ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу<= /p>

Доксорубіцин-Віста

(Doxorubicine-Vista= )

Склад:

діюча речовина: doxorubicin;

1 мл концентрату містить 2 мг доксорубіцину гідрохлориду;
допоміжні речовини: натрію хлорид, розчин кислоти хлористоводневої 0,1 М, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин червоного кольору.

Фармакотерапевтична група.= Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби. Цитотоксичні антибіотики та споріднені речовини. Код АТХ L01D В01.

Фармакологічні властивості= .

Фармакодинаміка.

Доксорубіцин − цитотоксичний антрацикліновий антибіотик, виділений із культури Streptomyces peucetius var. caesius. Тепер доксорубіцин виробляють напівсинтетично з даунорубіцину.=

Точний механізм дії остаточно= не з’ясований. Припускається, що доксорубіцин виявляє свій протипухлинний ефект через цитотоксичні механізми дії, особливо шляхом інтеркаляції ДНК, пригніч= ення ферменту топоізомерази II, а також утворення активних форм кисню (АФК). Всі вони мають шкідливий вплив на синтез ДНК: інтеркаляція молекули доксорубіци= ну призводить до пригнічення РНК і ДНК-полімерази шляхом порушення розпізнаван= ня основ і специфічності послідовностей. Пригнічення топоізомерази II спричиняє одно- і дволанцюгові розриви спіралі ДНК. Розщеплення ДНК також виникає внаслідок хімічної реакції з високоактивними формами кисню, такими як гідро= ксильний радикал ОН^*, наслідками чого є мутагенез та хромосомні аберації.=

Специфіка токсичності доксорубіцину, очевидно, пов’язана насамперед із проліферативною активністю здорової тканини. Таким чином, кістков= ий мозок, шлунково-кишковий тракт і статеві залози є основними пошкодженими нормальними тканинами.

Однією з головних причин неефективності лікування доксорубіцином та іншими антрациклінами є розвиток резистентності. Для подолання клітинної резистентності до доксорубіцину слід застосовувати антагоністи кальцію, наприклад верапаміл, оскільки первинною мішенню є клітинна мембрана. Верапа= міл блокує повільні кальцієві канали і може посилювати клітинне захоплення доксорубіцину. Слід зазначити, що при комбінованому застосуванні доксорубіц= ину і верапамілу спостерігаються тяжкі токсичні ефекти.=

Фармакокінетика.

Розподіл

Після внутрішньовенного введе= ння доксорубіцин швидко виводиться з крові і широко розповсюджується по тканина= х, включаючи легені, печінку, серце, селезінку, лімфатичні вузли, кістковий мо= зок та нирки. Об’єм розподілу становить приблизно 25 л/кг. Ступінь зв’язування з білками плазми крові становить 60-70 %.

Доксорубіцин не проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр, хоча за наявності метастазів головного мозку або лейкозної церебральної дисемінації у лікворі можуть досягатися більш високі рівні препарату. Доксорубіцин швидко поширюється в асцит, де він досягає бі= льш високих концентрацій, ніж у плазмі. Доксорубіцин виділяється у грудне молок= о.

Виведення

Виведення доксорубіцину з крові є трифазним із періодами напіввиведення в 12 хвилин (розподіл), 3,3 години та 30 годин. Доксорубіцин піддається швидкому метаболізму в печінці. Основним метаболітом є менш активний 13 дигідродеривативний доксорубіцинол. Іншими метаболітами є деоксирубіцин аглікон, глюкуронідний і сульфат= ний кон’югат. Приблизно 40-50 дози виділяється з жовчю протягом 7 днів, з яких приблизно половина виводиться з організму у вигляді незміненого лікарського засобу, а решта - у вигляді метаболітів. Тільки 5-15 % введеної дози виводиться із сечею.

Особливі групи пацієнтів

Оскільки виведення доксорубіцину здійснюється в основному через печінку, дисфункція печінки призводить до уповільненої екскреції, а отже, до збільшення утримання та накопичення в плазмі крові і тканинах.

Хоча ниркова екскреція є другорядним шляхом виведення для доксорубіцину, тяжка ниркова недостатність може впливати на повне виведення.

У дослідженні серед пацієн= тів з надмірною масою тіла (>130 % від ідеальної маси тіла) кліренс доксорубіцину був скорочений, а період напіврозпаду збільшувався порівняно з контрольною групою пацієнтів з нормальною масою тіла.

Клінічні характеристики.

Показанн= я.

Лікування широкого спектра неопластичних захворювань, у тому числі гост= рої лейкемії, лімфоми, злоякісних новоутворень у дітей та солідних пухлин у дорослих, зокрема карциноми молочної залози та легень.

Протипоказання.=

Підвищена чутливість до діючої речовини або до інших складових лікарського засобу, інших антрациклінів або антрацендіонів. Вагітність, період годування груддю.

При внутрішньовенному введенн= і:

Персистуюча мієлосупресія; тя= жкі порушення функції печінки; тяжкі порушення функції міокарда; нестабільна стенокардія; нещодавно перенесений інфаркт міокарда; тяжка аритмія; серцева недостатність 4-го ступеня; гостра запальна кардіоміопатія; гострий інфаркт міокарда; гостра інфекція; тяжкий стоматит, спровокований попереднім лікува= нням із застосуванням цитотоксичних засобів та/або опромінюванням (у тому числі у пацієнтів із високим ризиком кровотечі); наявність виразок ротової порожнин= и; продромальними симптомами може бути відчуття печіння, подовження лікування = при наявності цього симптому не рекомендовано; гострий розвиток серцевої недостатності; попереднє лікування максимальними кумулятивними дозами доксорубіцину, даунорубіцину, епірубіцину, ідарубіцину та/або іншими антрациклінами та антрацендіонами.

При внутрішньоміхуровому введенні:=

інфекції сечовидільного тракту; запалення сечового міхура; гематурія.

Не застосовувати інтравезикально для лікування раку сечового міхура хворим зі стенозом уретри, у яких не можлива катетеризація; хворим з інвазивними пухлинами, які проникли крізь стінки сечового міхура.<= /span>

&nb= sp;

Особливі заходи безпеки.

Доксоруб= іцин є сильнодіючим цитотоксичним лікарським засобом, який можуть призначати, підготовлювати та вводити тільки фахівці, які пройшли підготовку щодо безпечного застосування лікарського засобу. Вміст флакона знаходиться під від’ємним тиском для зменшення утворення аерозолю п= ри відновленні розчину, тому слід дотримуватися особливої обережності при введ= енні голки. Слід уникати вдихання аерозолю, що утворюється при відновленні розчи= ну.

При застосуванні доксорубіцину слід дотримуватися таких інструкцій.<= /span>

Приготування:

Цит= остатики підготовлюються для застосування тільки персоналом, який пройшов навча= ння щодо безпечного поводження з такими лікарськими засобами. Перед початк= ом роботи слід ознайомитися з відповідними чинними настановами.

Ваг= ітних жінок не слід допускати до роботи з цим лікарським засобом.

Пер= сонал, який працює з доксорубіцином, повинен використовувати захисний одяг: окуляри, халат, одноразові рукавички і маски.

Для розчинення препар= ату слід використовувати відповідну зону (краще під ламінарним потоком повітря). Робочу поверхню необхідно вкрити одноразовим абсорбуючим папером із пластиковою осново= ю.

Всі матеріали, що використовуються для розчинення, введення або прибирання, включаючи рукавички, слід зібрати в пакети, призначені для високотокси= чних відходів, з метою подальшої високотемпературної утилізації (700 ^&=
#9675;С).

Зав= жди необхідно мити руки після зняття рукавичок.

Забруднення:

У р= азі контакту препарату зі шкірою забруднену ділянку слід ретельно промити<= span style=3D'mso-spacerun:yes'> водою з милом або розчином натрію бікарбонату. Однак при цьому не слід використовувати щітку. М’який крем можна використовувати для лікування транзиторного свербежу шкіри.

У р= азі контакту лікарського засобу з очима слід промити око (очі), притримуючи повіки, великою кількістю води щонайменше протягом 15 хвилин або звича= йним розчином натрію хлориду для ін’єкцій 9 мг/мл (0,9 %). Потім необхідно звернутися до лікаря.

Роз= чин, що витік або був розлитий, слід розвести розчином натрію хлориду з 1 % активного хлору або фосфатним буфером (pH>8) до знебарвлення розчин= у. Використовувати тканину/губку, що зберігається у вказаному місці. Пром= ити два рази водою. Покласти всі тканини у пластиковий пакет і герметично<= span style=3D'mso-spacerun:yes'> закрити для спалювання.

&nb= sp;

Утилізація:

Препарат призначений тільки для одноразового використання. Будь-який невикористаний продукт або відходи необхідно утилізувати відповідно до місцевих вимог. Слід дотримуватися інструкції для роботи з цитостатичними лікарськими засобами.<= o:p>

&nb= sp;

Взаємоді= я з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. <= /b>

Доксорубіцин застосовують переважно у комбінації з іншими цитотоксичними препаратами. Може відбуватися адитивний ефект токсичності, особливо щодо впливу на кістковий мозок/гематологію та шлунково-кишковий тракт. При застосуванні доксорубіцин= у у комбінованій хіміотерапії з іншими потенційно кардіотоксичними сполуками аб= о у комбінації з іншими препаратами, що впливають на серце (наприклад, блокатор= ами кальцієвих каналів і верапамілом), у період лікування необхідно контролювати функцію серця. Максимальна концентрація доксорубіцину у плазмі крові, термінальний період напіввиведення і об’єм розподілу можуть збільшуватися п= ри одночасному застосуванні верапамілу. Зміни функцій печінки внаслідок супутн= ього лікування можуть змінювати метаболізм та фармакокінетику доксорубіцину, терапевтичну ефективність та/або токсичність. При застосуванні доксорубіцину після або у поєднанні з іншими кардіотоксичними або протипухлинними (особли= во мієлотоксичними) препаратами необхідна обережність. Одночасне застосування інших протипухлинних препаратів, таких як антрацикліни (даунорубіцин, епірубіцин, ідарубіцин), цисплатин, циклофосфамід, циклоспорин, цитарабін, дакарбазин, дактиноміцин, паклітаксел, 5-фторурацил, мітоміцин С і таксани, посилює ризик спричиненої доксорубіцином застійної серцевої недостатності.<= /span> Препарат= и не можна змішувати в одному шприці.

Клозапін збільшує ризик і серйозність гематологічної токсичності доксорубіцину.

Якщо терапія із застосуван= ням доксорубіцину проводиться після лікування із застосуванням циклофосфаміду, = це може не тільки збільшити кардіотоксичний ефект, але й загострити геморагічн= ий цистит.

Оскільки доксорубіцин швид= ко метаболізується і виводиться переважно з жовчю, при одночасному застосуванні гепатотоксичних хіміотерапевтичних засобів (наприклад, 6-меркаптопурину, метотрексату, стрептозоцину) токсичність доксорубіцину може збільшуватися внаслідок зниження печінкового кліренсу препарату. Дозування доксорубіцину = слід коригувати, якщо супутня терапія гепатотоксичними лікарськими засобами є обов’язковою.

При комбінованій терапії циклоспорином у високих дозах і доксорубіцином концентрація обох сполук у сироватці крові підвищується. Комбінована терапія циклоспорином і доксорубіцином може призвести до взаємного зниження метаболізму і кліренсу = обох речовин із послідовним збільшенням їх вмісту у крові. Це може спричинити бі= льш виражене пригнічення функції кісткового мозку та надмірну імуносупресію.

Застосування разом із препаратами, які впливають на мієлоїдну функцію (у т .ч. антиретро-вірусні препарати, аміодарон, фенітоїн, цитостатики, сульфоніламіди, похідні амідопірину, хлорамфенікол), може спричинити порушення функції кровотворенн= я. У разі необхідності дозування доксорубіцину слід скоригувати. Токсичні ефекти, спричинені терапією із застосуванням доксорубіцину, можуть зростати в разі = його застосування у комбінації з іншими цитостатиками (такими як цитарабін, цисп= латин, циклофосфамід).

При комбінованій терапії доксорубіцином і цитостатиками (у т. ч. цитарабіном, цисплатином) посилюють= ся токсичні ефекти на організм пацієнта.

Слід уникати комбінації доксорубіцину з амфотерицином В через виникнення яскраво вираженої нефроток= сичності.

При застосуванні доксорубі= цину разом з ритонавіром повідомлялося про підвищення рівня доксорубіцину в сироватці крові.

Застосування барбітуратів = може призвести до прискореного виведення доксорубіцину з плазми крові.

Абсорбція протиепілептичних засобів (наприклад, карбамазепіну, фенітоїну, вальпроату) знижується після одночасного застосування доксорубіцину.

Застосування лікарських засобів, які затримують виведення сечової кислоти (наприклад, сульфаніламід= ів та деяких діуретиків) може призвести до гіперурикемії. Лікуванн= я із застосуванням доксорубіцину може призвести до збільшення рівня сечової кисл= оти у плазмі крові. Таким чином, може виникнути необхідність у коригуванні дози лікарських засобів, які знижують рівень сечової кислоти.<= /span>

Доксоруб= іцин може знизити біодоступність при пероральному прийомі дигоксину. Тому слід регулярно контролювати рівень дигоксину у плазмі крові під час терапії доксорубіцином.

Під час лікування із застосуванням доксорубіцину гідрохлориду пацієнтам не слід проводити вакцинацію. Ризик збільшується у пацієнтів з імунітетом, ослаблен= им через основне захворювання. Під час лікування доксорубіцином пацієнти мають також уникати контакту з особами, яким нещодавно було проведено щеплення пр= оти поліомієліту.

Доксорубіцин зв’язується з гепарином та 5-фторурацилом, що призводить до випадання осаду та втрати ефективності обох препаратів.

Доксорубіцин метаболізуєть= ся з участю цитохромів P450 CYP3A4 і CYP2D6, а також P-глікопротеїну (P-gp). Відзначають клінічно значущі прояви взаємодії з інгібіторами CYP3A4, CYP2D6= , та/або P-gp (наприклад, із верапамілом), що призводить до підвищення концентрації та клінічного ефекту доксорубіцину. Концентрація доксорубіцину може знижуватися індукторами CYP3A4 (наприклад, фенобарбіталом, фенітоїном, звіробоєм) та індукторами P-gp.

Застосування циклоспорину з доксорубіцином може призвести до збільшення AUC як для доксорубіцину, так і= для доксорубіцинолу, імовірно, через зниження кліренсу вихідної субстанції препарату та зменшення метаболізму доксорубіцинолу (може потребуватися коригування дози).

При одночасному введенні циклоспорину кліренс доксорубіцину знижується приблизно на 50 %. AUC доксорубіцину збільшується на 55 %, AUC доксорубіцинолу ― 350 %. За допомогою цієї комбінації можна зменшити дозу доксорубіцину на 40 %. Циклоспорин інгібує, так само як верапаміл, CYP3A4 та Р глікопротеїн, що мо= же пояснюватися взаємодією. Це призводить до збільшення вираженості побічних реакцій. Поєднання циклоспорину з доксорубіцином спричинить більш стійку і довготривалу гематологічну токсичність, ніж при застосуванні доксорубіцину = як монотерапії. Також є повідомлення про випадки коми і судом при одночасному введенні циклоспорину і доксорубіцину.

= Інгібітори цитохрому Р450 (наприклад, циметидин) також знижують кліренс із плазми крові та збільшують AUC доксорубіцину, можливо за таким самим механізмом, який передбачається для циклоспорину. Це може призвести до збільшення вираженості небажаних реакцій. Навпаки, індукт= ори цитохрому Р450 (наприклад, фенобарбітал та рифампіцин) знижують рівень доксорубіцину у плазмі крові і таким чином можуть призводити до зниження ефективності.

Доксорубіцин є сильнодіючим радіосенсибілізуючим засобом (радіосенсибілізатором), та анамнестичний радіаційний феномен, спричинений ним, може бути загрозливим для життя. Будь= -які процедури, пов’язані з радіотерапією, одночасні або послідовні, можуть збільшувати кардіотоксичний або гепатотоксичний ефект доксорубіцину. Це так= ож стосується комбінованої терапії із застосуванням кардіотоксичних або гепатотоксичних засобів.

При комбінованій терапії доцетакселом і доксорубіцином вища імовірність розвитку нейтропенії.

При комбінованій терапії доксорубіцином і циклофосфамідом, паклітакселом, доцетакселом, ритуксимабом, трастузумабом або зосуквідаром токсичні ефекти можуть посилюватися. Пацієнт= и, які застосовують антрацикліни (наприклад, доксорубіцин) після припинення лікування іншими кардіотоксичними препаратами, особливо з довгим періодом напіввиведення, такими як трастузумаб, також мають підвищений ризик розвитк= у кардіотоксичності. Повідомляло= сь, що період напіввиведення трастузумабу варіюється. Трастузумаб= може залишатись= у <= /span>системі кровообігу до 7 місяц= ів. Тому лікарям слід у разі можливості утримуватися від призначення терапії із застосуванням антрациклі= нів протягом періоду до 7 місяців після припинення застосування трастузумабу. Якщо антрацикліни призначати раніше цього терміну, слід ретельно контролювати функцію серця.

Одночасне застосування антрациклінів та трастузумабу слід обмежити до проведення добре контрольова= ного клінічного дослідження з моніторингом стану серця. Пацієнти, які раніше приймали антрацикліни, також мають ризик виникнення кардіотоксичності в разі лікування із застосуванням трастузумабу, незважаючи на те, що ризик є нижчи= м, ніж у разі одночасного застосування трастузумабу та антрациклінів.

Якщо до початку введення доксорубіцину застосовували паклітаксел, це може призвести до збільшення концентрації доксорубіцину та/або його метаболітів. Деякі дані вказують на менше зростання концентрацій, якщо доксорубіцин застосовувати перед паклітакселом. Супутнє введення паклітакселу викликає зниження кліренсу доксорубіцину і підвищення частоти випадків нейтропенії та стоматиту.<= /o:p>

Посилення нейтропенії та тромбоцитопенії було зареєстровано після одночасного застосування прогестер= ону.

Підвищення (21-47%) або відсутність зміни показника AUC доксорубіцину спостерігалося при сумісному застосуванні зі сорафенібом у дозі 400 = мг 2 рази на добу. Клінічна значущість цих даних невідома.

&nb= sp;

Особливості застосування.<= o:p>

Лікування д= оксорубіцином має здійснюватися під контролем досвідченого лікаря-онколога. Рекомендуєтьс= я, щоб принаймні перша фаза терапії доксорубіцином проходила в умовах стаціона= ру, оскільки в цей час пацієнти потребують ретельного нагляду і регулярного контролю головних лабораторних показників. Дози доксорубіцину слід визначат= и з урахуванням виду пухлини, функції серця і печінки, а також супутньої хіміотерапії. До початку лікування доксорубіцином необхідно провести дослідження функції серця і печінки, а також аналіз крові з визначенням головних гематологічних показників.

Особливу обережність слід проявляти щодо хворих, яким призначена в минулому, теперішньому або майбутньому променева терапія. При застосуванні доксорубіц= ину можлива тяжка місцева реакція у ділянках опромінення. Повідомлялося про пов’язану з цим тяжку, іноді летальну гепатотоксичність.<= /span>

Попереднє опромінення середостіння підвищує кардіотоксичність доксорубіцину. У цьому випадку не слід перевищувати максимальну кумулятивну загальну дозу 400 мг/м= ² площі поверхні тіла.

До або під = час терапії доксорубіцином слід провести такі дослідження (частота їх проведення залежить від загального стану пацієнта, призначеної дози та супутньої терап= ії): флюорографія грудної клітки; ЕКГ; моніторинг функції серця (фракції викиду лівого шлуночка, наприклад за допомогою ЕКГ, УЗД серця та багатоканальної радіонуклідної ангіографії); щоденний огляд порожнини рота і глотки для виявлення виразок слизових оболонок; аналізи крові (для визначення гематокр= иту, тромбоцитів, гематологічних показників, АЛТ, АСТ, ЛДГ, білірубіну, сечової кислоти. Якщо наявний гепатит B або гепатит C в анамнезі (за необхідності, провести тест на антитіла), необхідно робити печінкові проби під час і після лікування, оскільки можлива реактивація хвороби.
Тяжкі інфек= ції та/або кровотечі необхідно швидко й ефективно лікувати. Наявні інфекції слід лікувати до початку терапії.

Стан пацієнта повинен відновитися після гострого токсичного впливу попереднього лікування цитотоксичними засобами (наприклад, при стоматиті, нейтропенії, тромбоцитопенії та генералізованій інфекції) перед початком лікування доксорубіцином.=

У пацієнтів із ожирінням (тобто >130 % ідеальної маси тіла) системний кліренс доксорубіцину знижений.

При терапії доксорубіцином нудота, блювання і запалення слизових оболонок часто бувають тяжкими і вимагають відповідного лікування.

Доксорубіцин не слід вводити інтратекально або внутрішньом’язово, підшкірно або у формі довготривалої інфузії (оскільки є повідомлення про те, що доксорубіцин у комбінації з гепарином та 5-фторурац= илом утворює осад); також його не можна змішувати з будь-якими іншими лікарськими засобами.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:ZH-TW;mso-bidi-= font-weight: bold'>Екстравазація

Екстрава= зація доксорубіцину спричиняє тяжке ураження тканин (пухирчастий висип, тяжкий целюліт) і прогресуючий некроз тка= нин. Симптомами екстравазації є біль та/або печіння у місці внутрішньовенного введення препарату. У разі підозрюваної екстравазації слід негайно припинити введення доксорубіцину і продовжити його в іншу вену. Біль можна полегшити шляхом охолодження ділянки протягом 24 годин. Повідомлялося про вживання в таких випадках з різним успіхом таких заходів: промивання сольовим розчином, локальне введення кортикостероїдних засобів або розчину бікарбонату натрію (8,4 %), а також застосування диметилсульфоксиду. Сприятливий вплив забезпечується місцевим нанесенням 1 % мазі гідрокортизону. Необхідно проводити ретельний моніторинг стану пацієнта протягом декількох тижнів після виникне= ння екстравазації. У разі екстравазації слід проконсультуватися з фахівцем із пластичної хірургії щодо необхідності широкого розтину ураже= ної ділянки.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:ZH-TW;mso-bidi-= font-weight: bold'>Кардіотоксичність

= Лікування антрациклінами асоційоване із ризиком кардіотоксичності, що може маніфестув= ати у вигляді ранніх (гострих) та пізніх (відстрочених) проявів. = <= /p>
<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>Прояви ранн= ьої (гострої) кардіотоксичності. Ранні прояви кардіотоксичного впливу доксорубіцину переважно являють собою синусову тахікардію та/або неспецифічні зміни сегменту ST-T на ЕКГ. Також повідомлял= ося про тахіаритмії, включаючи шлуночкові екстрасистоли, шлуночкову тахікардію = та брадикардію, а також передсердно-шлуночкову блокаду та блокаду ніжок пучка Гіса. Зазвичай ці прояви не супроводжуються виникненням відстроченої кардіотоксичності і загалом не вимагають припинення лікування доксорубіцино= м.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>Пізні (відстрочені) прояви кардіотоксичності. Відстрочена кардіотоксичність, зазвичай виникає у пізній період застосування препарату або через 2-3 місяці після завершення лікування. Однак повідомлялося про розвиток більш пізніх проявів через кілька місяців або років після завершення лікування. Віддалена кардіоміопатія проявляється зменшенням фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) та/або симптомами застійної серцевої недостатності (ЗСН), такими як диспное, набряк легенів, периферичний набряк, кардіомегалія і гепатомегалія, олігурі= я, асцит, плевральний випіт і ритм галопу. Відзначені також підгострі прояви, = такі як перикардит/міокардит. Найважчою і небезпечною для життя формою антрациклініндукованої кардіоміопатії є ЗСН, яка є кумулятивним дозообмежувальним проявом токсичності препарату.
Ризик ро= звитку серцевої недостатності в онкологічних пацієнтів, які лікувалися доксорубіци= ном, зберігається впродовж усього життя. Серцева недостатність, спричинена доксорубіцином, може бути резистентною до традиційного лікування.

У разі перевищення максимальної кумулятивної дози (для дорослих ― 550 мг/ м<= sup>2 поверхні тіла, у разі попереднього опромінення грудної клітки або під час терапії з одночасним застосуванням алкілуючих засобів ― 400 мг/м²поверхні тіла) показник антрациклін-індукованої кардіоміопатії швидко зростає навіть у разі поперед= ньої відсутності факторів ризику. Однак в окремих випадках кардіотоксичність спостерігалася у разі застосування набагато нижчих загальних доз. Після застосування кумулятивної дози 550 мг/м² поверхні тіла у пацієнтів, наприклад, с= постерігається 5 % ризик розвитку тяжкої серцевої недостатності. Крім того, перед початком кожного курсу терапії у таких пацієнтів необхідно вимірювати фракцію викиду лівого шлуночка.

При наявності у пацієнта кардіологічних захворювань після променевої терапії ділянки серця або середостіння, а також лікування іншими кардіотоксичними неантрацикліновими протипухлинними препаратами кумулятивна доза не повинна перевищувати 400 мг/м² поверхні тіла, також необхідний ретельний моніторинг функції серця.

Пацієнта= м групи підвищеного ризику розвитку кардіологічної патології доксорубіцин рекомендується вводити шляхом 24-годинних безперервних внутрішньовенних інфузій, а не ін’єкцій. При такому способі введення кардіотоксичні ефекти спостерігаються рідше, а ефективність лікування не зменшується.<= /span>

Ризик розвитку кардіотоксичних уражень вищий у пацієнтів, які отримували променеву терапію на ділянку середостіння або перикарда, лікувалися раніше антрациклі= нами та/або антрацендіонами, хворих з кардіологічними захворюваннями в анамнезі, пацієнтів літнього віку (віком від 70 років) і дітей (віком до 15 років).

Кардіотоксич= ні ефекти можуть проявлятися при дозах нижче рекомендованої максимальної кумулятивної дози. Необоротна ЗСН може розвинутися навіть при загальній дозі 240 мг/м² поверхні тіла. Тому при визначенні допустимої кумуляти= вної дози для кожного пацієнта слід враховувати попередню або супутню терапію ін= шими потенційно кардіотоксичними препаратами, зокрема циклофосфамідом (внутрішньовенно), мітоміцином С або дакарбазином, іншими антрациклінами (наприклад, даунорубіцином), а також променеву терапію на ділянку середості= ння або перикарду.

Повідомл= ялося про розвиток гострих тяжких аритмій під час або через кілька годин після введення доксорубіцину.

При лікуванні доксорубіцином можуть спостерігатися такі зміни ЕКГ, як зменшення амплітуди комплексу і пролонгація систолічного інтервалу, а також зниження фракції викиду лівого шлуночка.

Особлива обережність необхідна при лікуванні доксорубіцином хворих із кардіологічними захворюваннями в ана= мнезі (такими як нещодавній інфаркт міокарда, серцева недостатність, кардіоміопат= ія, перикардит, аритмії), а також пацієнтів, які отримували інші кардіотоксичні препарати, наприклад циклофосфамід.

Необхідно брати до уваги кумулятивну дозу, якщо лікарський засіб застосовувати для лікування дітей, які в цілому переносять нижчі загальні дози, яким проводили додаткову радіотерапію та які на момент початку терапії були дуже молодого віку, в яких супутня терапія спричиняє особливо високий ризик більш пізнього розвитку кардіотоксичності з вентрикулярною дисфункцією, серцевою недостатн= істю та/або аритмією, що загрожує життю. Дівчатка порівняно з хлопчиками більше схильні до розвитку уповільненої кардіотоксичності після лікування із застосуванням доксорубіцину.

Особливої обережності слід дотримуватися також у разі лікування дітей віком до 2 рокі= в та пацієнтів, які до цього проходили лікування серцевих захворювань (ішемічна хвороба серця, серцева недостатність), а також приймали гіпертермічні препарати.

Існує ім= овірність того, що токсичний вплив доксорубіцину та інших антрациклінів або антраценедіонів може бути адитивним.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:ZH-TW'>Контроль функції серця

Функцію серця необхідно оцінювати до початку лікування доксорубіцином, регулярно контролювати у процесі лікування, а також перевіряти після закінчення терап= ії доксорубіцином.Існує ризик розвитку антрациклін-індукованої кумулятивної дозозалежної кардіоміопатії. Тому максимальна кумулятивна доза не повинна перевищувати 450‒550 мг/м2. При дозах вище цього рівня ризик розвитку серцевої недостатності значно підвищується. Доксорубіцин-індукована кардіотоксичність зазвичай розвиваєть= ся під час лікування або протягом двох місяців після припинення лікування, але були і випадки пізніх ускладнень (від декількох місяців до декількох років після лікування). Рекомендується проводити ЕКГ-дослідження до і після кожно= го введення препарату. Такі зміни ЕКГ, як депресія або інверсія зубця Т, депре= сія сегмента SТ або аритмії, є звичайними ознаками гострої, але транзиторної (оборотної) токсичної дії доксорубіцину = і не є підставами для призупинення терапії препаратом. Проте стійке зниження амплітуди комплексу QRS і подовження систолічного інтервалу вважаються ознаками розвитку кардіотоксичних уражень, спричинених антрациклінами. При зниженні на 30 % амплітуди комплексу QRS або зменшенні на 5 % фракції вкорочення лікування доксорубіцином рекомендується припинити.

Найхарак= тернішою ознакою ризику розвитку кардіоміопатії є зниження ФВЛШ. Ризик може бути зменшений у разі регулярного моніторингу ФВЛШ протягом курсу лікування і негайного припинення застосування препарату при перших ознаках погіршення функції серця. Належні кількісні методи для регулярної оцінки функції серця (величини ФВЛШ) включають багатоканальну радіоізотопну ангіографію (MUGA) а= бо ехокардіографію (ЕхоКГ). Рекомендовано оцінити початковий стан серця за допомогою ЕКГ та багатоканальної радіоізотопної ангіографії або ЕхоКГ, зокр= ема у пацієнтів, які мають фактори ризику розвитку підвищеної кардіотоксичності. Необхідне регулярне визначення ФВЛШ за допомогою багатоканальної радіоізото= пної ангіографії або ЕхоКГ, особливо при застосуванні високих кумулятивних доз антрациклінів. Регулярний контроль функції серця з використанням вказаних методик слід проводити протягом усього курсу лікування. <= /span>

Імовірні= сть розвитку ЗСН, що оцінюється у межах приблизно 1‒2 % при застосуванні кумулятивної дози 300 мг/м², повільно зростає зі збільшенням загальної кумулятивної дози до 450‒550 мг/м². Далі ризик розвитку ЗСН стрімко зростає, тому не рекомендується перевищувати максималь= ну кумулятивну дозу 550 мг/м².

Необхідно проводити дослідження ФВЛШ до початку лікування та повторювати його після кожної кумулятивної дози приблизно 100 мг/м² і в разі виникнення клінічних ознак серцевої недостатності. Зазвичай абсолютне зменшення ФВЛШ на ≥10 % або нижче 50 % у пацієнтів з нормальними початковими значеннями ФВЛШ є ознакою погіршення функції серця. Ризик кардіотоксичності зростає у пацієнтів, які раніше отримували променеву терапію медіастинальної зони, у пацієнтів, які раніше отримували інші антрацикліни та/або антрацендіони, у пацієнтів віком від 70 років або віком до 15 років, у хворих із серцевими захворюваннями в анамнезі. У таких випадках слід з обережністю призначати довготривале лікування із застосуванням доксорубіцину. Ризик виникнення кардіотоксичності може зростати у пацієнтів, які проходили попереднє або супутнє лікування із застосуванням інших потенційно кардіотоксичних засобів, наприклад внутрішньовенне застосування циклофосфаміду у високих дозах, променева терапія у ділянці середостіння або застосування сполук, споріднен= их з антрациклінами, таких як даунорубіцин.

Повідомл= яли про розвиток тяжкої аритмії під час або через декілька годин після введення доксорубіцину.

Зміни у показниках ЕКГ, такі як депресія або негативний зубець Т, зниження сегмента= S-T або аритмії, зазвичай є ознаками гострого, але короткотривалого (оборотного) токсичного ефекту та не вважаються показанням до припинення терапії із застосуванням доксорубіцину. Однак зниження амплітуди комплексу QRS та подовження систолічного інтервалу вважаються більшою ознакою антрациклін-індукованої кардіотоксичності.

Фактори ризику розвитку кардіотоксичності включають активні або латентні серцево-судинні захворювання, раніше проведену або супутню променеву терапі= ю середостіння чи перикардіальної зони, попередню терапію антрациклінами або антрацендіона= ми, одночасне застосування препаратів, здатних пригнічувати скоротливу функцію серця або кардіотоксичних препаратів (наприклад, трастузумабу). Антрациклін= и, у тому числі доксорубіцин, не слід призначати в комбінації з іншими кардіотоксичними препаратами, окрім випадків, коли є можливість ретельного контролю функції серця. Пацієнти, які отримують антрацикліни після припинен= ня лікування іншими кардіотоксичними препаратами, особливо з тривалим періодом напіввиведення, такими як трастузумаб, також можуть мати підвищений ризик розвитку кардіотоксичності. Повідомляло= сь, що період напіввиведення трастузумабу варіюється. Трастузумаб= може залишатись= у <= /span>системі кровообігу до 7 місяц= ів. Тому лікарям слід у разі можливості утримуватися від призначення терапії із застосуванням антрациклі= нів протягом періоду до 7 місяців після припинення застосування трастузумабу.<= /p>
Якщо антрацикліни призначати раніше цього терміну, слід ретельно контролювати функцію серця.

Функцію серця слід особливо ретельно контролювати у пацієнтів, які отримують високі кумулятивні дози, а також у пацієнтів, які мають фактори ризику. Однак доксорубіцин може спричинити виникнення проявів кардіотоксичності і при застосуванні низьких кумулятивних доз або у відсутності зазначених факторів ризику.

У дітей = та підлітків вищий ризик виникнення проявів віддаленої кардіотоксичності внасл= ідок застосування доксорубіцину. Вірогідність кардіотоксичності у жінок більша, = ніж у чоловіків. Для контролю такого впливу препарату рекомендовані регулярні кардіологічні обстеження.

Токсичний вплив доксорубіцину та інших антрациклінів або антрацендіонів може бути адитивним.

Симптоми серцевих захворювань можуть також проявлятися у період вагітності у жінок, = яких у минулому лікували доксорубіцином (віком до 20 років), навіть якщо раніше в них не було ознак побічних реакцій з боку серця. Повідомляли про випадки ЗС= Н та набряку легень. Жінок, яких у минулому лікували доксорубіцином при настанні= у них вагітності, необхідно спостерігати щодо побічних реакцій з боку серця.<= o:p>

1 мл роз= чину доксорубіцину гідрохлориду 2 мг/мл містить 3,54 мг натрію.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:ZH-TW'>Мієлосуп= ресія

Як і решта цитотоксичних препаратів, доксорубіцин може спричиняти мієлосупресію. Оскільки при терапії докс= орубіцином часто спостерігається пригнічення функції кісткового мозку, необхідний моніторинг гематологічних показників. При комбінованій хіміотерапії мієлосупресія може бути більш вираженою внаслідок адитивної дії препаратів. Частіше за все розвивається нейтропенія, рідше – тромбоцитопенія та анемія.= Дозозале= жна оборотна лейкопенія та/або гранулоцитопенія (нейтропенія) є основними прояв= ами гематологічного токсичного впливу доксорубіцину і найчастішим гострим дозолімітуючим ефектом препарату. Мінімальна кількість формених елементів к= рові спостерігається через 10-14 діб після введення доксорубіцину. Гематологічні показники зазвичай нормалізуються через 21 добу після введення препарату. Т= акож можуть виникати тромбоцитопенія та анемія. Клінічними проявами тяжкої мієлосупресії є гарячка, інфекції, сепсис/септицемія, септичний шок, кровот= еча, тканинна гіпоксія. Можливий летальний наслідок. Доксоруб= іцин не слід застосовувати при наявності мієлосупресії тяжкого ступеня; необхідно зменшити дози або припинити введення.

Контроль показників крові.= Перед початком кожного ци= клу лікування необхідно робити диференціальний аналіз крові на рівень лейкоциті= в, еритроцитів та тромбоцитів. Пригнічення функції кісткового мозку, спричинене застосуванням доксорубіцину гідрохлориду, насамперед впливає на показники р= івня лейкоцитів. Рівень лейкоцитів вимагає ретельного моніторингу, оскільки тяжке порушення функції кісткового мозку може призвести до виникнення суперінфекц= ій та кровотеч. Можливий розвиток тяжкої лейкопенії у разі застосування доз, рекомендованих для лікування солідних пухлин (під час лікування із застосуванням повної дози доксорубіцину гідрохлориду очікується рівень лейкоцитів 1000/мм³ або менше). Лейкопенія найбільше проявляєтьс= я на 10‒14-й день після початку лікування, у більшості випадків рівень лейкоцитів повертається до норми на 21-й день. Лікування не можна починати = або продовжувати, якщо рівень сегментоядерних гранулоцитів становить менше 2000= /мм³. У разі лікування гострого лейкозу цей показник може бути меншим, залежно від обставин. Крім того, необхідно робити регулярне гематологічне дослідження у зв’язку з ризиком розвитку вторинного лейкозу після лікування із застосуван= ням протипухлинних засобів. Ремісія гострого лейкозу може досягатися у разі діагностики на ранній стадії та лікування за допомогою відповідної схеми хіміотерапії. Унаслідок тяжкої мієлосупресії можуть розвиватися кровотечі а= бо суперінфекція, що свідчить про необхідність зниження доз або призупинення терапії доксорубіцином.

Оскільки доксорубіцин діє як імуносупресор, слід вживати заходи для запобігання розв= итку вторинної інфекції.

= Вторинний лейкоз. Вторин= ний лейкоз, із прелейкемічною фазою або без неї, відзначався у пацієнтів, які лікувалися антрациклінами. Вторинний лейкоз частіше розвивається у разі застосування таких препаратів у комбінації із ДНК-пошкоджуючими антинеопластичними засобами, коли пацієнти тяжко перенесли попереднє лікува= ння цитотоксичними препаратами або при підвищенні доз антрациклінів. При таких лейкозах латентний період може тривати від 1 до 3 років.<= /span>

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту

Доксоруб= іцин має еметогенні властивості. Запалення слизової оболонки або стоматит зазвич= ай виникають невдовзі після початку лікування і в тяжких випадках можуть прогресувати до виразки слизових оболонок протягом декількох днів. Більшість пацієнтів одужує від цих побічних ефектів впродовж третього тижня терапії.<= /span> Доксоруб= іцин не слід призначати при запаленнях, виразках, діареї.

У пацієн= тів із гострим нелімфоцитарним лейкозом, які проходять курс поліхіміотерапії, включаючи доксорубіцин і цитарабін, протягом 3 днів, можуть спостерігатися виразки або некроз товстої кишки. Ці прояви можуть призвести до летального наслідку у результаті геморагії та інтеркурентних інфекцій.

Вторинні новоутворення у ротовій порожнині

Були повідомлення про дуже рідкі випадки раку ротової порожнини у пацієнтів, які проходили тривалу (більше 1 року) терапію доксорубіцином або отримували сук= упну дозу препарату, що перевищувала 720 мг/м². Випадки вторинного ра= ку ротової порожнини діагностували як під час лікування доксорубіцином, так і протягом 6 років після застосування останньої дози. Пацієнтів слід регулярно обстежувати на наявність виразки ротової порожнини або будь-якого дискомфор= ту, який може свідчити про вторинний рак ротової порожнини.

Шкірні реакції у місці введення

Флебоскл= ероз може виникати при введенні в малі вени або при повторному введенні в одну і= ту ж вену. Суворе дотримання встановленого способу введення знижує ризик флебіту/тромбофлебіту у місці введення.

Легенева токсичність

У разі комбінованої хіміотерапії з іншими цитостатиками (наприклад, гемцитабіном, блеоміцином, таксанами або ритуксимабом), у тому числі у поєднанні з промен= евою терапією на ділянку середостіння, а також при лікуванні пацієнтів зі схильн= істю до легеневих захворювань необхідно враховувати можливість токсичної дії доксорубіцину на легені.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:ZH-TW;mso-bidi-= font-weight: bold'>Гіперурикемія

Як і при лікуванні іншими антинеопластичними препаратами, при терапії доксорубіцином швидкий лізис пухлини може спричинити гіперурикемію з розвит= ком гострої подагри або уратної нефропатії.

Необхідно регулярно контролювати рівень сечової кислоти у крові. Пацієнти повинні вжи= вати достатню кількість рідини (мінімум 3 л/м² поверхні тіла на добу). При необхідності можна застосовувати інгібітори ксантиноксидази (алопуринол= ).

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:ZH-TW;mso-bidi-= font-weight: bold'>Порушення функції печінки

Оскільки доксорубіцин екскретується переважно з жовчю, при наявності порушень функції печінки або печінкової недостатності виведення доксорубіцину може уповільнюватися, а токсичні ефекти – посилюватися. Тому перед початком і в процесі терапії рекомендується проводити функціональні печінкові тести (визначати рівень аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази, лужної фосфатази і білірубіну), оскільки може б= ути необхідним коригування дози. У пацієнт= ів із підвищеним рівнем білірубіну може спостерігатися уповільнений кліренс препарату зі зростанням загальної токсичності. Для таких пацієнтів рекомендовано зменшити дози препарату. Пацієнтам із тяжкою формою порушення функції печінки не слід призначати доксорубіцин. Повідомл= яли про серйозну гепатотоксичність у пацієнтів із попередньою променевою терапі= єю у медіастинальній ділянці, яка іноді призводила до летального наслідку. До та= під час терапії із застосуванням доксорубіцину слід оцінювати загальний рівень білірубіну у плазмі крові.

Функція нир= ок

Пацієнтам із тяжкими порушеннями функції нирок може потребуватися зниження дози. = Пацієнтів слід попереджати= , що доксорубіцин може забарвлювати сечу в червоний колір, особливо незабаром після введення. Це не повинно викликати у них тривогу.

Інше

Доксоруб= іцин може потенціювати токсичність інших протипухлинних препаратів. Повідомлялося про випадки загострення геморагічного циститу, спричиненого циклофосфамідам= и, та посилення гепатотоксичності 6-меркаптопурину. Також відзначався токсичний вплив променевої терапії (на міокард, слизові оболонки, шкіру та печінку).<= o:p>

Як і у випа= дку застосування інших цитотоксичних засобів, при застосуванні доксорубіцину ін= коли відзначалися випадки тромбофлебіту та тромбоемболічних явищ, у тому числі емболії легеневих артерій (у деяких випадках летальні).

Синдром лізису пухлин

Доксорубіцин може викликати гіперурикемію як наслідок екстенсивного катаболізму пуринів,= що супроводжує швидкий лізис неопластичних клітин (синдром лізису пухлини), індукований препаратом. Тому після початку лікування в крові слід визначити рівень сечової кислоти, калію, фосфату кальцію і креатиніну. Гідратація, алкалізація сечі і профілактика гіперурикемії алопуринолом зводять до мінім= уму імовірність ускладнень синдрому лізису клітин. У разі гіперурикемії необхідно розпочати антигіперурикемічну терапію. Необхідно контролювати рівень сечової кислоти у плазмі крові; пацієнт повинен вживати достатню кількість рідини (добовий мінімум 3 л/м²). Якщо необхід= но, можна ввести інгібітор ксантинокси= дази (алопуринол).

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";letter-spacing:-.15pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-la= nguage: UK'>Вакцинація

Застосування живих або живих ослаблених вакцин у пацієнтів із послабленим імунітетом внаслідок хіміотерапії, у тому числі доксорубіцину, може призвести до серйо= зних або летальних інфекцій. Слід уникати щеплення живою вакциною пацієнтів, які застосовують доксорубіцин. Нейтралізована або інактивована вакцина може бути призначена, але відповідь на таку вакцинацію може бути слабка.

Ембріофетальна токсичність

Доксорубіцин може спричиняти генотоксичність. Пацієнти чоловічої та жіночої статі повинні використовувати ефективні методи контрацепції під час та після лікування доксорубіцином. Пацієнтам, які бажають мати дітей після завершення лікування, слід рекомендувати генетичне консультування.

Внутріш= ньоміхурове введення

Особливої обережності потребує лікування доксорубіцином при інтравезикальному введенн= і.

Внутрішньоміхурове введення доксорубіцину може призвести до виникнення симптомів хімічного циститу (таких як дизурія, поліурія, ніктурія, утруднене сечовипускання, гематурія, відчуття дискомфор= ту в ділянці сечового міхура, некроз стінки міхура) та спазму сечового міхура. <= /span>Особливу увагу слід приділити проблемам катетеризації (наприклад, при обструкції уретри з причини об’ємних внутрішньоміхурових пухлин). Під час введення розчину препарату і одразу після його видалення із сечового міхура рекомендовано провес= ти ретельне промивання периуретральної зони.

Внутрішньоміхурова терапія поверхневого раку сечового міхура і карцин= оми in situ

Оптимальна тривалість лікування дотепер не визначена, вона може бути у межах від 6 до 12 місяців. При внутрішньоміхуровому застосуванні (на відміну від внутрішньовенного) немає обмеження максимальної кумулятивної дози, оскі= льки у цьому випадку системна абсорбція доксорубіцину дуже незначна. =

Введення у сечовий міхур не показане пацієнтам з інвазивними пухлинам= и із проникненням у стінку сечового міхура, інфекційними захворюваннями сечовиві= дних шляхів, запальними захворюваннями сечового міхура.=

Доксорубіцин не можна застосовувати інтратекально, внутрішньом= ’язо= во або підшкірно. Доксорубіцин не слід змішувати з іншими лікарськими засобами.

Внутрішньоартеріальне застосування доксорубіц= ину (транскатетерна артеріальна емболізація) рекомендується для локалізованої а= бо регіональної терапії первинної гепатоцелюлярної карциноми або метастазів у печінці. Внутрішньоартеріальне введення може спричинити (окрім проявів системної токсичності, якісно подібних до тих, що спостерігаються при внутрішньовенному введенні доксорубіцину) виразки шлунка та дванадцятипалої кишки (вірогідно, у результаті рефлюксу препарату в артерії шлунка) та звуж= ення жовчних протоків внаслідок медикаментозно індукованого склерозивного холанг= іту. Цей шлях введення може призвести до поширеного некрозу тканин у зоні перфуз= ії.

Канцерогенез, мутагенез, порушення фертильності. Доксорубіцин проявляв генотоксичні та мутагенні властивості у тестах in vitro та in vivo.

Застосув= ання у період вагітності або годування груддю.

= Фертильніст= ь

= Жінки<= /o:p>

У жінок доксорубіцин може спричиняти безпліддя протягом періоду застосування препар= ату. Доксорубіцин може спричиняти аменорею і безпліддя. Овуляція та менструальний цикл повертаються до норми після завершення терап= ії, хоча можливе передчасне настання менопаузи.

= Чоловіки

= Доксорубіцин проявляє мутаген= ні властивості і може спричиняти пошкодження хромосом у сперматозоїдах людини. Олігоспермія або азооспермія можуть бути постійними, однак повідомлялося, що кількість сперматозоїдів у деяких випадках поверталася до норми. Це може відбуватися через кілька років після завершення терапії.<= /span>

І чоловікам, і жінкам до початку лікування слід зверну= тися за консультацією щодо збереження фертильності.<= /span>

= Вагітність

Доксоруб= іцин протипоказаний протягом 1 триместру вагітності, а також протягом 2 та 3 триместру вагітності, окрім випад= ків явної необхідності, лише у разі суворих показань, а користь для матері зважується з урахуванням можливого ризику для плода. <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk126785373'>

У дослідженнях in vivo та in vitro підтверджено ембріотоксичність доксорубіцину.

У дослідженнях на тваринах доксорубіцин, продемонстрував репродуктивну токсичність, в тому числі вади розвитку плода.

Якщо жінка отримує доксорубіц= ин у період вагітності або вагітніє у період лікування, її слід попередити про потенційну загрозу для плода.

Пацієнтам, які бажають мати дітей після закінчення лікування, рекомендується генетична консультація.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-no-proof: yes'>Жінки репродуктивного віку/Контрацепція у чоловіків та жінок

Жінки репродуктивного віку повинні уникати вагітності та використовувати ефективні методи контрацепції під час лікування доксорубіцином та протягом щонайменше 6 місяців і 10 днів після прийому останньої дози.

Чоловіки з жінками-партнерками репродуктивного віку повинні бути проінформовані п= ро використання ефективних методів контрацепції протягом лікування доксорубіци= ном та щонайменше 3 місяців та 10 днів після прийому останньої дози.

Період годування груддю

Доксоруб= іцин проникає у грудне молоко. Через можливість виникнення серйозних побічних реакцій, спричинених доксорубіцином у немовлят, які перебувають на грудному годуванні, жінкам слід утримуватися від годування груддю протягом лікування доксорубіцином і принаймні 10 днів після прийому останньої дози.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Доксорубіцин може незначно або помірно впливати на здатність керувати автомобілем чи працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Доксоруб= іцин-Віста слід вводити тільки під наглядом кваліфікованого лікаря з великим досвідом цитотоксичного лікування. Крім того, необхідно здійснювати ретельний моніто= ринг стану пацієнта під час лікування.

Через ри= зик летальної кардіоміопатії перед кожним застосуванням необхідно зважувати риз= ик та користь індивідуально для кожного пацієнта.

Перед початком лікування рекомендовано зробити печінкові проби, такі як АсАТ (аспартатамінотрансфераза), АлАТ (аланінамінотрансфераза), ЛФ (лужна фосфатаза) та білірубін, а також оцінити функцію нирок.
Слід провести аналіз фракції викиду лівого шлуночка за допомогою ультразвуку або сцинтиграфії міокарда задля оцінки стану серця пацієнта. Цю процедуру слід проводити перед початком лікування та після кожної сумарної = дози ≈100 мг/м².

Доксорубіцин не слід вводити внутрiшньом’язово, підшкірно, перорально а= бо інтратекально. Доксорубіцин вводити внутрішньовенно та, у випадку місцевого лікування пухлини, шляхом повільної внутрішньоартеріальної інфузії або у вигляді внутрішньоміхурової інстиляції через катетер. Не можна застосовувати доксорубіцин як антибактеріальний засіб.

Доксорубіцин 0,2 % не є взаємозамінним з ліпосомальними формами доксорубіцину гідрохлориду.

Внутрішньовенне введення

Доксорубіцин-Віста можна вводити внутрішньовенно у вигляді болюсу протягом декількох хвилин, у вигля= ді короткої інфузії протягом години або у вигляді безперервної інфузії протяго= м до 24 годин. При монотерапії дозу можна розділити і вводити протягом 2-3 = ;послідов= них днів. Розчин вводять за допомогою трубки у вигляді внутрішньовенної інфузії= із вільним потоком рідини, використовуючи розчин хлориду натрію 9 мг/мл (0,9 %) для ін’єкцій або розчин декстрози 50 мг/мл (5 %) для ін’єкцій, протягом 2-15 хвилин. Цей метод мінімізує ризик появи тромбофлебіту або перивенозних крововиливів, які можуть призвести до серйозних місцевих реакцій у вигляді запалення підшкірної клітковини, утворення пухирів і некрозу тканин. Введен= ня шляхом струменевої ін’єкції не рекомендоване через ризик екстравазації, що = може відбуватися навіть при наявності адекватного зворотного току крові при аспі= рації через голку.

Доза доксорубіцину залежить від режиму застосування, загального стану і попереднього лікування пацієнта. Режим застосування доксорубіцину може варіювати залежно від показань (солід= ні пухлини або гострий лейкоз) та залежно від його застосування у певній схемі лікування (у вигляді монотерапії або в комбінації з іншими цитотоксичними засобами або у складі багатопрофільної процедури, яка включає комбінацію хіміотерапії, хірургічної процедури та променевої терапії, а також гормонал= ьне лікування).

Монотерапія. Доза зазвичай розраховується на основі пло= щі поверхні тіла (мг/м²). Виходячи з цього, рекомендується доза 60-= 75 мг/м² площі поверхні тіла кожні три тижні у разі застосування доксорубіцину як монотерапії.=

= Препарат застосовувати шляхом внутрішньовенної інфузії з 21-денним інтервалом з огляду на стан крові та кісткового мозку пацієнта, за умови нормального відновлення стану організму після токсичного впливу препарату (особливо після пригнічення функції кісткового мозку і стоматиту). Нижча доза (60 мг/м²) рекомендована пацієнтам зі зниженим резервом кісткового мозку у літньому віці або внаслідок попереднього лікува= ння чи пухлинної інфільтрації кісткового мозку. Рекомендов= ана доза на цикл може бути введена за 1 раз, бути поділена на 2‒3 введенн= я протягом послідовних днів. Для застосування препарату= у дітей рекомендовано вводити альтернативну дозу 30 мг/м²/добу внутрішньовенно протягом 3 днів поспіль; повторювати курс через кожні 4 тиж= ні. Графік дозування та дози можна коригувати згідно з протоколом. Точну інформацію про дозування див. у поточних протоколах.

Комбінована терапія. При введенні доксорубіци= ну гідрохлориду в комбінації з іншими протипухлинними лікарськими засобами, що можуть потенціювати токсичний вплив, такими як циклофосфамід внутрішньовенн= о у високих дозах або споріднені антрациклінові сполуки, такі як даунорубіцин, ідарубіцин та/або епірубіцин, дозу доксорубіцину потрібно зменшити до 30-60 мг/м² кожні 3-4 тижні.

Для пацієнтів, які не можу= ть отримувати повну дозу (наприклад, у випадку імуносупресії, пацієнти літнього віку), альтернативна доза стан= овить 15-20 мг/м² поверхні тіла на тиждень.

= Пацієнти з ризиком розвитку порушень з боку серця

Для профілактики кардіо= міопатії рекомендується, щоб сукупна загальна доза доксорубіцину протягом життя (включаючи споріднені лікарські засоби, такі як даунорубіцин), не перевищув= ала 450-550 мг/м² площі поверхні тіла. Для пацієнтів із супутньою хворобою серця, які отримують опромінення середостіння та/або серця, попере= дньо лікувалися алкілувальними лікарськими засобами або отримують супутню терапію потенційно кардіотоксичними лікарськими засобами, а також для пацієнтів із групи підвищеного ризику (пацієнти, = які хворіють на артеріальну гіпертензію вже більше ніж 5 років, мають коронарні, клапанні або міокардіальні серцеві порушення, пацієнти віком від 70 років) рекомендована максимальна кумулятивна доза не повинна перевищувати 400 мг/м²площі поверхні тіла, також потрібен ретельний моніторинг функції серця таких пацієнтів.

Для пацієнтів із підвищеним ризиком розвитку серцевої токсичності слід застосовувати лікування у вигляді 24-годинної інфузії в одноразовій дозі, а не у вигляді ін’єкції. Застосуван= ня такого способу знижує ризик розвитку серцевої токсичності без зниження терапевтичного ефекту. Таким пацієнтам перед кожним курсом лікування слід проводити дослідження фракції викиду лівого шлуночка.

= Пацієнти з обмеженим резервом кісткового мозку, не пов’язаним із впливом хвороби на кістковий мозок<= /o:p>

= Дозу можна змен= шити для пацієнтів із мієлосупресивним лікуванням в анамнезі. Резерв кісткового мозку у них може бути недостатнім.

Порушення функції печінки

При порушенні функції печі= нки дозу слід зменшувати, як показано у таблиці 1:

Таблиця 1

Рівень білірубіну в сирова= тці крові      <= /o:p>

Рекомендована до= за

20-50 мкмоль/л

½ звичайної дози

>50-85 мкмоль/л

¼ звичайної дози

Доксорубіцин не слід застосовувати пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки (>85 мкмоль/л).

Порушення функції нирок

Немає необхідності змінюва= ти рекомендовану дозу препарату при застосуванні препарату пацієнтам із порушеннями функції нирок середньої тяжкості через низьку екскрецію доксорубіцину із сечею. Пацієнтам із нирковою недостатністю зі швидкістю клубочкової фільтрації (ШК= Ф) менше 10 мл/хв слід призначати 75 % розрахованої дози.

Пацієнти з надмірною масою тіла

Може потребуватися зниження початкової дози або подовження інтервалу між застосуванням доз пацієнтам із надмірною масою тіла.

Діти.

У зв’язку з істотним ризик= ом кардіотоксичності доксорубіцину дітям слід застосовувати максимальні сукупні дози, які залежать від віку. Для дітей (віком до 12 років) максимальною сукупною дозою вважається 300 мг/м², в той час як для підлітків (віком від 12 років) максимальна сукупна доза становить 450 мг/м^{2.
Для немовлят максимальні кумулятивні дози ще не встановлені, але передбачає=
ться
ще нижча переносимість.}

Дози для дітей слід зменши= ти, оскільки вони мають підвищений ризик розвитку кардіотоксичності, особливо відстроченої токсичності. Передбачається розвиток мієлотоксичності, щонайме= нше протягом 10-14 днів після початку лікування.

Внутрішн= ьоміхурове введення.

Доксорубіцин-Віста може застосовуватись для внутрішньоміхурової інстиляції для лікування поверхнево= го раку сечового міхура або з метою профілактики рецидиву раку після трансуретральної резекції (ТУР). Рекомендована доза однієї інстиляції для внутрішньоміхурової терапії поверхневого раку сечового міхура складає 30-50= мг препарату, розчиненого в 25-50 мл фізіологічного розчину. Оптимальна концентрація становить приблизно 1 мг/м. Розчин повинен залишатися в міхурі протягом 1-2 годин. Протягом цього періоду пацієнту слід змінювати положення тіла на 90 градусів кожні 15 хвилин. Для уникнення небажаного розбавлення с= ечею слід попередити пацієнтів, щоб вони утримались від споживання напоїв протяг= ом 12 годин до інстиляції (це має знизити виділення сечі приблизно до 50 мл на годину).

Обмеження щодо внутрішньовенного застосування препарату не поширюються = на інтравезикальне застосування, оскільки абсорбція доксорубіцину та його надходження у кровотік надзвичайно низькі.

Оскільки на даний час застосовується багато схем лікування, що ускладнює інтерпретацію, далі наведена допоміжна інформація:<= o:p>

·        = ;        препарат потрібно вводити через катетер, розчин має залишатися у сечовому міхурі протягом 1‒2 годин;

·        = ;        оптимал= ьна концентрація доксорубіцину у міхурі повинна становити ≈1 мг/мл;<= /o:p>

·        = ;        для уникнення небажаного розбавлення сечею слід попередити пацієнтів, щоб вони утрималися від вживання напоїв протягом 12 годин до інстиляції, це має зменшити виділення сечі приблизн= о до 50 мл на годину;

·        = ;        після введення препарату пацієнту слід змінювати положення тіла на 90 градусів ко= жні 15 хвилин для збільшення площі дії розчину на сечовий міхур і слизову оболо= нку сечового міхура.

= Після завершення процедури пацієнту слід випорожнити сечовий міхур.

Триваліс= ть лікування визначає лікар індивідуально.

Інстиляції можуть проводит= ися з інтервалом від 1 тижня до 1 місяця, залежно від того, чи терапевтичне, чи профілактичне це лікування.

Діт= и.

= Препарат застосовувати з народження. У дітей та підлітків вищий ризик виникнення про= явів віддаленої кардіотоксичності внаслідок застосування доксорубіцину.

Передозування.

= Специфічний антидот доксорубіцину невідомий. =

Маніфестація гострої інтоксикації може відбутися протягом 24 годин з такими проявами як серцева недостатність з болем у грудній клітці, стенокардія та інфаркт міокарда. У таких випадках необхідна консультація кардіолога. Гостре передозування доксорубіцином може призвести до мієлосупресії (зокрема, до лейкопен= ії і тромбоцитопенії), зазвичай через 10-14 днів, шлунково-кишкових токсичних ефектів (зокрема, запалення слизової оболонки). Якщо з’являються озн= аки інтоксикації, введення доксорубіцину слід негайно припинити. Лікування вклю= чає внутрішньовенні антибіотики, переливання гранулоцитів і тромбоцитів, а також лікування шлунково-кишкових симптомів і дисфункцій серця. Слід розглянути можливість переміщення пацієнта у стерильну кімнату і використання гемопоетичних факторів росту.

Одноразові дози 250 мг і 500 = мг доксорубіцину виявилися летальними.

Хронічне передозування сумарн= ою дозою, яка перевищує 550 мг/м², збільшує ризик кардіоміопатії та може призвести до серцевої недостатності, лікування якої здійснюється традиційними засобами. Уповільнена форма серцевої недостатності може спостерігатися до 6 місяців після = передозування.

Можлива тера= пія із застосуванням процедури гемодіалізу, якщо немає інтоксикації, викликаної доксорубіцином, оскільки доксорубіцин має дуже великий обсяг розповсюдження= , та тільки 5 % дози виводиться нирками.

= Екстравазація

= Помилкове перивенозне введення спричиняє місцевий некроз та тромбофлебіт. Відчуття печіння у місці введення інфузії є ознакою перивенозного введення.

= У разі виникнення екстравазації інфузію або ін’єкцію слід негайно припинити; голку слід залишити на місці на короткий період, а потім вийняти після короткотривалої аспірації.

= У разі виникнення екстравазації розпочинати внутрішньовенну інфузію дексразоксану = слід не пізніше як через 6 годин після екстравазації. Якщо дексразоксан протипоказаний, рекомендовано застосування 99 % диметилсульфоксиду місцево = на поверхні, яка вдвічі перевищує розмір поверхні, про яку йдеться (4 краплі на шкіру на 10 см² поверхні тіла); процедуру слід проводити 3 рази = на добу протягом щонайменше 14 днів. У разі необхідності слід проводити очищен= ня рани. У зв’язку з антагоністичним механізмом поверхню слід охолодити після застосування диметилсульфоксиду для зменшення болю. Диметилсульфоксид не мо= жна застосовувати пацієнтам, які приймають дексразоксан для лікування екстравазації, спричиненої антрациклінами.

Побічні реакції.

Лікування доксорубіцином ч= асто спричиняє побічні реакції, і деякі з цих реакцій досить серйозні, тому потрібний ретельний нагляд за станом пацієнта. Частота і вид побічних реакц= ій залежать від швидкості введення та дози препарату.

Основними побічними проява= ми є пригнічення кісткового мозку та кардіотоксичність (див. розділ «Особливості застосування»). Супресія кісткового мозку є гострою дозолімітуючою побічною реакцію, але у більшості випадків короткочасною. Клінічними наслідками кістковомозкової/гематологічної токсичності доксорубіцину можуть бути підвищення температури тіла, інфекції, сепсис/септицемія, септичний шок, крововиливи, тканинна гіпоксія або летальний наслідок. Майже у всіх пацієнт= ів спостерігають нудоту та блювання.

Найчастішим побічним ефект= ом, що виникає у 86 % випадків, є алопеція. У чоловіків лікування супроводжуєть= ся припиненням росту бороди і вусів, проте після припинення терапії ріст волос= ся відновлюється.

Приблизно через 5‒10 днів після початку лікування може виникнути стоматит. Хвороба проявляється у вигляді болісних ерозій, розташованих на бокових краях язика та слизовій оболонці під язиком. Частота та ступінь тяжкості вищі при схемах дозування,= за якими доксорубіцин слід вводити 3 дні поспіль.

Внутрішньоміхурове введенн= я може спричинити такі побічні реакції: гематурія, подразнення міхура та уретри, відчуття печіння в ділянці сечового міхура та при сечовипусканні, дизурія, утруднене сечовипускання і полакіурія. Зазвичай ці реакції середньої тяжкос= ті і нетривалі.

Внутрішньоміхурове введення доксорубіцину іноді може спричиняти геморагічний цистит, це може призвести = до зниження місткості сечового міхура.

Екстравазація може призвес= ти до тяжкого целюліту, утворення пухирів, тромбофлебіту, лімфангіту і локальн= ого некрозу тканин, що може потребувати оперативного втручання (в тому числі трансплантації шкіри). Флебосклероз, зокрема, відзначається при введенні препарату у судини малого діаметра або у випадках повторних ін’єкцій в одну= і ту ж саму вену (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Нижче представлена класифікація побічних реакцій, що виникають у зв’язку із застосуванням доксорубіцину, за класами уражених органів (MedDRA) і частотою: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/= 1000 до <l/100), рідко (від ≥1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (неможливо оцінити, виходячи з наявних дани= х).

Інф= екції та інвазії: дуже часто ― інфекції; часто ― сепсис, септицемія.

Доброякі= сні та злоякісні неоплазми* та утворення невідомої етіології (включаючи кісти і поліпи): нечасто ― гострий лімфобл= астний лейкоз, гострий мієлобластний лейкоз (з передлейкозною фазою або без неї) у пацієнтів, які лікувалися доксорубіцино= м у поєднанні з іншими антинеопластичними препаратами, що пошкоджують ДНК. Латентний період у таких випадках може бути коротким (1-3 роки).=

З боку системи крові та лімфатичної системи: дуже час= то ― мієлосупресія**, лейкопенія, нейтропенія, анемія та тромбоцитопенія; дуже рідко ― септичний шок, кровотеча, тканинна гіпоксія або летальни= й наслідок.

З боку імунної системи: рідко ― анафілактичні реакції; частота невідома ― анафілактичний шок.

З боку репродуктивної системи: дуже рідко ― аменорея, олігоспермія або азоспермія, припливи.

З боку метаболізму та харчування: дуже часто ― зниження а= петиту, зменшення маси ті= ла; дуже рідко ― гіперурикемія; частота невідома ― дегідратація, анорексія.

З боку органів зору: часто ― кон’юнктивіт; частота невід= ома ― посилене сльозовиділення, нечіткість зору, кератит.

З боку серця: дуже часто ― кардіотоксичність***, = яка може проявлятися у вигляді тахікардії, в тому числі надшлуночкової тахікардії та змін на ЕКГ; часто ― ЗСН, конгестивна (дилатаційна) кардіоміопатія із загрозою для життя (після кумулятивної дози 550 мг/м²), синусова тахікардія, вентрикулярна тахікардія, суправентрикулярна та вентрикулярна екстрасистолія, брадикардія, аритмія, асимптоматичне зменшення фракції вики= ду лівого шлуночка; дуже рідко ― неспецифічні зміни на ЕКГ (зміни сегмен= та S-T, низький вольтаж, подовження інтервалу Q-T), окремі випадки аритмії із загрозою для життя, гостра лівошлуночкова недостатність, перикардит, синдром перикардиту/міокардиту з летальним наслідком; частота невідома ― атріовентрикулярна блокада, тахіаритмія, блокада ніжок пучка Гіса.

Ризик розвитку кардіоміопатії зростає зі зростанн= ям сукупної дози препарату. Не слід перевищувати сукупну дозу в 450-550 мг/м2 поверхні тіла, хоча необоротна ЗСН можлива і при отриманні препарату в дозі 240 мг/м² поверхні тіла= .

Факторами ризику слід вважати вік від 70 років або до 15 років. Також є повідомлення про те, що попереднє або одночасне отримання мітоміцину С, циклофосфаміду або дакарбазину   спричиняє розвиток кардіоміопатії, індукованої введенням доксорубіцину.

Явища кардіотокси= чного впливу можуть спостерігатись через декілька тижнів, місяців, або навіть років після завершення терапі= ї із застосуванням доксорубіцину. Ризик розвитку серцевої недостатності у пацієнтів із онкологічними захворюваннями при отриманні доксорубіцину зберігається протягом усього життя.

З боку судинної системи: часто ― кровотеча; нечасто ― тромбоемболія; частота нев= ідома ― флебіт, тромбофлебіт, припливи крові, шок.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: рідко - токсичне ураження легенів (з такими проявами, як часте дихання, ядух= а/плевральний випіт, облітеруючий бронхіоліт з пневмонією, бронхоцентричний гранулематоз/пригнічення дихання, що загрожує життю; синдром, що нагадує постпульмонектомічний; інтерстиціальний пневмоніт; променевий пневмоніт; емболія легеневої артерії); посилення кашлю, фарингіт, інфекції верхніх відділів респіраторної системи.

= З боку <= /span>шлунково-кишкового= тракту:= дуже часто ― мукозит/стоматит, езофагіт, гастроінтестинальні порушення****, діар= ея, нудота, блювання, коліт; часто ― біль у животі; нечасто ― гастр= оінтестинальна кровотеча, біль у животі, некроз товстої кишки з масивною кровотечею та тяж= кими інфекціями; дуже рідко ― ерозії/виразки слизової оболонки шлунка, вир= азки слизової оболонки (ротова порожнина, глотка, стравохід, шлунково-кишковий тракт), гіперпігментація слизової оболонки ротової порожнини.

З боку гепатобіліарної системи: частота невідома ―гепатотокси= чність (іноді з розвитком цирозу), незначне транзиторне підвищення рівня печінкових ферментів, підвищення рівня загального білірубі= ну. У разі супутньої променевої терапії на ділянку печінки можливі тяжкі гепатотоксичні ефекти, що можуть призвести до цирозу печінки.

З боку ш= кіри та підшкірних тканин: дуже часто ―долонно-під= ошовна еритродизестезія (ДПЕ), дозозалежна оборотна алопеція розвивається у більшості пацієнтів; почервонінн= я, фотосенсибілізація; часто ― місцеві реакції гіперчутливості у зоні опромінення (анамнестичний радіаційний феномен), кропив’янка, висипання, місцева токсичність, гіперпігментація шкіри та нігт= ів, свербіж; рідко ― екзантема, оніхолізис, екстравазація (може призводит= и до тяжкого целюліту, утворення пухирів, тромбофлебіту, лімфангіту та місцевого некрозу тканин); дуже рідко ― утворення пухирів; частота невідома = 213; запалення шкіри, актинічний кератоз.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: частота невідома ― генералізована міастенія, артралгія.

З боку н= ирок та сечовидільної системи: дуже часто ― забарвлення сечі у червоний колір^а;

часто ―некроз стін= ки сечового міхура, зниження ємкості сечового міхура, дизурія, хімі= чний цистит внаслідок інтравезикального введення препарату (з такими симптомами = як подразнення сечового міхура та уретри, дизурія, странгурія, полакіурія, гематурія, везикулярні спазми, геморагічний цистит); дуже рідко ― гос= тра ниркова недостатність, гіперурикемія та подальша сечокисла нефропатія внасл= ідок масивного лізису пухлини.

З боку нервової системи: рідко ― тремор, запаморочення.=

З боку репродукти= вної системи та функції молочних залоз: частота невідома - аменорея, азооспермія, олігоспермія.

Загальні= порушення та реакції у місці введення: дуже часто ― підвищен= ня температури тіла, астенія, гарячка; часто ― реакції у місці введення (еритематозні реакції по ходу вени, біль, флебіт, флебосклероз); нечасто ― дегідратація; частота невідома ― дискомфорт, тяжкий целюліт.

Обстеже= ння: дуже часто ― відхилення показників = ЕГК від норми, зміни рівнів трансаміназ, збільшення/зменшення маси тіла<= sup>b.

= Хірургічні та медичні процеду= ри: частота невідома ― ушкодження, спричинені опроміненням (шкіра, легені, стравохід, слизова оболонка шлунка, серце), які вже загоюються, після введення доксорубіцину можуть виникати зн= ову.

= ^{a Протягом
1‒2 днів після введення.}

= ^{b Відзначають=
у
жінок з раком молочної залози, які отримують комплексну ад’ювантну терапію =
із
застосуванням доксорубіцину.}

= * Вторинна лейкопенія (іноді) з чи без прелейкемічної фази спостерігалась у пацієнтів,= які застосовували антрацикліни (включаючи доксорубіцин). Частіше вторинна лейке= мія спостерігалася при комбінованому застосуванні з ДНК-ушкоджуючими цитостатик= ами (алкілуючими сполуками, дериватами платини), при застосуванні радіотерапії,= при попередньому застосуванні інтенсивної терапії цитотоксичними препаратами, п= ри підвищенні дози антрациклінів. Така лейкемія може виникнути після затримки у 1‒7 років.

= ** Одним із дозообмежувальних ефектів є пригнічення функції кісткового мозку, яке може = бути тяжким. Це проявляється головним чином у зменшенні рівня лейкоцитів. Лейкоп= енія спостерігалася майже у 75 % пацієнтів із відповідним резервом кісткового мо= зку, які отримували лікування із застосуванням дози препарату 60 мг/м² поверхні тіла кожен 21 день. Крім того, з меншою частотою повідомляли про тромбоцитопенію, нейтропенію та анемію. Спостерігалися також суперінфекції (дуже часто) та кровотечі у зв’язку з пригніченням функції кісткового мозку. Пікове пригнічення функції кісткового мозку зазвичай спостерігається на 10‒14-й день після введення доксорубіцину, та у більшості випадків між 21-м та 28-м днем спостерігається його зменшення. Тромбоцитопенія або анемі= я, якщо вони виникають, спостерігаються в цей самий період, але зазвичай вони є менш тяжкими.

= *** Доксорубіцин є кардіотоксичним. Ризик виникнення кардіотоксичних побічних ефектів підвищений під час та після терапії із застосуванням опромінення у медіастинальній зоні, після попереднього лікування із застосуванням потенці= йно кардіотоксичних засобів (наприклад, антрациклінів, циклофосфамідів), а тако= ж у пацієнтів літнього віку (віком від 60 років) та пацієнтів з артеріальною гіпертензією.

= Кардіотокси= чний ефект доксорубіцину може проявлятися у двох формах.

= Гостра форма

= Побічні ефе= кти гострої форми виникають у більшості випадків у перші 24‒48 годин після початку терапії; вони не залежать від дози та характеризуються такими симптомами: тимчасова аритмія (часто), особливо синусова тахікардія (часто), суправентрикулярна та вентрикулярна екстрасистолія. Вони (дуже рідко) характеризуються неспецифічними змінами ЕКГ (зміни S-T, низький вольтаж та подовження інтервалу Q-T). Ці зміни загалом є оборотними, та їх виникнення не= є протипоказанням для повторного застосування доксорубіцину. Однак під час або через декілька годин після застосування доксорубіцину можливе виникнення аритмії із загрозою для життя; в окремих випадках повідомляли про гостру лівошлуночкову недостатність, перикардит або перикардит/міокардит із леталь= ним наслідком.

Уповільнена форма<= /span>

= Побічні ефе= кти уповільненої форми проявляються у кумулятивній токсичності для органів зале= жної від дози, що загалом є необоротним ефектом, часто із загрозою для життя. Ці ефекти часто проявляються у вигляді застійної (дилатаційної) кардіоміопатії= з ознаками лівошлуночкової недостатності протягом декількох місяців після закінчення терапії. Однак вперше кардіотоксичність може проявлятися навіть протягом декількох років після закінчення терапії; ризик її виникнення зрос= тає разом зі зростанням загальної кумулятивної дози.

= **** Доксорубіцин має виражений еметогенний ефект; відносно тяжка нудота та блюв= ання виникають приблизно у 80 % пацієнт= ів у перший день лікування та пізніше. Потім може виникнути втрата апетиту (част= о) та утворення пухирів на слизових оболонках рота та глотки, стравоходу та кишково-шлункового тракту. У тяжких формах це може призвести до інфекцій. Діарея (дуже часто) може виникнути вторинно після інгібування проліферації кишкового епітелію. Повідомляли про некроз товстої кишки з масивним крововиливом та тяжкими інфекціями (не часто) у зв’язку з одночасним застосуванням цитарабіну. Після радіотерапії езофагіт (нечасто) може виникн= ути під час терапії доксорубіцином та може призвести до звуження стравоходу.=

= =

Побічні прояви у хворих, які отримують доксорубіцин як ад’ювантну терапію раку молочної залози. За результатами рандомізованого відкритого дослідження застосування доксорубіц= ину і циклофосфаміду для лікування ранніх метастазів раку молочної залози в аксилярні лімфовузли, найчастішим побічним проявом (окрім характерних для доксорубіцину) була втрата маси ті= ла.

Термін придатності. <= /o:p>

2<= i> роки.<= /o:p>

Умови зберігання.

Зберігати при температурі = від 2 до 8 °С в оригінальній упаковці. Зберігати у недосту= пному для дітей місці.

Несумісність.

Доксорубіцин не слід змішу= вати з гепарином, оскільки може утворюватися осад. Доксорубіцин несумісний з амінофіліном, цефалотином, флуороурацилом, гідрокортизоном. Якщо необхідна супутня терапія доксорубіцином і флуороурацилом, рекомендується промивати катетер після застосування цих препаратів. Слід уникати контакту з алюмініє= м. Слід уникати тривалого контакту з будь-яким розчином лужної рН, оскільки це призведе до гідролізу препарату.

За відсутності досліджень сумісності цей лікарський засіб не слід змішувати з іншими лікарськими засобами.

Упаковка.

По 5 мл, 10 мл, 25 мл, 50 мл, 75 мл, 100 мл у флаконі= ; по 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробники. =

Актавіс Італія С.п.А.

Сіндан Фарма С.Р.Л.

= =

Місцезнаходження виробників та адреси місць провадження = їх діяльності.

Віа Пастер, 10 - 20014 Нервіано (Мілан), Італія= .

бул. Іона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухар= ест, Румунія.

Рівень білірубіну в сирова= тці крові <= /o:p>	Рекомендована до= за
20-50 мкмоль/л	½ звичайної дози
>50-85 мкмоль/л	¼ звичайної дози