ЗАТВЕРДЖЕi= 3;О

І Н С Т Р У i= 0; Ц І Я

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

CУТЕНТ

(SUTENT™)

Скл= ;ад:

дію= ;ча речовина: суніm= 0;ініб;

1 капсула містить 12,5 мг, 25 мг, 37,5 мг або 50 мг= сунітінібу у вигляді малату;

допомі&#= 1078;ні речовини: вміст капсули: маніт (E 421), натрію кроскармелl= 6;за, повідон, магнію стеарат; капсула: желатин, для капсул по 12,5 мk= 5; – титану діоксид (E 171), заліза оксид червоний (Е 172); для капсул п= 086; 25 мг та по 50 мг – титану діоксид (Е 171), заліза окси = 76; чорний (Е 172), заліза окси = 76; червоний (Е 172), заліза окси = 76; жовтий (Е 172); для капсул п= 086; 37,5 мг – титану діоксид (Е 171), заліза окси = 76; жовтий (Е 172).

Лікарс&#= 1100;ка форма. Капсули.

Осн= ;овні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;.

12,5 мг:= з двох частин, непрозорі, к= 086;льору «шведський оранжевий» = 82;апсули, з твердого желатину, ро= 079;міром 4, що містять гранули від жовтого до о= 088;анжевого кольору, з написом білим чорнилом «Pfizer» на ковпачку та &la= quo;STN 12.5 mg» на основі;

25 мг: з двох частин, непрозорі, з &#= 1086;сновою кольору «шведський оранжевий» та ковпачко = 84; карамельноk= 5;о кольору капсули, з тв&#= 1077;рдого желатину, розміром 3, що містять гранули від жовтого до оранжевого кольору, з на&#= 1087;исом білим чорнилом «Pfizer» на ковпачку та &la= quo;STN 25 mg» на основі;

37,5 мг:= з дво = 93; частин, непрозорі жовті капсули, з твердого желатину, розміром 3, що містять гранули від жовтого до оранжевого кольору, з на&#= 1087;исом білим чорнилом «Pfizer» на ковпачку та &la= quo;STN 37.5 mg» на основі;

50 мг: з двох частин, непрозорі, карамельноk= 5;о кольору капсули, з твердого желатину, розміром 2, що містять гранули від жовтого до оранжевого кольору, з на&#= 1087;исом білим чорнилом «Pfizer» на ковпачку та &la= quo;STN 50 mg» на основі.

Фар= ;макотерапе = 74;тична група. Антинеопла&= #1089;тичні засоби, інгібітори протеїнкінk= 2;зи.

Код АТХ L01X Е04.<= /span>

Фар= ;макологічн= 10; властивостo= 0;.

Фар= ;макодинамі = 82;а.

Механіз&= #1084; дії

Сунітініб – це невелика молекула, як= 072; інгібує множинні рецепторні тирозинкінk= 2;зи (РТК), деякі з яких пов’яз = 72;ні з ростом пухлин, патологічнl= 0;м ангіогенезl= 6;м і метастатичl= 5;им прогресуваl= 5;ням раку. Суніті= 085;іб оцінювали з = 72; його інгібіторнl= 6;ю активністю щодо різних кіназ (> 80 кіназ= ;) і визначали як тромбоцитаl= 8;ний інгібітор рецепторів фактора росту (PDGFRα і PD= GFRβ), рецепторів фактора росту судинного ендотелію (VEGFR1, VEGFR2 = 10; VEGFR3), рецептора фактора стовбуровиm= 3; клітин (KIT), Fms-подіk= 3;ної тирозинкінk= 2;зи-3 (FLT3), рецептора колонієстиl= 4;улюючого фактора тип = 91; 1 (CSF-1R) т&= #1072; рецептора нейротрофіm= 5;ного фактора глі = 72;льної клітинної лінії (RET). Інгібуваннn= 3; активності цих РТК суні= 090;інібом було продемонстl= 8;овано в біохімічниm= 3; і клітинних аналізах, а інгібуваннn= 3; функції — в аналізі проліферацo= 0;ї клітин. Основний метаболіт демонструє аналогічну ефективнісm= 0;ь у порівнянн= 10; з сунітініб = 86;м у біохімічниm= 3; і клітинних аналізах.<= /p>

Сунітініб інгібував фосфорилювk= 2;ння багатьох РТ = 50; (PDGFRb, VEGFR2, KIT) у пухлинних ксенотрансl= 7;лантатах, що експресу= 02;ть цілі РТК in vivo<= /i>, та демонструвk= 2;в інгібуваннn= 3; росту пухлини або регресії пухлини та/або інгібував метастази в деяких експерименm= 0;альних моделях рак = 91;. Суніm= 0;ініб проде= монстрував властивістn= 0; інгібувати ріст клітин пухлини, що експресуютn= 0; нерегульовk= 2;ні цільові РТК (PDGFR, RET або KIT) in vitro= , та інгібувати PDGFRb- і VEGFR2-зале = 78;ний ангіогенез пухлини in vivo<= /i>.

Фармако&#= 1082;інетика.

= 60;армакокіне&#= 1090;ика сунітінібу та малату су= 085;ітінібу була оцінен = 72; у здорових о= 089;іб та у пацієн&#= 1090;ів із солідним = 80; пухлинами.

Максимальн&= #1072; концентрацo= 0;я сунітінібу = 74; плазмі кров= 10; (C_max) в цілому спостерігаn= 8;ться протягом 6–12<= span lang=3DRU> k= 5;один (час до максимальнl= 6;ї концентрацo= 0;ї в плазмі крові [T_max= ]) післ= 103; пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я. Харчування не впливає н= 072; біодоступнo= 0;сть сунітінібу. Сутент можна приймати незалежно від прийому їжі.

З&#= 1074;’язування сунітінібу та його первинного активного метаболіту = 79; білком плазми кров= 10; людини in vitro становило 95 % та 90 %, відпові= дно, без концентрацo= 0;йної залежності = 74; межах 100–4000 нг/ = 84;л. Очевидний об’єм розподілу (Vd/F) для сунітін= 10;бу становив 2230 л.= У діапазоні дозування 25–100 мг AUC і C_max збільшуютьl= 9;я пропорційнl= 6; дозі (від 0,5 до 2 разів більші, ніж= відповідні показники у разі застосуванl= 5;я затверджено&#= 1111; реl= 2;омендовано= 111; добової доз = 80; 50 мг= )<= span lang=3DRU>.<= /o:p>

С&#= 1091;нітініб метаболізуn= 8;ться насамперед CYP3= A4 до первинного активного метаболіту, який потім метаболізуn= 8;ться CYP3A4. Пе= ;рвинний активн= ;ий метаболіт становить від 23 % до 37 % ві = 76; загальної експозиції. Виведення здійснюєтьl= 9;я насамперед з фекаліями. У мас-балансо = 74;ому дослідженнo= 0; в людини [¹⁴C] с= унітінібу 61 % дози був виведений і = 79; фекаліями, а виведення нирками становило 16 % від введеної дози. Суніті= 085;іб та його первинний активний метаболіт були основними сполуками, виявленими = 74; плазмі кров= 10;, сечі та фекаліях, що становили 91,5 %, 86,4 % та 73,8 % радіоактивl= 5;ості в об’єднани = 93; зразках відповідно. Другорядні метаболіти були виявлені в сечі та фекаліях, але, як правило, не в плазмі кров= 10;. Загальний п = 77;роральний кліренс (C/F) коливався від 34 до 62 л/гоk= 6;, а міжіндивідm= 1;альні коливання становили 40 %.<= /span>

П&#= 1110;сля прийому одноразовоo= 1; пероральноo= 1; дози у здорових добров&#= 1086;льців кінцеви= 081; період напіввиведk= 7;ння сунітінібу та його первинного активного метаболіту становить приблизно 40–60 годин та 80–110 годин відповідно. При повторному щоденному п = 88;ийомі сунітінібу спост= ;ерігалося 3–4-кратне накопичення, тоді як основний метаболіт накопичуєтn= 0;ся 7–10-к= 088;атно. Рівноважні концентрацo= 0;ї сунітінібу та його первинного активного метаболіту досягаютьсn= 3; протягом 10–14 днів. Станом на де= 085;ь 14 комбінованk= 2; концентрацo= 0;я в плазмі сун= 110;тінібу та його активного метаболіту коливалася від 62,9 до 101 нг/мл. Жодних сутт= 08;вих змін у фармакокінk= 7;тиці сунітінібу або первинного активного метаболіту не спостері = 75;алося при повторному щоденному прийомі або при повторних циклах у схе= ;мах дозування.

Ф&#= 1072;рмакокінет= ика була схожою = 091; здорових добровольцo= 0;в та у популяцій пацієнтів і = 79; солідними пухлинами, які брали участ= 00; у дослідженнo= 0;, у тому числі паціє = 85;тів із ГІСП (гаl= 9;троінтести= 085;альна стромальна = 87;у = 93;лина) і НКК (нирковоклі = 90;инна карцинома).<= /o:p>

Фарма= кокінетика в особливих груп пацієн = 90;ів.

П&#= 1086;пуляційний фармакокінk= 7;тичний аналіз демографічl= 5;их даних вказу= 08; на відсутністn= 0; клінічно значущого впливу віку, маси тіла, кліренсу креатиніну, раси, статі чи бала за шкалою С&#= 1093;ідної об’єднаної групи онкологів (ECOG) на фармакок= 10;нетику препарату С = 91;тент або первинн = 86;го активного метаболіту.

Пац= ;ієнти з нирковою недостатніl= 9;тю.

Клініч&#= 1085;о значущих відмінностk= 7;й у фармакокінk= 7;тиці суніт= ;інібу або його активного метаболіту = 91; пацієнтів з легкою (= CL_cr 50 – 80 мл/хв), середньою (CL_cr 30 - 50 мл/хв) або тяжкою (CL_c=
r < = 30 мл/хв) = 085;ирковою недостатніl= 9;тю, які не перебували на діалізі, порівняно з = 087;ацієнтами з нормально= 02; функцією нирок (CL_cr= > 80 мл/хв) = 085;е передбачалl= 6;сь і не спостер= 110;галось. Незва= ;жаючи на те, що суні&= #1090;ініб не виводивс= 03; за допомого= 02; гемодіалізm= 1;, системна експозиція = 89;унітінібу на 47 % нижча у пацієнтів і = 79; термінальн&= #1086;ю стадією ниркової недостатноl= 9;ті (ТСНН) при гемодіалізo= 0; порівняно з пацієнтами = 79; нормальною функцією нирок.

Печ&= #1110;нкова недостатніl= 9;ть.

Сунітіні= б та його первинний метаболіт переважно метаболізуn= 2;ться печінкою. Сис= ;темні експозиції після одноразовоo= 1; дози препарату С = 91;тент були подібними у пацієнтів з легкою (клас A = за класифікацo= 0;єю Чайлда – П’ю) аб= 086; помірною (клас В за класифікацo= 0;єю Чайлда – П’ю= ;) печінковою недостатніl= 9;тю порівняно з = 087;ацієнтами з нормально= 02; функцією пе = 95;інки. Застосуван&= #1085;я препарату Сутент хворим із тя= 078;ким (клас C за класифікацo= 0;єю Чайлда – П’ю) порушенням функції печінки не досліджуваl= 3;ось.

Електро&= #1092;ізіологія серця.

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>Сутен= ;т може викликати дозозалежнk= 7; подовження = 10;нтервалу QT, що може призвести д = 86; підвищення ризику шлуночковиm= 3; аритмій, включаючи п = 72;роксизмаль&#= 1085;у шлуночкову тахікардію типу «пірует» (див. розk= 6;. «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Клін&= #1110;чні дослідженнn= 3;.

Гастроі&= #1085;тестинальн= ;а стромальна пухлина.

Дослідж&= #1077;ння 1.

До= ;слідження 1 (NCT # 00075= 218) являло собою міжна = 88;одне рандомізовk= 2;не подвійно сліпе плацебо-кон = 90;рольоване дослідженнn= 3; у 2 групах препарату С = 91;тент у пацієнтів із ГІСП, у яких спостерігаl= 3;ось прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я під час попе= 088;еднього лікування іматинібу мезилатом (і= 084;атинібом) або які не переносили = 10;матиніб. Мета полягала в тому, щоб порівняти час до прогресуваl= 5;ня пухлини (ЧДП) у пацієнтів, які отримували = 57;утент плюс найкращу підтримуючm= 1; терапію, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо плю = 89; найкращу підтримуючm= 1; терапію. Інш= 110; цілі включали виживаністn= 0; без прогресуваl= 5;ня хвороби (ВБП), об’єктивну частоту відповіді (ОЧВ) та загальну виживаністn= 0; (ЗВ). Паціє= ;нти були рандомізовk= 2;ні (2 : 1) для отрим= ання або 50 мг препарату С = 91;тент, або плацебо перорально один раз на добу за графіком 4/2 до прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або вилучення з дослідженнn= 3; з іншої причини.

У препарату С = 91;тент була статистичнl= 6; значуща перевага на = 76; плацебо при ЧДП, що відповідає первинній кінцевій точці. Результати = 77;фективност&#= 1110; наведено у таблиці 1.

Т&#= 1072;блиця 1.     Ре= 079;ультати ефективносm= 0;і при= ГІСП у дослідженні&nbs= p;1 (фаза подвійно сліпого лікування)

Парам= етр ефективнос= 090;і

СУТЕН= Т

(N =3D 207)

Плаце= бо

(N =3D 105)

p-знач= 077;ння
(логран= ;говий критерій)

В = 56;
(95 % ДІ)

Час до прогресува= 085;ня пухлини^a⁼

[медіанне значення, тижнів (95 % ДІ)]

27,3
(16,0, 32,1) <= /span>

6,4=
(4,4, 10,0)

< 0,0001*

0,33
(0,23, 0,47)

Виживаніст= ;ь без прогресува= 085;ня^b

[медіанне значення, тижнів (95 % ДІ)]

24,1
(11,1, 28,3) <= /span>

6,0=
(4,4, 9,9)

< 0,0001

0,33
(0,24, 0,47)

Об’єктивна частота відповіді (ЧВ)

[%, (95% ІД)]

6,8=
(3,7, 11,1)

0

0,006^c

* Порівняння вважається статистичнl= 6; значущим, якщо р-значення < 0,00417 (критерій достроковоk= 5;о припинення дослідженнn= 3; О’Браєна – Ф= 083;емінга).<= /span>

Скороче= ;ння: ДІ – довірчи= 081; інтервал; ГІСП – гастроінтеl= 9;тинальна стромальна пухлина; ВР – відношення ризиків; N – кількість пацієнтів; Ч= 042; – часткова відповідь.<= /span>

^a Час від рандомізацo= 0;ї до прогресуваl= 5;ня; летальні наслідки до задокументl= 6;ваного прогресуваl= 5;ня були цензурованo= 0; під час оста= 085;ньої рентгеногрk= 2;фічної оцінки.

^b Час від рандомізацo= 0;ї до прогресуваl= 5;ня або летального наслідку через будь-яку причину.

^c Крит&= #1077;рій хі-квадрат Пірсона.

Дослі= дження 2.

Д&#= 1086;слідження 2 було відкритим багатоцентl= 8;овим дослідженнn= 3;м із однією групою та збільшенняl= 4; дози, проведеним за участю пацієнтів і = 79; ГІСП після прогресуваl= 5;ня при прийомі або з непереносиl= 4;істю іматинібу. Після ідентифікаm= 4;ії рекомендовk= 2;ного режиму (50 мг один раз на добу за графіком 4/2) 55 пацієнтів = 091; цьому дослідженнo= 0; отримували = 87;репарат Сутент у до= ;зі 50 мг за графіком лікування 4/2. Часткові відповіді (ЧВ) спостерігаl= 3;ись у 5 з 55 пацієнт= ів (9,1 % частота ЧВ= ;, 95 % ДІ: 3,0 %, 20,0 %).

Нирково&= #1082;літинна карцинома (НКК).

НКК без попередньоk= 5;о лікування.=

= 44;ослідження 3 (NCT # 00083= 889) було багатоцентl= 8;овим міжнародниl= 4; рандомізовk= 2;ним дослідженнn= 3;м, яке порівнювалl= 6; монотерапі&#= 1102; препаратом = 57;утент із інтерфер = 86;ном‑a (ІНФ‑a)<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'> у пацієнтів і = 79; НКК без попередньоk= 5;о лікування. Мета поляга = 83;а в тому, щоб порівняти ВБП у пацієнтів, які отримув = 72;ли Сутент, порівняно з пацієнтами, які отримували ІФН-a. Інші кінцеві точки включали ОЧ = 42;, ЗВ та безпек= 091;. 750 пацієнтів було рандомізовk= 2;но (1 : 1) для отримання або 50 мг препарату С = 91;тент один раз на добу за графіком 4/2, або ІФН‑a підшкірно у дозі 9 мільйо&#= 1085;ів міжнародниm= 3; одиниць (ММО) 3= l= 8;ази на тиждень. Пацієнти отримували лікування д = 86; прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або виходу з дослідженнn= 3;.

С&#= 1087;остерігала= ся статистичнl= 6; значуща пер = 77;вага препарату С = 91;тент над ІФН-= a в кінцевій точці ВБП (ди&#= 1074;. таблицю 2). У попередньо визначених факторах стратифікаm= 4;ії, таких як лактатдегіk= 6;рогеназа (ЛДГ) (> 1,5 ВМН порівняно з ≤ 1,5 ВМН), функціоналn= 0;ний статус ECOG (0 або 1) та попередн= 03; нефректоміn= 3; (так або ні), відношення ризиків показало перевагу препарату С = 91;тент над ІФН-= a. ОЧВ була вищ= ою в групі препарату С = 91;тент (див. таблицю&n= bsp;2).

Таблиця 2.<= /span>     &= #1056;езультати ефективносm= 0;і при= НКК без попередньоk= 5;о лікування (п= 088;оміжний аналіз), отрима= ні у досліджен = 85;і 3

Параметр ефективнос= 090;і

СУТЕНТ
(N =3D 375)

ІФН-a
(N =3D 375)

p‑зн&= #1072;чення

(лог‑ра&= #1085;говий критерій)

ВР
(95 % ДІ)

Вижив&= #1072;ність без прогресува= 085;ня^a

[медіа= нне значення, тижнів (95 % ДІ)]

47,3
(42,6, 50,7)

22,0
(16,4, 24,0)

< 0,000001^b

0,415
(0,320, 0,539)

Об’єк&= #1090;ивна частота відповіді^a
[%, (95 % ДІ)]

27,5

(23,0; 32,3)

5,3

(3,3; 8,1)

< 0,001^c

НЗ

Скоро= ;чення: ДІ – довірчи= 081; інтервал; ВР – відношенн= 03; ризиків; N= – кількість пацієнтів; ІФН-α – інтерферон- = 72;льфа; НЗ – не застосовуєm= 0;ься; НКК – нирков= 086;клітинна карцинома.=

a&nb= sp;   Оцінюєт= 100;ся сліпою радіологічl= 5;ою лабораторіn= 8;ю; знімки 90 пацієнтів не були прочитані н = 72; момент аналізу.

b&nb= sp; Порівнян&#= 1085;я вважається статистичнl= 6; значущим, якщо р-значення < 0,0042 (критерій попередньоk= 5;о припинення дослідженнn= 3; О’Брайєна–j= 0;лемінга).

c    = Критерій хі-квадрат Пірсона.

Ре = 92;рактерна до цитокіну = 053;КК.

Викор= ;истання препарату С = 91;тент як монотера = 87;ії при рефракт = 77;рній до цитокіну = 053;КК було досліджено = 74; двох багатоцентl= 8;ових дослідженнn= 3;х з однією групою. У всіх пацієнтів, залучених д = 86; цих досліджень, попередня цитокінова терапія виявилась неуспішною. = 059; дослідженнo= 0; 4 (NCT # 00077974) неефективнo= 0;сть попередньоo= 1; цитокіновоo= 1; терапії ґрунтувалаl= 9;я на рентгено = 75;рафічних ознаках прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я, визначених критеріями оцінки відп = 86;віді при солідни = 93; пухлинах (RECIST) або критері= 03;ми Всесвітньоo= 1; організаціo= 1; охорони здо = 88;ов’я (ВООЗ) протягом 9 місяців після завер = 96;ення 1 терапії цитокінами (ІФН-a, інтерлейкіl= 5;-2, ІФН-a <= span lang=3DRU>плюс інтерлейкіl= 5;-2; пацієнти, як= 110; одержували тільки ІФН-a, повинні бул = 80; отримувати лікування щонайменше 28 днів). У дослідженнo= 0; 5 (NCT # 00054886) неефективнo= 0;сть попередньоo= 1; терапії цитокінами визначаласn= 3; як прогресуваl= 5;ня хвороби або неприйнятнk= 2; токсичніст&#= 1100;, пов’язана з лікуванням. Кінцевою точкою для обох досліджень була ОЧВ. Тривалість відповіді (ТВ) також була оцінен = 72;.

106 = пацієнтів були включені в дослідженнn= 3; 4 та 63 пацієнт= 080; були включені в дослідженнn= 3; 5. Пацієнти отримували 50 мг препарату С = 91;тент за графіком 4/2. <= span lang=3DRU style=3D'mso-bidi-font-size:8.0pt'>

Даl= 5;і ОЧВ та ТВ у дослідженнn= 3;х 4 та 5 наведено в таблиці 3. У дослідженнo= 0; 4 виявлено 36 ЧВ, оцінених центральноn= 2; радіологічl= 5;ою лабораторіn= 8;ю для ОЧВ 34,0 % (95 % ДІ: 25,0 %, 43,8 %). = У дослідженнo= 0; 5 виявлено 23 ЧВ, оцінених дослідникаl= 4;и для ОЧВ 36,5 % (95 % ДІ: 24,7 %, 49,6 %). Більшість (> 90 %) об’єктивниm= 3; відповідей на хворобу спостерігаl= 3;ись протягом перших 4 циклів; остання зареєстровk= 2;на відповідь с = 87;остерігала&#= 1089;я в циклі 10. Дані Т = 42; у дослідженнo= 0; 4 є передчасниl= 4;и, оскільки лише 9 із 36 пацієн&#= 1090;ів (25 %), які відповіли н = 72; лікування, зазнали про = 75;ресування захворюванl= 5;я або померли під час відбору даних.

Таблиця 3.     Ре= 079;ультати ефективносm= 0;і при цитокін-реф = 88;акторному НКК, отр = 80;мані у д= 086;слідженнях&= nbsp;4 та 5

Параметр ефективнос= 090;і

Дослідженн= ;я 4

(N =3D 106)

Дослідженн= ;я 5

(N =3D 63)

Об’єк&= #1090;ивна частота відповіді
[%, (95 % ДІ)]

34,0^a(25,0, 43,8)

36,5^b(24,7, 49,6)

Трива&= #1083;ість відповіді
[медіанн= е значення, тижнів (95 % ДІ)]

НД*
(42,0, *)

54^b
(34,3, 70,1)

* Дані не достовірні для визначення верхньої межі довірчого інтервалу.

С&#= 1082;орочення: ДІ – довірчи= 081; інтервал; N – кількість пацієнтів; Н= 044; – не досягнуто; НКК – нирково-клі = 90;инна карцинома.

^a Оцінюєтьс&= #1103; всліпу раді = 86;логічною лабораторіn= 8;ю.

^b О= 094;інюється дослідникаl= 4;и.

Ад’ювантн = 72; терапія НКК

У схемі ад’юв = 72;нтної терапії препарат Су = 90;ент досліджуваl= 3;и у S-TRAC (NCT # 00375674), багатоцентl= 8;овому міжнародноl= 4;у рандомізовk= 2;ному подвійно сл= 10;пому плацебо-кон = 90;рольованом&#= 1091; дослідженнo= 0; за участю пацієнтів з високим ризиком рецидиву НК = 50; після нефректоміo= 1;. Пацієнти повинні бул = 80; мати світлоклітl= 0;нну гістологію прозорих клітин і високий риз = 80;к рецидиву, який визнач = 72;вся як пухлини ≥ Т3 та/або N+. 615= пацієнтів було рандомізовk= 2;но у співвідношk= 7;нні 1 : 1 для отримання або 50 мг препарату С = 91;тент один раз на добу за графіком 4/2, або плацебо. Пацієнти отримували лікування протягом 9 циклів (приблизно 1&n= bsp;рік) або до рецид= 080;ву захворюванl= 5;я, неприйнятнl= 6;ї токсичностo= 0; або відкликаннn= 3; згоди на участь у дослідженнo= 0;.

Основн&#= 1080;м критерієм оцінки ефективносm= 0;і була виживаністn= 0; без захворюванl= 5;я (ВБЗ) у пацієн&= #1090;ів, які отримували = 57;утент, порівняно з плацебо, згідно з незалежною = 94;ентральною оцінкою в сліпому режимі (НЦОС). Загальна виживаністn= 0; була додатковою кінцевою то = 95;кою. Статистичнl= 6; достовірне поліпшення ВБЗ спостерігаl= 3;ося у пацієнтів, які приймал = 80; Сутент, порівняно з плацебо (таблиця 4). Попере&#= 1076;ньо визначені аналізи підгрупи представлеl= 5;о в таблиці 5. На момент аналізу ВБЗ загальні дані про виж= 080;вання не були достовірниl= 4;и, причому пок = 72;зник смертності = 91; пацієнтів становив 141 із= 615 (23 %).

Таблиц&#= 1103; 4.=      Резуль&= #1090;ати виживаностo= 0; без захворюванl= 5;я, оцінені у НЦОС при ад’= 102;вантній терапії НКК (&#= 1087;опуляція пацієнтів, яким призначене лікування) у ході S-TRAC

Показник

СУi= 8;ЕНТ

N =3D 309=

Плk= 2;цебо

N =3D 306=

p-зн= 072;чення^a

ВР^=
a (95 % ДІ)

Медіа= 085;не значення ВБЗ [років (95 % ДІ)]

6,8 (5,8, НД)

5,6 (3,8, 6,6)

0,03

0,76 (0,59, 0,98)

Випадки ВБЗ

113 (36,6%)

144 (47,1%)

Частота ВБЗ за 5 років

59,3%

51,3%

^a P-значен= 085;я на основі ло= 075;рангового критерію, стратифікоk= 4;аного за прогност = 80;чною групою інтегрованl= 6;ї системи стадій Каліфорнійl= 9;ького університеm= 0;у штату Лос-Анджеле = 89; (UISS); ВР базуєтьс= 03; на моделі пропорційнl= 6;го ризику Кокс = 72;, стратифікоk= 4;аній за прогностичl= 5;ою групою UISS.

Скороч&#= 1077;ння: НЦОС – незалежна центральна оцінка в сліпому реж = 80;мі; ДІ – довірчи= 081; інтервал; ВБ= 047; – виживаністn= 0; без захворюванl= 5;я; ВР – відношення ризиків; N – кількість пацієнтів; НКК – нирковокліm= 0;инна карцинома.

Таблиц&#= 1103; 5.     Ви= 078;иваність без захворюванl= 5;я за характер = 80;стиками захворюванl= 5;я на вихідном = 91; рівні

Кіль = 82;ість випадків/вс&#= 1100;ого <= /p>
n/N <= /o:p>

Меді = 72;нне значення ВБЗ <= /o:p>

[рокі= 074; (95 % ДІ)]<= /o:p>

ВР^a
(95 % ДІ)<= /span>

СУТЕНТ

Пла= ;цебо

СУТ= ;ЕНТ

Пла= ;цебо

T3 Середня^b

35/115=

46/112=

НД

(5,2, НД= )

6,4

(4,7, НД= )

0,82

(0,53; 1,28)<= /span>

T3 Висока^c

63/165=

79/166=

6,8

(5,0, НД= )

5,3

(2,9, НД= )

0,77

(0,55; 1,07)<= /span>

T4/Вузл&#= 1086;ва форма^d<= /span>

15/29<= /span>

19/28<= /span>

3,5

(1,2, НД= )

1,7

(0,4; 3,0)

0,62

(0,31; 1,23)<= /span>

Ско= ;рочення: ДІ – довірчий інтервал; ВБЗ – виживаніст= 100; без захворюван= 085;я; ВР – відношення ризиків; N – кількість пацієнтів; n – кількість випадків; НД = – не досягнуто.

^a<= span lang=3DRU> ВР на основі моделі пропорційн= 086;го ризику Кокс&#= 1072;.

^b= T3 Середня: T3, N0 або NX, M0, будь-яка оцінка ступеня зло&#= 1103;кісності за Фурманом, функціонал= 100;ний статус за ECOG 0 а&= #1073;о T3, N0 або NX, M0, оцінка ступеня злоякіснос= 090;і за Фурманом&n= bsp;1, функціонал= 100;ний статус за ECOG > 1.

^c= T3 Висока: T3, N0 або NX, M0, оцінка ступеня злоякіснос= 090;і за Фурманом <= u>> 2, функціонал= 100;ний статус за ECOG > 1.

^d= T4/Вузлова форма: T4, N0 або NX, M0, будь-яка оцінка ступеня злоякіснос= 090;і за Фурманом, будь-який фу&= #1085;кціональни= ;й статус за ECOG або будь-який T, N1-2, M0, будь-яка оцінка ступеня злоякіснос= 090;і за Фурманом, будь-який функціонал= 100;ний статус за ECOG.

Нейроен&= #1076;окринні пухлини підm= 6;лункової залози.

Дослідженн&= #1103; 6 (NCT # 00428= 597) являло собо= 02; багатоцентl= 8;ове міжнародне рандомізовk= 2;не подвійно сліпе плацебо-кон = 90;рольоване дослідженнn= 3; монотерапіo= 1; препаратом = 57;утент за участю пацієнтів з неоперабелn= 0;ною НППЗ (нейрое= 085;докринною пухлиною підшлунковl= 6;ї залози). Пацієнти повинні бул = 80; мати документалn= 0;но підтверджеl= 5;е за критеріями RECIST прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я за останні 12<= span lang=3DRU> l= 4;ісяців; вони були рандомізовk= 2;ні (1 : 1) для отримання або 37,5 мг препарату С = 91;тент (N =3D 86), або плацебо (N= =3D 85) один раз на добу без планового періоду перерви в лікуванні. Основна мет = 72; полягала у порівнянні ВБП у пацієнтів, які отримували = 57;утент, з ВБП пацієн= 090;ів, які отримували плацебо. &= #1030;нші кінцеві точки включали ЗВ, ОЧВ та безпеку. У дослідженнo= 0; було дозволено використанl= 5;я аналогів соматостатl= 0;ну.

Я&#= 1082; рекомендовk= 2;но Комітетом незалежногl= 6; моніторинг&#= 1091; даних, дослідженнn= 3; було припин = 77;но достроково до попередньо визначеногl= 6; проміжного аналізу. Це могло призвести д = 86; переоцінки величини ефекту ВБП. Клінічно значуще поліпшення після препа = 88;ату Сутент віднос&#= 1085;о плацебо при ВБП було помічено як дослідникоl= 4;, так і при незалежній оцінці. Відношення ризиків на користь препарату С = 91;тент спостерігаl= 3;ося в усіх підгрупах характерисm= 0;ик на вихідном = 91; рівні. Дані ЗВ не були до&#= 1089;товірними на момент аналізу. У групі препарату С = 91;тент було 9 летальних наслідків і 21 летальний наслідок – у групі плацебо. Відмічено статистичнl= 6; значущу різницю в ОЧВ, що вказувало н = 72; перевагу препарату С = 91;тент порівняно і = 79; плацебо. Результати ефективносm= 0;і наведено у таблиці 6.

Т&#= 1072;блиця 6.     Ре= 079;ультати ефективносm= 0;і дослідженнn= 3; 6 НППЗ<= o:p>

Парам= етр ефективнос= 090;і

СУ= ТЕНТ
(N =3D 86)<= span style=3D'mso-bidi-font-size:8.0pt'>

Плаце= бо
(N=3D85)

p‑значення

ВР
(95 % ДІ)

Виживаніс= ть без прогресува= 085;ня

[медіанне значення, місяців (95 % Дg= 0;)]

10,2
(7,4, 16,9)

5,4
(3,4, 6,0)

0,000146^a

0,427
(0,271, 0,673)

О= б’єктивна частота відповіді
[%, (95 % ДІ)]

9,3

(3,2; 15,4)

0

0,0066^b

НЗ

Скороче= ;ння: ДІ – довірчи= 081; інтервал; ВР &#= 8211; відношення ризиків; N – кількість пацієнтів; Н= 047; – не застосовуєm= 0;ься; НППЗ – панкреатичl= 5;і нейроендокl= 8;инні пухлини.

^a= Двост&#= 1086;ронній нестратифіl= 2;ований логранговиl= 1; критерій.

^b Точний критерій Фішера.

= Клінічні характерисm= 0;ики.

Показання.=

Гастроі&#= 1085;тестинальн= а стромальна пухлина (ГІС= 055;).

Сутент показаний для лікування гастроінтеl= 9;тинальної стромальноo= 1; пухлини після прогр = 77;сування захворюванl= 5;я або при непереносиl= 4;ості іматинібу мезилату.

Прогрес&#= 1091;юча нирков&#= 1086;клітинна карцинома (НКК).

Сутент показаний для лікування прогресуючl= 6;ї нирковокліm= 0;инної карциноми.=

Ад’ювантн&#= 1072; терапія нирковокліm= 0;инної карциноми (НКК).

Сутент показаний для ад’ювантноo= 1; терапії дорослих пацієнтів і = 79; високим ризиком рец = 80;дивуючої НКК після нефректоміo= 1;.

Про= ;гресуючі нейроендокl= 8;инні пухлини під = 96;лункової залози (НППЗ).<= o:p>

Сутент показаний для лікування прогресуючl= 0;х, добре диференційl= 6;ваних нейроендокl= 8;инних пухлин підшлунковl= 6;ї залози у пац= 110;єнтів з неоперабелn= 0;ним, місцево розповсюджk= 7;ним або метастатичl= 5;им захворюванl= 5;ям.

Протипо&#= 1082;азання.<= /p>
П&#= 1110;двищена чутливість до сунітіні = 73;у малату або будь-якого з компонентіk= 4; препарату.

Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.

Сильні і= нгібітори CYP3A4.

Сильні інгібітори CYP3= A4, такі як кетоконазоl= 3;, можуть підвищуватl= 0; концентрацo= 0;ю сунітінібу = 74; плазмі. Р&= #1077;комендуєть= ;ся вибір альтернатиk= 4;ного супутнього препарату з відсутнім або мінімал= 00;ним потенціалоl= 4; інгібуваннn= 3; ферментів. Одночас= ;не застосуванl= 5;я препарату С = 91;тент із сильним інгібітороl= 4; CYP3A4 кетоконазоl= 3;ом призводило до збільшення на 49 % та 51 % комбінованl= 0;х (сунітініб + первинний активний метаболіт) значень C_max та AUC_0-_=
¥ відповідно після однократноk= 5;о прийому препарату С = 91;тент у здорових добровольцo= 0;в. Одночасне застосуванl= 5;я препарату С = 91;тент разом із сильними інгібітораl= 4;и CYP3A4 (наприклад, кетоконазоl= 3;, ітраконазоl= 3;, еритр= ;оміцин, кларитр= 086;міцин, р= 080;тонавір) може збільшити концентрацo= 0;ю сунітінібу. Сік грейпфрута також може збільшити концентрацo= 0;ю сунітінібу = 74; плазмі. Зниження дози препарату С = 91;тент слід враховуватl= 0;, коли його необхідно застосуватl= 0; разом із сильними інгібітораl= 4;и CYP3A4 (див. розk= 6;. «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Сильні і= ндуктори CYP3A4.

Індук= ;тори CYP3A4, такі як рифампін, можуть знижувати концентрацo= 0;ю сунітінібу = 74; плазмі. Р&= #1077;комендуєть= ;ся вибір альтернатиk= 4;ного супутнього препарату з відсутнім або мінімал= 00;ним потенціалоl= 4; індукуваннn= 3; ферментів. Одночасне застосуванl= 5;я препарату С = 91;тент разом із сильним індуктором CYP3= A4 рифампіном = 87;ризводило до зменшенн= 03; на 23 % та 46 % комбінованl= 0;х (сунітініб + первинний активний метаболіт) значень C_max та AUC_0-_¥ відповідн&= #1086; після одноразовоo= 1; дози препар = 72;ту Сутент у здорових добровольцo= 0;в. Одночасне застосуванl= 5;я препарату С = 91;тент разом із індукторамl= 0; CYP3A4 (наприклад, &#= 1076;ексаметазо= н, фенітоїн, карбамазепo= 0;н, рифампіцин, фенобарбітk= 2;л, препарати звіробою) може знизит = 80; концентрацo= 0;ю сунітінібу. Збільшення дози препарату С = 91;тент слід розглядати, коли його необхідно застосовувk= 2;ти разом із індукторамl= 0; CYP3A4 (див. розд. «Спосі= 073; застосуванl= 5;я та дози»).

Дослідж&= #1077;ння &= nbsp;vitro= інгіk= 3;іції і стимуляці= 11; CYP.

Дослідженн&= #1103; in vitro показали, що &#= 1089;унітініб не індукує т= 072; не інгібує основні ферменти CYP. Дослідженнn= 3; in vitro &= #1074; мікросомах печінки та гепатоцитаm= 3; активності ізоформ CY= P CYP= 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 та CYP4A9/11 показали, що &#= 1089;унітініб і його первинний активний метаболіт н = 77; мають жодни = 93; клінічно значущих лікарських = 74;заємодій із препаратамl= 0;, які можуть бути метабо = 83;ізовані цими ферментами.

Препарати, які подовжують інтервал QT.

Сутент може подовжуватl= 0; інтервал QT. У пацієнтів, які потребу= 02;ть лікування препаратамl= 0;, що подовжую = 90;ь інтервал QT, слід частіше контролюваm= 0;и інтервал QT за допомого= ;ю ЕКГ.

Особливост&= #1110; застосуванl= 5;я.

Г= ;епатотокси = 95;ність.

С&#= 1091;тент може викликати тяжку гепатотоксl= 0;чність, що призводить до печінков = 86;ї недостатноl= 9;ті або летального наслідку. Із загальної когорти вивчення безпеки у < 1 % паціє= ;нтів спостерігаl= 3;ась печінкова недостатніl= 9;ть у клінічних дослідженнn= 3;х. До печінкової недостатноl= 9;ті належать жовтяниця, підвищення рівня транс = 72;міназ і/або гіпербілірm= 1;бінемія у поєднанні = 079; енцефалопаm= 0;ією, коагулопатo= 0;єю та/або нирковою недостатніl= 9;тю. Слід контро = 83;ювати показники функції печінки (аланінамін = 86;трансфераз&#= 1072; (АЛТ), аспартатамo= 0;нотрансфер= 072;за (АСТ) т&#= 1072; білірубін) на початку = 083;ікування, протягом кожного циклу лікування т = 72; відповідно до клінічни = 93; показань. Слід перерв = 72;ти застосуванl= 5;я препарату С = 91;тент при гепатотокс = 80;чності ступен= ;я 3 або 4 до нормалізацo= 0;ї стану. Потріб&#= 1085;о припинити застосуванl= 5;я препарату С = 91;тент пацієнтам, у якиm= 3; не відбулос= 00; нормалізацo= 0;ї стану при гепатотоксl= 0;чності ступеня 3 або 4= , пацієнтам, у яких сп&= #1086;стерігають= ;ся серйозні зміни в аналізах функції печінки, та паціє= ;нтам, які мають інші ознаки = 110; симптом= 080; печінкової недостатноl= 9;ті.

Б&#= 1077;зпеку застосува&#= 1085;ня пре= парату пацієнт= 072;м з рівнем АЛТ або АСТ, що у > 2,5 раза перевищує верхню межу норми (ВМН), або з рівнем, що перевищує ВМН > 5 разів = за наявності метастаз у печінку, не встановленl= 6;.

Панкре&#= 1072;тит.

У пацієнтів із різними с= 086;лідними пухлинами, щ= 086; приймали сунітініб, спостерігаl= 3;и підвищення = 72;ктивності ліпази та амілази в сироватці к = 88;ові. Підвищення активності ліпази було = 090;имчасовим та зазвичай не супроводжуk= 4;алося симптомами панкреатитm= 1; у осіб з різними солідними пухлинами (див. розділ «&= #1055;обічні реакції»).

Повідомлял&= #1080; про серйозн= 10; явища з боку підшлунковl= 6;ї залози, деяк= 110; з них призводили до летального наслідку. За наявності симптомів панкреатитm= 1; пацієнтам слід відмінити сунітініб т = 72; розпочати в= 10;дповідне підтримуючk= 7; лікування.=

Серцев&#= 1086;-судинні захворюванl= 5;я.Повід= ;омлялося про випадки серцево-суд = 80;нних захворюванn= 0;, включаючи серцеву недостатніl= 9;ть, кардіоміопk= 2;тію, ішемію міокарда та інфаркт міокарда, деякі з яких були леталь = 85;ими.

Із загально= ї когорти вивчення безпеки у 3 % пацієнтів l= 9;постерігал= 072;ся серцева недостатніl= 9;ть; у 71 % пацієнтів із серцевою недостатніl= 9;тю повідомлялl= 6;ся про видужання. Л= 077;тальна серцева недостатніl= 9;ть спостерігаl= 3;ась у < 1 % пацієнтів.=

У досліджен= ні ад’ювантноo= 1; терапії НКК у 11 паціє= ;нтів спостерігаl= 3;ося зниження фракції викиду ступеня&nb= sp;2 (фрак= 094;ія викиду лівого шлуночка (ФВ= 051;Ш) становить 40–50= %, зниження на 10–19 % порівняно k= 9; початковим рівнем). У жодного з пацієнтів н = 77; спостерігаl= 3;ося зниження фракції викиду ступеня 3–4. Фракції викиду у трьох з цих одинад= ;цяти пацієнт= 110;в не повернулисn= 3; до ≥ 50 % або до = почат= ;кового рівня на момент останнього вимірюваннn= 3;. У жодного пацієнта, який отримував С = 91;тент, не було діагностовk= 2;но зас= тійної серцевої недостатноl= 9;ті (ЗСН).

П&#= 1072;цієнти, в яких протягом 12 місяців до застосуванl= 5;я препарату С = 91;тент спостерігаl= 3;ися серцеві зах = 74;орювання, такі як інфаркт міокарда (включаючи серйозну/не = 89;табільну стенокардіn= 2;), шунтування коронарних/ = 87;ериферични&#= 1093; артерій, симптоматиm= 5;на ЗСН, гостре порушення м = 86;зкового кровообігу або транзиторнl= 0;й ішемічний напад або тромбоембоl= 3;ія легеневої артерії, бул= 080; виключені з клінічних досліджень препарату С = 91;тент. Пац= ієнти, яким застосовувk= 2;ли антрацикліl= 5; або промене = 74;у терапію серця в анамнезі, та= 082;ож були виключені з деяких досліджень. = 053;евідомо, чи можуть пацієнти з цими супутн= 10;ми захворюванl= 5;ями зазнавати підвищеногl= 6; ризику розвитку дисфункції лівого шлун = 86;чка.

Необхідно розглянути можливість моніторингm= 1; ФВЛШ на початку лікування т = 72; періодично = 85;адалі за клінічними показаннямl= 0;. Ретельно стежити за наявністю у пацієнтів клінічних ознак та симптомів З= 057;Н. Слід припин = 80;ти застосуванl= 5;я препарату Сутент пацієнтам, у яких спостерігаn= 2;ться клінічні прояви ЗСН. Неl= 6;бхідно пере&= #1088;вати застосуванl= 5;я препарату і= ;/або зменшити дозу пацієн = 90;ам без клінічних ознак ЗСН, у яки&= #1093; фракція викиду більш = 77; н&#= 1110;ж на 20= %, але менше ніж на 50 % нижча від початковог&#= 1086; рівня або нижча нижн<= /span>ь&#= 1086;ї меж<= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:8.0pt;mso-ansi-language:UK'>і норм&= #1080;, якщо вихідн = 77; значення фракції викиду не отримано.

Подовж&#= 1077;ння інтервалу QT та пароксизмаl= 3;ьна шлуночкова тахікардія типу «пірует».=

Сутент може викликати дозозалежнk= 7; подовження = 10;нтервалу QT, що може призвести д = 86; підвищення ризику шлуночковиm= 3; аритмій, включаючи пароксизмаl= 3;ьну шлуночкову = 90;ахікардію типу «пірует». Пароксизмаl= 3;ьна шлуночкова тахікардія типу «пірует» сп = 86;стерігалас&#= 1100; у < 0,1 % пацієнтів.Слід контролюваm= 0;и стан пацієнтів, у яких підвищений ризик подовження інтервалу QT, включаючи пацієнтів і = 79; наявністю в анамнезі подовження інтервалу QT, пацієнтів, які приймають антиаритміm= 5;ні препарати, або пацієнтів і = 79; відповідноn= 2; попередньоn= 2; серцевою недостатніl= 9;тю, брадикардіn= 8;ю або порушеннямl= 0; електролітl= 5;ого балансу. Слід розглянути можливість періодичноk= 5;о кон= тролю електр= ;окардіогра = 84; і електролітo= 0;в (нап= ;риклад, магній, калій) протягом лікування препаратом Сутент. <= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:10.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-farea= st-language: UK;mso-bidi-language:UK'>Частіше контролюваm= 0;и інтерва= ;л QT при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і препарату С = 91;тент із сильними інгібітораl= 4;и CYP3A4 або препаратамl= 0;, які мають відомий ефект подов = 78;ення інтервалу QT. Розглянут = 80; можливість зменшення дози препарату Сутент (див. розділи «Сп = 86;сіб застосуванl= 5;я та дози», «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Артеріа&= #1083;ьна гіпертензіn= 3;.

Із загально= ї когорти вивчення безпеки у 29% па= ;цієнтів спостерігаl= 3;ась артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;. У 7 % пацієнтів спостерігаl= 3;ася гіпертензіn= 3; ступеня 3, а у 0,2 % — гіпертензіn= 3; ступеня 4.

Слі= д контролюват= ;и артеріальнl= 0;й тиск на початку лікування та надалі = 79;а клінічними показаннямl= 0;. У разі необхідносm= 0;і розпочати та/або скоригуватl= 0; антигіпертk= 7;нзивну терапію. У разі гіпертензіo= 1; рекомендує= ;ться призупинитl= 0; застосуванl= 5;я препарату Сутент, доки гіпертензіn= 3; не буде контрольовk= 2;ною.

Гіперч&#= 1091;тливість / ангіоневро= 090;ичний набряк.

Якщо у результаті підвищеної чутливості виникає ангіоневроm= 0;ичний набряк, лікування сунітінібоl= 4; потрібно пе = 88;ервати і надати пацієнту стандартну медичну допомогу (ди= 074;. розділ «Побічні реакції»).

Судомн&#= 1110; напади.

У клінічних дослідженнn= 3;х сунітінібу та в період післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я були отримані повідомленl= 5;я про судомні = 085;апади. Пацієнти, як= 110; мають судомні напади і сим= 087;томи синдрому зворотної задньої лей = 82;оенцефалоп&#= 1072;тії, такі як артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;, головний біль, зниження активності, порушення функції мислення, втрата зору, включаючи к = 86;ркову сліпоту, потребують контролю та медичної терапії, включаючи і контроль за гіпертензіn= 8;ю. Рекомендуєm= 0;ься тимчасове п = 88;ипинення застосуванl= 5;я сунітінібу; після купір = 91;вання нападу, за рішенням лікаря, ліку= 074;ання сунітінібоl= 4; можна поновити (див. розділ «Побічні реакції»).

Гемора&#= 1075;ічні прояви та перфорація внутрішніх органів.

Геморагічн&= #1110; прояви, деяк= 110; з яких були л&#= 1077;тальними, включали кровотечі ШКТ, дихальн= 080;х шляхів, пухлин, сечовивіднl= 0;х шляхів та мозкові крововиливl= 0;. Із загальної когорти вивчення безпеки у 30% па= ;цієнтів спостерігаl= 3;ися геморагічнo= 0; прояви, вклю= 095;аючи прояви ступеня 3 або 4= у 4,2 % пацієнтів. Найчастішоn= 2; геморагічнl= 6;ю побічною реакцією бу = 83;а носова кровотеча, а шлунково-ки = 96;кові кровотечі були найпош = 80;ренішим проявом ступеня&nb= sp;≥&nbs= p;3.

У пацієнтів, які отримували = 57;утент, спостерігаl= 3;ися кровотечі, пов’язані з пухлиною. Ці події можут= 00; виникати раптово, а у <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>разі наявності легеневих пухлин можуть проявлятисn= 3; як т= ;яжке і небезпечне для життя кровох&#= 1072;ркання або легеневий к = 88;ововилив. У клінічних випробуванl= 5;ях спостерігаl= 3;ись легеневі кровотечі, деякі з них були летальними; вони спостеріга&= #1083;ись у пацієнтів, які отримували = 57;утент при метастатичl= 5;ій НКК= , ГІСП і метастатичl= 5;ому ракові легенів. Сут= 077;нт не затвердженl= 0;й для застосуванl= 5;я пацієнтам і= ;з раком легенів.

У пацієнтів і = 79; інтраабдомo= 0;нальними злоякіснимl= 0; утвореннямl= 0;, які отримували = 57;утент, було зареєстровk= 2;но серйозні, іноді летал= 00;ні шлунково-ки = 96;кові ускладненнn= 3;, включаючи шлунково-ки = 96;кову перфорацію.

Слід вк = 83;ючити серію клінічних а = 85;алізів крові та фізикальниm= 3; оглядів в клінічну оцінку випадків кровотечі.<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>

Синдром лізису пухл = 80;ни (СЛП).

Випадки СЛП, іноді летальні, спостерігаl= 3;ися у клінічних випробуванl= 5;ях та під час післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я, переважно в пацієнтів і = 79; НКК або ГІСП. <= /span>Загалом ризик СЛП існує для пацієнтів, які мають високе пухлинне навантаженl= 5;я до початку лікування. Слід контролюваm= 0;и стан таких пацієнтів щодо СЛП і проводити відпо= ;відне лікуван= 085;я.

Аневри&#= 1079;ми та артеріал= 00;на диссекція.=

Застосуван&= #1085;я інгібіторіk= 4; шляху судин = 85;ого ендотеліалn= 0;ного фактора росту паціє = 85;там з гіпертонієn= 2; або без неї може сприят = 80; формуванню аневризм та/або артер= 080;альних дисекцій. Перед початком прийому сунітінібу слід ретельно розгля&#= 1085;ути цей ризик у пацієнтів з такими факторами р = 80;зику, як гіпертонія або аневризма в анамнезі.

Тромбот&= #1080;чна мікроангіоl= 7;атія.

Тромботичн&= #1072; мікроангіоl= 7;атія (ТМА), включаю&= #1095;и тромботичнm= 1; тромбоцитоl= 7;енічну пурпуру та гемолітичнl= 0;й уремічний синдром, що і&#= 1085;оді призводила до ниркової недостатноl= 9;ті або летального наслідку, спостерігаl= 3;ася в клінічних дослідженнn= 3;х та в постреє= 089;траційний період застосуванl= 5;я препарату С = 91;тент як монотерапіo= 1; та у комбінації = 79; бевацизумаk= 3;ом. Сутент не схвалений для застосуванl= 5;я в комбінаці= 11; з бевацизумаk= 3;ом. Слід припинити застосуванl= 5;я препарату С = 91;тент пацієнтам, m= 1; яких розвинуласn= 3; ТМА. Спостерігаl= 3;ося зникнення ефектів ТМА після припинення застосуван&= #1085;я препарату Сутент.

Протеїн&= #1091;рія.

С&#= 1087;остерігала= ся протеїнуріn= 3; та нефротич = 85;ий синдром. Деякі із цих випадків призводили до ниркової недостатноl= 9;ті та летальни = 93; наслідків. Слід спостерігаm= 0;и за станом п&#= 1072;цієнтів щод= о розвитку або погіршення протеїнуріo= 1;. Слід проводити вихідний і періодичниl= 1; аналіз сечі під час лікування з подальшим вимірюваннn= 3;м рівня білка = 074; добовій сеч= 10; відповідно до клінічни = 93; показань. Слід перервати застосуванl= 5;я препарату С = 91;тент і зменшити= дозу при= досягненні рівня білка = 074; добовій сеч= 10; 3 г або більше. Слід припинити застосуванl= 5;я препарату С = 91;тент пацієнтам і= ;з нефротичниl= 4; синдромом або повторними = 77;пізодами рівня білка = 074; доб= овій сечі 3 г або більше, незважаючи на зниження дози. Безпека продовженнn= 3; терапії препаратом = 57;утент для= пацієнтів із помірною та т= ;яжкою протеїнуріn= 8;ю не оцінюваласn= 3;.

Ш= ;кірна токсичністn= 0;.

Були повідомленl= 5;я про серйозн= 10; шкірні побі = 95;ні реакції, включаючи мультифорl= 4;ну еритему (МЕ), синдром Сті = 74;енса–Джонс&#= 1086;на (ССД) та токси&= #1095;ний епідермальl= 5;ий некроліз (ТЕН), деякі з яких були летальними. = 057;лід остаточ= 085;о припинити застосуванl= 5;я препарату Сутент= ; при цих серйоз&#= 1085;их шкірних побічних реакціях. Нек= ;ротичний фасциїт, у том= 091; числі летальні випадки, був зареєстровk= 2;ний у пацієнтів, які отримували = 57;утент, включаючи ділянку промежини т = 72; формування фістул. Слід припинити застосуванl= 5;я препарату С = 91;тент пацієнтам, m= 1; яких розвиваєтьl= 9;я некротичниl= 1; фасциїт.

Синдром зворотної задньої лейкоенцефk= 2;лопатії.<= /p>
Повідом&= #1083;ялось про випадки синдрому зворотної задньої лей = 82;оенцефалоп&#= 1072;тії (СЗЗЛ) у < 1 % пацієнтів, деякі з яких були летальними. = 059; пацієнтів може спосте = 88;ігатись гіпертонія, головний біль, знижен= 085;я активності, = 087;орушення мислення та втрата зору, включаючи коркову сліпоту. Для підтверджеl= 5;ня діагнозу необхідне проведення магнітно-ре = 79;онансної томографії. = 053;еобхідно призупинитl= 0; застосуванl= 5;я препарату С = 91;тент до купірува = 85;ня стану. Безпека повторного застосуванl= 5;я препарату С = 91;тент пацієнтам з = 057;ЗЗЛ невідома.=

Дисфунк&= #1094;ія щитовидної залози.

&= #1042;ипадки гіпертиреоk= 9;у, інколи з подальшим гіпотиреозl= 6;м, бул= и зареєстровk= 2;ні в клінічних випробуванl= 5;ях і після реєс= 090;рації препарату Сутент.

Слід контролюваm= 0;и функцію щитовидної залози на початку лік = 91;вання, періодично під час лікування т = 72; за клінічни = 84;и показаннямl= 0;. Необхідно ретельно стежити за с= 090;аном усіх пацієнтів н = 72; наявність симптомів дисфункції щитовидної залози, включаючи гіпотиреоз, гіпертиреоk= 9; і тиреоїдит, протягом лікування препаратом = 57;утент. У разі необхідносm= 0;і розпочинатl= 0; та/або кориг= 091;вати терапію при дисфункції щитовидної залози.

Гіпоглі&= #1082;емія.

С&#= 1091;тент може викликати симптоматиm= 5;ну гіпоглікемo= 0;ю, яка може призвести д = 86; втрати свідомості або вимагат = 80; госпіталізk= 2;ції. Гіпоглікемo= 0;я виникала у клінічних дослідженнn= 3;х у 2 % пацієнтів, які отримували = 57;утент для лікування поширених Н= ;КК (дос = 83;ідження 3) і ГІСП (дослідженн= я 1), і приблизно у 10&= nbsp;% пацієнтів, які отримували = 57;утент для лікування Н = 55;ПЗ (дослідженн= я 6). У разі отримання препарату Сутент при НППЗ у всіх пацієнтів і = 79; гіпоглікемo= 0;єю аномалій у гомеостазі глюкози не спостерігаl= 3;ось. Зниження рівня глюко = 79;и в крові може бути більшим= ; у пацієнтів і = 79; цукро= ;вим діабето= 084;. Слід перевіряти рівень глюкози в кр= 086;ві на початку лік = 91;вання, регуляр= 085;о під час лікува&#= 1085;ня, за клінічними показаннямl= 0; і після припинення засто= ;сування препарат<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>у Сутент. Пацієн&#= 1072;м із цукровим діабетом слід оцінит&= #1080; нео= бхідність коригу= ;вання антидіабетl= 0;чної терапії &#= 1076;ля мінімізаціo= 1; ризику гіпоглікемo= 0;ї.

Остеоне&= #1082;роз щелепи

= Остео= ;некроз щелепи (ОНЩ) спостерігаk= 4;ся у пацієнтів, які отримували Сутент. Одночасний вплив інших факторів ризику, таки= 093; як застосув = 72;ння бісфосфонаm= 0;ів або стомато = 83;огічні захворюванl= 5;я/ інвазивні стоматологo= 0;чні процедури, може збільшити ризик ОНЩ. Сл&#= 1110;д проводити огляд ротової порожнини перед почат = 82;ом лікування препаратом Сутент та періодично = 87;ід час терапії. Пацієнтам необхідно надати реко = 84;ендації стосовно належної гігієни рот = 86;вої порожнини. Призупинитl= 0;, якщо це можливо, лікування п = 88;епаратом Сутент принаймні з = 72; 3 тижні до зап&= #1083;анованої стоматологo= 0;чної операції аб = 86; інвазивних стоматологo= 0;чних процедур. Пр= 080;пинити лікування препаратом Сутент у раз= 110; розвитку ОН = 65; до його повного загоєння.=

Погірше&= #1085;ня загоєння ра = 85;.

У пацієнтів, які отримували лікування п = 88;епаратом Сутент, спос= 090;ерігалось погіршення загоєння ра = 85; (див. розділ «Побічні реакції»). Перед плано = 74;им хірургічниl= 4; втручанням слід принаймні з = 72; 3 тижні призупинитl= 0; терапію препаратом = 57;утент. Не слід застосовувk= 2;ти препарат пр = 80;наймні протягом 2 тижнів післ= 03; великого хірургічноk= 5;о втручання т = 72; до адекватногl= 6; загоєння рани. Безпек= 072; відновл= 077;ння лікування препаратом = 57;утент після усунення ускладнень загоєння рани встановленk= 2; не була.

Ембріоф&= #1077;тальна токсичністn= 0;.

З огляду на результат<= /span>и досліджень на тваринах = 110; механізму дії, Сутент може спричинити шкоду плоду при застосу = 74;анні вагітним жінкам. Введення с= ;унітінібу вагітним самицям щурів і кролів протягом періоду органогенеk= 9;у призвело до тератогеннl= 6;сті, приблизно в 5,5 та 0,3 раза відпов&#= 1110;дно більшої порів= ;нняно з такою при комбінованій<= span lang=3DUK> систем= ;ній експозиції [ком = 73;інована площа під кривою (AUC) суні = 90;інібу та його активного м = 77;таболіту] у пацієнтів, які застосовувk= 2;ли рекомендовk= 2;ну добову дозу (&#= 1056;ДД) 50 мг.

Слід попередити вагітних жінок про потенційниl= 1; ризик для плода. Слід рекомендувk= 2;ти жінкам репродуктиk= 4;ного віку застосовувk= 2;ти ефективні засоб&= #1080; контра= ;цепції під час лікування п = 88;епаратом Сутент і протягом 4 тижнів після останньої дози (див. розk= 6;іл «Застосуваl= 5;ня у період вагітності та годуванн= 03; груддю»).

Застосу&= #1074;ання дітям.

<= span lang=3DRU>Безпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату С = 91;тент у дітей не встановленo= 0;.

Застосу&= #1074;ання пацієнтам літнього ві = 82;у.

Із 825 пацієн&#= 1090;ів із ГІСП або метастатичl= 5;ою НКК, які отримували = 57;утент у клінічних дослідженнn= 3;х, вік 277 (34 %) становив ві = 76; 65 l= 8;оків. У дослідженнo= 0; НППЗ 22 пацієн&#= 1090;ам (27 %), які отримували = 57;утент, було 65 років і більше. Жодн= 080;х загальних відмінностk= 7;й у безпеці та ефективносm= 0;і між цими пацієнтами та пацієнта = 84;и молодшого віку не спостерігаl= 3;ося. Серед 158 = паціє= ;нтів, яким було не менше 65 <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>років= ;, які отримували = 57;утент/плаце&= #1073;о як ад’ювант = 85;у терапію НКК, 50 пацієнтів (16 %) були віком 65 р= оків і старші. Спі&#= 1074;відношення ризиків для виживаностo= 0; без ознак захворюванl= 5;я становило 0,59 (95 % ДІ: 0,36, 0,95). Серед п= 072;цієнтів віком від 65 l= 8;оків, які отримували = 57;утент/плаце&= #1073;о як ад’ювант = 85;у терапію &#= 1053;КК, &#= 1091; 50 пацієнтів (16 %) групи препарату С = 91;тент спостерігаl= 3;ася побічна реакція 3–4 ступеня у &#= 1087;орівнянні з 15 пацієнтам = 80; (5 %) у групі плацебо.

Печінко&= #1074;а недостатніl= 9;ть.

При застосуванl= 5;і препарату С = 91;тент пацієнтам і = 79; порушеннямl= 0; функції печінки класу A або B за класифікацo= 0;єю Чайлда – П’ю не потрібне коригуваннn= 3; початкової дози. При застосуванl= 5;і препарату Сутент паці= 08;нтам із порушеннямl= 0; функції печінки лег = 82;ого або помірного ступеня тяжкості (класу A або B з&#= 1072; класифікацo= 0;єю Чайлда – П’ю) коригуваннn= 3; дози не потрібне. Застосуван&#= 1085;я препарату Сутент хвор = 80;м із тяжким (клас C за класифікацo= 0;єю Чайлда – П’ю) порушенням функції печінки не досліджуваl= 3;ось.

Ниркова недостатніl= 9;ть.

При застосуванl= 5;і препарату С = 91;тент пацієнтам без діалізу із легким (CLcr 50R= 11;80 l= 4;л/хв), помірним (CLcr 30–< 50 мл/хв) або тяжким (CLcr < 30 l= 4;л/хв) порушенням функції нирок не потрібне коригуваннn= 3; дози (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»). Пацієнтам і = 79; ТСНН, які пер&#= 1077;бувають на гемодіал= 10;зі, корекція по = 95;аткової дози не потрібна. Проте, порівняно і = 79; пацієнтами = 79; нормальною функцією нирок, експозиція = 89;унітінібу у пацієнтів із ТСНН при гемодіалізo= 0; на 47 % нижча. Тому наступні дози можуть бути поступово з = 73;ільшені до 2 разів із урахуванняl= 4; безпеки та переносимоl= 9;ті.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (= 23 мг) натрію в 1 капсулі, тобто практично вільний від = 085;атрію.

Заст= ;осування у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Вагітні&= #1089;ть.

Огляд інформації стосовно ризиків.

З огляду на ре= 079;ультати досліджень репродуктиk= 4;ної функції на т= 074;аринах і механізму дії Сутент може спричинити шкоду плоду при застосу = 74;анні вагітним жі = 85;кам (див. розділ «&= #1060;армакодина= ;міка»). Не існує жодних дани = 93; щодо вагітних жінок для інформуванl= 5;я про ризик, пов’язаний із лікарськ = 80;м засобом. У дослідженнo= 0; розвитку та репродуктиk= 4;ної токсичностo= 0; на тваринах пероральне застосуванl= 5;я сунітінібу = 91; вагітних са = 84;иць щурів та кролів протягом органогенеk= 9;у призвело до тератогеннl= 0;х ефектів (ембріональ = 85;их, черепно-лиц= 00;ових і скелетних вад розвитк = 91;), які були відповідно = 91; 5,5 і 0,3 = раза більшими в порівнянні = 79; такими при комбіно = 74;аній AUC (комбінован = 72; системна експозиція сунітінібу плюс його активного метаболіту) = 091; пацієнтів, які отримували рекомендовk= 2;ну добову дозу 50 мг. Сл&= #1110;д попередити жінок репродуктиk= 4;ного віку про потенційниl= 1; ризик для плода.

Очікува = 85;ий фоновий ризик виникнення основних вроджених вад і викидн= 103; для зазначе = 85;их груп невідомий. Усі вагітності мають фоновий ризик появи = 074;роджених вад розвитк = 91;, викидня або інших неспр = 80;ятливих наслідків. У загальній популяції США прогнозоваl= 5;ий фоновий ризик основ = 85;их вроджених вад і викиднів пр = 80; клінічно визнаній вагітності становить 2–4 % та 15–20 % відповідно.

Лактаці&= #1103;.

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>Немає інформації про наявність с = 91;нітінібу та його метаболітіk= 4; у грудному молоці люди = 85;и. Сунітініб т = 72; його метаболіти виділялися = 74; молоко щурі = 74; у концентрацo= 0;ях, до 12 разів вищих, ніж у плазмі кров= 10;. Чере = 79; потенційну можливість серйозних побічних реакцій у грудних дітей жінці, яка годує груддю, реко= 084;ендовано не годувати груддю під час лікуван = 85;я препаратом = 57;утент і щонайменш = 77; протягом 4 тижні= ;в після прийо = 84;у останньої дози.

Чоловік&= #1080; і жінки репродуктиk= 4;ного віку.

Сутент може спричинити шкоду плоду при застосу = 74;анні вагітним жінкам (див. розk= 6;іл «Вагітністn= 0;»).

Тестува&= #1085;ня під час вагітності

Перед початком лікування препаратом = 57;у&#= 1090;ент необхідно перев&#= 1110;рити жінок репродуктиk= 4;ного віку на наявність вагітності.

Контрац&= #1077;пція

Жінк&= #1080;. Слід порадити жінкам репродуктиk= 4;ного віку використовm= 1;вати ефективну контрацепцo= 0;ю під час лікування препаратом = 57;утент і принаймні протягом 4 тижнів після прийо = 84;у останньої дози.

Чоло&= #1074;іки. З огляду на ре= 079;ультати досліджень репродуктиk= 4;ної функції на т= 074;аринах слід порадити пацієнтам чоловічої статі та їх п&#= 1072;ртнеркам репродуктиk= 4;ного віку застос = 86;вувати ефективну контрацепцo= 0;ю під час ліку= 074;ання препаратом = 57;утент і протягом 7 m= 0;ижнів після останньої дози.

Безплід&= #1076;я

З огляд&= #1091; на результа = 90;и досліджень репродуктиk= 4;ної функції на тваринах Сутент може погіршуватl= 0; фертильнісm= 0;ь чоловіків і жінок.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Препар= 072;т Сутент має незначний вплив на зда= 090;ність керувати транспортнl= 0;ми засобами аб = 86; працювати з = 110;ншими механізмамl= 0;. Пацієнтів слід попередити = 87;ро можливе виникнення реакції запаморочеl= 5;ня під час лікування с = 91;нітінібом.

Спосіб застосуванl= 5;я та дози.

Рекомендо&#= 1074;ана доза при ГІС= 055; та прогресуючі&= #1081; НКК.

Рек= ;омендована доза препарату С = 91;тент при ГІСП та п&#= 1088;огресуючій НКК становить 50 мг перорально один раз на добу за графіком 4 тижні лікування з подальшою п = 77;рервою в 2 тижні (графік 4/2) до прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або виникне = 85;ня неприйнятнl= 6;ї токсичностo= 0;. С&= #1091;тент можна приймати незалежно від прийому їжі.

= Рекомендо&#= 1074;ана доза при ад’ювант= ;ній терапії НК= К.

Р&#= 1077;комендован= а доза препарату С = 91;тент при ад’= 02;вантній терапії НКК= становить 50 мг перорально один раз на добу за графіком 4 тижні лікування з подальшою п = 77;рервою в 2 тижні (графік 4/2) протягом дев’яти цик = 83;ів по 6 тижнів. С&#= 1091;тент можна приймати незалежно від прийому їжі.

Р= ;екомендова = 85;а доза при НПП= 047;.

Рек= ;омендована доза препарату С = 91;тент при НППЗ становить 37,5 мг перорально один раз на добу до прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або виникне = 85;ня неприйнятнl= 6;ї токсичностo= 0;. Сутент можна приймати незалежно від прийому їжі.

Модифік&= #1072;ція дози.

Перериванн&= #1103; та/або модифікаціn= 3; дози зі збіл= 100;шенням або зменшенням на 12,5 мг зале&= #1078;но від індивід = 91;альної безпеки та переносимоl= 9;ті. Максима= 083;ьна доза, що застосовувk= 2;лась у дослідженнo= 0; НППЗ, становила 50 мг на добу.<= span lang=3DRU style=3D'mso-ansi-language:UK'> Мінімальна доза, що застосовувk= 2;лась у досліджен = 85;і ад’ювантноo= 1; терапії НКК, &#= 1089;тановила 37,5 мг на добу.=

Сильн= ;і інгібітори CYP3= A4

Вибер= іть альтернатиk= 4;ний супутній пр = 77;парат з відсутнім або мінімальниl= 4; потенціалоl= 4; інгібуваннn= 3; ферментів. У разі якщо уникнути одночасногl= 6; застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Сутент із си= 083;ьним інгібітороl= 4; CYP3A4 не вдається, сл= 110;д розглянути можливість зниження дози препар = 72;ту Сутент до мі= 085;імальної (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»): 37= ,5 мг перорально один раз на добу за графіком 4 ти&#= 1078;ні лікування з подальшою перервою в 2 тижні (графі= 082; 4/2) при ГІСП і НКК або 25 м&= #1075; пероральнl= 6; один раз на добу при НПП= 047;.

Сильні &= #1110;ндуктори CYP3A4

Вибері&#= 1090;ь альтернатиk= 4;ний супутній пр = 77;парат з відсутнім або мінімальниl= 4; потенціалоl= 4; індукуванн&#= 1103; ферментів. У разі якщо уникнути одночасногl= 6; застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Сутент із си= 083;ьним індуктором CYP3A4 не вдається, слід розглянути можливість підвищення дози препарату С = 91;тент до максимальної: = 87,5 мг перора&#= 1083;ьно один раз на добу за графіком 4 ти&#= 1078;ні лікування з подальшою перервою в 2 тижні (графі= 082; 4/2) при ГІСП і НКК або 62,5 мг один раз на добу при НППЗ. Якщ&= #1086; доза збільшена, слід уважно стежити щодо появи= ; ознак побічн&#= 1080;х реакцій (див. розk= 6;іл «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Пацієн&#= 1090;ам із ТСНН, які перебуваютn= 0; на гемодіалізo= 0;, корекція початкової дози не потрібна. Однак, зважа= 102;чи на зменшену = 077;кспозицію препарату у пацієнтів і = 79; ТСНН, порівняно з пацієнтами = 79; нормальною функцією нирок, наступні дози можуть = 073;ути поступово збільшені н = 77; більше ніж у 2 рази на основі дани = 93; з безпеки та переносимоl= 9;ті (див. розділ «&= #1060;армакодина= ;міка»).

Діти.

Безпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату Сутент дітя = 84; не встановленo= 0;.

Пер= ;едозування.

<= span lang=3DRU>Лікування передозуваl= 5;ня препаратом = 57;утент повинно складатися із загальни = 93; підтримуючl= 0;х заходів. Специфічниl= 1; антидот для передозуваl= 5;ня препаратом = 57;утент відсутній. Якщо існуют= 00; показання, виведення препарату, який не абсорбувавl= 9;я, повинно бут = 80; досягнуто шляхом блювання аб = 86; промивання шлунку. Були повідомленl= 5;я про випадко = 74;е передозуваl= 5;ня; ці випадки були пов’язані з побічними реакціями відповідно до відомого профілю безпеки препарату С = 91;тент або ж без побічних реакцій. У доклінічниm= 3; дослідженнn= 3;х смертність спостерігаl= 3;ася вже при введенні 5 добових до = 79; 500 мг/кг (3000 мг/м2) у щурів. При цій дозі ознаки токсичностo= 0; включали порушення координаціo= 1; м’язів, трем= 090;іння голови, гіпоактивнo= 0;сть, виділення з очей, пілоерекціn= 2; та шлунково-ки = 96;кові розлади. Смертність = 10; аналогічні ознаки токсичностo= 0; спостерігаl= 3;ися при менших дозах при введенні пр = 86;тягом більш тривалого терміну.

Поб= ;ічні реакції.

Найбільш важливі серйозні побічні реакції (у тому числі з летальним наслідком), пов’язані і = 79; застосуванl= 5;ям сунітінібу, = 211; це ниркова недостатніl= 9;ть, серцева недостатніl= 9;ть, емболія легеневої артерії, перфорація кишкового тракту та крововиливl= 0; (наприклад, шлунково-ки = 96;кова кровотеча, крововиливl= 0; в дихальних шляхах, з пухлини, в сечовивіднl= 0;х шляхах або в мозок). До найбільш поширених п = 86;бічних реакцій будь-якого ступеня (що відзначалиl= 9;я у ході досліджень за участю па= 094;ієнтів з нирковокл= 10;тинною карциномою, = 075;астроінтес&= #1090;инальними стромальниl= 4;и пухлинами т = 72; прогресуюч&= #1080;ми нейроендокl= 8;инними пухлинами підшлунковl= 6;ї залози) належать зниження апетиту, зміни сприйняття смаку, артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;, стомлюваніl= 9;ть, розлади з боку травно = 75;о тракту (тобт= 086; діарея, нудота, стоматит, диспепсія т = 72; блювання), знебарвленl= 5;я шкіри та синдром долонно-під = 86;шовної еритродизеl= 9;тезії. Протягом подальшого лікування інтенсивніl= 9;ть цих симптомів може знижуватисn= 0;. П= 110;д час лікування може розвинутисn= 0; гіпотиреоз. Д= 086; поширених побічних реакцій на лікарський засіб належать розлади з боку систем = 80; крові (наприклад, нейтропеніn= 3;, тромбоцитоl= 7;енія та анемія).

До явищ з летальним наслідком, які були розцінені я = 82; можливо пов’язані і = 79; сунітінібоl= 4;, належать поліорганнk= 2; недостатніl= 9;ть, дисеміноваl= 5;е внутрішньоl= 9;удинне згортання, перитонеалn= 0;на кровотеча, недостатніl= 9;ть наднирковиm= 3; залоз, пневм= 086;торакс, шок та раптова смерть.

Нижче наведено перелік побічних реакцій, про розвиток яких повідо = 84;ляли у пацієнтів = 110;з гастроінтеl= 9;тинальними стромальниl= 4;и пухлинами, метастатичl= 5;ими нирковокліm= 0;инними карциномамl= 0; та прогресу= 02;чими нейроендокl= 8;инними пухлинами підшлунковl= 6;ї залози. Інформацію про ці побічні реакції бул = 86; взято з об’єднаних даних щодо 7115 пацієнтів. Побічні реакції подано за класами сис = 90;ем органів, частотою та ступенем тяжкості (згідно з критеріями NCI-CTCAE). Перелік також включ = 72;є побічні реакції, які спостерігаl= 3;ися в рамках клінічних досліджень = 91; післяреєстl= 8;аційний період. У межах кожно= 11; групи частоти побічні реакції наведено у п= 086;рядку зниження серйозностo= 0;. Ч= 072;стота визначаєтьl= 9;я як дуже част= 086; (≥ 1/10), часто (від ³ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ³ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ³ 1/10 000 до < 1/1 = 000), дуже рідко (< = ;1/10 000), невідомо (неможливо встановити за наявною інформацієn= 2;).

<= span style=3D'text-decoration:none'>

Поб= ;ічні реакції, зареєстровk= 2;ні в ході клінічних досліджень=

Ін= 092;екції та інвазії=

Час= ;то: ві= 088;усні інфекції^a, респіраторl= 5;і інфекційні захворюванl= 5;я^b^,*, абсцес^с,*, грибкові інфекції^d, інфекції сечовивіднl= 0;х шляхів, інфекції шк= 10;ри^e (та флегмонk= 2;), сепсис^f^,<=
/span>*

Неч= ;асто: не= 082;ротичний фасциїт*, бактеріальl= 5;і інфекції^g

З боку систем = 80; крові та лімфатичноo= 1; системи=

Дуж= ;е часто: нейтропені&= #1103;, тромбоцитоl= 7;енія, анемія, лейк= 086;пенія

Час= ;то: лі= 084;фопенія

Неч= ;асто: па= 085;цитопенія

Рід= ;ко: тр= 086;мботична мікроангіоl= 7;атія^h^,*

З боку імунно= 11; системи

Неч= ;асто: гіперчутли&= #1074;ість

Рід= ;ко: ангіоневро&= #1090;ичний набряк

З боку ендокринноo= 1; системи=

Дуж= ;е часто: гіпотиреоз=

Неч= ;асто: k= 5;іпертиреоз

Рід= ;ко: тиреоїдит

З боку метаболізмm= 1; та травленн= 03;

Дуж= ;е часто: зниже= ;ння апетитуⁱ

Час= ;то: д&#= 1077;гідратація= , г&#= 1110;поглікемія=

Рід= ;ко: с&#= 1080;ндром лізису пухлини*

З боку психік = 80;

Дуж= ;е часто: безсо= ;ння

Час= ;то: д&#= 1077;пресія

З боку нервової системи=

Дуж= ;е часто: запам= ;орочення, головний біль, порушення с = 87;рийняття смаку^j

Час= ;то: п&#= 1077;риферична невропатія, парестезія, гіпестезія, гіперестезo= 0;я

Нечасто: = внутр= ;ішньочереп = 85;ий крововилив*, інсульт*, тра&#= 1085;зиторна ішемічна атака

Рід= ;ко: с&#= 1080;ндром зворотної задньої енцефалопаm= 0;ії*

З боку органі = 74; зору

Час= ;то: періорбітаl= 3;ьний набряк, набряк пові = 82;, посилена сл= 00;озотеча

З боку серця=

Час= ;то: ішемія міокарда^k^,*, зниження фракції викиду^l

Неч= ;асто: за= 089;тійна серцева недостатніl= 9;ть, інфаркт міо = 82;арда^m^,*, серцева недостатніl= 9;ть*, кардіоміопk= 2;тія*, перикардіаl= 3;ьний випіт, подовження інтервалу QT на електрокарk= 6;іограмі

Рід= ;ко: не= 076;остатність лівого шлуночка*, шлуночкова тахікардія типу «пірует»<= /p>
З боку су= 076;инної системи

Дуж= ;е часто: артер= ;іальна гіпертензіn= 3;

Час= ;то: т&#= 1088;омбоз глибоких ве = 85;, припливи, гіперемія<= /span>

Нечасто: = крово= ;теча з пухлини*

Невідо&#= 1084;о: аневризми т = 72; артеріальнk= 2; дисекція*

З боку систем = 80; органів грудної клітки та середостінl= 5;я

Дуж= ;е часто: задишка, носова кровотеча, кашель

Час= ;то: е&#= 1084;болія легеневої артерії*, плевральниl= 1; випіт*, гемоптизис, задишка при фізичному н = 72;вантаженні, біль у роті та горліⁿ (а також у горлі та гортані), закладенісm= 0;ь носа, сухіст= 100; слизової носа

Нечасто: = леген= ;ева кровотеча*, дихальна недостатніl= 9;ть*=

З боку травного тракту

Дуж= ;е часто: стоматит^{<=
span
style=3D'mso-ansi-language:EN-US'>o}, біль у животі^p, блювання, діарея, диспепсія, нудота, запо= 088;

Час= ;то: г&#= 1072;строезофаг= еальна рефлюксна хвороба, дис= 092;агія, шлунково-ки = 96;кова кровотеча*, езофагіт*, здуття живота, дискомфорт = 91; животі, ректальна геморагія, к= 088;овотеча з ясен, виразки у роті, прокталгія, хейліт, геморой, глосодинія, біль у роті, сухість у роті, метеоризм, дискомфорт = 91; роті, відрижка<= /p>
Нечасто: = шлунк= ;ово-кишкова (та кишкова) перфорація^q,*, панкреатит, анальна нориця, колі= 090;^r

З боку печінк = 80; та жовчовивідl= 5;их шляхів

Нечасто: = печін= ;кова недостатніl= 9;ть*, холецистит^s,* порушення функції печінки

Рід= ;ко: ге= 087;атит
= З боку шкіри та підшкірних тканин

Дуже часто: зміна кольору шкі = 88;и^t, синдром долонно-під = 86;шовної еритродизеl= 9;тезії, висипання^u, зміна кольору волосся, сухість шкіри

Часто: лущенн&#= 1103; шкіри, шкірн= 110; реакції^v, екзема, пухирі, еритема, алопеція, акне, свербі= 078;, гіперпігмеl= 5;тація шкіри, ураження шк= 10;ри, гіперкератl= 6;з, дерматит, ураження нігтів^w

Рідко: мульти&#= 1092;ормна еритема*, синдром Стівенса – Д= 078;онсона*, гангренознk= 2; піодермія, токсичний епідермальl= 5;ий некроліз*=

З боку кістково-м’= 03;зової системи та сполучних тканин

Дуж= ;е часто: біль у кінцівках, артралгія, біль у спині

Час= ;то: кі= 089;тково-м’язо= вий біль, м’язов= 110; спазми, міалгія, слабкість у м’язах

Неч= ;асто: ос= 090;еонекроз щелепи, нориця*

Рід= ;ко: ра= 073;доміоліз*, міопатія<= /p>
З боку ни= 088;ок та сечовивіднl= 0;х шляхів

Час= ;то: ни= 088;кова недостатніl= 9;ть*, гостра ниркова нед = 86;статність*, хроматурія, протеїнуріn= 3;

Неч= ;асто: кр= 086;вотеча із сечовивіднl= 0;х шляхів

Рід= ;ко: не= 092;ротичний синдром

За= 075;альні розлади та розлади у місці введе = 85;ня препарату<= /span>

Дуж= ;е часто: запалення слизової оболонки, підвищена в = 90;омлюваніст&#= 1100;^x (та загальнk= 2; слабкість), набряк^y (набряк обличчя, набряк та периферичнl= 0;й набряк), гарячка

Час= ;то: бі= 083;ь у грудній клітці, біль, грипоподібl= 5;е захворюванl= 5;я, озноб=

Неч= ;асто: по= 088;ушення загоєння

Ла= 073;ораторні дослідженнn= 3;

Час= ;то: зн= 080;ження маси тіла, зниження кількості л = 77;йкоцитів, підвищення рівня ліпаз = 80;, зниження кількості тромбоцитіk= 4;, зниження рівня гемоглобінm= 1;, підвищення рівня аміла = 79;и^z, підвищення рівня аспартатамo= 0;нотрансфер= 072;зи, підвищення рівня аланінамінl= 6;трансфераз= 080;, підвищення рівня креатиніну = 74; крові, підвищення артеріальнl= 6;го тиску, підви= 097;ення рівня сечової кислоти крові=

Неч= ;асто: пі= 076;вищення рівня креатинфосm= 2;окінази в крові, підв&#= 1080;щення рівня тиреотропнl= 6;го гормону в кр= 086;ві

_________= _________________________________________________________________________

*<= sup> Включа&#= 1102;чи летальні випадки.

П= оєднано такі термін = 80;:

^&#=
1072;Назоф= ;арингіт та герпес ротової пор = 86;жнини.

^b<=
/span> Бронхіт, інфекції нижніх відділів дихальних шляхів, пневмонія т = 72; інфекції дихальних шляхів.

^c Абсцес, абсцес кінцівок, анальний абсцес, абсц= 077;с ясен, абсцес печінки, абсцес підшлунковl= 6;ї залози, абсцес промежини, периректалn= 0;ний абсцес, ректальний = 72;бсцес, підшкірний абсцес та абсцес зуба.

^d<=
/span> Кандидоз стравоходу = 10; кандидоз ротової пор = 86;жнини.

^&#=
1077; Целюліт та інфекції шкіри.

^f<=
/span> Сепсис і септичний шок.

^{g<=
/sup>
Абсцес
черевної
порожнини,
абдомінальl=
5;ий
сепсис,
дивертикулo=
0;т
і
остеомієліm=
0;.}

^{h<=
/sup>
Тромботичнk=
2;
мікроангіоl=
7;атія,
тромботичнk=
2;
тромбоцитоl=
7;енічна
пурпура та
гемолітико-
=
91;ремічний
синдром.}

^{i<=
/sup>
Зниження
апетиту та
анорексія.=}

^j<=
/span> Змінl= 0; відчуття смаку, втрат= 072; відчуття см = 72;ку та порушенн= 03; відчуття смаку.

^kГострий коронарний синдром, стенокардіn= 3;, нестабільн&= #1072; стенокардіn= 3;, оклюзія коронарної артерії та ішемія міокарда.=

^{l =}Зменш= ;ення/відхил= 077;ння від норми фракції вик = 80;ду.

^{m<=
/sup>
Гострий
інфаркт
міокарда,
інфаркт
міокарда та
безсимптомl=
5;ий
інфаркт
міокарда.=}

^n<=
/span> Біль = 91; роті та горлі, біль у горлі та гортані.

^o<=
/span> Стоматит і афтозний стоматит.=

^p<=
/span> Біль = 91; животі, біль у нижніх та верхніх відділах живота.

^q<=
/span> Шлунково-ки = 96;кова перфорація та кишкова п= 077;рфорація.

^{r =}Коліт та ішемічни = 81;коліт

^{s<=
/sup>
Холецистит
та
акалькульоk=
9;ний
холецистит.}

^{t<=
/sup>
Жовтушністn=
0;
шкіри, зміна
кольору
шкіри та пор=
091;шення
пігментаціo=
1;.}

^u Псоріазопоk= 6;ібний дерматит, ексфоліатиk= 4;ний висип, висип, еритематозl= 5;ий висип, фолікулярнl= 0;й висип, генералізоk= 4;аний висип, макулярний висип, макулопапуl= 3;ьозний висип, папульозниl= 1; висип і висипання з= 10; свербінням.

^{v<=
/sup>
Шкірні
реакції та з=
072;хворювання
шкіри.}

^{w<=
/sup>
Ураження
нігтів і
зміна
кольору
нігтів.}

^{x<=
/sup> Втомk=
2;
і астенія.}

^{y<=
/sup>
Набряк
обличчя,
набряк та
периферичнl=
0;й
набряк.}

^{z<=
/sup>Підвищення
рівнів
амілази.}

&n= bsp;

Опис окремих побічних реакцій

Інф= ;екції та інвазії. Були отримані повідомленl= 5;я про випадки = 089;ерйозних інфекцій (на тлі нейтропеніo= 1; та без неї), у тому числі з летальним наслідком. П= 086;відомляли про випадки некротичноk= 5;о фасциїту, у тому числі очеревини, які в окреми= 093; випадках призводили до летального наслідку (ди= 074;. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Роз= ;лади системи крові та лімфатичноo= 1; системи. <= /span>Про зниження абсолютногl= 6; числа нейтрофіліk= 4; ступенів тяжкості 3 і 4 п= ;овідомляли відпо= ;відно у 10% та 1,7% пацієнтів у дослідженнo= 0; фази 3 ГІСП, у 16% та 1,6% пацієнтів у дослідженнo= 0; фази 3 НКК та у= 13% та 2,4% пацієнтів у дослідженнo= 0; фази 3 НППЗ. Зниження числа тромбоцитіk= 4; ступенів тяжкості 3 і 4 с= ;постерігал = 80; відповідно = 91; 3,7% та 0,4% пацієнтів у дослідженнo= 0; фази 3 ГІСП, у 8,2% та 1,1% пацієнтів у фазі 3 мНКК та у 3,7% та 1,2% пацієнтів у дослідженнo= 0; фази 3 НППЗ (ди= в. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Повідомлял&= #1080; про кровотечі у 18% пацієнтів, які отримували = 89;унітініб у дослідженнo= 0; фази 3 ГІСП, у порівнянні = 79; 17% пацієнтів, які отримували = 87;лацебо. У 39% пацієнтів, які отримували = 89;унітініб для лікування раніше не лікованої Н = 50;К, спостерігаl= 3;и кровотечі у порівнянні = 79; 11% пацієнтів, які отримували інтерферон-^= 5; (ІФН-α). У 17 (4,5%) пацієнтів, які отримували = 89;унітініб, у порівнянн= 10; з 5 (1,7%) пацієнтами, які отримув = 72;ли ІФН-α, спостерігаl= 3;и кровотечі 3 ступеня або вище. У 26% пацієнтів з тих, хто отримував с = 91;нітініб для лікування рефрактернl= 6;ї до цитокіну = 053;КК, спостерігаl= 3;и кровотечі. Про кровотечі, з= 072; винятком епістаксисm= 1;, повідомлялl= 0; у 21,7% пацієнтіk= 4;, які отримували = 89;унітініб, у дослідженнo= 0; фази 3 НППЗ у порівнянні = 79; 9,85% пацієнтів, які отримували плацебо (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

У клінічних дослідженнn= 3;х приблизно у 2% пацієнтів з = 043;ІСП спостерігаl= 3;и крововиливl= 0; з пухлини.

Роз= ;лади імунної системи. Повідомлялl= 0; про реакції гіперчутлиk= 4;ості, у тому числі ангіоневроm= 0;ичний набряк (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

З боку ендокринноo= 1; системи. Повідо&#= 1084;ляли про побічну реакцію у вигляді гіпотиреозm= 1; у 7 пацієнтів (= 4%), які отримували = 89;унітініб, у 2 дослідженнn= 3;х рефрактернl= 6;ї до цитокіну = 053;КК; у 61 пацієнта (16%), які отримували = 89;унітініб, та 3 пацієнтів (<1%) в групі ІФН-α у дослідженнo= 0; раніше не лікованої Н = 50;К.

Крім того, підвищення показників тиреотропнl= 6;го гормону (ТТГ) були зареєстровk= 2;ні у 4 пацієнтів = 79; рефрактернl= 6;ю до цитокіну = 053;КК (2%). У цілому, 7% пацієнтів з = 053;КК мали або клінічні, аб= 086; лабораторнo= 0; дані про гіпотиреоз, що розвинувся під час ліку= 074;ання. Набутий гіпотиреоз спостерігаk= 4;ся у 6,2% пацієнтів з ГІСП, що отримували = 89;унітініб, у порівнянн= 10; з 1% в групі плацебо. У дослідженнo= 0; фази 3 НППЗ гіпотиреоз був зареєст = 88;ований у 6 пацієнтів (7,2%), які отриму= 074;али сунітініб, і у 1 пацієнта (1,2%), який отримував плацебо.

У двох дослідженнn= 3;х серед пацієнток з раком молочної залози проводили проспективl= 5;ий моніторинг функції щитовидної залози; Сутент не схвалений для лікування раку молочн = 86;ї залози. У 1 дослідженнo= 0; гіпотиреоз було зареєстровk= 2;но у 15 пацієнток (13,6%), які отримували = 89;унітініб, та у 3 (2,9%) пацієнток, які отримували стандартне лікування. Збільшення рівнів ТТГ в крові було зареєстровk= 2;но у 1 (0,9%) пацієнтки, щ= 086; отримувала = 89;унітініб, та не спостерігаl= 3;ося у пацієнток, що отримували стандартне лікування. Н= 077; повідомлялl= 6;ся про гіперти = 88;еоз у пацієнток, що отримували = 89;унітініб, і у 1 (1,0%) пацієнтки, щ= 086; отримувала стандартне = 83;ікування. В іншому дослідженнo= 0; гіпотиреоз спостерігаk= 4;ся у 31 (13%) пацієнтк&#= 1080;, які отримували = 89;унітініб, та у 2 (0,8%) пацієнток, щ= 086; отримували капецитабіl= 5;. Збільшення ТТГ в крові було зареєстровk= 2;но у 12 (5%) пацієнток, які отримували = 89;унітініб, та не спостерігаl= 3;ося у пацієнток, що отримува = 83;и капецитабіl= 5;.

Гіпертирео&= #1079; спостерігаk= 4;ся у 4 (1,7%) пацієнток, щ= 086; отримували = 89;унітініб, і не спостерігаk= 4;ся у пацієнток, що отримува = 83;и капецитабіl= 5;. Зниження рівня ТТГ в крові спостерігаl= 3;ося у 3 (1,3%) пацієнток, щ= 086; отримували = 89;унітініб, і не спостерігаl= 3;ося у пацієнток групи капецитабіl= 5;у. Підвищений рівень Т4 спостерігаk= 4;ся у 2 (0,8%) пацієнток, щ= 086; отримували = 89;унітініб, та у 1 (0,4%) пацієнтки групи капецитабіl= 5;у. Підвищений рівень Т3 спостерігаk= 4;ся у 1 (0,8%) пацієнтк&#= 1080;, що отримувала = 89;унітініб, і не спостерігаk= 4;ся у пацієнток групи капецитабіl= 5;у. Усі реакції = 079; боку щитови = 76;ної залози були 1 – 2 ступеня тя&= #1078;кості (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Роз= ;лади метаболізмm= 1; та травленн= 03;. У пацієнтів і = 79; НППЗ спостерігаl= 3;ася вища частот = 72; виникнення = 75;іпоглікемі&#= 1111; порівняно з пацo= 0;єнтами з метастати = 95;ною НКК та ГІСП . П= роте більшість і = 79; цих побічни = 93; реакцій, які спостерігаl= 3;ися під час клінічних досліджень, вважалися н = 77; пов’язанимl= 0; з досліджуваl= 5;им лікуванням.

Роз= ;лади нервової системи. У клінічних дослідженнn= 3;х сунітінібу та в період післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я було отрима = 85;о небагато повідомленn= 0; (<1%), деякі з лет= альним наслідком, про суб'єкті= 074; з судомними = 085;ападами та радіологічl= 5;ими даними про синдром зворотної задньої лей = 82;оенцефалоп&#= 1072;тії. Судомні нап = 72;ди спостерігаl= 3;ися у пацієнтів за наявност= 10; або відсутностo= 0; радіологічl= 5;их даних про метастази головного мозку (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Пор= ;ушення функції серця. У клінічних дослідженнn= 3;х повідомлялl= 6;ся про зменшення фракції викиду лівого шлун = 86;чка (ФВЛШ) на ≥20% і нижче нижньої меж= 10; норми прибл = 80;зно у 2% пацієнтів з ГІСП, що отримували = 89;унітініб, у 4% пацієнтів з рефрактер = 85;ою до цитокіну = 053;КК та у 2% пацієнтів з = 043;ІСП, що отримували плацебо. Ці відхилення ФВЛШ не є прогресуючl= 0;ми і часто поліпшуютьl= 9;я під час продовженнn= 3; лікування. В дослідженнo= 0; раніше не лікованої Н = 50;К у 27% пацієнтів, що отримували = 89;унітініб, та у 15% пацієнтів, щ= 086; отримували ІФН-α, спосте= 088;ігали зменшення рівня ФВЛШ нижче нижньої меж= 10; норми. У двох пацієнтів (<1%), які отримували = 89;унітініб, було діагностовk= 2;но ЗСН.

У пацієнтів з ГІСП повідомлялl= 6;ся про серцеву недостатніl= 9;ть, застійну серцеву нед = 86;статність або недостатніl= 9;ть лівого шлун = 86;чка: у 1,2% - з групи застосуванl= 5;я сунітінібу, = 091; 1% - з групи плаm= 4;ебо. В основному дослідженнo= 0; фази 3 ГІСП (N =3D 312) порушення функції серця з летальним наслідком, пов’язані з препаратом, спостерігаl= 3;и у 1% пацієнтів в кожній групі дослідженнn= 3; (а саме, в групах суні = 90;інібу та плацебо). У дослідженнo= 0; фази 2 серед пацієнтів з рефрактернl= 0;м до цитокіну = 053;КК у 0,9% хворих спl= 6;стерігали летальний і = 85;фаркт міокарда, пов’язаний = 79; препаратом, = 072; у дослідженнo= 0; фази 3 у хворих з раніше не лікованою Н = 50;К 0,6% з групи ІФН-^= 5; та 0% з групи су= ;нітінібу мали поруше = 85;ня функції серця з летальним наслідком. У дослідженнo= 0; фази 3 НППЗ 1 (1%) пацієнт, яки= 081; одержував с = 91;нітініб, мав летальн = 91; серцеву недостатніl= 9;ть, пов’язану з препаратом.

Судинн&#= 1110; порушення<= /span>

= 43;іпертензія

У клінічних дослідженнn= 3;х дуже часто повідомлялl= 6;ся про гіпертензіn= 2;. Дозу суніті = 85;ібу знижували або його застосуванl= 5;я тимчасово припиняли приблизно у 2,7% пацієнтів, у яких спостерігаl= 3;и гіпертензіn= 2;. У жодного з цих пацієнтів застосуванl= 5;я сунітінібу не було припинено остаточно. Серйозна гі = 87;ертензія (>200 мм рт. ст. систолічниl= 1; або 110 мм рт. ст. діастолічнl= 0;й тиск) спостерігаl= 3;ася у 4,7% пацієнтів із солідним = 80; пухлинами. Гіпертензіn= 3; спостерігаl= 3;ася приблизно у 33,= 9% пацієнтів, які отримували = 89;унітініб для лікування раніше не лікованої Н = 50;К, в порівнянн= 10; з 3,6% пацієнтів= ;, які отримували = 30;ФН-α. Серйозну гіпертензіn= 2; спостерігаl= 3;и у 12% пацієнтів, які раніше н= 077; отримували лікування, і у <1% пацієнті = 74;, які отримув = 72;ли ІФН-α. Гіпертензіn= 2; було зареєстровk= 2;но у 26,5% пацієнтіk= 4;, які отримували = 89;унітініб, у дослідженнo= 0; фази 3 НППЗ, у порівнянні = 79; 4,9% пацієнтів, які отримували плацебо. Про серйозну гіпертензіn= 2; повідомлялl= 6;ся у 10% пацієнтів з НППЗ, які отримували = 89;унітініб, та у 3% пацієнтів з групи плацебо.

= 42;енозна тромбоембоl= 3;ія

У клінічних дослідженнn= 3;х ГІСП та НКК п&#= 1086;відомлялос= я про реакції = 091; вигляді вен = 86;зної тромбоембоl= 3;ії, пов’язані з препаратом, приблизно у 1,0% пацієнтів і = 79; солідними п = 91;хлинами, які отримували = 89;унітініб.

У дослідженнo= 0; фази 3 ГІСП випадки венозної тромбоембоl= 3;ії спостерігаl= 3;ися у 7 пацієнтів (= 3%), які отримували = 89;унітініб, та у жодного пацієнта з групи плацебо; 5 із 7 l= 4;али тромбоз глибоких ве = 85; (ТГВ) 3 ступеня та 2 – 1 або 2 ступеня. Чотири з цих 7 пацієнтів з = 043;ІСП припинили лікування після першого випадку ТГВ.

Тринадцять пацієнтів (3%), які отримували = 89;унітініб у дослідженнo= 0; фази 3 раніше не лікованого = 53;КК, та 4 пацієнти (= 2%) з 2 досліджень рефрактернl= 6;ї до цитокіну = 053;КК, повідомлялl= 0; про венозну тромбоембоl= 3;ію. Дев'ять з цих пацієнтів мали емболі= 02; легеневої артерії; 1 – 2 ступеня і 8 – 4 ступеня. Вісім з цих п&#= 1072;цієнтів мали ТГВ; 1 – 1 ступеня, 2 – 2 ступеня, 4 – 3 сm= 0;упеня та 1 – 4 ступеня= ;. Один пацієн = 90; з емболією легеневої артерії в дослідженнo= 0; рефрактернl= 6;ї до цитокіну = 053;КК переривав терапію.

У пацієнтів з раніше не лікованим Н = 50;К, які отримували ІФН-α, було зареєстровk= 2;но 6 (2%) випадків венозної тромбоембоl= 3;ії; у 1 пацієнта (<1%) спостерігаk= 4;ся ТГВ 3 ступеня, а у 5 пацієнтів (1%) – емболія легеневої артерії, 4 сту&= #1087;еня.

Повідомлял&= #1086;ся про венозну тромбоембоl= 3;ію у 1 (1,2%) пацієнта групи суніт= 10;нібу та у 5 (6,1%) пацієнтів групи плацебо у дослідженнo= 0; фази 3 НППЗ. Два з пацієн= 090;ів групи плацебо мал = 80; ТГВ: 1 – 2 ступеня і 1 – 3 ступеня.

У реєстраційl= 5;их дослідженнn= 3;х ГІСП, НКК, НППЗ не повідомлялl= 6;ся про випадки = 079; летальним наслідком. Випадки з летальним н = 72;слідком спостерігаl= 3;ися в період післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я.

Випадки тромбоембоl= 3;ії легеневої артерії спостерігаl= 3;и приблизно у 3,1% пацієнтів з = 043;ІСП та приблизн = 86; у 1,2% пацієнтів з НКК, які отримували = 89;унітініб у дослідженнn= 3;х фази 3. У пацієнтів з НППЗ, які отримували = 89;унітініб у дослідженнo= 0; фази 3, не повідомлялl= 6;ся про емболію легеневої артерії. Рідкі випадки з летальним наслідком спостерігаl= 3;и в період післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я.

Пацієнти з е= ;мболією легеневої артерії протягом попередніх 12 &= #1084;ісяців були виключені з клінічних досліджень = 89;унітінібу.

У хворих, якo= 0; отримували = 89;унітініб у реєстраційl= 5;их дослідженнn= 3;х фази 3, поруше&= #1085;ня з боку леген= 100; (а саме: задишка, плевральниl= 1; випіт, емболія легеневої артерії або = 085;абряк легень) були зареєстровk= 2;ні приблизно у 17,= 8% пацієнтів з = 043;ІСП, приблизно у 26,= 7% пацієнтів з = 053;КК і у 12% пацієнтів з НППЗ.

Приблизно у 22,2% пацієнтів із солідним = 80; пухлинами, включаючи Г = 30;СП і НКК, які отримували = 89;унітініб у клінічних дослідженнn= 3;х, спостерігаl= 3;и порушення з боку легень.

Пор= ;ушення з боку шлунково-ки = 96;кового тракту. <= /i>Панкр= ;еатит спостерігаk= 4;ся нечасто (<1%) у пацієнтів, які отримували = 89;унітініб для лікування Г = 30;СП або НКК. У дослідженнo= 0; фази 3 НППЗ не = повідомлялl= 6;ся про панкреатит, пов'язаний з препаратом (= 076;ив. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Повідомлял&= #1086;ся про шлунков = 86;-кишкові кровотечі з летальним наслідком у 0,9= 8% пацієнтів, які отримували плацебо, у дослідженнo= 0; фази 3 ГІСП.

Роз= ;лади з боку печінки та жовчовивідl= 5;их шляхів. Повідомлялl= 0; про випадки порушення функції печінки, які можуть включати відхилення показників функціоналn= 0;них проб печінк = 80;, гепатит або печінкову недостатніl= 9;ть (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

= Розлади з боку шкіри та підшкірн = 86;ї тканини. Повідомля = 83;ося про випадки гангренознl= 6;ї піодермії, яка зазвича = 81; була оборотною п= 10;сля припинення лікування сунітінібоl= 4;.

Роз= ;лади кістково-м’= 03;зової системи та сполучних тканин. Повід= ;омляли про випадки міопатії та/або рабдо= 084;іолізу, деякі з них супроводжуk= 4;ались гострою нирковою недостатніl= 9;тю. П= 072;цієнтам із симптома = 84;и м’язової токсичностo= 0; слід надава = 90;и допомогу згідно з діючими стандартамl= 0; медичної практики.

Повідомлял&= #1080; про випадки утворення нориць (фістул), іноді пов’язаних = 79; некрозом та = 088;егресією пухлини, що у окремих випадках призводили до смерті.

У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Сутент, були описані випадки роз = 74;итку остеонекроk= 9;у щелепи, переважно у разі наявності ф = 72;кторів ризику розвитку остеонекроk= 9;у щелепи (зокр= 077;ма вплив внутрішньоk= 4;енних бісфосфонаm= 0;ів та/або наявність в анамнезі захворюванn= 0; зубів, що потребувалl= 0; інвазивног&#= 1086; стоматологo= 0;чного втручання) (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Лаб= ;ораторні дослідженнn= 3;. Дані, отримані з доклінічниm= 3; досліджень (in vitro та in vivo) препарату у дозах, що перевищуютn= 0; рекомендовk= 2;ну дозу для людини, показали, що &#= 1089;унітініб може пригнічуваm= 0;и процес реполяризаm= 4;ії потенціалу серцевої діяльності (наприклад, подовження інтервалу QT).

Збільшення інтервалу QTc до більш ніж 500 мсек спосте = 88;ігали у 0,5%, а зміни відносно початкових значень біл= 00;ше ніж на 60 мсек спостерігаl= 3;и у 1,1% з 450 пацієнтів з солідними пухлинами; обидва ці параметри визнано потенційно значними змінами. Сун= 110;тініб в концентрацo= 0;ях, приблизно вдвічі вищи = 93; за терапевтичl= 5;і, подовжував = 10;нтервал QTcF (інтервал QT, коригованиl= 1; за формулою Фредеріка).

Подовження інтервалу QTc вивчали у дослідженнo= 0; за участю 24 пацієнтів у віці від 20 до 87 років зі злоякіснимl= 0; новоутвореl= 5;нями на пізніх стадіях. Рез= 091;льтати цього дослідженнn= 3; продемонстl= 8;ували, що сунітіні = 73; впливав на інтервал QTc (визначаєть = 89;я як середня зміна, скоригованk= 2; за плацебо, >10 мсек з 90% довірчим інтервалом [ДI] верхня межа >15 мсек) п&#= 1088;и терапевтичl= 5;ій концентрацo= 0;ї (день 3) з викор= ;истанням методу поправки на нульовий рі = 74;ень протягом до = 73;и і при концентрацo= 0;ї, що перевищу= 08; терапевтичl= 5;у (день 9), з використанl= 5;ям обох методі = 74; поправки на = 085;ульовий рівень. Жоде= 085; пацієнт не мав інтерва = 83;у QTc >500 мсек. Хоча вплив на інтервал QTcF спостерігаk= 4;ся у день 3 через = 24 години післ= 03; отримання дози (тобто при терапевтичl= 5;ій концентрацo= 0;ї в плазмі, очікуваній після рекомендовk= 2;ної початкової дози 50 мг) з використанl= 5;ям методу попр = 72;вки на нульовий рівень протягом доби, клініч= 085;е значення цього висновку незрозумілk= 7;.

За результатаl= 4;и комплексноo= 1; оцінки сері = 81;них ЕКГ у періоди, що відповідаюm= 0;ь терапевтичl= 5;им або вищим за терапевтичl= 5;і концентрацo= 0;ї препарату, у жодного з пацієнтів у популяції, щ= 086; підлягає оцінці, або рандомізовk= 2;них пацієнтів (ITT), не спостерігаl= 3;ося подовження інтервалу QTc, яке б вважалося «тяжким» (то= 073;то ≥ 3 ступеня за Загальними термінологo= 0;чними критеріями для побічни = 93; явищ [CTCAE], версія 3.0).

При терапевтичl= 5;их концентрацo= 0;ях у плазмі максимальнk= 2; середня різниця відносно по = 95;аткового значення інтервалу QTcF (кориговано = 75;о за формулою Фредеріка) становила 9 мсек (90% ДІ: 15,1 мсек). При концентрацo= 0;ях, приблизно вдвічі вищи = 93; за терапевтичl= 5;у, максимальнk= 2; середня різниця відносно початковогl= 6; значення інтервалу QTcF становила 15,4 мсек (90% ДI: 22,4 мсеl= 2;). Моксифлоксk= 2;цин (400 мг), який використовm= 1;вали як позитивн = 80;й контроль, показав максимальнm= 1; середню різницю відносно початковогl= 6; значення інтервалу QTcF у 5,6 мсек. Жоден суб'єкт не за&#= 1079;нав впливу на інтервал QTc більше ніж 2 ступеня (CTCAE, версія 3.0) (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

= 44;овгостроко&#= 1074;а безпека під час лікування Н = 50;К

Довгострок&= #1086;ву безпеку сун= 10;тінібу у пацієнтів = 079; НКК аналізувалl= 0; в 9 завершених клінічних дослідженнn= 3;х, проведених = 91; режимах терапії пер = 96;ої лінії, рефрактернl= 6;го до бевацизумаk= 3;у та рефрактернl= 6;го до цитокіну = 083;ікування у 5739 пацієнтів= ;, з яких 807 (14%) отримували лікування від 2 років до 6 років. У 807 пацієнтів, які отримували тривале лікування с = 91;нітінібом, більшість побічних явищ, пов’яз= 072;них з препарато = 84; (ПЯПП), спочатку розвивалисn= 3; в перші 6 місяців – 1 рік, а потім залишалися = 89;табільними або їх частота зменшувалаl= 9;я з часом, за винятком гіпотиреозm= 1;, який поступ = 86;во прогресуваk= 4; з часом, а нові випадк = 80; виникали протягом 6-річного періоду. Тривале лікування с = 91;нітінібом не було пов'язане з новими типами ПЯПП.

Дo= 0;ти

Бm= 1;ло проведено фазу І дослідженнn= 3; щодо пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я сунітінібу = 79; підвищенняl= 4; дози за учас= 090;ю 35 паці= 108;нтів, 30 з яких – п = 72;цієнти дитячого віку (віком від 3 до 17 рокіk= 4;) та 5 – молод= і дорослі пацієнти (ві= 082;ом від 18 до 21 року), з рефрактернl= 0;ми солідними пухлинами, більшість з яких мали первинний діагноз пух = 83;ини головного мозку. Усі учасники дослідженнn= 3; відзначали небажані реакції, більшість реакцій бул = 80; тяжкими (сту= 087;інь токсичностo= 0; ≥ 3) та включали кардіотоксl= 0;чність. Найбільш частими побічними реакціями б = 91;ли токсичні прояви з боку шлунково-ки = 96;кового такту, нейтр= 086;пенія, підвищена втомлюваніl= 9;ть, підвищення рівня АЛТ. Ри&#= 1079;ик небажаних реакцій на лікарський засіб з боку серця виявився вищим у дітей, які попередньо отримували опроміненнn= 3; ділянки серця та застосувалl= 0; антрацикліl= 5;и, порівняно з тими дітьми, які не отримували такого лікування. Д= 083;я групи пацієнтів, я= 082;им попередньо не застосовувk= 2;ли антрацикліl= 5;и або які не отримували опроміненнn= 3; ділянки серця, було встановленl= 6; максимальнm= 1; переносиму дозу.

Звітуванн= 103; про підозрю = 74;ані побічні реакції

Звіту= ;вання про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції після реєстрації лікарськогl= 6; засобу має важливе значення. Це дає змогу здійснюватl= 0; безперервнl= 0;й моніторинг співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу. Кваліфіковk= 2;них працівникіk= 4; у сфері охорони здоров’я просять зві = 90;увати про будь-які підозрюванo= 0; небажані ре = 72;кції згідно з міс= 094;евими національнl= 0;ми вимогами.=

Ад’юв= ;антна терапія НКК

Безпе= ;ка препарату Сутент оцінюваласn= 0; у S-TRAC, рандомізовk= 2;ному, подвійно сліпому плацебо-кон = 90;рольованом&#= 1091; дослідженнo= 0;, в якому пацієнти, як= 110; перенесли нефректоміn= 2; при НКК, отримували = 57;утент по 50 мг на добу за графіком 4/2 (n =3D 306) або плацебо (n =3D 304). Серед= 085;я тривалість лікування становила 12,4= місяця (діапазон: 0,13−14,9) для препарату Сутент і 12,4 місяця (діапазон: 0,03−13,7) для плацебо. &#= 1042;ідміна препарату ч = 77;рез побічну реакцію від = 73;улась у 28 % пацієнтів, щ= 086; отримували Сутент. П&= #1086;бічні реакції, що призводять до в= ;ідміни препарату у > 2 % пацієнтів, включають долонно-під = 86;шовний синдром і втому/астен= 10;ю. Перерва у застосуванl= 5;і лікарськогl= 6; засобу спостеріг&#= 1072;лась m= 1; 54 %, а зменшеннn= 3; дози – у= 46%= пацієнтів,= які отримув= 072;ли Сутент. У таблиці 7 узагал&#= 1100;нено побічні реакції &#= 1091; ході S-TRAC.

Т= аблиця 7.  =    Побічні реакції, про які повідомлял= 080; у ≥ 10 <= span lang=3DRU>% пацієнтіk= 4; із НКК, які отримували Сутент, і частіше, ніж у пацієнтів, які приймали плацебо у S-TRAC*

Ад’ювантна терапія НКК=

Побічна реакція

СУТЕНТ (N =3D 306)=

Плацебо (N =3D 304)=

Всі ступені

%

Ступінь 3–4<= /b>

%

Всі ступені

%

Ступінь 3–4

%

Будь-яка побічна реакція

99

60

88

15

Розлад= и з боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

Мукозит/стомат&= #1080;т^а

Діарея

Нудота

Диспепсія

Біль в животі^b

Блювання=

Закреп

61

57

34

27

25

19

12

6

4

2

1

2

2

0

15

22

15

7

9

7

11

0

<1

0

0

<1

0

0

Системні

Втома/= астенія

Локал&= #1110;зований набряк^с

Лихом&= #1072;нка

<= o:p>

57

18

12

<= o:p>

8

< 1

< 1

<= o:p>

34

< 1

6

<= o:p>

2

0

0

Дерматолог= ;ічні

Долон&= #1085;о-підошовнl= 0;й синдром

Висип^d

Зміни кольору волосся

Знеба&= #1088;влення шкіри/ пожовт= 110;ння шкіри

Сухіс&= #1090;ь шкіри

<= o:p>

50

24

22

<= /o:p>

18

14

<= o:p>

16

2

0

<= /o:p>

0

0

<= o:p>

10

12

2

<= /o:p>

1

6

<= o:p>

< 1

0

0

<= /o:p>

0

0

Серцеві

Артер&= #1110;альна гіпертензі= 103;^e

Набря&= #1082;/ п&= #1077;риферійний набряк

<= o:p>

39

10

<= o:p>

8

< 1

<= o:p>

14

7

<= o:p>

1

0

Неврологіч= ;ні

Зміна смакових відчуттів^f

Голов&= #1085;ий біль

<= o:p>

38

19

<= o:p>

< 1

< 1

<= o:p>

6

12

<= o:p>

0

0

Ендокринна система
Гіпот&= #1080;реоз/підвиm= 7;ений ТТГ

<= o:p>

24

<= o:p>

< 1

<= o:p>

4

<= o:p>

0

Кровов= илив/Кровот= еча

Випадки кровотечі, всі частини^g

24

< 1

5

< 1

<= o:p>

Метаболізм= ;/харчування

Аноре&= #1082;сія/ з&= #1085;иження апетиту

<= o:p>

19

<= o:p>

< 1

<= o:p>

5

<= o:p>

0

Розлади з боку кістково-м’&#= 1103;зової системи

Біль у кінцівках

Артра&= #1083;гія

<= o:p>

15

11

<= o:p>

< 1

< 1

<= o:p>

7

10

<= o:p>

0

0

* Загальні критерії термінолог= 110;ї для побічни&#= 1093; реакцій (CTCAE), версія 3.0.

Скороченн&#= 1103;: ПР – побічні реакції; N – кількість пацієнтів; Н&= #1050;К – нирково-клі&#= 1090;инна карцинома.
^a= Вк= 083;ючає заl= 7;алення слизової оболонки, афтозний стоматит, виразки сли&#= 1079;ової оболонки ро&#= 1090;ової порожнини, виразку язика, біль у ротоглотці та біль у ротовій порожнині.

^b= Вк= 083;ючає біль у животі, біль внизу живота та біль у верхн&= #1110;й частині живота.

^c= Вк= 083;ючає локалізова= 085;ий набряк, набряк обличчя, наб&= #1088;як повік, набряк зони навколо очей, припух&= #1083;ість обличчя та очей.

^d Вк= 083;ючає дерматит, псоріазопо= 076;ібний дерматит, висипання із лущеннями, висипання на статевих органах, висипання, еритематоз= 085;е висипання, фолікулярн= 077; висипання, генералізо= 074;ане висипання, макулярне в&#= 1080;сипання, макулопапу= 083;ярне висипання, патологічн= 077; висипання і висипання із = 89;вербежем.

^e= Вк= 083;ючає гіпертензі= 102;, підвищення артеріальн= 086;го тиску, систолічно= 075;о артеріальн= 086;го тиску, діаст&= #1086;лічного артеріальн= 086;го тиску та гіп&= #1077;ртонічний криз.

^f= Вк= 083;ючає агевзію, гіпогевзію та дисгевзію. <= /p>
^g= Вк= 083;ючає епістаксис, кровотечу з ясен, ректал&= #1100;ну кровотечу, відхаркува= 085;ня кров’ю, анал&= #1100;ну кровотечу, кровотечу з верхньої частини шлунково-ки&#= 1096;кового тракту, гематурію.
=

Побічні реакції ступеня 4 у пацієнтів, що отримува&#= 1083;и Сутент, включали долонно-під&#= 1086;шовний синдром (1%), втому (< 1 %), біль у животі (< 1 %), с&= #1090;оматит (< 1 %) та пірексію (< 1 %).

Змін = 80; у лабора= торних показниках ступеня 3–= ;4, що виникли у ≥ 2 % пацієнтів, які отримув&#= 1072;ли Сутент, включали нейтропені= 102; (13 %), тромбоцито= 087;енію (5 %), лейкопенію (3 %), лімфопенo= 0;ю (3 %), підвищенm= 1; аланінамін= 086;трансфераз&= #1091; (2 %), підвищенm= 1; аспаратамі= 085;отрансфера&= #1079;у (2 %), гіпергліl= 2;емію (2 %) та гіперкаліє= 084;ію (2 %).

Термін придатностo= 0;. 3 роки.

=

Умови зберігання. Зберo= 0;гати в недоступноl= 4;у для дітей місці при температурo= 0; не вище 25 °С.

Упаков&#= 1082;а. П= о 7 капсул у блістері; по 4 блістери в картонній коробці.

Катего&#= 1088;ія відпуску. За ре = 94;ептом.

Виробн&#= 1080;к. Пф= 072;йзер Італія С.р.л. / Pfizer Italia S.r.l.

Місцез&#= 1085;аходження виробника т = 72; його адреса місця провадженнn= 3; діяльності.

Локаліта Маріно дель Тронто – 63100 Асколі Пісено (АП), Італія / Localita Marino del Tronto – 63100 Ascoli Piceno (AP), Italy.

Парам= етр ефективнос= 090;і	СУТЕН= Т (N =3D 207)	Плаце= бо (N =3D 105)	p-знач= 077;ння (логран= ;говий критерій)	В = 56; (95 % ДІ)
Час до прогресува= 085;ня пухлини^a⁼ [медіанне значення, тижнів (95 % ДІ)]	27,3 (16,0, 32,1) <= /span>	6,4= (4,4, 10,0)	< 0,0001*	0,33 (0,23, 0,47)
Виживаніст= ;ь без прогресува= 085;ня^b [медіанне значення, тижнів (95 % ДІ)]	24,1 (11,1, 28,3) <= /span>	6,0= (4,4, 9,9)	< 0,0001	0,33 (0,24, 0,47)
Об’єктивна частота відповіді (ЧВ) [%, (95% ІД)]	6,8= (3,7, 11,1)	0	0,006^c

Показник	СУi= 8;ЕНТ N =3D 309=	Плk= 2;цебо N =3D 306=	p-зн= 072;чення^a	ВР^= a (95 % ДІ)
Медіа= 085;не значення ВБЗ [років (95 % ДІ)]	6,8 (5,8, НД)	5,6 (3,8, 6,6)	0,03	0,76 (0,59, 0,98)
Випадки ВБЗ	113 (36,6%)	144 (47,1%)
Частота ВБЗ за 5 років	59,3%	51,3%

	Кіль = 82;ість випадків/вс&#= 1100;ого <= /p> n/N <= /o:p>	Меді = 72;нне значення ВБЗ <= /o:p> [рокі= 074; (95 % ДІ)]<= /o:p>	ВР^a (95 % ДІ)<= /span>
СУТЕНТ	Пла= ;цебо	СУТ= ;ЕНТ	Пла= ;цебо
T3 Середня^b	35/115=	46/112=	НД (5,2, НД= )	6,4 (4,7, НД= )	0,82 (0,53; 1,28)<= /span>
T3 Висока^c	63/165=	79/166=	6,8 (5,0, НД= )	5,3 (2,9, НД= )	0,77 (0,55; 1,07)<= /span>
T4/Вузл&#= 1086;ва форма^d<= /span>	15/29<= /span>	19/28<= /span>	3,5 (1,2, НД= )	1,7 (0,4; 3,0)	0,62 (0,31; 1,23)<= /span>
Ско= ;рочення: ДІ – довірчий інтервал; ВБЗ – виживаніст= 100; без захворюван= 085;я; ВР – відношення ризиків; N – кількість пацієнтів; n – кількість випадків; НД = – не досягнуто. ^a<= span lang=3DRU> ВР на основі моделі пропорційн= 086;го ризику Кокс&#= 1072;. ^b= T3 Середня: T3, N0 або NX, M0, будь-яка оцінка ступеня зло&#= 1103;кісності за Фурманом, функціонал= 100;ний статус за ECOG 0 а&= #1073;о T3, N0 або NX, M0, оцінка ступеня злоякіснос= 090;і за Фурманом&n= bsp;1, функціонал= 100;ний статус за ECOG > 1. ^c= T3 Висока: T3, N0 або NX, M0, оцінка ступеня злоякіснос= 090;і за Фурманом <= u>> 2, функціонал= 100;ний статус за ECOG > 1. ^d= T4/Вузлова форма: T4, N0 або NX, M0, будь-яка оцінка ступеня злоякіснос= 090;і за Фурманом, будь-який фу&= #1085;кціональни= ;й статус за ECOG або будь-який T, N1-2, M0, будь-яка оцінка ступеня злоякіснос= 090;і за Фурманом, будь-який функціонал= 100;ний статус за ECOG.