MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01D85CC4.64206660" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит, данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Загрузите браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01D85CC4.64206660 Content-Location: file:///C:/680A5319/UA173230101_3379.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

ІНСТ= РУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

Долутегравір 50 мг, Ламівудин= 300 мг та Тенофовіру Дизопроксилу Фумарат 300 мг

<= /span>

 

Склад:

діючі речовини: долутегравір, ламівудин, тенофовіру дизопроксилу фумарат; =

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить долутегравір натрію еквівалентно долутегравіру 50 мг, ламівудину 300 мг, тенофовіру дизопроксилу фумар= ату 300 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, крохмаль прежелатинізований, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, маніт (Е 421), заліза оксид жовтий (Е 172), натрію крохмальгліколят, повідон, натрію стеарилфумарат, покриття universal white A05E00041;

склад покриття universal whiteA0500041: гіпромелоза, триацетин, титану діоксид    (E 171).

 <= /p>

Лікарська форма. <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки капсулоподібної форми, вкриті плівковою оболонкою від білого до майже білого кольору з тисненням «F67» з одного боку і гладкі з іншого.=

 

Фармакотерапевтична група.

Противірусні засоби для системного застосування прямої дії. Противірусні засоби для лікування ВІЛ-інфекцій в комбінаціях. Код АТХ J05AR.

 

Фармакологічні властивості.

= Фармакодинаміка.=

Долутегравір

Механізм дії.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>

Дол= утегравір пригнічує ВІЛ-інтегразу, зв’язуючись з активним центром ферменту інтегрази і блокуючи етап інтеграції ретровірусної дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК), який є основним для циклу реплікації вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ).

Ламівудин+тенофовір

Механізм дії та фармакодинамі= чні ефекти. Ламівудин, негативний енанті= омер 2’-дезокси-    3’-тіацитидину, є ан= алогом дидезоксинуклеозиду. Тенофовіру дизопроксилу фумарат перетворюється = in<= /span> viv= o на тенофовір, нуклеозид монофосфат (нуклеотид) – аналог  аденозинмонофосфату.

Ламівудин і тенофовір фосфорилюються клітинними ферментами для утворення ламівудину

трифосфату та тенофовіру дифосфату відповідно.

Ламів= удину трифосфат та тенофовіру дифосфат конкурентно пригнічують ВІЛ-1 зворотн= у транскриптазу (RT), що призводить до переривання ланцюга ДНК. Обидві речовини активні проти ВІЛ-1 та ВІЛ-2, а також проти вірусу гепатиту В.

Резистетність. Штами ВІЛ-1 зі зменшеною сприйнятливістю до тенофовіру та мутація K65R у зворотній транскриптазі були відібрані in vitro. Вона також може виникати in vivo після неефективної схеми лікування, що включала тенофов= ір.

У клінічних дослідженнях у раніше лікованих пацієнтів оцінювали противірусну активність тенофовіру проти штамів ВІЛ-1, резистентних до нуклеозидних інгібіторів. Отримані результати вказують на те, що пацієнти, у яких ВІЛ пройшов 3 або більше мутацій, пов’язаних з аналогом тимідину (thymidine‑analogue associated mutations – TAMs), що включали або M41L, або L210W мутацію зворотної транскриптази, показували зменшену реакцію на лікування тенофовіром.

У багатьох випадках, коли схе= ма лікування з ламівудином є неефективною (хоч і менш часто, коли схема лікува= ння містить інгібітор протеази, стимульований ритонавіром), мутації M184V можуть виявлятися на ранній стадії лікування. Мутація M184V спричиняє високий ріве= нь стійкості до ламівудину (зниження чутливості більш ніж у 300 разів). Реплік= ація вірусу з мутацією M184V є меншою, ніж у незміненого вірусу. Дані in vitro свідчать про те, що продо= вження лікування ламівудином в складі антиретровірусної терапії, незважаючи на розвиток M184V, може забезпечити залишкову антиретровірусну активність (вірогідно, через порушення вірусної рухливості). Клінічна значимість цих д= аних не встановлена. Тому підтримувальне лікування ламівудином за наявності мутації M184V можна розглянути тільки у разі високого ризику неефективності основної схеми лікування нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази.

Перехресна резистентність, спричинена мутацією M184V, обмежена нуклеозидними/ нуклеотидними інгібіторами класу антиретровірусних агентів. M184V забезпечує повну перехресну резистентність до емтрицитабіну. Для зидовудин і ставудину зберігається антиретровірусна активність проти стійкого до ламівудину ВІЛ-1. Абакавір зберігає антиретровірусну дію проти резистентного до ламівудину ВІЛ-1, що має тільки мутацію M184V. Мутація M184V демонструє зниження чутливості до диданозину до 4-х разів; клінічне значення цьо= го явища невідоме.

Клінічні результати. У разі застосування тенофові= ру та ламівудину разом з ефавіренцом раніше не лікованим пацієнтам з ВІЛ-1 час= тка пацієнтів з ВІЛ-РНК < 50 копій/мл становили 76,3% і 67,8% на 48 та 144 т= ижні відповідно.

= Фармакокінетика.

Долутегравір

Фа= рмакокінетика долутегравіру аналогічна у здорових та ВІЛ-інфікованих осіб. Варіабельність фармакокінетики долутегравіру низька або середня. В дослідженнях фази І сер= ед здорових добровольців КВb% для показників площі під кривою «концентрація-ча= с» (AUC) та ма= ксимальної концентрації (C<= sub>max)<= /span> коливався від ~20 до 40%, а Ct –= від 30 до 65 % у усіх дослідженнях. Варіабельність фа= рмакокінетики долутегравіру була вищою у ВІЛ-інфікованих пацієнтів порівняно зі здоровими добровольцями. Варіабельність у пацієнта (КВw%) є більш низькою, ніж варіабельність між пацієнтами.

Всмоктування

Долутегравір швидко всмоктується після перорального застосування з сере= днім Tmax                     2–3 години після прий= ому таблетки.

Прийом їжі збільшував ступінь і сповільнював швидкість всмоктування долутегравіру. Біодоступність долутегравіру залежить від складу продуктів харчування: продукти з низьким,  середн= ім  і  високим  вмістом жирів збільшували AUC(0-= ¥) долутегравіру на= 33 %, 41 % та 66%, збільшу= вали Cmax на 46 %, 52 % і 67 %, подовжували Tmax до 3, 4 та 5 годин з 2 годин в умовах прийому натще відповідно. Вказане підвищення фармакокінетичних показників м= оже бути клінічно значущим, якщо у пацієнта існує певна резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази. Таким чином, препарат рекомендується застосовувати під час прийому їжі пацієнтам, інфікованим ВІЛ, з резистентні= стю до препаратів класу інгібіторів інтегрази (див. розділ «Спосіб застосування= та дози»).

Абсолютна біодоступність долутегравіру не визначалася.

Роз= поділ

До= лутегравір має високу здатність до зв’язування (> 99 %) з білками плазми крові, що було встановлен= о на основі даних in vitro. Видимий об’єм розподілу становить 17<= /span>–20 л у пацієнтів, інфікованих ВІЛ, на основі популяційного аналізу фармакокінетики. Загальні співвідношення концентрацій радіоактивності, пов’язаної з препаратом, у<= /span> крові та плазмі коливаються в діапазоні від 0,441 до 0,535, що вказує на мінімальний зв’язок радіоактивності з клітинними компонентами крові. Незв’язана частка долутегравіру в плазмі збільшується при низькому рівні сироваткового альбум= іну (< 35 г/л), що можна побачити у пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості.

До= лутегравір визначається у спинномозковій рідині (СМР). У 13 пацієнтів, які раніше не отримували лікування і на даний момент знаходилися на стабільному режимі долутегравіру в комбінації з абакавіром/ламівудином, концентрація долутегра= віру в СМР в середньому становила 18 нг/мл (що є на рівні концентрації незв’язан= ої частки препарату в плазмі та вище, ніж IC50).

До= лутегравір визначається у статевих шляхах чоловіків та жінок. AUC у шийково-піхвових виділеннях, тканині шийки матки та тканині піхви становила 6–10 % відповідного показ= ника у плазмі, визначеного у рівноважному стані. AUC у сім’яній рідині та тканині прямої кишки становила відповідно 7 та 17 % аналогічного показника у плазмі, визначено= го у рівноважному стані.

Біо= трансформація

Долутегравір переважно метаболізується в процесі глюкуронізації фермент= ом UGT1A1 і незначною мірою – ферментом CYP3A. Долутегравір циркулює, <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"MS Mincho";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-langua= ge: RU'>головним чином у плазмі крові; виведення нирками незміненої діючої речовини досить низьке (< 1 % дози). 53 % загальної дози препарату, введеної перорально, виводиться в незміненому вигляді з фекаліям= и. Невідомо, повністю чи частково це пов’язано з неабсорбованим препаратом або екскрецією з жовчю кон’югату глюкуроніду, який може в подальшому розкладатися з утворенням вихідної сполуки в просвіті кишечнику. 32 % загальної дози препарату, введеної перорально, виділяється з сечею у вигляді глюкуроніду долутегравіру (18,9 % загальної дози), метаболіту N-деалкілування (3,6 % загальної дози) та метаболіту, утвореного шляхом окислення на бензило= вому вуглеці (3 % загальної дози).

Виведення

Період напіввиведення долутегравіру становить ~14 годин. Видимий загаль= ний кліренс препарату з плазми крові (CL/F) становить приблизно 1 л/годину у пацієнтів, інфіков= аних ВІЛ, що було встановлено на основі популяційного аналізу фармакокінетики.

Тенофовіру дизопроксиилу фумарат

Тенофовіру дизопроксилу фумарат – це розчинний у воді ефір пропрепарату, який швидко перетворюється in vivo на тенофовір та формальдегід= .

Тенофовір перетворюється внутрішньоклітинно на тенофовіру монофосфат та= на активний компонент – тенофовіру дифосфат.

Всмоктування

Після перорального введення ВІЛ-інфікованим пацієнтам тенофовіру дизопроксилу фумарат швидко всмоктується та перетворюється на тенофовір. Пі= сля застосування одноразової дози комбінації ламівудину/тенофовіру дизопроксилу фумарату 300 мг/300 мг здоровим добровольцям середнє значення для тенофовір= у Cmax (±SD) становило 312 (± 68) нг/мл, = 27= 54 нг·год/мл (± 586). Cереднє значення (±SD) тенофовіру Тmax становило 2,06 (± 0,61) години.

При пероральному зас= тосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату пацієнтам на= тще пероральна біодоступність становила приблизно 25 %. Прийом тенофовіру дизопроксилу фумарату з багатою на жири їжею підвищувало пероральну біодоступність, при цьому значення AUC тенофовіру збільшувалося приблизно на 40 %, а Cmax – приблизно на 14 %. Проте введення тенофовіру дизопроксилу фумарату з легкою їжею не мало істотного впливу на фармакокінетику тенофовіру.

Розподіл

Після внутрішньовенного введення сталий об’єм розподілу тенофовіру стан= овив приблизно 800 мл/кг. Зв’язування in vitro тенофовіру з білками плазми або сироватки крові становило менше 0,7 та 7,2 % відповідн= о в діапазоні концентрацій тенофовіру від 0,01 до 25 мкг/мл.

Виведення

Тенофовір головним чином виводиться нирками як шляхом фільтрації, так і активною тубулярною транспортною системою, при цьо= му після внутрішньовенного введення приблизно 70–80 % дози виводиться в незміненому вигляді із сечею. Загальний кліренс спостерігався на рівні приблизно 230 мл/год/кг (близько 300 мл/хв). Нирковий кліренс спостерігався на рівні швидкості гломерулярної фільтрації при= близно 160 мл/год/кг (близько 210 мл/хв). Це вказує = на те, що тубулярна секреція є важливою частиною виведення тенофовіру. Після перорального застосування остаточний період напіввиведення тенофовіру становить від 12 до 18 годин.

У дослідженні бу= ло встановлено, що тенофовір виводиться шляхом активної тубулярної секреції, проходячи проксимальні канальцеві клі= тини за допомогою транспортерів органічних іонних транспортерів людини (hOAT) 1 та 3 та виводиться з сечею за допомогою резистентного до багатьох лікарських засобів білка 4 (multidrug resistant protein 4 – MRP = 4).

Дослідження in vitro показали, що ні тенофовір, ні тенофовіру дизопроксилу фумарат не є субстратами ферментної системи CYP450.=

Вік та стать

Обмежені дані дос= ліджень ь не має значного впливу на фармакокінетику тенофовіру. Фармакокінетичні дослідження у дітей та підлітків (до 18 років), а також пацієнтів літнього віку (понад 65 рок= ів) не проводили.

Ниркові порушення<= /i>

Параметри фармакокінетики тенофовіру визначалися після введення одноразової дози 245&nb= sp;мг тенофовіру дизопроксилу 40 неінфікованим ВІЛ та HBV пацієнтам з нирковими порушенням різного ступ= еня, що визначалися відповідно до вихідного значення кліренсу креатиніну (КК) (нормальна функція нирок, якщо КК > 80 мл/хв; невеликі порушення – при КК 50–79 мл/хв; помірні – при КК&nb= sp;30–49 мл/хв та тяжкі – при КК=  10–29 мл/хв). Порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок середня експозиція (% CV) тенофовіру збільшилася з 2<= /span> 185 (12 %) нг·год/мл в осіб з КК >&nb= sp;80 мл/хв до відповідно 3064&nb= sp;(30 %) нг·год/мл, 6009 (42 %) нг·год/мл та 15 985 (45 %) нг·год/мл у пацієнтів з незначними, помірними = та тяжкими порушеннями функції нирок. Очікується, що збільшення інтервалу між введенням препарату призведе до більш високих пікових концентрацій в плазмі крові та менших рівнів Cmin у пацієнтів з нирковими порушеннями порівняно з пацієнтами, що мають нормальну функцію нирок. Кліні= чне значення цього невідоме.

У пацієнтів з термінальною стадією захворювання нирок= (КК < 10&nb= sp;мл/хв), які потребували гемодіалізу, концентрації тенофовіру між діалізами значно збільшувалися протягом 48 годин, досягаючи середнього значення Cmax 1&nb= sp;032 нг/мл та середнього значення AUC0‑48<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif";mso-font-ke= rning: 14.0pt;mso-ansi-language:RU'>h 42 857 нг·год/мл.<= /p>

Рекомендовано, щоб інтервал між введеннями тенофовіру дизопроксилу фумарату в дозі 245 мг був змінений у пацієнтів із кліренсом креатиніну < 50&nb= sp;мл/хв і у пацієнтів, які вже мають термінальну стадію порушення функції нирок та потребують діалізу (див. розділ «Спосіб застосування та = дози»).

Фармакокінетика тенофовіру у пацієнтів, які не перебувають на гемодіалізі, з кліренсом креатиніну < 10 мл/хв та у паціє= нтів з термінальною стадією порушення функції нирок, які перебувають на перитонеальному або інших формах діалізу, не досліджувалася.

Порушення з боку печінки. Одноразову дозу тенофовіру дизопроксилу 245 мг вводили неінфікованим ВІЛ та гепатитом B пацієнтам з різними ступеня= ми печінкових порушень, що визначалися відповідно до класифікації Чайлда-П’ю-Туркота. Параметри фармакокінетики тенофовіру істотно не змінюва= лися у пацієнтів з порушеннями печінки, що вказувало на відсутність потреби у коригуванні дози. Середні (% CV<= /span>) значення Cmax та AUC0-∞ тенофовіру становили 223 (34,8 %)&nb= sp;нг/мл та 2 050 (50,8 %) нг·год/мл відповідно у осіб без печінкових порушень, 289 (46,0 %)&nb= sp;нг/мл та 2 310 (43,5 %) нг·год/мл у осіб з помірними порушеннями функції печінки та 305<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif";mso-font-ke= rning: 14.0pt;mso-ansi-language:RU'> (24,8 %)&nb= sp;нг/мл та 2 740 (44,0 %) нг·год/мл у осіб з тяжкими печінковими порушеннями.

Внутрішньоклітинна фармакокінетика. У мононуклеарних клітинах периферійної крові людини, що не відтворюються, період напіввиведення тенофовіру дифосфату становить приблизно 50 годин, тоді як цей показник у стимульованих фітогемоглютиніном PBMCs становив приблизно 10=  годин.

Ламівудин

Ламівудин швидко всмоктується після перорального застосування.

Біодоступність ламівудину становить 80–85 %.

Після одноразового застосуван= ня комбінації ламівудину/тенофовіру дизопроксилу

фумарату 300 мг/300 мг у здор= ових добровольців середнє значення (±SD) ламівудину Cmax становило 2,= 24 мкг/мл (±0,69), а відповідне значення AUC становило 10,54 мкг/год/мл (±2,94). Середнє значення (±SD) ламівудину Tmax становило 2,15 години (±0,87). Одночасне застосування ламівудину з їжею призводить до затри= мки tmax та зниження Cmax на 47 %. Проте, кількість ламівудин= у, що всмоктується (згідно з показником AUC), не змінюється.

Розподіл

Дослідження показали, що після внутрішньовенного застосування середній об’єм розподілу ламівудину становить 1,3 л/кг. Ламівудин демонструє лінійну фармакокінетику у терапевтичному діапазоні доз та показує обмежене зв’язування з основними білками плазми кр= ові (< 36 % сироваткового альбуміну in vi= tro).

Метаболізм

Ламівудин проходить через мале коло виведення. Ламівудин переважно виводиться в незміненому вигляді нирками. Імовірність метаболічної взаємодії з ламівудином низька через те, що незначна кількість ламівудину метаболізується печінкою (5–10 %) = та низький рівень зв’язування з білками плазми крові.

Виведення

Період напіввиведення ламівудину становить ві= д 5 до 7 годин. Період напіввиведення внутрішньоклітинного ламівуди= ну трифосфату – приблизно 22 години. Середній системний кліренс ламівудіну становить приблизно 0,32 л/го= д/кг з переважно нирковим кліренсом (більше 70 %), включаючи канальцеву секр= ецію через органічну катіонну транспортну систему.

Окремі групи пацієнтів

Ниркові порушення.=

Дослідження показали, що нирк= ові порушення впливають на виведення ламівудину. Зниження дози рекомендується пацієнтам з кліренсом креатиніну ≤ 50 мл/хв.

 

Клінічні характеристики.

Показання.<= /i>

Лікування дорослих, інфіков= аних вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ).

 <= /b>

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діюч<= /span>их речовин або до будь-якої допоміжної речовини.

Одночасне застосування з дофетилідом.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Долутегравір.

Вплив інших препаратів на фармакокінетику долутегравіру.

Якщо існує резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно не допустити впливу факто= рів, які зменшують концентрацію долутегравіру.

Долутегравір переважно виводи= ться шляхом метаболізму під дією ферменту UGT1A1. Долутегравір також є субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp та BCRP (білок резистентності раку молочної залози); таким чином, лікарські засоби, які індукують ці ферменти, можуть знизити плазмову концентрацію долутегравіру і зменшити його терапевтичний ефект. Одночасне застосування долутегравіру з іншими лікарськими засобами, = які пригнічують ці ферменти, може підвищити плазмову концентрацію долутегравіру= .

Всмоктування долутегравіру зменшується певними антацидними препаратами (див. таблицю 1).

Вплив долутегравіру на фармакокінетику інших препаратів

In vivo долутегравір не впливає на мідазолам – детектор CYP3A4. На основі іn vivo та іn vitro даних, не очікується впливу долутегравіру на фармакокінетику лікарських засобів, які є субстратами будь-якого основного ферменту або переносника, такого як CYP3A4, CYP2C9 та P-gp.<= /p>

In vitro долутегравір пригнічує нирковий білок ˗ переносник органічних катіонів 2 (OCT2) і мультипереносник препаратів та переносник токсинів екструзії 1 (MATE-1). In vivo у пацієнтів спостерігалося зниження кліренсу креатиніну на 10–14 % (секреторна фракція залежить від переносника OCT2 та MATE-1). In vivo долутегравір може підвищув= ати плазмові концентрації лікарських засобів, виведення яких залежить від OCT2 = або MATE-1 (таких як дофетилід, метформін).

In vitro долутегравір пригнічує ниркові переносники захоплення субстратів, переносники органічних аніонів OAT1 та OAT3. З огляду на недостатній вплив субстрату тенофовіру на фармакокінетику ОАТ in vivo, пригнічення ОАТ1 in = vivo малоймовірне. Пригнічення OAT3 не досліджувалося in vivo. Долутегравір може збільшувати плазмові концентрації лікарських засобів, виведення яких залежи= ть від OAT3.

Встановлені та можливі взаємо= дії з певними антиретровірусними та іншими лікарськими засобами перелічені в таблиці 1 нижче, в якій підвищення позначається символом ↑, зниження – ↓, відсутність змін – ↔, площа під кривою «концентрація-час» – = AUC, максимальна зареєстрована концентрація – Cmax, концентрація в кі= нці періоду дозування – Cτ.

Таб= лиця 1

Взаємодії лікарських засобів

Групи лікарських засобів

Взаємодія, середнє геометричне значення зміни (%)

Рекомендації щодо одночасного застосування

Противірусні препарати проти ВІЛ-1

Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскрипт= ази

Етравірин (без бустованих інгібіторів протеази)

Долутегравір ¯

AUC ¯ 71%

Cmax ¯ 52%

Cτ ¯ 88%

Етравірин «

(стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Етравірин без бустованих інгібіторів протеази знижує концентрацію долутегравіру в плазмі крові. Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 2 = рази на добу при лікуванні етравірином без бустованих інгібіторів протеази.  Долутегравір не можна застосовувати з етравірином без одночасного прийому атазанавіру/ритонавіру, дарунавіру/ритонавіру або лопінавіру/ритонавіру пацієнтам з резистентніст= ю до препаратів класу інгібіторів інтегрази.

Лопінавір/

ритонавір + етравірин<= /o:p>

Долутегравір «

AUC ­ 11%

Cmax ­ 7%

Cτ ­ 28%

LPV «

RTV «

Немає необхідності в корекц= ії дози.

Дарунавір/

ритонавір + етавірин <= /o:p>

Долутегравір ¯

AUC ¯ 25%

Cmax ¯ 12%

Cτ ¯ 36%

DRV «

RTV «

Немає необхідності в корекц= ії дози.

Ефавіренц=

Долутегравір ¯

AUC ¯ 57%

Cmax ¯ 39%

Cτ ¯ 75%

Ефавіренц « (історичні контролі)

(стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при одночасно= му застосуванні з ефавіренцом.

Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно розглядати питання про альтернативні комбінації, які не включають ефавіренц.

Невірапін=

Долутегравір ¯

(не досліджувався, очікується аналогічне зменшення впливу, яке спостерігається при застосуванні ефавіренцу, у зв’язку з індукцією)<= /o:p>

Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при одночасно= му застосуванні з невірапіном.

Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно розглядати питання про альтернативні комбінації, які не включають невірапін.

Рилпівірин

Долутегравір «

AUC ­ 12%

Cmax ­ 13%

Cτ ­ 22%

Рилпівірин «

Немає необхідності в корекц= ії дози.

Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптаз= и

Тенофовір=

Долутегравір «

AUC ­ 1%

Cmax ¯ 3%

Cτ  ¯ 8%

Тенофовір «

Немає необхідності в корекц= ії дози.

Інгібітори протеази

Атазанавір

Долутегравір ­

AUC ­ 91%

Cmax ­ 50%

Cτ ­ 180%

Атазанавір « (історичні контролі)

(пригнічення ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Немає необхідності в корекц= ії дози.

Препарат не слід застосовув= ати у дозі більш ніж 50 мг 2 рази добу при одночасному застосуванні з атазанавіром, через недостатність даних.

Атазанавір/

ритонавір=

Долутегравір ­

AUC ­ 62%

Cmax ­ 34%

Cτ ­ 121%

Атазанавір «

Ритонавір «

(пригнічення ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Немає необхідності в корекц= ії дози.

Препарат не слід застосовув= ати у дозі більш ніж 50 мг 2 рази добу при одночасному застосуванні з атазанавіром, через недостатність даних.

Типранавір/ ритонавір (TPV+= RTV)

Долутегравір ¯

AUC ¯ 59%

Cmax ¯ 47%

Cτ ¯ 76%

(стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при одночасно= му застосуванні з  типранавіром/ритонавіром за відсутності резистентності до препарат= ів класу інгібіторів інтегрази.

Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно уникати цієї комбінації= .

Фосампренавір/ ритонавір (FPV+RTV)

Долутегравір¯

AUC ¯ 35%

Cmax ¯ 24%

Cτ ¯ 49%

(стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Немає необхідності в корекц= ії дози за відсутності резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегр= ази.

Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно розглядати питання про альтернативні комбінації, які не включають фосампренавір/ритонавір.<= /o:p>

Нелфінавір

Долутегравір «

(не досліджувався)

Немає необхідності в корекц= ії дози.

Дарунавір/

ритонавір=

Долутегравір ¯

AUC ¯ 22%

Cmax ¯ 11%

C24 ¯ 38%

(стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Немає необхідності в корекц= ії дози.

Лопінавір/

ритонавір=

Долутегравір «

AUC ¯ 4%

Cmax « 0%

C24 ¯ 6%

Немає необхідності в корекц= ії дози.

Інші противірусні препарати

Телапревір

Долутегравір ­

AUC ­ 25%

Cmax ­ 19%

Cτ ­ 37%

Телапревір « (історичні контролі)

(пригнічення ферменту CYP3A)

Немає необхідності в корекц= ії дози.

Боцепревір

Долутегравір «

AUC ­ 7%

Cmax ­ 5%

Cτ ­ 8%

Боцепревір « (історичні контролі)

Немає необхідності в корекц= ії дози.

Даклатасвір

Долутегравір = «
AUC ­ 33%
Cmax ­ 29%
Ct ­ 45%

Даклатасвір «

 

Даклатасвір суттєво не змін= ює концентрації долутегравіру в плазмі крові. Долутегравір не змінює концентрації даклатасвіру в плазмі крові

Немає необхідності в корекц= ії дози.

Інші препарати

Протиаритмічні препарати

Дофетилід

Дофетилід ­

(не досліджувався, потенційне підвищення через пригнічення переносника OCT2)

Одночасне застосування долутегравіру та дофетиліду протипоказане у зв’язку з потенційно загрозли= вою для життя внаслідок токсичної дії високою концентрацією дофетиліду.<= /o:p>

Протисудомні препарати

Карбамазепін

 

Долутегравір ¯

AUC ¯ 49%
Cmax ¯ 33%
Ct ¯ 73%<= o:p>

Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при одночасно= му застосуванні з карбамазепіном. Пацієнтам з резистентністю до інгібіторів інтегрази слід за можливості призначити препарати, альтернативні карбамазепіну.

Окскарбазепін

Фенітоїн =

Фенобарбітал

 

Долутегравір ¯

(не досліджувався, очікується зниження у зв’язку зі стимуляцією ферме= нтів

UGT1A1 та CYP3Aакого при застосуванні з карбамазепіном) 

Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг два рази на добу при одночасному застосуван= ні з вказаними стимуляторами метаболізму.  Пацієнтам з резистентністю до інгібіторів інтегрази слід за можлив= ості призначити комбінації, альтернативні вказаним стимуляторам метаболізму.

Азольні протигрибкові препарати

Кетоконазол

Флуконазол

Ітраконазол

Посаконазол 

Вориконазол

Долутегравір «

(не досліджувався)

Немає необхідності в корекц= ії дози. З огляду на дані про інші інгібітори CYP3A4, суттєве підвищення не очікується.

Рослинні препарати

Звіробій<= /p>

Долутегравір ¯

(не досліджувався, очікується зниження у зв’язку зі стимуляцією ферме= нтів UGT1A1 та CYP3A, очікується зниження експозиції, подібне до такого при застосуванні з карбамазепіном)

Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при одночасно= му застосуванні зі звіробоєм.  Паціє= нтам з резистентністю до інгібіторів інтегрази слід за можливості призначити комбінації, які не включають звіробій.

Антациди та біодобавки

Антациди, які містять магній/алюміній

Долутегравір ¯

AUC ¯ 74%

Cmax ¯ 72%

(комплексне зв’язування з полівалентними іонами)

Антациди, які містять магній/алюміній, необхідно приймати окремо від долутегравіру (щонайменше через 2 години після або за 6 годин до його прийому).

Біодобавки з кальцієм<= /o:p>

Долутегравір ¯

AUC ¯ 39%

Cmax ¯ 37%

C24 ¯ 39%

(комплексне зв’язування з полівалентними іонами)

Біодобавки з кальцієм, залі= зом або полівітаміни необхідно приймати окремо від долутегравіру (щонайменше через 2 години після або за 6 годин до його прийому).

Біодобавки з залізом

Долутегравір ¯

AUC ¯ 54%

Cmax ¯ 57%

C24 ¯ 56%

(комплексне зв’язування з полівалентними іонами)

Полівітаміни

Долутегравір ¯

AUC ¯ 33%

Cmax ¯ 35%

C24 ¯ 32%

(комплексне зв’язування з полівалентними іонами)

Кортикостероїди

Преднізон=

Долутегравір «

AUC ­ 11%

Cmax ­ 6%

Cτ ­ 17%

Немає необхідності в корекц= ії дози.

Протидіабетичні препарати

Метформін=

Метформін ­

При сумісному застосуванні долутегравіру у дозуванні 50 мг один раз на добу

Показники метформіну:

AUC= ­ 79%
Cmax ­ 66%

При сумісному застосуванні долутегравіру у дозуванні 50 мг два рази на добу

Показники метформіну:

AUC ­ 145 %
Cmax  ­ 111%

Слід розглянути корекцію до= зи метформіну на початку та при завершенні сумісного застосування долутеграв= іру з метформіном для підтримання глікемічного контролю. Для пацієнтів з помі= рним ступенем ниркової недостатності слід розглянути корекцію дози метформіну = при його сумісному застосуванні з долутегравіром, тому що при підвищеній концентрації метфор= міну підвищується ризик лактоацидозу у пацієнтів з помірним ступенем ниркової недостат= ності.

Протитуберкульозні препарати

Рифампіцин

Долутегравір ¯

AUC ¯ 54%

Cmax ¯ 43%

Cτ ¯72%

(стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при одночасно= му застосуванні з рифампіцином за відсутності резистентності до препаратів к= ласу інгібіторів інтегрази.

Якщо існує резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно уникати цієї комбінації= (див. розділ «Особливості застосування»).<= o:p>

Рифабутин

Долутегравір «

AUC ¯ 5%

Cmax ­ 16%

Cτ ¯ 30%

(стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Немає необхідності в корекц= ії дози.

Пероральні контрацептиви

Етинілестрадіол (EE) та Н= орелгестромін (NGMN)

Долутегравір «

EE = «

AUC ­ 3%

Cmax<= /sub> ¯ 1%

NGMN «

AUC ¯ 2%

Cmax ¯ 11%

Долутегравір не має фармакодинамічного впливу на лютеїнізуючий гормон (ЛГ), фолікулостимулююч= ий гормон (ФСГ) та прогестерон. Немає необхідності в корекції дози пероральн= их контрацептивів при їх одночасному прийомі з долутегравіром.

Аналгетики

Метадон <= /p>

Долутегравір «

Метадон «

AUC ¯ 2%

Cmax « 0%

Ct ¯ 1%

Немає необхідності в корекц= ії дози жодного з препаратів.

 

Діти.

Дослідження взаємодії проводи= лися лише у дорослих.

 

Ламівудин та тенофовір

Дослідження взаємодії проводи= лися тільки у дорослих.

Зважаючи на результати експериментів in vitro= та відомий шлях виведення тенофовіру, можна стверджувати, що імовірність взаємодій, що опосередковуються CYP450, за участю тенофовіру та інших лікарських засобів низька.

Ламівудинопосередковані взаємодії<= /span>

Одночасне застосування комбінації триметоприм/сульфам= етоксазол збільшує на 40 % концентрацію ламівудину. Коригування дози не потрібне. Ламівудин не впливає на фармакокінетику триметоприму або сульфаметоксазолу. Одночасне застосування ламівудину з більш високими дозами ко-тримоксазолу, що застосовується для л= ікування пневмонії, спричиненої Pneumocystis pneumonia, та токсоплазмозу, не рекомендується.

Тенофовіропосередко= вані взаємодії

Диданозин. Одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумара= ту та диданозину не рекомендується.

Лікарські засоби, що виводяться нирками<= /i>. Оскільки тенофовір глоовним чином виводиться нирками, одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату з лікарськими засобами, що пригнічують функцію нирок або конкуруют= ь за активну тубулярну секрецію через транспортні білки hOAT 1, hOAT 3 або MRP 4 (наприклад, цидофовір), мо= же збільшити концентрацію тенофовіру та/або препаратів, що одночасно застосовуються, в сироватці крові.

Слід уникати одночасного застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату з нефротоксичними лікарськими засобами (наприклад, аміноглікозиди, амфотерицин B<= /span>, фоскармет, ганцикловір, пентамідин, ванкоміцин, цидофовір або інтерлейкін‑2).

Зва= жаючи на те, що такролімус може впливати= на функцію нирок, рекомендується проводити ретельний контроль стану пацієнта п= ри його призначенні разом з тенофовіру дизопроксилу фумаратом.

Інші взаємодії. Вза= ємодії між комбінацією тенофовіру дизопроксилу фумарату та ламівудину у дозі 300 мг/300 мг та інгібіторами ВІЛ протеази, а також противірусн= ими агентами, крім інгібіторів протеаз, наведено в таблиці 2 (в якій підвищення позначається символом ↑, зниження – ↓, відсутні= сть змін – ↔).

Таблиця 2

Групи лікарських засобів

Взаємодія, середнє геометричне значення зміни (%)

Рекомендації щодо одночасного застосування

Антибактеріальні лікарські засоби

Антиретровірусні засоби

Інгібітори протеази

Атазанавір

(400 мг 1 раз на добу)=

Атазанавір:

AUC ¯ 25%

Cmax ¯ 21 %

Cmin ¯ 40 %

 

Тенофовір:

AUC: U= 93; 24%

Cmax= : ↑ 14%

Cmin: ↑ 22= %

При призначенні атазанавіру= з комбінацією тенофовіру дизопроксилу фумарату/ламівудину, таблеток 300 мг /= 3= 00 мг, атазанавір слід призначати у дозі 300 мг 1 раз на добу з ритонавіром = 100 мг 2 рази на добу.

Атазанавір/

Ритонавір=

(300 мг/100 мг 1 раз на добу)

Атазанавір:

AUC: U= 95; 25%

Cmax= : ↓ 28%

Cmin= : ↓ 26%

&nbs= p;

Тенофовір:

AUC: U= 93; 37%

Cmax= : ↑ 34%

Cmin: ↑ 29= %

Корекція дози не потрібна. Посилення дії тенофовіру може потенціювати пов’язані з тенофовіром побічні реакції, включаючи ниркові розлади. Функцію нирок слід ретельно контролюв= ати.

Лопінавір/Ритонавір

(400 мг/100 мг 2 рази на добу)

Значного впливу на фармакокінетичні параметри лопінавіру/ритона віру = не спостерігалося.

Тенофовір= :

AUC: U= 93; 32%

Cmax= : ↔

Cmin: ↑ 51= %

Корекція дози не потрібна. Посилення дії тенофовіру може потенціювати пов’язані з тенофовіром побічні реакції, включаючи ниркові розлади. Функцію нирок слід ретельно контролюв= ати.

Дарунавір/ри= тонавір

(300 мг/100 мг 2 рази на добу)

Значного впливу на фармакокінетичні параметри дарунавіру/ритонавіру не спостерігалось.

Тенофовір= :

AUC: U= 93; 22%

Cmin: ↑ 37= %

Корекція дози не потрібна. Посилення дії тенофовіру може потенціювати пов’язані з тенофовіром побічні реакції, включаючи ниркові розлади. Функцію нирок слід ретельно контролюв= ати.

Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази<= /p>

Диданозин=

(400 мг 1 = раз на добу)

Диданозин AUC ↑ 40–60%

При одночасному застосуванні може зростати ризик розвитку побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням диданозину (таких як панкреатит, лактоацидоз), при цьому кількість клітин CD4 може суттєво зменшуватися.

Також застосування диданози= ну у дозі 250 мг одночасно з тенофовіром в кількох різних комбінаціях була

пов’язана з високим рівнем вірусологічної недостатності. Одночасне застосування комбінації тенофовіру дизопроксилу фумарату з ламівудином 300 мг/300 мг т= а диданозину не рекомендується.

Адефовіру дипівоксил

AUC: ↔

Cmax: ↔<= o:p>

Тенофовіру дизопроксилу фумарату та ламівудин 300 мг/300 мг не слід одночасно призначати з адефов= іру дипівоксилом.

Ентекавір=

AUC: ↔

Cmax: ↔<= o:p>

При одночасному застосуванн= і тенофовіру дизопроксилу фумарату та ламівудину 300 мг/300 мг з ентекав= іром клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії не спостерігалось.

Дослідження, проведені з іншими лікарськими засобами. Не спостерігалось клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій при застосуванні ламівудину/тенофовіру дизопроксилу фумарату 300 мг/300 мг з індинавіром, ефавіренцом, нелфінавіром, саквінавіром (бустованим ритонавіро= м), метадоном, рибавірином, рифампіцином, такролімусом або гормональним контрацептивом норгестимом/етинілестрадіолом.

Вплив їжі. Препарат слід приймати під ч= ас їди оскільки їжа підвищує біодоступність тенофовіру.

 

Особливості застосування.

Долутегравір.

Хоча було доведено, що ефективна супресія вірусу антиретровірусними препаратами суттєво зменшує ризик його передачі статевим шляхом, залишковий ризик виклю= чати не можна. Необхідно вжити запобіжних заходів для попередження передачі вірусу відповідно до національних рекомендацій.

Резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, яка викликає особливе занепокоєння.=

Приймаючи рішення про застосування долутегравіру у разі резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно врахувати, що активність долутегравіру сут= тєво зменшується при інфікуванні пацієнта штамами вірусу, які приховують вторинні мутації Q148+ ≥ 2 від G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Незрозуміло, наскіл= ьки долутегравір забезпечує додаткову ефективність при наявності такої резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази.=

Реакції підвищеної чутливості= .

При застосуванні долутегравіру повідомлялося про реакції підвищеної чутливості, які характеризуються висип= ом, структурними змінами, а іноді – дисфункцією органів, включаючи тяжкі реакці= ї з боку печінки. Долутегравір та інші препарати, які викликають підозру щодо можливості виникнення реакцій підвищеної чутливості, необхідно відмінити відразу, якщо виникають симптоми реакцій підвищеної чутливості (включаючи сильний висип або висип, який супроводжується підвищенням рівня печінкових ферментів, гарячку, загальне нездужання, втомлюваність, біль у м’язах або суглобах, утворення пухирів, ураження ротової порожнини, кон’юнктивіт, набр= як обличчя, еозинофілію, ангіоневротичний набряк, але не обмежуючись ними). Необхідно контролювати клінічний статус, включаючи дослідження рівня печінк= ових амінотрансфераз та білірубіну. Затримка у відміні лікування долутегравіром = або іншими підозрюваними щодо можливості виникнення реакцій підвищеної чутливос= ті діючими речовинами після виникнення реакцій підвищеної чутливості може призвести до розвитку алергічної реакції, що загрожує життю.

Синдром імунної реактивації

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на момент початку комбінованої антиретровірусної тера= пії (КАРТ) може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні збудники і викликати серйозні клінічні прояви або погіршення симптомів. Зазвичай такі реакції спостерігалися протягом перших декількох тижнів або місяців після початку КАРТ. Відповідними прикладами є цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або фокальні мікобактеріальні інфекції та пневмонія, спричинена P= neumocystis jirovecii. Будь-які запальні симптоми потрібно оцінити і у разі необхідності почати лікування. Також повідомлялося про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса), = які виникали в умовах реконструкції імунної системи. Однак час виникнення захворювання, про який повідомлялося, є більш варіабельним, і ці явища можу= ть виникнути через багато місяців після початку лікування.=

У деяких пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С спостерігалося підвищення біохімічних показників функції печінки на початку лікування долутегравіром. Контроль біохімічних показників функції печінки рекомендується здійснювати у пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С. З особливою обережністю необхідно ставитися до початку= або підтримання ефективної терапії гепатиту В, якщо терапія на основі долутегра= віру розпочинається у пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В.

Опортуністичні інфекції.

Пацієнтів необхідно попередити про те, що долутегравір або будь-який інший антиретровірусний препарат не л= ікує ВІЛ-інфекцію, і про те, що у них можуть виникнути опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Отже, пацієнти повинні залишатися під ретель= ним клінічним спостереженням лікарів, які мають досвід лікування захворювань, асоційованих з ВІЛ-інфекцією.

Взаємодії препаратів.

Якщо в пацієнта існує резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно не допустити дії факторів, які зменшують вплив долутегравіру. До таких факторів належать одночасне застосування лікарських засобів, які зменшують концентра= цію долутегравіру (таких як антациди, які містять магній/алюміній, біодобавки з залізом та кальцієм, полівітаміни та стимулятори, етравірин (без бустованих інгібіторів протеази), типранавір/ритонавір, рифампіцин, звіробій та деякі = протиепілептичні препарати).

Долутегравір підвищує концентрацію метформіну. Для підтримки глікемічного контролю може бути потр= ібна корекція дози метформіну на початку та при завершенні сумісного лікування долутегравіром та метформіном. Метформін виводиться нирками, і тому важливо контролювати функцію нирок при сумісному застосуванні з долутегравіром. Комбін= ація цих препаратів може підвищити ризик лактоацидозу у пацієнтів з помірним ступенем ниркової недостатності (стадія 3а, кліренс креатиніну [CrCl] 45–59 мл/хв), тому рекомендується  особлива увага. Лікарю слід розглянути можливість зниження дози метформіну.

Остеонекроз.

Хоча етіологія остеонекрозу і вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, біфосфонатів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, підвищений індекс маси тіла), про випадки цього захворювання повідомлялося у пацієнтів з пізньою стадією ВІЛ-інфекції та/або при тривалому впливі КАРТ. Пацієнтів необхідно попередити про необхідність консультації з лікарем, якщо у них виникли ломо= та та біль у суглобах, скованість у суглобах або утруднення рухів.<= /span>

Ламівудин та тенофовір.

Загальні рекомендації. Пацієнти літнього віку мають більшу ймовірність погіршення функції нирок, отже слід бути обережним= при лікуванні тенофовіру дизопроксилу фумаратом цих пацієнтів.

Перед тим як розпочи= нати терапію тенофо= віру дизопроксилу фумаратом, слід запропонувати всім ВІЛ-інфікованим пацієнтам аналіз на антитіло до ВІЛ.<= /o:p>

Пацієнтам необхідно пояснити,= що сучасна антиретровірусна терапія, включаючи терапію препаратом, не запобігає передачі ВІЛ іншим особам статевим шляхом або при контакті з кров’ю. Тому с= лід продовжувати вживати адекватних заходів безпеки.

Супутнє введення інших лікарських засобів.

Препа= рат не слід застосовувати з іншими лікарськими засобами, що містять ламівудин, тенофовіру дизопроксилу фумарат, адефовіру дипівоксил, ламівудин або емтрицитабін.

Не рекомендується одночасне введення тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину. Одночасне введення тенофовіру дизопрок= силу фумарату та диданозину збільшує ризик пов’язаних з диданозином несприятливих явищ. Повідомлялося про нечасті, іноді летальні випадки панкреатиту та лактоацидозу. Одночасне введення тенофовіру дизопроксилу фумарату та дидано= зину в дозі 400 мг на добу було пов’язане зі значним зменшенням кількості клітин CD4, можливо, через міжклітинну взаємодію, що підвищує фосфорильован= ий (тобто активний) диданозин. Зменшене дозування 250 мг диданозину, який вводили під час терапії тенофовіру дизопроксилу фумаратом, було пов’язано з= високою частотою вірусологічно невдалого лікування при кількох досліджених комбінац= іях для лікування інфекції ВІЛ-1.

Потрійна терапія з нуклеозидами/нуклеотидами. Надходили повідомлення про високу частоту вірусологічно невдалого лікування та появу резистентност= і на ранній стадії у ВІЛ-пацієнтів, якщо тенофовіру дизопроксилу фумарат поєднув= али з ламівудином та абакавіром, а також з ламівудином та диданозином за схемою введення 1 раз на добу.

Функція нирок. Тенофовір голо= вним чином виводиться нирками за рахунок поєднання гломерулярної фільтрації та клубочкової секреції. Таким чином, кліренс у пацієнтів з порушенням функції нирок зменшується. Безпека застосування тенофовіру щодо нирок досліджувалася тільки у пацієнтів з незначними порушеннями ниркової функції (кліренс креат= иніну < 80 мл/хв). Пацієнтам з порушенням функції печінки слід застосовувати Долутегравір 50 мг, Ламівудин 300 мг та Тенофовіру Дизопрокси= лу Фумарат 300 мг, тільки якщо користь перевищує потенційний ризик від застосування препарату.

У пацієнтів з помірним або тяжким порушенням функції нирок, у зв’язку зі зниженням ниркового кліренсу, період напіввиведення ламівудину збільшується. Пацієнтам з кліренсом креатиніну < 50 мл/хв рекомендується зниження дози.

Пацієнтам з кліренсом креатиніну < 50 мл/хв застосування препарату Долутегравір 50 мг, Ламівудин 300 мг та Тенофовіру Дизопроксилу Фумарат 300 мг не рекомендуєтьс= я, оскільки неможливо зменшити дозу діючої речовини комбінованого лікарського засобу.

Надходили повідомлення про ниркову недостатність, ниркові порушення, підвищений рівень креатиніну, гіпофосфатемію та проксимальну тубулопатію (включаючи синдром Фанконі) при застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату в клінічній практиці.

Рекомендується проведення розрахунку кліренсу креатиніну в усіх пацієнтів до початку лікування тенофо= віру дизопроксилу фумаратом та спостереження за функцією нирок протягом лікуванн= я у разі клінічної необхідності. Регулярний моніторинг розрахункового кліренсу креатиніну та фосфату сироватки крові слід проводит= и у пацієнтів з ризиком розвитку ниркової недостатності.

Якщо рівень фосфату у сироватці крові < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) або кліренс креатиніну зменшен= ий до < 50 мл/хв, у будь-якого пацієнта, який отримує тенофовіру дизопроксилу фумарат, слід провести повторну оцінку функції нирок протягом 1 тижня, включаючи визначення рівня глюкози в крові, калію в крові та концентрації глюкози в сечі (див. розділ «Побічні реакції»). Потрібно також розглянути необхідність відміни лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом пацієнтам зі зменшенням кліренсу креатиніну до < 50 мл/хв або зменшенням рівня фосфату в сирова= тці крові до < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л).

Слід уникати застосування препарату одночасно з нефротоксични<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-font-kerning:14.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>ми лікарськими засобами (наприклад аміногліко= зидами, амфотерицином B, фоскарнетом, ганцикловіром, пентамідином, ванкоміцином, цидофовіром та інтерлейкін= ом-2). Якщо одночасного застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та нефротоксичних засобів уникнути неможливо, слід щотижня перевіряти функцію нирок.

Вплив на кістки.

У контрольованому клінічному дослідженні у обох групах лікування спостерігалось зменшення мінеральної щільності кісток хреб= та, проте зміни біологічних показників кісткової тканини в порівнянні з початко= вими показниками були значно більшими у групі, що отримувала тенофовіру дизопрок= сил фумарат, ніж у групі, що отримувала ставудин (кожен у комбінації з ламівуди= ном та ефавіренцом), на 144-му тижні. Зниже= ння мінеральної щільності кістки стегна було значущим у цій групі до 96 тижня лікування. Проте підвищеного ризику перелому або підтвердження клінічно значимих аномалій кісткової тканини протягом 144 тижнів не спостерігалося.

Кісткові аномалії (що рідко сприяють виникненню перелому) можуть бути пов’язані з проксимальною нирковою тубулопатією. Якщо= є підозра на аномалії кісток, слід отримати відповідну консультацію лікаря.

Остеонекроз. Хоча етіологія остеонекрозу вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, зловживання алкоголем, тяжку імуносупресію, високий індекс маси тіла), випадки остеонек= розу траплялися головним чином у пацієнтів із запущеною хворобою та/або при довготривалому застосуванні комбінованої антиретровірусної терапії. Пацієнт= ів слід попередити про необхідність звертатися за медичною допомогою у разі по= яви болю, ригідності суглобів або рухових порушень.

Пацієнти, одночасно інфіковані вірусом гепатиту= В та С.

У пацієнтів з хронічним гепат= итом B або С, які отримують антиретровірусну терапію, спостерігається підвищений ризик виникнення серйозних та потенційно летальних побічних реакцій з боку печінки. Лікарям слід керуватися діючими рекомендаціями з лікування ВІЛ-інфекції для належного контролю ВІЛ-інфекції у пацієнтів, які інфіковані вірусом гепатиту В. У разі сумісного застосування з іншими антивірусними препаратами для лікування гепатиту В і С слід звернутися до відповідної інструкції для медичного застосування цих препаратів.

Ламівудин і тенофовір активні проти вірусу гепатиту B при застосуванні у cкладі антиретровірусної комбінованої терапії для контролю ВІЛ-інфекції. Комбінація тенофовіру дизопроксилу фумарату 300 мг та ламівудину 300 мг не вивчалася для лікування вірусу гепатиту B.

Комбінація ламівудину та тенофовіру дизопроксилу фумарату 300 мг/300 мг = не призначена для лікування хронічної інфекції вірусу гепатиту B.

Після припинення лікування комбінацією ламівудину та тенофовіру дизопроксилу фумарату 300 мг/= 300 мг у пацієнтів, одночасно інфікованих вірусом гепатиту В та ВІЛ, може виникнути тяжке загострення гепатиту. Протягом щонайменше 6 місяців після припинення лікування ламівудином та тенофовіру дизопроксилу фумаратом 300 мг/= 300 мг<= /span> слід кожного місяця контролювати функціонал= ьний стан печінки за клінічними та лабораторними показниками. У разі необхідності може бути виправданим поновлення лікування гепатиту B. Для пацієнтів з розвиненим захворюванням печінки або цирозом припинення лікування не рекомендується, оскільки загострення гепатиту після лікування може призводи= ти до печінкової декомпенсації.

Хвороби печінки.

Хворі з уже наявними печінков= ими дисфункціями, включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищений ризик порушення функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії та повинні знаходитися під медичним наглядом. У разі появи ознак погіршення ст= ану печінки у таких пацієнтів слід зважити можливість перерви або припинення лікування.

Лактоацидоз.

Лактоацидоз – це рідкісне, але тяжке, потенційно небезпечне для життя ускладнення, пов’язане з застосуванням нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (НІЗТ). Відомо, що деякі інші лікарські засоби даного класу можуть спричинити лактоацидоз. Доклінічні та клінічні дані дають змогу припустити, що ризик виникнення лактоацидозу, характерний для класу аналогів нуклеозидів, дуже низький для тенофовіру дизопроксилу фумарату. Проте цей ризик не може бути виключено, оскільки тенофовір структурно подібний до аналогів нуклеозидів. Лактоацидоз може виникнути через декілька місяців лікування НІЗТ. Гіперлактатемія у хворих м= оже протікати безсимптомно або призвести до критичного стану, або проявлятись неспецифічними симптомами, такими як задишка, стомлюваність, нудота, блюва<= /span>ння, діарея та біль у животі. Жінки та пацієнти з ожирінням належать до гр= упи ризику виникнення ацидозу, пов’язаного із застосуванням НІЗТ.

Слід ретельно контролювати ст= ан пацієнтів з підвищеним ризиком виникнення лактоацидозу. Пацієнти з проявами симптомів лактоацидозу зазвичай мають рівні молочної кислоти > 5 ммоль/л, таким пацієнтам лікування препаратом слід припинити. Рівень молочної кислоти >10 мм= оль / л, як правило, вимагає невідкладної медичної допомоги.

Ліподистрофія.

у ВІЛ-інфікованих пацієнтів комбінована антиретровірусна тера= пія спричиняла перерозподіл жирових відкладень (ліподистрофія). Дана побічна реакція є характерною для деяких інших антиретровірусних лікарських засобів, проте вплив тенофовіру на виникнення ліподистрофії недоведений. При переход= і з аналога тимідину (наприклад, ставудин) на тенофовір відмічалося збільшення жирових відкладень на кінцівках у пацієнтів з ліпоатрофією. Вищий ризик ліподистроф= ії спостерігався, наприклад, у пацієнтів літнього віку або при тривалішій антиретровірусній терапії та пов’язаних із цим порушень обміну речовин. Клінічне обстеження повинно включати оцінку фізичних ознак перерозподілу жирових відкладень. Необхідно враховувати вимірювання рівня ліпідів у сиров= атці крові та глюкози в крові, а також належне лікування ліпідних розладів.

Мітохондріальні дисфункції. Було продемонстровано, що нуклеотидні та нуклеозидні аналоги vitro та invivo спричиняють мітохондріальні порушення різного ступеня. Були повідомлен= ня про мітохондріальні дисфункції у ВІЛ-негативних немовлят, які зазнали впливу нуклеозидних аналогів внутрішньоутробно або у постнатальний період. Серед побічних реакцій головним чином повідомлялося про гематологічні порушення (анемія, нейтропенія), метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпідем= ія). На сьогодні невідомо, чи мають неврологічні розлади транзито= рний або постійний характер. Повідомлялося про пізні неврологічні порушення (гіпертонія, судоми, аномальна поведінка). Будь-яка дитина, навіть= з ВІЛ-негативним статусом, яка зазнала впливу нуклеозидних або нуклеотидних аналогів внутрішньоутробно, повинна знаходитись під клінічним та лабораторн= им наглядом. У разі появи відповідних симптомів потрібно провести повне обстеж= ення щодо виникнення мітохондріальних дисфункцій. Також слід дотримуватися рекомендацій щодо застосування антиретровірусної терапії вагітним жінкам для запобігання вертикальної трансмісії ВІЛ.

Панкреатит.

Слід негайно припинити прийом препарату, якщо з’являються клінічні симптоми або лабораторні порушення, що свідчать про розвиток панкреатиту.

Синдром імунного відновлення. У ВІЛ-інфікованих хворих із тяжким імунодефіцит= ом на початку лікування антиретровірусними препаратами може виникнути запальна реакція на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію, що може спричинити тяжкий клінічний стан або загострення симптомів. Зазвичай такі реакції виникають під час перших тижнів або місяців лікування антиретровірусними препаратами. Це може бути ретиніт, спричинений цитомегаловірусом, інфекції, спричинені мікобактеріями або Pneumocystis= jiroveci (. с) .

Цей лікарський засіб містить натрій. Слід бути обережним при застосуванні пацієнтам, які дотримуються ді= єти з контрольованим вмістом натрію.

 

Зас= тосування у період вагітності або годування груддю.

Долутегравір.

Вагітність.=

Дані про застосування долутегравіру вагітним жінкам обмежені. Вплив долутегравіру на вагітність у людини невідомий. В дослідженнях репродуктивної токсичності у тварин долутегравір показав здатність проникати крізь плацент= у. виникнення дефектів нервової трубки, долутегравір не слід застосовувати протягом першого триместру вагітності, якщо немає альтернативи. Долутегравір необхідно застосовувати під час вагітності лише у разі, якщо очікувана користь виправдовує потенційний ризик для плода.

Годування груддю.

ВІЛ-інфікованим жінкам за жодних обставин не рекомендується годувати груддю немовлят, щоб уникнути передачі ВІЛ.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>

Ламівудин та тенофовір

Вагітність

Дослідження на тваринах не показали прямого чи опосередкованого шкідливого впливу тенофовіру на вагітність, розвиток плода, пологи чи постнатальний розвиток.

Клінічні дані стосовно впливу тенофовіру на вагітність обмежені.= Було досліджено достатню кільк= ість вагітних у І триместрі, щоб виявити принаймні подві= йне збільшення ризику загальних вроджених вад. Зростання вроджених дефектів не = спостерігалося.

Зростання вроджених дефектів не спостерігалося також після застосування ламівудину. Проте не можна повністю виключити ризик впливу на плід.

Ламівудин та тенофовіру дизопроксил фумарат 300 мг/= 300 мг,= слід застосовувати у період вагітності тільки у раз= і, якщо потенційна користь для жінки виправдовує ризик для плода/дитини.

Для призначення препарату даній категорії пацієнтів с= лід розглянути діючі рекомендації щодо антиретровірусної терапії під час вагітн= ості (наприклад рекомендації ВООЗ).

Годування груддю

Дослідження на тваринах показали, що тенофовір проникає у грудне молоко. Невідомо, чи потрапляє тенофовір в молоко людини. Ламівудин потрапляє в молоко людини.

Тому рекомендується, щоб жінки, які отримують препарат, не годували груддю.

Для призначення препарату слід керуватися діючими рекомендаціями щодо <= /span>лікування ВІЛ-інфекції та годування груддю (наприкл= ад рекомендації ВООЗ). Найкращий ва= ріант може відрізнятися залежно від місцевих умов.

 

Зда= тність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження, які б вивчали здатність препарату впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспо= ртом або роботі з іншими механізмами, не проводилися. Однак пацієнтів необхідно поінформувати про випадки виникнення запаморочення при лікуванні тенофовіру дизопроксилу фумаратом<= /span>. При виникненні запаморочення пацієнтам слід утриматися від керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Для лікування ВІЛ-інфекції, резистентної до інших лікарських засобів, подібних до долутегравіру 50 мг, ламівудину 300 мг та тенофовіру дизопроксилу фумарату 300 мг, зазвичай призначають по 1 таблетці на добу.

Таблетку запивають достатнь= ою кількістю рідини, можна приймати незалежно від прийому їжі.

<= i>Діти.                                  =                                                  <= /i>

Даний лікарський засі= б не призначається дітям.

 

Передозування.

Долутегравір

На сьогодні досвід передозува= ння долутегравіру обмежений.

На основі обмеженого досвіду застосування однократних високих доз (до 250 мг здоровим добровольцям) не б= уло виявлено інших специфічних симптомів, крім тих, які вказані як побічні реак= ції. Специфічне лікування при передозуванні долутегравіру відсутнє. У разі передозування пацієнт повинен отримувати симптоматичне лікування з відповід= ним контролем, якщо це необхідно. Оскільки долутегравір значною мірою зв’язуєть= ся з білками плазми крові, малоймовірно, що він буде суттєво видалятися при гемодіалізі.

Ламівудин та тенофовір

У разі передозування за пацієнтом необхідно спостері= гати для виявлення ознак токсичності. У разі потреби слід застосувати стандартне підтримувальне лікування.

Тенофовір може видалятися за допомогою гемодіалізу, медіанне значення кліренсу тенофовіру становить 134 мл/хв. Виведення тенофовіру за допом= огою перитонеального діалізу не досліджувалося.

Ламівудин вивод= иться за допомогою гемодіалізу, перитонеа= льного діалізу у дуже малих кількостях (4-годинний діаліз), тому при передозуванні можна використати постійний гемодіаліз, хоча відповідних досліджень не проводили.=

 

Побічні реакції.

Небажані реакції, які вважалися  можливо пов’язаними із застосуванням долутегравіру, зазначені за системами організм= у, класами органів та абсолютною частотою виникнення. Частота виникнення визначається таким чином: ду= же часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), рідко (≥ 1/10 000 – < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000).

Таблиця 3

Системи організму

Частота

Побічні реакції

З боку імунної системи=

Нечасто

Підвищена чутливість, синдр= ом імунної реактивації

З боку психіки

Часто

Безсоння, патологічні сни, депресія, тривога=

Нечасто

Суїцидальні думки або спроби самогубства (особливо у пацієнтів з депресією або психічним захворюванням= в анамнезі)

З боку нервової системи

Дуже часто

Головний біль

Часто

Запаморочення

З боку травного тракту

Дуже часто

Нудота, діарея

Часто

Блювання, метеоризм, біль у верхній частині живота, біль у животі, відчуття дискомфорту в животі=

З боку гепатобіліарної сист= еми

Нечасто Рідко

Гепатит                                              =          Гостра печінкова недостатність

З боку шкіри та підшкірних тканин

Часто

Висип, свербіж

З боку кістково-м’язової тканини=

Нечасто

Артралгія, біль у м’= язах<= o:p>

Загальні розлади

Часто

Втомлюваність

Відхилення показників лабораторних аналізів від норми

Часто

Підвищення рівнів аланінамінотрансферази (АЛТ) та/або аспартатамінотрансферази (АСТ), підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК)

Ламівудинтенофовір=

Небажані реакції, які= вважалися можливо пов’язаними із= застосуванням ламівудину або тенофовіру, заз= начені за системами організму, класами органів та абс= олютною частотою їх= виникнення.

Частота виникнення визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), р= ідко (≥ 1/10 000 – < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000), невідомо (частота не мо= же бути оцінена з доступних даних).

З боку системи крові та лімфатичної системи: нечасто – нейтропенія, анемія (інколи тяжка), тромбоцитопенія; дуже рідко – істинна еритроцитарна аплазія.

З боку метаболізму: дуже ча= сто – гіпофосфатемія; рідко – лактоацидоз; невідомо – гіпокаліємія.

З боку нервової системи: дуже часто – запаморочення; часто – головний біль, безсоння; дуже рід= ко – периферична нейропатія (парестезія).

З боку дихальної системи: часто – кашель, симптоми застуди; = дуже рідко – задишка.

З боку травного тракту: дуже часто – діарея, нудота, блювання; часто – біль у животі/спазми, метеоризм; = рідко – панкреатит, підвищення рівня амілази сироватки.=

З боку гепатобіліарної системи: нечасто – т= ранзиторне підвищення рівня печінкових ферментів; рідко – гепатит; невідомо – стеатоз печінки.

З боку шкіри та підшкірної тканини: часто – висипання, алопеція; невідомо – рабдоміоліз, остеомаляція (що проявляється як біль у кістках та рідко що призводить до переломі= в), м’язова слабкість, міопатія, остеонекроз.

З боку сечовивідної системи: рідко – гостра ниркова недостатність, ниркова недостатність, проксималь= на ниркова тубулопатія (у тому числі синдром Фанконі), підвищення креатиніну в сироватці крові; дуже рідко – гострий трубчастий некроз; невідомо – нефрит (включаючи гострий інтерстиціальний нефрит), нефрогенний цукровий діабет.

Загальні розлади: часто – втома, нездужання, = гарячка; дуже рідко – астенія; невідомо – синдром імунного відновлення.

Інші: підвищена втомлюваність, нездужання, гарячка.

Внаслідок проксимальної нирко= вої тубулопатії можуть виникнути такі побічні реакції, зазначені вище: рабдоміоліз, остеомаляція (яка виявляється= як біль у кістках і рідко є причиною переломів), гіпокаліємія, м’язова слабкіс= ть, міопатія та гіпофосфатемія. Ці реакції не вважаються причинно пов’язаними і= з застосуванням тенофовіру дизопроксилу фумарату за відсутності проксимальної ниркової тубулопатії.

У пацієнтів з гепатитом B проявлялися клінічні та лабораторні ознаки загострення гепатиту після припинення противірусної терапії. При застосуванні комбінованих антиретрові= русних лікарських засобів повідомлялось про порушення обміну речовин, таких як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, інсулінорезистентні= сть, гіперглікемія та гіперлактатемія.

Комбінована антиретровірусна терапія була пов’язана з перерозподілом жиру в організмі (ліподистрофія) у пацієнтів з ВІЛ-інфекцією, включаючи втрату периферичного та підшкірного жи= ру, збільшення внутрішньочеревного і вісцерального жиру, гіпертрофії молочної залози та накопичення жиру в дорзоцервікальній ділянці (горб буйвола).=

 

Термін придатності.

3 роки.

 <= /b>

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці. <= /o:p>

Збе= рігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По = 30 або по 90, або по 100 таблеток у пластиковому контейнері, що містить  два саше з силікагелем. По 1 контейнеру у картонній упаковці.=

По = 180 таблеток у пластиковому контейнері, що містить три са= ше з силікагелем. По 1 контейнеру у картонній упаковці.=

По = 30 або по 90, або по 100 таблеток у пластиковому контейнері, що містить  два саше з силікагелем.

По 180 таблеток у пластиковому контейнері, що містить= три саше з силікагелем.

 <= /p>

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

Маклеодс Фармасьютикалс Лімітед.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.=

Віледж Тхеда, ПО Лодхімайра, Техсіл Бадді, Дістрікт Солан, Хімачал Прадеш, 174101, Індія.

------=_NextPart_01D85CC4.64206660 Content-Location: file:///C:/680A5319/UA173230101_3379.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQCG OuCn8AYAAL4aAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3W4TRxS+r9R3WO298d+ufyIc ZK9taCGAsKHicmKPvUNmd6ydcYKFkBBcVmpVlVa9KFLbm15UbSNB1Rt4h/AMaalaKvEKPTNrr2fs SQkRlaKKRErW4++c+eacs9+Z3Tl77nZEnV2ccMLihls8U3AdHA/YkMTjhnu9383VXIcLFA8RZTFu uDPM3XOb7793Fm2IEEfYAfuYb6CGGwox2cjn+QCGET/DJjiG70YsiZCAj8k4P0zQHviNaL5UKFTy ESKx68QoArcH3x38cvD0YN+5MhqRAXY3F/47FCaJBZcDA5r0pHe8MPr2+f2D/YNnB08O9p/fg+tn 8P9TZTvcKUoLPuMBTZxdRBsuTD1ke318W7gORVzAFw23oH7c/ObZPNqYG1FxhK1m11U/c7u5wXCn pOZMxtvZpJ7ne5Vm5l8BqFjHdaqdSqeS+VMANBjAylMuuk+/VW+1/TlWA6WXFt/tartcNPCa//Ia 56Yvfw28AqX+vTV8txtAFA28AqV4fw3vedVS4Bl4BUrxlTV8tdBse1UDr0AhJfHOGrrgV8rBYrUZ ZMToBSu87nvdamnufImCasiqTU4xYrE4bu1F6BZLumAgDSkSJHbEbIJHaACFHiBKthPiXCLjEApx gmLGYbhQKnQLZfgrfz11pSKENjDSrCVPYMbXhiQ/hw8SMhEN90Pw6mqQV09/fPX0sXN4/8nh/V8P Hzw4vP9z6siwuoDisW718vvP/n50z/nr8TcvH35hx3Md//tPH//27HM7EFa6DMGLL/f/eLL/4qtP /vzhoQXeTNC2Du+TCHPnMt5zrrEIFqZCYDLH28mbWfRDRHSLZjzmKEZyFov/jggN9OUZosiCa2Ez gjcSkBwb8Pz0lkG4FyZTQSweL4aRAdxijLZYYo3CRTmXFub+NB7bJ0+mOu4aQru2uQMUG/ntTCeg vcTmMgixQfMqRbFAYxxj4cjv2A7GltXdJMSI6xYZJIyzkXBuEqeFiDUkfbJtVNPS6AKJIC8zG0HI txGbrRtOi1Hbqtt410TCXYGohXwfUyOM59FUoMjmso8iqgf8EhKhjWRvlgx0XIcLyPQYU+Z0hphz m82VBNarJf0iyIs97Vt0FpnIRJAdm89LiDEd2WY7QYiiiQ3bI3GoYz/gO1CiyLnKhA2+xcw7RH6G PKD4yHTfINhI9+vV4Dooq05pWSDym2liyeV5zIz67c3oCGElNdAIDD2PSPxacV+Rdf+/lXUQ0hdf P7Ks6rQKejMh1jvqwoqMH4VbFe+AJUNy+rW7jabxVQy3y3oDeyfd76Tb/d9L91H389sX7KVGg3zL rWK6dVcb+ejY+/gRobQnZhRf4morz6FTDbswKP2ox1ycPedNQriUdzZMaODGCVI2TsLER0SEvRBN YL9fdKWTMZ+7HnNnwjg8Bqhhq2+Jp9Noiw3Tx9liUT66pmLCkViOF/xsHB49RIquVJePaJl7xXas Hq0XBKTtm5DQJjNJlC0kqotBGST1IA9Bs5BQK3srLOoWFjXpfpGqNRZALcsKbKUc2IA1XN8DEzCC JyxE8VDmKU31IrsqmW8z00cF06gA2FcsKmCZ6brkeuTy5OrSUjtGpg0SWrmZJFRkVE/jIRrieXXK 0ePQeNNc15cpNejJUKj5oLSWNKq1f2Nx0lyD3ao20FhXCho7ew23UvahZAZo0nBH8BoALqMJ1A6X W2BEx/C6bSCS9IY/ibJMEi7aiIdpwJXopGoQEYETh5Ko4crlZ2mgsdIQxa1YAkE4teTqICunjRwk 3UwyHo3wQOhp10ZkpNOPoPCpVli/VeYnB0tLNoV098LhnrNNp8k1BCXmV4sygEPC4W1QMY3mkMDr zkzIlvW30pjmsqu/b1Q1lI4jOgnRvKPoYp7ClZRndNSnLAbap/maIaBaSOaNcHssG6weVKObZl0j 5XBk1329kYycJprLnmmoiuyadhUzZli0gZVYnqzJa6wWIQZN0zt8Kt2rkltfaN3KPiHrEhDwLH6W rnuMhqBRW05mUJOM12VYavZ81OwdiwW+htpxmoSm+pWF25W4ZT3COh0Mnqjzg91q1cLQaLHPVJFW RyX6UQbbvgXi0YaXwlMquEolHEwkCDZEPbUnSWUDbpHbYn5rwJUzTUjDvVPwm15Q8oNcoeZ3cl7Z K+RqfrOca/p+udjxi4V2q3QXGosIo6KfHtN04dUUnc0Pa9T42oFNtHj7dmbAojxT5zB5RVwd2BRL xoFNek7j9OVxjOsQEJ07lVK3Xq63Krl6udnNee1WLVcPKq1cuxJU29124Nfq3buus6vAXrMceJVO LVcpBkHOqxQk/Vo9V/VKpaZXbdY6XvPufBsDK0/lYx4LCK/itfkPAAAA//8DAFBLAwQUAAYACAAA ACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAHRoZW1lL3RoZW1lL19yZWxzL3RoZW1lTWFuYWdlci54bWwucmVs c4SPTQrCMBSE94J3CG9v07oQkSbdiNCt1AOE5DUNNj8kUeztDa4sCC6HYb6ZabuXnckTYzLeMWiq Ggg66ZVxmsFtuOyOQFIWTonZO2SwYIKObzftFWeRSyhNJiRSKC4xmHIOJ0qTnNCKVPmArjijj1bk IqOmQci70Ej3dX2g8ZsBfMUkvWIQe9UAGZZQmv+z/TgaiWcvHxZd/lFBc9mFBSiixszgI5uqTATK W7q6xN8AAAD//wMAUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAOneD7//AAAAHAIAABMAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA AFtDb250ZW50X1R5cGVzXS54bWxQSwECLQAUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAAAAAAAA AAAAAAAwAQAAX3JlbHMvLnJlbHNQSwECLQAUAAYACAAAACEAa3mWFoMAAACKAAAAHAAAAAAAAAAA AAAAAAAZAgAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCGOuCn 8AYAAL4aAAAWAAAAAAAAAAAAAAAAANYCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZTEueG1sUEsBAi0AFAAG AAgAAAAhAA3RkJ+2AAAAGwEAACcAAAAAAAAAAAAAAAAA+gkAAHRoZW1lL3RoZW1lL19yZWxzL3Ro ZW1lTWFuYWdlci54bWwucmVsc1BLBQYAAAAABQAFAF0BAAD1CgAAAAA= ------=_NextPart_01D85CC4.64206660 Content-Location: file:///C:/680A5319/UA173230101_3379.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D85CC4.64206660 Content-Location: file:///C:/680A5319/UA173230101_3379.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01D85CC4.64206660--