ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ВІРОПІЛ

(VIROPIL)

Склад:

діючі речовини: долутегравір, ламівудин, тенофовіру дизопроксилу
фумарат;

1
таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить долутегравіру натрію еквівалентно долутегравіру 50 мг, ламівудину 300 мг, тенофовіру дизопроксилу фумарату 300 мг;

допоміжні
речовини: маніт (Е 421), целюлоза мікрокристалічна*, натрію крохмальгліколят,
повідон, натрію стеарилфумарат, натрію кроскармелоза, лактози моногідрат,
крохмаль прежелатинізований, магнію стеарат, покриття Opadry ІІ White 85F18422**;

* використовується целюлоза
мікрокристалічна Avicel PH 101 и Avicel PH 102.

**склад покриття Opadry ІІ White 85F18422: cпирт полівініловий, титану діоксид (E 171), макрогол, тальк.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті
плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:  таблетки капсулоподібної форми, вкриті
плівковою оболонкою від білого до майже білого кольору з тисненням «HP553» з одного
боку і гладенькі з іншого.

Фармакотерапевтична
група.

Противірусні засоби для системного застосування прямої дії. Противірусні засоби для лікування ВІЛ-інфекцій в
комбінаціях. Код АТХ J05A
R.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Долутегравір

Механізм дії.

Долутегравір пригнічує
ВІЛ-інтегразу, зв’язуючись з активним центром ферменту інтегрази і блокуючи
етап інтеграції ретровірусної дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК), який є
основним для циклу реплікації вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ).

Ламівудин+тенофовір

Механізм дії та фармакодинамічні ефекти. Ламівудин, негативний енантіомер 2’-дезокси-3’-тіацитидину, є аналогом
дидезоксинуклеозиду. Тенофовіру дизопроксилу фумарат перетворюється in vivo на тенофовір, нуклеозид монофосфат (нуклеотид) – аналог  аденозинмонофосфату.

Ламівудин і тенофовір
фосфорилюються клітинними ферментами для утворення ламівудину

трифосфату та тенофовіру
дифосфату відповідно.

Ламівудину трифосфат та тенофовіру дифосфат
конкурентно пригнічують ВІЛ-1 зворотну транскриптазу (RT), що призводить до переривання ланцюга ДНК. Обидві речовини
активні проти
ВІЛ-1 та ВІЛ-2, а також проти вірусу гепатиту В.

Резистентність. Штами ВІЛ-1 зі зменшеною
сприйнятливістю до тенофовіру та мутація K65R у зворотній транскриптазі були
відібрані in vitro. Резистентність також може виникати in vivo після неефективної схеми лікування, що включала тенофовір.

У клінічних дослідженнях у раніше лікованих пацієнтів оцінювали противірусну активність тенофовіру проти
штамів ВІЛ-1,
резистентних до
нуклеозидних інгібіторів. Отримані результати вказують на те, що пацієнти, у
яких ВІЛ пройшов 3 або більше мутацій, пов’язаних з аналогом тимідину (thymidine‑analogue associated mutations – TAMs), що включали
або M41L, або L210W мутацію зворотної транскриптази, показували зменшену
реакцію на лікування тенофовіром.

У багатьох випадках, коли схема
лікування з ламівудином є неефективною (хоч і менш часто, коли схема лікування
містить інгібітор протеази, стимульований ритонавіром), мутації M184V можуть
виявлятися на ранній стадії лікування. Мутація M184V спричиняє високий рівень
стійкості до ламівудину (зниження чутливості більш ніж у 300 разів). Реплікація
вірусу з мутацією M184V є меншою, ніж у незміненого вірусу. Дані in vitro свідчать про те, що продовження
лікування ламівудином в складі антиретровірусної терапії, незважаючи на
розвиток M184V, може забезпечити залишкову антиретровірусну активність
(вірогідно, через порушення вірусної рухливості). Клінічна значимість цих даних
не встановлена. Тому підтримувальне лікування ламівудином за наявності мутації M184V
можна розглянути тільки у разі високого ризику неефективності основної схеми лікування
нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази.

Перехресна резистентність, спричинена мутацією M184V, обмежена
нуклеозидними/ нуклеотидними інгібіторами класу антиретровірусних агентів.
M184V забезпечує повну перехресну резистентність до емтрицитабіну. Для
зидовудину і
ставудину зберігається антиретровірусна активність проти стійкого до ламівудину ВІЛ-1. Абакавір зберігає
антиретровірусну дію проти резистентного до ламівудину ВІЛ-1, що має тільки мутацію M184V. Мутація M184V
демонструє зниження чутливості до диданозину до 4 разів; клінічне значення
цього явища невідоме.

Клінічні результати. У разі застосування тенофовіру та ламівудину разом з ефавіренцом раніше не
лікованим пацієнтам з ВІЛ-1 частка пацієнтів з ВІЛ-РНК < 50 копій/мл
становила 76,3 % і 67,8 % на 48 та 144 тижні відповідно.

Фармакокінетика.

Долутегравір.

Фармакокінетика
долутегравіру аналогічна у здорових та ВІЛ-інфікованих осіб. Варіабельність
фармакокінетики долутегравіру низька або середня. В дослідженнях фази І серед
здорових добровольців КВb% для показників площі під кривою «концентрація-час» (AUC) та максимальної концентрації (Cmax) коливався від ~20 до 40%, а Ct – від 30 до 65 % у усіх дослідженнях. Варіабельність фармакокінетики долутегравіру була вищою у ВІЛ-інфікованих
пацієнтів порівняно зі здоровими добровольцями. Варіабельність у пацієнта
(КВw%) є більш низькою, ніж варіабельність між пацієнтами.

Всмоктування.

Долутегравір швидко всмоктується після перорального застосування з середнім
Tmax              2–3 години після прийому таблетки.

Прийом їжі збільшував ступінь і сповільнював швидкість всмоктування
долутегравіру. Біодоступність долутегравіру залежить від складу продуктів
харчування: продукти з низьким,  середнім  і  високим  вмістом жирів
збільшували AUC(0-¥) долутегравіру на 33 %, 41 % та 66 %, збільшували Cmax на
46 %, 52 % і 67 %, подовжували Tmax до 3, 4 та 5 годин з
2 годин в умовах прийому натще відповідно. Вказане підвищення фармакокінетичних
показників може бути клінічно значущим, якщо у пацієнта існує певна
резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази. Таким чином, препарат рекомендується застосовувати під
час прийому їжі пацієнтам, інфікованим ВІЛ, з резистентністю до препаратів
класу інгібіторів інтегрази (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Абсолютна біодоступність долутегравіру не визначалася.

Розподіл.

Долутегравір
має високу здатність до зв’язування (> 99 %) з
білками плазми крові, що було встановлено на
основі даних in vitro. Видимий об’єм розподілу становить 17–20 л у
пацієнтів, інфікованих ВІЛ, на основі популяційного аналізу фармакокінетики.
Загальні співвідношення концентрацій радіоактивності, пов’язаної з препаратом, у крові та плазмі коливаються в діапазоні від
0,441 до 0,535, що вказує на мінімальний зв’язок радіоактивності з клітинними
компонентами крові. Незв’язана частка долутегравіру в плазмі збільшується при
низькому рівні сироваткового альбуміну (< 35 г/л), що можна побачити у
пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості.

Долутегравір
визначається у спинномозковій рідині (СМР). У 13 пацієнтів, які раніше не
отримували лікування і на даний момент знаходилися на стабільному режимі
долутегравіру в комбінації з абакавіром/ламівудином, концентрація долутегравіру
в СМР в середньому становила 18 нг/мл (що є на рівні концентрації незв’язаної
частки препарату в плазмі та вище, ніж IC50).

Долутегравір
визначається у статевих шляхах чоловіків та жінок. AUC у шийково-піхвових
виділеннях, тканині шийки матки та тканині піхви становила 6–10 %
відповідного показника у плазмі, визначеного у рівноважному стані. AUC у
сім’яній рідині та тканині прямої кишки становила відповідно 7 та 17 % аналогічного показника у плазмі, визначеного у
рівноважному стані.

Біотрансформація.

Долутегравір переважно метаболізується в процесі глюкуронізації ферментом UGT1A1 і незначною мірою – ферментом CYP3A. Долутегравір циркулює головним чином у плазмі крові; виведення нирками незміненої
діючої речовини досить низьке (< 1 % дози). 53 % загальної дози препарату, введеної перорально,
виводиться в незміненому вигляді з фекаліями. Невідомо, повністю чи частково це пов’язано з неабсорбованим препаратом або
екскрецією з жовчю кон’югату глюкуроніду, який може в подальшому розкладатися з
утворенням вихідної сполуки в просвіті кишечнику. 32 % загальної дози препарату,
введеної перорально, виділяється з сечею у вигляді глюкуроніду долутегравіру
(18,9 %
загальної дози), метаболіту N-деалкілування (3,6 % загальної дози) та метаболіту, утвореного шляхом
окислення на бензиловому вуглеці (3 % загальної дози).

Виведення.

Період напіввиведення долутегравіру становить ~14 годин. Видимий загальний
кліренс препарату з плазми крові (CL/F) становить приблизно 1 л/годину у пацієнтів, інфікованих
ВІЛ, що було встановлено на основі популяційного аналізу фармакокінетики.

Тенофовіру дизопроксилу фумарат

Тенофовіру дизопроксилу фумарат – це розчинний у воді ефір пропрепарату,
який швидко перетворюється in vivo на тенофовір та формальдегід.

Тенофовір перетворюється внутрішньоклітинно на тенофовіру монофосфат та на
активний компонент – тенофовіру дифосфат.

Всмоктування.

Після перорального введення ВІЛ-інфікованим пацієнтам тенофовіру
дизопроксилу фумарат швидко всмоктується та перетворюється на тенофовір. Після
застосування одноразової дози комбінації ламівудину/тенофовіру дизопроксилу
фумарату 300 мг/300 мг здоровим добровольцям  середнє значення тенофовіру Cmax (±SD) становило 312 (±68) нг/мл, AUC 2754 нг·год/мл (±586). Cереднє значення (±SD) тенофовіру Тmax становило 2,06
(±0,61) години.

При пероральному застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату пацієнтам натще
пероральна біодоступність становила приблизно 25 %. Прийом тенофовіру дизопроксилу

фумарату з багатою на жири їжею підвищувало пероральну біодоступність, при
цьому значення AUC тенофовіру збільшувалося приблизно на 40 %, а Cmax
– приблизно на 14 %. Проте введення тенофовіру дизопроксилу фумарату з
легкою їжею не мало істотного впливу на фармакокінетику тенофовіру.

Розподіл.

Після внутрішньовенного введення сталий об’єм розподілу тенофовіру становив
приблизно 800 мл/кг. Зв’язування in vitro тенофовіру з білками плазми або сироватки крові
становило менше 0,7 та 7,2 % відповідно в діапазоні концентрацій
тенофовіру від 0,01 до 25 мкг/мл.

Виведення.

Тенофовір головним чином виводиться нирками як шляхом фільтрації, так і
активною тубулярною транспортною системою, при цьому після внутрішньовенного
введення приблизно 70–80 % дози виводиться в незміненому вигляді із сечею. Загальний кліренс спостерігався на рівні приблизно
230 мл/год/кг (близько 300 мл/хв). Нирковий кліренс спостерігався на рівні швидкості гломерулярної фільтрації приблизно 160 мл/год/кг (близько 210 мл/хв). Це вказує на
те, що тубулярна секреція є важливою частиною виведення тенофовіру. Після
перорального застосування остаточний період напіввиведення тенофовіру становить від 12 до
18 годин.

У дослідженні було встановлено, що тенофовір виводиться шляхом активної тубулярної
секреції, проходячи проксимальні
канальцеві клітини
за допомогою транспортерів органічних іонів людини (hOAT) 1 та 3 та виводиться з сечею за
допомогою резистентного до багатьох лікарських засобів білка 4 (multidrug resistant protein 4 – MRP 4).

Дослідження
in vitro показали, що ні тенофовір, ні тенофовіру дизопроксилу фумарат не є
субстратами ферментної системи CYP450.

Вік та стать.

Обмежені дані досліджень тенофовіру у жінок вказують на те, що стать не має значного впливу на фармакокінетику тенофовіру. Фармакокінетичні дослідження у дітей та підлітків (до 18 років), а також пацієнтів літнього віку
(понад 65 років) не проводили.

Ниркові порушення.

Параметри
фармакокінетики тенофовіру визначалися після введення одноразової дози 245 мг тенофовіру
дизопроксилу 40 неінфікованим ВІЛ та HBV пацієнтам з нирковими порушеннями різного ступеня, що
визначалися відповідно до вихідного значення кліренсу креатиніну (КК)
(нормальна функція нирок, якщо КК > 80 мл/хв; невеликі порушення – при КК 50–79 мл/хв; помірні – при КК 30–49 мл/хв та тяжкі – при КК 10–29 мл/хв). Порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок середня
експозиція (% CV) тенофовіру збільшилася з 2 185 (12 %) нг·год/мл в осіб з КК > 80 мл/хв до відповідно 3064 (30 %) нг·год/мл, 6009 (42 %) нг·год/мл та 15 985 (45 %) нг·год/мл у пацієнтів з незначними, помірними та тяжкими порушеннями
функції нирок. Очікується, що збільшення інтервалу між введеннями препарату
призведе до більш високих пікових концентрацій в плазмі крові та менших рівнів Cmin у пацієнтів з нирковими порушеннями порівняно з пацієнтами, що мають
нормальну функцію нирок. Клінічне значення цього невідоме.

У пацієнтів
з термінальною стадією захворювання нирок (КК < 10 мл/хв), які потребували гемодіалізу, концентрації тенофовіру між
діалізами значно збільшувалися протягом 48 годин, досягаючи середнього значення Cmax 1 032 нг/мл та середнього значення AUC0‑48h 42 857 нг·год/мл.

Рекомендовано,
щоб інтервал між введеннями тенофовіру дизопроксилу фумарату в дозі 245 мг був змінений у
пацієнтів із кліренсом креатиніну < 50 мл/хв і у пацієнтів, які вже мають термінальну стадію порушення функції
нирок та потребують діалізу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика
тенофовіру у пацієнтів, які не перебувають на гемодіалізі, з кліренсом

креатиніну
< 10 мл/хв та у пацієнтів з термінальною стадією порушення функції нирок,
які перебувають на перитонеальному або інших формах діалізу, не досліджувалася.

Порушення з боку печінки. Одноразову дозу тенофовіру дизопроксилу 245 мг вводили
неінфікованим ВІЛ та гепатитом B пацієнтам з різними ступенями печінкових
порушень, що визначалися відповідно до класифікації Чайлда–П’ю–Туркота.
Параметри фармакокінетики тенофовіру істотно не змінювалися у пацієнтів з
порушеннями печінки, що вказувало на відсутність потреби у коригуванні дози.
Середні (% CV) значення Cmax та AUC0-∞ тенофовіру становили 223 (34,8 %) нг/мл та 2050 (50,8 %) нг·год/мл
відповідно у осіб без печінкових порушень, 289 (46,0 %) нг/мл та 2310 (43,5 %) нг·год/мл у осіб з помірними порушеннями функції печінки та 305 (24,8 %) нг/мл та 2740 (44,0 %) нг·год/мл у осіб з
тяжкими печінковими порушеннями.

Внутрішньоклітинна фармакокінетика. У мононуклеарних клітинах периферійної крові людини,
що не відтворюються, період напіввиведення тенофовіру дифосфату становить
приблизно 50 годин, тоді як цей показник у стимульованих фітогемоглютиніном PBMCs становив
приблизно 10 годин.

Ламівудин.

Ламівудин швидко всмоктується
після перорального застосування.

Біодоступність ламівудину становить 80–85 %.

Після одноразового застосування комбінації ламівудину/тенофовіру дизопроксилу фумарату 300 мг/300 мг у здорових
добровольців середнє значення (±SD) ламівудину Cmax становило 2,24
мкг/мл (±0,69), а відповідне значення AUC становило 10,54 мкг/год/мл (±2,94). Середнє значення (±SD) ламівудину Tmax становило
2,15 години (±0,87). Одночасне застосування ламівудину з їжею призводить до затримки tmax та зниження Cmax
на 47 %. Проте кількість ламівудину, що
всмоктується (згідно з показником AUC), не змінюється.

Розподіл.

Дослідження показали, що після внутрішньовенного застосування середній
об’єм розподілу ламівудину становить 1,3 л/кг. Ламівудин демонструє лінійну
фармакокінетику у терапевтичному діапазоні доз та показує обмежене зв’язування
з основними білками плазми крові (< 36 % сироваткового альбуміну in vitro).

Метаболізм.

Ламівудин проходить через мале коло виведення. Ламівудин переважно
виводиться в незміненому вигляді нирками. Імовірність метаболічної взаємодії з ламівудином низька через те, що
незначна кількість ламівудину метаболізується печінкою (5–10 %) та рівень зв’язування з білками плазми крові. Є низьким.

Виведення.

Період напіввиведення ламівудину становить від 5 до 7 годин. Період
напіввиведення внутрішньоклітинного
ламівудину трифосфату
–
приблизно 22
години. Середній системний кліренс ламівудину становить приблизно 0,32
л/год/кг з переважно нирковим кліренсом (більше 70 %), включаючи канальцеву секрецію через органічну
катіонну транспортну систему.

Окремі групи пацієнтів.

Ниркові порушення.

Дослідження показали, що ниркові
порушення впливають на виведення ламівудину. Зниження дози рекомендується
пацієнтам з кліренсом креатиніну ≤ 50 мл/хв.

Клінічні
характеристики.

Показання.

Лікування дорослих, інфікованих вірусом імунодефіциту
людини (ВІЛ).

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-якої
допоміжної речовини.

Одночасне застосування з
дофетилідом.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Долутегравір.

Вплив інших препаратів на
фармакокінетику долутегравіру.

Якщо існує резистентність до
препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно не допустити впливу факторів,
які зменшують концентрацію долутегравіру.

Долутегравір переважно виводиться
шляхом метаболізму під дією ферменту UGT1A1. Долутегравір також є субстратом
UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp та BCRP (білок резистентності раку молочної
залози); таким чином, лікарські засоби, які індукують ці ферменти, можуть
знизити плазмову концентрацію долутегравіру і зменшити його терапевтичний
ефект. Одночасне застосування долутегравіру з іншими лікарськими засобами, які
пригнічують ці ферменти, може підвищити плазмову концентрацію долутегравіру.

Всмоктування долутегравіру
зменшується певними антацидними препаратами (див. таблицю 1).

Вплив долутегравіру на фармакокінетику інших
препаратів.

In vivo долутегравір не впливає на мідазолам – детектор CYP3A4. На основі іn vivo та іn vitro даних, не очікується впливу долутегравіру на
фармакокінетику лікарських засобів, які є субстратами будь-якого основного
ферменту або переносника, такого як CYP3A4, CYP2C9 та P-gp.

In vitro долутегравір пригнічує нирковий білок ˗ переносник органічних
катіонів 2 (OCT2) і мультипереносник препаратів та переносник токсинів
екструзії 1 (MATE-1). In vivo у
пацієнтів спостерігалося зниження кліренсу креатиніну на 10–14 % (секреторна фракція залежить
від переносника OCT2 та MATE-1). In vivo
долутегравір може підвищувати плазмові концентрації лікарських засобів,
виведення яких залежить від OCT2 або MATE-1 (таких як дофетилід, метформін).

In vitro долутегравір пригнічує ниркові переносники захоплення субстратів,
переносники органічних аніонів OAT1 та OAT3. З огляду на недостатній вплив
субстрату тенофовіру на фармакокінетику ОАТ in
vivo, пригнічення ОАТ1 in vivo малоймовірне. Пригнічення
OAT3 не досліджувалося in vivo. Долутегравір може збільшувати плазмові
концентрації лікарських засобів, виведення яких залежить від OAT3.

Встановлені та можливі взаємодії
з певними антиретровірусними та іншими лікарськими засобами перелічені в таблиці 1 нижче, в якій підвищення
позначається символом ↑, зниження – ↓, відсутність змін – ↔,
площа під кривою «концентрація-час» – AUC, максимальна зареєстрована
концентрація – Cmax, концентрація в кінці періоду дозування – Cτ.

Таблиця 1

Взаємодії лікарських засобів

Групи лікарських засобів

Взаємодія, середнє геометричне значення зміни (%)

Рекомендації щодо одночасного застосування

Противірусні препарати проти ВІЛ-1

Ненуклеозидні інгібітори
зворотної транскриптази

Етравірин (без бустованих
інгібіторів протеази)

Долутегравір ¯

AUC ¯ 71%

Cmax ¯ 52%

Cτ ¯ 88%

Етравірин «

(стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Етравірин без бустованих
інгібіторів протеази знижує концентрацію долутегравіру в плазмі крові.
Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при лікуванні
етравірином без бустованих інгібіторів протеази.  Долутегравір не можна застосовувати з
етравірином без одночасного прийому атазанавіру/ритонавіру,
дарунавіру/ритонавіру або лопінавіру/ритонавіру пацієнтам з резистентністю до
препаратів класу інгібіторів інтегрази.

Лопінавір/

ритонавір + етравірин

Долутегравір «

AUC 11%

Cmax 7%

Cτ 28%

LPV «

RTV «

Немає необхідності в корекції
дози.

Дарунавір/

ритонавір + етавірин

Долутегравір ¯

AUC ¯ 25%

Cmax ¯ 12%

Cτ ¯ 36%

DRV «

RTV «

Немає необхідності в корекції
дози.

Ефавіренц

Долутегравір ¯

AUC ¯ 57%

Cmax ¯ 39%

Cτ ¯ 75%

Ефавіренц « (історичні контролі)

(стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Рекомендована доза
долутегравіру становить 50 мг 2 рази
на добу при одночасному застосуванні з ефавіренцом.

Якщо є резистентність до
препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно розглядати питання про
альтернативні комбінації, які не включають ефавіренц.

Невірапін

Долутегравір ¯

(не досліджувався, очікується аналогічне зменшення впливу, яке спостерігається
при застосуванні ефавіренцу, у зв’язку з індукцією)

Рекомендована доза
долутегравіру становить 50 мг 2 рази
на добу при одночасному застосуванні з невірапіном.

Якщо є резистентність до
препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно розглядати питання про
альтернативні комбінації, які не включають невірапін.

Рилпівірин

Долутегравір «

AUC 12%

Cmax 13%

Cτ 22%

Рилпівірин «

Немає необхідності в корекції
дози.

Нуклеозидні інгібітори
зворотної транскриптази

Тенофовір

Долутегравір «

AUC 1%

Cmax ¯ 3%

Cτ  ¯ 8%

Тенофовір «

Немає необхідності в корекції
дози.

Інгібітори протеази

Атазанавір

Долутегравір

AUC 91%

Cmax 50%

Cτ 180%

Атазанавір « (історичні контролі)

(пригнічення ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Немає необхідності в корекції
дози.

Препарат не слід застосовувати
у дозі понад 50 мг 2 рази
добу при одночасному
застосуванні з атазанавіром через недостатність даних.

Атазанавір/

ритонавір

Долутегравір

AUC 62%

Cmax 34%

Cτ 121%

Атазанавір «

Ритонавір «

(пригнічення ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Немає необхідності в корекції
дози.

Препарат не слід застосовувати
у дозі понад 50 мг 2 рази
добу при одночасному
застосуванні з атазанавіром через недостатність даних.

Типранавір/ ритонавір (TPV+RTV)

Долутегравір ¯

AUC ¯ 59%

Cmax ¯ 47%

Cτ ¯ 76%

(стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Рекомендована доза
долутегравіру становить 50 мг 2 рази
на добу при одночасному застосуванні з
типранавіром/ритонавіром за відсутності резистентності до препаратів
класу інгібіторів інтегрази.

Якщо є резистентність до
препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно уникати цієї комбінації.

Фосампренавір/ ритонавір
(FPV+RTV)

Долутегравір¯

AUC ¯ 35%

Cmax ¯ 24%

Cτ ¯ 49%

(стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Немає необхідності в корекції
дози за відсутності резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази.

Якщо є резистентність до
препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно розглядати питання про
альтернативні комбінації, які не включають фосампренавір/ритонавір.

Нелфінавір

Долутегравір «

(не досліджувався)

Немає необхідності в корекції
дози.

Дарунавір/

ритонавір

Долутегравір ¯

AUC ¯ 22%

Cmax ¯ 11%

C24 ¯ 38%

(стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Немає необхідності в корекції
дози.

Лопінавір/

ритонавір

Долутегравір «

AUC ¯ 4%

Cmax « 0%

C24 ¯ 6%

Немає необхідності в корекції
дози.

Інші противірусні препарати

Телапревір

Долутегравір

AUC 25%

Cmax 19%

Cτ 37%

Телапревір « (історичні контролі)

(пригнічення ферменту CYP3A)

Немає необхідності в корекції
дози.

Боцепревір

Долутегравір «

AUC 7%

Cmax 5%

Cτ 8%

Боцепревір « (історичні контролі)

Немає необхідності в корекції
дози.

Даклатасвір

Долутегравір «

AUC 33%

Cmax 29%

Ct 45%

Даклатасвір «

Даклатасвір суттєво не змінює
концентрації долутегравіру в плазмі крові. Долутегравір не змінює концентрації
даклатасвіру в плазмі крові.

Немає необхідності в корекції
дози.

Інші препарати

Протиаритмічні препарати

Дофетилід

Дофетилід

(не досліджувався, потенційне підвищення через пригнічення переносника
OCT2)

Одночасне застосування
долутегравіру та дофетиліду протипоказане у зв’язку з потенційно загрозливою
для життя внаслідок токсичної дії високою концентрацією дофетиліду.

Протисудомні препарати

Карбамазепін

Долутегравір ¯

AUC ¯ 49%

Cmax ¯ 33%

Ct ¯ 73%

Рекомендована доза
долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з
карбамазепіном. Пацієнтам з резистентністю до інгібіторів інтегрази слід за
можливості призначити препарати, альтернативні карбамазепіну.

Окскарбазепін

Фенітоїн

Фенобарбітал

Долутегравір ¯

(не досліджувався, очікується зниження у зв’язку зі стимуляцією ферментів

UGT1A1 та CYP3A, очікується зниження експозиції подібне до такого при застосуванні з карбамазепіном)

Рекомендована доза
долутегравіру становить 50 мг два рази на добу при одночасному застосуванні з
вказаними стимуляторами метаболізму.
Пацієнтам з резистентністю до інгібіторів інтегрази слід за можливості
призначити комбінації, альтернативні вказаним стимуляторам метаболізму.

Азольні протигрибкові препарати

Кетоконазол

Флуконазол

Ітраконазол

Посаконазол

Вориконазол

Долутегравір «

(не досліджувався)

Немає необхідності в корекції
дози. З огляду на дані про
інші інгібітори CYP3A4, суттєве підвищення не очікується.

Рослинні препарати

Звіробій

Долутегравір ¯

(не досліджувався, очікується зниження у зв’язку зі стимуляцією ферментів
UGT1A1 та CYP3A, очікується зниження експозиції, подібне до такого при
застосуванні з карбамазепіном)

Рекомендована доза
долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні зі
звіробоєм.  Пацієнтам з резистентністю
до інгібіторів інтегрази слід за можливості призначити комбінації, які не
включають звіробій.

Антациди та біодобавки

Антациди, які містять
магній/алюміній

Долутегравір ¯

AUC ¯ 74%

Cmax ¯ 72%

(комплексне зв’язування з
полівалентними іонами)

Антациди, які містять
магній/алюміній, необхідно приймати окремо від долутегравіру (щонайменше
через 2 години після або за 6 годин до його прийому).

Біодобавки з кальцієм

Долутегравір ¯

AUC ¯ 39%

Cmax ¯ 37%

C24 ¯ 39%

(комплексне зв’язування з
полівалентними іонами)

Біодобавки з кальцієм, залізом
або полівітаміни необхідно приймати окремо від долутегравіру (щонайменше
через 2 години після або за 6 годин до його прийому).

Біодобавки з залізом

Долутегравір ¯

AUC ¯ 54%

Cmax ¯ 57%

C24 ¯ 56%

(комплексне зв’язування з
полівалентними іонами)

Полівітаміни

Долутегравір ¯

AUC ¯ 33%

Cmax ¯ 35%

C24 ¯ 32%

(комплексне зв’язування з полівалентними іонами)

Кортикостероїди

Преднізон

Долутегравір «

AUC 11%

Cmax 6%

Cτ 17%

Немає необхідності в корекції
дози.

Протидіабетичні препарати

Метформін

Метформін

При сумісному застосуванні долутегравіру у дозуванні 50 мг один раз на
добу

Показники метформіну:

AUC 79%

Cmax 66%

При сумісному застосуванні долутегравіру у дозуванні 50 мг два рази на
добу

Показники метформіну:

AUC 145 %

Cmax  111%

Слід розглянути корекцію дози
метформіну на початку та при завершенні сумісного застосування долутегравіру
з метформіном для підтримання глікемічного контролю. Для пацієнтів з помірним
ступенем ниркової недостатності слід розглянути корекцію дози метформіну при його сумісному
застосуванні з долутегравіром, тому що при підвищеній концентрації метформіну
підвищується ризик лактоацидозу у
пацієнтів з помірним ступенем ниркової недостатності.

Протитуберкульозні препарати

Рифампіцин

Долутегравір ¯

AUC ¯ 54%

Cmax ¯ 43%

Cτ ¯72%

(стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Рекомендована доза
долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з
рифампіцином за відсутності резистентності до препаратів класу інгібіторів
інтегрази.

Якщо існує резистентність до
препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно уникати цієї комбінації (див. розділ
«Особливості застосування»).

Рифабутин

Долутегравір «

AUC ¯ 5%

Cmax 16%

Cτ ¯ 30%

(стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Немає необхідності в корекції
дози.

Пероральні контрацептиви

Етинілестрадіол (EE) та Норелгестромін (NGMN)

Долутегравір «

EE «

AUC 3%

Cmax ¯ 1%

NGMN «

AUC ¯ 2%

Cmax ¯ 11%

Долутегравір не має
фармакодинамічного впливу на лютеїнізуючий гормон (ЛГ), фолікулостимулюючий
гормон (ФСГ) та прогестерон. Немає необхідності в корекції дози пероральних
контрацептивів при їх одночасному прийомі з долутегравіром.

Аналгетики

Метадон

Долутегравір «

Метадон «

AUC ¯ 2%

Cmax « 0%

Ct ¯ 1%

Немає необхідності в корекції
дози жодного з препаратів.

Діти.

Дослідження взаємодії проводилися
лише у дорослих.

Ламівудин та тенофовір

Дослідження взаємодії проводилися
тільки у дорослих.

Зважаючи на результати експериментів in vitro
та відомий шлях виведення тенофовіру, можна стверджувати, що імовірність
взаємодій, що опосередковуються CYP450, за участю тенофовіру та інших
лікарських засобів низька.

Ламівудинопосередковані взаємодії

Одночасне застосування комбінації
триметоприм/сульфаметоксазол збільшує на 40 % концентрацію ламівудину. Коригування дози не потрібне. Ламівудин не впливає на
фармакокінетику триметоприму або сульфаметоксазолу. Одночасне застосування
ламівудину з більш високими дозами ко-тримоксазолу, що застосовується для
лікування пневмонії, спричиненої Pneumocystis
pneumonia, та
токсоплазмозу, не рекомендується.

Тенофовіропосередковані взаємодії

Диданозин. Одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину не
рекомендується.

Лікарські засоби, що виводяться нирками. Оскільки тенофовір головним чином виводиться нирками, одночасне
застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату з лікарськими засобами, що
пригнічують функцію нирок або конкурують за активну тубулярну секрецію через
транспортні білки hOAT 1, hOAT 3 або MRP 4 (наприклад, цидофовір), може збільшити концентрацію тенофовіру та/або
препаратів, що одночасно застосовуються, в сироватці крові.

Слід уникати одночасного застосування тенофовіру
дизопроксилу фумарату з нефротоксичними лікарськими засобами (наприклад,
аміноглікозиди, амфотерицин B, фоскармет,
ганцикловір, пентамідин, ванкоміцин, цидофовір або інтерлейкін‑2).

Зважаючи на те, що такролімус може впливати на функцію нирок,
рекомендується проводити ретельний контроль стану пацієнта при його призначенні
разом з тенофовіру дизопроксилу фумаратом.

Інші взаємодії. Взаємодії між комбінацією тенофовіру дизопроксилу фумарату та ламівудину у
дозі 300 мг/300 мг та інгібіторами ВІЛ протеази, а також противірусними агентами, крім інгібіторів протеаз,
наведено в
таблиці 2 (в якій
підвищення позначається символом ↑, зниження – ↓, відсутність змін
– ↔).

Таблиця 2

Групи лікарських засобів

Взаємодія, середнє геометричне значення зміни (%)

Рекомендації щодо одночасного застосування

Антибактеріальні лікарські
засоби

Антиретровірусні засоби

Інгібітори протеази

Атазанавір

(400 мг 1 раз на добу)

Атазанавір:

AUC ¯ 25%

Cmax ¯ 21 %

Cmin ¯ 40 %

Тенофовір:

AUC ↑
24%

Cmax
↑ 14%

Cmin ↑ 22%

При призначенні атазанавіру з комбінацією тенофовіру дизопроксилу фумарату/ламівудину, таблеток 300 мг / 300 мг, атазанавір слід призначати у дозі 300 мг
1 раз на добу з ритонавіром 100 мг 2 рази на добу.

Атазанавір/

Ритонавір

(300 мг/100 мг 1 раз на
добу)

Атазанавір:

AUC ↓
25%

Cmax
↓ 28%

Cmin
↓ 26%

Тенофовір:

AUC ↑
37%

Cmax
↑ 34%

Cmin ↑ 29%

Корекція
дози не потрібна. Посилення дії тенофовіру може потенціювати пов’язані з
тенофовіром побічні реакції, включаючи ниркові розлади. Функцію нирок слід
ретельно контролювати.

Лопінавір/ритонавір

(400 мг/100 мг 2 рази
на добу)

Значного впливу на фармакокінетичні параметри лопінавіру/ритона віру не
спостерігалося.

Тенофовір:

AUC ↑
32%

Cmax
↔

Cmin ↑ 51%

Корекція
дози не потрібна. Посилення дії тенофовіру може потенціювати пов’язані з
тенофовіром побічні реакції, включаючи ниркові розлади. Функцію нирок слід
ретельно контролювати.

Дарунавір/ритонавір

(300 мг/100 мг 2 рази
на добу)

Значного впливу на фармакокінетичні параметри дарунавіру/ритонавіру не
спостерігалось.

Тенофовір:

AUC ↑
22%

Cmin ↑ 37%

Корекція дози не потрібна.
Посилення дії тенофовіру може потенціювати пов’язані з тенофовіром побічні
реакції, включаючи ниркові розлади. Функцію нирок слід ретельно контролювати.

Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази

Диданозин

(400 мг 1 раз на добу)

Диданозин AUC ↑ 40–60%

При
одночасному застосуванні може зростати ризик розвитку побічних реакцій,
пов’язаних із застосуванням диданозину (таких як панкреатит, лактоацидоз), при цьому
кількість клітин CD4 може суттєво зменшуватися.

Також
застосування диданозину у дозі 250 мг одночасно з тенофовіром в кількох
різних комбінаціях було

пов’язано з
високим рівнем вірусологічної недостатності. Одночасне застосування комбінації тенофовіру дизопроксилу фумарату з ламівудином 300 мг/300 мг та диданозину не рекомендується.

Адефовіру дипівоксил

AUC ↔

Cmax ↔

Тенофовіру
дизопроксилу фумарат та ламівудин 300 мг/300 мг не слід одночасно призначати
з адефовіру дипівоксилом.

Ентекавір

AUC ↔

Cmax ↔

При
одночасному застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату та ламівудину 300
мг/300 мг з ентекавіром клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії не
спостерігалось.

Дослідження, проведені з іншими лікарськими
засобами. Не спостерігалось клінічно значущих фармакокінетичних
взаємодій при застосуванні ламівудину/тенофовіру дизопроксилу фумарату 300
мг/300 мг з індинавіром, ефавіренцом, нелфінавіром, саквінавіром (бустованим
ритонавіром), метадоном, рибавірином, рифампіцином, такролімусом або
гормональним контрацептивом норгестимом/етинілестрадіолом.

Вплив їжі. Препарат слід приймати під
час їди оскільки їжа підвищує біодоступність тенофовіру.

Особливості
застосування.

Долутегравір.

Хоча було доведено, що
ефективна супресія вірусу антиретровірусними препаратами суттєво зменшує ризик
його передачі статевим шляхом, залишковий ризик виключати не можна. Необхідно вжити запобіжних заходів для попередження
передачі вірусу відповідно до національних рекомендацій.

Резистентність до препаратів
класу інгібіторів інтегрази, яка викликає особливе занепокоєння.

Приймаючи рішення про
застосування долутегравіру у разі резистентності до препаратів класу інгібіторів
інтегрази, необхідно врахувати, що активність долутегравіру суттєво зменшується
при інфікуванні пацієнта штамами вірусу, які приховують вторинні мутації Q148+
≥ 2 від G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Незрозуміло, наскільки долутегравір
забезпечує додаткову ефективність при наявності такої резистентності до
препаратів класу інгібіторів інтегрази.

Реакції підвищеної чутливості.

При застосуванні долутегравіру
повідомлялося про реакції підвищеної чутливості, які характеризуються висипом,
структурними змінами, а іноді – дисфункцією органів, включаючи тяжкі реакції з
боку печінки. Долутегравір та інші препарати, які викликають підозру щодо
можливості виникнення реакцій підвищеної чутливості, необхідно відмінити
відразу, якщо виникають симптоми реакцій підвищеної чутливості (включаючи
сильний висип або висип, який супроводжується підвищенням рівня печінкових
ферментів, гарячку, загальне нездужання, втомлюваність, біль у м’язах або
суглобах, утворення пухирів, ураження ротової порожнини, кон’юнктивіт, набряк
обличчя, еозинофілію, ангіоневротичний набряк, але не обмежуючись ними).
Необхідно контролювати клінічний статус, включаючи дослідження рівня печінкових
амінотрансфераз та білірубіну. Затримка у відміні лікування долутегравіром або
іншими підозрюваними щодо можливості виникнення реакцій підвищеної чутливості
діючими речовинами після виникнення реакцій підвищеної чутливості може
призвести до розвитку алергічної реакції, що загрожує життю.

Синдром імунної реактивації

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з
тяжким імунодефіцитом на момент початку комбінованої антиретровірусної терапії
(КАРТ) може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові
опортуністичні збудники і викликати серйозні клінічні прояви або погіршення
симптомів. Зазвичай такі реакції спостерігалися протягом перших декількох
тижнів або місяців після початку КАРТ. Відповідними прикладами є
цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або фокальні мікобактеріальні
інфекції та пневмонія, спричинена Pneumocystis
jirovecii. Будь-які
запальні симптоми потрібно оцінити і у разі необхідності почати лікування.
Також повідомлялося про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса), які
виникали в умовах реконструкції імунної системи. Однак час виникнення
захворювання, про який повідомлялося, є більш варіабельним, і ці явища можуть
виникнути через багато місяців після початку лікування.

У деяких пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С
спостерігалося підвищення біохімічних показників функції печінки на початку
лікування долутегравіром. Контроль біохімічних показників функції печінки
рекомендується здійснювати у пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом
гепатиту В та/або С. З особливою обережністю необхідно ставитися до початку або
підтримання ефективної терапії гепатиту В, якщо терапія на основі долутегравіру
розпочинається у пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В.

Опортуністичні інфекції.

Пацієнтів необхідно попередити
про те, що долутегравір або будь-який інший антиретровірусний препарат не виліковує ВІЛ-інфекцію, і про те, що у
них можуть виникнути опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції.
Отже, пацієнти повинні залишатися під ретельним клінічним спостереженням
лікарів, які мають досвід лікування захворювань, асоційованих з ВІЛ-інфекцією.

Взаємодії препаратів.

Якщо в пацієнта існує
резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно не
допустити дії факторів, які зменшують вплив долутегравіру. До таких факторів
належать одночасне застосування лікарських засобів, які зменшують концентрацію
долутегравіру (таких як антациди, які містять магній/алюміній, біодобавки з
залізом та кальцієм, полівітаміни та стимулятори, етравірин (без бустованих
інгібіторів протеази), типранавір/ритонавір, рифампіцин, звіробій та деякі
протиепілептичні препарати).

Долутегравір підвищує
концентрацію метформіну. Для підтримки глікемічного контролю може бути потрібна
корекція дози метформіну на початку та при завершенні сумісного лікування
долутегравіром та метформіном. Метформін виводиться нирками, і тому важливо
контролювати функцію нирок при сумісному застосуванні з долутегравіром. Комбінація цих препаратів
може підвищити ризик лактоацидозу у пацієнтів з помірним ступенем ниркової
недостатності (стадія 3а, кліренс креатиніну [CrCl] 45–59 мл/хв), тому
рекомендується  особлива увага. Лікарю
слід розглянути можливість зниження дози метформіну.

Остеонекроз.

Хоча етіологія остеонекрозу і
вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів,
біфосфонатів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, підвищений індекс маси
тіла), про випадки цього захворювання повідомлялося у пацієнтів з пізньою
стадією ВІЛ-інфекції та/або при тривалому впливі КАРТ. Пацієнтів необхідно
попередити про необхідність консультації з лікарем, якщо у них виникли ломота
та біль у суглобах, скованість у суглобах або утруднення рухів.

Ламівудин та тенофовір.

Загальні рекомендації. Пацієнти літнього віку
мають більшу ймовірність погіршення функції нирок, отже слід бути обережним при
лікуванні тенофовіру дизопроксилу фумаратом цих пацієнтів.

Перед тим як розпочинати
терапію тенофовіру
дизопроксилу фумаратом, слід запропонувати всім ВІЛ-інфікованим пацієнтам
аналіз на антитіла до ВІЛ.

Пацієнтам необхідно пояснити, що
сучасна антиретровірусна терапія, включаючи терапію препаратом, не запобігає
передачі ВІЛ іншим особам статевим шляхом або при контакті з кров’ю. Тому слід
продовжувати вживати адекватних заходів безпеки.

Супутнє введення інших
лікарських засобів.

Препарат
не слід застосовувати з іншими лікарськими засобами, що містять ламівудин,
тенофовіру дизопроксилу фумарат, адефовіру дипівоксил, ламівудин або
емтрицитабін.

Не рекомендується одночасне введення тенофовіру
дизопроксилу фумарату та диданозину. Одночасне введення тенофовіру дизопроксилу
фумарату та диданозину збільшує ризик пов’язаних з диданозином несприятливих
явищ. Повідомлялося про нечасті, іноді летальні випадки панкреатиту та
лактоацидозу. Одночасне введення тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину
в дозі 400 мг на добу було пов’язане зі значним зменшенням кількості
клітин CD4, можливо, через міжклітинну взаємодію, що підвищує фосфорильований
(тобто активний) диданозин. Зменшене дозування 250 мг диданозину, який
вводили під час терапії тенофовіру дизопроксилу фумаратом, було пов’язано з
високою частотою вірусологічно невдалого лікування при кількох досліджених
комбінаціях для лікування інфекції ВІЛ-1.

Потрійна терапія з нуклеозидами/нуклеотидами. Надходили повідомлення
про високу частоту вірусологічно невдалого лікування та появу резистентності на
ранній стадії у ВІЛ-пацієнтів, якщо тенофовіру дизопроксилу фумарат поєднували
з ламівудином та абакавіром, а також з ламівудином та диданозином за схемою
введення 1 раз на добу.

Функція нирок. Тенофовір головним
чином виводиться нирками за рахунок поєднання гломерулярної фільтрації та клубочкової
секреції. Таким чином, кліренс у пацієнтів з порушенням функції нирок
зменшується. Безпека застосування тенофовіру щодо нирок досліджувалася тільки у
пацієнтів з незначними порушеннями ниркової функції (кліренс креатиніну
< 80 мл/хв). Пацієнтам з порушенням функції печінки слід
застосовувати Віропіл, тільки якщо користь перевищує потенційний ризик від застосування
препарату.

У пацієнтів з помірним або тяжким порушенням функції
нирок у зв’язку зі зниженням ниркового кліренсу період напіввиведення ламівудину
збільшується. Пацієнтам з кліренсом креатиніну < 50 мл/хв рекомендується зниження дози.

Пацієнтам з кліренсом креатиніну < 50 мл/хв застосування препарату Віропіл не
рекомендується, оскільки неможливо зменшити дозу діючої
речовини комбінованого лікарського засобу.

Надходили повідомлення про
ниркову недостатність, ниркові порушення, підвищений рівень креатиніну,
гіпофосфатемію та проксимальну тубулопатію (включаючи синдром Фанконі) при
застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату в клінічній практиці.

Рекомендується проведення
розрахунку кліренсу креатиніну в усіх пацієнтів до початку лікування тенофовіру
дизопроксилу фумаратом та спостереження за функцією нирок протягом лікування у разі клінічної необхідності.
Регулярний моніторинг розрахункового кліренсу креатиніну та фосфату сироватки
крові слід проводити у пацієнтів з ризиком розвитку ниркової недостатності.

Якщо рівень фосфату у сироватці крові
< 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) або кліренс креатиніну зменшений
до < 50 мл/хв у будь-якого пацієнта, який отримує тенофовіру
дизопроксилу фумарат, слід провести повторну оцінку функції нирок протягом 1
тижня, включаючи визначення рівня глюкози в крові, калію в крові та
концентрації глюкози в сечі (див. розділ «Побічні реакції»). Потрібно
також розглянути необхідність відміни лікування тенофовіру дизопроксилу
фумаратом пацієнтам зі зменшенням кліренсу
креатиніну до < 50 мл/хв або зменшенням рівня фосфату в сироватці
крові до < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л).

Слід уникати застосування препарату одночасно з нефротоксичними лікарськими засобами (наприклад аміноглікозидами, амфотерицином B,
фоскарнетом, ганцикловіром,
пентамідином, ванкоміцином, цидофовіром та
інтерлейкіном-2). Якщо одночасного
застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та нефротоксичних засобів
уникнути неможливо, слід щотижня перевіряти функцію нирок.

Вплив на кістки.

Тенофовіру дизопроксилу фумарат
також може спричинити зменшення мінеральної щільності кістки (МЩК). У
ВІЛ-інфікованих пацієнтів під час 144-тижневого контрольованого клінічного
дослідження, в якому порівнювали дію тенофовіру дизопроксилу фумарату із
ставудином у комбінації з ламівудином та ефавірензом у дорослих пацієнтів, які
раніше не приймали антиретровірусні препарати, в обох експериментальних групах
спостерігали невелике зменшення мінеральної щільності кістки стегна та хребта.
За 144 тижні зменшення МЩК хребта та зміни біомаркерів кістки були значно
більшими в групі, яка отримувала тенофовіру дизопроксилу фумарат. Зниження мінеральної щільності кістки стегна було
значущим у цій групі до 96 тижня
лікування. Проте підвищеного ризику перелому або підтвердження клінічно
значимих аномалій кісткової тканини протягом 144 тижнів не спостерігалося.

В інших дослідженнях (проспективних
та перехресних) найбільш виражене зниження МЩК спостерігалося у пацієнтів, які
отримували тенофовіру дизопроксилу фумарат як частину схеми лікування, що
містить посилений інгібітор протеази. Загалом з огляду на кісткові аномалії,
пов’язані з тенофовіру дизопроксилом, й обмежені дані за тривалий період про
вплив тенофовіру дизопроксилу фумарату на здоров’я кісток і ризик переломів
необхідно розглянути альтернативні схеми лікування для пацієнтів з
остеопорозом, які мають високий ризик переломів. Якщо виникає підозра на
кісткові аномалії, то слід отримати відповідні консультації.

Остеонекроз. Хоча етіологія остеонекрозу
вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів,
зловживання алкоголем, тяжку імуносупресію, високий індекс маси тіла), випадки
остеонекрозу траплялися головним чином у пацієнтів із запущеною хворобою та/або
при довготривалому застосуванні комбінованої антиретровірусної терапії. Пацієнтів слід попередити про необхідність
звертатися за медичною допомогою у разі появи болю, ригідності суглобів або
рухових порушень.

Пацієнти, одночасно інфіковані вірусом гепатиту В
та С.

У пацієнтів з хронічним гепатитом
B або С, які отримують антиретровірусну терапію, спостерігається підвищений
ризик виникнення серйозних та потенційно летальних побічних реакцій з боку
печінки. Лікарям слід керуватися діючими рекомендаціями з лікування
ВІЛ-інфекції для належного контролю ВІЛ-інфекції у пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту В. У разі
сумісного застосування з іншими антивірусними препаратами для лікування
гепатиту В і С слід звернутися до відповідної інструкції для медичного
застосування цих препаратів.

Ламівудин і тенофовір активні
проти вірусу гепатиту B при застосуванні у cкладі антиретровірусної комбінованої терапії для контролю ВІЛ-інфекції.
Комбінація тенофовіру дизопроксилу фумарату 300 мг та ламівудину 300 мг не
вивчалася для лікування вірусу гепатиту B.

Комбінація ламівудину та
тенофовіру дизопроксилу фумарату 300 мг/300 мг не призначена для лікування хронічної інфекції
вірусу гепатиту B.

Після припинення лікування комбінацією ламівудину та тенофовіру дизопроксилу фумарату 300 мг/300 мг у пацієнтів, одночасно інфікованих вірусом гепатиту В та ВІЛ, може виникнути тяжке
загострення гепатиту. Протягом щонайменше 6 місяців після припинення лікування ламівудином та тенофовіру дизопроксилу фумаратом 300 мг/300 мг слід кожного місяця контролювати функціональний стан печінки за
клінічними та лабораторними показниками. У разі необхідності може бути
виправданим поновлення лікування гепатиту B. Для пацієнтів з розвиненим
захворюванням печінки або цирозом припинення лікування не рекомендується,
оскільки загострення гепатиту після лікування може призводити до печінкової
декомпенсації.

Хвороби печінки.

Хворі з уже наявними печінковими
дисфункціями, включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищений ризик
порушення функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії та
повинні знаходитися під медичним наглядом. У разі появи ознак погіршення стану
печінки у таких пацієнтів слід зважити можливість перерви або припинення
лікування.

Лактоацидоз.

Лактоацидоз – це рідкісне, але тяжке, потенційно небезпечне для життя
ускладнення, пов’язане з застосуванням нуклеозидних інгібіторів зворотної
транскриптази (НІЗТ). Відомо, що деякі інші лікарські засоби даного класу
можуть спричинити лактоацидоз. Доклінічні та клінічні дані дають змогу припустити, що ризик виникнення
лактоацидозу, характерний для класу аналогів нуклеозидів, дуже низький для
тенофовіру дизопроксилу фумарату. Проте цей ризик не може бути виключено,
оскільки тенофовір структурно подібний до аналогів нуклеозидів. Лактоацидоз
може виникнути через декілька місяців лікування НІЗТ. Гіперлактатемія у хворих
може протікати безсимптомно або призвести до критичного стану, або проявлятись
неспецифічними симптомами, такими як задишка, стомлюваність, нудота, блювання, діарея та біль у животі. Жінки
та пацієнти з ожирінням належать до групи ризику виникнення ацидозу,
пов’язаного із застосуванням НІЗТ.

Слід ретельно контролювати стан
пацієнтів з підвищеним ризиком виникнення лактоацидозу. Пацієнти з проявами
симптомів лактоацидозу зазвичай мають рівні молочної кислоти > 5 ммоль/л,
таким пацієнтам лікування препаратом слід
припинити. Рівень молочної кислоти > 10 ммоль / л, як правило, вимагає
невідкладної медичної допомоги.

Ліподистрофія.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів комбінована антиретровірусна терапія спричиняла перерозподіл
жирових відкладень (ліподистрофія). Дана побічна реакція є характерною для
деяких інших антиретровірусних лікарських засобів, проте вплив тенофовіру на
виникнення ліподистрофії не доведений. При переході з аналога тимідину (наприклад, ставудин) на
тенофовір відмічалося збільшення жирових відкладень на кінцівках у пацієнтів з
ліпоатрофією. Вищий ризик ліподистрофії спостерігався, наприклад, у пацієнтів
літнього віку або при тривалішій антиретровірусній терапії та пов’язаних із цим
порушенням обміну
речовин. Клінічне обстеження повинно включати оцінку фізичних ознак
перерозподілу жирових відкладень. Необхідне вимірювання рівня ліпідів у
сироватці крові та глюкози в крові, а також належне лікування ліпідних
розладів.

Мітохондріальні дисфункції. Було продемонстровано, що нуклеотидні та
нуклеозидні аналоги in vitro та in vivo спричиняють мітохондріальні порушення різного ступеня. Були повідомлення
про мітохондріальні дисфункції у ВІЛ-негативних немовлят, які зазнали

впливу нуклеозидних аналогів
внутрішньоутробно або у постнатальний період. Серед побічних реакцій головним
чином повідомлялося про гематологічні порушення (анемія, нейтропенія),
метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпідемія). На сьогодні невідомо, чи мають неврологічні розлади транзиторний
або
постійний характер. Повідомлялося про пізні неврологічні порушення (гіпертонія,
судоми,
аномальна поведінка). Будь-яка дитина, навіть з ВІЛ-негативним статусом, яка
зазнала впливу нуклеозидних або нуклеотидних аналогів внутрішньоутробно,
повинна знаходитись під клінічним та лабораторним наглядом. У разі появи
відповідних симптомів потрібно провести повне обстеження щодо виникнення
мітохондріальних дисфункцій. Також слід дотримуватися рекомендацій щодо
застосування антиретровірусної терапії вагітним жінкам для запобігання
вертикальної трансмісії ВІЛ.

Панкреатит.

Слід негайно припинити прийом
препарату, якщо з’являються клінічні симптоми або лабораторні порушення, що
свідчать про розвиток панкреатиту.

Синдром імунного відновлення. У ВІЛ-інфікованих хворих із тяжким імунодефіцитом
на початку лікування антиретровірусними препаратами може виникнути запальна
реакція на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію, що може
спричинити тяжкий клінічний стан або загострення симптомів. Зазвичай такі
реакції виникають під час перших тижнів або місяців лікування
антиретровірусними препаратами. Це може бути ретиніт, спричинений
цитомегаловірусом, інфекції, спричинені мікобактеріями або Pneumocystis jiroveci (P. сarinii) pneumonia.

Допоміжні речовини

Цей лікарський засіб містить
натрій. Слід бути обережним при застосуванні пацієнтам, які дотримуються дієти
з контрольованим вмістом натрію.

Лікарський
засіб містить лактозу, тому його не слід застосовувати пацієнтам із рідкісною
вродженою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією
глюкози-галактози.

Застосування у період вагітності або годування
груддю.

Долутегравір.

Вагітність.

Дані про застосування
долутегравіру вагітним жінкам обмежені. Вплив долутегравіру на вагітність у людини невідомий. В дослідженнях репродуктивної токсичності у тварин
долутегравір показав здатність проникати крізь плаценту. Через  потенційний ризик виникнення
дефектів нервової трубки, долутегравір слід застосовувати протягом першого
триместру вагітності лище у разі відсутності альтернативи. Долутегравір можна застосовувати під час вагітності лише у разі, якщо
очікувана користь виправдовує потенційний ризик для плода.

Годування груддю.

Невідомо,
чи виводиться долутегравір з грудним молоком людини. Наявні токсикологічні дані
досліджень на тваринах показали екскрецію долутегравіру з молоком. ВІЛ-інфікованим жінкам за жодних обставин не
рекомендується годувати груддю немовлят, щоб уникнути передачі ВІЛ.

Ламівудин та тенофовір

Вагітність

Дослідження на тваринах не показали прямого чи
опосередкованого шкідливого впливу тенофовіру на вагітність, розвиток плода,
пологи чи постнатальний розвиток.

Клінічні дані стосовно впливу тенофовіру на вагітність обмежені. Було досліджено достатню кількість вагітних у І триместрі, щоб виявити принаймні подвійне
збільшення ризику загальних вроджених вад. Зростання вроджених дефектів не
спостерігалося.

Зростання вроджених дефектів не спостерігалося також після застосування
ламівудину. Проте не можна повністю виключити ризик впливу на плід.

Ламівудин та тенофовіру дизопроксил фумарат 300 мг/300 мг слід застосовувати у період вагітності
тільки у разі, якщо потенційна користь для жінки виправдовує ризик для плода/дитини.

Для
призначення препарату даній категорії пацієнтів слід розглянути діючі
рекомендації щодо антиретровірусної терапії під час вагітності (наприклад
рекомендації ВООЗ).

Годування груддю

Дослідження на
тваринах показали, що тенофовір проникає у грудне молоко. Невідомо, чи потрапляє тенофовір в молоко
людини.

Ламівудин потрапляє в молоко людини. Тому рекомендується, щоб жінки, які отримують препарат, не
годували груддю.

Для призначення препарату слід керуватися діючими рекомендаціями щодо лікування ВІЛ-інфекції та годування груддю (наприклад
рекомендації ВООЗ). Найкращий варіант
може відрізнятися залежно від місцевих умов.

Здатність впливати на швидкість реакції при
керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження, які б вивчали
здатність препарату впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом
або роботі з іншими механізмами, не проводилися. Однак пацієнтів необхідно
поінформувати про випадки виникнення запаморочення при лікуванні тенофовіру
дизопроксилу фумаратом. При виникненні запаморочення пацієнтам слід
утриматися від керування автотранспортом та роботи з іншими механізмами.

Спосіб
застосування та дози.

ВІЛ-інфекованим пацієнтам резистентність до інших
лікарських засобів класу інгібіторів інтегрази, подібних до долутегравіру 50
мг, ламівудину 300 мг та тенофовіру дизопроксилу фумарату 300 мг, зазвичай
призначають по 1 таблетці на добу.

Таблетку запивають достатньою кількістю рідини, можна
приймати незалежно від прийому їжі.

Діти.

Даний лікарський засіб не призначається дітям.

Передозування.

Долутегравір

На сьогодні досвід передозування
долутегравіру обмежений.

На основі обмеженого досвіду
застосування однократних високих доз (до 250 мг здоровим добровольцям) не було
виявлено інших специфічних симптомів, крім тих, які вказані як побічні реакції.
Специфічне лікування при передозуванні долутегравіру відсутнє. У разі
передозування пацієнт повинен отримувати симптоматичне лікування з відповідним
контролем, якщо це необхідно. Оскільки долутегравір значною мірою зв’язується з
білками плазми крові, малоймовірно, що він буде суттєво видалятися при
гемодіалізі.

Ламівудин та тенофовір

У разі
передозування за пацієнтом необхідно спостерігати для виявлення ознак
токсичності. У разі потреби слід застосувати стандартне підтримувальне
лікування.

Тенофовір може видалятися за допомогою гемодіалізу, медіанне значення
кліренсу тенофовіру становить 134 мл/хв. Виведення тенофовіру за допомогою
перитонеального діалізу не досліджувалося.

Ламівудин виводиться за допомогою гемодіалізу, перитонеального
діалізу у дуже малих кількостях (4-годинний діаліз), тому при
передозуванні можна використати постійний гемодіаліз, хоча відповідних
досліджень не проводили.

Побічні реакції.

Небажані
реакції, які вважалися  можливо
пов’язаними із застосуванням долутегравіру, зазначені за системами організму,
класами органів та абсолютною частотою виникнення. Частота виникнення визначається таким чином: дуже
часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥
1/1000 – < 1/100), рідко (≥ 1/10 000 – < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000).

Таблиця 3

Системи організму

Частота

Побічні реакції

З боку імунної системи

Нечасто

Підвищена чутливість, синдром
імунної реактивації

З боку психіки

Часто

Безсоння, патологічні сни,
депресія, тривожність

Нечасто

Суїцидальні думки або спроби
самогубства (особливо у пацієнтів з депресією або психічним захворюванням в
анамнезі)

З боку нервової системи

Дуже часто

Головний біль

Часто

Запаморочення

З боку травного тракту

Дуже часто

Нудота, діарея

Часто

Блювання, метеоризм, біль у
верхній частині живота, біль у животі, відчуття дискомфорту в животі

З боку гепатобіліарної системи

Нечасто

Гепатит

Рідко

Гостра печінкова недостатність

З боку шкіри та підшкірних
тканин

Часто

Висип, свербіж

З боку кістково-м’язової
тканини

Нечасто

Артралгія, біль у м’язах

Загальні розлади

Часто

Втомлюваність

Відхилення показників
лабораторних аналізів від норми

Часто

Підвищення рівнів аланінамінотрансферази (АЛТ) та/або аспартатамінотрансферази (АСТ), підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК)

Ламівудин+тенофовір

Небажані реакції, які вважалися можливо пов’язаними із застосуванням ламівудину або тенофовіру, зазначені за системами організму, класами органів та абсолютною частотою їх виникнення.

Частота виникнення визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10),
часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), рідко
(≥ 1/10 000 –
< 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000), невідомо (частота не може бути оцінена з
доступних даних).

З боку системи крові та лімфатичної системи: нечасто
– нейтропенія, анемія (інколи тяжка), тромбоцитопенія;
дуже рідко
– істинна еритроцитарна аплазія.

З боку метаболізму: дуже часто – гіпофосфатемія;
рідко – лактоацидоз; невідомо – гіпокаліємія.

З боку нервової системи: дуже часто – запаморочення;
часто – головний біль, безсоння; дуже рідко – периферична нейропатія (парестезія).

З боку дихальної системи: часто – кашель, симптоми застуди; дуже рідко – задишка.

З боку травного тракту: дуже часто
– діарея, нудота, блювання; часто
– біль у животі/спазми, метеоризм; рідко
– панкреатит, підвищення рівня амілази сироватки.

З боку гепатобіліарної системи: нечасто
– транзиторне підвищення рівня печінкових ферментів; рідко
– гепатит; невідомо – стеатоз печінки.

З боку шкіри та підшкірної тканини: часто – висипання, алопеція; невідомо
– рабдоміоліз, остеомаляція (що проявляється як біль у
кістках та рідко призводить до переломів), м’язова слабкість, міопатія, остеонекроз.

З боку
сечовивідної системи: рідко – гостра ниркова недостатність,
ниркова недостатність, проксимальна ниркова тубулопатія (у тому числі синдром
Фанконі), підвищення креатиніну в сироватці крові; дуже рідко – гострий
трубчастий некроз; невідомо – нефрит (включаючи гострий інтерстиціальний
нефрит), нефрогенний цукровий діабет.

З боку м’язово-скелетної системи та сполучної тканини: часто - зниження
мінеральної щільності кісткової тканини.

Загальні розлади: часто – втома, нездужання, гарячка; дуже рідко
– астенія; невідомо – синдром
імунного відновлення.

Інші: підвищена втомлюваність, нездужання, гарячка.

Внаслідок проксимальної ниркової
тубулопатії можуть виникнути такі побічні реакції, зазначені вище: рабдоміоліз,
остеомаляція (яка виявляється як біль у кістках і рідко є причиною переломів),
гіпокаліємія, м’язова слабкість, міопатія та гіпофосфатемія. Ці реакції не
вважаються причинно пов’язаними із застосуванням тенофовіру дизопроксилу
фумарату за відсутності проксимальної ниркової тубулопатії.

У пацієнтів з гепатитом B
проявлялися клінічні та лабораторні ознаки загострення гепатиту після
припинення противірусної терапії. При застосуванні комбінованих антиретровірусних
лікарських засобів повідомлялось про порушення обміну речовин, таких як
гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, інсулінорезистентність, гіперглікемія та
гіперлактатемія.

Комбінована антиретровірусна
терапія була пов’язана з перерозподілом жиру в організмі

(ліподистрофія) у пацієнтів з
ВІЛ-інфекцією, включаючи втрату периферичного та підшкірного жиру, збільшення
внутрішньочеревного і вісцерального жиру, гіпертрофії молочної залози та
накопичення жиру в дорзоцервікальній ділянці (горб буйвола).

Термін придатності.

2
роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці.

Зберігати у
недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По
30, 90 або 180 таблеток у пластиковому флаконі, що містить контейнер з силікагелем.

По 30, 90 або 180 таблеток у пластиковому флаконі, що
містить контейнер з силікагелем; по 1 пластиковому флакону у картонній
упаковці.

Категорія
відпуску.

За
рецептом.

Виробник.

Eмкур Фармасьютікалс Лтд.

Місцезнаходження
виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Плот
№ П-1 та П-2, І.Т.В.Т. Парк, Фаза ІІ, МІДС, Хіндіваді, Пуне - 411 057,
Махараштра, Індія.