MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01DC3BA5.FE552DB0" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Скачайте браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01DC3BA5.FE552DB0 Content-Location: file:///C:/68099AB2/UA181780101_1E42.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ВІРОПІЛ

(VIROPIL)

 

Склад:

діючі речовини= : долутегравір, ламівудин, тенофов= іру дизопроксилу фумарат;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить= долутегравіру натрію еквівалентно долутегравіру 50 мг, ламівудину 300 мг, тенофовіру дизопроксилу фумарату 300 мг;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), целюлоза мікрокристалічна*, натрію= крохмальгліколят, повідон, натрію стеарилфумарат, натрію кроскармелоза, лактози моногідрат, крохмаль прежелатинізований, магнію стеарат, покриття Opadry ІІ White 85F18422**; =

* використовується целюлоза мікрокристалічна Avicel PH 101 и Avicel PH 102.

**склад покриття Opadry ІІ White 85F18422: = cпирт полівініловий, титану діоксид (E 171), макрогол, тальк.

 

Лікарська форма. Таблетки, вкри= ті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:  таблетки капсулоподібної форми, вкриті плівковою оболонкою від білого до майже білого кольору з тисненням «= HP553» = з одного боку і гладенькі з іншого.

 

Фармакотерапев= тична група.

Противірусні засоби для системного застосування прямої дії. Противірусні засоби для лікування ВІЛ-інфекцій в комбінаціях. Код АТХ J05A R.

 

Фармакологічні властивості.

= Фармакодинаміка.

Долутегравір

Механізм дії.

Долутегравір пригнічує ВІЛ-інтегразу, зв’язуючись з активним центром ферменту інтегрази і блокуючи етап інтеграції ретровірусної дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК), який є основним для циклу реплікації вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ).=

Ламівудин+тено= фовір

Механізм дії та фармакодинамічні ефекти. Ламівудин, негативний енантіомер 2’-дезокси-3’-тіацитидину, є аналогом дидезоксинуклеозиду. Тенофовіру дизопроксилу фумарат перетворюється = in vivo<= /span> на тенофовір, нуклеозид монофосфат (нуклеотид) – аналог  аденозинмонофосфату.<= /p>

Ламівудин і тенофовір фосфорилюються клітинними ферментами для утворення ламівудину

трифосфату та тенофовіру дифосфату відповідно.

Ламівудину трифосфат та тенофовіру дифо= сфат конкурентно пригнічують ВІЛ-1 зворотну транскриптазу (RT), що призводить до переривання ланцюга ДНК. Обидві речов= ини активні проти ВІЛ-1 та ВІЛ-2, а також проти вірусу гепатиту В.

Резистентність. Штами ВІЛ-1 зі зменшеною сприйнятливістю до тенофовіру та мутація K65R у зворотній транскриптазі були відібрані in vitro. Резистентність= також може виникати in vivo після неефективної схеми лікування, що включала тенофов= ір.

У клінічних дослідженнях у раніше лікованих пацієнтів оцінювали <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -font-kerning: 14.0pt'>противірусну активність тенофовіру проти штамів ВІЛ-1, резистентних до нуклеозидних інгібіторів. Отримані результати вказують на те, що пацієнти, у яких ВІЛ пройшов 3 або більше мутацій, пов’язаних з аналогом тимідину (thymidine‑analogue associated mutations – TAMs), що включ= али або M41L, або L210W мутацію зворотної транскриптази, показували зменшену реакцію на лікування тенофовіром.

У багатьох випадках, коли схе= ма лікування з ламівудином є неефективною (хоч і менш часто, коли схема лікува= ння містить інгібітор протеази, стимульований ритонавіром), мутації M184V можуть виявлятися на ранній стадії лікування. Мутація M184V спричиняє високий ріве= нь стійкості до ламівудину (зниження чутливості більш ніж у 300 разів). Реплік= ація вірусу з мутацією M184V є меншою, ніж у незміненого вірусу. Дані in vitro свідчать про те, що продо= вження лікування ламівудином в складі антиретровірусної терапії, незважаючи на розвиток M184V, може забезпечити залишкову антиретровірусну активність (вірогідно, через порушення вірусної рухливості). Клінічна значимість цих д= аних не встановлена. Тому підтримувальне лікування ламівудином за наявності мутації M1= 84V можна розглянути тільки у разі високого ризику неефективності основної схеми лікув= ання нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази.

Перехресна резистентність, спричинена мутацією M184V, обмежена нуклеозидними/ нуклеотидними інгібіторами класу антиретровірусних агентів. M184V забезпечує повну перехресну резистентність до емтрицитабіну. Для зидовудину і ставудину зберігається антиретровірусна активність проти стійкого до ламівудину ВІЛ-1. Абакавір зберігає антиретровірусну дію проти резистентного = до ламівудину ВІЛ-1, що має тільки мутацію M184V. Мутація M1= 84V демонструє зниження чутливості до диданозину до 4 разів; клінічне значення цього явища невідоме.

Клінічні результати. У разі застосування тенофовіру та ламівудину разом з ефавіренцом раніш= е не лікованим пацієнтам з ВІЛ-1 частка пацієнтів з ВІЛ-РНК < 50 копій/мл становила 76,3 % і 67,8 % на 48 та 144 тижні відповідно.<= /p>

= Фармакокінетика.

Долутегравір.

Фа= рмакокінетика долутегравіру аналогічна у здорових та ВІЛ-інфікованих осіб. Варіабельність фармакокінетики долутегравіру низька або середня. В дослідженнях фази І сер= ед здорових добровольців КВb% для показників площі під кривою «концентрація-час» (AUC) та максимальної концентрації (Cmax) коливався від ~20 до 40%, а Ct – від 30 до 65 % = у усіх дослідженнях. Варіабельність фармакокінетики долутегравіру була вищою у ВІЛ-інфікованих пацієнтів порівняно зі здоровими добровольцями. Варіабельність у пацієнта (КВw%) є більш низькою, ніж варіабельність між пацієнтами.

Всмоктування.

Долутегравір швидко всмоктується після перорального застосування з сере= днім Tmax              2–3 години після прийому таблетки= .

Прийом їжі збільшував ступінь і сповільнював швидкість всмоктування долутегравіру. Біодоступність долутегравіру залежить від складу продуктів харчування: продукти з низьким,  <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "MS Mincho";mso-ansi-language:RU;mso-fareast-language:RU'>середнім  і  високим  вмістом жирів збільшували AUC(0-¥) долутегравіру на= 33 %, 41 % та 66 %, збільшували Cmax на 46 %, 52 % і 67 %, подовжували Tmax до 3, 4 та 5 год= ин з 2 годин в умовах прийому натще відповідно. Вказане підвищення фармакокінети= чних показників може бути клінічно значущим, якщо у пацієнта існує певна резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази. Таким чином, препарат рекомендується застосовувати= під час прийому їжі пацієнтам, інфікованим ВІЛ, з резистентністю до препаратів класу інгібіторів інтегрази (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Абсолютна біодоступність долутегравіру не визначалася.

Розпо= діл.

До= лутегравір має високу здатність до зв’язування (> 99 %)= з білками плазми крові, що було встановлен= о на основі даних in vitro. Видимий об’єм розподілу становить 17–20 л= у пацієнтів, інфікованих ВІЛ, на основі популяційного аналізу фармакокінетики. Загальні співвідношення концентрацій радіоактивності, пов’язаної з препарат= ом, у крові та плазмі коливаються в діапазоні від 0,441 до 0,535, що вказує на мінімальний зв’язок радіоактивності з клітинни= ми компонентами крові. Незв’язана частка долутегравіру в плазмі збільшується п= ри низькому рівні сироваткового альбуміну (< 35 г/л), що можна побачити у пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості.

До= лутегравір визначається у спинномозковій рідині (СМР). У 13 пацієнтів, які раніше не отримували лікування і на даний момент знаходилися на стабільному режимі долутегравіру в комбінації з абакавіром/ламівудином, концентрація долутегра= віру в СМР в середньому становила 18 нг/мл (що є на рівні концентрації незв’язан= ої частки препарату в плазмі та вище, ніж IC50).

До= лутегравір визначається у статевих шляхах чоловіків та жінок. AUC у шийково-піхвових виділеннях, тканині шийки матки та тканині піхви становила 6–10 % відповідного показника у плазмі, визначеного у рівноважному стані. AUC у сім’яній рідині та тканині прямої кишки становила відповідно 7 та 17= % аналогічного показника у плазмі, визначено= го у рівноважному стані.

Біотр= ансформація.

Долутегравір переважно метаболізується в процесі глюкуронізації фермент= ом UGT1A1 і незначною мірою – ферментом CYP3A. Долутегравір циркулює = головним чином у плазмі крові; виведення нирками незміненої діючої речовини досить низьке (< 1 % дози). 53 % загальної дози препарату, введеної перорально, виводиться в незміненому вигляді з фекаліями. Невідомо, повністю чи частково це пов’язано з неабсорбованим препаратом= або екскрецією з жовчю кон’югату глюкуроніду, який може в подальшому розкладати= ся з утворенням вихідної сполуки в просвіті кишечнику. 32 % загальної дози препарату, введеної перорально, виділяється з сечею у вигляді глюкуроніду долутегравіру (18,9 % загальної дози), метаболіту N-деалкілування (3,6 % загальної дози) та метаболіту, утвореного шля= хом окислення на бензиловому вуглеці (3 % загальної дози).

Виведення.

Період напіввиведення долутегравіру становить ~14 годин. Видимий загаль= ний кліренс препарату з плазми крові (CL/F) становить приблизно 1 л/годину у пацієнтів, інфіков= аних ВІЛ, що було встановлено на основі популяційного аналізу фармакокінетики.

Тенофовіру дизопроксилу фумарат

Тенофовіру дизопроксилу фумарат – це розчинний у воді ефір пропрепарату, який швидко перетворюється in vivo на тенофовір та формальдегід= .

Тенофовір перетворюється внутрішньоклітинно на тенофовіру монофосфат та= на активний компонент – тенофовіру дифосфат.

Всмоктування.

Після перорального введення ВІЛ-інфікованим пацієнтам тенофовіру дизопроксилу фумарат швидко всмоктується та перетворюється на тенофовір. Пі= сля застосування одноразової дози комбінації ламівудину/тенофовіру дизопроксилу фумарату 300 мг/300 мг здоровим добровольцям  середнє значення тенофовіру Cmax(±SD) становило 312 (±68) нг/мл, <= /span>AUC 2754 нг·год/мл (±586). Cереднє значення (±SD) тенофовіру Тmax становило 2,06 (±0,61) години.

При пероральному застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату пацієнтам на= тще пероральна біодоступність становила приблизно 25 %. Прийом тенофовіру дизопроксилу

 

 

фумарату з багатою на жири їжею підвищувало пероральну біодоступність, = при цьому значення AUC тенофовіру збільшувалося приблизно на 40 %, а Cmax – приблизно на 14 %. Проте введення тенофовіру дизопроксилу фумарату з легкою їжею не мало істотного впливу на фармакокінетику тенофовіру.

Розподіл.

Після внутрішньовенного введення сталий об’єм розподілу тенофовіру стан= овив приблизно 800 мл/кг. Зв’язування in vitro тенофовіру з білками плазми або сироватки крові становило менше 0,7 та 7,2 % відповідно в діапазоні концентрацій тенофовіру від 0,01 до 25 мкг/мл.

Виведення.

Тенофовір головним чином виводиться нирками як шляхом фільтрації, т= ак і активною тубулярною транспортною системою, при цьому після внутрішньовенного введення приблизно 70–80 % дози виводиться в незміненому вигляді із сечею. Загальний кліренс спостерігався на рівні прибл= изно 230 мл/год/кг (близько 300 мл/хв). Нирковий кліренс спостерігався на рівні швидкості гломерулярної фільтрації приблизно 160 мл/год/кг (близько 210 мл/хв). Це вказує = на те, що тубулярна секреція є важливою частиною виведення тенофовіру. Після перорального застосування остаточний період напіввиведення тенофовіру становить від 12 до 18 годин.

У дослідженні було встановлено, що тенофовір виводиться шляхом активної тубулярної секреції, проходячи проксимальні канальцеві кліти= ни за допомогою транспортерів органічних іонів людини (hOAT) 1 та 3 та виводиться з сечею за допомогою резистентного до багатьох лікарських зас= обів білка 4 (multidrug resistant protein 4 – MRP = 4).

Дослідж= ення in vitro= показали, що ні тенофовір, ні тенофовіру дизопроксилу фумарат не є субстратами ферментної системи CYP450.

Вік та стать.

Обмежені дані досліджень тенофовіру у жінок вказують на те, що стать не має значного впливу на фармакокінетику тенофовіру. Фармакокінетичні дослідження у дітей та підлітків (до 18 років), а також пацієнтів літнього в= іку (понад 65 років) не проводили.

Ниркові порушення<= /i>.

Парамет= ри фармакокінетики тенофовіру визначалися після введення одноразової дози 245<= /span> мг тенофовіру дизопроксилу 40 неінфікованим ВІЛ та HBV пацієнтам з нирковими порушеннями різного ступеня= , що визначалися відповідно до вихідного значення кліренсу креатиніну (КК) (нормальна функція нирок, якщо КК > 80 = ;мл/хв; невеликі порушення – при КК 50–79 = ;мл/хв; помірні – при КК = ;30–49 мл/хв та тяжкі – при КК 10–29 = ;мл/хв). Порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок середня експозиція (% CV) тенофовіру збільшилася з 2 185 = ;(12 %) нг·год/мл в осіб з КК > 80 = ;мл/хв до відповідно 3064 (30 = ;%) нг·год/мл, 6009 (42 %) нг·год/мл та 15 985 (45 %) нг·год/мл у пацієнтів з незначними, помірними та тяжкими порушеннями функції нирок. Очікується, що збільшення інтервалу між введеннями препарату призведе до більш високих пікових концентрацій в плазмі крові та менших рів= нів Cmin у пацієнтів з нирковими порушеннями порівняно з пацієнтами, що маю= ть нормальну функцію нирок. Клінічне значення цього невідоме.

У паціє= нтів з термінальною стадією захворювання нирок (КК < = ;10 мл/хв), які потребували гемодіалізу, концентрації тенофовіру між діалізами значно збільшувалися протягом 48 годин, досягаючи середнього значення Cmax 1 032 нг/мл та середнього значення AUC0‑48h 42 = ;857 нг·год/мл.

Рекомен= довано, щоб інтервал між введеннями тенофовіру дизопроксилу фумарату в дозі 245 мг був змінени= й у пацієнтів із кліренсом креатиніну < 50 = ;мл/хв і у пацієнтів, які вже мають термінальну стадію порушення фун= кції нирок та потребують діалізу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Фармако= кінетика тенофовіру у пацієнтів, які не перебувають на гемодіалізі, з кліренсом

&n= bsp;

креатин= іну < 10 мл/хв та у пацієнтів з термінальною стадією порушення функції нирок, які перебувають на перитонеальному або інших формах діалізу, не досліджувал= ася.

Порушення з боку печінки. Одноразову дозу тенофовіру дизопроксилу 245=  мг вводили неінфікованим ВІЛ та гепатитом B пацієнтам з різними ступенями печінкових порушень, що визначалися відповідно до класифікації Чайлда–П’ю–Туркота. Параметри фармакокінетики тенофовіру істотно не змінювалися у пацієнтів з порушеннями печінки, що вказувало на відсутність потреби у коригуванні дози. Середні (% CV) значення Cmax та AUC0-∞ тенофовіру становили 223<= /span> (34,8 %) нг/мл та 2050<= /span> (50,8 %) нг·год/мл відповідно у осіб без печінкових порушень, 289 (46,0 = ;%) нг/мл та 2310 (43,5 %) нг·год/мл у осіб з помірними порушеннями функції печінки та 305 (24,8 %) нг/мл та 2740<= /span> (44,0 %) нг·год/мл у ос= іб з тяжкими печінковими порушеннями.

Внутрішньоклітинна фармакокінетика. У мононуклеарних клітинах периферійної крові людин= и, що не відтворюються, період напіввиведення тенофовіру дифосфату становить приблизно 50 годин, тоді як цей показник у стимульованих фітогемоглютиніном PBMCs становив приблизно 10 годин.

Ламівудин.

Ламівудин швидко всмоктується після перорального застосування.

Біодоступність ламівудину становить 80–85 %.

Після одноразового застосування комбінації ламівудину/тенофовіру дизопроксилу фумарату 300 мг/300 мг у здор= ових добровольців середнє значення (±SD) ламівудину Cmax становило 2,= 24 мкг/мл (±0,69), а відповідне значення AUC становило 10,54 мкг/год/мл (±2,94). Середнє значення (±SD) ламівудину Tmax с= тановило 2,15 години (±0,87). Одночасне застосування ламівудину з їжею призводить до затримки tmax та зниження Cmax<= /sub> на 47 %. Проте кількість ламівудину= , що всмоктується (згідно з показником AUC), не змінюється.

Розподіл.

Дослідження показали, що після внутрішньовенного застосування середній об’єм розподілу ламівудину становить 1,3 л/кг. Ламівудин демонструє лінійну фармакокінетику у терапевтичному діапазоні доз та показує обмежене зв’язува= ння з основними білками плазми крові (< 36 % сироваткового альбуміну in vi= tro).

Метаболізм.

Ламівудин проходить через мале коло виведення. Ламівудин переважно виводиться в незміненому вигляді нирками. Імовірність метаболічної взаємодії з ламівудином низька через те, що незначна кількість ламівудину метаболізується печінкою (5–10 %) та рівень зв’язування з білками плазми крові. Є низьким.

Виведення.

Період напіввиведення ламівудину становить від 5 до 7 годин. Період напіввиведення внутр= ішньоклітинного ламівудину трифо= сфату – приблизно 22 години. Середній системний кліренс ламівудину становить приблизно 0,32 л/год/кг з переважно нирковим кліренсом (більше<= /span> 70 %), включаючи канальцеву секрецію через органі= чну катіонну транспортну систему.

Окремі групи пацієнтів= .

Ниркові порушення.=

Дослідження показали, що нирк= ові порушення впливають на виведення ламівудину. Зниження дози рекомендується пацієнтам з кліренсом креатиніну ≤ 50 мл/хв.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування дорослих, інфікованих вірусом імунодефіц= иту людини (ВІЛ).

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діюч<= /span>их речовин або до будь-якої допоміжної речовини.

 

Одночасне застосування з дофетилідом.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види вза= ємодій.

Долутегравір.

Вплив інших препаратів на фармакокінетику долутегравіру.=

Якщо існує резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно не допустити впливу факто= рів, які зменшують концентрацію долутегравіру.

Долутегравір переважно виводи= ться шляхом метаболізму під дією ферменту UGT1A1. Долутегравір також є субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp та BCRP (білок резистентності раку молочної залози); таким чином, лікарські засоби, які індукують ці ферменти, можуть знизити плазмову концентрацію долутегравіру і зменшити його терапевтичний ефект. Одночасне застосування долутегравіру з іншими лікарськими засобами, = які пригнічують ці ферменти, може підвищити плазмову концентрацію долутегравіру= .

Всмоктування долутегравіру зменшується певними антацидними препаратами (див. таблицю 1).<= /p>

Вплив долутегравіру на фармакокінетику інших препаратів.

In vivo долутегравір не впливає на мідазолам – детектор CYP3A4. На основі іn vivo та іn vitro даних, не очікується впливу долутегравіру на фармакокінетику лікарських засобів, які є субстратами будь-якого основного ферменту або переносника, такого як CYP3A4, CYP2C9 та P-gp.<= /p>

In vitro долутегравір пригнічує нирковий білок ˗ переносник органічних катіонів 2 (OCT2) і мультипереносник препаратів та переносник токсинів екструзії 1 (MATE-1). In vivo у пацієнтів спостерігалося зниження кліренсу креатиніну на 10–14 % (секреторна фракція залежить від переносника OCT2 та MATE-1). In= vivo долутегравір може підвищувати плазмові концентрації лікарських засобів, виведення яких залежить від OCT2 або MATE-1 (таких як дофетилід, метформін)= .

In vitro долутегравір пригнічує ниркові переносники захоплення субстратів, переносники органічних аніонів OAT1 та OAT3. З огляду на недостатній вплив субстрату тенофовіру на фармакокінетику ОАТ in vivo, пригнічення ОАТ1 in = vivo малоймовірне= . Пригнічення OAT3 не досліджувалося in vivo. Долутегравір може збільшувати плазмо= ві концентрації лікарських засобів, виведення яких залежить від OAT3.

Встановлені та можливі взаємо= дії з певними антиретровірусними та іншими лікарськими засобами перелічені в та= блиці 1 нижче, в якій підвищення позначається символом ↑, зниження – ↓, відсутність змін – ͛= 6;, площа під кривою «концентрація-час» – AUC, максимальна зареєстрована концентрація – Cmax, концентрація в кінці періоду дозування – C<= sub>τ.

Табли= ця 1

Взаємодії лікарських засобів

Групи лікарських засобів

Взаємодія, середнє геометричне значення зміни (%)

Рекомендації щодо одночасного застосування

Противірусні препарати проти ВІЛ-1

Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази

Етравірин (без бустованих інгібіторів протеази)

Долутегравір ¯

AUC ¯ 71%

Cmax ¯ 52%

Cτ ¯ 88%

Етравірин «

(стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Етравірин без бустованих інгібіторів протеази знижує концентрацію долутегравіру в плазмі крові. Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при лікуванні етравірином без бустованих інгібіторів протеази.  Долутегравір не можна застосовувати з етравірином без одночасного прийому атазанавіру/ритонавіру, дарунавіру/ритонавіру або лопінавіру/ритонавіру пацієнтам з резистентніст= ю до препаратів класу інгібіторів інтегрази.

Лопінавір/

ритонавір + етравірин<= /o:p>

Долутегравір «

AUC ­ 11%

Cmax ­ 7%

Cτ ­ 28%

LPV «

RTV «

Немає необхідності в корекц= ії дози.

Дарунавір/

ритонавір + етавірин <= /o:p>

Долутегравір ¯

AUC ¯ 25%

Cmax ¯ 12%

Cτ ¯ 36%

DRV «

RTV «

Немає необхідності в корекц= ії дози.

Ефавіренц=

Долутегравір ¯

AUC ¯ 57%

Cmax ¯ 39%

Cτ ¯ 75%

Ефавіренц « (історичні контролі)

(стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 2 ра= зи на добу при одночасному застосуванні з ефавіренцом.

Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно розглядати питання про альтернативні комбінації, які не включають ефавіренц.

Невірапін=

Долутегравір ¯

(не досліджувався, очікується аналогічне зменшення впливу, яке спосте= рігається при застосуванні ефавіренцу, у зв’язку з індукцією)

Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 2 ра= зи на добу при одночасному застосуванні з невірапіном.

Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно розглядати питання про альтернативні комбінації, які не включають невірапін.

Рилпівірин

Долутегравір «

AUC ­ 12%

Cmax ­ 13%

Cτ ­ 22%

Рилпівірин «

Немає необхідності в корекц= ії дози.

Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази

Тенофовір=

Долутегравір «

AUC ­ 1%

Cmax ¯ 3%

Cτ  ¯ 8%

Тенофовір «

Немає необхідності в корекц= ії дози.

Інгібітори протеази<= /i>

Атазанавір

Долутегравір ­

AUC ­ 91%

Cmax ­ 50%

Cτ ­ 180%

Атазанавір « (історичні контролі)

(пригнічення ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Немає необхідності в корекц= ії дози.

Препарат не слід застосовув= ати у дозі понад 50 мг 2 ра= зи добу при одночас= ному застосуванні з атазанавіром через недостатність даних.<= /p>

Атазанавір/

ритонавір=

Долутегравір ­

AUC ­ 62%

Cmax ­ 34%

Cτ ­ 121%

Атазанавір «

Ритонавір «

(пригнічення ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Немає необхідності в корекц= ії дози.

Препарат не слід застосовув= ати у дозі понад 50 мг 2 ра= зи добу при одночас= ному застосуванні з атазанавіром через недостатність даних.<= /p>

Типранавір/ ритонавір (TPV+= RTV)

Долутегравір ¯

AUC ¯ 59%

Cmax ¯ 47%

Cτ ¯ 76%

(стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 2 ра= зи на добу при одночасному застосуванні з  типранавіром/ритонавіром за відсутності резистентності до препарат= ів класу інгібіторів інтегрази.

Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно уникати цієї комбінації= .

Фосампренавір/ ритонавір (FPV+RTV)

Долутегравір¯

AUC ¯ 35%

Cmax ¯ 24%

Cτ ¯ 49%

(стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Немає необхідності в корекц= ії дози за відсутності резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегр= ази.

Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно розглядати питання про альтернативні комбінації, які не включають фосампренавір/ритонавір.<= /o:p>

Нелфінавір

Долутегравір «

(не досліджувався)

Немає необхідності в корекц= ії дози.

Дарунавір/

ритонавір=

Долутегравір ¯

AUC ¯ 22%

Cmax ¯ 11%

C24 ¯ 38%

(стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Немає необхідності в корекц= ії дози.

Лопінавір/

ритонавір=

Долутегравір «

AUC ¯ 4%

Cmax « 0%

C24 ¯ 6%

Немає необхідності в корекц= ії дози.

Інші противірусні препарати

Телапревір

Долутегравір ­

AUC ­ 25%

Cmax ­ 19%

Cτ ­ 37%

Телапревір « (історичні контролі)

(пригнічення ферменту CYP3A)

Немає необхідності в корекц= ії дози.

Боцепревір

Долутегравір «

AUC ­ 7%

Cmax ­ 5%

Cτ ­ 8%

Боцепревір « (історичні контролі)

Немає необхідності в корекц= ії дози.

Даклатасвір

Долутегравір «
AUC ­ 33%
Cmax ­ 29%
Ct ­ 45%

Даклатасвір «

 

Даклатасвір суттєво не змін= ює концентрації долутегравіру в плазмі крові. Долутегравір не змінює концент= рації даклатасвіру в плазмі крові.

Немає необхідності в корекц= ії дози.

Інші препарати

Протиаритмічні препарати

Дофетилід

Дофетилід ­

(не досліджувався, потенційне підвищення через пригнічення переносника OCT2)

Одночасне застосування долутегравіру та дофетиліду протипоказане у зв’язку з потенційно загрозли= вою для життя внаслідок токсичної дії високою концентрацією дофетиліду.<= /o:p>

Протисудомні препарати

Карбамазепін

 

Долутегравір ¯

AUC ¯ 49%
Cmax ¯ 33%
Ct ¯ 73%

Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з карбамазепіном. Пацієнтам з резистентністю до інгібіторів інтегрази слід = за можливості призначити препарати, альтернативні карбамазепіну. =

Окскарбазепін

Фенітоїн =

Фенобарбітал

 

Долутегравір ¯

(не досліджувався, очікується зниження у зв’язку зі стимуляцією ферме= нтів

UGT1A1 та CYP3A, очікується зниження експозиції подібне д= о такого при застосуванні з карбамазепіном) 

Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг два рази на добу при одночасному застосуван= ні з вказаними стимуляторами метаболізму.  Пацієнтам з резистентністю до інгібіторів інтегрази слід за можлив= ості призначити комбінації, альтернативні вказаним стимуляторам метаболізму.

Азольні протигрибкові препа= рати

Кетоконазол

Флуконазол

Ітраконазол

Посаконазол 

Вориконазол

Долутегравір «

(не досліджувався)

Немає необхідності в корекц= ії дози. З огляду на дані про інші інгібітори CYP3A4, суттєве підвищення не очікується.

Рослинні препарати

Звіробій<= /p>

Долутегравір ¯

(не досліджувався, очікується зниження у зв’язку зі стимуляцією ферме= нтів UGT1A1 та CYP3A, очікується зниження експозиції, подібне до такого= при застосуванні з карбамазепіном)

Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні зі звіробоєм.  Пацієнтам з резистент= ністю до інгібіторів інтегрази слід за можливості призначити комбінації, які не включають звіробій.

Антациди та біодобавки

Антациди, які містять магній/алюміній

Долутегравір ¯

AUC ¯ 74%

Cmax ¯ 72%

(комплексне зв’язування з полівалентними іонами)

Антациди, які містять магній/алюміній, необхідно приймати окремо від долутегравіру (щонайменше через 2 години після або за 6 годин до його прийому).

Біодобавки з кальцієм<= /o:p>

Долутегравір ¯

AUC ¯ 39%

Cmax ¯ 37%

C24 ¯ 39%

(комплексне зв’язування з полівалентними іонами)

Біодобавки з кальцієм, залі= зом або полівітаміни необхідно приймати окремо від долутегравіру (щонайменше через 2 години після або за 6 годин до його прийому).

Біодобавки з залізом

Долутегравір ¯

AUC ¯ 54%

Cmax ¯ 57%

C24 ¯ 56%

(комплексне зв’язування з полівалентними іонами)

Полівітаміни

Долутегравір ¯

AUC ¯ 33%

Cmax ¯ 35%

C24 ¯ 32%

(комплексне зв’язування з полівалентними іонами)

Кортикостероїди<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-ansi-la= nguage: RU;mso-fareast-language:RU'>

Преднізон=

Долутегравір «

AUC ­ 11%

Cmax ­ 6%

Cτ ­ 17%

Немає необхідності в корекц= ії дози.

Протидіабетичні препарати

Метформін=

Метформін ­

При сумісному застосуванні долутегравіру у дозуванні 50 мг один раз на добу

Показники метформіну:

AUC ­ 79%
Cmax ­ 66%

При сумісному застосуванні долутегравіру у дозуванні 50 мг два рази на добу

Показники метформіну:

AUC ­ 145 %
Cmax  ­ 111%

Слід розглянути корекцію до= зи метформіну на початку та при завершенні сумісного застосування долутеграв= іру з метформіном для підтримання глікемічного контролю. Для пацієнтів з помі= рним ступенем ниркової недостатності слід розглянути корекцію дози метформіну = при його сумісному застосуванні з долутегравіром, тому що при підвищеній концентрації метфор= міну підвищується ризик лактоацидозу у пацієнтів з помірним ступенем ниркової недостатності.

Протитуберкульозні препарат= и

Рифампіцин

Долутегравір ¯

AUC ¯ 54%

Cmax ¯ 43%

Cτ ¯72%

(стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з рифампіцином за відсутності резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази.

Якщо існує резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно уникати цієї комбінації= (див. розділ «Особливості застосування»).

Рифабутин

Долутегравір «

AUC ¯ 5%

Cmax ­ 16%

Cτ ¯ 30%

(стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Немає необхідності в корекц= ії дози.

Пероральні контрацептиви

Етинілестрадіол (EE) та Норелгестромін (NGMN)

Долутегравір= «

EE«

AUC ­ 3%

Cmax ¯ 1%

NGMN «

AUC ¯ 2%

Cmax ¯ 11%

Долутегравір не має фармакодинамічного впливу на лютеїнізуючий гормон (ЛГ), фолікулостимулююч= ий гормон (ФСГ) та прогестерон. Немає необхідності в корекції дози пероральн= их контрацептивів при їх одночасному прийомі з долутегравіром.

Аналгетики

Метадон <= /p>

Долутегравір «

Метадон «

AUC ¯ 2%

Cmax « 0%

Ct ¯ 1%

Немає необхідності в корекц= ії дози жодного з препаратів.

 

Діти.

Дослідження взаємодії проводи= лися лише у дорослих.

Ламівудин та тенофовір

Дослідження взаємодії проводи= лися тільки у дорослих.

Зважаючи на результати експериментів in vitro= та відомий шлях виведення тенофовіру, можна стверджувати, що імовірність взаємодій, що опосередковуються CYP450, за участю тенофовіру та інших лікарських засобів низька.

Ламівудинопосередковані взаємодії

Одночасне застосування комбінації триметоприм/сульфаметоксазол збільшує на 40 % концентрацію ламівудину. Коригування дози не потрібне. Ламівудин не впливає на фармакокінетику триметоприму або сульфаметоксазолу. Одночасне застосування ламівудину з більш високими дозами ко-тримоксазолу, що застосовується для лікування пневмонії, спричиненої Pneumocystis pneumonia, та токсоплазмозу, не рекомендується.

Тенофовіропосередковані взаємодії

Диданозин. Одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину не рекомендується.

Лікарські засоби, що виводяться нирками<= /i>. Оскільки тенофовір головним чином виводиться нирками, одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату з лікарськими засобами, що пригнічують функцію нирок або конкурують за активну тубулярну секрецію через транспортні білки hOAT 1, 3 або MRP 4 (наприклад, цидофовір), може збільшити концентрацію тенофовіру та/або препаратів, що одночасно застосовуються, в сироватці крові.

Слід уникати одночасного застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату з нефротоксичними лікарськими засобами (наприклад, аміноглікозиди, амфотерицин B, фоскармет, ганцикловір, пентамідин, ванкоміцин, цидофовір або інтерлейкін‑2).

Зважаючи на те<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-ansi-lang= uage: RU;mso-fareast-language:RU'>, що такролімус може впливати на функцію нирок, рекомендується проводити ретельний контроль стану пацієнта при його признач= енні разом з тенофовіру дизопроксилу фумаратом.

Інші взаємодії. Взаємодії між комбінацією <= /span>тенофовіру дизопроксилу фумарату та ламівудину у дозі 300 мг/300 мг та інгібіторами ВІЛ протеази, а також противірусн= ими агентами, крім інгібіторів протеаз, наведено в таблиці 2 (в я= кій підвищення позначається символом ↑, зниження – ↓, відсутність з= мін – ↔).

Таблиця 2=

Групи лікарських засобів

Взаємодія, середнє геометричне значення зміни (%)

Рекомендації щодо одночасного застосування

Антибактеріальні лікарські засоби

Антиретровірусні засоби

Інгібітори протеази

Атазанавір

(400 мг 1 раз на добу)=

Атазанавір:

AUC ¯ 25%

Cmax ¯ 21 %

Cmin ¯ 40 %

 

Тенофовір:

AUC ͛= 3; 24%

Cmax= ↑ 14%

Cmin ↑ 22%=

При призначенні атазанавіру= з комбінацією тенофовіру дизопроксилу фумарату/ламі= вудину, таблеток 300 мг / 300 мг, атазанавір слід призначати у дозі 300= мг 1 раз на добу з ритонавіром 100 мг 2 рази на добу.

Атазанавір/

Ритонавір=

(300 мг/100 мг 1 ра= з на добу)

Атазанавір:

AUC ͛= 5; 25%

Cmax= ↓ 28%

Cmin= ↓ 26%

&nbs= p;

Тенофовір:

AUC ͛= 3; 37%

Cmax= ↑ 34%

Cmin ↑ 29%=

Кор= екція дози не потрібна. Посилення дії тенофовіру може потенціювати пов’язані з тенофовіром побічні реакції, включаючи ниркові розлади. Функцію нирок слід ретельно контролювати.

Лопінавір/ритонавір<= /p>

(400 мг/100 мг 2 ра= зи на добу)

Значного впливу на фармакокінетичні параметри лопінавіру/ритона віру = не спостерігалося.

Тенофовір= :

AUC ͛= 3; 32%

Cmax= ↔

Cmin ↑ 51%=

Кор= екція дози не потрібна. Посилення дії тенофовіру може потенціювати пов’язані з тенофовіром побічні реакції, включаючи ниркові розлади. Функцію нирок слід ретельно контролювати.

Дарунавір/ритонавір<= /p>

(300 мг/100 мг 2 ра= зи на добу)

Значного впливу на фармакокінетичні параметри дарунавіру/ритонавіру не спостерігалось.

Тенофовір= :

AUC ͛= 3; 22%

Cmin ↑ 37%=

Корекція дози не потрібна. Посилення дії тенофовіру може потенціювати пов’язані з тенофовіром побічні реакції, включаючи ниркові розлади. Функцію нирок слід ретельно контролюв= ати.

Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази<= /p>

Диданозин=

(400 мг 1 раз на добу)

Диданозин AUC ↑ 40–60%

При одночасному застосуванні може зростати ризик розвитку побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням диданозину (таких як панкреатит, лактоацидоз), = при цьому кількість клітин CD4 може суттєво зменшуватися.

Так= ож застосування диданозину у дозі 250 мг одночасно з тенофовіром в кількох різних комбінаціях було=

пов= ’язано з високим рівнем вірусологічної недостатності. Одночасне застосування комбінації тенофовіру дизопроксилу фумарату з ламівудином 300 мг/300 мг тау не рекомендується.

Адефовіру дипівоксил

AUC ↔

Cmax ↔

Тен= офовіру дизопроксилу фумарат та ламівудин 300 мг/300 мг не слід одночасно признач= ати з адефовіру дипівоксилом.

Ентекавір=

AUC ↔

Cmax ↔

При одночасному застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату та ламівудину= 300 мг/300 мг з ентекавіром клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії не спостерігалось.

Дослідження, проведені з іншими лікарськими засобами. Не спостерігалось клінічно значущих фармакокінетич= них взаємодій при застосуванні ламівудину/тенофовіру дизопроксилу фумарату 300 мг/300 мг з індинавіром, ефавіренцом, нелфінавіром, саквінавіром (бустованим ритонавіром), метадоном, рибавірином, рифампіцином, такролімусом або гормональним контрацептивом норгестимом/етинілестрадіолом.

Вплив їжі. Препарат слід приймати під час їди оскільки їжа підвищує біодоступність тенофовіру.<= /p>

 

Особливості застосування.

Долутегравір.<= o:p>

Хоча було доведено, що ефективна супресія вірусу антиретровірусними препаратами суттєво зменшує ри= зик його передачі статевим шляхом, залишковий ризик виключати не можна. = Необхідно вжити запобіжних заходів для попередж= ення передачі вірусу відповідно до національних рекомендацій.<= /p>

Резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, яка викликає особливе занепокоєння.=

Приймаючи рішення про застосування долутегравіру у разі резистентності до препаратів класу інгібі= торів інтегрази, необхідно врахувати, що активність долутегравіру суттєво зменшує= ться при інфікуванні пацієнта штамами вірусу, які приховують вторинні мутації Q1= 48+ ≥ 2 від G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Незрозуміло, наскільки долутеграв= ір забезпечує додаткову ефективність при наявності такої резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази.

Реакції підвищеної чутливості= .

При застосуванні долутегравіру повідомлялося про реакції підвищеної чутливості, які характеризуються висип= ом, структурними змінами, а іноді – дисфункцією органів, включаючи тяжкі реакці= ї з боку печінки. Долутегравір та інші препарати, які викликають підозру щодо можливості виникнення реакцій підвищеної чутливості, необхідно відмінити відразу, якщо виникають симптоми реакцій підвищеної чутливості (включаючи сильний висип або висип, який супроводжується підвищенням рівня печінкових ферментів, гарячку, загальне нездужання, втомлюваність, біль у м’язах або суглобах, утворення пухирів, ураження ротової порожнини, кон’юнктивіт, набр= як обличчя, еозинофілію, ангіоневротичний набряк, але не обмежуючись ними). Необхідно контролювати клінічний статус, включаючи дослідження рівня печінк= ових амінотрансфераз та білірубіну. Затримка у відміні лікування долутегравіром = або іншими підозрюваними щодо можливості виникнення реакцій підвищеної чутливос= ті діючими речовинами після виникнення реакцій підвищеної чутливості може призвести до розвитку алергічної реакції, що загрожує життю.

Синдром імунної реактивації

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на момент початку комбінованої антиретровірусної тера= пії (КАРТ) може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні збудники і викликати серйозні клінічні прояви або погіршення симптомів. Зазвичай такі реакції спостерігалися протягом перших декількох тижнів або місяців після початку КАРТ. Відповідними прикладами є цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або фокальні мікобактеріальні інфекції та пневмонія, спричинена P= neumocystis jirovecii. Будь-які запальні симптоми потрібно оцінити і у разі необхідності почати лікування. Також повідомлялося про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса), = які виникали в умовах реконструкції імунної системи. Однак час виникнення захворювання, про який повідомлялося, є більш варіабельним, і ці явища можу= ть виникнути через багато місяців після початку лікування.=

У деяких пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С спостерігалося підвищення біохімічних показників функції печінки на початку лікування долутегравіром. Контроль біохімічних показників функції печінки рекомендується здійснювати у пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С. З особливою обережністю необхідно ставитися до початку= або підтримання ефективної терапії гепатиту В, якщо терапія на основі долутегра= віру розпочинається у пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В.

Опортуністичні інфекції.

Пацієнтів необхідно попередити про те, що долутегравір або будь-який інший антиретровірусний препарат не <= /span>виліковує ВІЛ-інфекцію, і про те, що= у них можуть виникнути опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекц= ії. Отже, пацієнти повинні залишатися під ретельним клінічним спостереженням лікарів, які мають досвід лікування захворювань, асоційованих з ВІЛ-інфекці= єю.

Взаємодії препаратів.

Якщо в пацієнта існує резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно не допустити дії факторів, які зменшують вплив долутегравіру. До таких факторів належать одночасне застосування лікарських засобів, які зменшують концентра= цію долутегравіру (таких як антациди, які містять магній/алюміній, біодобавки з залізом та кальцієм, полівітаміни та стимулятори, етравірин (без бустованих інгібіторів протеази), типранавір/ритонавір, рифампіцин, звіробій та деякі протиепілептичні препарати).

Долутегравір підвищує концентрацію метформіну. Для підтримки глікемічного контролю може бути потр= ібна корекція дози метформіну на початку та при завершенні сумісного лікування долутегравіром та метформіном. Метформін виводиться нирками, і тому важливо контролювати функцію нирок при сумісному застосу= ванні з долутегравіром. Комбінація цих препаратів може підвищити ризик лактоацидозу у пацієнтів з помірним ступенем ниркової недостатності (стадія 3а, кліренс креатиніну [CrCl] 45–59 мл/хв), тому рекомендується  особлива увага. Лік= арю слід розглянути можливість зниження дози метформіну.

Остеонекроз.

Хоча етіологія остеонекрозу і вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, біфосфонатів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, підвищений індекс маси тіла), про випадки цього захворювання повідомлялося у пацієнтів з пізньою стадією ВІЛ-інфекції та/або при тривалому впливі КАРТ. Пацієнтів необхідно попередити про необхідність консультації з лікарем, якщо у них виникли ломо= та та біль у суглобах, скованість у суглобах або утруднення рухів.<= /span>

Ламівудин та тенофовір.

Загальні рекомендації. Пацієнти літнього віку мають більшу ймовірність погіршення функції нирок, отже слід бути обережним= при лікуванні тенофовіру дизопроксилу фумаратом цих пацієнтів.

Перед тим як розпочи= нати терапію тенофо= віру дизопроксилу фумаратом, слід запропонувати всім ВІЛ-інфікованим пацієнтам аналіз на антитіла до ВІЛ.

Пацієнтам необхідно пояснити,= що сучасна антиретровірусна терапія, включаючи терапію препаратом, не запобігає передачі ВІЛ іншим особам статевим шляхом або при контакті з кров’ю. Тому с= лід продовжувати вживати адекватних заходів безпеки.

Супутнє введення інших лікарських засобів.

Препа= рат не слід застосовувати з іншими лікарськими засобами, що містять ламівудин, тенофовіру дизопроксилу фумарат, адефовіру дипівоксил, ламівудин або емтрицитабін.

Не рекомендується одночасне введення тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину. Одночасне введення тенофовіру дизопрок= силу фумарату та диданозину збільшує ризик пов’язаних з диданозином несприятливих явищ. Повідомлялося про нечасті, іноді летальні випадки панкреатиту та лактоацидозу. Одночасне введення тенофовіру дизопроксилу фумарату та дидано= зину в дозі 400 мг на добу було пов’язане зі значним зменшенням кількості клітин CD4, можливо, через міжклітинну взаємодію, що підвищує фосфорильован= ий (тобто активний) диданозин. Зменшене дозування 250 мг диданозину, який вводили під час терапії тенофовіру дизопроксилу фумаратом, було пов’язано з високою частотою вірусологічно невдалого лікування при кількох досліджених комбінаціях для лікування інфекції ВІЛ-1.

Потрійна терапія з нуклеозидами/нуклеотидами. Надходили повідомлення про високу частоту вірусологічно невдалого лікування та появу резистентност= і на ранній стадії у ВІЛ-пацієнтів, якщо тенофовіру дизопроксилу фумарат поєднув= али з ламівудином та абакавіром, а також з ламівудином та диданозином за схемою введення 1 раз на добу.

Функція нирок. Тенофовір головн= им чином виводиться нирками за рахунок поєднання гломерулярної фільтрації та к= лубочкової секреції. Таким чином, кліренс у пацієнтів з порушенням функції нирок зменшується. Безпека застосування тенофовіру щодо нирок досліджувалася тіль= ки у пацієнтів з незначними порушеннями ниркової функції (кліренс креатиніну < 80 мл/хв). Пацієнтам з порушенням функції печінки слід застосовувати Віропіл, тільки якщо користь перевищує потенційний ризик від застосування препарату.

У пацієнтів з помірним або тяжким порушенням функції нирок у зв’язку зі зниженням ниркового кліренсу період напіввиведення ламів= удину збільшується. Пацієнтам з кліренсом креатиніну < 50 мл/хв рекомендується зниження дози.

Пацієнтам з кліренсом креатиніну < 50 мл/хв застосування препарату Віропіл не рекомендується, оскільки неможливо зменшити дозу = діючої речовини комбінованого лікарського засобу.

Надходили повідомлення про ниркову недостатність, ниркові порушення, підвищений рівень креатиніну, гіпофосфатемію та проксимальну тубулопатію (включаючи синдром Фанконі) при застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату в клінічній практиці.

Рекомендується проведення розрахунку кліренсу креатиніну в усіх пацієнтів до початку лікування тенофо= віру дизопроксилу фумаратом та спостереження за функцією нирок протягом лікуванн= я у разі клінічної необхідності. Регулярний моніторинг розрахункового кліренсу креатиніну та фосфату сироват= ки крові слід проводити у пацієнтів з ризиком розвитку ниркової недостатності.=

Якщо рівень фосфату у сироватці крові < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) або кліренс креатиніну зменшен= ий до < 50 мл/хв у будь-якого пацієнта, який отримує тенофовіру дизопроксилу фумарат, слід провести повторну оцінку функції нирок протягом 1 тижня, включаючи визначення рівня глюкози в крові, калію в крові та концентрації глюкози в сечі (див. розділ «Побічні реакції»). Потрібно також розглянути необхідність відміни лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом пацієнтам зі зменшенням кліренсу креатиніну до < 50 мл/хв або зменшенням рівня фосфату в сирова= тці крові до < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л).

Слід уникати застосування препарату одночасно з нефротоксичними лікарськими засо= бами (наприклад аміноглікозидами, амфотерицином = ;B, фоскарнетом, ганцикловіром, пентамідином, ванкоміцином, цидофовіром та інтерлейкіном-2). Якщо одночасного застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та нефротоксичних засобів уникнути неможливо, слід щотижня перевіряти функцію нирок.

Вплив на кістки.

Тенофовіру дизопроксилу фумарат також може спричинити зменшення мінеральної щільності кістки (МЩК). У ВІЛ-інфікованих пацієнтів під час 144-тижневого контрольованого клінічного дослідження, в якому порівнювали дію тенофовіру дизопроксилу фумарату із ставудином у комбінації з ламівудином та ефавірензом у дорослих пацієнтів, = які раніше не приймали антиретровірусні препарати, в обох експериментальних гру= пах спостерігали невелике зменшення мінеральної щільності кістки стегна та хреб= та. За 144 тижні зменшення МЩК хребта та зміни біомаркерів кістки були зна= чно більшими в групі, яка отримувала тенофовіру дизопроксилу фумарат. Зниження мінеральної щільності кістки стегна бу= ло значущим у цій групі до 96 тижня лікування. Проте підвищеного ризику перелому або підтвердження клінічно значимих аномалій кісткової тканини протягом 144 тижнів не спостерігалося.

В інших дослідженнях (проспектив= них та перехресних) найбільш виражене зниження МЩК спостерігалося у пацієнтів, = які отримували тенофовіру дизопроксилу фумарат як частину схеми лікування, що містить посилений інгібітор протеази. Загалом з огляду на кісткові аномалії, пов’язані з тенофовіру дизопроксилом, й обмежені дані за тривалий період про вплив тенофовіру дизопроксилу фумарату на здоров’я кісток і ризик переломів необхідно розглянути альтернативні схеми лікування для пацієнтів з остеопорозом, які мають високий ризик переломів. Якщо виникає підозра на кісткові аномалії, то слід отримати відповідні консультації.

Остеонекроз. Хоча етіологія остеонекро= зу вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, зловживання алкоголем, тяжку імуносупресію, високий індекс маси тіла), випа= дки остеонекрозу траплялися головним чином у пацієнтів із запущеною хворобою та= /або при довготривалому застосуванні комбінованої антиретровірусної терапії. Пацієнтів слід попередити про необхідність звертатися за медичною допомогою у разі появи болю, ригідності суглобів або рухових порушень.

Пацієнти, одночасно інфіковані вірусом гепатиту= В та С.

У пацієнтів з хронічним гепат= итом B або С, які отримують антиретровірусну терапію, спостерігається підвищений ризик виникнення серйозних та потенційно летальних побічних реакцій з боку печінки. Лікарям слід керуватися діючими рекомендаціями з лікування ВІЛ-інфекції для належного контролю ВІЛ-інфекції у пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту В. У разі сумісного застосування з іншими антивірусними препаратами для лікування гепатиту В і С слід звернутися до відповідної інструкції для медичного застосування цих препаратів.

Ламівудин і тенофовір активні проти вірусу гепатиту B при застосуванні у cкладі антиретровірусної комбінованої терапії для контролю ВІЛ-інфекції. Комбінація тенофовіру дизопроксилу фумарату 300 мг та ламівудину 300 мг не вивчалася для лікування вірусу гепатиту B.

Комбінація ламівудину та тенофовіру дизопроксилу фумарату 300 мг/300 мг не призначена для лікування хронічної інфекц= ії вірусу гепатиту B.

Після припинення лікування комбінацією ламівудину та тенофовіру дизопроксилу фумарату 300 мг/300 мг у пацієнтів, одночасно інфікованих вірусом гепатиту В та ВІЛ, може виникнути тяжке загострення гепатиту. Протягом щонайменше 6 місяців після припинення лікува= ння ламівудином та тенофовіру дизопроксилу фумаратом 300 мг/300 мг слід кожного місяця контролювати функціональний стан печінки за клінічними та лабораторними показниками. У разі необхідності може бути виправданим поновлення лікування гепатиту B. Для пацієнтів з розвиненим захворюванням печінки або цирозом припинення лікування не рекомендується, оскільки загострення гепатиту після лікування може призводити до печінкової декомпенсації.

Хвороби печінки.

Хворі з уже наявними печінков= ими дисфункціями, включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищений ризик порушення функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії та повинні знаходитися під медичним наглядом. У разі появи ознак погіршення ст= ану печінки у таких пацієнтів слід зважити можливість перерви або припинення лікування.

Лактоацидоз.

Лактоацидоз – це рідкісне, але тяжке, потенційно небезпечне для життя ускладнення, пов’язане з застосуванням нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (НІЗТ). Відомо, що деякі інші лікарські засоби даного класу можуть спричинити лактоацидоз. Доклінічні та клінічні дані дають змогу припустити, що ризик виникне= ння лактоацидозу, характерний для класу аналогів нуклеозидів, дуже низький для тенофовіру дизопроксилу фумарату. Проте цей ризик не може бути виключено, оскільки тенофовір структурно подібний до аналогів нуклеозидів. Лактоацидоз може виникнути через декілька місяців лікування НІЗТ. Гіперлактатемія у хво= рих може протікати безсимптомно або призвести до критичного стану, або проявлят= ись неспецифічними симптомами, такими як задишка, стомлюваність, нудота, блюва<= /span>ння, діарея та біль у животі. Жі= нки та пацієнти з ожирінням належать до групи ризику виникнення ацидозу, пов’язаного із застосуванням НІЗТ.

Слід ретельно контролювати ст= ан пацієнтів з підвищеним ризиком виникнення лактоацидозу. Пацієнти з проявами симптомів лактоацидозу зазвичай мають рівні молочної кислоти > 5 ммоль/л, таким паці= єнтам лікування препаратом слід припинити. Рівень молочної кислоти > 10 ммоль / л, як правило, вимагає невідкладної медичної допомоги.

Ліподистрофія.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів комбінована антиретровірусна терапія спричиняла перерозподіл жирових відкладень (ліподистрофія). Дана побічна реакція є характерною для деяких інших антиретровірусних лікарських засобів, проте вплив тенофовіру на виникнення ліподистрофії не доведений. При переході з аналога тимідину (наприклад, ставудин) на тенофовір відмічалося збільшення жирових відкладень на кінцівках у пацієнті= в з ліпоатрофією. Вищий ризик ліподистрофії спостерігався, наприклад, у пацієнт= ів літнього віку або при тривалішій антиретровірусній терапії та пов’язаних із= цим порушенням обміну речовин. Клінічне обстеження повинно включати оцінку фізичних ознак перерозподілу жирових відкладень. Необхідне вимірювання рівня ліпідів у сироватці крові та глюкози в крові, а також належне лікування ліпідних розладів.

Мітохондріальні дисфункції. Було продемонстровано, що нуклеотидні та нуклеозидні аналоги in vitro та in vivo спричиняють мітохондріальні порушення різного ступеня. Були повідомлен= ня про мітохондріальні дисфункції у ВІЛ-негативних немовлят, які зазнали =

 

впливу нуклеозидних аналогів внутрішньоутробно або у постнатальний період. Серед побічних реакцій головн= им чином повідомлялося про гематологічні порушення (анемія, нейтропенія), метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпідемія). На сьогодні невідомо, чи мають неврологічні розлади транзито= рний або постійний характер. Повідомлялося про пізні неврологічні порушення (гіперто= нія, судоми, аномальна поведінка). Будь-яка дитина, навіть з ВІЛ-негативним статусом, яка зазнала впливу нуклеозидних або нуклеотидних аналогів внутрішньоутробно, повинна знаходитись під клінічним та лабораторним наглядом. У разі появи відповідних симптомів потрібно провести повне обстеження щодо виникнення мітохондріальних дисфункцій. Також слід дотримуватися рекомендацій щодо застосування антиретровірусної терапії вагітним жінкам для запобігання вертикальної трансмісії ВІЛ.

Панкреатит.

Слід негайно припинити прийом препарату, якщо з’являються клінічні симптоми або лабораторні порушення, що свідчать про розвиток панкреатиту.

Синдром імунного відновлення. У ВІЛ-інфікованих хворих із тяжким імунодефіцит= ом на початку лікування антиретровірусними препаратами може виникнути запальна реакція на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію, що може спричинити тяжкий клінічний стан або загострення симптомів. Зазвичай такі реакції виникають під час перших тижнів або місяців лікування антиретровірусними препаратами. Це може бути ретиніт, спричинений цитомегаловірусом, інфекції, спричинені мікобактеріями або Pneumocystis jiroveci (P. сarinii) pneumonia.

Допоміжні речовини

Цей лікарський засіб містить натрій. Слід бути обережним при застосуванні пацієнтам, які дотримуються ді= єти з контрольованим вмістом натрію.

Лікарськ= ий засіб містить лактозу, тому його не слід застосовувати пацієнтам із рідкісн= ою вродженою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорб= цією глюкози-галактози.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Долутегравір.<= o:p>

Вагітність.

Дані про застосування долутегравіру вагітним жінкам обмежені. Вплив долутегравіру на вагітність у людини невідомий. В дослідженнях репродуктивної токсичності у твар= ин долутегравір показав здатність проникати крізь плаценту. Через  потенційний ризик виникн= ення дефектів нервової трубки, долутегравір слід застосовувати протягом першого триместру вагітності лище у разі відсутності альтернативи. Долутегравір можна застосовувати під час вагітності лише у разі, = якщо очікувана користь виправдовує потенційний ризик для плода.

Годування груддю.

ВІЛ-інфікованим жінкам за жодних обставин не рекомендується годувати груддю немовлят, щоб уникнути передачі ВІЛ.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-language: RU'>

Ламівудин та тенофовір

Вагітність

Дослідження на тваринах не показали прямого чи опосередкованого шкідливого впливу тенофовіру на вагітність, розвиток плода, пологи чи постнатальний розвиток.

Клінічні дані стосовно впливу тенофовіру на вагітність обмежені.= Було досліджено достатню кількість вагітних у І триместрі, щоб виявити принаймні подві= йне збільшення ризику загальних вроджених вад. Зростання вроджених дефектів не спостерігалося.

Зростання вроджених дефектів не спостерігалося також після застосування ламівудину. Проте не можна повністю виключити ризик впливу на плід.

Ламівудин та тенофовіру дизопроксил фумарат 300 мг/300 мг слід застосовувати у період вагітн= ості тільки у разі, якщо потенційна користь для жінки виправдовує ризик для плода/дитини.

Для призначення препарату даній категорії пацієнтів слід розглянути діючі рекомендації щодо антиретровірусної терапії під час вагітності (наприклад рекомендації ВООЗ).

 

Годування груддю

Дослідження на тваринах показали, що тенофовір проникає у грудне молоко. Невідомо, чи потрапляє тенофовір в молоко людини.

Ламівудин потрапляє в молоко людини. Тому рекомендується, щоб жінки, які отримують препарат, не годували груддю.

Для призначення препарату слід керуватися діючими рекомендаціями щодо <= /span>лікування ВІЛ-інфекції та годування груддю (наприкл= ад рекомендації ВООЗ). Найкращий ва= ріант може відрізнятися залежно від місцевих умов.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження, які б вивчали здатність препарату впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспо= ртом або роботі з іншими механізмами, не проводилися. Однак пацієнтів необхідно поінформувати про випадки виникнення запаморочення при лікуванні тенофовіру дизопроксилу фумаратом. При виникненні запаморочення пацієнтам слід утриматися від керування автотранспортом та роботи з іншими механізмами.<= /p>

=  

Спосіб застосування та дози.

ВІЛ-інфекованим пацієнтам резистентність до інших лікарських засобів класу інгібіторів інтегрази, подібних до долутегравіру 50 мг, ламівудину 300 мг та тенофовіру дизопроксилу фумарату 300 мг, зазвичай призначають по 1 таблетці на добу.

Таблетку запивають достатньою кількістю рідини, мо= жна приймати незалежно від прийому їжі.

<= i> 

<= i>Діти.                                                                        =           

Даний лікарський засіб не призначається дітям.<= o:p>

 

Передозування.

Долутегравір

На сьогодні досвід передозува= ння долутегравіру обмежений.

На основі обмеженого досвіду застосування однократних високих доз (до 250 мг здоровим добровольцям) не б= уло виявлено інших специфічних симптомів, крім тих, які вказані як побічні реак= ції. Специфічне лікування при передозуванні долутегравіру відсутнє. У разі передозування пацієнт повинен отримувати симптоматичне лікування з відповід= ним контролем, якщо це необхідно. Оскільки долутегравір значною мірою зв’язуєть= ся з білками плазми крові, малоймовірно, що він буде суттєво видалятися при гемодіалізі.

Ламівудин та тенофовір

У разі передозування за пацієнтом необхідно спостерігати для виявлення ознак токсичності. У разі потреби слід застосувати стандартне підтримувальне лікування.

Тенофовір може видалятися за допомогою гемодіалізу, медіанне значення кліренсу тенофовіру становить 134 мл/хв. Виведення тенофовіру за допом= огою перитонеального діалізу не досліджувалося.

Ламівудин виводит= ься за допомогою гемодіалізу, перитонеального діалізу у дуже малих кількостях (4-годинний діаліз), тому при передозуванні можна використати постійний гемодіаліз, хоча відповідних досліджень не проводили.=

 

Побічні реакції.

Небажані реакції, які вважалися  можливо пов’язаними із застосуванням долутегравіру, зазначені за системами організм= у, класами органів та абсолютною частотою виникнення. Частота виникнення визначається таким чином: ду= же часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), рідко (≥ 1/10 000 – < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000).

 

Таблиця 3

Системи організму

Частота

Побічні реакції

З боку імунної системи=

Нечасто

Підвищена чутливість, синдр= ом імунної реактивації

З боку психіки

Часто

Безсоння, патологічні сни, депресія, тривожність

Нечасто

Суїцидальні думки або спроби самогубства (особливо у пацієнтів з депресією або психічним захворюванням= в анамнезі)

З боку нервової системи

Дуже часто

Головний біль

Часто

Запаморочення

З боку травного тракту

Дуже часто

Нудота, діарея

Часто

Блювання, метеоризм, біль у верхній частині живота, біль у животі, відчуття дискомфорту в животі=

З боку гепатобіліарної сист= еми

Нечасто

 

Гепатит

Рідко

Гостра печінкова недостатність=

З боку шкіри та підшкірних тканин

Часто

Висип, свербіж

З боку кістково-м’язової тканини

Нечасто

Артралгія, біль у м’= язах

Загальні розлади

Часто

Втомлюваність

Відхилення показників лабораторних аналізів від норми

Часто

Підвищення рівнів аланінамінотрансферази (АЛТ) та/або аспартатамінотрансферази (), підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК)

 

Ламівудин+тенофовір

Небажані реакції, які вважалися можливо пов’язаними із застосуванням ламівудину або тенофовіру, зазначені за системами організму, класами органів та абсолютною частотою їх <= /span>виникнення.

Частота виникнення визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), р= ідко (≥ 1/10 000 – < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000), невідомо (частота не може бути оцінена з доступних даних).

З боку системи крові та лімфатичної системи: нечасто – нейтропенія, анемія (інколи тяжка), тромбоцитопенія; дуже рідко – істинна еритроцитарна аплазія.

З боку метаболізму: дуже част= о –= гіпофосфатемія; рідко – лактоацидоз; невідомо –= г= іпокаліємія.

З боку нервової системи: дуже часто= –= запаморочення; часто – головний біль, безсоння; дуже рідко – периферична нейропатія (парестезія).

З боку дихальної системи: часто –= кашель, симптоми застуди; дуже рідко – задишка.

З боку травного тракту: = дуже часто – діарея, нудота, блювання; часто – біль у животі/спазми, метеоризм; рідко – панкреатит, підвищення рівня амілази сироватки.=

З боку гепатобіліарної системи:нечасто – тр<= /span>анзиторне підвищення рівня печінкових ферментів; рідко – гепатит; невідомо – стеатоз печінки.

З боку шкіри та підшкірної тканини: часто –= висипання, алопец= ія; невідомо – рабдоміоліз, остеомаляція (що проявляється як біль у кістках та рідко призводить до переломів), м’язова слабкість, міопатія, остеонекроз.<= o:p>

З = боку сечовивідної системи: рідко – гостра ниркова недостатність, ниркова недостатність, проксимальна ниркова тубулопатія (у тому числі синдр= ом Фанконі), підвищення креатиніну в сироватці крові; дуже рідко – гострий трубчастий некроз; невідомо – нефрит (включаючи гострий інтерстиціальний нефрит), нефрогенний цукровий діабет.

З боку м’язово-скелетної системи та сполучної тканини: часто - зниження мінеральної щільності кісткової тканини.

Загальні розлади: = ча= сто – втома, нездужання, гарячка; = дуже рідко – астенія; невідомо = – синдром імунного відновлення.=

Інші: підвищена втомлюваність, нездужання, гарячка.

Внаслідок проксимальної нирко= вої тубулопатії можуть виникнути такі побічні реакції, зазначені вище: рабдоміоліз, остеомаляція (яка виявляється як біль у кістках і рідко є причиною переломі= в), гіпокаліємія, м’язова слабкість, міопатія та гіпофосфатемія. Ці реакції не вважаються причинно пов’язаними із застосуванням тенофовіру дизопроксилу фумарату за відсутності проксимальної ниркової тубулопатії.

У пацієнтів з гепатитом B проявлялися клінічні та лабораторні ознаки загострення гепатиту після припинення противірусної терапії. При застосуванні комбінованих антиретрові= русних лікарських засобів повідомлялось про порушення обміну речовин, таких як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, інсулінорезистентність, гіперглікемія та гіперлактатемія.

Комбінована антиретровірусна терапія була пов’язана з перерозподілом жиру в організмі<= /p>

(ліподистрофія) у пацієнтів з ВІЛ-інфекцією, включаючи втрату периферичного та підшкірного жиру, збільшен= ня внутрішньочеревного і вісцерального жиру, гіпертрофії молочної залози та накопичення жиру в дорзоцервікальній ділянці (горб буйвола).

 

Термін придатності.

2 роки.

 

Умови зберіган= ня.

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці.=

Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.=

По 30, 90 або 180 таблеток у пластиковому флаконі, що містить контейнер з силі= кагелем.

По 30, 90 або 180 таблеток у пластиковому флаконі,= що містить контейнер з силікагелем; по 1 пластиковому флакону у картонній упаковці.

 

Категорія відпуску.

= За рецептом.

 

Виробник.=

Eмкур Фармасьютікалс Лтд.=

 

Місцезнаходжен= ня виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Плот № П-1 та П-2, І.Т.В.Т. Парк, Фаза ІІ, МІДС, Хіндіваді, Пуне - 411 057, Махараштра, Індія.<= /span>

------=_NextPart_01DC3BA5.FE552DB0 Content-Location: file:///C:/68099AB2/UA181780101_1E42.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBU tmO79QYAAMIaAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3Y4TNxS+r9R3GM19yN9MflYE lEwSaGEBkUDFpTdxMmY942js7BIhJARXvWlViVa9KFLbm15UVVcqVVFV1FdYngEJ1NKH6LFnMrET LywrKqGKXWl34nzn+PM5Z77jGZ8+eyuizh5OOGFxyy2fKrkOjkdsTOJpy7027BcarsMFiseIshi3 3AXm7tkzH35wGm2JEEfYAfuYb6GWGwox2yoW+QiGET/FZjiG7yYsiZCAj8m0OE7QPviNaLFSKtWK ESKx68QoAreH3x/+evjH4YFzeTIhI+yeWfrvUZgkFlwOjGgykN7x0ui7p/cODw6fHD46PHh6F66f wP/Ple14tywt+IIHNHH2EG25MPWY7Q/xLeE6FHEBX7Tckvpxi2dOF9FWZkTFEbaaXV/9ZHaZwXi3 ouZMpjv5pJ7ne7V27l8BqNjE9eq9Wq+W+1MANBrBylMuuk+/0+x0/QyrgdJLi+9uvVstG3jNf3WD c9uXvwZegVL/3ga+3w8gigZegVK8v4H3vHol8Ay8AqX42ga+Xmp3vbqBV6CQknh3A13ya9Vgudoc MmH0vBXe9L1+vZI5X6GgGvJqk1NMWCyOW3sRusmSPhhIQ4oEiR2xmOEJGkGhB4iSnYQ4F8k0hEKc oZhxGC5VSv1SFf7KX09dqQihLYw0a8kTmPGNIcnP4aOEzETL/Ri8uhrk+ePHz+49enbvt2f37z+7 93M2t3Jl2J1H8VS3e/nDF/88vOv8/cu3Lx98mU69juc6/sVPn774/c9XuYcVr0Lx/KuDF48Onn/9 2V8/PrB4bydoR4cPSYS5cwnvO1dZBAu08Mc7yZtZDENEdIt2POUoRnIWi/+eCA30pQWiyILrYDOO 1xOQHhvw3PymQXgQJnNBLB4vhJEB3GaMdlhijcIFOZcW5uE8ntonT+Y67ipCe7a5AxQbWe7NZ6DB xOYyCLFB8wpFsUBTHGPhyO/YLsaW1d0gxIjrNhkljLOJcG4Qp4OINSRDsmNU08roPIkgLwsbQci3 EZvt606HUduqu3jPRMK9gaiF/BBTI4zn0FygyOZyiCKqB/wiEqGN5GCRjHRcjwvI9BRT5vTGmHOb zeUE1qsl/QLIjD3t23QRmchEkF2bz4uIMR3ZZbtBiKKZDTsgcahjP+K7UKLIucKEDb7NzDtEfoY8 oPjIdF8n2Ej369XgGiisTmlVIPKbeWLJ5TnMjPodLOgEYSU10BAMXY9I/FqRX5N3/7+TdxDR5988 tKzo7Ui63bGRjzcU83ZCrHfT+TUJPwq3LtwBS8bk3dftLprHVzDcKpvN671sv5dt938v20fdz29f rFf6DNItt63p9l1t5qNj7+UnhNKBWFB8kavtPIcuNe7DoPSjHnVx/qw3C+FS3tkwoYGbJkjZOAkT nxARDkI0gz1/2ZVOpjxzPeXOjHF4FFDDVt8ST+fRNhunj7Tlsnx8TcWEI7EaL/n5ODx+iBRdq68e 03L3iu1UPV4vCUjbNyGhTWaSqFpI1JeDMkjqYR6CZiGhVvZWWDQtLBrS/TJVGyyAWp4V2EY5sPlq ub4HJmAET1mI4rHMU5rqZXZVMt9mpo8KplEBsKdYVsAq003J9cjlydWlpXaMTBsktHIzSajIqJ7G QzTGWXXK0ePQeNNcN1cpNejJUKj5oLRWNOqNV7E4aa7Bbl0baKwrBY2d/ZZbq/pQMiM0a7kTeBUA l9EMaofL7S+iU3jlNhJJesOfRFlmCRddxMM04Ep0UjWIiMCJQ0nUcuXy8zTQWGmI4laugCC8s+Sa ICvvGjlIuplkPJngkdDTro3ISKcfQeFTrbB+q8xPDpaWbA7pHoTjfWeHzpOrCErMr5dlAMeEwxuh chrNMYFXnrmQrepvrTFlsqu/c1Q1lI4jOgtR1lF0MU/hSspzOupTHgPtU7ZmCKgWkqwR7kxlg9WD anTTvGukHI7suq83kpHTRHPVMw1VkV3TrmLGDMs2sBbLkzV5jdUyxKBpeodPpXtdcptLrVvbJ+Rd AgKex8/SdY/REDRqq8kMapLxpgxLzc5Gzd6xXOBrqB2nSWiqX1u6XYtb3iOs08HgiTo/2K1XLQxN lvtMFWl1XKIfZ7CdmyAeXXgxPKeCq1TC4USCYEM0UHuSVDbgFrklslsDrpx5Qlru7ZLf9oKKHxRK Db9X8KpeqdDw29VC2/er5Z5fLnU7lTvQWEQYlf30qKYPr6XoIjuwUeMbhzbR8s3bqRGLikydxRQV cXVoU64YhzbpWY0zlEcyrkNAdG7XKv1mtdmpFZrVdr/gdTuNQjOodQrdWlDv9ruB32j277jOngJ7 7Wrg1XqNQq0cBAWvVpL0G81C3atU2l693eh57TvZNgZWnspHFgsIr+J15l8AAAD//wMAUEsDBBQA BgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNj Mt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBggo5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCu OKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB71QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAj m6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAA AAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAA AAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAh AFS2Y7v1BgAAwhoAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAAAAAAAAAAAAAAD/CQAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3Jl bHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAXQEAAPoKAAAAAA== ------=_NextPart_01DC3BA5.FE552DB0 Content-Location: file:///C:/68099AB2/UA181780101_1E42.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DC3BA5.FE552DB0 Content-Location: file:///C:/68099AB2/UA181780101_1E42.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

1<= /span>

 

------=_NextPart_01DC3BA5.FE552DB0 Content-Location: file:///C:/68099AB2/UA181780101_1E42.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01DC3BA5.FE552DB0--