ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ІМФІНЗІ

(IMFINZI^®)

Склад:

діюча речови= на: дурвалумаб;

1 мл концентрату для розчину для інфузій містить 5= 0 мг дурвалумабу;

1 флакон з 2,4 мл концентрату для розчину для інфу= зій містить 120 мг дурвалумабу;

1 флакон з 10 мл концентрату для розчину для інфуз= ій містить 500 мг дурвалумабу;

допоміжні речовини: L-гістидин, L-гістидину гідрохлориду моногідрат, α,α-трегалози дигідрат, полісорбат 80, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: розчин від прозорого до опалесцентного, від безбарвного до світло-жовтого кольору, вільний або практично вільний від видимих часток.

Фармакотерап= евтична група.

Антинеопластичні засоби, моноклональні антитіла. К= од АТХ L01X C28.

Фармакологічні властивості.=

Фармакодинаміка.

= Механізми д= ії

Експресія л= іганду запрограмованої смерті клітин 1-го типу (PD-L1) індукується запальними сигналами (наприклад гамма-інтерферонами) та може відбуватися як на пухлинн= их клітинах, так і на пухлиноасоційованих імунних клітинах із мікрооточення пухлини. PD-L1 блокує функції й активацію Т-клітин за рахунок взаємодії з рецепторами PD-1 і CD80 (B7.1). Зв’язуючись з цими рецепторами, PD-L1 зменш= ує цитотоксичну активність Т-клітин, проліферацію та вироблення цитокінів.

Дурвалумаб&= nbsp;— це людський імуноглобулін G1 каппа (IgG1K), моноклональне антитіло, яке зв’язується з PD-L1 і блокує взаємодію PD-L1 з PD-1 або CD80 (В7.1). Блокада взаємодій PD-L1/PD-1 і PD-L1/CD80 припиняє пригнічення імунних реакцій і при цьому не індукує антитілозалежну клітиноопосередковану цитотоксичність (АЗК= Ц).

Блокада дурвалумабом PD-L1 призводила до посилення активації Т-клітин у дослідженнях in vitro, а також зменшувала розміри пухлини в мишей із пересадженою від людини пухлиною та на моделях із імуноклітинними ксенотрансплантатами.

Значення AUC, C_{trough,
та C_max у рівноважному стані в пацієнтів, яким вводили 1500 =
;мг
кожні 4 тижні, були, відповідно, на 6% вище, 19% нижче та 55% вище, ніж від=
повідні
показники в пацієнтів, яким вводили 10 мг/кг кожні 2 тижні. З огляду на
моделювання даних фармакокінетики та впливу на безпеку, немає прогнозованих
клінічно значущих відмінностей в ефективності та безпеці при застосуванні <=
span
style=3D'mso-spacerun:yes'>}доз 1500 мг кожні 4 тижні та 10 мг/кг кожні 2 тижні в пацієнтів із масою тіла > 30 кг,= які хворіють на НДРЛ.

Клінічні дослідження

Недрібноклітинний рак легень (НДРЛ)

Ефективніст= ь ІМФІНЗІ оцінювали в дослідженні PACIFIC (NCT02125461) — багатоцентровому, рандомізованому, подвійно сліпому плацебо-контрольованому дослідженні за уч= астю пацієнтів із нерезектабельним НДРЛ III стадії, які завершили щонайменш= е 2 цикли конкурентної платиновмісної хіміотерапії та дефінітивної променевої терапії в межах 42 днів до початку застосування досліджуваного лі= карського засобу та мали 0 або 1 бал за шкалою ВООЗ для оцінки загального стану.= У це дослідження не включали пацієнтів із прогресуванням захворювання після конкурентної хіміопроменевої терапії, з активним або задокументованим перенесеним протягом 2 років перед початком дослідження аутоімунним захворюванням або із захворюваннями, які потребували терапії системними імуносупресорами. Перед рандомізацією пацієнтів стратифікували за статтю, в= іком (<65 років і ≥65 років) і анамнезом куріння (курці та некурці). Пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 2:1 для отримання аб= о лікарського засобу ІМФІНЗІ в дозі 10 мг/кг, або плацебо внутрішньовенно кожні 2 тижні протя= гом 12 місяців або до появи ознак неприйнятної токсичності чи підтвердження прогресування захворювання за критеріями RECIST 1.1. Стан пухлини оцінювали кожні 8 тижнів. Основними показниками ефективності були: виживаність без прогресування (ВБП), оцінена BICR за критеріями RECIST 1.1, та загальна виживаність (ЗВ). Додатковими показниками ефективності були ЗЧВ і ТВ, оцінені BICR.

Всього було рандомізовано 713 пацієнтів: 476 — у групу ІМФІНЗІ та 237 — у гру= пу плацебо. Характеристики вибірки пацієнтів були такими: середній вік — 64 роки (діапазон від 23 до 90 років); 70% — чоловіки; 69% — представники європеоїдної раси, 27% — азіати; 16% — активні курці, 75% — колишні курці, 9% — ніколи не курили; 51% мали 1 бал за шка= лою ВООЗ для оцінки загального стану; 53% мали стадію IIIA, а 45% — стадію IIIB; 46% — плоскоклітинний і 54% — неплоскоклітинний рак. Усі пацієнти пройшли дефінітивну променеву терапію згідно з протоколом, 92% з н= их отримали загальну дозу опромінення від 54 до 66 Гр; 99% пацієнтів пара= лельно отримували хіміотерапію на основі препаратів платини (55% на основі цисплат= ину, 42% на основі карбоплатину, а 2% змінили цисплатин на карбоплатин).<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:RU;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-lan= guage: UK'>

Попередньо встановлений проміжний аналіз ЗВ, що охоплював 299 подій (61% від усієї запланованої кількості подій), продемонстрував статистично значуще покращен= ня ЗВ у пацієнтів, рандомізованих у групу ІМФІНЗІ, в порівнянні з групою плаце= бо. Попередньо встановлений проміжний аналіз ВБП, що охоплював 371 подію (81% в= ід усієї запланованої кількості подій), продемонстрував статистично значуще покращення ВБП у пацієнтів, рандомізованих у групу ІМФІНЗІ, в порівнянні з групою плацебо. У таблиці 1 і на рисунку узагальнено результати ефективності, отримані в дослідженні PACIFIC.

Таблиця&nbs= p;1

Результати ефективності, отри= мані в дослідженні PACIFIC

Кі= нцева точка	ІМФІНЗІ (N =3D 476)^*	Плацебо (N =3D 237)^*
За= гальна виживаність (ЗВ)^†
Кількість смертей=	183 (38%)	116 (49%)
Медіана, місяці (95 % Д= І)	NR (34,7–NR)	28,7 (22,9–NR)
Відношення ризиків (95 = % ДІ)^‡	0,68 (0,53–0,87)
p-значення^‡,§	0,0025
Ви= живаність без прогресування (ВБП)^¶,#
Кількість (%) пацієнтів, у я= ких було зареєстровано прогресування захворювання	214 (45%)	157 (66%)
Медіана, місяці (95% ДІ)	16,8 (13,0–18,1)	5,6 (4,6–7,8)
Відношення ризиків (95% ДІ)<= sup>‡,Þ	0,52 (0,42–0,65)
p-значення^‡,ß	<0,0001

^*У вибірці з усіх пацієнтів, що потребували лікування (ІТТ), у 7 % учасників із групи ІМФІНЗІ та в 10 % учасників із групи плацебо BICR не вия= вили проявів захворювання згідно з критеріями RECIST 1.1.=

^†Пок= азники ЗВ базуються на результатах проміжного аналізу ЗВ, проведеного після того, = як протягом 46 місяців від початку дослідження було зареєстровано 299 смертей пацієнтів.

^‡Дво= стороннє р-значення було розраховано на основі логарифмічного рангового критерію, ст= ратифікованого за статтю, віком і анамнезом куріння.

^§У порівнянні зі встановленим для проміжного аналізу значенням α =3D 0,00274 (функція витрат Лана= -ДеМетса наближається до граничних критеріїв О’Браєна — Флемінга).=

^¶За оцінкою BICR, згідно з критеріями RECIST 1.1.=

^#Пок= азники ВБП базуються на результатах проміжного аналізу ВБП, проведеного після того= , як протягом 33 місяців від початку дослідження було зареєстровано 371 випадок прогресування захворювання або смерті.=

^ÞОці= нка розподілу методом Пайка.

^ßУ п= орівнянні зі встановленим для проміжного аналізу значенням α =3D 0,011= 035 (функція витрат Лана-ДеМетса наближається до граничних критеріїв О’Браєна — Флемінга).

Рисунок 1. Криві загальної виживаності пацієнтів у дослідженні PACIFIC, отримані методом Каплана‒Мейєра.

Кількість пацієнтів у групі ризику

Місяць	0	3	6	9	12	15	18	21	24	27	30	33	36	39	42	45
ІМФІНЗІ	476	464	431	415	385	364	343	319	274	210	115	57	23	2	0	0
Плацебо <= /p>	237	220	198	178	170	155	141	130	117	78	42	21	9	3	1	0

Дрібноклітинний рак легень (ДРЛ= )

Ефективність застосування лікарського засобу ІМФІНЗІ в комбінації з етопозидом та карбоплатином або цисплатином у пацієнтів із поширеним ДРЛ (пДРЛ), які раніше не отримували лікування, оцінювали під час рандомізованого, багатоцентрового, контрольова= ного за активним лікарським засобом, відкритого дослідження CASPIAN (NCT03043872= ). Відбору підлягали пацієнти, які мали 0 або 1 бал за шкалою ВООЗ для оц= інки загального стану та підходили для отримання хіміотерапії препаратами платин= и як терапії першої лінії при лікуванні ДРЛ. У дослідження включали пацієнтів з асимптоматичними або пролікованими метастазами в головному мозку. Препарат платини дослідник обирав на свій розсуд, беручи до уваги розрахований кліре= нс креатиніну. У дослідження не включалися пацієнти, які раніше отримували променеву терапію пухлин органів грудної клітки; мали в анамнезі активний первинний імунодефіцит, аутоімунні захворювання, в тому числі паранеопласти= чний синдром, активні або перенесені задокументовані аутоімунні або запальні зах= ворювання; отримували системні імуносупресори в 14-денний період до введення першої до= зи досліджуваного лікарського засобу, за винятком фізіологічної дози системних кортикостероїдів.

Рандомізацію стратифікували за запланованим препаратом платини в 1-му циклі лікування (карбоплатин або цисплатин).

Для оцінки ефективності при пДР= Л порівнювали такі схеми лікування:

·&nb= sp; ІМФІНЗІ у дозі 1500 мг та, за виб= ором дослідника, карбоплатин (AUC 5 чи 6 мг/мл/хв) або цисплатин (75–80 мг/м²) у день 1, а також етопозид (80–100 = мг/м²) внутрішньовенно у дні 1, 2 та 3 кожного 21-денного циклу протягом 4 циклів, після чого вводили ІМФІНЗІ в дозі 1500 мг кожні 4 тижні до прогресування захворювання чи появи неприйнятних проявів токсичності, або,

·&nb= sp; за вибором дослідника, карбоплатин (AU= C 5 або 6 мг/мл/хв) або цисплатин (75–80 мг/м²) у день&nbs= p;1, а також етопозид (80–100 мг/м²) внутрішньовенно у дні = 1, 2 та 3 кожного 21-денного циклу протягом 6 циклів. Після завершення хіміотерапії на розсуд дослідника застосовували профілактичне опромінення ч= ерепа (PCI).

Застосування лікарського засобу ІМФІНЗІ як монотерапії дозволялося й після прогресування захворювання, якщо клінічний стан був стабільним і пацієнт, на думку дослідника, отримував від цього клінічну користь.

Основним критерієм ефективності= був показник загальної виживаності (ЗВ) при застосуванні лікарського засобу ІМФ= ІНЗІ в комбінації з хіміотерапією порівняно з таким при застосуванні лише хіміот= ерапії. Додатковими критеріями ефективності були оцінювані дослідником показники виживаності без прогресування (ВБП) та частоти об’єктивної відповіді (ЧОВ) згідно з Критеріями оцінки відповіді солідних пухлин на лікування (RECIST) = 1.1.

Характеристики вибірки пацієнтів були такими: середній вік — 63 роки (діапазон: 28–82); 40 % — вік ≥ 65 років; 70 % — чоловіки; 84 % — представники європеоїдної раси, 15 % — монголоїдної та 0,9 % — негроїдної; 65 % — 1 бал за шкалою ВООЗ / ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group= — Східна спільна онкологічна група) для оцінки загального стану; 93 % — колишні/активні курці. На вихідному рівні 90 % пацієнтів мали захворюв= ання IV стадії, а 10 % — мали метастази в головному мозку. Загалом 25 % пацієнтів отримували цисплатин, а 74 % — карбоплатин. Із групи застосування лише хіміотерапії 57 % пацієнтів пройшли 6 циклів хіміотерапії, а 8 % пацієнтів перенесли PCI.

Дані = щодо ЗВ наведено в таблиці 2 та на рисунку 2.

Таблиця 2

Дані щодо ЗВ в дослідженні CASP= IAN

= Кінцева точка	ІМФІНЗІ плюс етопозид та карбоплатин або цисплатин (n =3D 268)<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk149125929'>	Етопозид та карбоплатин або цисплатин (n =3D 269)<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk149125929'>
= Загальна виживаність (ЗВ)=
= Кількість смертей (%)^*	155 (58)	181 (67)
= Медіана ЗВ (місяці) = (95 % ДІ)	13,0 (11,5–14,8)	10,3 (9,3–11,2)
= Відношення ризиків (95 % ДІ)^†	0,73 (0,59–0,91)
= p-значення^*	0,0047

^{* На=
момент
планового проміжного аналізу було зареєстровано 336 явищ ЗВ (79 %=
від
усієї запланованої кількості явищ), а граничне значення для декларування
ефективності (0,0178) було встановлено на підставі альфа-витратної функції =
Лана-ДеМетса з граничними критеріями О’Браєна — Флемінга.}

^{† Ан=
аліз
проводили за допомогою стратифікованого логрангового критерію з поправкою на
заплановану терапію препаратами платини в 1-му циклі (карбоплатин або
цисплатин), а також із застосуванням коефіцієнта рангової кореляції.=}

Рисун= ок 2. Криві загальної виживаності пацієнтів у дослідженні CASPIAN, отримані методом Каплана — Мейєра.

Кількість пацієнтів у групі ризику	0<= /p>	3<= /p>	6<= /p>	9<= /p>	12=	15=	18=	21=	24=
ІМФІНЗІ + хіміотерапія=	268	244	214	177	116	57=	25=	5<= /p>	0<= /p>
хіміотерапія	269	242	209	153	82=	44=	17=	1<= /p>	0<= /p>

При оцінюванні ВБП дослідником (96 % від усієї запланованої кількості явищ) відношення ризиків (ВР) становило 0,78 (95 % ДІ: 0,65–0,94), медіана В= БП — 5,1 місяця (95 % ДІ: 4,7–6,2) у групі застосування ІМФІНЗІ в комбінації з хіміотерапією та 5,4 місяця (95 % ДІ: 4,8–6,2) в групі застосування лише хіміотерапії. Оцінювана дослідником підтверджена ЧОВ становила 68 % (95 % ДІ: 62–73 %) у групі застосування ІМФІН= ЗІ в комбінації з хіміотерапією та 58 % (95 % ДІ: 52–63 %) в групі застосування лише хіміотерапії.

В дослідницькому підгруповому аналізі ЗВ залежно від запланованої хіміотерапії препаратами платини, застосованої в 1-му циклі, ВР становив 0,70 (95 %= ДІ 0,55–0,89) у пацієнтів, які отримували карбоплатин, та 0,88 (95 % ДІ 0,55–1,41) у пацієнтів, які отримували цисплатин.

Рак жовчовивідних шляхів (РЖШ)

Ефективність лікарського засобу ІМФІНЗІ в комбінації з гемцитабіном і цисплатином у пацієнтів з місцево-поширеним або метастатичним РЖШ вивчалася в рандомізованому подвійно сліпому плацебоконтрольованому багатоцентровому дослідженні TOPAZ-1 (NCT03875235), = до якого було включено 685 пацієнтів з гістологічно підтвердженим місцевопошир= еним нерезектабельним або метастатичним РЖШ, які раніше не отримували системної терапії. Критеріям включення у дослідження відповідали пацієнти з рецидивом захворювання через >6 місяців після хірургічного втручання та/або заверш= ення ад’ювантної терапії. Пацієнти мали функціональний статус за шкалою ECOG 0 т= а 1 і принаймні одне цільове вогнище за Критеріями відповіді солідних пухлин на лікування (RECIST) 1.1. У дослідження не включалися пацієнти з: ампулярною карциномою; активними або раніше документованими аутоімунними чи запальними захворюваннями; ВІЛ-інфекцією або активними інфекціями, включно з туберкуль= озом чи гепатитом С; поточним або попереднім застосуванням імуносупресивних препаратів протягом 14 днів до введення першої дози ІМФІНЗІ.

Рандомізація була стратифікована за статусом захворювання (рецидивний у порівнянні з початково нерезектабельним) та локалізацією первинної пухлини (внутрішньопечінкова холангіокарцинома [ВПХК= ] у порівнянні з позапечінковою холангіокарциномою [ППХК] і у порівнянні з раком жовчного міхура [РЖМ]). Пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 1:1 та отримували:

· = ІМФІНЗІ 1500 мг у день 1 + гемцитабін 1000 мг/м= ² та цисплатин 25 мг/м² у дні 1 та 8 кожного 21-денного циклу — до 8 циклів з наступним застосуванням ІМФІНЗІ = 1500 мг кожні 4 тижні

або

· = плацебо у день 1 + гемцитабін 1000 мг/м^{2
та цисплатин 25 мг/м² у дні 1 та 8 кожного 21-денного циклу — до=
8
циклів, потім плацебо кожні 4 тижні.}

Терапію лікарським засобом ІМФІНЗІ або застосув= ання плацебо продовжували до прогресування захворювання або появи неприйнятних п= роявів токсичності. Лікування після прогресування захворювання дозволялося, якщо клінічний стан був стабільним і пацієнт, на думку дослідника, отримував від цього клінічну користь.

Основним показником ефективності була загальна виживаність (ЗВ). Додатковими критеріями ефективності були: виживаність без прогресії (ВБП) за оцінкою дослідника, частота об’єктивної відповіді (ЧОВ) = та тривалість відповіді (ТВ). Оцінку пухлини проводили кожні 6 тижнів протягом перших 24 тижнів після дати рандомізації, а потім кожні 8 тижнів до підтвердження об’єктивного прогресування захворювання.

Характеристика досліджуваної популяції була так= ою: 50 % чоловіків, середній вік 64 роки (діапазон 20–85 років), 47 % віком від= 65 років; 56 % представників монголоїдної раси, 37 % — європеоїдної, 2 % — нег= роїдної або афроамериканців, 0,1 % американських індіанців чи корінних жителів Аляс= ки та 4 % інших; 51 % пацієнтів мав функціональний статус за шкалою ECOG 1; первинна локалізація пухлини — ВПХК 56 %, ППХК 18 % та РЖМ 25 %; у 20 % пацієнтів був рецидив захворювання; 86 % пацієнтів мали метастатичне, а 14 = % — місцевопоширене захворювання.

На момент проведення попередньо запланованого п= роміжного аналізу було продемонстровано статистично значуще покращення показників ЗВ = та ВБП у пацієнтів, рандомізованих у групу застосування ІМФІНЗІ у комбінації з хіміотерапією у порівнянні з групою плацебо в комбінації з хіміотерапією. У таблиці 11 узагальнено результати ефективності, отримані в дослідженні TOPA= Z-1.

Таблиця 3

Результати ефективності, отримані в дослідженні TOPAZ-1

Кінцева точка	ІМФІНЗІ у комбінації з гемцитабіном = та цисплатином (n =3D 341= )	Плацебо у комбінації з гемцитабіном = та цисплатином (n =3D 344= )
= Загальна виживаність (ЗВ)	= ;	= ;
Кількість смертей (%)<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman"'>	198 (58)	226 (66)
Медіана ЗВ, місяців (95 % ДІ)^*	12,8 (11,1= –14)	11,5 (10,1= –12,5)
Відношення ризиків (95 %= ДІ)^†	0,80 (0,66= –0,97)
p-значення^‡	0,021=
Виживаність без прогресування (ВБП)	= ;	= ;
Кількість пацієнтів, у яких було зареєстровано прогресування захворювання (%= )=	276 (81)	297 (86)
Медіана, місяців (95 % ДІ)*	72 (6,7–7,= 4)	5,7 (5,6–6= ,7)
Відношення ризиків (95 % ДІ)<= sup>†	0,75 (0,63= –0,89)	= ;
p-значення^§	0,001=	= ;

^* Медіана, розрахована за мето= дом Каплана — Мейєра, з 95 % ДІ, отриманим за методом Брукмейєра — Кроулі.

^† На основі моделі пропорційних ризиків Кокса, стратифікованої за статусом захворювання та локалізації первинної пухлини.

^‡ Двостороннє p-значення було розраховано на основі логарифмічного рангового критерію, стратифікованого в порівнянні з межею рівня значущості альфа 0,030.

^§ Двостороннє p-значення було розраховано на основі логарифмічного рангового критерію, стратифікованого в порівнянні з межею рівня значущості альфа 0,048.

Оцінювана дослідником ЧОВ становила 27 % (95 % = ДІ: 22–32 %) у групі застосування ІМФІНЗІ в комбінації з хіміотерапією та 19 % = (95 % ДІ: 15–23 %) в групі застосування лише хіміотерапії.

Рисунок 3. Крива Каплана — Мейєра для ЗВ у дослідженні TOPAZ-1

Кількість пацієнтів в групі ризику
ІМФІНЗІ + хіміотерапія	341	331	324	309	294	278	268	252	238	208	174	151	135	118	93
ІМФІНЗІ + хіміотерапія	79	74	57	49	39	29	24	15	12	9	8	4	1	0
хіміотерапія	344	337	329	317	299	283	261	242	220	183	159	143	125	97	78
хіміотерапія	65	52	40	29	21	15	10	8	4	4	3	0	0	0

Фармакокінетика.

Фармакокінетику (ФК) дурвалум= абу, як монопрепарату, вивчали у пацієнтів із дозами від 0,1 мг/кг (що становить 0,01 від затвердженої рекомендованої дози) до 20 мг/кг (що в 2 рази бі= льше від затвердженої рекомендованої дози), а лікарський засіб вводили один раз кожні два, три або чотири тижні.

Фармакокіне= тична концентрація лікарського засобу в плазмі крові збільшувалася більш ніж пропорційно дозі при введенні доз <3 мг/кг (що становить 0,3 від за= твердженої рекомендованої дози) і пропорційно дозі при введенні доз ≥3 мг/кг кожні два тижні. Рівноважна концентрація досягалася приблизно через 16 тижнів.

Фармакокінетика дурвалумабу є аналогічною при оцінці під час застосуванні лікарського засобу як у монотер= апії, так і в комбінації з хіміотерапією.

Розподіл=

Середнє геометричне (% коефіцієнт варіації [CV %]) значення об’єму розподілу в рівноважному стані було 5,6 л (18%).

Виведення=

Кліренс дурвалумабу з часом зменшується, його середнє максимальне зниження (CV %) в порівнянні з вихідними значеннями становить приблизно 23% (57%), що призвод= ить до середнього геометричного (CV %) кліренсу в рівноважному стані (CLss) 8,2 мл/год (39%) на 365-й день терапії; зниження CLss не вважається клінічно значущим. Середнє геометричне (CV %) кінцевого періоду напіввиведе= ння з урахуванням вихідних показників кліренсу становило приблизно 18 (24%) дні= в.

Фармакокіне= тика в особливих груп пацієнтів

Не було виявлено клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці дурвалумабу залеж= но від віку (19–96 років), маси тіла (31–149 кг), ст= аті, расової приналежності (між представниками європеоїдної, негроїдної, монголоїдної раси, корінними жителями Гавайських островів, тихоокеанських островів або американськими індіанцями), концентрації альбуміну (4–57 г/л),= концентрації лактатдегідрогенази (18–15,800 Од/л), концентрації креатиніну, концентрації розчинного PD-L1 (67–3,470 пг/мл), типу пухлини (НДРЛ, ДРЛ та РЖШ), порушен= ня функції органів різних ступенів, включно з нирков= ою недостатністю легкого та помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну= (КК) від 30 до 89 мл/хв), печінковою недостатністю легкого та помірного ступеня тяжкості (білірубін ≤ 3 × ВМН (верхня межа норми) та за будь-як= ої активності АCT (аспартатамінотрансфераза)), або функціонального статусу за шкалою ECOG /ВООЗ. Вплив ниркової недостатності тяжкого ступеня (КК 15–29 мл/хв) або печінкової недостатності тяжкого ступеня (концентрація білірубіну > 3 × ВМН за будь-якої активності АCT) на фармакокінетику дурвалум= абу невідомий.

<= /o:p>

Клінічні характеристики.

Показання.

<= /b>

= Недрібноклітинний рак легень=

ІМФІНЗІ показаний для лікування пацієнтів із нерезектабельним недрібноклітинним раком легень (НДРЛ) III стадії, якщо хвороба не прогресув= ала після проведення конкурентної хіміотерапії із застосуванням препаратів плат= ини та променевої терапії.

=

Дрібноклітинний рак легень

ІМФІНЗІ у комбінації з етопозид= ом і карбоплатином або цисплатином показаний як перша лінія терапії поширеного дрібноклітинного раку легень (пДРЛ) у дорослих пацієнтів.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-language:UK'>Рак жовчовивідних шляхів

ІМФІНЗІ у комбінації з гемцитабіном та цисплатином показаний для лікування дорослих пацієнтів з місцевопоширеним або метастатичним раком жовчовивідних шляхів (РЖШ).

Протипоказання.<= /b>

Гіперчутлив= ість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин, зазначених у розд= ілі «Склад».

<= /o:p>

Вз= аємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.<= o:p>

Застосування системних кортикостероїдів чи імуносупресорів перед початком лікування дурвалумабом, = за винятком фізіологічних доз системних кортикостероїдів (≤ 10 мг/добу преднізолону чи інших кортикостероїдів), не рекомендується через потенційний вплив на фармакодинамічну активність та ефективність дурвалумабу. Проте системні кортикостероїди чи інші імуносупресори можна застосовувати після п= очатку терапії дурвалумабом для лікування імуноопосередкованих побічних реакцій (д= ив. розділ «Особливості застосування»).

Офіційні фармакокінетичні дослідження лікарських взаємодій дурвалумабу не проводилися.

Оскільки основний шлях виведення дурвалумабу полягає у катаболізмі білка у ретикулоендотеліальній системи чи мішень-опосередкованому розподілі, лікарські взаємодії не очікуються під час метаболізму лікарського засобу.

Особливості застосування.<= /o:p>

Імуноопосередковані побічні реа= кції

ІМФІНЗІ — це моноклональне антитіло, що належить до класу лікарських засобів, які зв’язуються з рецепторами запрограмованої смерті-1 (PD-1) чи з лігандом PD-1 (PD-L1), блокуючи шлях PD-1/PD-L1, таким чином усуваючи пригнічення імунної відповід= і, що потенційно порушує периферичну толерантність та індукує імуноопосередков= ані побічні реакції. До важливих імуноопосередкованих побічних реакцій, переліч= ених у розділі «Особливості застосування», можуть бути внесені не всі можливі тя= жкі та летальні імуноопосередковані побічні реакції.

Імуноопосередковані побічні реакції, зокрема тяжкі або летальні, можуть розвиватися в будь-якій системі органів чи тканині. Імуноопосередковані побічні реакції можуть виникати в будь-який час з моменту початку лікування блокуючими антитілами до PD-1/PD-= L1. Хоча зазвичай імуноопосередковані побічні реакції проявляються під час лікування блокуючими антитілами до PD-1/PD-L1, ці побічні реакції також мож= уть виникати після припинення застосування блокуючих антитіл до PD-1/PD-L1.

Раннє виявлення та лікування ім= уноопосередкованих побічних реакцій вкрай важливе для гарантування безпечного використання бло= куючих антитіл до PD-1/PD-L1. Необхідний ретельний моніторинг симптомів та ознак, = що можуть бути клінічними проявами імуноопосередкованих побічних реакцій. Слід= оцінювати рівні печінкових ферментів, креатиніну та функцію щитовидної залози на вихідному рівні та періодично протягом лікування. Якщо є підозра на розвиток імуноопосередкованої побічної реакції, потрібно розпочати належне обстеження пацієнта, щоб виключити альтернативну причину, зокрема інфекцію. Необхідно своєчасно призначити лікування та у разі необхідності – консультації спеціалістів.

=

Тимчасово призупиняють або повн= істю припиняють застосовувати ІМФІНЗІ залежно від тяжкості побічної реакції (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Загалом, якщо необхідно призупинити = чи припинити терапію лікарським засобом ІМФІНЗІ, призначають системні кортикостероїди (1–2 мг/кг= /добу преднізолону чи його еквівалента) до зменшення тяжкості проявів до 1 чи лег= шого ступеня тяжкості, після чого починають поступове зниження дози стероїду, яке продовжують принаймні протягом 1 місяця. Розглядають питання про призначення інших системних імуносупресорів пацієнтам, у яких імуноопосередковані побіч= ні реакції не контролюються кортикостероїдами.

=

Клінічні рекомендації стосовно лікування побічних реакцій, що проявляються токсичністю, коли не обов’язково призначати системні стероїди (наприклад, ендокринопатії та дерматологічні реакції), обговорюються нижче.

Імуноопосер= едкований пневмоніт

Лікарський засіб ІМФІНЗІ може спричинити імуноопосередкований пневмоніт. Ча= стота розвитку пневмоніту вища в пацієнтів, які попередньо отримували променеву терапію грудної клітки.

=

Пацієнти, які нещодавно не отримували променеву терапію

У пацієнтів, які отримували лікарський засіб ІМФІНЗІ в клінічних випробуваннях, де загалом не використовували променеву терапію безпосередньо перед початком терапії ІМФІ= НЗІ, частота розвитку імуноопосередкованого пневмоніту становила 2,4 % (34/= 1414), включно з летальними побічними реакціями (< 0,1 %) та побічними реакціями 3–4 ступеня тяжкості (0,4 %). Побічні реакції минули в 15 з = 28 пацієнтів і спричинили повну відміну лікарського засобу в 5 пацієнтів. Призначення системних кортикостероїдів потребували 19 пацієнтів (19/34) із пневмонітом, які не отримували хіміопроменеву терапію перед початком лікува= ння ІМФІНЗІ.

Пацієнти, які отримували променеву тер= апію нещодавно

Частота розвитку пневмоніту (включно з променевим пневмонітом) у пацієнтів з нерезектабельним НДРЛ III стадії після дефінітивної хіміопроменевої терапії упродовж 42 днів перед початком лікування ІМФІНЗІ в дослідженні PACIFIC становила 18,3 % (87/= 475) у пацієнтів, які отримували ІМФІНЗІ, та 12,8 % (30/234) у пацієнтів, я= кі отримували плацебо. У пацієнтів, які отримали ІМФІНЗІ (475), 1,1 % побічних реакцій були летальними і 2,7 % були побічними реакціями 3 ступеня тяжкості. Побічні реакції минули в 50 з 87 пацієнтів і спричинили повну відміну лікарського засобу в 27 пацієнтів.

Призначення системних кортикост= ероїдів потребували 64 пацієнти (64/87) із пневмонітом, які отримували хіміопромене= ву терапію перед початком лікування ІМФІНЗІ, водночас 2 пацієнти потребували призначення інфліксимабу при застосуванні високих доз стероїдів.=

Коли радикальну хіміопроменеву терапію не застосовували перед початком лікування ІМФІНЗІ, частота розвитку= та ступінь тяжкості імуноопосередкованого пневмоніту були подібними у пацієнті= в із різноманітними видами раку в об’єднаній вибірці даних, яким ІМФІНЗІ признач= али як монотерапію, та у пацієнтів із пДРЛ чи РЖШ при застосуванні у комбінації з хіміотер= апією.

Імуноопосер= едкований коліт

Лікарський засіб ІМФІНЗІ може спричинити імуноопосередкований коліт, що часто асоціюється з діареєю.= Про цитомегаловірусу (ЦМВ) інфекцію/реактивацію повідомляли в пацієнтів із імуноопосередкованим колітом, рефрактерним до лікуванням кортикостероїдами.= У разі коліту, рефрактерного до лікуванням кортикостероїдами, варто розглянути питання про повторне обстеження інфекціоністом для виключення альтернативних причин.

=

Імуноопосере= дкований коліт виникав у 2 % (37/1889) пацієнтів, які отримували ІМФІНЗІ, включ= но з побічними реакціями 4 (< 0,1 %) та 3 (0,4 %) ступеня тяжкості. Побі= чні реакції минули в 27 з 37 пацієнтів= і спричинили повну відміну лікарського засобу в 8 пацієнтів. Всі пацієнти з імуноопосередкованим колітом потребували призначення системних кортикостероїдів, водночас 2 пацієнти (2/37) потребували призначення інших імуносупресорів (наприклад інфліксимабу, мікофенолату).

Імуноопосередкований гепатит

Лікарський засіб ІМФІНЗІ може спричинити імуноопосередкований гепатит.

Імуноопосередкований гепатит виникав у 2,8 % (52/1889) пацієнтів, які отримували ІМФІНЗІ, включно з летальними побічними реакціями (0,2 %), побічними реакціями 4 ступеня = (0,3 %) та 3 ступеня тяжкості (1,4 %) . Побічні реакції минули в 21 з 52 паціє= нтів і спричинили повну відміну лікарського засобу ІМФІНЗІ в 6 пацієнтів. Призначення системних кортикостероїдів потребували всі пацієнти з імуноопосередкованим гепатитом, водночас 2 пацієнти (2/52) потребували призначення мікофенолату при високих дозах стероїдів.

Імуноопосередковані ендокринопатії

&nb= sp;

Надни= рковозалозна недостатність

ІМФІН= ЗІ може спричиняти первинну чи вторинну недостатність кори надниркових залоз.<= /span> У= разі наднирковозалозної недостатності 2 ступеня чи вище потрібно розпочинати симптоматичну терапію, включно з замісною гормональною терапією, якщо до ць= ого є клінічні показання. Тимчасово призупиняють або повністю припиняють застосовувати ІМФІНЗІ залежно від тяжкості побічної реакції (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Iмуноопосередкована наднирковоз= алозна недостатність виникала у 0,5 % (9/1889) пацієнтів, які отримували ІМФІНЗІ, включно з побічними реакціями 3 ступеня тяжкості (< 0,1 %). Наднирк= овозалозна недостатність минула у 1 з 9 пацієнтів і не спричинила повної відміни ІМФІН= ЗІ в жодного пацієнта. Всі пацієнти з недостатністю кори надниркових залоз потребували призначення системних кортикостероїді= в. З них більшість продовжувала отримувати системні кортикостероїди.<= /span>

Гіпофізит<= /span>

ІМФІНЗІ може спричинити імуноопосередкований гіпофізит. Гіпофізит може проявлятися асоційованою з мас-ефектом у порожнині черепа гострою симптоматикою, як-от головним болем, фотофобією чи випадінням полів зору. Гіпофізит може бути причиною гіпопітуї= таризму. Призначають симптоматичну терапію, включно з замісною гормональною терапією, якщо до цього є клінічні показання. Тимчасово призупиняють або повністю припиняють застосовувати ІМФІНЗІ залежно від тяжкості побічної реакції (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Гіпофізит/гіпопітуїтаризм 3 сту= пеня виникав у < 0,1 % (1/1889) пацієнтів, які отримували ІМФІНЗІ. Цим пацієнтам призначали системні кортикостероїди. Це явище не спричиняло повної відміни ІМФІНЗІ.

=

Порушення функції щитовидної<= span style=3D'mso-bidi-font-style:italic'> залози <= /p>
ІМФІ= НЗІ може спричиняти імуноопосередковані порушення функції щитовидної залози. Тиреоїдит може маніфестува= ти з ендокринопатією чи без неї. Гіпотиреоз може розвиватися після гіпертиреозу. Призначають замісну гормональною терапією у разі гіпотиреозу чи розпочинають медикаментозну терапію гіпертиреозу, якщо до цього є клінічні показання. Тимчасово призупиняють або припиняють застосовувати ІМФІНЗІ залежно від тяжкості побічної реакції (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).=

Тиреоїдит. Імуноопосередкований тиреоїдит виникав у 0,5 % (9/1889) пацієнтів,= які отримували ІМФІНЗІ, включаючи побічні реакції 3 ступеня тяжкості (&= lt; 0,1 %).

Побі= чні реакції минули в 4 із 9 пацієнтів і спричинили повну відміну лікарського засобу у 1 пацієнта. Призначення системних кортикостероїдів потребували 3 пацієнти (3/9) із імуноопосередков= аним тиреоїдитом, водночас 8 пацієнтів (8/9) потребували ендокринної терапії.

Гіпертиреоз. = Імуноопосередкований гіпертиреоз виника= в у 2,1 % (39/1889) пацієнтів, які отримували ІМФІНЗІ. Реакції минули у 30 з 39 пацієнтів та не призводили до відміни ІМФ= ІНЗІ в жодного пацієнта. Призначення системних кортикостероїдів потребували 9 пацієнтів (9/39) із імуноопосередкованим гіпертиреозом, водночас 35 пацієнт= ів (35/39) потребували ендокринної терапії.

Гіпотиреоз. = Імуноопосередкований гіпотиреоз виникав= у 8,3 % (156/1889) пацієнтів, які отриму= вали ІМФІНЗІ, включно з побічними реакціями 3 ступеня тяжкості (< 0,1 %). Побічні реакції минули у 31 з 156 пацієнтів та не призводили до відміни ІМФІНЗІ в жодного пацієнта. Призначення системних кортикостероїдів потребували 11 пацієнтів (11/156), і більшість пацієнтів (152/156) потребували тривалої замісної терапії тиреоїдним гормоном.

Цукровий діабет 1 типу=

Цукровий діабет 1 типу, що може проявлятися діабетичним кетоацидозом. Необхідно контролювати пацієнт= ів для виявлення ознак гіперглікемії чи інших симптомів цукрового діабету. При наявності клінічних показань слід розпочати лікування інсуліном. Тимчасово = призупиняють чи повністю припиняють лікування ІМФІНЗІ залежно від ступеня тяжкості симпт= омів цукрового діабету (див. розділ «= Спосіб застосування та дози»).

Імуноопосередкований цукровий діабет 1 типу третього ступеня тяжкості виникав у < 0,1 % (1/1= 889) пацієнтів, які отримували ІМФІНЗІ. Цей пацієнт потребував тривалої інсулінотерапії і прийом лікарського засобу ІМФІНЗІ повністю припинили. Ще у двох пацієнтів (0,1 %, 2/1889) спостерігалася гіперглікемія, що потребувала інсулінотерапії, та тривала в період репортування. <= /span>

Імуноопосер= едкований нефрит із порушенням функції нирок

Лікарський засіб ІМФІНЗІ може спричинити імуноопосередкований нефрит.

Імуноопосередкований нефрит вин= икав у 0,5 % (10/1889) пацієнтів, які отримували ІМФІНЗІ, включно з побічни= ми реакціями 3 ступеня тяжкості (< 0,1 %). Побічні реакції минули в 5 із 10 пацієнтів і спричинили повну відміну лікарського засобу в 3 пацієнтів. Всі пацієнти з імуноопосередкованим нефри= том потребували призначення системних кортикостероїдів.

=

Імуноопосер= едковані дерматологічні реакції

Лікарський засіб ІМФІНЗІ може спричинити імуноопосередковані висипання чи дерматит (включаючи пемфінгоїд). У пацієнтів, які отримували б= локуючі антитіла до PD-1/L-1, повідомлялося про появу ексфоліативного дерматиту, включно з синдромом Стівенса — Джо= нсона (ССД), медикаментозною реакцією з еозинофілією та системними проявами (МРЕС= П) та токсичним епідермальним некролізом (ТЕН). Топічні пом’якшувальні засоби та/або топічні кортикостероїди можуть бути прийнятними для лікування неексфоліативних висипань легкого чи середнього ступеня. Тимчасово призупин= яють або повністю припиняють застосовувати ІМФІНЗІ залежно від тяжкості побічної реакції (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Ім= уноопосередковані висипання чи дерматит виникали у 1,8 % (34/1889) пацієнтів, які отриму= вали ІМФІНЗІ, включно з побічними реакціями 3 ступеня тяжкості (0,4 %). Побічні реакції минули в 19 із 34 пацієнтів і спричинили повну відміну лікарського засобу в 2 пацієнтів. Усі пацієнти з імуноопосередкованими висипаннями чи дерматитом потребували призначення системних кортикостероїдів.

Інші імуноопосередковані побічні реакції

Пе= релічені нижче клінічно значущі імуноопосередковані побічні реакції виникали з часто= тою менше 1 % у пацієнтів, які отримували ІМФІНЗІ, чи про них повідомляли у разі застосування інших блокуючих антитіл до PD-1/PD-L1.

З = боку серцево-судинної системи: міокардит, перикардит, васкуліт.=

З = боку нервової системи: менінгіт, енцефаліт, мієліт та демієлінізація, міастенічний синдром/міастенія гравіс (включно з загостреннями), поперечний мієліт, синдром Гієна – Барре, парез нервів, аутоімунна нейропаті= я.

З = боку органів зору: увеїт, ірит та інші токсичні прояви у вигляді запалення структур ока. Деякі випадки можуть бути пов’язані з відшаруванням сітківки. Може виникати поруш= ення зору різного ступеня тяжкості, включно зі сліпотою. Якщо в поєднанні з інши= ми імуноопосередкованими побічними реакціями виникне увеїт, варто провести диференційну діагностику синдрому, подібного до синдрому Фогта – = Коянагі – Харада, оскільки може виникнути потреба в лікуванні системними стероїдами для зменш= ення ризику необоротної втрати зору.

З = боку шлунково-кишкового тракту: панкреатит, включно з підвищенням рів= ня амілази та ліпази в сироватці крові, гастрит, дуоденіт.
З = боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: міозит/полі= міозит, рабдомілоз та пов’язані з цим наслідки, включно з нирковою недостатністю, артрит, ревматична поліміалгія.

З = боку ендокринної системи: гіпопаратиреоз.

Ін= ше (з боку системи крові/ імунної системи): гемолітична анемія, апластична анемія, гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз, синдром системної запальної відповіді (лімфаденіт Кікучі), саркоїдоз, імунна тромбоцитопенія, відторгне= ння трансплантата солідного органа, відторгнення іншого трансплантата (включаючи трансплантат рогівки).

Інфузійні реакції

Лікарський засіб ІМФІНЗІ може спричиняти тяжкі або небезпечні для життя інфузійні реак= ції.

=

Слід контролювати появу симптомів інфузійних реакцій. Необхідно тимчасово призупинити, зменшити швидкість введення або повністю припинити застосування ІМФІНЗІ залежно від ступеня тяжкості побічної реакції (див. розділ «Спосіб застосування і дози»). При появі інфузі= йних реакцій 1-го або 2-го ступеня тяжкості потрібно розглянути можливість проведення медикаментозної підготовки пацієнта з подальшим введенням дози ІМФІНЗІ.

Ім= уноопосередковані реакції виникали у 2,2 % (42/1889) пацієнтів, які отримували ІМФІНЗІ, включ= но з побічними реакціями 3 ступеня тяжкості (0,3 %).

Ус= кладнення алогенної ТГСК після лікування ІМФІНЗІ

У пацієнтів, яким проводять алогенну трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК) до чи після лікування блокуючими антитілами до PD-1/L-1, можуть розвиватися серйозні ускладнення, зокрема летальні. Ускладнення, пов’язані з трансплантатом, об’= єднують надгостру реакцію «трансплантат проти хазяїна» (РТПХ), гостру РТПХ, хронічну РТПХ, венооклюзивне захворювання (ВОЗ) печінки після кондиціонування знижен= ої інтенсивності, а також фебрильний синдром, що потребує терапії стероїдами (= без виявленого інфекційного збудника). Ці ускладнення можуть виникати попри про= міжну терапію між блокатором PD-1/L-1 та алогенною ТГСК.

Потрібно ретельно спостерігати = за станом пацієнта для виявлення ознак ускладнень, пов’язаних із трансплантато= м, та негайно втрутитися у цей процес. Необхідно врахувати користь та ризик лікування блокуючими антитілами до PD-1/L-1 до чи після алогенної ТГСК.

= Ембріофетал= ьна токсичність
З огляду на механізм дії та дані досліджень на тваринах, лікарський засіб ІМФІНЗІ може шкідливо впливати на розвиток плода, якщо вагітна жінка буде його застосовувати. У дослідженнях репродуктивної функції на тваринах введення дурвалумабу яванським макакам від початку органогенезу до пологів включно призводило до збільшення частоти передчасних пологів, загибелі плода та сме= рті недоношених новонароджених. Обов’язково повідомте вагітним щодо потенційного ризику для плода. Жінкам репродуктивного віку рекомендується використовувати ефективні методи контрацепції під час лікування ІМФІНЗІ та принаймні протяг= ом 3 місяців після отримання останньої дози цього лікарського засобу (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Пацієнти літнього віку

Із 476 пацієнтів, які отримували лікування лікарським засобом ІМФІНЗІ в дослідженні PACIFIC, 45 % були віком ≥ 65 років, а 7,6 % — ≥ 75 років. Зага= лом, не було виявлено відмінностей у безпеці чи ефективності терапії між пацієнт= ами віком ≥ 65 років і молодшими пацієнтами. У дослідженні PACIFIC не було достатньої кількості пацієнтів віком ≥ 75 років, щоб можна було оціни= ти, чи по-іншому вони відповідають на терапію в порівнянні з молодшими пацієнта= ми.

=

У пацієнтів= із пДРЛ, які отримували лікарський засіб ІМФІНЗІ= в комбінації з хіміотерапією, безпека та ефективність були подібними як для пацієнтів віком до 65 років, так і для пацієнтів віком понад 65 років. Серед 265 пацієнтів із пДРЛ 101 (38 %) пацієнт був віком понад 65 років, а 19 (7,= 2 %) пацієнтів були віком понад 75 років.

=

Серед 338 пацієнтів із РЖШ, які отримували лікарський засіб ІМФІНЗІ в комбінації з хіміотерапією у дослідженні TOPAZ-1, 158 (47 %) пацієнтів були віком понад = 65 років, а 38 (11 %) пацієнтів — віком понад 75 років. Загальних відмінностей= у безпеці чи ефективності лікарського засобу ІМФІНЗІ між пацієнтами віком пон= ад 65 років і молодшими дорослими пацієнтами не спостерігалося.=

=

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Короткий оп= ис ризику

З огляду на механізм дії та дані досліджень на тваринах, лікарський засіб ІМФІНЗІ може шкідливо впливати на розвиток плода, якщо вагітна жінка буде його застосову= вати (див. = розділ «Фармакологічні властивості»). Дані про застосування лікарського засобу ІМФІНЗІ вагітними жінками відсутні.

=

У досліджен= нях репродуктивної функції на тваринах введення дурвалумабу вагітним яванським макакам від моменту підтвердження вагітності до пологів включно при концент= раціях в плазмі крові, що були приблизно в 6–20 разів вищими, ніж при введенні рекомендованої клінічної дози 10 мг/кг (визначалися за площею під фармакокінетичною кривою, що описує залежність «концентрація — час» (AUC), призводило до збільшення частоти передчасних пологів, загибелі плода та сме= рті недоношених новонароджених (див.= підпункт «Дані досліджень на тваринах»). Відомо, що людський імуноглобулін G1 (IgG1) проходить плацентарний бар’єр, тому дурвалумаб може потрапляти від вагітної до плода, що розвивається. Слід обов’язково повідомити вагітних жінок про потенційні ризики для плода.

=

У загальній популяції США при клінічно підтверджених вагітностях прогнозований ризик виникнення тяжких вроджених вад розвитку та викиднів становить 2–4 % і 15–20 % відповідно.

=

Дані= =

Дані дослід= жень на тваринах

Як повідомляється в публікаціях, сигнальний шлях PD-1/PD-L1 відіграє головну р= оль у збереженні вагітності, оскільки підтримує імунологічну толерантність вагі= тної до плода. У мишей на алогенних моделях вагітності було показано, що порушен= ня сигнального шляху PD-L1 призводить до збільшення частоти загибелі плода. Вп= лив дурвалумабу на пренатальний і постнатальний розвиток оцінювали в дослідженн= ях репродуктивної функції на яванських макаках. Дурвалумаб вводили від моменту підтвердження вагітності до пологів включно, при цьому концентрації препара= ту в плазмі крові були приблизно в 6–20 разів вищими, ніж при введенні клінічної дози 10 мг/кг (визначалися за площею під фармакокінетичною кривою, що описує залежність «концентрація — час» (AUC)). Введення дурвалум= абу призводило до передчасних пологів, втрати плода (аборт і мертвонародження) = та збільшення смертності новонароджених. Дурвалумаб виявлявся в плазмі крові немовлят у 1-й день післяпологового періоду, а це означає, що дурвалумаб мо= же проходити крізь плаценту. Зважаючи на механізм дії препарату, вплив дурвалу= мабу на плід може збільшувати ризик розвитку імуноопосередкованих розладів або порушувати нормальну імунну відповідь і спричиняти імуноопосередковані розл= ади, які відмічалися в мишей із заблокованими генами синтезу PD-1.

=

Жінки, які годують груддю

Короткий оп= ис ризику

Дотепер нем= ає інформації про наявність дурвалумабу в грудному молоці людини, про його впл= ив на немовлят, що знаходяться на грудному вигодовуванні, або про вплив на вироблення молока. Людські IgG1 виділяються в грудне молоко людини. Дурвалу= маб виявлявся в молоці яванських макак, що годували груддю, та був пов’язаний із передчасною смертю новонароджених (див. підпункт «Дані»).

=

Через потенційний ризик виникнення побічних реакцій у немовлят, що знаходяться на грудному вигодовуванні, жінкам слід порадити не годувати груддю під час тер= апії ІМФІНЗІ та принаймні протягом 3 місяців після отримання останньої дози цього лікарського засобу.

=

Дані= =

У яванських макак, які годували груддю, після введення дурвалумабу від моменту підтвердження вагітності до пологів включно, його концентрація в грудному молоці становила 0,15 % від концентрації в плазмі крові матері; при цьому концентрації препарату в плазмі були приблизно в 6–20 разів вищими, ніж при введенні рекомендованої клінічної дози 10 мг/кг (за AUC). Введення дурвалумабу призводило до передчасної смерті новонароджених.

=

Чоловіки та жінки репродуктивного віку

Лікарський засіб ІМФІНЗІ може шкідливо впливати на розвиток плода, якщо вагітна жінка = буде його застосовувати (див. розділ<= /span> «В= агітність»).

=

Тест на вагітність

Перед почат= ком лікування лікарським засобом ІМФІНЗІ необхідно перевірити статус вагітності= у жінок репродуктивного віку.

=

Контрацепці= я

Жінки=

Жінкам репр= одуктивного віку рекомендується використовувати ефективні методи контрацепції під час терапії ІМФІНЗІ та принаймні протягом 3 місяців після отримання останн= ьої дози цього лікарського засобу.

<= /o:p>

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

З огляду на фармакодинамічні властивості, малоймовірно, що дурвалумаб вплине на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами. Однак у разі виникнення побічних ре= акцій, що впливають на здатність до концентрації та на швидкість реакції, пацієнта= м слід порадити дотримуватися обережності = під час керування автотранспортом або іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Лікарський з= асіб ІМФІНЗІ вводять шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю понад 60 хв= илин після розведення.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>

Рекомендова= ні дози для лікування нерезектабельного НДРЛ ІІІ ст= адії

Пацієнти з масою тіла 30 кг та більше: 10 мг/кг кожні 2 тижні чи 1500 = ;мг кожні 4 тижні. Пацієнти з масою тіла менше 30 кг: 10 мг/кг кожні 2 тижні.

Лікарський засіб застосовують до прогресування захворювання, появи неприйнятних проявів токсичності або протягом максимум 12 місяців.

=

Рекомендовані дози для лікуванн= я пДРЛ

Пацієнти з масою тіла 30 к= г та більше: 1500 мг у комбінації з хіміотерапією= ^* кожні 3 тижні (21 день) протягом 4 циклів, далі — 1500 мг кожні 4 тижні як монотерапія.

Пацієнти з масою тіла менше 30 кг: 20 мг/кг у комбінації з хіміотерапією^* к= ожні 3 тижні (21 день) протягом 4 циклів, далі — 10 мг/кг кожні 2 тижн= і як монотерапія.

Рак жовчовивідних шляхів (РЖШ)

Пацієнти з масою тіла 30 кг та більше: 1500 мг у комбінації з хіміотерапією^{*
кожні 3 тижні (21 день) протягом 8 циклів, далі — 1500 мг кожні 4 тижні як
монотерапія.}

Пацієнти з масою тіла менше ніж 30 кг: 20 мг/кг у комбінації з хіміотерапією^{*
кожні 3 тижні (21 день) протягом 8 циклів, далі — 20 мг/кг кожні 4 тижні як
монотерапія.}

Лі= кування необхідно продовжувати до прогресування захворювання або до появи неприйнят= них проявів токсичності.

^*Лікарський засіб ІМФІНЗІ вводять перед хіміотерапією в той самий день. Дані щодо рекомендованого дозування лікарського засобу, що застосовується у комбінаці= ї з лікарським засобом ІМФІНЗІ, див. у відповідній інструкції для медичного застосування.

Коригування дози при виникненні побічних реакцій

Не рекомендується знижувати дозу лікарського засобу.

Загалом припиняють лікування ІМФІНЗІ в разі тяжких (3 ступеня) імуноопосередкованих побічних реакцій. Повністю припиняють лікування ІМФІНЗІ через загрозливі для життя (4 ступеня) імуноопосередковані побічні реакції, рецидивуючі тяжкі (3 ступеня) імуноопосередковані реакції, що потребують системного імуносупресивного лікування, чи у разі неможливості знизити дозу кортикостероїду до рівня 10&= nbsp;мг на добу або менше (преднізолону або його еквіваленту) протягом 12 тижнів з моменту початку терапії кортикостероїдами.

Коригування дози ІМФІНЗІ у зв’я= зку з розвитком побічних реакцій, що потребують лікування, яке відрізняється від лікування в цих загальних клінічних рекомендаціях, описано в таблиці 4= .

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-language:UK'>Таблиця&nbs= p;4

Рекомендовані коригування дози при виникненні побічних реакцій

Побічна реакція

Ступінь тяжкості^*<= /o:p>

Коригування дози

Імуноопосередковані побічні реакції= (див. розділ «Особливості застосування»)

Пневмоніт

2 ступінь

Призупинення лікування^†

3 або 4 ступінь

Повне припинення лікування.

Коліт

2 чи 3 ступінь

Призупинення лікування^†

4 ступінь

Повне припинення лікування.

Підвищення рівня АЛТ чи АСТ від більше ніж 3 до 8 разів від ВМН чи підвищення рівня загального білірубіну від більше ніж 1,= 5 до 3 разів від ВМН.<= /o:p>

Призупинення лікування^†

Гепатит без ураження печінки пухлиною =

Підвищення рівня АЛТ чи АСТ більше ніж у 8 разів= від ВМН чи підвищення рівня загального білірубіну більше ніж у 3 рази від ВМН.

Повне припинення лікування.

Гепатит з ураженням печінки пухлиною^‡

Рівень АСТ чи АЛТ від більше ніж 1 до 3 разів вищий від ВМН на вихідному рівні та підвищується від більше ніж 5 до 10 разів від ВМН або рівень АСТ чи АЛТ в= ід більше ніж 3 до 5 разів вищий від ВМН на вихідному рівні та підвищується = від більше ніж 8 до 10 разів від ВМН

Призупинення лікування^†

Підвищення рівня АЛТ чи АСТ більше ніж у 10 разів від ВМН чи

підвищення рівня загального білірубіну більше ніж у 3 рази від ВМН

Повне припинення лікування.

Ендокринопатії

3 або 4 ступінь

Призупинити застосування лікарського засобу до стабілізації клінічного стану чи<= /o:p>

повне припинення лікування лікарським засобом залежно від ступеня тяжкості

Нефрит із порушенням функції

нирок

Підвищення рівня креатиніну в крові

2 або 3 ступеня

Призупинення лікування^†

Підвищення рівня креатиніну в крові 4 ступеня

Повне припинення лікування.

Ексфоліативна дерматологічна патологія

Підозра на ССД, ТЕН чи МРЕСП

Призупинення лікування^†

Підтверджений діагноз ССД, ТЕН чи МРЕСП

Повне припинення лікування.

Міокардит

2, 3 або 4 ступінь

Повне припинення лікування.

Неврологічна токсичність

2 ступінь

Призупинення лікування^†

3 або 4 ступінь

Повне припинення лікування.

Імуноопосередкований поперечний мієліт

Будь-якого ступеня

Повне припинення лікування.

Інші побічні реакції

Інфузійні реакції (див. розділ «Особливо= сті застосування»)

1 чи 2 ступінь

Призупинення введення або зменшення швидкості інфузії.

3 або 4 ступінь

Повне припинення лікування.

АЛТ — аланінамінотрансфера= за; АСТ — аспартатамінотрансфераза; ЛРЕСП — лікарський висип з еозинофілією та системними проявами; ССД — синдром Стівенса – Джонсона; ТЕН — токсичний епідермальний некроліз; ВМН — верхня межа норми.<= o:p>

^*Загальні критерії термінології для позначення побічних явищ (СТСАЕ) Національного інституту онкології (NCI) США, версія 4.03.<= /o:p>

^†Повернення до лікування пацієнтів із повною чи частковою регресією (0—1 ступінь) після поступового зниження дози кортикостероїдів. Повне припинення терапії лікарським засобом, якщо не відбувається повна чи часткова регресія упродовж 12 тижнів з початку лікува= ння стероїдами або неможливо знизити дозу преднізолону (або його еквіваленту) до 10 мг на добу чи нижче упродовж 12 тижнів з початку лікування стероїда= ми.

^‡Якщо рівень АСТ або АЛТ менше чи дорівнює ВМН на вихідному рівні у па= цієнтів із ураженням печінки, потрібно призупинити чи повністю припинити лікування ІМФІНЗІ, спираючись на рекомендації стосовно гепатиту без ураження печінки.=

Приготування та введення розч= ину

Приготуванн= я

•&nb= sp;           Перед введенням візуально перевірте лікарський засіб на наявність механічних включень і зміни кольору, якщо розчин і упаковка дозволяють це зробити. Утилізуйте флакон, якщо розчин мутний або змінив колір, або в ньому помітні видимі частки.

•&nb= sp;           Не струшуйте флакон.

•&nb= sp;           Наберіть із флакона(-ів) необхідний об’єм лікарського засобу ІМФІНЗІ та додайте його у ємність для внутрішньовенних інфузій, що містить 0,9% розчин хлориду натрію або 5% розч= ин декстрози. Змішайте отриманий розведений розчин шляхом обережного переверта= ння ємності. Не струшуйте цей розчин. Остаточна концентрація розведеного розчину повинна бути від 1 мг/мл до 15 мг/мл.

•&nb= sp;           Утилізуйте частково використа= ні або порожні флакони з-під лікарського засобу ІМФІНЗІ.

Зберігання розчину для інфузій=

•&nb= sp;           ІМФІНЗІ не містить консервант= ів.

•&nb= sp;           Розчин для інфузій потрібно вводити відразу після приготування. Якщо розчин для інфузій не буде вводити= ся відразу та його потрібно зберігати, то загальний час від моменту приготуван= ня до завершення інфузії не повинен перевищувати:

o    28 днів у разі зберігання у х= олодильнику при температурі від 2° до 8 °C;

o    8 годин у разі зберігання при кімнатній температурі до 25 °C.

•&nb= sp;           Не заморожувати.

•&nb= sp;           Не струшувати.

Введення=

•&nb= sp;           Розчин для інфузій вводять внутрішньовенно тривалістю понад 60 хвилин через інфузійну систему, що містить стерильний фільтр із діаметром пор 0,2 або 0,22 мкм для зв’язування низькомолекулярних білків.

•&nb= sp;           Не можна вводити інші лікарсь= кі засоби через ту саму інфузійну систему.

Діти.

Дотепер не встановлено безпеку й ефективність застосування ІМФІНЗІ у дітей.

Передозування.

Інформація про передозування лі= карським засобом ІМФІНЗІ відсутня.

Побічні реакції.

Наведені ни= жче побічні реакції детальніше описані в розділі «Особливості застосування» цієї інструкції для медичного застосування:

-&nb= sp;         Імуноопосередковані побічні реакції;

-          Інфузійні реакції.

Досвід застосування в клінічних дослідження= х

Оскільки клінічні дослідження проводяться в різних умовах, то частоту побічних реакц= ій в клінічних дослідженнях конкретного лікарського засобу не можна безпосередньо порівняти з частотою виникнення по= бічних реакцій в клінічних дослідженнях інших лікарських засобів, тому отримані показники можуть не відображати реальну частоту побічних реакцій, що спостерігається в клінічній практиці.

Дані, описані в розділі «Особливості застосування», відображають застосування лікарського засобу ІМФІНЗІ в 1889 пацієнтів із дослідження PACIFIC (рандомізоване, плацебо-контрольоване дослідження, що включало 475 пацієнтів із НДРЛ III стадії), дослідження Study 1108 (відкрите, неконтрольоване, багатокогортне дослідження, що включало 970 пацієнтів з розповсюдженими солідними пухлинами) та з додаткового відкритого неконтрольованого дослідже= ння, що включало 444 пацієнти з метастатичним раком легень, для лікування якого дурвалумаб поки що не зареєстрований. У всіх цих дослідженнях лікарський за= сіб ІМФІНЗІ вводили в дозі 10 мг/кг внутрішньовенно кожні 2 тижні. Із= 1889 пацієнтів 38% лікувалися протягом ≥6 місяців, а 18% — протягом ≥12 місяців. Дані також відображають застосування лікарського засобу ІМФІНЗІ в комбінації з хіміотерапією 265 пацієнтам у дослідженні CASPIAN (рандомізоване, відкрите дослідження за участю пацієнтів із пДРЛ), 338 пацієнтам із дослідж= ення TOPAZ-1 (рандомізоване подвійне сліпе дослідження у пацієнтів з РЖШ). У дослідженнях CASPIAN та TOPAZ-1 <= span style=3D'mso-spacerun:yes'> лікарський засіб ІМФІНЗІ вводили в дозі 1500 мг кожні 3 або 4 тижні.

Дані, описані в цьому розділі, відображають застосування лікарського засобу ІМФІНЗІ пацієнтам із III стаді= єю НДРЛ, які брали участь у дослідженні PACIFIC, пацієнтам із пДРЛ, які брали участь= у дослідженні CASPIAN, та пацієнтам із РЖШ, які брали участь у дослідженні TOPAZ-1.

Недрібноклі= тинний рак легень

Безпеку застосування ІМФІНЗІ пацієнтам із III стадією НДРЛ, які пройшли дефінітивну хіміопроменеву терапію протягом 42 днів перед початком дослідже= ння лікарського засобу, оцінювали в багатоцентровому, рандомізованому, подвійно сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні PACIFIC. Всього 475 пацієнтів отримували ІМФІНЗІ в дозі 10 мг/кг внутрішньовенно кожні 2 тижні.= У це дослідження не включали пацієнтів із прогресуванням захворювання після хіміопроменевої терапії, з активним або перенесеним протягом 2 років п= еред початком дослідження аутоімунним захворюванням або із захворюваннями, які потребували терапії системними імуносупресорами (див. розділ «Ф= армакодинаміка». Клінічні дослідження)= . = =

Характерист= ики вибірки пацієнтів були такими: середній вік — 64 роки (діапазон в= ід 23 до 90 років), 45% — віком ≥65 років, 70% — чоловіки, 69% — представники європеоїдної раси, 27% — азіати, 75% — колишні курці, 16 % — активні курці, 51% мали 1 бал за шкалою ВООЗ для оцінки загального стану. Усі пацієнти пройшли дефінітивну променеву тер= апію згідно з протоколом, 92 % з них отримали загальну дозу опромінення від= 54 до 66 Гр. Медіана тривалості лікування лікарським засобом ІМФІНЗІ становила 10 місяців (діапазон 0,2–12,6).

15 % пацієнтів припинили застосовувати ІМФІНЗІ через побічні реакції. Найчастіши= ми побічними реакціями, що призводили до припинення терапії лікарським засобом ІМФІНЗІ, були пневмоніт або радіаційний пневмоніт — у 6% пацієнтів. Серйозні побічні реакції виникли у 29% пацієнтів, що отримували ІМФІНЗІ. Найчастішими серйозними побічними реакціями, які відмічалися щонайменше у 2% пацієнтів, були пневмоніт або радіаційний пневмоніт (7%) і пневмонія (6%). Пневмоніт/радіаційний пневмоніт і пневмонія з летальним наслідком були зареєстровані в <2% пацієнтів, і ця частота була схожою в усіх групах дослідження. Найчастішими побічними реакціями (виникали в ≥20% пацієн= тів) були кашель, втома, пневмоніт або радіаційний пневмоніт, інфекції верхніх дихальних шляхів, задишка та висипання.

=

У таблиці&n= bsp;5 узагальнено побічні реакції, що виникали щонайменше в 10% пацієнтів, які отримували ІМФІНЗІ.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-language:UK;mso-bidi-fon= t-weight: bold'>Таблиця 5

Поб= ічні реакції, що виникали в ≥10 % пацієнтів, які брали участь у дослідженні PACIFIC

Побічна реакція

ІМФІНЗІ

Плацебо

N =3D 475

N =3D 234

Будь-якого ступеня
(%)

3–4-го ступеня
(%)

Будь-якого ступеня
(%)

3–4-го ступеня
(%)

З= боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Кашель/продуктивний кашель<= o:p>

40

0,6

30

0,4

Пневмоніт^*/радіа= ційний пневмоніт

34

3,4

25

3,0

Задишка^†

25

1,5

25

2,6

З боку шлунково-кишкового тракту

Діарея

18

0,6

19

1,3

Біль у животі^‡

10

0,4

6

0,4

З боку ендокринної системи

Гіпотиреоз^§

12

0,2

1,7

0

З боку шкіри і підшкірних тканин

Висипання^¶<= /o:p>

23

0,6

12

0

Свербіж^#

12

0

6

0

З= агальні розлади

Втома^Þ

34

0,8

32

1,3

Лихоманка=

15

0,2

9

0

І= нфекції

Інфекції верхніх дихальних шляхів^ß

26

0,4

19

0

Пневмонія^à

17

7

12

6

^*Вкл= ючає гостру інтерстиціальну пневмонію, інтерстиціальне захворювання легень, пневмоніт, фіброз легень.

^†Вкл= ючає задишку та задишку при фізичному навантаженні.=

^‡Вкл= ючає біль у животі, біль внизу живота, біль у верхній частині живота та біль у б= оці.=

^§Вкл= ючає аутоімунний гіпотиреоз і гіпотиреоз.

^¶Вкл= ючає еритематозні, генералізовані, макулярні, макуло-папульозні, папульозні, сверблячі, пустульозні висипання, еритему, екзему, висипання та дерматит.=

^#Вкл= ючає генералізований і локальний свербіж.

^ÞВключає астенію та втому.

^ßВключає ларингіт, назофарингіт, паратонзилярний абсцес, фарингіт, рин= іт, синусит, тонзиліт, трахеобронхіт та інфекцію верхніх дихальних шляхів.=

^àВключає інфекційні захворювання легень, пневмоцистну, аденовірусну, бактеріальну, цитомегаловірусну, гемофільну, клебсієльну, некротизуючу, пневмококову та стрептококову пневмонії.

Іншими побічними реакціями, що виникали менш ніж у 10% пацієнтів= , які отримували препарат ІМФІНЗІ, були: дисфонія, дизурія, нічна пітливість, периферичні набряки та підвищена чутливість до інфекційних захворювань. З постмаркетингових даних повідомлялося про випадки поперечного мієліту з частотою «Невідомо».

У таблиці&n= bsp;6 узагальнено відхилення від норми лабораторних показників, що відмічалися щонайменше в 20% пацієнтів, які отримували ІМФІНЗІ.

=

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-language:UK'>Таблиця&nbs= p;6

Відхилення = від норми лабораторних показників, що в порівнянні з вихідним рівнем погіршилис= я в ≥20 % пацієнтів із дослідження PACIFIC

Відхилення лабораторних показників від норми

ІМФІНЗІ

Плацебо

Будь-якого ступеня^*(%)^†

3-го або 4-го ступеня
(%)

Будь-якого ступеня^*(%)^†

3-го або 4-го ступеня
(%)

Б= іохімічний аналіз крові

Гіперглікемія

52

8

51

8

Гіпокальціємія

46

0,2<= /o:p>

41

0

Підвищення рівня АЛТ

39

2,3<= /o:p>

22

0,4<= /o:p>

Підвищення рівня АСТ

36

2,8<= /o:p>

21

0,4<= /o:p>

Гіпонатріємія

33

3,6<= /o:p>

30

3,1<= /o:p>

Гіперкаліємія

32

1,1<= /o:p>

29

1,8<= /o:p>

Підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази (ГГТ)

24

3,4<= /o:p>

22

1,7<= /o:p>

З= агальний аналіз крові

Лімфопенія

43

17

39

18

^*Кла= сифіковано згідно з Загальними термінологічними критеріями для побічних реакцій (СТСАЕ) Національного інституту онкології (NCI) США, версією 4.0.

^†При кожній оцінці частоти враховували кількість пацієнтів, у яких були результа= ти лабораторних аналізів, зроблених перед початком дослідження та принаймні од= ин раз під час дослідження: у групі ІМФІНЗІ (діапазон: 464–470) і групі плацебо (діапазон: 224–228).

Дрібноклітин= ний рак легень

Безпеку застосування лікарського засобу ІМФІНЗІ в комбінації з етопозидом і карбоплатином або цисплатином пацієнтам із пДРЛ, які раніше не отримували лікування, оцінювали під час рандомізованого, відкритого, багатоцентрового, контрольованого за активним лікарським засобом дослідження CASPIAN. Усього 265 пацієнтів отримували ІМФІНЗІ в дозі 1500 мг у комбінації з хіміотерапією кожні 3 тижні протягом 4 циклів, після чого застосовували ІМФІНЗІ в дозі 1500 мг кожні 4 тижні до прогресуван= ня захворювання або до появи неприйнятних проявів токсичності. У дослідження не включалися пацієнти з активним або перенесеним аутоімунним захворюванням аб= о із захворюваннями, які потребують лікування системними кортикостероїдами чи імуносупресорами (див. розділ «Клінічні досліджен= ня»).

Із 265 пацієнтів, які отримували лікарський засіб ІМФІНЗІ, 49 % лікувалися протягом ≥ 6 місяців, а 19 % — протягом ≥ 1= 2 місяців.

Із 266 пацієнтів, які отримували лише хіміотерапію, 57 % пройшли 6 циклів хіміотерапії, а 8 % після хіміотерапії перенесли профілактич= не опромінення черепа (PCI).

У групі ліку= вання ІМФІНЗІ в комбінації з хіміотерапією 7 % пацієнтів припинили застосову= вати ІМФІНЗІ через побічні реакції, які включали пневмоніт, гепатотоксичність, нейротоксичність, сепсис, діабетичний кетоацидоз та панцитопенію (кожна з реакцій виникала не більше ніж в 1 пацієнта). Серйозні побічні реакції виникли у 31 % пацієнтів, що отримували ІМФІНЗІ в комбінації з хіміоте= рапією. Найчастішими серйозними побічними реакціями, які відзначалися щонайменше в 1 % пацієнтів, були фебрильна нейтропенія (4,5 %), пневмонія (2,3 %), анемія (1,9 %), панцитопенія (1,5 %), пневмоніт (1,1 %) та хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ) (1,1 = %). Фатальні побічні реакції виникли у 4,9 = ;% пацієнтів, які отримували ІМФІНЗІ в комбінації з хіміотерапією. Вони включа= ли панцитопенію, сепсис, септичний шок, тромбоз легеневої артерії, легеневу емболію та гепатит (кожна з реакцій виникала не більше ніж в 1 пацієнт= а), а також раптову смерть (2 пацієнти). Найчастішими побічними реакціями = (що виникали у ≥ 20 % пацієнтів) були нудота, втома/астенія та алопе= ція.

У таблиці&nb= sp;7 наведено побічні реакції, що виникали в пацієнтів, які отримували ІМФІНЗІ в комбінації з хіміотерапією.

Та= блиця 7

Побічні реак= ції, що виникали в ≥ 10 % пацієнтів, які брали участь у дослідже= нні CASPIAN

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>ІМФІНЗІ з етопозидом і карбоплатином= або цисплатином

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>N =3D 265

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>Етопозид і карбоплатин=

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>або цисплатин

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>N =3D 266

Побічна реакція

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>Будь-якого ступеня (%)=

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>3–4 ступеня

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>Будь-якого ступеня (%)=

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>3–4 ступеня

З боку органів дихання, грудної кліт= ки та середостіння<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman"'>

Кашель/ продуктивний кашель

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>15

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>0,8

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>9

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>0

З боку шлунково-кишкового тракту

Нудота

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>34

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>0,4

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>34

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>1,9

Запор

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>17

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>0,8

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>19

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>0

Блювання

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>15

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>0

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>17

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>1,1

Діарея

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>10

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>1,1

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>11

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>1,1

З боку ендокринної системи

Гіпертиреоз^*

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>10

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>0

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>0,4

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>0

З боку шкі= ри та підшкірної клітковини

Алопеція

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>31

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>1,1

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>34

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>0,8

Висипання^†<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>11

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>0

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>6

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>0

Загальні розлади та реакції в місці введення

Втома/астенія

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>32

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>3,4

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>32

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>2,3

З боку обм= іну речовин і харчування

Зниження апетиту

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>18

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>0,8

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>17

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>0,8

^*<=
/span>Включає гіпертиреоз та Базедову хворобу.

^†<=
/span> В= ключає еритематозні, генералізовані, макулярні, макуло-папульозні, папульозні, сверблячі, пустульозні висипання, еритему, екзему, висипання та дерматит.

=

У таблиці 8 наведено відхилення лабораторних показників від норми, що відзначалися у ≥ 20 % пацієнтів, які отримували ІМФІНЗІ в комбінації з хіміотерапією.

Таблиця 8

Відхилення в= ід норми лабораторних показників, що в порівнянні з вихідним рівнем погіршилис= я в ≥20 %^* пацієнтів із дослідження CASPIAN

= ІМФІНЗІ плюс етопозид<= /p>
= та карбоплатин<= /p>
<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk149033781'>або цисплатин

= Етопозид та

= карбоплатин або

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk149033781'>цисплатин

Відхилення лабораторних показників в= ід норми

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk149033781'>3–4 ступеня^† (%)^‡

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk149033781'>3–4 ступеня^† (%)^‡

Біохімічний аналіз крові

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk149033781'>

Гіпонатріємія

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk149033781'>11

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk149033781'>13

Гіпомагніємія

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk149033781'>11

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk149033781'>6

Гіперглікемія

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk149033781'>5

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk149033781'>5

= Підвищення рівня лужної фосфатази

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk149033781'>4,9

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk149033781'>3,5

Підвищення рівня АЛТ

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk149033781'>4,9

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk149033781'>2,7

Підвищення рівня АСТ

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk149033781'>4,6

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk149033781'>1,2

Гіпокальціємія

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk149033781'>3,5

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk149033781'>2,4

Підвищення рівня креатиніну в крові<= /span>

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk149033781'>3,4

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk149033781'>1,1

Гіперкаліємія

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk149033781'>1,5

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk149033781'>3,1

Зниження концентрації тиреотропного гормону (ТТГ) на вихідному рівні < НМН^§ та ≥&nbs= p;НМН

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk149033781'>НЗ

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk149033781'>НЗ

Загальний аналіз крові=

Нейтропенія

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk149033781'>41

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk149033781'>48

Лімфопенія

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk149033781'>14

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk149033781'>13

Анемія

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk149033781'>13

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk149033781'>22

Тромбоцитопенія

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk149033781'>12

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk149033781'>15

^*Граничні значення частоти визначають за зміною (будь-якого ступеня) показника від вихідного рівня.

^†   Класифіковано згідно з Загальними крите= ріями термінології для позначення побічних явищ (СТСАЕ) Національного інституту онкології (NCI) США, версія 4.03.

^‡   При кожній оцінці частоти враховували кількість пацієнтів, у яких були результати лабораторних аналізів, зроблени= х на вихідному рівні та принаймні один раз під час дослідження: у групі ІМФІНЗІ (діапазон: 258–263) та групі хіміотерапії (діапазон: 253–262), за винятком визначення рівня магнію в групі ІМФІНЗІ + хіміотерапія (18) та в групі хіміотерапії (16).

^§<=
/span>   НМН — нижня межа норми.=

<= /o:p>

Рак жовчовив= ідних шляхів

Безпеку застосування лікарського засобу ІМФІНЗІ у комбінації з гемцитабіном та цисплатином при місцево-поширеному або метастатичному РЖШ оцінювали у рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому багатоцентровому дослідженні TOPAZ-1. Усього 338 пацієнтів отримували ІМФІНЗІ в дозі 1500 мг= у комбінації з гемцитабіном та цисплатином кожні 3 тижні протягом 8 циклів, п= ісля чого застосовували ІМФІНЗІ в дозі 1500 мг кожні 4 тижні до прогресування захворювання або до появи неприйнятних проявів токсичності. У дослідження не включалися пацієнти з активними або перенесеними аутоімунними або запальними захворюваннями, ВІЛ-інфекцією чи іншими активними інфекціями, включно з туберкульозом або гепатитом C (ди= в. розділ «Клінічні дослідження»).

<= /o:p>

У групі ліку= вання ІМФІНЗІ в комбінації з хіміотерапією, 6 % пацієнтів припинили застосовувати ІМФІНЗІ через побічні реакції. Найчастішими явищами, що призводили до припинення лікування, були сепсис (3 пацієнти) та ішемічний інсульт (2 пацієнти). Інші явища були розподілені за класом систем органів та зареєстровані по 1 для пацієнта. Серйозні побічні реакції виникли у 47 % пацієнтів, що отримували ІМФІНЗІ в комбінації з хіміотерапією. Найчастішими серйозними побічними реакціями, які відзначалися щонайменше у 2% пацієнтів, були холангіт (7 %), пірексія (3,8 %), анемія (3,6 %), сепсис (3,3 %) та гостра ниркова недостатність (2,4 %). Серйозні побічні реакції= з летальними наслідками виникли у 3,6 % пацієнтів, які отримували ІМФІНЗІ в комбінації з хіміотерапією. До них належать ішемічний або геморагічний інсу= льт (4 пацієнти), сепсис (2 пацієнти), кровотеча із верхніх відділів шлунково-кишкового тракту (2 пацієнти). Найчастішими побічними реакціями (виникали у ≥20% пацієнтів) були втома, нудота, закреп, зниження апет= иту, біль у животі, висип та пірексія. У таблиці 9 наведено побічні реакції, що виникали в пацієнтів, які отримували ІМФІНЗІ в комбінації з хіміотерапією.<= o:p>

Та= блиця 9

Побічні реак= ції, що виникали у ≥10 % пацієнтів, які брали участь у дослідженні TOPAZ-1=

<= /o:p>

&nbs= p;

ІМФІНЗІ у комбінації з гемцитабіном та цисплатином

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= N =3D 338

Плацебо у комбінації з гемцитабіном та цисплатином

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= N =3D 342

Побічна ре= акція

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= Будь-якого ступеня^* (%)

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 3–4 ступеня^* (%)

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= Будь-якого ступеня^* (%)

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 3–4 ступеня^* (%)

Загальні р= озлади та реакції в місці введення

Втома^=
†

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 42

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 6

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 43

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 6

Лихоманка<= /span>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 20

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 1,5

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 16

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 0,6

З боку шлунково-кишкового тракту

Нудота

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 40

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 1,5

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 34

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 1,8

Закреп

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 32

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 0,6

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 29

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 0,3

Біль у жив= оті^‡

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 24

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 0,6

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 23

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 2,9

Блювання

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 18

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 1,5

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 18

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 2,0

Діарея

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 17

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 1,2

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 15

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 1,8

З боку обм= іну речовин і харчування<= /o:p>

Зниження а= петиту

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 26

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 2,1

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 23

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 0,9

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Висипання<= sup>§

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 23

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 0,9

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 14

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 0

Свербіж

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 11

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 0

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 8

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 0

Психічні р= озлади

Безсоння

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 10

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 0

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 11

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 0

^*<=
/span> Класифіковано згідно з Загальними критеріями термінології для позначення по= бічних явищ (СТСАЕ) Національного інституту онкології (NCI) США, версія 5.0

^†<=
/span> В= ключає втому, загальну слабкість, втому, пов’язану з раком, а також астенію.<= /o:p>

^‡<=
/span> В= ключає біль у животі, біль внизу живота, біль у верхній частині живота та біль у б= оці.

^§<=
/span> В= ключає макулярний висип, макуло-папульозний висип, морбіліформний висип, папульозн= ий висип, сверблячий висип, пустулярний висип, еритематозний висип, акнеформний дерматит, бульозний дерматит, медикаментозний висип, екзему, еритему, дерма= тит та висип.

<= /o:p>

У таблиці&nb= sp;10 наведено відхилення лабораторних показників від норми, що відзначалися у пацієнтів, які отримували ІМФІНЗІ в комбінації з хіміотерапією.<= /span>

Та= блиця 10

Відхилення в= ід норми лабораторних показників, що в порівнянні з вихідним рівнем погіршилис= я в ≥ 20%^* пацієнтів із дослідження TOPAZ-1<= /p>
<= /o:p>

&nbs= p;

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= ІМФІНЗІ у комбінації з гемцитабіном та цисплатином

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= Плацебо у комбінації з гемцитабіном та цисплатином

Відхилення лабораторних показників від норми

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 3–4 ступеня^† (%)

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 3–4 ступеня^† (%)

Біохімічний аналіз крові

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bid= i-language: UK'>

Гіпонатріє= мія

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 18

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 13

Підвищення= рівня гамма-глутамілтрансферази

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 12

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 13

Підвищення= рівня білірубіну

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 10

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 14

Гіпокалієм= ія

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 8

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 4,4

Підвищення= рівня АСТ

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 8

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 8

Підвищення= рівня АЛТ

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 7

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 6

Підвищення= рівня креатиніну в крові

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 5

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 2,1

Гіпомагніє= мія

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 4,5

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 2,2

Гіпоальбум= інемія

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 3,6

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 2,9

Гіперкаліє= мія

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 2,1

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 2,1

Підвищення= рівня лужної фосфатази<= /o:p>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 1,8

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 3,8

Гіпокальці= ємія

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 1,8

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 2,4

Загальний = аналіз крові

Нейтропені= я

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 48

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 49

Анемія

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 31

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 28

Лейкопенія

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 28

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 28

Лімфопенія=

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 23

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 15

Тромбоцито= пенія

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 18

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 18

^*<=
/span> Г= раничні значення частоти визначають за зміною (будь-якого ступеня) показника від вихідного рівня

^†<=
/span> Класифіковано згідно з Загальними критеріями термінології для позначення побічних явищ (СТСАЕ) Національного інституту онкології (NCI) США, версія 5= .0. При кожній оцінці частоти враховували кількість пацієнтів, у яких були результати лабораторних аналізів, зроблених на вихідному рівні та принаймні один раз під час дослідження: ІМФІНЗІ + Гем/Цис (діапазон: від 312 до 335) = та плацебо + Гем/Цис (діапазон: від 319 до 341).

Імуногенніс= ть=

Частота виявлення антитіл до лікарських засобів значною мірою залежить від чутливос= ті та специфічності тест-систем. Відмінності в методах визначення не дозволяють провести значуще порівняння частоти утворення антитіл до лікарського засобу (АЛЗ) у дослідженнях, описаних нижче, із частотою АЛЗ в інших дослідженнях.=

=

Із 2280 пацієнтів, які отримували лікарський засіб ІМФІНЗІ як монотерапію в дозі 10 мг/кг кожні 2 тижні або 20 мг/кг кожні 4 тижні, у 69 пацієнтів (3 %) були позитивні результати тесту на антитіла до лікарського засобу (АЛЗ) та у 12 пацієнтів (0,5 %) — позитивні резул= ьтати тесту на нейтралізуючі антитіла. Імовірно, поява АЛЗ до дурвалумабу не має клінічно значущого впливу на його фармакокінетику або безпеку.

&nb= sp;

Із 201 пацієнта, які протягом дослідження CASPIAN застосовували ІМФІНЗІ в дозі 150= 0 мг кожні 3 тижні в комбінації з хіміотерапією (всього чотири дози), після чого отримували ІМФІНЗІ в дозі 1500 мг кожні 4 тижні, в жодного пацієнта не було позитивного результату тесту на АЛЗ, які з’явилися під час лікування.

&nb= sp;

Із 240 пацієнтів, які протягом дослідження TOPAZ-1 застосовували ІМФІНЗІ в дозі 15= 00 мг кожні 3 тижні в комбінації з хіміотерапією (до 8 циклів), після чого отримували ІМФІНЗІ в дозі 1500 мг кожні 4 тижні, у 2 (0,8 %) пацієнтів були позитивні результати тесту на АЛЗ, які з’явилися під час лікування, та нейтралізуючі антитіла, відповідно. Кількість пацієнтів, у яких відбувається розвиток АЛЗ під час лікування або нейтралізуючих антитіл, була недостатньою (по 2 пацієнти), щоб визначити, чи впливають АЛЗ на фармакокінетику, фармакодинаміку, безпеку та/або ефективність лікарського засобу ІМФІНЗІ.

<= /u>

Повідомлення п= ро побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає зм= огу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнт= ам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: = https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. =

Невідкритий флакон

36 місяців.

Умови зберігання.

Невідкритий флакон

Зберігати в холодильнику при температ= урі від 2 до 8 °C в оригінальній упаковці для захисту від дії світла. Не заморожува= ти. Не струшувати.

Збері= гати в недоступному для дітей місці.

Розведений розчин

Розчин для інфузій потрібно вводити відразу після приготування. Якщо ро= зчин для інфузій не буде вводитися відразу та його потрібно зберігати, то загаль= ний час від моменту приготування не повинен перевищувати:

• 28 днів у разі зберігання у холодильнику при температурі від 2 до 8 °C;

• 8 годин у разі зберігання при кімнатній температурі до 25 °C.

Упаковка.

1 флакон (120 мг/2,4 мл) з пробкою та ковпачк= ом «flip-off» у картонній коробці або 1 флакон (500 мг/10 мл) з пробкою та ковпачком «flip-off» у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.<= /p>
=

Виробник.

АстраЗенека АБ.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Гертуневеген, Содертал’є, 152 5= 7, Швеція.

Побічна реакція	Ступінь тяжкості^*<= /o:p>	Коригування дози
Імуноопосередковані побічні реакції= (див. розділ «Особливості застосування»)
Пневмоніт	2 ступінь	Призупинення лікування^†
3 або 4 ступінь	Повне припинення лікування.
Коліт	2 чи 3 ступінь	Призупинення лікування^†
4 ступінь	Повне припинення лікування.
	Підвищення рівня АЛТ чи АСТ від більше ніж 3 до 8 разів від ВМН чи підвищення рівня загального білірубіну від більше ніж 1,= 5 до 3 разів від ВМН.<= /o:p>	Призупинення лікування^†
Гепатит без ураження печінки пухлиною =	Підвищення рівня АЛТ чи АСТ більше ніж у 8 разів= від ВМН чи підвищення рівня загального білірубіну більше ніж у 3 рази від ВМН.	Повне припинення лікування.
Гепатит з ураженням печінки пухлиною^‡	Рівень АСТ чи АЛТ від більше ніж 1 до 3 разів вищий від ВМН на вихідному рівні та підвищується від більше ніж 5 до 10 разів від ВМН або рівень АСТ чи АЛТ в= ід більше ніж 3 до 5 разів вищий від ВМН на вихідному рівні та підвищується = від більше ніж 8 до 10 разів від ВМН	Призупинення лікування^†
Підвищення рівня АЛТ чи АСТ більше ніж у 10 разів від ВМН чи підвищення рівня загального білірубіну більше ніж у 3 рази від ВМН	Повне припинення лікування.
Ендокринопатії	3 або 4 ступінь	Призупинити застосування лікарського засобу до стабілізації клінічного стану чи<= /o:p> повне припинення лікування лікарським засобом залежно від ступеня тяжкості
Нефрит із порушенням функції нирок	Підвищення рівня креатиніну в крові 2 або 3 ступеня	Призупинення лікування^†
Підвищення рівня креатиніну в крові 4 ступеня	Повне припинення лікування.
Ексфоліативна дерматологічна патологія	Підозра на ССД, ТЕН чи МРЕСП	Призупинення лікування^†
Підтверджений діагноз ССД, ТЕН чи МРЕСП	Повне припинення лікування.
Міокардит	2, 3 або 4 ступінь	Повне припинення лікування.
Неврологічна токсичність	2 ступінь	Призупинення лікування^†
3 або 4 ступінь	Повне припинення лікування.
Імуноопосередкований поперечний мієліт	Будь-якого ступеня	Повне припинення лікування.
Інші побічні реакції
Інфузійні реакції (див. розділ «Особливо= сті застосування»)	1 чи 2 ступінь	Призупинення введення або зменшення швидкості інфузії.
3 або 4 ступінь	Повне припинення лікування.

Побічна реакція	ІМФІНЗІ	Плацебо
N =3D 475	N =3D 234
Будь-якого ступеня (%)	3–4-го ступеня (%)	Будь-якого ступеня (%)	3–4-го ступеня (%)
З= боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння
Кашель/продуктивний кашель<= o:p>	40	0,6	30	0,4
Пневмоніт^*/радіа= ційний пневмоніт	34	3,4	25	3,0
Задишка^†	25	1,5	25	2,6
З боку шлунково-кишкового тракту
Діарея	18	0,6	19	1,3
Біль у животі^‡	10	0,4	6	0,4
З боку ендокринної системи
Гіпотиреоз^§	12	0,2	1,7	0
З боку шкіри і підшкірних тканин
Висипання^¶<= /o:p>	23	0,6	12	0
Свербіж^#	12	0	6	0
З= агальні розлади
Втома^Þ	34	0,8	32	1,3
Лихоманка=	15	0,2	9	0
І= нфекції
Інфекції верхніх дихальних шляхів^ß	26	0,4	19	0
Пневмонія^à	17	7	12	6

Відхилення лабораторних показників від норми	ІМФІНЗІ	Плацебо
Будь-якого ступеня^*(%)^†	3-го або 4-го ступеня (%)	Будь-якого ступеня^*(%)^†	3-го або 4-го ступеня (%)
Б= іохімічний аналіз крові
Гіперглікемія	52	8	51	8
Гіпокальціємія	46	0,2<= /o:p>	41	0
Підвищення рівня АЛТ	39	2,3<= /o:p>	22	0,4<= /o:p>
Підвищення рівня АСТ	36	2,8<= /o:p>	21	0,4<= /o:p>
Гіпонатріємія	33	3,6<= /o:p>	30	3,1<= /o:p>
Гіперкаліємія	32	1,1<= /o:p>	29	1,8<= /o:p>
Підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази (ГГТ)	24	3,4<= /o:p>	22	1,7<= /o:p>
З= агальний аналіз крові
Лімфопенія	43	17	39	18

	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>ІМФІНЗІ з етопозидом і карбоплатином= або цисплатином <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>N =3D 265	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>Етопозид і карбоплатин= <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>або цисплатин <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>N =3D 266
Побічна реакція	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>Будь-якого ступеня (%)=	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>3–4 ступеня	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>Будь-якого ступеня (%)=	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>3–4 ступеня
З боку органів дихання, грудної кліт= ки та середостіння<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman"'>
Кашель/ продуктивний кашель	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>15	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>0,8	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>9	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>0
З боку шлунково-кишкового тракту
Нудота	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>34	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>0,4	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>34	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>1,9
Запор	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>17	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>0,8	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>19	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>0
Блювання	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>15	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>0	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>17	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>1,1
Діарея	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>10	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>1,1	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>11	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>1,1
З боку ендокринної системи
Гіпертиреоз^*	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>10	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>0	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>0,4	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>0
З боку шкі= ри та підшкірної клітковини
Алопеція	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>31	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>1,1	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>34	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>0,8
Висипання^†<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>11	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>0	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>6	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>0
Загальні розлади та реакції в місці введення
Втома/астенія	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>32	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>3,4	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>32	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>2,3
З боку обм= іну речовин і харчування
Зниження апетиту	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>18	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>0,8	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>17	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk148977823'>0,8

	= ІМФІНЗІ плюс етопозид<= /p> = та карбоплатин<= /p> <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk149033781'>або цисплатин	= Етопозид та = карбоплатин або <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk149033781'>цисплатин
Відхилення лабораторних показників в= ід норми	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk149033781'>3–4 ступеня^† (%)^‡	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk149033781'>3–4 ступеня^† (%)^‡
Біохімічний аналіз крові	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk149033781'>
Гіпонатріємія	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk149033781'>11	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk149033781'>13
Гіпомагніємія	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk149033781'>11	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk149033781'>6
Гіперглікемія	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk149033781'>5	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk149033781'>5
= Підвищення рівня лужної фосфатази	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk149033781'>4,9	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk149033781'>3,5
Підвищення рівня АЛТ	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk149033781'>4,9	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk149033781'>2,7
Підвищення рівня АСТ	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk149033781'>4,6	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk149033781'>1,2
Гіпокальціємія	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk149033781'>3,5	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk149033781'>2,4
Підвищення рівня креатиніну в крові<= /span>	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk149033781'>3,4	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk149033781'>1,1
Гіперкаліємія	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk149033781'>1,5	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk149033781'>3,1
Зниження концентрації тиреотропного гормону (ТТГ) на вихідному рівні < НМН^§ та ≥&nbs= p;НМН	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk149033781'>НЗ	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk149033781'>НЗ
Загальний аналіз крові=
Нейтропенія	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk149033781'>41	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk149033781'>48
Лімфопенія	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk149033781'>14	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk149033781'>13
Анемія	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk149033781'>13	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk149033781'>22
Тромбоцитопенія	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk149033781'>12	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk149033781'>15

&nbs= p;	ІМФІНЗІ у комбінації з гемцитабіном та цисплатином <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= N =3D 338	Плацебо у комбінації з гемцитабіном та цисплатином <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= N =3D 342
Побічна ре= акція	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= Будь-якого ступеня^* (%)	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 3–4 ступеня^* (%)	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= Будь-якого ступеня^* (%)	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 3–4 ступеня^* (%)
Загальні р= озлади та реакції в місці введення
Втома^= †	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 42	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 6	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 43	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 6
Лихоманка<= /span>	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 20	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 1,5	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 16	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 0,6
З боку шлунково-кишкового тракту
Нудота	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 40	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 1,5	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 34	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 1,8
Закреп	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 32	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 0,6	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 29	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 0,3
Біль у жив= оті^‡	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 24	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 0,6	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 23	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 2,9
Блювання	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 18	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 1,5	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 18	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 2,0
Діарея	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 17	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 1,2	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 15	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 1,8
З боку обм= іну речовин і харчування<= /o:p>
Зниження а= петиту	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 26	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 2,1	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 23	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 0,9
З боку шкіри та підшкірної клітковини
Висипання<= sup>§	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 23	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 0,9	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 14	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 0
Свербіж	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 11	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 0	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 8	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 0
Психічні р= озлади
Безсоння	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 10	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 0	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 11	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 0