ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування
лікарського засобу

МЕТАФОРА®

(METAFORA)

Склад:

діюча
речовина: метформіну гідрохлорид;

1
таблетка містить метформіну гідрохлориду 500 мг,  який відповідає метформіну 390
мг;

1
таблетка містить метформіну гідрохлориду 850 мг, який
відповідає метформіну 662,9
мг;

1 таблетка містить
метформіну гідрохлорид 1000
мг, який відповідає метформіну 780 мг;

допоміжні речовини: повідон; магнію стеарат; оболонка:
суміш для плівкового покриття Opadry Clear:
гіпромелоза;
поліетиленгліколь.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 500 мг та 850 мг: таблетки круглої форми з двоопуклою
поверхнею, вкриті плівковою оболонкою білого або майже білого кольору;

таблетки по 1000 мг: таблетки продовгуватої форми з двоопуклою
поверхнею, з рискою з обох боків, вкриті плівковою оболонкою білого або майже
білого кольору.

Фармакотерапевтична група. Пероральні гіпоглікемічні засоби, за винятком інсулінів.
Бігуаніди. Код АТХ А10В А02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Метформін – бігуанід з
антигіперглікемічним ефектом. Знижує рівень глюкози у плазмі крові як натще,
так і після вживання їжі. Не стимулює секрецію інсуліну і не спричиняє
гіпоглікемічного ефекту, опосередкованого цим механізмом.

Метформін
діє трьома шляхами:

–призводить
до зниження продукування глюкози у печінці за рахунок інгібування
глюконеогенезу та глікогенолізу;

–покращує
чутливість до інсуліну у м’язах, що призводить до поліпшення периферичного
захоплення та утилізації глюкози;

–затримує
всмоктування глюкози у кишечнику.

Метформін
стимулює внутрішньоклітинний синтез глікогену, впливаючи на глікоген-синтетазу.
Збільшує транспортну здібність усіх відомих типів мембранних переносників
глюкози (GLUT).

Незалежно
від своєї дії на глікемію, метформін проявляє позитивний
ефект на метаболізм ліпідів: знижує вміст загального холестерину, ліпопротеїнів
низької щільності та тригліцеридів.

У ході досліджень під час
застосування метформіну маса тіла пацієнтів залишалася стабільною або помірно
знижувалася.

Фармакокінетика.

Всмоктування. Після
перорального прийому метформіну час досягнення максимальної концентрації (Тmax)
становить приблизно 2,5 години. Абсолютна біодоступність
таблеток              500 мг або 850
мг становить приблизно 50-60 % у здорових добровольців. Після перорального
застосування фракція, що не всмокталася та виводиться з калом, становить 20-30
%.

Після
перорального застосування абсорбція метформіну є насичуваною і неповною.

Передбачається,
що фармакокінетика абсорбції метформіну є нелінійною. При застосуванні рекомендованих
доз метформіну і режимів дозування стабільні концентрації у плазмі крові
досягаються протягом 24-48 годин і становлять менше 1 мкг/мл. У клінічних
дослідженнях максимальні рівні метформіну у плазмі крові (Сmах) не
перевищували 5 мкг/мл навіть при застосуванні максимальних доз.

При
одночасному вживанні їжі абсорбція метформіну знижується і злегка
уповільнюється.

Після
перорального застосування дози 850 мг спостерігалося зниження максимальної
концентрації у плазмі крові на 40 %, зменшення AUC – на 25 % і збільшення на 35
хвилин часу досягнення максимальної концентрації у плазмі крові. Клінічна
значущість цих змін невідома.

Розподіл. Зв’язування з
білками плазми крові незначне. Метформін проникає в еритроцити. Максимальна
концентрація у крові нижча, ніж максимальна концентрація у плазмі крові,                    і досягається
приблизно через такий самий час. Еритроцити, імовірніше за все, представляють
другу камеру розподілу. Середній об’єм розподілу (Vd) коливається у діапазоні
63-276 л.

Метаболізм. Метформін
виводиться у незміненому вигляді із
сечею. Метаболітів у людини не виявлено.

Виведення. Нирковий кліренс
метформіну становить > 400 мл/хв. Це вказує на те, що метформін виводиться
за рахунок клубочкової фільтрації та канальцевої секреції. Після перорального
прийому період напіввиведення становить приблизно 6,5 години. При порушеній
функції нирок нирковий кліренс знижується пропорційно до кліренсу креатиніну,  тому період
напіввиведення збільшується, що призводить до збільшення рівня метформіну у
плазмі крові.

Клінічні характеристики.

Показання.

Цукровий
діабет 2 типу при неефективності дієтотерапії та режиму фізичних навантажень,
особливо у хворих з надлишковою масою тіла:

·
як монотерапія або
комбінована терапія сумісно з іншими пероральними гіпоглікемічними засобами,
або сумісно з інсуліном для лікування дорослих;

як монотерапія або комбінована терапія з інсуліном для лікування дітей
віком від                 10 років
та підлітків.

Для зменшення ускладнень
діабету у дорослих пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу і надлишковою масою
тіла як препарат першої лінії після неефективної дієтотерапії.

Протипоказання.

·
Підвищена
чутливість до метформіну або до будь-якого іншого компонента лікарського
засобу;

·
будь-який тип гострого метаболічного ацидозу (наприклад,
лактоацидоз, діабетичний кетоацидоз);

·
діабетична
прекома;

·
ниркова
недостатність тяжкого ступеня (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ)                    < 30 мл/хв);

·
гострі
стани, що протікають з ризиком розвитку порушень функції нирок: зневоднення
організму, тяжкі інфекційні захворювання, шок;

·
захворювання,
що можуть призводити до розвитку гіпоксії тканин (особливо гострі захворювання
або загострення хронічної хвороби): декомпенсована серцева недостатність,
дихальна недостатність, нещодавно перенесений інфаркт міокарда, шок;

·
печінкова
недостатність, гостре отруєння алкоголем, алкоголізм.

Взаємодія з іншими лікарськими
засобами та інші види взаємодій.

Комбінації, які не
рекомендується застосовувати

Алкоголь. Алкогольна
інтоксикація асоціюється з підвищеним ризиком лактоацидозу, особливо при
голодуванні, недоїданні або печінковій недостатності.

Йодовмісні
рентгеноконтрастні речовини. Пацієнтам застосування метформіну слід
припинити до або під час проведення дослідження та не поновлювати раніше ніж
через                   48 годин після
дослідження, лише після повторної оцінки та встановлення стабільного стану
функції нирок (див. розділи «Особливості
застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Комбінації, які слід застосовувати з обережністю

Деякі
лікарські засоби, наприклад нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП),
включаючи селективні інгібітори циклооксигенази (ЦОГ) II, інгібітори
ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), антагоністи рецепторів ангіотензину
II і діуретики, особливо петльові діуретики, можуть негативно вплинути на
функцію нирок, що може збільшити ризик виникнення лактоацидозу. На початку
лікування вищезазначеними лікарськими засобами при застосуванні у комбінації з
метформіном необхідно здійснювати ретельний контроль функції нирок.

Лікарські
засоби, що чинять гіперглікемічну дію (глюкокортикостероїди системної та
місцевої дії, симпатоміметики). Необхідно частіше контролювати рівень
глюкози у крові, особливо на початку лікування. Під час і після припинення
такої сумісної терапії необхідно коригувати дозу лікарського засобу.

Транспортери
органічних катіонів (OCT).

Метформін є субстратом обох
транспортерів – OCT1
і OCT2.

Супутнє застосування метформіну
з:

·
інгібіторами
OCT1 (такими як верапаміл) може зменшити ефективність метформіну;

·
індукторами
OCT1 (такими як рифампіцин) може збільшити шлунково-кишкове всмоктування та
ефективність метформіну;

·
інгібіторами OCT2 (такими як циметидин,
долутегравір, ранолазин, триметоприм, вандетаніб, ізавуконазол) може знизити
ниркове виведення метформіну з наступним збільшенням концентрації метформіну в
плазмі крові;

·
інгібіторами
і OCT1, і OCT2 (такими як кризотиніб, олапариб)
може вплинути на ефективність та ниркове виведення метформіну.

Тому
рекомендується виявляти особливу обережність при супутньому застосуванні цих
препаратів із
метформіном, особливо щодо пацієнтів із порушеннями
функції нирок, оскільки концентрація метформіну в плазмі крові може зрости. За
необхідності слід зважити можливість коригування дози метформіну, оскільки
інгібітори/індуктори OCT можуть вплинути на ефективність метформіну.

Особливості застосування.

Лактоацидоз є дуже
рідкісним, але тяжким метаболічним ускладненням, що найчастіше виникає при
гострому погіршенні функції нирок, серцево-легеневому захворюванні або сепсисі.
При гострому погіршенні функції нирок відбувається кумуляція метформіну, що
збільшує ризик розвитку лактоацидозу.

У разі зневоднення (сильної діареї або блювання, гарячки або зменшення
споживання рідини) рекомендується тимчасово припинити застосування метформіну і
звернутися за медичною допомогою.

Пацієнтам, які отримують метформін, слід з обережністю розпочинати
лікування препаратами, що можуть гостро погіршити функцію нирок (наприклад,
гіпотензивними препаратами, сечогінними засобами та НПЗП).

Інші фактори ризику виникнення лактоацидозу включають надмірне споживання
алкоголю, печінкову недостатність, недостатньо контрольований цукровий діабет,
кетоз, тривале голодування і будь-які стани, пов’язані з гіпоксією, а також
супутнє застосування лікарських засобів, що можуть призвести до лактоацидозу
(див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та
інші види взаємодій»).

Пацієнти та/або особи, що
здійснюють за ними догляд, мають бути проінформовані про ризик розвитку
лактоацидозу. Характерними ознаками лактоацидозу є ацидотична задишка, біль у животі, м’язові судоми, астенія та
гіпотермія, у подальшому можливий розвиток коми. У разі появи будь-якого
симптому виникнення лактоацидозу пацієнт повинен припинити застосування
метформіну і негайно звернутися до лікаря.

Діагностичні
результати лабораторних досліджень – зниження рівня pH крові (< 7,35),
підвищення сироваткової концентрації лактату у плазмі крові (> 5
ммоль/л) і підвищення аніонного інтервалу та підвищення співвідношення вмісту
лактат/піруват.

Функція нирок. ШКФ слід
оцінювати до початку лікування і регулярно після його завершення (див. розділ
«Спосіб застосування та дози»). Застосування метформіну протипоказане пацієнтам
зі
ШКФ < 30 мл/хв і має бути тимчасово припинене за наявності захворювань, що
змінюють функцію нирок (див. розділ «Протипоказання»).

Функція серця. Пацієнти із
серцевою недостатністю мають більш високий ризик розвитку гіпоксії та ниркової
недостатності. Пацієнтам зі стабільною хронічною серцевою недостатністю
метформін можна застосовувати при регулярному моніторингу серцевої та ниркової
функції. Метформін протипоказаний пацієнтам із гострою та нестабільною серцевою
недостатністю (див. розділ «Протипоказання»).

Йодовмісні
рентгеноконтрастні засоби. Внутрішньосудинне введення йодовмісних контрастних
речовин може викликати контрастіндуковану нефропатію, що призводить до
накопичення метформіну і збільшення ризику розвитку лактоацидозу. Пацієнтам
застосування метформіну слід припинити до або під час проведення дослідження та
не поновлювати раніше ніж через 48 годин після дослідження, лише після
повторної оцінки та встановлення стабільного стану функції нирок (див. розділи «Взаємодія
з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та
«Спосіб
застосування та дози»).

Хірургічні
втручання.
Необхідно припинити застосування метформіну
під час хірургічного втручання, яке проводять під загальною, спінальною
або епідуральною анестезією, і не поновлювати раніше ніж через 48 годин після
проведення операції або відновлення перорального харчування, лише після
повторної оцінки та встановлення стабільного стану функції нирок.

Діти. До початку
лікування метформіном має бути підтверджений діагноз цукрового діабету               2 типу. За результатами досліджень не
виявлено впливу метформіну на зріст і статеве дозрівання у дітей. Однак немає
даних щодо дії метформіну на ріст і статеве дозрівання при більш тривалому
застосуванні метформіну, тому рекомендоване уважне спостереження за цими
параметрами у дітей, які лікуються метформіном, особливо у період статевого
дозрівання.

Діти віком від
10 до 12 років.
За результатами досліджень дітей віком від 10 до 12 років ефективність і
безпека застосування метформіну у даної групи пацієнтів не відрізнялися від
такої у дітей старшого віку та підлітків. Лікарський засіб слід призначати з
особливою обережністю дітям віком від 10 до 12 років.

Інші застережні
заходи.
Пацієнтам необхідно дотримуватися дієти, рівномірного прийому вуглеводів протягом
доби. Пацієнтам із надмірною масою тіла слід продовжувати дотримуватися
низькокалорійної дієти. Необхідно регулярно контролювати показники вуглеводного
обміну пацієнтів.

Монотерапія
метформіном не спричиняє гіпоглікемії, однак слід бути обережним при одночасному
застосуванні метформіну з інсуліном або іншими пероральними гіпоглікемічними
засобами (наприклад, похідними сульфонілсечовини або меглітинідами).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Неконтрольований діабет у період вагітності
(гестаційний або постійний) збільшує ризик розвитку вроджених аномалій і
перинатальної летальності. Є обмежені дані застосування метформіну вагітним
жінкам, що не вказують на підвищений ризик вроджених аномалій. У доклінічних дослідженнях не було виявено негативного впливу на
вагітність, розвиток ембріона або плода, пологи та післяпологовий розвиток. У
разі планування вагітності, а також у випадку настання вагітності для лікування
діабету рекомендовано застосовувати не метформін, а інсулін для підтримки рівня
глюкози крові максимально наближеним до нормального, задля зменшення ризику
розвитку вад плода.

Годування груддю. Метформін екскретується у грудне
молоко, але у новонароджених/ немовлят, які знаходилися на грудному годуванні,
побічні ефекти не спостерігалися. Однак, оскільки недостатньо
даних щодо безпеки застосування препарату, годування груддю не рекомендується
протягом терапії метформіном. Рішення щодо
припинення годування груддю необхідно приймати з урахуванням переваг грудного
годування та потенційного ризику побічних ефектів для дитини.

Фертильність. Метформін не
впливав на фертильність тварин при застосуванні у дозах                600 мг/кг/на добу, що майже у 3
рази перевищували максимальну рекомендовану добову дозу для людини з розрахунку
на площу поверхні тіла.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або
іншими механізмами.

Монотерапія
метформіном не впливає на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або
роботі з іншими механізмами, оскільки лікарський засіб не спричиняє
гіпоглікемії. Однак слід бути обережним при застосуванні метформіну у
комбінації з іншими гіпоглікемічними засобами (похідні сульфонілсечовини,
інсулін або меглітиніди)
через ризик розвитку гіпоглікемії.

Спосіб застосування та дози.

Дорослі пацієнти з
нормальною функцією нирок (ШКФ ≥ 90 мл/хв)

Монотерапія або
комбінована терапія сумісно з іншими пероральними гіпоглікемічними засобами.

Зазвичай
початкова доза становить 500 мг або 850 мг (Метафора®,
таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 500 мг або 850 мг) 2-3 рази на добу
під час або після вживання їжі.

Через
10-15 днів дозу необхідно відкоригувати відповідно до результатів вимірювань
рівня глюкози у сироватці крові.

Повільне
збільшення дози сприяє зниженню побічних ефектів з боку травного тракту.

При
лікуванні високими дозами (2000-3000 мг на добу) можливе заміщення
кожних 2-х  таблеток лікарського засобу
Метафора®,
500 мг, на 1 таблетку лікарського засобу Метафора®, 1000 мг.

Максимальна
рекомендована доза становить 3000 мг на добу, розподілена на 3 прийоми.

У
випадку переходу з іншого протидіабетичного засобу необхідно припинити прийом
цього засобу та призначити метформін як зазначено вище.

Комбінована
терапія сумісно з інсуліном.

Для
досягнення кращого контролю рівня глюкози у крові метформін та інсулін можна
застосовувати у вигляді комбінованої терапії. Зазвичай початкова доза становить
500 мг або              850 мг метформіну гідрохлориду 2-3
рази на добу, у той час як дозу інсуліну слід підбирати відповідно до
результатів вимірювання рівня глюкози у крові.

У пацієнтів
літнього віку
можливе зниження функції нирок, тому дозу метформіну необхідно підбирати на
основі оцінки функції нирок, яку необхідно проводити регулярно (див. розділ
«Особливості застосування»).

Ниркова недостатність. ШКФ слід
оцінювати до початку лікування лікарськими засобами, що містять метформін, та
після початку лікування принаймні щорічно. Пацієнтам із
підвищеним ризиком подальшого прогресування ниркової недостатності та пацієнтам
літнього віку слід
проводити ретельний моніторинг функції нирок якомога частіше, наприклад кожні  3-6 місяців.

ШКФ

(мл/хв)

Загальна максимальна добова доза

(має бути розділена на 2-3 прийоми)

Додаткова інформація

60-89

3000 мг

У разі зниження функції нирок рекомендується розглянути
можливість зменшення дози.

45-59

2000 мг

Перед початком застосування метформіну слід розглянути
фактори, що можуть збільшити ризик розвитку лактоацидозу (див. розділ
«Особливості застосування»).

Початкова доза становить не більше половини максимальної
дози.

30-44

1000 мг

<
30

-

Застосування метформіну протипоказане.

Діти.

Монотерапія або
комбінована терапія сумісно з інсуліном.

Лікарський
засіб Метафора® застосовувати дітям віком від 10 років
та підліткам. Зазвичай початкова доза становить 500 мг або 850 мг препарату
1 раз на добу під час або після вживання їжі. Через
10-15 днів дозу необхідно відкоригувати відповідно до результатів вимірювань
рівня глюкози у сироватці крові.

Повільне
збільшення дози сприяє зниженню побічних ефектів з боку травного тракту.

Максимальна
рекомендована доза становить 2000 мг на добу, розподілена на 2-3 прийоми.

Діти.

Лікарський
засіб Метафора® застосовувати для лікування дітей віком
від 10 років.

Передозування.

При
застосуванні препарату у дозі 85 г розвитку гіпоглікемії не
спостерігалося. Однак у цьому випадку спостерігався розвиток лактоацидозу.
Значне перевищення дози метформіну або супутні фактори ризику можуть спричиняти
виникнення лактоацидозу. Лактоацидоз є невідкладним станом і його слід лікувати
у стаціонарі. Найефективнішим заходом для виведення з організму лактату і
метформіну є гемодіаліз.

Побічні реакції.

Найчастішими
небажаними реакціями на початку лікування є нудота, блювання, діарея, біль у животі,
відсутність апетиту. Ці симптоми у більшості випадків минають самостійно. Для попередження
виникнення зазначених побічних явищ рекомендується повільне збільшення дозування
та застосування добової дози препарату у 2-3 прийоми.

Порушення обміну
речовин: лактоацидоз
(див. розділ «Особливості застосування»).

При
тривалому застосуванні препарату може знижуватися всмоктування вітаміну В12,
що супроводжується зниженням його рівня у сироватці крові. Рекомендується
враховувати таку можливу причину гіповітамінозу В12, якщо у пацієнта
наявна мегалобластна анемія.

З боку нервової
системи:
порушення смаку.

З боку травної
системи: розлади з боку травної системи, такі як нудота,
блювання, діарея, біль у животі, відсутність апетиту. Найчастіше ці побічні
явища виникають на початку лікування і у більшості випадків спонтанно зникають.
Для попередження виникнення побічних явищ з боку травної системи рекомендується
повільне збільшення дозування та застосування добової дози препарату у 2-3
прийоми під час або після вживання їжі.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів: порушення
показників функції печінки або гепатити, що повністю зникають після відміни
метформіну.

З боку шкіри та підшкірних тканин: шкірні реакції, що включають еритему, свербіж,
кропив’янку.

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній
упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По
10 таблеток у блістері; по 3 блістери в пачці.

По
10 таблеток у блістері; по 6 блістерів у пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

АТ «КИЇВСЬКИЙ ВІТАМІННИЙ ЗАВОД».

Місцезнаходження виробника та адреса місця
провадження його діяльності.

04073,
Україна, м. Київ, вул. Копилівська, 38.

Web-сайт:
www.vitamin.com.ua