MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01D3F759.A884ECB0" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит, данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Загрузите браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01D3F759.A884ECB0 Content-Location: file:///C:/680CE6B4/UA83180101_8844.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"
ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
(DIO=
COR 80)
(DIO=
COR 160)
Склад:
діючі речовини: валсартан, гідрохлоротіазид;
1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить:
80 мг валсартану і 1=
2,5 мг
гідрохлоротіазиду (Діокор 80)
або
160 мг валсартану і 12,5 мг гідрохлоротіазиду (Діокор 160); =
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, крохмаль картопляний, крох=
маль
кукурудзяний, натрію лаурилсульфат, тальк, натрію кроскармелоза, кремнію
діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, покриття для нанесення оболонк=
и Діокор
80 – Opadry II White (поліетиленгліколь, спирт полівініловий, тальк, тита=
ну
діоксид (Е 171)); Діокор 160 – Opadry II Ora=
nge
(тальк, спирт полівініловий, хіноліновий жовтий (Е 104), поліетиленгліколь,
заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172), титану діоксид (Е 171)).
Лікарська форма.
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою<=
/span>.
Основні фізико-хімічні властивості:
Діокор 8=
0 –
таблетки круглої форми з двоопуклою поверхнею, вкриті плівковою
оболонкою білого кольору.
Діокор 1=
60 –
таблетки круглої форми з двоопуклою поверхнею, вкриті плівковою
оболонкою коричнево-оранжевого
кольору.
Фармакотерапевтична група.
К=
омбіновані
препарати інгібіторів ангіотензину ІІ. Валсартан та діуретики.
К=
од
АТХ С09D А03.
Фармакологічні властивості.=
Фармакодинаміка.
Діокор – антигіпертензивний
препарат, до складу якого входять антагоніст рецепторів ангіотензину ІІ і
тіазидний діуретик.
Активним гормоном
ренін-ангіотензин-альдостеронової системи є ангіотензин ІІ, утворений з
ангіотензину І з участю ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ).
Ангіотензин ІІ зв’язується =
зі
специфічними рецепторами, розташованими на клітинних мембранах у різних
тканинах. Він має широкий спектр фізіологічної дії, включаючи як безпосеред=
ню,
так і опосередковану участь у регулюванні артеріального тиску.
Як потужна судинозвужувальна
речовина ангіотензин ІІ чинить пряму вазопресорну дію. Крім того, він сприяє
затримці натрію і стимулює секрецію альдостерону.
Валсартан – активний та
специфічний антагоніст рецепторів ангіотензину ІІ, призначений для внутрішн=
ього
застосування. Він діє вибірково на рецептори підтипу АТ1, які
Валсартан не пригнічує АПФ
(кініназа ІІ), який перетворює ангіотензин І в ангіотензин ІІ і руйнує
брадикінін. Не спостерігається ніяких побічних ефектів, зумовлених
брадикініном.
У
клінічних дослідженнях, у ході яких валсартан порівнювався з інгібітором АП=
Ф,
частота випадків сухого кашлю була значно меншою (Р < 0,05) у пацієнтів, які лікувалися валc=
span>артаном,
ніж у пацієнтів, які застосовували інгібітор АПФ (2,6 % порівняно з 7,9 % відповідно). Відомо, що у
пацієнтів, які раніше лікувалися інгібітором АПФ, розвивався сухий кашель, =
при
лікуванні валсартаном це ускладнення було відзначено у 19,5 % випадків, а п=
ри
лікуванні тіазидним діуретиком – у 19 % випадків, у той час як у групі хвор=
их,
які отримували лікування інгібітором АПФ, кашель спостерігався у 68,5 %
випадків (Р < 0,05). Валсартан не вступає у
взаємодію і не блокує рецептори інших гормонів або іонні канали, які відігр=
ають
важливу роль у регуляції функції серцево-судинної системи.
У пацієнтів із гіпертензією
препарат спричиняє зниження артеріального тиску, не впливаючи при цьому на
частоту пульсу.
У більшості пацієнтів після
застосування разової дози препарату початок антигіпертензивної активності
відзначається у межах 2 годин, а максимальне зниження артеріального тиску
досягається у межах 4-6 годин.
Антигіпертензивний ефект
зберігається більше 24 годин після прийому разової дози. За умови регулярного застосування
препарату максимальний терапевтичний ефект зазвичай досягається протягом 2-4
тижнів і утримується на досягнутому рівні у ході тривалої терапії. При прий=
омі
комбінації з гідрохлоротіазидом спостерігається ефективніше зниження
артеріального тиску.
Точкою дії тіазидних діурет=
иків
є корковий відділ дистальних звивистих ниркових канальців, де розташовані
рецептори, що мають високу чутливість до дії діуретиків, де відбувається
пригнічення транспорту іонів натрію і хлору. Механізм дії тіазидів пов’язан=
ий
із пригніченням насоса Na+Cl-, що відбувається за рахунок конкуренції за місця
транспорту Сl-. У результаті цього екскреція іонів натрію і хлору з=
більшується
приблизно однаково. Внаслідок діуретичної дії спостерігається зменшення об’=
єму
циркулюючої крові, у результаті чого підвищується активність реніну, секрец=
ія
альдостерону, виведення з сечею калію і, отже, зниження концентрації калію у
сироватці крові. Взаємозв’язок між реніном і альдостероном опосередковується
ангіотензином ІІ, тому застосування антагоніста рецепторів ангіотензину ІІ
зменшить втрату калію, пов’язану із застосуванням тіазидного діуретика.
Фармакокінетика.
Валсартан.
Після
внутрішнього прийому препарату всмоктування валсартану і гідрохлоротіазиду
відбувається швидко, однак ступінь всмоктування варіює у широких межах. Сер=
едня
величина абсолютної біодоступності препарату Діокор становить 23 %. =
Фармакокінетична крива валсартану має нисхід=
ний
мультиекспоненціальний характер (T1/2^=
5;
< 1 години та T1/2β майже 9 годин=
). У
діапазоні вивчених доз кінетика валсартану має лінійний характер. При
повторному застосуванні препарату змін кінетичних показників не відзначалос=
я.
При прийомі препарату 1 раз на добу кумуляція незначна. Концентрації
препарату у плазмі крові у жінок і чоловіків були однакові. Валсартан
значною мірою (на 94-97 %) зв’язується
з білками сироватки крові, головним чином з альбумінами. Рівноважний об’єм
розподілу низький (близько 17 л). Порівняно з печінковим кровотоком (приблизно 30 л/год=
),
плазмовий кліренс валсартану відбувається відносно повільно (приблизно 2 л/=
год).
Виведення валсартану з калом становить 70 % (від величини прийнятої
внутрішньо дози). З сечею виводиться близько 30 %, головним чином у незміне=
ному
вигляді.
При
застосуванні валсартану з їжею площа під кривою «концентрація-час» (=
AUC)
зменшується на 48 %, хоча, починаючи приблизно з 8 годин після прийому преп=
арату,
концентрація препарату у плазмі як у разі прийому його натще, так і у разі
прийому з їжею однакові. Зменшення площі під кривою «концентрація-час» не
супроводжується значним зниженням терапевтичного ефекту.
Гідрохлоротіазид.
Після
застосування внутрішньо всмоктування гідрохлоротіазиду відбувається дуже шв=
идко
(tmax приблизно 2 години).
Фармакокінетика препарату у фазах розподілу і виведення описується загалом
біекспоненціальною низхідною кривою; період напіввиведення кінцевої фази – =
6-15
годин. У терапевтичному діапазоні доз середня величина AUC=
зростає прямо пропорційно до підвищення дози. При повторних призначеннях
фармакокінетика гідрохлоротіазиду не змінюється; при застосуванні один раз =
на
добу кумуляція незначна. При застосуванні внутрішньо абсолютна біодоступність
гідрохлоротіазиду становить 60-80 %. Виводиться з сечею: більше 95 % дози у
незміненому вигляді і приблизно 4 % – у вигляді гідролізату 2-аміно-4-хлоро-m-бензенедисульфонаміду.
При одночасному застосуванні гідрохлоротіазиду з їжею відзначалося як підвищенн= я, так і зниження його системної біодоступності порівняно з відповідним показн= иком при прийомі натщесерце. Діапазон цих змін невеликий і клінічно незначущий.<= o:p>
Ва=
лсартан/гідрохлоротіазид.
При о=
дночасному
прийомі з валсартаном системна біодоступність гідрохлоротіазиду знижується
приблизно на 30 %. Одночасне застосування гідрохлоротіазиду не чинить істот=
ного
впливу на кінетику валсартану. Зазначена взаємодія не впливає на ефективніс=
ть
комбінованого застосування валсартану і гідрохлоротіазиду. У контрольованих
клінічних дослідженнях був виявлений чіткий антигіпертензивний ефект цієї
комбінації, який перевищував ефект кожного із компонентів окремо, а також е=
фект
плацебо.
Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів.
Пацієнти літнього ві=
ку.
Відомо, що у деяких пацієнтів літнього віку системний вплив
валсартану був дещо більше виражений, ніж у пацієнтів молодого віку, однак він не був клінічно значущим.
Доступні дані дають змогу припустити, що у
пацієнтів літнього віку як здор=
ових,
так і тих, які страждають на артеріальну гіпертензію, системний кліренс
гідрохлоротіазиду нижчий, ніж у здорових молодих добровольців.
Пацієнти з порушенням
функції нирок.
Пацієнтам з кліренсом креатиніну 30-70 мл/хв
корекція дози не потрібна.
Немає даних про застосування комбінації
валсартан/гідрохлоротіазид у пацієнтів із
вираженими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) і пацієнтів, які знаходяться на гемодіаліз=
і.
Валсартан має високий ступінь зв’язування з
білками плазми і не виводиться при гемодіалізі; гідрохлоротіазид, навпаки,
виводиться з організму при гемодіалізі.
Виведення гідрохлоротіазиду нирками відбуває=
ться
шляхом пасивної фільтрації та активної секреції у просвіт ниркових канальці=
в. Стан
функції нирок відіграє велику роль у фармакокінетиці гідрохлоротіазиду,
враховуючи, що цей препарат виводиться лише нирками.
Порушення функції печінки.
Відомо, що системний вплив валсартану у пацієнтів зі слабко вираженими =
(n=3D6)
і помірно вираженими (n=3D5) порушеннями функції печінки був у 2 рази більш=
ий, ніж
у здорових добровольців. Даних щодо застосування валсартану пацієнтам із тяжкими порушеннями функції пе=
чінки
немає. Захворювання печінки
істотно не впливають на фармакокінетику гідрохлоротіазиду, і тому зниження =
його
дози не потрібне.
Клініч=
ні
характеристики.
Показання.
Есенціальна артеріальна гіпертензія у пацієнтів, тиск крові яких
відповідно не регулюється монотерапією.
Протипоказання.
Підвищена
чутливість до будь-якого із компонентів препарату та до інших лікарських
засобів, що є похідними сульфонаміду.
Тяжкі по=
рушення
функції печінки, цироз печінки і холестаз.
Тяжкі
порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв), анурія.
Рефракте= рна гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіперкальціємія, симптоматична гіперурикемія.<= o:p>
Вагітні =
та
жінки, які планують завагітніти (див. розділ «Застосування у період вагітності або годув=
ання
груддю»).
Одночасне
застосування антагоністів рецепторів ангіотензину (АРА), включаючи валсартан, або інгібіторів
ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) з аліскіреном
пацієнтам з цукровим діабетом або з порушенням функції нирок (швидкість
клубочкової фільтрації (ШКФ) < 60 мл/хв/1,73 м2).
Взаємоді=
я з
іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Взаємодії, пов’язані з
комбінацією валсартан/гідрохлоротіазид.
Не рекомендується одночасне застосування.
Літій.
Під час
одночасного застосування препаратів літію з інгібіторами
ангіотензин-перетворювального ферменту (АПФ) або тіазидними діуретиками, у =
тому
числі гідрохлоротіазидом, відзначалось оборотне підвищення концентрації літ=
ію у
сироватці крові та прояви токсичності. Досвід одночасного застосування
валсартану і препаратів літію відсутній, тому така комбінація не
рекомендується. Якщо застосування препарату все ж необхідно, то рекомендуєт=
ься
перевіряти концентрацію літію у сироватці крові під час їх одночасного
застосування.
Одночасне застосування, яке потребує особливої
обережності.
Інші антигіпертензивні засоби.
Можливе
посилення антигіпертензивного ефекту інших антигіпертензивних препаратів при
сумісному застосуванні з препаратом Діокор (наприклад, гуанетидин, метилдоп=
и,
вазодилататори, інгібітори АПФ=
, антагоністи рецептору
ангіотензину, бета-блокатори, блокатори
кальцієвих каналів та інгібітори
зворотного захоплення дофаміну).
Пресорні аміни (наприклад норадреналін, адреналін).
Може
відзначатися зниження відповіді на пресорні аміни, однак не такою мірою, щоб
було необхідно виключити їх застосування.
Нестерої=
дні
протизапальні засоби (НПЗЗ), включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2,
ацетилсаліцилову кислоту >3 г/добу та неселективні НПЗЗ.
Можливе
зниження антигіпертензивного ефекту як антагоніста ангіотензину ІІ, так і
тіазидного компонента при одночасному застосуванні з нестероїдними
протизапальними засобами. Супутнє застосування вказаних лікарських засобів =
може
призвести до погіршення функції нирок і збільшення калію у сироватці крові.
Тому рекомендується контроль функції нирок на початку лікування, а також
контроль адекватної гідратації пацієнта.
Взаємодії, пов’язані з валсартаном.
Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) препаратами груп АРА, ІАПФ або
аліскіреном.
Слід дотримуватись обережності при одночасному
застосуванні лікарських засобів групи АРА, в тому числі валсартану, з іншими
засобами, що блокують РААС, такими як лікарські засоби групи ІАПФ або аліск=
ірен
тому, що збільшується кількість випадків гіпотензії, непритомності, гіперкаліємі=
ї і
дисфункції нирок (у тому числі гострої ниркової недостатності) порівняно з
монотерапією. Не рекомендується подвійна блокада
ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) із застосуванням інгібітор=
ів
АПФ, АРА або аліскірену. Якщо терапія подвійною блокадою
ренін-ангіотензин-альдостеронової системи вважається абсолютно необхідною, =
її
слід проводити тільки під наглядом фахівця і за умови ретельного моніторингу
функції нирок, рівня електролітів і показників артеріального тиску.
Одночасне
застосування антагоністів рецепторів ангіотензину, включаючи валсартан, або
інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту з аліскіреном пацієнтам з
цукровим діабетом типу 1 і 2, діабетичною нефропатією або пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок
(швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) < 60
мл/хв/1,73 м2) протипоказано.
Не рекомендується одночасне застосування.
Калійзберігаючі діуретики, калійвмісні харчові добавк=
и,
замінники солі, що містять калій, або інші лікарські засоби/речовини, які
можуть підвищувати рівень калію у сироватці крові.
Слід бути
обережним і часто перевіряти вміст калію у сироватці крові при необхідності
застосування засобів, які впливають на рівень калію у поєднанні з валсартан=
ом.
Транспортери.
За
результатами досліджень in vitro
валсартан є субстратом для печінкового транспортера захоплення OATP1B1/OATP=
1B3
та печінкового транспортера виведення MRP2. Клінічне значення цих даних
невідоме. Одночасне застосування інгібіторів транспортера захоплення (напри=
клад
рифампіцину, циклоспорину) або транспортера виведення (наприклад ритонавіру)
може збільшити системну експозицію валсартану. Слід дотримуватися належних
заходів на початку або в кінці супутнього застосування цих лікарських засоб=
ів.
Взаємодії відсутні.
Не було
відзначено клінічно значущих взаємодій при проведенні монотерапії валсартан=
ом
при застосуванні таких лікарських засобів: циметидин, варфарин, фуросемід,
дигоксин, атенолол, індометацин, гідрохлоротіазид, амлодипін, глібенкламід.=
Дигоксин та індометацин можуть
взаємодіяти з гідрохлоротіазидом у комбінації валсартан/гідрохлоротіазид =
span>(див. «Взаємодії, пов’язані з гідрохлоротіаз=
идом»).
Взаємодії, пов’язані з гідрохлоротіазидом.
Одночасне застосування, яке потребує особливої
обережності.
Лікарські засоби, застосування яких пов’язано з втрат=
ою
калію та гіпокаліємією.
Ризик
розвитку гіпокаліємії підвищується при одночасному застосуванні салуретиків=
, проносних
засобів, кортикостероїдів, АКТГ, амфотерицину, карбеноксолону, пеніциліну G=
span> і
похідних саліцилової кислоти. Ці лікарські засоби можуть потенціювати дію
гідрохлоротіазиду на рівень калію у крові, тому необхідно вимірювати вміст
калію у крові.
Лікарські засоби, які можуть спричинити шлуночкову
тахікардію типу «пірует».
З огляду на ризик
гіпокаліємії, гідрохлоротіазид слід з обережністю застосовувати одночасно з
лікарськими засобами, що можуть індукувати шлуночкову тахікардію типу «піру=
ет»,
зокрема, антиаритмічними засобами Іа та ІІІ класу, а також з деякими антипс=
ихотичними
засобами.
Лік=
арські
засоби, що впливають на рівень натрію у сироватці крові.<=
span
lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",=
"serif";
mso-fareast-font-family:PMingLiU'>
Гіпонатріємічний ефе=
кт
діуретиків може посилюватися у разі одночасного прийому таких лікарських
засобів як антидепресанти, антипсихотичні препарати, протиепілептичні препа=
рати
тощо. У разі тривалого застосування цих лікарсь=
ких
засобів рекомендується обережність.
Лікарські препарати,=
які
можуть спричиняти двонаправлену тахікардію (torsades de pointes).
· =
Антиаритмічні
засоби Іа класу (наприклад, хінідин, гідрохінідин, дизопірамід).
· =
Антиаритмічні
засоби ІІІ класу (наприклад, амідарон, соталол, дофетилід, ібутилід).
· =
Деякі
антипсихотичні засоби (наприклад, тіоридазин, хлорпромазин, левомепромазин,
трифлуоперазин, ціамемазин, сульпірид, сультоприд, амісульприд, тіаприд, пі=
мозид,
галоперидол, дроперидол).
· =
Інші
(наприклад, бепридил, цизаприд, дифеманіл, еритроміцин для внутрішньовенного
введення, галофантрин, кетансерин, мізоластин, пентамідин, спарфлоксацин,
терфенадин, вінкамін для внутрішньовенного введення).
Через
ризик виникнення гіпокаліємії гідрохлоротіазид слід застосовувати з обережн=
істю
з лікарськими засобами, які можуть спричинити
двонаправлену тахікардію (torsades de pointes).
Глікозиди наперстянки<=
/i>.
Тіазид=
ні
діуретики можуть спричиняти такі небажані ефекти як гіпокаліємію або
гіпомагніємію, які, у свою чергу, підвищують ризик розвитку серцевої аритмії
при інтоксикації препаратами наперстянки.
Солі кальцію та вітамін D.
При
одночасному застосуванні тіазидних діуретиків з віта=
міном D або
солями кальцію можливе потенціювання підвищення рівня кальцію у сироватці
крові.
Одночасне застосування тіазидних діуретиків =
із
солями кальцію може спричиняти гіперкальціємію у пацієнтів, схильних до
гіперкальціємії (наприклад, пацієнтів з гіперпаратиреозом, злоякісними
новоутвореннями або вітамін D-опосередкованими станами), за рахунок посилен=
ня
канальцевої реабсорбції кальцію.
Протидіабетичні засоби (пероральні препарати, інсулін=
).
Тіазид=
ні
діуретики можуть спричинити зміни толерантності до глюкози. Може виникнути
потреба у корекції дози інсуліну або пероральних цукрознижувальних препарат=
ів у
хворих на цукровий діабет. Одночасне застосування метформіну і
гідрохлоротіазиду при функціональній недостатності нирок може призвести до
розвитку лактоацидозу.
Бета-блокатори та діазоксид.
Одноча=
сне
застосування тіазидних діуретиків, включаючи гідрохлоротіазид, з
бета-блокаторами може підвищити ризик гіперглікемії. Тіазидні діуретики,
включаючи гідрохлоротіазид, можуть підвищити гіперглікемічний ефект діазокс=
иду.
Лікарські засоби, які застосовують для лікування пода=
гри
(пробенецид, сульфінпіразон та алопуринол).
Може
виникнути потреба у корекції дози урикозуричних засобів, які стимулюють
виведення сечової кислоти, оскільки гідрохлоротіазид може підвищувати рівень
сечової кислоти у сироватці крові. Може бути необхідним збільшення дози про=
бенециду
або сульфінпіразону. Одночасне застосування тіазидних діуретиків, включаючи
гідрохлоротіазид, може підвищити частоту реакцій гіперчутливості до
алопуринолу.
Антихолінергічні засоби (наприклад, атропін, біпериде=
н).
Підвищення
біодоступності тіазидного діуретика спостерігається при одночасному
застосуванні блокаторів холінорецепторів (наприклад, атропіну, біперидену),=
що,
можливо, пов’язано зі зниженням моторної активності травного тракту і затри=
мкою
випорожнення шлунка. Навпаки, можна очікувати, що прокінетичні лікарські
засоби, такі як цизаприд, можуть знижувати біодоступність діуретиків тіазид=
ного
типу.
Амантадин.
Тіазид=
и, у
тому числі гідрохлоротіазид, можуть підвищити ризик розвитку побічних ефект=
ів
амантадину.
Іонообмінні смоли.<=
span
lang=3DUK style=3D'font-family:"Times New Roman","serif";mso-fareast-font-f=
amily:
PMingLiU;mso-ansi-language:UK'>
Всмоктування
тіазидних діуретиків, у тому числі гідрохлоротіазиду
знижується під впливом холестираміну або
колестиполу. Це може зумовити субтерапевтичні ефекти тіазидних діуретиків. Однак
зміщення у часі прийому гідрохлоротіазиду та смоли таким чином, щоб
гідрохлоротіазид приймався не менше ніж за 4 години до або через 4-6 годин
після прийому смоли, може звести до мінімуму ризик взаємодії.
Цитотоксичні препарати (наприклад, циклофосфамід,
метотрексат).
Тіазиди, включаючи гідрохлоротіазид, можуть
зменшувати ниркову екскрецію цитотоксичних засобів та посилювати їх
мієлосупресивні ефекти.
Недеполяризуючі міорелаксанти (наприклад, тубокурарин=
).
Тіазид=
и, включаючи гідрохлоротіазид, потенціюють
дію курареподібних міорелаксантів.
Циклоспорин.
Одноча=
сне
застосування циклоспорину може підвищити ризик розвитку гіперурикемії та по=
яви
симптомів, що нагадують загострення подагри.
Алкоголь, анестетики та седативні засоби.
У разі одночасного застосування тіазидних діуретиків з
препаратами, що також можуть знижувати артеріальний тиск (наприклад за раху=
нок
зниження активності симпатичної центральної нервової системи або прямої
судинорозширювальної дії), можливе потенціювання ортостатичної гіпотензії.
Метилдопа.
Повідо=
млялося
про випадки розвитку гемолітичної анемії при одночасному застосуванні
гідрохлортіазиду і метилдопи.
Карбамазепін.
Може
підвищитися ризик розвитку гіпонатріємії. Таких пацієнтів слід
повідомити про можливість гіпонатріємічної реакції, а та=
кож необхідний
клінічний контроль стану і лабораторний контроль крові.
Контрастні речовини, які містять йод.
При
дегідратації, спричиненій сечогінними засобами, може підвищитися ризик гост=
рої
ниркової недостатності, особливо при високих дозах препарату, що містить йод.
Перед введенням йоду необхідно відновити водний баланс.
Особливості застосування.
Зміни балансу електролітів.
Слід
дотримуватися обережності при одночасному застосуванні препарату Діокор із
калійзберігаючими діуретиками, калієвими добавками, калійвмісними замінника=
ми
харчової солі, а також із лікарськими засобами, що можуть спричинити підвищ=
ення
рівня калію у крові (наприклад, гепарином). Під час лікування тіазидними
діуретиками повідомлялося про випадки гіпокаліємії. Рекомендується здійснюв=
ати
регулярний моніторинг рівня калію у сироватці крові. Лікування тіазидними
діуретиками часто пов’язане з виникненням гіпонатріємії і гіпохлоремічного
алкалозу. Тіазиди посилюють виведення магнію з сечею, що в результаті може
призвести до гіпомагніємії. Як і у будь-як=
их
пацієнтів, які отримують лікування діуретиками, через належні проміжки часу
слід періодично визначати сироваткові рівні електролітів.
Пацієнти з дефіцитом в організмі натрію та/або об’єму
циркулюючої крові (ОЦК).
У пацієн=
тів із
вираженим дефіцитом в організмі натрію та/або ОЦК, як, наприклад, у тих, які
застосовували високі дози діуретиків, зрідка на початку лікування препарато=
м може виникати симптоматична
гіпотензія. Тому перед початком лікування препаратом Діокор рекомендується
провести корекцію вмісту в організмі натрію та/або об’єму циркулюючої крові=
. У
випадку розвитку гіпотензії пацієнта необхідно перевести у горизонтальне
положення та у разі необхідності провести внутрішньовенну інфузію фізіологі=
чним
розчином. Після стабілізації артеріального тиску лікування може бути
продовжене.
Пацієнти з тяжкою серцевою недостатністю або іншими
випадками активації ренін-ангіотензин-альдостеронової системи.
У пацієн=
тів,
ниркові функції котрих залежать від діяльності
ренін-ангіотензин-альдостеронової системи
(наприклад, пацієнти з важкою застійною серцевою недостатністю), лікува=
ння
інгібіторами АПФ може спричинити олігурію та/або прогресуючу азотемію, в
окремих випадках – призвести до розвитку гострої ниркової недостатності. За=
стосування
препарату хворим із тяжкою хронічною серцевою недостатністю не обґрунтовано,
оскільки не може бути виключено, що через пригнічення
ренін-ангіотензин-альдостеронової системи застосування валсартану також може
бути пов’язаним із порушенням функції нирок, препарат Діокор не слід застосовувати таким
пацієнтам.
Стеноз ниркової артерії.
У пацієнтів з однобічним а=
бо
двобічним стенозом ниркової артерії або стенозом артерії єдиної нирки валса=
ртан
може призвести до підвищення рівня креатиніну у плазмі або сечовини крові, =
тому його =
не
слід застосовувати даній категорії пацієнтів.
Первинний гіперальдостеронізм.
Не слід
застосовувати препарат пацієнтам із первинним гіперальдостеронізмом, оскіль=
ки
їх ренін-ангіотензинова-альдостеронова система не активована.
Аортальний та мітральний стеноз, обструктивна
гіпертрофічна кардіоміопатія.
Як і з
іншими вазодилататорами, слід бути особливо обережними при застосуванні
препарату пацієнтам з аортальним та мітральним стенозом або гіпертрофічною =
обструктивною
кардіоміопатією (ГОКМ).
Порушення функції нирок.
При
застосуванні препарату пацієнтам з легким або помірним порушенням функції н=
ирок
(кліренс креатиніну =
> 30 мл/хв) регулювання дози не потрібне, але рекоменд=
ується
періодичний контроль калію в сироватці крові, креатиніну та сечової кислоти=
. Треба з обережністю
застосовувати при тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатиніну<=
span
lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",=
"serif";
mso-fareast-font-family:PMingLiU'> < 30 мл/хв). Тіазидні діуретики можуть провокувати азотемію у
пацієнтів із хронічним порушенням функції нирок. Вони неефективні в якості монотерапії при тяжкій нирк=
овій
недостатності (кліренс креатиніну < 30 мл/хв), але їх можна застосовуват=
и з
належною обережністю у комбінації з петльовими діуретиками навіть у пацієнт=
ів з
кліренсом креатиніну < 30 мл/хв. Одночасне застосування антагоністів рецепторів
ангіотензину, включаючи валсартан, або інгібіторів ангіотензинперетворюваль=
ного
ферменту з аліскіреном пацієнтам з порушенням функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) <=
; 60
мл/хв/1,73 м2) протипоказано.
Трансплантація нирки.
Немає да=
них
про безпеку застосування валсартану у пацієнтів з проведеною нещодавно
трансплантацією нирки.
Порушення функції печінки.
У пацієн=
тів
із незначними і помірними порушеннями функції печінки без холестазу корекція
дози не потрібна. Однак препарат слід застосовувати з обережністю. Захворювання печінки істотно не змінюють фармакокінет=
ичні
параметри гідрохлоротіазиду.
Системний червоний вовчак.
Є
повідомлення про те, що тіазидні діуретики можуть спричинити загострення =
span>або активують прояви=
системного червоного вовчака.
Інші порушення метаболізму.
Тіазидні
діуретики можуть спричинити зміни толерантності до глюкози, а також підвище=
ння
концентрації холестерину, тригліцеридів та сечової кислоти у сироватці кров=
і.
Хворим на
діабет може знадобитися корекція дози інсуліну або пероральних гіпоглікеміч=
них
засобів. Тіазиди можуть зменшити виведення кальцію із сечею і призвести до
інтермітуючого та незначного підвищення сироваткового кальцію при відсутнос=
ті
відомих порушень метаболізму кальцію. Значна гіперкальціємія може свідчити =
про
прихований гіперпаратиреоз. Застосування тіазидів слід припинити до проведе=
ння
тесту функції паращитовидних залоз.
Фоточутливість.
Були
повідомлення про випадки фотосенсибілізації при застосуванні тіазидних діур=
етиків.
Якщо під=
час
лікування виникає реакція фоточутливості, слід припинити лікування препарат=
ом. Якщо
є необхідність у повторному введенні діуретика, рекомендується захистити
вразливі ділянки від сонячних променів або штучного ультрафіолетового опром=
інення.
Вагітність.
У період вагітності не слід розпочинати застосування
антагоністів рецепторів ангіотензину II. Якщо тільки продовження терапії
антагоністами рецепторів ангіо=
тензину
II не вважається необхідним, пацієнток, які планують вагітність, слід перев=
ести
на альтернативні види антигіпертензивного лікування, що мають встановлений
профіль безпеки для використання у період вагітності. При виявленні вагітно=
сті
лікування антагоністами рецепторів ангіотензину II слід негайно припинити, =
і,
при необхідності, розпочати альтернативну терапію.
Загальні.
Слід бути
особливо обережними при застосуванні препарату пацієнтам, у яких була
відзначена гіперчутливість до інших антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ=
. Алергічні
реакції на гідрохлоротіазид, імовірніше, виникають у пацієнтів з алергією та
астмою.
Ангіоневро=
тичний
набряк.
Про виникнення набряку Квінке (у тому числі набряку
гортані та голосової щілини, що призводить до обструкції дихальних шляхів,
та/або набряк обличчя, губ, глотки та/або язика) повідомлялося у пацієнтів,=
які
отримували валсартан, деякі з цих пацієнтів мали в анамнезі набряк Квінке п=
ри
застосуванні інших препаратів, у тому числі інших антагоністів рецепторів
ангіотензину ІІ. При розвитку набряку Квінке лікування препаратом слід нега=
йно
припинити. Протипоказане повторне застосування препарату.
Гостра
закритокутова глаукома.
Застосування гідрохлоротіазиду, сульфонаміду було пов=
’язане
з виникненням ідіосинкразичної реакції, яка може призвести до гострої
транзиторної короткозорості і гострої закритокутової глаукоми. Відзначається
різке зниження гостроти зору або біль в очах. Ця симптоматика зазвичай трив=
ає
протягом кількох годин на тиждень при застосуванні препарату. Нелікована
глаукома може призвести до незворотної втрати зору.
Слід негайно припинити застосування препарату<=
span
lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",=
"serif";
mso-fareast-font-family:PMingLiU;mso-ansi-language:UK'> так швидко, як це
можливо. Можливо, знадобиться медикаментозне або хірургічне лікування. Фактором
ризику розвитку гострої закритокутової глаукоми є алергічна реакція на
застосування сульфонаміду або пеніциліну.
Для пацієнтів літнього віку корекція дози не потрібна=
.
Гідрохло=
ротіазид
може знижувати рівень зв’язаного з білками йоду у плазмі крові.
Гідрохлоротіазид здатний підвищувати концентрацію вільного білірубіну в
сироватці крові.
Застосування у період
вагітності або годування груддю.
Вагітність.
=
Валсартан.
Застосув=
ання
антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ протипоказано вагітним та жінкам, я=
кі
планують завагітніти.
Якщо
вагітність виявлена у період лікування препаратом Діокор, його слід негайно
відмінити і, якщо необхідно, замінити іншим лікарським засобом, дозволеним =
для
застосування вагітним.
Жінкам, =
які
планують завагітніти, слід призначати альтернативну антигіпертензивну терап=
ію
зі встановленим профілем безпеки щодо застосування у період вагітності.
Відомо, =
що
застосування антагоністів рецепторів ангіотензину II протягом ІІ та ІІІ
триместрів може індукувати фетотоксичність (зниження функції нирок, маловод=
дя,
уповільнення окостеніння черепа) та неонатальну токсичність (ниркова
недостатність, гіпотензія, гіперкаліємія).
Якщо
застосування антагоністів рецепторів ангіотензину II мало місце, починаючи<=
/span>
з ІІ триместру вагітності, рекомендується проведення
ультразвукового контролю функції нирок та черепа.
Немовлят=
а,
матері яких приймали антагоністи рецепторів ангіотензину II, потребують
ретельного спостереження щодо гіпотензії.
Гідрохлоротіазид.
Враховуючи механізм дії антагоністів рецепторів
ангіотензину ІІ, не можна виключити ризик для плода при застосуванні препар=
ату
Діокор у І триместрі вагітності. Відомо, що дослідження на тваринах є недостатніми.
Гідрохло=
ротіазид
проникає через плаценту. На підставі фармакологічних механізмів дії
гідрохлоротіазиду його застосування протягом ІІ та ІІІ триместрів вагітності
може призвести до порушення фетоплацентарного кровообігу і спричинити у пло=
да
та новонародженого такі ефекти як жовтяницю, порушення електролітного балан=
су
та тромбоцитопенію.
Період годування груддю.
Якщо використання препарату вкрай необхідне, годування
груддю слід припинити. Немає жодної інформації щодо використання валсартану
протягом годування груддю. Гідрохлоротіазид
проникає у грудне молоко у незначній кількості. Тіазиди у високих дозах
спричиняють діурез, що може призвести до зниження продукування грудного мол=
ока.
Протягом періоду годування груддю слід надавати перевагу альтернативним мет=
одам
лікування з більш відомими профілями безпечності щодо застосування у період
годування новонародженого або
недоношеної дитини.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом а=
бо
іншими механізмами.
На початку терапії препаратом (період визначається
індивідуально лікарем) забороняється керува=
ти
автомобілем та виконувати роботу, що може призвести до нещасного випадку. П=
ізніше
ступінь заборони визначається лікарем.
Спосіб застосування та дози.<=
i>
Реком=
ендована
доза препарату – 1 таблетка 80 мг/12,5 мг (Діокор 80) 1 раз на добу.
При
недостатньому зниженні артеріального тиску через 3-4 тижні лікування
рекомендується розглянути можливість продовження лікування з дозуванням 1
таблетка 160 мг/12,5 мг (Діокор 160) 1 раз на добу.
Макси=
мальна
добова доза становить 320 мг/25 мг. Максимальний антигіпертензивний ефект
досягається упродовж 2-4 тижнів застосування. Для деяких
пацієнтів може знадобиться 4-8 тижнів лікування. Препарат можна приймати незалежно від вжива=
ння їжі,
запиваючи невеликою кількістю води.
При порушенні функції нирок.
Для пацієнтів з незначними =
та
помірними порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну > 30 мл/хв)
регулювання дози не потрібне.
При порушенні функції печінки.
Для пацієнтів з легкою та п=
омірною
печінковою недостатністю небіліарного походження і без холестазу доза
валсартану не повинна перевищувати 80 мг, препарат слід призначати з
обережністю.
Пацієнти літнього віку.
Для пацієнтів літнього віку
корекція дози не потрібна.
Тривалість застосування
препарату визначається індивідуально лікарем.
Діти.
Безпека та ефективність застосування препарату Діокор
дітям не встановлені, тому його не слід застосовувати у педіатричній практи=
ці.
Передо=
зування.
Основн=
им
проявом передозування може бути виражена артеріальна гіпотензія, яка у свою
чергу може призвести до зниження рівня свідомості, серцевої недостатності
та/або шоку.
При
передозуванні гідрохлоротіазидом можуть виникнути такі ознаки та симптоми:
нудота, сонливість, гіповолемія, електролітні порушення, асоційовані з арит=
мією
та м’язовими судомами. Характерними ознаками передозування також є: тахікар=
дія,
артеріальна гіпотензія, шок, слабкість,
сплутаність свідомості, запаморочення, спазми м’язів, парестезія, виснаження, розлади свідомості, блюван=
ня,
спрага, поліурія, олігурія, анурія, алкалоз, підвищений рівень азоту сечови=
ни в
крові (в основному ниркова недостатність).
Терапевтичні заходи залежать від того, як давно була
прийнята велика доза препарату, а також вид тяжкості симптомів; першочерговим
завданням є стабілізація стану кровообігу.
Якщо
препарат був прийнятий нещодавно, слід викликати блювання або провести
промивання шлунка. Якщо після застосування препарату пройшов тривалий ча=
с,
необхідно дати пацієнту достатню кількість активованого вугілля.
Побічні реакції.
Небажані реакції, про які найчастіше повідомлялось у =
ході
клінічних випробувань та проведення лабораторних досліджень протягом
застосування валсартану з гідрохлоротіазидом порівняно з плацебо та в
індивідуальних постмаркетингових повідомленнях, наведено нижче залежно від
класу системи органів.
Небажані реакції, які можуть виникнути при застосуван=
ні
кожного компонента окремо, але які не спостерігалися у клінічних випробуван=
нях,
можуть виникнути протягом лікування комбінацією валсартан/гідрохлоротіазид.=
Небажані побічні реакції наведено під заголовками за
частотою: дуже часто (≥=
1/10); часто (≥=
1/100,
<1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100)=
; рідко (≥1/10 000, <1/1000); дуже рідко (≥1/10000); невідомо (не можна
оцінити на основі доступних даних). У межах кожної групи частоти небажані
реакції наведені у порядку зменшення серйозності.
Частота небажаних
реакцій валсартану/гідрохлоротіазиду.
Інфекції: нечасто – вірусні
інфекції, лихоманка.
Порушення обміну
речовин, метаболізму: нечасто – зневоднення; невідомо – гіпокаліємія,
гіпонатріємія.
З боку нервової сист=
еми:
часто – головний біл=
ь,
втома; нечасто – астенія, запам=
орочення,
безсоння, тривожність, парестезії; =
рідко
– депресія; невідомо – синкопе.=
З боку органів зору:=
нечасто – порушення зору, нечіткість зору, ксантопсія; рідко – кон’юнктивіт.
З боку серця: нечасто – прискорене
серцебиття, тахікардія.
З боку судин: нечасто – набряк,
артеріальна гіпотензія, гіпергідроз.
З боку органів слуху=
та
вестибулярного апарату: нечасто – отит середнього вуха, шум/дзвін у вухах.
З боку дихальної
системи, органів грудної клітки та середостіння: часто – кашель, нежи=
ть,
фарингіт, інфекції верхніх дихальних шляхів; нечасто – бронхіт, задишка,
синусит, глотково-гортанний біль, сухість у роті, закладеність носа, респіраторний дистрес; дуже рідко – носова кровотеча;
невідомо – некардіогенний набряк легенів (може бути імунологічно опосередкований ідіосинкразичною реакцією на=
гідрохлоротіазид,
що виникає рідко).
З боку травного трак=
ту: дуже рідко – діарея;=
нечасто – біль у животі, диспепсі=
я,
нудота, гастроентерит.
З боку опорно-рухової
системи та сполучної тканини: часто – біль у спині, артралгія; нечасто – біль у руках або ногах, біль у грудях, біль у шиї,
артрит, розтягнення і деформації, м’язові судоми, міалгія.
З боку сечовидільної
системи: нечасто – часте сечовипускання, інфекції сечовивідних шляхів; невідомо – порушення функції ниро=
к.
З боку репродуктивної системи: рідко – еректильна дисфункція.<= o:p>
Загальні розлади та
реакції у місці введення препарату: нечасто – підвищена втомлюваність.
Лабораторні дослідже=
ння:
невідомо – підвищення
сечової кислоти у плазмі, підвищення білірубіну та креатиніну у плазмі,
гіпокаліємія, гіпонатріємія, підвищення азоту сечовини в крові, нейтропенія=
.
Повідомлялося, що наступні реакції спостерігалися під=
час
клінічних випробувань у пацієнтів з гіпертонічною хворобою, незалежно від
їхнього причинного зв’язку із досліджуваним препаратом: абдомінальний біль,
абдомінальний біль у верхній частині живота, занепокоєння, артрит, біль у
спині, бронхіт, гострий бронхіт, біль у грудях, запаморочення, диспепсія,
задишка, сухість у роті, носові кровотечі, імпотенція, гастроентерит, голов=
ний
біль, підвищене потовиділення, гіпестезія, грип, безсоння, розтягнення зв’я=
зок,
судоми м’язів, розтягнення м’язів, нудота, закладеність носа, застійні явищ=
а у
навколоносових пазухах, біль у шиї, набряк, периферичний набряк, середній о=
тит,
біль у кінцівках, прискорене серцебиття, фаринголарингеальний біль, полакіу=
рія,
підвищення температури, назофарингіт, синусит, сонливість, тахікардія, інфе=
кції
верхніх дихальних шляхів, інфекції сечовивідних шляхів, вертиго, вірусні
інфекції, порушення зору. Невідомо, чи мали ці ефекти причинний зв’язок із
терапією.
Додаткова інформація
щодо окремих компонентів.
Відомо, що небажані реакції, що раніше виникали при
застосуванні кожного компонента окремо, можуть бути потенційно небажаними е=
фектами
також і при застосуванні препарату Діокор, навіть якщо вони не спостерігали=
ся у
клінічних випробуваннях або протягом постмаркетингового періоду.
Частота небажаних
реакцій валсартану.
З боку крові та
лімфатичної системи: невідомо – зниження гемоглобіну, зниження гематокриту,
тромбоцитопенія.
З боку імунної систе=
ми: дуже рідко – некроти=
зуючий
васкуліт, реакції гіперчутливості/алергії, включаючи сироваткову хворобу.
Порушення обміну
речовин, метаболізму: часто – гіпонатріємія, гіпомагніємія, гіперурикемії,
втрата апетиту.
З боку органів слуху=
та
вестибулярного апарату: нечасто – вестибулярне запаморочення (вертиго).
З боку судин: невідомо – васкуліт.=
З боку травного трак=
ту: нечасто – біль у жив=
оті.
З боку гепатобіліарн=
ої
системи: невідомо – підвищення показників функції печінки.
З боку шкіри і
підшкірної клітковини: невідомо – ангіоневротичний набряк, висип, свербіж,
бульозний дерматит.
З боку сечовидільної
системи: невідомо – ниркова недостатність.
Повідомлялося, що наступні реакції спостерігалися під=
час
клінічних випробувань у пацієнтів з гіпертонічною хворобою, незалежно від
їхнього причинного зв’язку із досліджуваним препаратом: артралгія, астенія,
біль у спині, діарея, запаморочення, головний біль, безсоння, зниження лібі=
до,
нудота, набряк, фарингіт, риніт, синусит, запалення верхніх дихальних шляхі=
в,
вірусні інфекції.
Частота небажаних
реакцій гідрохлоротіазиду.
Відомо, що гідрохлоротіазид широко використовується
протягом багатьох років, часто у вищих дозах, ніж ті, які містяться у препа=
раті
Діокор.
=
Тіазидні
діуретики можуть спричинити підвищення концентрації холестерину, тригліцери=
дів
та сечової кислоти у сироватці крові, яка може провокувати напади подагри у
пацієнтів з асимптомним перебігом захворювання.
=
Можливе
зниження глюкозотолерантності, що може зумовити маніфестацію латентного
цукрового діабету.
Наступні небажані реакції були зареєстровані у пацієн=
тів,
які отримували тіазидні діуретики, включаючи гідрохлоротіазид, у вигляді
монотерапії.
Порушення обміну
речовин, метаболізму: дуже часто – при застосуванні високих доз збільшення
рівнів ліпідів крові; часто – г=
іпомагніємія,
гіперурикемія; рідко – гіперкал=
ьціємія,
гіперглікемія, глюкозурія та порушення метаболізму хворих на діабет; дуже рідко – гіпохлоремічний алка=
лоз (який може індукувати печінкову енцефалопатію або
печінкову кому).
З боку крові та
лімфатичної системи: рідко – тромбоцитопенія, іноді з пурпурою; дуже рідко – агранулоцитоз, лейко=
пенія,
гемолітична анемія, депресія кісткового мозку<=
/span>; невідомо – апластична анемія.
З боку імунної систе=
ми: дуже рідко – реакції
гіперчутливості.
З боку психіки: рідко – депресія, ро=
злад
сну.
З боку нервової сист=
еми:
рідко – головний біл=
ь,
запаморочення, парестезія.
З боку органів зору:=
нечасто – нечіткість
зору у перші кілька тижнів після початку лікування; невідомо – гостра
закритокутова глаукома.
З боку серця: рідко – серцева арит=
мія.
З боку судин: часто – постуральна =
гіпотензія,
яка може посилюватися при застосуванні алкоголю, анестетиків, застосування засобів для наркозу або
З боку дихальної сис=
теми,
органів грудної клітки та середостіння: дуже рідко – дихальна
недостатність, включаючи пневмонію та набряк легень (із гранулоцитарною інфільтрацією і депонуванням IgG в альвеолярних
мембранах, пов’язаний із застосуванням гідрохлоротіазиду), пневмоніт.
З боку травного трак=
ту: часто – втрата апети=
ту, помірно виражена нудота і блювання;
рідко – запор, відчуття шлунково-кишкового дискомфорт=
у,
діарея; дуже рідко – панкреатит.
З боку гепатобіліарн=
ої
системи: рідко – внутрішньопечінковий холестаз або жовтяниця.
З боку шкіри і підшкірної клітковини: часто – кропив’янка та інші види висипу; рідко – фотосенсибілізація; дуже = рідко – некротизуючий васкуліт та токсичний епідермальний некроліз, шкірні реакці= ї, подібні до червоного вовчака, реактивація червоного вовчака шкіри; невідомо – мультиформна еритема.<= o:p>
З боку репродуктивної
системи: часто – імпотенція.
З боку сечовидільної
системи: невідомо – гостра ниркова недостатність, ниркові розлади.
Загальні розлади та
реакції у місці введення препарату: невідомо – підвищення температури, втома.
З боку опорно-рухово=
го
апарату та сполучної тканини: невідомо – м’язові спазми.
Термін
придатності.
3 роки.
Умови зберігання.
Зберігати в оригінальній
упаковці у недоступному для дітей місці, при температурі не вище
Упаковка.
По 10 таблеток у блістері; =
по 1
або =
3, або
4, або 9 блістерів у пачці з картону.
Категорія відпуску.
За
рецептом.
Виробник.
ТОВ
«Фарма Старт», Україна.
Місцез=
находження
виробника та його адреса місця провадження діяльності.
Україна, 03124, м. Київ, бул.
І. Лепсе, 8.
У разі виникнення побічних ефектів та запитань щ=
одо
безпеки застосування лікарського засобу просимо звертатися до відділу
фармаконагляду ТОВ «Фарма Старт» за адресою: бул. Івана Леп=
се, 8, м. Київ, 03124,
тел/факс:+38 044=
281 2333.