны находиться под тщательным
наблюдением.

Применение пациентам с AV блокадой II степени

Ивабрадин не рекомендуется применять пациентам
с AV блокадой II степени.

Применение пациентам с медленной частотой сердечных сокращений

Ивабрадин противопоказан пациентам, если до
начала терапии частота сердечных сокращений в состоянии покоя
меньше 70 ударов в минуту (см.
раздел «Противопоказания»).

Если на фоне терапии
частота сердечных сокращений в покое постоянно <50 ударов в минуту или
у пациента возникают симптомы, связанные с брадикардией (такие как
головокружение, усталость, артериальная гипотензия), необходимо уменьшить дозу или
прекратить лечение, если частота сердечных сокращений остается менее
50 ударов в минуту или сохраняются симптомы брадикардии (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Комбинация с блокаторами кальциевых каналов

Одновременное
применение ивабрадина с блокаторами кальциевых каналов, которые сокращают
частоту сердечных сокращений, такими
как верапамил или дилтиазем, противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и
«Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды
взаимодействий»). При комбинированном применении
ивабрадина с нитратами и блокаторами кальциевых каналов дигидропиридинового
ряда, такими как амлодипин, изменения профиля безопасности проводимой терапии
не было отмечено. Не установлено, что одновременное применение с
дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов повышает эффективность
ивабрадина (см. раздел
«Фармакологические свойства»).

Хроническая
сердечная недостаточность

Ивабрадин следует применять только пациентам
со стабильной сердечной недостаточностью. Следует с осторожностью применять ивабрадин
пациентам с сердечной недостаточностью IV функционального
класса по классификации NYHA
из-за ограниченных данных по применению в данной группе пациентов.

Инсульт

Не рекомендуется применять ивабрадин
непосредственно после перенесенного инсульта, потому что исследования с участием такой группы пациентов не проводили.

Зрительная функция

Ивабрадин влияет на функцию сетчатки глаза (см. раздел «Фармакологические свойства»). До настоящего времени не было выявлено
токсического действия ивабрадина на сетчатку глаза, однако его влияние на
сетчатку глаза при длительном применении (более 1 года) неизвестно.
При возникновении нарушений зрительных функций, не описанных в настоящей
инструкции, необходимо рассмотреть вопрос о прекращении применения ивабрадина.
Пациентам с пигментным ретинитом ивабрадин следует применять с осторожностью.

Меры предосторожности при применении

Пациенты с артериальной гипотензией

В связи с недостаточным количеством данных
ивабрадин следует применять с осторожностью пациентам с легкой и умеренной
гипотензией. Ивабрадин противопоказан при тяжелой артериальной гипотензии (АД <90/50 мм рт. ст.) (см. раздел «Противопоказания»).

Фибрилляция
предсердий – сердечные аритмии

Не доказано увеличение риска развития выраженной брадикардии на фоне приема ивабрадина при
восстановлении синусового ритма во время фармакологической кардиоверсии. Тем не
менее, из-за отсутствия достаточного количества данных при возможности
отсрочить плановую электрическую кардиоверсию прием
ивабрадина следует прекратить за 24 часа до ее проведения.

Применение
пациентам с врожденным синдромом удлиненного интервала QT или принимающим препараты, удлиняющие
интервал QT

Ивабрадин не следует применять при врожденном
синдроме удлиненного интервала QT, а
также в комбинации с препаратами, удлиняющими интервал QT (см.
раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды
взаимодействий»). При необходимости такой
комбинации требуется строгий контроль сердечной деятельности. Замедление
частоты сердечных сокращений, вызываемое ивабрадином, может усилить удлинение
интервала QT, что может привести к тяжелым аритмиям, осебенно
Torsade de pointes (полиморфной желудочковой тахикардии типа
«пируэт»).

Пациенты
с артериальной гипертензией, требующие изменения лечения
понижения артериального давления

В ходе исследования SHIFT при лечении ивабрадином у многих пациентов
наблюдалось повышение артериального давления (7,1 %) по сравнению с
пациентами, применявшими плацебо (6,1 %). Эти эпизоды наблюдались наиболее
часто вскоре после изменения лечения, понижающего артериальное давление, были
временными и не влияли на эффект лечения ивабрадином. При изменении лечения у
пациентов с хронической сердечной недостаточностью, применявших ивабрадин, артериальное
давление контролировали в соответствующие интервалы (см. раздел «Побочные реакции»).

Вспомогательные
вещества

Так как таблетки содержат лактозу, пациентам
с редкой врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или
мальабсорбцией глюкозы-галактозы их не следует применять.

Применение в период беременности или
кормления грудью.

Женщины
репродуктивного возраста

Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны
использовать подходящие меры контрацепции.

Беременность

Данные о применении ивабрадина беременным женщинам ограничены или
отсутствуют, потенциальный риск для людей неизвестен. Исследования на животных показали
токсическое воздействие ивабрадина на репродуктивность, а также наличие
эмбриотоксического и тератогенного действия. Поэтому применение ивабрадина
противопоказано в период беременности.

Кормление грудью

Исследования на животных показали, что
ивабрадин проникает в грудное молоко. Поэтому применение ивабрадина в период кормления грудью противопоказано. Женщины, которым необходимо лечение ивабрадином, следует прекратить
кормление грудью и выбрать другой способ кормления ребенка.

Фертильность

В ходе исследований на крысах влияния
ивабрадина на фертильность самок и самцов обнаружено не было.

Способность влиять на скорость реакции при
управлении автотранспортом или другими механизмами.

У здоровых добровольцев было проведено специфическое изучение
возможного влияния ивабрадина на способность управления транспортными
средствами, которое не выявило изменений этой способности. Однако в
пострегистрационных наблюдениях были отмечены случаи ухудшения способности
управления транспортными средствами вследствие зрительных симптомов. Ивабрадин
может вызывать временное
возникновение зрительных
феноменов, главным образом в виде фосфенов, которые обычно появляются в
результате внезапного изменения интенсивности света. Возможность таких зрительных
феноменов следует принимать во внимание при управлении
транспортными средствами или механизмами в случаях внезапного изменения
интенсивности света, особенно при езде ночью.

Способ
применения и дозы.

Ивакард® следует назначать взрослым пациентам.

Таблетки следует применять внутрь дважды в сутки,
т. е. утром и вечером во время еды.

Симптоматическое лечение хронической стабильной
стенокардии

Рекомендуется, чтобы решение о начале или
изменении терапии принималось при регулярном контроле частоты сердечных
сокращений, ЭКГ или круглосуточного
амбулаторного мониторинга.

Начальная
доза ивабрадина не должна превышать 5 мг дважды в сутки у пациентов до
75 лет.

Если у пациентов, принимающих
ивабрадин по 2,5 мг или 5 мг дважды в сутки, после 3–4 недель лечения
продолжаются симптомы стабильной стенокардии, дозу можно повысить до следующей
при условии хорошей переносимости начальной дозы и если ЧСС в состоянии покоя
остается на уровне >60 уд/мин. Поддерживающая доза не должна превышать
7,5 мг дважды в сутки.

Если в течение 3 месяцев после начала
лечения симптомы стенокардии не уменьшаются, лечение ивабрадином должно быть
прекращено.

Кроме того, лечение должно быть
прекращено, если в течение 3 месяцев симптоматическое улучшение
незначительное или если не наблюдается клинически значимого уменьшения частоты
сердечных сокращений в состоянии
покоя.

Если при лечении частота сердечных
сокращений в состоянии покоя уменьшается <50 ударов в минуту или пациент ощущает
такие симптомы брадикардии как головокружение, повышенная утомляемость или артериальная гипотензия, необходимо уменьшить дозу ивабрадина до 2,5 мг (половина
таблетки 5 мг) дважды в сутки. После снижения дозы необходимо
контролировать частоту сердечных сокращений (см.
раздел «Особенности применения»). Лечение должно быть прекращено, если при снижении дозы ивабрадина частота
сердечных сокращений остается менее 50 ударов в минуту или сохраняются
симптомы брадикардии.

Лечение хронической сердечной недостаточности

Лечение следует проводить только для пациентов
со стабильной сердечной недостаточностью. Необходимо, чтобы лечащий врач имел
опыт в лечении хронической сердечной недостаточности.

Обычная
рекомендуемая начальная доза ивабрадина составляет 5 мг дважды в сутки. После двухнедельного курса лечения дозу можно
повысить до 7,5 мг дважды в сутки, если частота сердечных
сокращений в состоянии покоя стабильно более 60 ударов в минуту, или
уменьшить до 2,5 мг дважды в сутки (половина таблетки 5 мг дважды в
сутки), если частота сердечных сокращений в состоянии покоя стабильно менее
50 ударов в минуту или в случае сохранения симптомов брадикардии, таких как головокружение, усталость или артериальная гипотензия. Если частота
сердечных сокращений составляет 50–60 ударов в минуту, дозу ивабрадина 5 мг дважды в сутки следует оставить неизменной.

Если
во время лечения
частота сердечных сокращений в состоянии покоя стабильно менее 50 ударов в
минуту или если у пациента отмечаются симптомы брадикардии, доза должна быть снижена
до следующей меньшей дозы у пациентов, получавших 7,5 мг дважды в сутки
или 5 мг дважды в сутки. Если у пациентов, получавших 2,5 мг дважды в
сутки или 5 мг дважды в сутки, частота сердечных сокращений в состоянии
покоя стабильно более 60 ударов в минуту, доза может быть увеличена до
следующей более высокой дозы (см. раздел «Особенности применения»).

Лечение
должно быть прекращено, если частота сердечных сокращений остается менее
50 ударов в минуту или у пациента сохраняются симптомы брадикардии.

Особые
группы пациентов

Пожилые пациенты

У пациентов от 75 лет лечение начинать с
меньшей начальной дозы (2,5 мг дважды в сутки, т. е. половина таблетки препарата Ивакард®, таблетки по 5 мг дважды в сутки). При необходимости дальнейшего уменьшения ЧСС
дозу можно постепенно повысить.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с почечной недостаточностью и
клиренсом креатинина выше 15 мл/мин коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Из-за отсутствия достаточного количества
данных больным с клиренсом креатинина <15 мл/мин. ивабрадин следует
назначать с осторожностью.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Пациентам
с легкой степенью печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется.
Следует соблюдать осторожность при применении ивабрадина у пациентов с
умеренной печеночной недостаточностью. Ивабрадин противопоказан пациентам с
тяжелой печеночной недостаточностью, поскольку его применение таким пациентам
не изучали, а также из-за
возможности значительного увеличения концентрации препарата в крови (см.
разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Дети.

Безопасность и эффективность ивабрадина
при лечении хронической сердечной недостаточности у детей до 18 лет не
установлены.

Доступные данные описаны в разделах «Фармакодинамика»
и «Фармакокинетика», но невозможно дать рекомендаций о дозах.

Передозировка.

Симптомы

Передозировка может привести к тяжелой и продолжительной
брадикардии (см. раздел
«Побочные реакции»).

Лечение

Тяжелую брадикардию
следует лечить симптоматически в специализированных условиях. При брадикардии
со слабой гемодинамической толерантностью следует оценить симптоматическое
лечение, включая внутривенное введение таких бета-стимулирующих средств как
изопреналин. В крайне тяжелых
случаях можно рассмотреть вопрос о временном использовании
электрокардиостимулятора.

Побочные реакции.

Ивабрадин изучали в ходе клинических
исследований с участием примерно 45000 пациентов. Наиболее частые побочные
реакции ивабрадина – зрительные
феномены (фосфены) и брадикардия, носили зависимый от дозы
характер и были связаны с фармакологическим действием ивабрадина.

Упомянутые
далее побочные реакции приведены в соответствие с классификацией систем органов
MedDRA и частотой возникновения:  очень часто: (≥1/10), часто: (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко
(≥1/10000 до <1/1000), очень
редко (<1/10000), неизвестно (нельзя определить по доступным
данным).

Со стороны крови и лимфатической
системы

Нечасто
– эозинофилия.

Со стороны сердца

Часто
– брадикардия, AV блокада
I cтепени
(удлинение интервала PQ на
ЭКГ), желудочковая экстрасистолия, фибрилляция предсердий.

Нечасто
– пальпитация, наджелудочковая экстрасистолия.

Очень
редко – AV блокады II и III cтепени, синдром слабости синусового узла.

Со стороны сосудов

Часто
– неконтролируемое артериальное давление.

Нечасто*
– артериальная гипотензия
(возможно, связанная с брадикардией).

Со стороны дыхательной
системы, органов грудной клетки и
средостения

Нечасто
– одышка.

Со стороны нервной системы

Часто – головная боль (обычно во время первого месяца
лечения), головокружение (возможно, связанное с брадикардией).

Нечасто*
– обморок (возможно, связанный с брадикардией).

Нарушения со стороны метаболизма и
питания

Нечасто
– повышение уровня мочевой
кислоты в плазме крови.

Со стороны органов зрения

Очень
часто – зрительные феномены (фосфены).

Часто – размытое
зрение.

Нечасто*
– диплопия, нарушение зрения.

Со стороны органов слуха и вестибулярного
аппарата

Нечасто
– вертиго.

Со стороны желудочно-кишечного
тракта

Нечасто – тошнота, запор, диарея, боль в
области живота*.

Со стороны кожи и подкожной
клетчатки

Нечасто* – ангионевротический
отек, высыпания.

Редко* – эритема, зуд, крапивница.

Со стороны опорно-двигательной
системы и соединительной ткани

Нечасто – мышечные судороги.

Общие нарушения и реакции в месте
введения

Нечасто* – астения
(возможно, связанная с брадикардией), усталость (возможно, связанная с
брадикардией).

Редко*
– недомогание (возможно, связанное с брадикардией).

Исследования

Нечасто
– повышенный уровень креатина в плазме крови,
удлинение интервала QТ
на ЭКГ.

* Частота проявлений побочных реакций,
выявленных с помощью спонтанных сообщений, рассчитанная по данным клинических
исследований.

Описание отдельных побочных реакций

Зрительные
феномены (фосфены)
наблюдались у 14,5 % пациентов в виде временного повышения яркости на
ограниченном участке поля зрения. Обычно их возникновение обусловлено внезапным
изменением интенсивности света. Фосфены также описывают как ореол, декомпозицию
изображения (стробоскопический или калейдоскопический
эффекты), цветные яркие вспышки или многократное изображения (устойчивость
сетчатки глаза). Обычно фосфены появляются в первые два месяца лечения, после
чего они могут появиться повторно. Сообщали
в основном о легкой или умеренной интенсивности фосфенов. Фосфены исчезают во время или после прекращения лечения, большинство из них (77,5 %) проходило во время
лечения. Менее 1 % пациентов изменили свой распорядок дня или прекратили
лечение из-за возникновения
фосфенов.

Брадикардия наблюдалась у 3,3 %
пациентов, особенно в первые 2–3 месяца лечения. Тяжелой формой брадикардии с ЧСС ≤ 40
уд/мин имели 0,5 % пациентов.

В исследовании SIGNIFY фибрилляция предсердий
наблюдалась у 5,3 % пациентов, принимавших ивабрадин по сравнению с 3,8 %
у пациентов группы плацебо. Сводный анализ результатов всех
двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований II и III фаз
продолжительностью не менее 3 месяцев с участием более 40000 пациентов
показал, что частота возникновения фибрилляции предсердий составляла 4,86 %
у пациентов, принимавших ивабрадин по сравнению с 4,08 % у пациентов
группы плацебо, что соответствует соотношению риска 1,26, ДИ 95 % [1,15–1,39].

Отчет
о подозреваемых побочных реакциях.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях в
пострегистрационный период лекарственного средства является важным. Это
позволяет вести непрерывный мониторинг баланса показателя «польза/риск»
препарата. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать через
национальную систему отчетности о любых случаях подозреваемых побочных эффектов.

Срок годности. 4 года.

Не применять после
окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия
хранения.

Не
требует специальных условий хранения.

Хранить
в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 14 таблеток в блистере; по 4 блистера в пачке
из картона.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Х. Уриач и Компанья, С.А.

Местонахождение производителя и
адрес места осуществления его деятельности.

Авда. Ками Рейал, 51-57, Палау–Солита и Плегаманс, Барселона,
08184, Испания.

Заявитель.

АО «Гриндекс».

Местонахождение заявителя и/или
представителя заявителя.

Ул. Крустпилс,
53, Рига, LV-1057, Латвия.

Тел./факс: +371
67083205 / +371 67083505.

Эл. почта: [email-masked]