ІНСТРУКЦІЯ

для
медичного застосування лікарського засобу

каНДИВОР

(CANDIVOR)

Склад:

діюча речовина: вориконазол (voriconazole);

1 флакон містить 200 мг вориконазолу;

допоміжна речовина: бетадексу сульфобутиловий ефір
натрію.

Лікарська форма. Ліофілізат
для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізована маса від білого до майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група. Протигрибкові
засоби для системного застосування. Похідні триазолу.

Код АТХ J02A C03.

Фармакологічні властивості

Механізм дії.
Вориконазол є триазольною протигрибковою речовиною. Первинний механізм дії
полягає у пригніченні реакції деметилювання 14α-ланостеролу,
опосередкованої грибковим цитохромом P450, що є головною ланкою біосинтезу
ергостеролу. Кумуляція 14α-метил-стеролу корелює з подальшою втратою
ергостеролу мембранами грибкових клітин та може відповідати за протигрибкову
активність вориконазолу. Було продемонстровано, що вориконазол є більш
селективним до грибкових ферментів цитохрому Р450, ніж до ферментних систем
цитохрому Р450 у різних ссавців.

Фармакокінетика/фармакодинаміка. У ході 10 терапевтичних
досліджень медіана для середніх та максимальних концентрацій у плазмі крові
кожного окремого пацієнта становила 2425 нг/мл (інтерквартильний діапазон
1193–4380 нг/мл) та 3742 нг/мл (інтерквартильний діапазон 2027–6302 нг/мл)
відповідно. Позитивний зв’язок між середніми, максимальними або мінімальними
плазмовими концентраціями вориконазолу та ефективністю не був встановлений у
ході терапевтичних досліджень і в дослідженнях профілактики.

Дослідження
показали позитивний зв’язок між плазмовими концентраціями вориконазолу та
відхиленнями у результатах печінкових проб і порушеннями з боку органів зору.
Коригування дози не було встановлено у дослідженнях профілактики.

Клінічна
ефективність та безпека. Вориконазол in vitro демонструє широкий
спектр протигрибкової активності проти видів Candida (включаючи
резистентний до флуконазолу вид С. krusei та резистентні штами С. glabrata
і С. albicans) та фунгіцидну активність проти всіх досліджених
видів Aspergillus. Крім того, вориконазол in vitro
демонструє фунгіцидну активність проти нових патогенних грибків, включаючи такі
види, як Scedosporium або Fusarium, чутливість яких до існуючих
протигрибкових засобів є обмеженою.

Клінічна
ефективність (що визначається як часткова або повна відповідь) вориконазолу
була продемонстрована щодо різних видів Aspergillus, включаючи A. flavus,
A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, різних
видів Candida, включаючи С. albicans, С. glabrata,
С. krusei, С. parapsilosis та
С. tropicalis, обмеженої кількості штамів видів
С. dubliniensis, С. inconspicua та С. guilliermondii,
різних видів Scedosporium,
включаючи S. apiospermum, S. prolificans, та різних видів Fusarium.

Інші
грибкові інфекції, проти яких ефективний вориконазол (часто як з частковою, так
і з повною відповіддю), включають окремі інфекції, спричинені різними видами Alternaria,
Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, різними
видами Cladosporium,
Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus,
Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum,
Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis,
Paecilomyces lilacinus, різними видами Penicillium, включаючи P. marneffei,
Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, та різними
видами Trichosporon,
включаючи інфекції, спричинені T. beigelii.

In vitro активність проти клінічних штамів
спостерігалася для різних видів Acremonium, Alternaria, Bipolaris,
Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при цьому інгібування більшості штамів відбувалося при концентраціях
вориконазолу 0,05–2 мкг/мл.

Продемонстровано іn vitro активність
препарату проти різних видів Curvularia та різних
видів Sporothrix, але клінічна значущість цієї активності ще не
з’ясована.

Контрольні
точки. Перед
тим як розпочати терапію, необхідно отримати зразки грибкової культури та
провести інші належні лабораторні дослідження (серологічні, гістопатологічні)
для виділення та ідентифікації патогенних мікроорганізмів, які є причиною
інфекції. Терапію можна розпочати до того, як стануть відомі результати
культуральних та лабораторних досліджень; однак, як тільки результати цих
досліджень стануть доступними, слід відповідно скоригувати етіотропну терапію.

Види, що найчастіше спричиняють інфекційні захворювання у людини,
включають С. albicans,
С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrata та С. krusei, причому для всіх цих
видів мінімальна інгібуюча концентрація (МІК) вориконазолу становить менше
ніж 1 мг/л.

Однак in vitro активність
вориконазолу проти різних видів Candida
не є однаковою. Зокрема, для С. glabrata
MIК вориконазолу для резистентних до флуконазолу штамів пропорційно вища, ніж
для штамів, чутливих до флуконазолу. Таким чином, слід докласти усіх можливих
зусиль для ідентифікації Candida до
рівня виду. Якщо доступні результати тестування чутливості збудників до
протигрибкових препаратів, дані про МІК можуть бути інтерпретовані з
використанням критеріїв меж чутливості, встановлених Європейським комітетом з
питань тестування чутливості збудників до антимікробних засобів (EUCAST).

Таблиця 1

Межі чутливості
EUCAST

Види Candida та Aspergillus

Межові значення мінімальної інгібуючої
концентрації (МІК) (мг/л)

≤ S (чутливий)

> R (резистентний)

Candida
albicans1

0,06

0,25

Candida
dubliniensis1

0,06

0,25

Candida
glabrata

Доказові дані недостатні (ДДН)

ДДН

Candida
krusei

ДДН

ДДН

Candida
parapsilosis1

0,125

0,25

Candida
tropicalis1

0,125

0,25

Candida
guilliermondii2

ДДН

ДДН

Межові значення для Candida, не пов’язані з видом3

ДДН

ДДН

Aspergillus
fumigatus4

1

1

Aspergillus
nidulans4

1

1

Aspergillus
flavus

ДДН5

ДДН5

Aspergillus
niger

ДДН5

ДДН5

Aspergillus
terreus

ДДН5

ДДН5

Межові значення, не пов’язані з видом6

ДДН

ДДН

1 Штами з величинами МІК, що
перевищують межові значення «чутливий/проміжний»
(Susceptible/Intermediate — S/I), є рідкісними, або про них ще не
повідомлялося. Ідентифікацію будь-якого з таких штамів та тестування його
чутливості до протигрибкових засобів необхідно виконати повторно, і у разі
підтвердження отриманого результату штам потрібно направити до референтної
лабораторії. Штам слід уважати резистентним, доки не буде отримано доказів
клінічної відповіді підтверджених ізолятів з МІК вище поточного межового
значення резистентності. У разі інфекцій, спричинених переліченими нижче
видами, вдавалося досягти клінічної відповіді на рівні 76 %, якщо МІК
були нижчими або дорівнювали епідеміологічним граничним значенням. Отже,
популяції C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis та
C. tropicalis дикого типу вважаються чутливими.

2 Епідеміологічні граничні значення (epidemiological cut-off
values — ECOFF) для цих видів загалом вищі, ніж для C. albicans.

3 Межові значення, не пов’язані з видом, були встановлені головним чином
на основі фармакокінетичних/фармакодинамічних даних і не залежать від
розподілу МІК конкретного виду Candida. Їх використовують лише для організмів, для яких не існує власних
межових значень.

4 Зона технічної невизначеності (ЗТН) становить 2. Реєструвати як
«R» з такою приміткою: «У деяких клінічних ситуаціях (неінвазивні форми
інфекції) вориконазол можна застосовувати за умови забезпечення достатньої
експозиції».

5 ECOFF для цих видів загалом вищі, ніж для A. fumigatus, на одне двократне розведення.

6 Межові значення, не пов’язані з
видом, не встановлені.

Клінічний
досвід застосування. У рамках даного розділу
задовільний результат застосування препарату визначено як повна або часткова
відповідь.

Інфекції, спричинені Aspergillus: ефективність у пацієнтів з
аспергільозом із несприятливим прогнозом. Вориконазол виявляє in vitro фунгіцидну активність
проти різних видів Aspergillus. Ефективність вориконазолу та його
переваги для виживаності пацієнтів порівняно зі стандартним препаратом
амфотерицином В як терапії першої лінії гострого інвазивного аспергільозу були
продемонстровані у відкритому рандомізованому багатоцентровому дослідженні за
участю 277 пацієнтів зі зниженим імунітетом, які отримували лікування
протягом 12 тижнів. Вориконазол вводили внутрішньовенно із
навантажувальною дозою 6 мг/кг кожні 12 годин протягом перших
24 годин, після чого застосовували підтримуючу дозу 4 мг/кг кожні
12 годин протягом 7 днів. Шлях введення міг бути потім змінений на
пероральне застосування у дозі 200 мг кожні 12 годин. Медіана
тривалості терапії вориконазолом внутрішньовенно становила 10 днів (2–85 днів).
Після внутрішньовенної терапії медіана тривалості перорального застосування
вориконазолу становила 76 днів (2–232 дні).

Задовільна
загальна відповідь (повне або часткове зникнення всіх асоційованих симптомів,
ознак та рентгенографічних/бронхоскопічних змін, що були наявні до початку
лікування) спостерігалася у 53 % пацієнтів, які приймали вориконазол,
порівняно з 31 % пацієнтів, які приймали препарат порівняння. Виживаність
пацієнтів за 84-денний період на тлі застосування вориконазолу була статистично
значущо вищою, ніж на тлі застосування препарату порівняння, та було
продемонстровано клінічно і статистично значущі переваги вориконазолу як щодо
тривалості періоду до настання летального наслідку, так і щодо тривалості
періоду до відміни препарату через його токсичність. Це дослідження підтвердило
результати попереднього проспективного дослідження, в рамках якого було
одержано позитивний результат застосування препарату пацієнтам із факторами
ризику несприятливого прогнозу, включаючи реакцію «трансплантат проти хазяїна»
та особливо — церебральні інфекції (зазвичай асоційовані зі 100 %
летальністю). У цих дослідженнях препарат вивчали при лікуванні аспергільозу
придаткових пазух носа, церебрального, легеневого та дисемінованого
аспергільозу у пацієнтів після трансплантації кісткового мозку та
паренхіматозних органів, у пацієнтів зі злоякісними захворюваннями крові, злоякісними
пухлинами та СНІДом.

Кандидемія
у пацієнтів без нейтропенії. Ефективність вориконазолу
порівняно зі схемою лікування амфотерицином B із подальшим застосуванням
флуконазолу як терапії першої лінії кандидемії була продемонстрована у ході
відкритого порівняльного дослідження. У дослідженні взяли участь
370 пацієнтів без нейтропенії (віком від 12 років) з документально
підтвердженою кандидемією, з яких 248 одержували терапію вориконазолом. 9
пацієнтів групи застосування вориконазолу та 5 пацієнтів групи
застосування амфотерицину В із подальшим призначенням флуконазолу також мали
мікологічно підтверджені інфекції глибоких тканин. Пацієнти з нирковою
недостатністю не включалися у дослідження. Медіана тривалості лікування в обох
досліджуваних групах становила 15 діб. За результатами первинного аналізу
сприятливу відповідь на лікування згідно з оцінкою комітету з контролю даних
сліпого дослідження було визначено як зникнення/зменшення всіх клінічних ознак
та симптомів інфекції разом з ерадикацією Candida з крові та інфікованих
ділянок глибоких тканин через 12 тижнів після завершення терапії.
Результат для пацієнтів, які не оцінювалися через 12 тижнів після
завершення терапії, розглядався як несприятливий. За результатами цього аналізу
сприятливий результат лікування спостерігався у 41 % пацієнтів в обох
групах терапії.

У рамках
вторинного аналізу, в якому були використані оцінки комітету з контролю даних
дослідження на момент останньої точки часу, що може бути оцінена (завершення
терапії або через 2, 6 чи 12 тижнів після завершення терапії), частота
сприятливої відповіді на терапію вориконазолом та амфотерицином В із подальшим
застосуванням флуконазолу становила 65 % та 71 % відповідно. Частота
сприятливого результату лікування за оцінкою дослідників у кожній із цих точок
часу, що можуть бути оціненими, наведена в таблиці 2.

Таблиця 2

Точка
часу

Вориконазол
(N = 248)

Амфотерицин
B → флуконазол (N = 122)

Завершення терапії

178 (72 %)

88 (72 %)

2 тижні після завершення терапії

125 (50 %)

62 (51 %)

6 тижнів після завершення терапії

104 (42 %)

55 (45 %)

12 тижнів після завершення терапії

104 (42 %)

51 (42 %)

Тяжкі
рефрактерні інфекції, спричинені видами Candida. У клінічному дослідженні взяли участь
55 пацієнтів із тяжкими рефрактерними системними інфекціями, спричиненими
видами Candida (включаючи кандидемію, дисемінований кандидоз та інші
форми інвазивного кандидозу), у яких попередня протигрибкова терапія, зокрема
флуконазолом, була неефективною. Сприятлива відповідь на лікування
вориконазолом спостерігалася у 24 пацієнтів (у 15 — повна відповідь, у 9 —
часткова відповідь). Серед пацієнтів, інфікованих резистентними до флуконазолу
штамами, що не належали до виду Candida albicans, сприятливий результат
лікування вориконазолом спостерігався у 3 із 3 пацієнтів, інфікованих С. krusei
(у всіх — повна відповідь), та у 6 з 8 пацієнтів, інфікованих С. glabrata
(у 5 — повна відповідь, у 1 — часткова відповідь). Дані щодо клінічної
ефективності підтверджувалися обмеженими даними з визначення чутливості збудників
до препарату.

Інфекції, спричинені різними видами Scedosporium та Fusarium. Була продемонстрована ефективність
вориконазолу проти таких рідкісних патогенних грибків:

– види Scedosporium: сприятлива відповідь на терапію
вориконазолом спостерігалася у 16 з 28 пацієнтів, інфікованих S. apiospermum
(у 6 пацієнтів — повна відповідь, у 10 — часткова), та у 2 із 7 пацієнтів, інфікованих
S. prolificans (у обох — часткова відповідь). Крім того, сприятлива
відповідь спостерігалася у 1 з 3 пацієнтів, інфікованих більш ніж одним
патогенним організмом, включаючи різні види Scedosporium;

– види Fusarium: у 7 з 17 пацієнтів терапія
вориконазолом була успішною (3 повних, 4 часткових відповіді). У 3 із
7 пацієнтів спостерігалося інфекційне захворювання очей, у 1 —інфекційне
захворювання придаткових пазух носа та 3 пацієнти мали дисеміноване
інфекційне захворювання. Ще 4 пацієнти з фузаріозом були інфіковані
декількома збудниками; у 2 із цих пацієнтів спостерігався сприятливий результат
лікування.

У
більшості пацієнтів, які застосовували вориконазол для лікування вказаних вище
рідкісних інфекційних захворювань, спостерігалася непереносимість або
резистентність до протигрибкових засобів, що застосовувалися раніше.

Первинна профілактика інвазивних грибкових інфекцій:
ефективність у реципієнтів трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК) без попередньо
підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції (ІГІ). Вориконазол порівнювали з
ітраконазолом як засіб первинної профілактики у відкритому порівняльному
багатоцентровому дослідженні у дорослих і підлітків, що є реципієнтами
алогенної ТГСК, без
попередньо підтвердженої або підозрюваної ІГІ. Успіх був визначений як можливість проводити
профілактику досліджуваним препаратом протягом 100 днів після ТГСК (безперервно
протягом > 14 днів) і виживання без попередньо підтвердженої
або підозрюваної ІГІ
протягом 180 днів після ТГСК.
До модифікованої групи «вибірка пацієнтів, яким було призначено лікування»
(ІТТ-група) увійшли 465 реципієнтів алогенної ТГСК, з яких 45 % пацієнтів мали
гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ).
З усіх
пацієнтів 58 % підлягали
застосуванню мієлоаблативних режимів кондиціонування. Профілактика з використанням
досліджуваного препарату розпочиналась відразу після ТГСК: 224 пацієнти отримували вориконазол
і 241 — отримував ітраконазол. Середня тривалість профілактики
досліджуваним препаратом в ІТТ-групі становила 96 днів для вориконазолу і
68 днів для ітраконазолу.

Коефіцієнти ефективності та інші вторинні кінцеві
точки представлені в таблиці 3.

Таблиця 3

Кінцеві точки дослідження

Вориконазол

N = 224

Ітраконазол

N = 241

Різниця у співвідношеннях і 95 % довірчий інтервал (ДІ)

P-значення

Ефективність
на день 180*

109
(48,7 %)

80
(33,2 %)

16,4 %

(7,7 %,
25,1 %)**

0,0002**

Ефективність
на день 100

121
(54,0 %)

96
(39,8 %)

15,4 %

(6,6 %,
24,2 %)**

0,0006**

Тривалість
профілактики досліджуваним препаратом щонайменше 100 днів

120
(53,6 %)

94
(39,0 %)

14,6 %

(5,6 %,
23,5 %)

0,0015

Коефіцієнт
виживання до дня 180

184
(82,1 %)

197
(81,7 %)

0,4 %

(–6,6 %, 7,4 %)

0,9107

Розвиток
попередньо підтвердженої або підозрюваної ІГІ до дня 180

3
(1,3 %)

5
(2,1 %)

–0,7 %

(–3,1 %,
1,6 %)

0,5390

Розвиток
попередньо підтвердженої або підозрюваної ІГІ до дня 100

2
(0,9 %)

4
(1,7 %)

–0,8 %

(–2,8 %,
1,3 %)

0,4589

Розвиток
попередньо підтвердженої або підозрюваної ІГІ в період застосування досліджуваного
препарату

0

3
(1,2 %)

–1,2 %

(–2,6 %,
0,2 %)

0,0813

* Первинна кінцева точка дослідження.

**
Різниця у співвідношеннях, значення 95 % ДІ та P-значення, отримані після поправки на рандомізацію.

Показники
виникнення інвазивної грибкової інфекції до дня 180 і первинна кінцева точка
дослідження, тобто «ефективність на день 180», для пацієнтів з гострим
мієлоїдним лейкозом і кондиціонуванням, відповідно, представлені в таблиці 4.

Таблиця 4

Гострий
мієлоїдний лейкоз

Кінцева точка дослідження

Вориконазол

(N = 98)

Ітраконазол

(N = 109)

Різниця у співвідношеннях і 95 % довірчий інтервал (ДІ)

Виникнення
ІГІ — день 180

1 (1,0 %)

2 (1,8 %)

–0,8 % (–4,0 %, 2,4 %) **

Ефективність
на день 180*

55 (56,1 %)

45 (41,3 %)

14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***

* Первинна кінцева точка
дослідження.

** Демонструється не менша
ефективність із запасом 5 %.

*** Різниця у співвідношеннях і
95 % ДІ отримані після поправки на рандомізацію.

Таблиця 5

Мієлоаблативний режим
кондиціонування

Кінцева точка дослідження

Вориконазол

(N = 125)

Ітраконазол

(N = 143)

Різниця у співвідношеннях і 95 % довірчий інтервал (ДІ)

Виникнення
ІГІ — день 180

2 (1,6 %)

3 (2,1 %)

–0,5 % (–3,7 %, 2,7 %) **

Ефективність
на день 180*

70 (56,0 %)

53 (37,1 %)

20,1 % (8,5 %, 31,7 %)***

*
Первинна кінцева точка дослідження.

**
Демонструється не менша ефективність із запасом 5 %.

***
Різниця у співвідношеннях і 95 % ДІ отримані після поправки на
рандомізацію.

Вторинна
профілактика ІГІ:
ефективність у реципієнтів ТГСК
з попередньо підтвердженою або підозрюваною ІГІ. Вориконазол досліджували як засіб вторинної
профілактики у відкритому непорівняльному багатоцентровому дослідженні дорослих
реципієнтів алогенної ТГСК
з попередньо підтвердженою або підозрюваною ІГІ. Первинною кінцевою точкою була частота
розвитку попередньо підтверджених або підозрюваних ІГІ протягом першого року після ТГСК. В ІТТ-групу входило
40 пацієнтів з попередніми ІГІ, в тому числі 31 з аспергільозом, 5 із кандидозом і 4 з
іншими видами інвазивної грибкової інфекції. Середня тривалість профілактики
досліджуваним препаратом в ІТТ-групі становила 95,5 дня.

Попередньо
підтверджені або підозрювані ІГІ
виникли у 7,5 % (3/40) пацієнтів протягом першого року після ТГСК, включаючи один
випадок кандидемії, один випадок сцедоспоріозу (обидва були рецидивами
попередньої ІГІ) і
один випадок зигомікозу. Коефіцієнт виживання на день 180 становив 80,0 %
(32/40), а протягом 1 року склав 70,0 % (28/40).

Тривалість
терапії. Під час клінічних досліджень
705 пацієнтів застосовували вориконазол довше 12 тижнів, а
164 пацієнти — довше 6 місяців.

Діти. 53 пацієнти дитячого віку від 2 до 18 років отримували лікування вориконазолом у двох
проспективних, відкритих, непорівняльних, багатоцентрових клінічних
дослідженнях. В одному дослідженні взяв участь 31 пацієнт із можливим,
підтвердженим або вірогідним інвазивним аспергільозом, з яких у
14 пацієнтів був підтверджений або вірогідний інвазивний аспергільоз. Цих
пацієнтів включили в аналізи ефективності даних модифікованої вибірки
пацієнтів, яким було призначено лікування. У другому дослідженні взяли участь
22 пацієнти з інвазивним кандидозом, зокрема кандидемією та кандидозом
стравоходу, які потребували проведення
основної чи резервної терапії. З цих пацієнтів 17 було включено в аналізи
ефективності даних модифікованої вибірки пацієнтів, яким було призначено
лікування. У пацієнтів з
інвазивним аспергільозом сукупна частота загальної відповіді через
6 тижнів становила 64,3 % (9 із 14); частота загальної відповіді в
пацієнтів віком від 2 до 12 років становила 40 % (2 з 5), а в
пацієнтів віком від 12 до 18 років — 77,8 % (7 із 9). У пацієнтів із
кандидемією частота загальної відповіді на момент закінчення лікування
становила 85,7 % (6 із 7), а у пацієнтів із кандидозом стравоходу — 70 %
(7 із 10). Сукупна частота відповіді (у пацієнтів із кандидемією та кандидозом
стравоходу разом) становила 88,9 % (8 із 9) у пацієнтів віком від 2 до
12 років та 62,5 % (5 із 8) у пацієнтів віком від 12 до
18 років.

Клінічні
дослідження щодо визначення інтервалу QTс. Для оцінки впливу дослідних
засобів на інтервал QTс здорових добровольців було проведене плацебоконтрольоване,
рандомізоване перехресне дослідження із однократним застосуванням
досліджуваного препарату. У ході дослідження застосовувалися 3 дози
вориконазолу та кетоконазолу перорально. Скориговане відносно плацебо середнє
максимальне подовження інтервалу QTc порівняно з початковим рівнем
становило 5,1, 4,8 та 8,2 мс після застосування 800, 1200 та 1600 мг
вориконазолу відповідно та 7,0 мс після застосування 800 мг
кетоконазолу. У жодного учасника дослідження подовження інтервалу QTc
не досягло ≥ 60 мс відносно вихідного рівня. Перевищення потенційно
клінічно значущого порога 500 мс у жодного учасника дослідження не
спостерігалося.

Фармакокінетика

Загальна фармакокінетична характеристика

Фармакокінетика
вориконазолу досліджувалася у здорових добровольців, у особливих груп пацієнтів
та у хворих. При пероральному застосуванні препарату у дозах 200 мг або
300 мг 2 рази на добу протягом 14 діб у пацієнтів із підвищеним
ризиком розвитку аспергільозу (головним чином у пацієнтів зі злоякісними
новоутвореннями лімфатичних та кровотворних тканин) фармакокінетичні
характеристики, що досліджувалися, а саме: швидкість та рівномірність
абсорбції, кумуляція та нелінійний характер фармакокінетики — були аналогічні
таким у здорових добровольців.

Фармакокінетика
вориконазолу є нелінійною через його інтенсивний метаболізм. При підвищенні
дози експозиція підвищується більше, ніж пропорційно. Підраховано, що при
пероральному застосуванні збільшення дози препарату з 200 мг до
300 мг 2 рази на добу призводить до підвищення його експозиції (площа
під кривою «концентрація — час» [AUCτ]) в середньому у
2,5 раза. Пероральна навантажувальна доза 200 мг (або 100 мг для
пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг) досягає експозиції, що відповідає
3 мг/кг при застосуванні внутрішньовенно. Пероральна навантажувальна доза
300 мг (або 150 мг для пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг) досягає
експозиції, що відповідає 4 мг/кг при застосуванні внутрішньовенно. При
застосуванні навантажувальних доз вориконазолу перорально або внутрішньовенно
його плазмові концентрації, близькі до рівноважних, досягаються впродовж перших
24 годин терапії. Якщо режим навантажувальних доз не використовувати, при
багаторазовому застосуванні вориконазолу 2 рази на добу у більшості
пацієнтів його кумуляція з досягненням рівноважної плазмової концентрації
відбувається на 6-ту добу.

Абсорбція. Вориконазол швидко та майже
повністю абсорбується після перорального застосування з максимальною
концентрацією (Cmax) через 1–2 години після застосування.
Абсолютна  біодоступність вориконазолу
після його перорального застосування становить 96 %. При багаторазовому
застосуванні вориконазолу з їжею з високим вмістом жирів рівні Cmax
та AUCτ знижувалися на 34 % та 24 % відповідно. Зміна pH
шлункового соку не впливає на абсорбцію вориконазолу.

Розподіл. Об’єм розподілу вориконазолу у
рівноважному стані оцінюється на рівні 4,6 л/кг, що свідчить про його
значний розподіл у тканинах. Зв’язування вориконазолу з білками плазми крові
оцінюється на рівні 58 %. Вориконазол був виявлений у всіх зразках
спинномозкової рідини, взятих у 8 пацієнтів у рамках благодійно-дослідницької
програми.

Метаболізм. Дослідження іn vitro продемонстрували, що вориконазол
метаболізується ізоферментами CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4 цитохрому P450.
Вориконазол характеризується високою міжсуб’єктною варіабельністю
фармакокінетики.

Дослідження іn vivo продемонстрували, що CYP2C19
відіграє значну роль у метаболізмі вориконазолу. Цей фермент характеризується
генетичним поліморфізмом. Наприклад, можна очікувати, що 15–20 % пацієнтам монголоїдної
раси буде властивий повільний метаболізм цього препарату. Серед представників
європеоїдної та негроїдної рас кількість осіб із повільним метаболізмом
становить 3–5 %.
Дослідження, проведені з участю здорових добровольців європеоїдної та
монголоїдної (японців) рас, продемонстрували, що у «повільних метаболізаторів»
вориконазолу AUCτ препарату в середньому в 4 рази вища,
ніж у групі порівняння — у гомозиготних «швидких метаболізаторів» вориконазолу.
Гетерозиготні «швидкі метаболізатори» вориконазолу мають у середньому у
2 рази вищу експозицію препарату, ніж у групі порівняння — у гомозиготних
«швидких метаболізаторів».

Головним
метаболітом вориконазолу є N-оксид, що становить 72 % усієї кількості
мічених радіоактивним ізотопом метаболітів, що циркулюють у плазмі крові. Цей
метаболіт характеризується мінімальною протигрибковою активністю та не впливає
на загальну ефективність вориконазолу.

Екскреція. Вориконазол виводиться з
організму шляхом печінкового метаболізму, менш ніж 2 % застосованої дози виводиться із
сечею у незміненому вигляді.

При
використанні міченого радіоактивним ізотопом вориконазолу в сечі визначалося
приблизно 80 % радіоактивності після багаторазового внутрішньовенного
застосування препарату та 83 % —
після багаторазового перорального застосування. Більша частина (> 94 %)
радіоактивних речовин виводилася з організму протягом перших 96 годин як після
внутрішньовенного, так і після перорального застосування препарату.

Тривалість
періоду напіввиведення вориконазолу залежить від дози та становить приблизно 6
годин після перорального застосування дози 200 мг. Через нелінійну
фармакокінетику період напіввиведення не використовується для оцінки кумуляції
або елімінації вориконазолу.

Фармакокінетика
у особливих груп пацієнтів

Стать. У дослідженні багаторазового
перорального застосування вориконазолу рівні Cmax та AUCτ
у здорових молодих жінок були відповідно на 83 % та на 113 % вище,
ніж у здорових молодих чоловіків (18–45 років). У цьому ж дослідженні не спостерігалося
жодних статистично значущих відмінностей між цими показниками у здорових
чоловіків та жінок літнього віку (≥ 65 років). У клінічній
програмі не здійснювалася корекція дози залежно від статі учасників досліджень.
Профілі безпеки та концентрації у плазмі крові препарату у жінок та чоловіків
були аналогічними. Таким чином, необхідності корекції дози препарату залежно
від статі немає.

Пацієнти літнього
віку. У
клінічному дослідженні багаторазового застосування препарату перорально рівні Cmax
та AUCτ у здорових чоловіків літнього віку (≥ 65 років) були
відповідно на 61 % та на 86 % вище, ніж у здорових молодих чоловіків
(18–45 років). Не спостерігалося жодних статистично значущих відмінностей
рівнів Cmax та AUCτ у здорових жінок літнього
віку (≥ 65 років) та здорових молодих жінок (18–45 років).

У
клінічних дослідженнях не здійснювалася корекція дози залежно від віку.
Спостерігався взаємозв’язок між плазмовими концентраціями та віком. Профілі
безпеки вориконазолу у молодих пацієнтів та пацієнтів літнього віку були
подібними, тому необхідність у корекції дози для пацієнтів літнього віку
відсутня (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діти. Рекомендована доза препарату для
перорального застосування дітям базується на фармакокінетичному аналізі даних 112 дітей
віком 2–12 років зі зниженим імунітетом та 26 дітей віком 12–17 років
зі зниженим імунітетом. Застосування багаторазових доз 3, 4, 6, 7 та
8 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно та багаторазових доз
4 мг/кг, 6 мг/кг та 200 мг 2 рази на добу перорально
(порошок для приготування суспензії для перорального застосування) оцінювалося
під час 3 фармакокінетичних досліджень за участю дітей. Навантажувальні
дози 6 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно у перший день з наступними
дозами 4 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно та 300 мг
2 рази на добу перорально (таблетки) оцінювалися під час одного
фармакокінетичного дослідження за участю дітей. У даної категорії пацієнтів
спостерігалася більш виражена індивідуальна варіабельність порівняно з
дорослими.

Порівняння
фармакокінетичних параметрів дітей та дорослих показало, що очікувана загальна
експозиція (AUCτ) у дітей після введення навантажувальної дози 9 мг/кг
внутрішньовенно була порівнянна з AUCτ у дорослих після
застосування навантажувальної дози 6 мг/кг внутрішньовенно. AUCτ
у дітей після застосування підтримуючих доз 4 та 8 мг/кг 2
рази на добу внутрішньовенно була порівнянна з AUCτ у дорослих
після застосування 3 та 4 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно.
AUCτ у дітей після застосування підтримуючої дози 9 мг/кг
(максимум 350 мг) 2 рази на добу перорально була порівнянна з
AUCτ у дорослих після застосування 200 мг 2 рази на
добу перорально. Експозиція вориконазолу після застосування дози 8 мг/кг
внутрішньовенно буде в 2 рази вищою, ніж при застосуванні дози
9 мг/кг перорально.

Вища, ніж
для дорослих, підтримуюча доза для внутрішньовенного застосування дітям
відображає більшу здатність до елімінації у зв’язку з більшою масою печінки
відносно маси тіла. При пероральному застосуванні біодоступність препарату може
бути знижена у дітей із мальабсорбцією та дуже низькою відносно віку масою
тіла. У таких випадках рекомендується застосовувати вориконазол внутрішньовенно.

Експозиція
вориконазолу у більшості дітей старшого віку була порівнянною з такою у
дорослих при однаковому режимі дозування. Однак у деяких дітей старшого віку з
низькою масою тіла спостерігалася нижча експозиція вориконазолу порівняно з
такою у дорослих. Схоже, що у цих пацієнтів метаболізм вориконазолу подібний до
такого у дітей, а не у дорослих. З огляду на фармакокінетичний аналіз популяції
діти віком 12–14 років з масою тіла менше 50 кг мають отримувати дози
для дітей (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції нирок. У пацієнтів
із нирковою недостатністю від помірного до тяжкого ступеня (рівень креатиніну в
сироватці крові < 2,5 мг/дл) відбувається накопичення бетадексу сульфобутилового ефіру
натрію (див. розділ «Спосіб застосування та дози» й «Особливості
застосування»).

Порушення
функції печінки. Після разового перорального застосування препарату (200 мг) у
пацієнтів із легким або помірним цирозом печінки (клас А та В за класифікацією
Чайлда —П’ю) рівень AUC був на 233 % вищим порівняно з таким у пацієнтів із
нормальною функцією печінки. Порушення функції печінки не впливає на
зв’язування вориконазолу з білками крові.

У ході
дослідження багаторазового застосування препарату перорально рівень AUCτ
був подібним у пацієнтів із помірним цирозом печінки (клас В за класифікацією
Чайлда — П’ю), які отримували підтримувальну дозу 100 мг 2 рази на
добу, та у пацієнтів із нормальною функцією печінки, які отримували по
200 мг препарату 2 рази на добу. Дані щодо фармакокінетики препарату
у пацієнтів із тяжким цирозом печінки (клас С за класифікацією Чайлда — П’ю)
відсутні (див. розділ «Спосіб застосування та дози» й «Особливості
застосування»).

Клінічні характеристики

Показання

Кандивор — протигрибковий засіб широкого
спектра дії групи триазолів, що призначається дорослим та дітям віком від 2 років для лікування:

–
інвазивного аспергільозу;

–
кандидемії, що не супроводжується нейтропенією;

– тяжких
інвазивних інфекцій, спричинених Candida (включаючи С. krusei),
резистентних до флуконазолу;

– тяжких
грибкових інфекцій, спричинених збудниками видів Scedosporium та Fusarium.

Лікарський
засіб слід застосовувати, насамперед, пацієнтам із прогресуючими інфекціями та інфекціями, що потенційно
загрожують життю.

Застосовувати
для профілактики інвазивних грибкових інфекцій при алогенній  трансплантації  гемопоетичних стовбурових клітин у
реципієнтів із групи високого ризику.

Протипоказання

– Гіперчутливість
до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини лікарського засобу.

– Одночасне застосування із субстратами CYP3A4,
терфенадином, астемізолом, цизапридом, пімозидом, хінідином або івабрадином, — оскільки
підвищення концентрацій цих лікарських засобів у плазмі крові може призвести до
подовження інтервалу QTс та зрідка — до розвитку шлуночкової тахікардії типу
«пірует» (torsades de pointes) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими
засобами та інші види взаємодій»).

– Одночасне застосування із рифампіцином,
карбамазепіном, фенобарбіталом та звіробоєм, — оскільки ці лікарські засоби здатні
суттєво знижувати  концентрації
вориконазолу у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими
засобами та інші види взаємодій»).

– Одночасне застосування стандартних доз вориконазолу
з ефавірензом у дозі 400 мг на добу або вище, — оскільки застосування
ефавірензу у таких дозах значно знижує концентрації вориконазолу у плазмі крові
у здорових добровольців. Вориконазол також значно підвищує концентрації
ефавірензу в плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами
та інші види взаємодій»; при застосуванні нижчих доз див. розділ «Особливості
застосування»).

– Одночасне застосування з високими дозами ритонавіру
(400 мг або вище 2 рази на добу), — оскільки застосування таких доз
ритонавіру призводить до суттєвого зниження концентрації вориконазолу у плазмі
крові у здорових добровольців (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими
засобами та інші види взаємодій»; при застосуванні нижчих доз див. розділ
«Особливості застосування»).

– Одночасне застосування з
алкалоїдами ріжків (ерготамін, дигідроерготамін), які є субстратами CYP3A4, — оскільки
підвищення концентрацій цих лікарських засобів у плазмі крові може призвести до
ерготизму (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види
взаємодій»).

– Одночасне застосування із сиролімусом, — оскільки
вориконазол може суттєво підвищувати концентрації сиролімусу у плазмі крові
(див. розділ. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види
взаємодій»).

–
Одночасне застосування вориконазолу з налоксеголом, субстратом CYP3A4, — оскільки
підвищення концентрації налоксеголу в плазмі крові може спровокувати симптоми
відміни опіоїдів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші
види взаємодій»).

–
Одночасне застосування вориконазолу з толваптаном, — оскільки потужні
інгібітори CYP3A4, такі як вориконазол, значно підвищують концентрацію
толваптану в плазмі (див. розділ «Особливості застосування»).

–
Одночасне застосування вориконазолу з луразидоном, — оскільки значне збільшення
експозиції луразидону може призвести до серйозних побічних реакцій (див. розділ
«Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

– Одночасне застосування
з венетоклаксом на початку лікування та під час фази титрування дози
венетоклаксу, — оскільки вориконазол, ймовірно, значно підвищує концентрацію
венетоклаксу в плазмі крові та збільшує ризик синдрому лізису пухлини (див.
розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з
іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Вориконазол
пригнічує активність та метаболізується ізоферментами цитохрому P450: CYP2C19,
CYP2C9 та CYP3A4. Інгібітори або індуктори цих ізоферментів здатні відповідно
підвищувати або знижувати плазмові концентрації вориконазолу, а вориконазол має
потенціал підвищувати плазмові концентрації субстанцій, які метаболізуються
цими ізоферментами цитохрому P450; зокрема це стосується речовин, які метаболізуються
CYP3A4, оскільки вориконазол є сильним інгібітором CYP3A4, хоча збільшення AUC
залежить від субстрату (див. таблицю нижче).

Дослідження лікарської взаємодії проводили з участю
здорових добровольців чоловічої статі, які приймали вориконазол 200 мг
2 рази на добу перорально та багаторазово до досягнення рівноважного
стану. Отримані результати також використовують для інших груп пацієнтів та при
виборі інших способів застосування.

Вориконазол слід застосовувати з обережністю
пацієнтам, які одночасно приймають інші лікарські засоби, що пролонгують
інтервал QTс. У випадках, коли вориконазол також має потенціал підвищувати плазмові
концентрації субстанцій, що метаболізуються ізоферментами CYP3A4 (деякі
антигістамінні засоби, хінідин, цизаприд, пімозид та
івабрадин), їх одночасне застосування протипоказано (див. нижче
та розділ «Протипоказання»).

Взаємодію вориконазолу з іншими лікарськими
засобами показано в таблиці 6. Напрямок стрілки щодо кожного
фармакокінетичного параметра базується на 90 % довірчому інтервалі
співвідношення середніх геометричних і означає: «знаходиться у межах діапазону
80–125 %» (↔), «нижче діапазону 80–125 %» (↓), «вище
діапазону 80–125 %» (↑). Зірочка (*) означає двобічну взаємодію. AUCτ — площа під
кривою над дозовим інтервалом, AUCt — площа під кривою від нуля до часу із показником, що
визначається, AUC0–∞ — площа під кривою від нуля до
нескінченності, н/з — не застосовне.

Взаємодії у таблиці 6 наведено у такому порядку:
одночасне застосування протипоказано, одночасне застосування вимагає підбору
дози та ретельного клінічного і біологічного спостереження, одночасне
застосування не спричиняє значущих фармакокінетичних взаємодій, але може становити
клінічний інтерес.

Таблиця 6

Лікарський засіб

[механізм взаємодії]

Взаємодія

Середнє геометричне змін,
%

Рекомендації щодо
одночасного

застосування

Астемізол, цизаприд, пімозид, хінідин, терфенадин та івабрадин

[субстрати CYP3A4]

Хоча
відповідних досліджень не проводили, підвищення концентрацій цих речовин у
плазмі крові може призводити до подовження інтервалу QTс та рідко —
до розвитку шлуночкової тахікардії типу «пірует».

Протипоказано (див.
розділ Протипоказання»).

Карбамазепін
та барбітурати тривалої дії

(зокрема: фенобарбітал,

мефобарбітал)

[потужні
індуктори CYP450]

Незважаючи на відсутність відповідних досліджень, очікується, що
карбамазепін та барбітурати тривалої дії можуть значно знижувати плазмові
концентрації вориконазолу.

Протипоказано (див.
розділ Протипоказання»).

Ефавіренз
(ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази)

[індуктор
CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4]

400 мг
1 раз на добу разом із вориконазолом у дозі 200 мг 2 рази на добу*

300 мг
1 раз на добу одночасно з 400 мг вориконазолу 2 рази на добу*

Cmax
ефавірензу ↑ 38 %,

AUCτ ефавірензу ↑
44 %,

Cmax вориконазолу
↓ 61 %,

AUCτ вориконазолу
↓ 77 %

Порівняно
з 600 мг ефавірензу 1 раз на добу:

Cmax
ефавірензу ↔,

AUCτ ефавірензу
↑ 17 %

Порівняно із 200 мг вориконазолу
2 рази на добу:

Cmax вориконазолу
↑ 23 %,

AUCτ вориконазолу
↓ 7 %

Одночасне застосування стандартних
доз вориконазолу з ефавірензом у дозі 400 мг 1 раз на добу чи вище протипоказано (див. розділ Протипоказання»).

При
одночасному застосуванні вориконазолу та ефавірензу підтримувальну дозу
вориконазолу слід збільшити до 400 мг 2 рази на добу, а дозу
ефавірензу слід зменшити до 300 мг 1 раз на добу. Після відміни
вориконазолу слід повернутися до початкової дози ефавірензу (див. розділи
«Спосіб застосування та дози» й «Особливості застосування»).

Алкалоїди ріжків,

(зокрема: ерготамін та
дигідроерготамін

[субстрати CYP3A4]

Хоча відповідних досліджень не проводили, відомо,
що вориконазол може підвищувати концентрацію алкалоїдів ріжків плазмі крові і
призводити до розвитку ерготизму.

Протипоказано (див. розділ Протипоказання»).

Луразидон

[субстрат CYP3A4]

Хоча дослідження не проводили, імовірно, що
вориконазол може спричинити значне підвищення концентрації луразидону
в плазмі крові.

Протипоказано (див. розділ Протипоказання»).

Налоксегол

[субстрат CYP3A4]

Хоча
дослідження не проводили, імовірно, що вориконазол може спричинити
значне підвищення концентрації налоксеголу в плазмі крові.

Протипоказано (див. розділ
Протипоказання»).

Рифабутин

[потужний індуктор CYP450]

300
мг 1 раз на добу

300
мг 1 раз на добу (одночасно з вориконазолом 350 мг 2 рази на добу*)

300
мг 1 раз на добу (одночасно з вориконазолом 400 мг 2 рази на добу*)

Cmax вориконазолу ↓ 69 %,

AUCτ вориконазолу ↓ 78 %

Порівняно із 200 мг вориконазолу 2 рази на добу:

Cmax вориконазолу ↓ 4 %,

AUCτ вориконазолу ↓ 32 %

Cmax
рифабутину ↑ 195 %,

AUCτ рифабутину ↑ 331 %

Порівняно із 200 мг вориконазолу 2 рази на добу:

Cmax
вориконазолу ↑ 104 %,

AUCτ вориконазолу ↑ 87 %

Слід уникати
одночасного

застосування вориконазолу та рифабутину, якщо тільки користь не переважає
ризик.

Підтримувальна
доза вориконазолу може бути підвищена до 5 мг/кг внутрішньовенно
2 рази на добу або з 200 мг до 350 мг перорально 2 рази
на добу (від 100 мг до 200 мг перорально 2 рази на добу для
пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг) (див. розділ «Спосіб застосування та
дози»).

При
одночасному застосуванні рифабутину та вориконазолу

рекомендовано
проводити ретельний моніторинг показників загального аналізу крові та
побічних реакцій, пов’язаних із рифабутином (таких як увеїт).

Рифампіцин
(600 мг 1 раз на добу)

[потужний
індуктор CYP450]

Cmax вориконазолу ↓ 93 %,

AUCτ вориконазолу ↓ 96 %

Протипоказано (див.
розділ Протипоказання»).

Ритонавір (інгібітор протеаз) [потужний індуктор
CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4]

Високі
дози

(400 мг
2 рази на добу)

Низькі
дози

(100 мг
2 рази на добу)*

Cmax та AUCτ ритонавіру ↔

Cmax
вориконазолу ↓ 66 %,

AUCτ вориконазолу ↓ 82 %

Cmax
ритонавіру ↓ 25 %,

AUCτ
ритонавіру ↓ 13 %,

Cmax вориконазолу ↓ 24 %,

AUCτ вориконазолу ↓ 39 %

Одночасне
застосування вориконазолу та високих доз ритонавіру (400 мг та вище
2 рази на добу) протипоказано (див.
розділ «Протипоказання»).

Одночасного
застосування вориконазолу та низьких доз ритонавіру (100 мг 2 рази
на добу) слід уникати, якщо тільки користь не переважає ризик.

Препарати звіробою

[індуктор
CYP450; індуктор

P-глікопротеїну]

300 мг тричі на добу
(одночасне застосування із 400 мг вориконазолу разово)

У
незалежному опублікованому дослідженні: AUC0–∞ вориконазолу ↓ 59 %

Протипоказано (див.
розділ Протипоказання»).

Толваптан

[субстрат CYP3A4]

Хоча
відповідні клінічні дослідження не проводили, імовірно, що вориконазол може
значно підвищувати плазмові концентрації толваптану.

Протипоказано
(див. розділ «Протипоказання»).

Венетоклакс

[субстрат
CYP3A]

Хоча
дослідження не проводили, вориконазол, імовірно, суттєво підвищує
концентрацію венетоклаксу в плазмі.

Одночасне
застосування вориконазолу протипоказане на початку лікування та під
час фази титрування дози венетоклаксу (див. розділ «Протипоказання»).
Необхідно зменшувати дозу венетоклаксу, як зазначено в інструкції із
застосування венетоклаксу, під час стабільного щоденного дозування;
рекомендується ретельний моніторинг ознак токсичності.

Флуконазол
(200 мг 1 раз на добу)

[інгібітор CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4]

Cmax вориконазолу ↑ 57 %,

AUCτ вориконазолу ↑ 79 %,

Cmax флуконазолу — н/з,

AUCτ флуконазолу — н/з

Не встановлено, яке зниження дози та/або частоти
застосування вориконазолу і флуконазолу необхідне для уникнення цього ефекту.
При застосуванні вориконазолу безпосередньо після флуконазолу рекомендується
проводити моніторинг побічних реакцій, пов’язаних із вориконазолом.

Фенітоїн

[субстрат CYP2C9 та
потужний індуктор CYP450]

300 мг 1 раз на добу

300 мг 1 раз на добу
(одночасно з 400 мг вориконазолу 2 рази на добу)*

Cmax вориконазолу ↓ 49 %,

AUCτ вориконазолу ↓ 69 %

Cmax
фенітоїну ↑ 67 %,

AUCτ фенітоїну ↑ 81 %

Порівняно із 200 мг вориконазолу
2 рази на добу:

Cmax вориконазолу ↑ 34 %,

AUCτ вориконазолу ↑ 39 %

Слід
уникати одночасного застосування вориконазолу та фенітоїну, якщо тільки
користь не переважає ризик. При одночасному застосуванні фенітоїну та
вориконазолу рекомендовано проводити ретельний контроль рівня фенітоїну у
плазмі крові.

Фенітоїн
можна застосовувати одночасно з вориконазолом за умови підвищення
підтримувальної дози вориконазолу до 5 мг/кг внутрішньовенно 2 рази
на добу або з 200 мг до 400 мг перорально 2 рази на добу (зі
100 мг до 200 мг на добу перорально 2 рази на добу — пацієнтам
із масою тіла нижче 40 кг) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Летермовір

[індуктор CYP2C9 і CYP2C19]

Cmax
вориконазолу ↓ 39 %

AUC0–12 вориконазолу ↓ 44 %

C12 вориконазолу
↓ 51 %

Якщо не
можна уникнути одночасного застосування вориконазолу та летермовіру,
необхідний моніторинг щодо можливої втрати ефективності вориконазолу.

Флуклоксацилін

[індуктор CYP450]

Повідомлялося
про значне зниження концентрації вориконазолу в плазмі крові.

Якщо без одночасного застосування вориконазолу з
флуклоксациліном не можна обійтися, слід проводити моніторинг на предмет потенційної
втрати ефективності вориконазолу (наприклад, за допомогою терапевтичного
моніторингу); може потребуватися збільшення дози вориконазолу.

Гласдегіб

[CYP3A4 субстрат]

Хоча дослідження не проводили, ймовірно, вориконазол  підвищує
концентрацію гласдегібу в плазмі крові і збільшує
ризик подовження інтервалу QTc.

Якщо не
можна уникнути одночасного застосування, рекомендується ретельний ЕКГ-моніторинг
(див. розділи «Особливості застосування»).

Інгібітори
тирозинкінази (зокрема: акситиніб, босутиніб, кабозантиніб,
церитиніб, кобіметиніб, дабрафеніб, дазатиніб, нілотиніб, сунітиніб,
ібрутиніб, рибоцикліб) [субстрати
CYP3A4]

Хоча дослідження не проводили, вориконазол може підвищувати концентрацію інгібіторів тирозинкінази, що
метаболізуються CYP3A4, у плазмі крові.

Якщо одночасного
застосування не можна уникнути, рекомендовано зменшення дози інгібітора
тирозинкінази (див. розділи «Особливості застосування»).

Антикоагулянти

Варфарин

(разова доза 30 мг варфарину
одночасно з 300 мг вориконазолу 2 рази на добу)

[субстрат
CYP2C9]

Інші пероральні
кумарини (зокрема: фенпрокумон,
аценокумарол)

[субстрати CYP2C9 та
CYP3A4]

Максимально
протромбіновий час збільшувався приблизно вдвічі.

Хоча
відповідні дослідження не проводили, відомо, що вориконазол може підвищувати
плазмові концентрації кумаринів та таким чином спричинити подовження
протромбінового часу.

Рекомендується
ретельно контролювати протромбіновий час та інші відповідні показники
згортання крові і здійснювати відповідну корекцію доз антикоагулянтів.

Івакафтор

[субстрат
CYP3A4]

Хоча
дослідження не проводили, імовірно, що вориконазол може підвищувати
плазмові концентрації івакафтору і при цьому зростатиме ризик побічних
ефектів.

Рекомендовано
зниження дози івакафтору.

Бензодіазепіни

[субстрат CYP3A4]

Мідазолам (0,05 мг/кг
внутрішньовенна разова доза)

Мідазолам (7,5 мг/кг
пероральна разова доза)

Інші бензодіазепіни (зокрема: триазолам, алпразолам)

У
незалежному опублікованому дослідженні: AUC0–∞ мідазоламу ↑
у 3,7 раза.

У
незалежному опублікованому дослідженні: Cmax мідазоламу ↑ у 3,8 раза.

AUC0–∞ мідазоламу
↑
у 10,3 раза.

Хоча відповідні клінічні
дослідження не проводили, імовірно, що вориконазол може підвищувати плазмові
концентрації бензодіазепінів, що метаболізуються CYP3A4, та призводити до
подовження седативного ефекту.

Слід
розглянути можливість зниження дози бензодіазепінів.

Імуносупресанти

[субстрат
CYP3A4]

Сиролімус

(разова доза 2 мг)

Еверолімус

[також субстрат

P-глікопротеїну]

Циклоспорин

(при застосуванні
реципієнтам, які знаходяться у стабільному стані після трансплантації нирок
та постійно отримують циклоспорин)

Такролімус

(разова
доза 0,1 мг/кг)

У
незалежному опублікованому дослідженні:

Cmax сиролімусу ↑ у 6,6 раза, AUC0–∞ сиролімусу ↑ в 11 разів

Хоча
відповідні дослідження не проводили, вориконазол може спричинити значне
підвищення плазмової концентрації еверолімусу.

Cmax
циклоспорину ↑ у 13 %,

AUCτ
циклоспорину ↑ у 70 %

Cmax
такролімусу ↑ у 117 %,

AUCt
такролімусу ↑ у 221 %

Одночасне застосування протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасне застосування еверолімусу та вориконазолу
не рекомендується, оскільки вориконазол може спричиняти значне підвищення
концентрації еверолімусу (див. розділ
«Особливості застосування»).

На
початку терапії вориконазолом пацієнтам, які вже застосовують циклоспорин,
рекомендується зниження дози циклоспорину у 2 рази та ретельне
спостереження за його рівнем. Підвищений рівень циклоспорину асоціюється з
нефротоксичними ефектами. Після відміни вориконазолу слід ретельно
контролювати рівень циклоспорину та у разі необхідності  підвищити його дозу.

На
початку терапії вориконазолом пацієнтам, які вже застосовують такролімус,
рекомендується зниження дози такролімусу до третини від початкової дози та
ретельний моніторинг рівня такролімусу. Підвищений рівень такролімусу
асоціювався з нефротоксичними ефектами. Після відміни вориконазолу слід
ретельно контролювати рівень такролімусу і у разі необхідності підвищити його
дозу.

Опіати
тривалої дії

[субстрати CYP3A4]

Оксикодон
(10 мг разово)

У
незалежному опублікованому дослідженні:

Cmax оксикодону ↑ у 1,7 раза,

AUC0–∞ оксикодону ↑ у 3,6 раза

Слід розглянути можливість
зниження дози оксикодону та інших опіатів тривалої дії, що метаболізуються
CYP3A4 (наприклад, гідрокодону).

Рекомендується ретельний моніторинг побічних реакцій, асоційованих з
опіатами.

Метадон (32–100 мг
1 раз на добу)

[субстрат
CYP3A4]

Cmax
R-метадону (активного)

↑ 31 %,

AUCτ R-метадону
(активного) ↑ 47 %,

Cmax
S-метадону ↑ 65 %,

AUCτ
S-метадону↑ 103 %

Рекомендується
постійний нагляд щодо розвитку побічних реакцій та токсичних ефектів,
асоційованих із підвищеними плазмовими концентраціями метадону, включаючи
подовження інтервалу QTc. Може бути необхідним зниження дози метадону.

Нестероїдні
протизапальні препарати (НПЗП)

[субстрати CYP2C9]

Ібупрофен (400 мг
одноразово)

Диклофенак (50 мг
одноразово)

Cmax
S-ібупрофену ↑ 20 %,

AUC0–∞ S-ібупрофену ↑ 100 %

Cmax
диклофенаку ↑ 114 %,

AUC0–∞ диклофенаку ↑ 78 %

Рекомендується моніторинг розвитку
побічних реакцій та проявів токсичності, пов’язаних із НПЗП. Може бути
необхідно  знизити дози НПЗП.

Омепразол
(40 мг 1 раз на добу)*

[інгібітор CYP2C19;
субстрат CYP2C19 та CYP3A4]

Cmax
омепразолу ↑ 116 %,

AUCτ
омепразолу ↑ 280 %,

Cmax
вориконазолу ↑ 15 %,

AUCτ
вориконазолу ↑ 41 %

Метаболізм
інших інгібіторів протонної помпи, що є субстратами CYP2C19, також може
пригнічуватися вориконазолом, що може призвести до підвищення їх плазмових
концентрацій.

Корекція дози вориконазолу не рекомендується.

На початку терапії вориконазолом пацієнтам, які вже застосовують
омепразол (40 мг або вище), рекомендується зниження дози омепразолу вдвічі.

Пероральні
контрацептиви*

[субстрати CYP3A4, інгібітори CYP2C19]

Норетистерон/етинілестрадіол

(1 мг / 0,035 мг 1 раз на добу)

Cmax
етинілестрадіолу ↑ 36 %,

AUCτ
етинілестрадіолу

↑ 61 %,

Cmax
норетистерону ↑ 15 %,

AUCτ
норетистерону ↑ 53 %,

Cmax
вориконазолу ↑ 14 %,

AUCτ
вориконазолу ↑ 46 %

Рекомендується моніторинг розвитку
побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням пероральних контрацептивів та
вориконазолу.

Опіати короткої дії

[субстрати
CYP3A4]

Альфентаніл

(20 мкг/кг одноразово,
одночасно з налоксоном)

Фентаніл

(5 мкг/кг
одноразово)

У
незалежному опублікованому дослідженні:

AUC0–∞ альфентанілу ↑ у 6 разів

У
незалежному опублікованому дослідженні:

AUC0–∞ фентанілу ↑ в 1,34  раза

Слід розглянути можливість зниження дози
альфентанілу, фентанілу та інших структурно подібних до альфентанілу опіатів
короткої дії, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад, суфентанілу).

Рекомендується моніторинг
стану пацієнта щодо пригнічення дихання та побічних реакцій, асоційованих із
застосуванням опіатів.

Статини
(наприклад,
ловастатин)

[субстрати CYP3A4]

Хоча
відповідні клінічні дослідження не проводили, відомо, що вориконазол, здатний
підвищувати плазмові рівні статинів, які метаболізуються CYP3A4, що може
призводити до рабдоміолізу.

Якщо неможливо уникнути одночасного застосування вориконазолу зі
статинами, які метаболізуються CYP3A4, рекомендується розглянути доцільність
зниження дози статинів.

Похідні
сульфонілсечовини (зокрема:  толбутамід, гліпізид, глібурид)

[субстрати CYP2C9]

Хоча
відповідні дослідження не проводили, відомо, що вориконазол може підвищувати
рівень похідних сульфонілсечовини у плазмі крові і таким чином спричиняти
гіпоглікемію.

Необхідний ретельний моніторинг рівня глюкози крові. Рекомендовано
розглянути доцільність зниження дози похідних сульфонілсечовини.

Алкалоїди
барвінку  (зокрема: вінкристин та вінбластин)

[субстрати CYP3A4]

Хоча
відповідні клінічні дослідження не проводили, відомо, що вориконазол може
підвищувати рівень алкалоїдів барвінку у плазмі крові та призводити до
розвитку нейротоксичних ефектів.

Рекомендується розглянути доцільність зниження дози алкалоїдів барвінку.

Інші
інгібітори ВІЛ-протеази (зокрема: саквінавір,
ампренавір та нелфінавір)* [інгібітори CYP3A4]

Клінічні дослідження не проводилися. Результати досліджень
in
vitro свідчать про те, що вориконазол може пригнічувати метаболізм
інгібіторів ВІЛ-протеази, а метаболізм вориконазолу може пригнічуватися
інгібіторами ВІЛ-протеази.

Рекомендується ретельний моніторинг стану пацієнтів щодо будь-яких
проявів токсичності цих препаратів та/або відсутності їх ефективності. Може
бути доцільною корекція дози.

Інші
ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІЗТ) (зокрема: делавірдин, невірапін)*

[субстрати
та інгібітори CYP3A4 або індуктори CYP450]

Клінічні
дослідження не проводили. Дослідження іn vitro свідчать про те, що метаболізм
вориконазолу може пригнічуватися ННІЗТ, а вориконазол може пригнічувати
метаболізм ННІЗТ. За результатами досліджень впливу ефавірензу на вориконазол
можна припустити, що метаболізм вориконазолу може бути індукований ННІЗТ.

Рекомендується
ретельний моніторинг стану пацієнтів щодо будь-яких проявів токсичності цих
препаратів та/або відсутності їх ефективності. Може бути доцільною корекція
дози.

Третиноїн

[субстрат CYP3A4]

Хоча відповідні клінічні
дослідження не проводили, вориконазол, ймовірно, здатний збільшити концентрацію третиноїну і збільшити
ризик побічних реакцій (псевдопухлини головного мозку, гіперкальціємія).

Рекомендується корекція дози третиноїну під
час лікування вориконазолом та після його припинення.

Циметидин (400 мг 2 рази на добу)

[неспецифічний інгібітор CYP450, підвищує рН шлункового соку]

Cmax
вориконазолу ↑ 18 %,

AUCτ
вориконазолу ↑ 23 %

Не вимагає корекції дози.

Дигоксин
(0,25 мг 1 раз на добу)

[субстрат P-глікопротеїну]

Cmax
дигоксину ↔,

AUCτ дигоксину ↔

Не вимагає корекції дози.

Індинавір
(800 мг 3 рази на добу)

[інгібітор
та субстрат CYP3A4]

Cmax
вориконазолу ↔

AUCτ вориконазолу ↔

Cmax
індинавіру ↔

AUCτ індинавіру ↔

Не вимагає корекції дози.

Антибіотики
групи макролідів:

Еритроміцин
(1 г 2 рази на добу)

[інгібітор
CYP3A4]

Азитроміцин

(500 мг
1 раз на добу)

Cmax
і AUCτ вориконазолу ↔

Cmax
і AUCτ вориконазолу ↔

Дія вориконазолу на еритроміцин чи азитроміцин
невідома.

Не вимагає корекції дози.

Мікофенолова
кислота

(1
г одноразово)

[субстрат УДФ-глюкуронілтрансферази]

Cmax
та AUCt мікофенолової кислоти ↔

Не вимагає корекції дози.

Кортикостероїди

Преднізолон

(60 мг одноразово)

[субстрат CYP3A4]

Cmax преднізолону ↑
11 %,

AUC0–∞ преднізолону ↑ 34
%

Не вимагає
корекції дози.

За станом
пацієнтів, які проходять довготривале лікування вориконазолом
і кортикостероїдами (у тому числі інгаляційними, наприклад будесонідом
та інтраназальними кортикостероїдами), слід уважно спостерігати щодо
дисфункції кори надниркових залоз як під час лікування вориконазолом, так і
після його завершення (див. розділ «Особливості
застосування»)

Ранітидин
(150 мг 2 рази на добу)

(підвищує
рН шлункового соку)

Cmax
і AUCτ вориконазолу ↔

Не вимагає корекції дози.

Особливості
застосування

Гіперчутливість. Вориконазол слід застосовувати з
обережністю пацієнтам із гіперчутливістю до інших азолів (див. розділ «Побічні
реакції»).

Тривалість застосування. Не слід застосовувати вориконазол
внутрішньовенно довше 6 місяців.

Серцево-судинна система. Вориконазол асоціюється з
подовженням інтервалу QTс.
При застосуванні вориконазолу рідко спостерігалися випадки шлуночкової
тахікардії типу «пірует» у пацієнтів із такими чинниками ризику, як
кардіотоксична хіміотерапія в анамнезі, кардіоміопатія, гіпокаліємія та
одночасна терапія лікарськими засобами, що можуть спричинити розвиток
зазначеного вище стану. Вориконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам
із потенційно проаритмічними станами, такими як:

·
вроджене або набуте подовження
інтервалу QTс;

·
кардіоміопатія, особливо при
наявності серцевої недостатності;

·
синусова брадикардія;

·
наявність симптомних аритмій;

·
одночасне застосування
лікарських засобів, які можуть подовжувати інтервал QTс.

Слід
здійснювати моніторинг таких електролітних порушень як гіпокаліємія,
гіпомагніємія та гіпокальціємія, а у разі необхідності проводити їх корекцію
перед початком застосування вориконазолу та впродовж лікування (див. розділ
«Спосіб застосування та дози»). З участю здорових добровольців було проведено
дослідження впливу на інтервал QTс разового застосування вориконазолу в
дозах, що до 4 разів перевищували звичайну добову дозу. У жодного учасника
дослідження цей інтервал не перевищував потенційно клінічно значущий поріг у
500 мс (див.
розділ «Фармакодинаміка»).

Реакції, пов’язані із введенням
препарату шляхом інфузії. При введенні препарату шляхом інфузії спостерігалися
реакції, що пов’язують із введенням препарату шляхом інфузії, головним чином
припливи та нудота. Залежно від тяжкості симптомів слід розглянути можливість
припинення терапії (див. розділ «Побічні
реакції»).

Гепатотоксичність. У ході клінічних досліджень при
застосуванні вориконазолу нечасто спостерігалися серйозні реакції з боку
печінки (включаючи клінічно виражений гепатит, холестаз та фульмінантну
печінкову недостатність, у тому числі з летальним наслідком). Реакції з боку
печінки спостерігалися у першу чергу у пацієнтів із тяжкими супутніми
захворюваннями (особливо при злоякісних захворюваннях крові). Транзиторні
реакції з боку печінки, включаючи гепатит та жовтяницю, спостерігалися у
пацієнтів за відсутності інших ідентифікованих чинників ризику. Порушення
функції печінки були оборотними та зазвичай зникали після відміни терапії (див.
розділ «Побічні реакції»).

Моніторинг функцій печінки. Пацієнтів, які застосовують
вориконазол, слід регулярно оглядати щодо гепатотоксичності. Спостереження за
пацієнтами повинно включати лабораторну оцінку функцій печінки (зокрема рівнів аспартатамінотрансферази
[АСТ] та аланінамінотрансферази [АЛТ]) на початку застосування препарату і
щонайменше 1 раз на тиждень протягом першого місяця лікування. Тривалість
лікування має бути настільки короткою, наскільки це можливо, однак, якщо з
огляду на оцінку співвідношення ризик/користь лікування продовжується (див. розділ «Спосіб застосування та
дози»), частота обстеження може бути зменшена до 1 разу на місяць
за умови відсутності змін результатів печінкових проб.

Якщо
результати печінкових проб демонструють значуще підвищення, застосування
препарату слід припинити, за винятком випадків, коли згідно з медичною оцінкою
співвідношення ризик/користь доцільно продовжити застосування препарату.

Контроль
функціонального стану печінки слід проводити як у дітей, так і в дорослих.

Серйозні побічні реакції з боку
шкіри

§
Фототоксичність. Застосування препарату додатково пов’язували з появою таких реакцій
фототоксичності, як веснянки, лентиго, актинічний кератоз та псевдопорфірія. Існує потенційний підвищений ризик
шкірних реакцій/токсичності при одночасному застосуванні фотосенсибілізуючих
засобів (наприклад, метотрексату тощо). Усім пацієнтам, включаючи дітей,
під час застосування препарату рекомендується уникати впливу прямих сонячних
променів, носити захисний одяг та користуватися сонцезахисним засобом з високим
фактором захисту (SPF).

§
Плоскоклітинна карцинома шкіри. Серед пацієнтів, у яких було зафіксовано плоскоклітинну карциному шкіри
(ПКК) (зокрема ПКК in situ або хворобу Боуена), були пацієнти, які
раніше мали прояви реакцій фототоксичності. У разі виникнення реакцій
фототоксичності необхідна консультація різних спеціалістів, і пацієнта слід
направити до дерматолога. Слід розглянути можливість припинення застосування
препарату та призначити альтернативні протигрибкові засоби. Якщо застосування
препарату триває, незважаючи на виникнення уражень, пов’язаних із
фототоксичністю, пацієнтам слід проходити системне та регулярне дерматологічне обстеження
для раннього виявлення і лікування передракових уражень. У разі виявлення
передракових уражень шкіри або плоскоклітинної карциноми застосування препарату
слід припинити (див. підрозділ «Довготривале лікування» нижче).

§
Тяжкі побічні реакції з боку шкіри. Під час застосування препарату повідомлялося про випадки тяжких
побічних реакцій з боку шкіри, таких як синдром Стівенса — Джонсона (ССД), токсичний
епідермальний некроліз (ТЕН)
та медикаментозна реакція з еозинофілією і системними проявами (DRESS), що
можуть бути небезпечними для життя або летальними. За станом пацієнтів з
проявами висипу необхідно ретельно спостерігати і припинити застосування
препарату у випадку наявності ознак прогресу захворювання.

Явища з боку
надниркових залоз

Повідомлялося про оборотні випадки надниркової
недостатності у пацієнтів, які отримували азоли, у тому числі вориконазол.
Повідомлялося про недостатність надниркових залоз у пацієнтів, які отримували
азоли з супутніми кортикостероїдами або без них. У пацієнтів, які отримують
азоли без кортикостероїдів, недостатність надниркових залоз пов’язана з прямим
інгібуванням стероїдогенезу азолами. У
пацієнтів, які приймають кортикостероїди, пов’язане з вориконазолом інгібування
їх метаболізму CYP3A4 може призвести до надлишку кортикостероїдів та
пригнічення функції надниркових залоз (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами
та інші види взаємодій»). Повідомлялося також про синдром Кушинга з подальшою
наднирковою недостатністю та без неї у пацієнтів, які отримували вориконазол
одночасно з кортикостероїдами.

За станом пацієнтів, які проходять довготривале
лікування вориконазолом і кортикостероїдами (зокрема інгаляційними, наприклад будесонідом та
інтраназальними кортикостероїдами), слід уважно спостерігати щодо дисфункції кори
надниркових залоз як під час лікування вориконазолом, так і після його
завершення (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види
взаємодій»). Пацієнти повинні
бути проінструктовані про негайне звернення за медичною допомогою, якщо у них
розвиваються ознаки і симптоми синдрому Кушинга або надниркової недостатності.

Довготривале лікування. Довготривале застосування препарату (з метою лікування чи профілактики)
протягом більше ніж 180 днів (6 місяців) вимагає ретельної оцінки
співвідношення користі та ризику; лікарям слід розглянути можливість обмеження
експозиції препарату (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і
«Фармакодинаміка»).

Повідомлялося про випадки плоскоклітинної
карциноми шкіри (ПКК) (включаючи
ПКК in situ або
хворобу Боуена), пов’язані з довготривалим застосуванням вориконазолу.

У пацієнтів,
які перенесли операції з трансплантації, спостерігався неінфекційний періостит
з підвищеними рівнями фтору і лужної фосфатази. Якщо у пацієнта розвивається
скелетний біль, а рентгенологічні ознаки вказують на наявність періоститу, слід
провести міждисциплінарні консультації лікарів та розглянути необхідність
припинення застосування препарату (див. розділ
«Побічні реакції»).

Побічні реакції з боку органів
зору. Повідомляли
про тривалі побічні реакції з боку органів зору, включаючи нечіткість зору,
неврит зорового нерва і набряк диска зорового нерва (див. розділ «Побічні
реакції»).

Побічні реакції з боку нирок. Повідомляли про розвиток гострої
ниркової недостатності при застосуванні препарату пацієнтам із тяжкими
захворюваннями. У пацієнтів, які застосовують вориконазол, можливе зниження
функції нирок при одночасному застосуванні з нефротоксичними лікарськими
засобами та/або при супутніх станах (див. розділ «Побічні реакції»).

Моніторинг функції нирок. Слід проводити моніторинг стану пацієнтів
щодо можливого порушення функції нирок.
Моніторинг повинен включати оцінку лабораторних показників, особливо рівня
креатиніну в сироватці крові.

Моніторинг функції підшлункової
залози. При
застосуванні лікарського засобу слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнтів,
особливо дитячого віку, із
факторами ризику розвитку гострого панкреатиту (такими як нещодавно проведена хіміотерапія,
трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин [ТГСК]). Може бути необхідним
спостереження за рівнем амілази або ліпази в сироватці крові.

Діти. Безпека та ефективність
застосування препарату дітям віком до 2 років не встановлені (див. розділи «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»).
Вориконазол рекомендовано застосовувати дітям віком від 2 років. У дітей
підвищення рівня печінкових ферментів спостерігалося частіше (див. розділ
«Побічні реакції»). Як дорослим, так і дітям необхідний моніторинг функції
печінки. У пацієнтів віком 2–12 років пероральна біодоступність препарату може
бути обмеженою у зв’язку з мальабсорбцією та дуже низькою масою тіла. Таким
пацієнтам рекомендовано застосовувати препарат внутрішньовенно.

§  Серйозні побічні реакції з боку
шкіри (включаючи ПКК). У дітей частота виникнення реакцій фототоксичності
є вищою. Якщо у пацієнтів цієї групи спостерігається прогресування уражень у
бік плоскоклітинної карциноми шкіри, необхідно вжити посилених заходів для
захисту від сонячних променів. Дітям, які мають ознаки фотостаріння, наприклад
веснянки або лентиго, рекомендується спостереження лікаря-дерматолога та
уникнення впливу сонячних променів навіть після припинення застосування
препарату.

Профілактика. У разі виникнення пов’язаних із лікуванням побічних реакцій
(гепатотоксичності, тяжких шкірних реакцій, включаючи фототоксичність і
плоскоклітинну карциному, тяжких або тривалих розладів зору та періоститу)
потрібно розглянути можливість припинення використання вориконазолу та
застосування альтернативних протигрибкових препаратів.

Фенітоїн (субстрат CYP2C9 та
потужний індуктор CYP450). При одночасному застосуванні фенітоїну та
вориконазолу рекомендовано проводити ретельний контроль рівня  фенітоїну у плазмі крові. Одночасного
застосування вориконазолу і фенітоїну слід уникати, якщо тільки користь не
переважає ризик (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші
види взаємодій»).

Ефавіренз (індуктор CYP450;
інгібітор та субстрат CYP3A4). При одночасному застосуванні вориконазолу та
ефавірензу дозу вориконазолу слід підвищити до 400 мг кожні 12 годин, а
дозу ефавірензу — зменшити до 300 мг кожні 24 години (див. розділи «Спосіб
застосування та дози», «Протипоказання»
і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Гласдегіб
(субстрат CYP3A4)

Ймовірно, одночасне застосування вориконазолу
підвищує концентрацію глаздегібу в плазмі крові і збільшує ризик подовження
інтервалу QTc (див. розділ «Взаємодія
з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо не можна
уникнути одночасного застосування, рекомендується ретельний ЕКГ-моніторинг.

Інгібітори
тирозинкінази (субстрат CYP3A4)

Очікується, що одночасне застосування вориконазолу
з інгібіторами тирозинкінази, що метаболізуються CYP3A4, збільшуватиме
концентрацію інгібіторів тирозинкінази у плазмі крові та ризик побічних реакцій.
Якщо одночасного застосування не уникнути, рекомендується зменшення дози
інгібітора тирозинкінази і ретельне клінічне спостереження (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими
засобами та інші види взаємодій»).

Рифабутин (потужний індуктор
CYP450). При одночасному
застосуванні вориконазолу та рифабутину необхідний ретельний моніторинг
показників загального аналізу крові та побічних реакцій, пов’язаних із
застосуванням рифабутину (таких як увеїт). Одночасного застосування
вориконазолу та рифабутину слід уникати, якщо тільки користь не переважає ризик
(див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Ритонавір (потужний індуктор
CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4). Слід уникати одночасного
застосування вориконазолу та низьких доз ритонавіру (100 мг 2 рази на
добу), якщо тільки користь для пацієнта від застосування вориконазолу не
переважає ризик (див. розділи «Протипоказання»
і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Еверолімус (субстрат CYP3A4, субстрат
Р-глікопротеїну). Одночасне застосування
еверолімусу та вориконазолу не рекомендується, оскільки передбачається, що
вориконазол спричиняє значне підвищення концентрації еверолімусу. На даний час
інформації щодо дозового режиму недостатньо (див. розділ «Взаємодія з іншими
лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Метадон (субстрат CYP3A4). При одночасному застосуванні
метадону і вориконазолу рекомендовано проводити ретельне обстеження щодо
розвитку побічних реакцій та проявів токсичності, які може спричинити метадон, включаючи подовження
інтервалу QTс,
оскільки рівні метадону підвищуються при одночасному застосуванні вориконазолу.
Може виникнути необхідність у зниженні дози метадону (див. розділ «Взаємодія з
іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Опіати короткої дії (субстрати
CYP3A4). При
одночасному застосуванні опіатів короткої дії і вориконазолу слід розглянути
можливість зниження дози альфентанілу, фентанілу та інших опіатів короткої дії,
що подібні за структурою до альфентанілу і метаболізуються CYP3A4 (таких як
суфентаніл) (див. розділ «Взаємодія з іншими
лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Може бути необхідним ретельний
моніторинг побічних реакцій, асоційованих із застосуванням опіатів (включаючи
довшу тривалість моніторингу дихальних функцій), оскільки при одночасному
застосуванні опіатів короткої дії з вориконазолом період напіввиведення
альфентанілу подовжується в 4 рази, а також враховуючи, що відповідно до
незалежно опублікованих даних одного дослідження одночасне застосування
фентанілу та вориконазолу призвело до підвищення середнього рівня AUC0–∞
фентанілу.

Опіати тривалої
дії (субстрати CYP3A4). При
одночасному застосуванні опіатів тривалої дії і вориконазолу слід розглянути
можливість зниження дози оксикодону та інших опіатів тривалої дії, що
метаболізуються CYP3A4 (наприклад гідрокодону). Може бути необхідним ретельний
моніторинг побічних реакцій, асоційованих із застосуванням опіатів (див. розділ «Взаємодія з іншими
лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Флуконазол (інгібітор CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4). Одночасне пероральне застосування
вориконазолу і флуконазолу призводить до значущого підвищення значень Сmax
та AUCτ
вориконазолу у здорових добровольців. Невідомо, яке зниження дози та/або
частоти застосування вориконазолу і флуконазолу забезпечило б уникнення даного
ефекту. При застосуванні вориконазолу безпосередньо після флуконазолу
рекомендований моніторинг побічних реакцій, асоційованих із вориконазолом (див. розділ «Взаємодія з іншими
лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Допоміжні речовини

Вміст натрію. Кожен флакон препарату містить
217,6 мг натрію, що слід враховувати при застосуванні лікарського засобу
пацієнтам, яким необхідно контролювати споживання натрію.

Циклодекстрини. Ліофілізат для розчину для
інфузій містить циклодекстрини: 3200 мг циклодекстринів у кожному флаконі,
що еквівалентно 160 мг/мл у разі відновлення у 20 мл розчинника (див.
розділ «Склад»). Це може впливати на властивості (наприклад токсичність)
діючої речовини та інших лікарських засобів. Аспекти безпечності
циклодекстринів вивчалися під час розробки й оцінювання безпечності лікарського
засобу.

Оскільки
циклодекстрини виводяться нирками, у пацієнтів із помірною або тяжкою нирковою
дисфункцією можливе накопичення циклодекстрину.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність.  Не існує
достатньо даних щодо застосування вориконазолу вагітним жінкам.

Дослідження
на тваринах продемонстрували наявність репродуктивної токсичності. Потенційний
ризик при застосуванні препарату для людини невідомий.

Вориконазол
не слід застосовувати у період вагітності, за винятком випадків, коли користь
для матері перевищує потенційний ризик для плода.

Жінки репродуктивного віку. Жінкам репродуктивного віку, які
можуть завагітніти, під час застосування лікарського засобу слід застосовувати
ефективні протизаплідні засоби.

Період
годування груддю. Екскреція вориконазолу у грудне молоко не досліджувалася, тому
годування груддю слід припинити на період терапії препаратом.

Фертильність. Дослідження на тваринах не
продемонстрували погіршення фертильності у самців та самок щурів.

Здатність впливати на швидкість
реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Вориконазол
має помірний вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими
механізмами. Застосування препарату може спричиняти оборотні порушення зору,
включаючи нечіткість зору, змінене/посилене зорове сприйняття та/або фотофобію.
При виникненні таких симптомів пацієнтам слід уникати потенційно небезпечної
діяльності, наприклад керування транспортними засобами та роботи з іншими
механізмами.

Спосіб
застосування та дози

Перед початком застосування лікарського засобу та протягом його застосування
необхідно проводити моніторинг порушень електролітного балансу, таких як
гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, і при необхідності провести їх
корекцію (див. розділ «Особливості застосування»).

Рекомендовано
вводити препарат із максимальною швидкістю 3 мг/кг/год протягом

1–3 годин.

Кандивор, ліофілізат для
розчину для інфузій, 200 мг призначений тільки для внутрішньовенного
застосування. Пероральні фармацевтичні форми вориконазолу доступні у інших
виробників.

Лікування

Дорослі

Для досягнення у перший день концентрацій у плазмі
крові, близьких до рівноважних, терапію препаратом слід розпочинати з
відповідного режиму навантажувальних доз перорально або внутрішньовенно. З
огляду на високу біодоступність препарату при пероральному застосуванні
(96 %; див. розділ «Фармакокінетика») при наявності клінічних показань
можна змінювати шлях його введення з внутрішньовенного на пероральний і
навпаки. Детальні рекомендації щодо дозування наведені в
таблиці 7.

Таблиця 7

Внутрішньовенно

Перорально

Пацієнти з масою тіла 40 кг або більше*

Пацієнти з масою тіла менше 40 кг*

Навантажувальні дози

(протягом
перших 24 годин лікування)

6 мг/кг
кожні 12 годин

400 мг
кожні 12 годин

200 мг
кожні 12 годин

Підтримувальні дози

(через 24 години після початку лікування)

4 мг/кг
2 рази на добу

200 мг
2 рази на добу

100 мг
2 рази на добу

* У тому
числі для пацієнтів віком від 15 років.

**
Пероральні фармацевтичні форми вориконазолу доступні у інших виробників.

Тривалість лікування. Тривалість лікування має бути якомога коротшою,
залежно від клінічної та мікологічної відповіді пацієнта. У разі необхідності
застосування лікарського засобу понад 180 днів (6 місяців) слід провести
ретельну оцінку співвідношення користі і ризику (див. розділ «Особливості
застосування» та «Фармакодинаміка»).

Корекція дози для дорослих. Якщо пацієнти не здатні переносити
внутрішньовенне застосування препарату в дозі 4 мг/кг 2 рази на добу,
слід зменшити дозу препарату до 3 мг/кг 2 рази на добу.

Якщо у
пацієнта адекватна відповідь на лікування відсутня, підтримуючу дозу можна
збільшити до 300 мг 2 рази на добу перорально. Пацієнтам із масою
тіла менше 40 кг дозу препарату можна збільшити до 150 мг 2 рази
на добу перорально.

Пацієнтам
із непереносимістю застосування збільшених доз препарату слід поступово
зменшувати дозу на 50 мг до досягнення підтримуючої дози 200 мг 2
рази на добу перорально (чи 100 мг 2 рази на добу перорально для пацієнтів
із масою тіла менше ніж 40 кг).

Про застосування
лікарського засобу для профілактики
див. нижче.

Діти віком 2–12
років і підлітки віком 12–14 років із масою тіла < 50 кг

Оскільки метаболізм вориконазолу у підлітків може бути більш подібним до
такого у дітей, ніж у дорослих, їм слід призначати дози, як для дітей.

Рекомендований такий режим дозування:

Таблиця 8

Внутрішньовенно

Перорально*

Навантажувальна доза

(протягом перших 24
годин)

9 мг/кг кожні 12 годин

Не рекомендується

Підтримувальна
доза

(після перших 24 годин)

8 мг/кг 2 рази на добу

9 мг/кг 2 рази на добу

(максимальна доза становить 350 мг

2 рази на добу)

* Пероральні
фармацевтичні форми вориконазолу доступні від інших виробників.

Примітка: режим дозування ґрунтується на висновках
популяційного фармакокінетичного аналізу даних щодо 112 дітей віком від 2
до  < 12 років із ослабленим
імунітетом та 26 підлітків віком від 12–17 років з ослабленим
імунітетом.

Рекомендується починати
терапію з внутрішньовенного застосування, а пероральне застосування потрібно
розглядати лише після значного клінічного покращення стану. Внутрішньовенна доза 8 мг/кг забезпечує експозицію вориконазолу приблизно в 2 рази
більшу, ніж пероральна доза 9 мг/кг.

Підліткам віком 12–14 років із масою тіла ≥ 50
кг та віком 15–17 років незалежно від маси тіла слід застосовувати такі ж самі дози вориконазолу,
як і для дорослих.

Коригування дози для дітей віком
2–12 років та підлітків віком 12–14 років із масою
тіла < 50 кг. Якщо відповідь пацієнта на лікування є недостатньою, дозу можна
збільшувати по 1 мг/кг.
Якщо пацієнт не переносить лікування, дозу препарату необхідно знижувати по 1 мг/кг.

Застосування препарату дітям віком 2–12 років із печінковою або
нирковою недостатністю не вивчалося (див. розділи «Побічні реакції» і «Фармакокінетика»).

Профілактика для дорослих і дітей

Профілактику слід
розпочинати в день трансплантації і можна проводити до 100 днів. Профілактика
має бути якомога коротшою залежно від ризику розвитку інвазивної грибкової
інфекції (ІГІ), що визначається нейтропенією або імуносупресією. Продовжити
профілактику до 180 днів після трансплантації можна лише у разі триваючої
імуносупресії або реакції «трансплантат проти хазяїна» (див. розділ «Фармакологічні
властивості»).

Дозування

Рекомендований
режим дозування для профілактики такий самий, як і для лікування у відповідних
вікових групах (див. таблиці вище).

Тривалість
профілактики

Безпека та ефективність
застосування вориконазолу протягом більше ніж 180 днів не були належним чином
вивчені в клінічних дослідженнях.

Застосування вориконазолу
для профілактики протягом більше ніж 180 днів (6 місяців) вимагає ретельної
оцінки співвідношення користь/ризик (див. розділи «Особливості застосування» і
«Фармакологічні властивості»).

Нижчезазначене стосується як лікування, так і профілактики

Коригування дози. Корекція дози у разі відсутності ефективності або у разі розвитку побічних реакцій не рекомендується
при використанні лікарського засобу з метою профілактики.

У разі появи побічних реакцій,
пов’язаних із лікуванням, слід розглянути можливість припинити застосування
вориконазолу та розпочати застосування альтернативних протигрибкових засобів
(див. розділи «Особливості
застосування» і «Побічні
реакції»).

Підбір дози при одночасному застосуванні з іншими засобами

Одночасно з вориконазолом можна
застосовувати рифабутин або фенітоїн за умови підвищення підтримуючої дози
вориконазолу до 5 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно (див. розділи
«Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші
види взаємодій»).

Одночасно з вориконазолом можна
застосовувати ефавіренз за умови підвищення підтримуючої дози вориконазолу до
400 мг кожні 12 годин та зниження дози ефавірензу на 50 %, тобто до
300 мг 1 раз на добу. Після відміни вориконазолу слід застосовувати
початкову дозу ефавірензу (див. розділи «Особливості застосування» і «Взаємодія
з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти літнього віку. Немає необхідності в корекції
дози пацієнтам літнього віку (див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок

У
пацієнтів із нирковою недостатністю від помірного до тяжкого ступеня (кліренс
креатиніну < 50 мл/хв) відбувається накопичення бетадексу
сульфобутилового ефіру натрію. Таким пацієнтам слід застосовувати вориконазол
перорально, за винятком тих випадків, коли користь від застосування
вориконазолу внутрішньовенно перевищує ризики. В такому разі необхідно
проводити ретельний моніторинг рівня креатиніну у сироватці крові. При його
підвищенні слід розглянути доцільність зміни шляху застосування вориконазолу на
пероральний (див. розділ «Фармакокінетика»).

Кліренс
вориконазолу при гемодіалізі становить 121 мл/хв. Кількість вориконазолу,
що виводиться протягом сеансу гемодіалізу тривалістю 4 години, недостатня для
виникнення необхідності в корекції дози препарату.

Кліренс бетадексу сульфобутилового ефіру
натрію при
гемодіалізі становить 55 мл/хв.

Порушення функції печінки

Пацієнтам
із цирозом печінки легкого та помірного ступеня тяжкості (клас А або В за
класифікацією Чайлда — П’ю) рекомендовано застосовувати звичайні
режими навантажувальних доз, при цьому підтримуючу дозу необхідно зменшити
вдвічі (див. розділ «Фармакокінетика»).

Дослідження
застосування препарату пацієнтам із тяжким хронічним цирозом печінки (клас С за
класифікацією Чайлда — П’ю) не проводили.

Інформація
щодо безпеки вориконазолу при застосуванні пацієнтам із відхиленнями у
результатах печінкових проб (коли рівні аспартаттрансамінази (АСТ), аланінтрансамінази
(АЛТ), лужної фосфатази та загального білірубіну більше ніж у 5 разів
перевищують верхню межу норми) обмежена.

Застосування
препарату асоціювалося з підвищенням рівня показників функцій печінки та
клінічними ознаками ураження печінки, такими як жовтяниця, тому застосовувати
препарат пацієнтам із порушенням функцій печінки тяжкого ступеня слід лише
тоді, коли користь переважає потенційний ризик. Слід здійснювати ретельний
нагляд за пацієнтами із порушенням функції печінки щодо розвитку токсичних
ефектів препарату (див. розділ «Побічні
реакції»).

Метод застосування

Перед
застосуванням у вигляді внутрішньовенної інфузії препарат слід відновити та
розвести. Лікарський засіб
не призначений для болюсного введення.

Для
отримання 20 мл прозорого концентрату, що містить 10 мг/мл
вориконазолу, ліофілізат слід розчинити у 19 мл води для ін’єкцій або у
19 мл розчину натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %) для інфузій. Не
слід використовувати флакон із препаратом, якщо розчинник не всмоктується у
флакон під силою вакууму. Рекомендується використовувати стандартний (не
автоматичний) шприц місткістю 20 мл для забезпечення внесення точного
об’єму (19 мл) води для ін’єкцій або розчину натрію хлориду для інфузій 9
мг/мл (0,9 %).

Лікарський засіб призначений лише для разового
використання; використовувати можна тільки прозорий розчин, вільний від
механічних домішок.

Для
одержання розчину, придатного для інфузії, необхідний об’єм одержаного після
розчинення концентрату слід додати до сумісного із препаратом рекомендованого
розчину для інфузій (детальна інформація наведена нижче) для одержання розчину
вориконазолу із концентрацією 0,5–5 мг/мл.

Таблиця 9

Необхідні об’єми
концентрату лікарського засобу
(10 мг/мл)

Маса
тіла (кг)

Об’єм
концентрату лікарського засобу Кандивор (10 мг/мл), необхідний для одержання:

дози 3 мг/кг (кількість флаконів)

дози 4 мг/кг (кількість флаконів)

дози 6 мг/кг (кількість флаконів)

дози 8 мг/кг (кількість флаконів)

дози 9 мг/кг (кількість флаконів)

10

–

4,0 мл (1)

–

8,0 мл (1)

9,0 мл (1)

15

–

6,0 мл (1)

–

12,0 мл (1)

13,5 мл (1)

20

–

8,0 мл (1)

–

16,0 мл (1)

18,0 мл (1)

25

–

10,0 мл (1)

–

20,0 мл (1)

22,5 мл (1)

30

9,0 мл (1)

12,0 мл (1)

18,0 мл (1)

24,0 мл (2)

27,0 мл (2)

35

10,5 мл (1)

14,0 мл (1)

21,0 мл (2)

28,0 мл (2)

31,5 мл (2)

40

12,0 мл (1)

16,0 мл (1)

24,0 мл (2)

32,0 мл (2)

36,0 мл (2)

45

13,5 мл (1)

18,0 мл (1)

27,0 мл (2)

36,0 мл (2)

40,5 мл (3)

50

15,0 мл (1)

20,0 мл (1)

30,0 мл (2)

40,0 мл (2)

45,0 мл (3)

55

16,5 мл (1)

22,0 мл (2)

33,0 мл (2)

44,0 мл (3)

49,5 мл (3)

60

18,0 мл (1)

24,0 мл (2)

36,0 мл (2)

48,0 мл (3)

54,0 мл (3)

65

19,5 мл (1)

26,0 мл (2)

39,0 мл (2)

52,0 мл (3)

58,5 мл (3)

70

21,0 мл (2)

28,0 мл (2)

42,0 мл (3)

–

–

75

22,5 мл (2)

30,0 мл (2)

45,0 мл (3)

–

–

80

24,0 мл (2)

32,0 мл (2)

48,0 мл (3)

–

–

85

25,5 мл (2)

34,0 мл (2)

51,0 мл (3)

–

–

90

27,0 мл (2)

36,0 мл (2)

54,0 мл (3)

–

–

95

28,5 мл (2)

38,0 мл (2)

57,0 мл (3)

–

–

100

30,0 мл (2)

40,0 мл (2)

60,0 мл (3)

–

–

Відновлений
розчин можна розвести такими розчинами:

– 0,9 % (9 мг/мл) розчином натрію
хлориду для ін’єкцій;

– складним розчином натрію лактату для
внутрішньовенних інфузій;

– 5 % розчином глюкози та лактатним розчином Рінгера для внутрішньовенних інфузій;

– 5 % розчином глюкози та 0,45 % розчином
натрію хлориду для внутрішньовенних інфузій;

– 5 % розчином глюкози для внутрішньовенних
інфузій;

– 5 % розчином глюкози у 20 мЕкв калію хлориду
для внутрішньовенних інфузій;

– 0,45 % розчином натрію хлориду для
внутрішньовенних інфузій;

– 5 % розчином глюкози та 0,9 % розчином
натрію хлориду для внутрішньовенних інфузій.

Сумісність
вориконазолу з іншими розчинниками невідома.

Будь-які
залишки невикористаного розчину слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Рекомендації
щодо зберігання лікарського засобу

Із
мікробіологічної точки зору препарат необхідно використовувати негайно після
розчинення. Якщо препарат не був використаний негайно, за термін та умови його
зберігання до використання відповідає користувач; у нормі зберігання препарату
до його використання має тривати не більше 24 годин при температурі від 2 до
8 °C (у холодильнику), за винятком випадків, коли розчинення здійснювалося
в контрольованих та валідованих асептичних умовах.

Фізична та хімічна стабільність
розчину була продемонстрована протягом 24 годин при температурі від 2 до 8 °C.

Діти

Лікарський
засіб застосовувати дітям від 2 років.

Безпека
та ефективність застосування вориконазолу дітям віком до 2 років не
встановлені. Наявні на сьогодні
дані наведені в розділах «Побічні
реакції» і «Фармакологічні
властивості», але рекомендації щодо дозування надати неможливо.

Передозування

Повідомляли
про 3 випадки ненавмисного передозування. Усі ці випадки спостерігалися у
дітей при внутрішньовенному застосуванні препарату в дозі, що майже у 5 разів
перевищувала рекомендовану. Єдиною побічною реакцією, про яку повідомляли, була
фотофобія тривалістю 10 хвилин.

Антидот
до вориконазолу невідомий.

Кліренс
вориконазолу при гемодіалізі становить 121 мл/хв. Кліренс бетадексу сульфобутилового ефіру
натрію при
гемодіалізі становить 55 мл/хв.

При
передозуванні гемодіаліз може сприяти виведенню вориконазолу та бетадексу сульфобутилового ефіру
натрію з
організму.

Побічні реакції

Профіль
безпеки вориконазолу в дорослих ґрунтується на інформації з інтегрованої бази
даних з безпеки, що охоплює більше 2000 осіб (включаючи 1603 дорослих
пацієнти, які брали участь у терапевтичних дослідженнях) та ще
270 дорослих пацієнтів з досліджень профілактики. Ця група пацієнтів є
достатньо різноманітною і включає пацієнтів зі злоякісними захворюваннями
крові, ВІЛ-інфікованих пацієнтів із кандидозом стравоходу та рефрактерними
грибковими інфекціями, пацієнтів без нейтропенії з кандидемією або
аспергільозом та здорових добровольців.

До
найпоширеніших побічних реакцій, про які повідомляли, належали розлади зору,
пірексія, висипання, блювання, нудота, діарея, головний біль, периферичні
набряки, аномальні результати печінкових проб, порушення дихання та біль у
животі.

Загалом
побічні реакції за своїм ступенем тяжкості були від легкого до помірного.
Аналіз даних з безпеки не продемонстрував жодних клінічно значущих відмінностей
залежно від віку, раси або статі.

Зведений перелік побічних реакцій

Оскільки
більшість досліджень були відкритими, нижче зазначено всі побічні реакції, що
можуть мати причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням препарату. Побічні
реакції визначені на основі об’єднаних даних щодо 1873 дорослих пацієнтів,
які брали участь у терапевтичних дослідженнях (1603) і дослідженнях
профілактики (270).

Побічні реакції наведені за системами органів та за
частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 та < 1/10),
нечасто (≥ 1/1000 та < 1/100), рідко (≥ 1/10000
та < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000) та невідомо (неможливо
оцінити за наявною інформацією).

У межах кожної
групи побічні реакції представлені у порядку зниження їх ступеня тяжкості.

Побічні
реакції, що спостерігалися у пацієнтів, які приймали вориконазол

Системи органів

Дуже часто

Часто

Нечасто

Рідко

Частота невідома

Інфекції та
інвазії

синусит

псевдомембра-нозний коліт

Доброякісні, злоякісні та невстановлені
новоутворення (включаючи кісти та поліпи)

плоскоклітинна карцинома шкіри (зокрема ПКК in situ або хвороба
Боуена)*, **

Розлади системи крові та лімфатичної системи

агранулоцитоз1,
панцитопенія, тромбоцитопе-нія2, лейкопенія, анемія

недостатність кісткового
мозку, лімфаденопа-тія, еозинофілія

дисеміноване
внутрішньо-судинне згортання крові

Розлади імунної системи

гіперчутливість

анафілактоїдна реакція

Ендокринні порушення

недостатність надниркових
залоз, гіпотиреоз

гіпертиреоз

Розлади обміну речовин і харчування

периферичний набряк

гіпоглікемія,
гіпокаліємія, гіпонатріємія

Психічні розлади

депресія, галюцинації,
тривога, безсоння, збудження, сплутаність свідомості

Розлади нервової системи

головний біль

судоми, синкопе, тремор,
гіпертонія3, парестезії, сонливість, запаморочення

набряк мозку,
енцефалопатія4, екстрапірамід-ний розлад5, периферична
нейропатія, атаксія, гіпестезія, дисгевзія

печінкова енцефалопатія,
синдром Гієна — Барре, ністагм

Порушення зору

порушення зору6

крововилив у сітківку

порушення зорового нерва7,
набряк диска зорового нерва8, окулогірний криз, диплопія, склерит,
блефарит

атрофія зорового нерва,
помутніння рогівки

Розлади слуху та
лабіринту

гіпоакузія, вертиго, шум
у вухах

Серцеві розлади

надшлуночкова аритмія, тахікардія, брадикардія

фібриляція шлуночків, шлуночкова екстрасистолія,
шлуночкова тахікардія, подовжений інтервал QT на електрокардіо-грамі, надшлуночкова
тахікардія

шлуночкова тахікардія типу «пірует», повна
атріовентрику-лярна блокада, блокада ніжки пучка Гіса, вузловий ритм

Судинні розлади

гіпотонія, флебіт

тромбофлебіт, лімфангіт

Респіраторні, торакальні
та середостінні розлади

респіраторний дистрес9

гострий респіраторний
дистрес-синдром, набряк легенів

Шлунково-кишкові розлади

діарея, блювання, біль у
животі, нудота

хейліт, диспепсія, запор,
гінгівіт

перитоніт, панкреатит,
набряк язика, дуоденіт, гастроентерит, глосит

Гепатобіліарні порушення

порушення функції печінки

жовтяниця, жовтяниця
холестатична, гепатит10

печінкова недостатність,
гепатомегалія, холецистит, жовчнокам’яна хвороба

Розлади шкіри та
підшкірної клітковини

висип

ексфоліативний дерматит,
алопеція, макулопапу-льозний висип, свербіж, еритема, фототоксич-ність**

Синдром Стівенса —  Джонсона8, пурпура, кропив’янка,
алергічний дерматит, папульозний висип, макулярний висип, екзема

токсичний епідермальний
некроліз8, медикаментозна реакція з еозинофілією і системними проявами
(DRESS)8, ангіоневротич-ний набряк, актинічний кератоз*,
псевдопорфірія, мультиформна еритема, псоріаз, медикаментозне висипання

шкірний червоний вовчак*, веснян-ки*, лентиго*

Розлади опорно-рухового апарату та сполучної
тканини

біль у спині

артрит, періостит*,**

Розлади нирок і сечовивідних шляхів

гостра ниркова
недостатність, гематурія

некроз ниркових
канальців, протеїнурія, нефрит

Загальні розлади та реакції у місці введення

лихоманка

біль у грудях, набряк
обличчя11, астенія, озноб

реакція у місці інфузії,
грипоподібна хвороба

Лабораторні дослідження

підвищений креатинін
крові

підвищення сечовини
крові, підвищення холестерину крові

* Побічні реакції, виявлені після виходу препарату
на ринок.

** Категорія частоти ґрунтується на даних обсерваційного
дослідження.

1 Включаючи фебрильну нейтропенію та нейтропенію.

2 Включаючи імунну тромбоцитопенічну пурпуру.

3 Включаючи ригідність потиличних м’язів і тетанію.

4 Включаючи гіпоксично-ішемічну енцефалопатію та
метаболічну енцефалопатію.

5 Включаючи акатизію та паркінсонізм.

6 Див. «Опис окремих побічних реакцій. З боку
органів зору» нижче.

7 Після виходу препарату на ринок повідомляли про тривалий неврит
зорового нерва (див. розділ «Особливості застосування»).

8 Див. розділ «Особливості застосування».

9  Включаючи
задишку та задишку при фізичному навантаженні.

10 Включаючи медикаментозне ураження печінки,
токсичний гепатит, ураження клітин печінки та гепатотоксичність.

11 Включаючи набряк навколо очей, набряк губ і набряк
рота.

Опис окремих побічних реакцій

З боку
органів зору. У ході клінічних та
терапевтичних досліджень дуже часто спостерігалося погіршання зору (зокрема
нечіткість зору, фотофобія, хлоропсія, хроматопсія, кольорова сліпота,
ціанопсія, розлади з боку органів зору, наявність у полі зору райдужних кіл
гало, нічна сліпота, осцилопсія, фотопсія, мерехтлива скотома, зниження
гостроти зору, зорова яскравість, випадіння поля зору, плаваючі помутніння
склистого тіла та ксантопсія), пов’язане із застосуванням вориконазолу. Такі
розлади зору мали оборотний характер і в більшості випадків спонтанно зникали
протягом 60 хвилин; клінічно значущих довготривалих реакцій з боку зору не
спостерігалося. Після багаторазового застосування вориконазолу повідомляли про
послаблення симптомів. Випадки погіршання зору в цілому були легкими, рідко
призводили до відміни препарату та не асоціювалися з тривалими остаточними
реакціями. Погіршання зору може бути пов’язане з високими концентраціями у
плазмі крові та/або дозами препарату.

Механізм
виникнення розладів зору невідомий, хоча, найвірогідніше, препарат впливає на
сітківку. Застосування вориконазолу спричиняло зниження амплітуди хвиль на
електроретинограмі під час клінічного дослідження впливу вориконазолу на
функцію сітківки з участю здорових добровольців. Електроретинографія вимірює
електричні потенціали сітківки ока. Зміни на електроретинограмі не прогресували
протягом 29 днів терапії та повністю зникали після відміни вориконазолу.

Після
виходу препарату на ринок повідомлялося
про тривалі побічні реакції з боку органів зору (див. розділ «Особливості
застосування»).

Реакції
з боку шкіри. У пацієнтів, які застосовували вориконазол у ході клінічних досліджень,
дуже часто спостерігалися реакції з
боку шкіри, але такі пацієнти одночасно застосовували багато інших
лікарських засобів для лікування основного тяжкого захворювання. Більшість
висипань були легкими або помірними за ступенем тяжкості. Під час застосування
препарату виникали тяжкі шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса — Джонсона
(нечасто), токсичний епідермальний некроліз (рідко), медикаментозну реакцію з
еозинофілією і системними проявами (DRESS) (рідко) та мультиформну еритему
(рідко) (див. розділ «Особливості застосування»).

При
розвитку висипань слід ретельно спостерігати за станом пацієнта, а у разі
прогресування уражень застосування препарату слід припинити.

Повідомляли
про рідкісні випадки розвитку серйозних реакцій фоточутливості, таких як
веснянки, лентиго та актинічний кератоз, особливо протягом тривалого
застосування препарату (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлялося про випадки плоскоклітинного раку шкіри (ПКК) (включаючи ПКК in situ або хворобу
Боуена) у пацієнтів, які отримували вориконазол впродовж тривалого часу; механізм цього явища
не встановлений (див. розділ «Особливості застосування»).

Функціональні проби печінки. При застосуванні вориконазолу в
ході клінічної програми загальна частота випадків підвищення у > 3 рази
від верхньої межі норми рівня трансаміназ (не обов’язково вважалося побічною
реакцією) становила 18,0 % (319/1768) у дорослих і 25,8 % (73/283) у
дітей, які застосовували вориконазол для терапії та профілактики.

Відхилення
від норми показників функції печінки може бути пов’язано з високими плазмовими
концентраціями та/або дозами препарату. Більшість відхилень від норми
показників функції печінки зникали під час подальшого застосування препарату
без корекції його дози або після корекції дози, включаючи відміну препарату.

У
пацієнтів з іншими тяжкими основними захворюваннями застосування вориконазолу
було пов’язане з випадками серйозних гепатотоксичних реакцій. Такі реакції
включали жовтяницю, гепатит і печінкову недостатність із летальним наслідком
(див. розділ «Особливості застосування»).

Реакції, пов’язані із введенням
препарату шляхом інфузії. Повідомляли про розвиток реакцій анафілактоїдного
типу, включаючи припливи, пропасницю, підвищене потовиділення, тахікардію,
відчуття стиснення за грудниною, диспное, непритомність, нудоту, свербіж та
висипання. Симптоми виникали одразу після початку інфузії (див. розділ
«Особливості застосування»).

Профілактика.
У
відкритому порівняльному багатоцентровому дослідженні застосування вориконазолу
та ітраконазолу з метою первинної профілактики у дорослих і підлітків, що є
реципієнтами алогенної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин, без
попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції повністю
припинили застосування вориконазолу у зв’язку з побічними реакціями 39,3 %
пацієнтів порівняно з 39,6 % пацієнтів у групі прийому ітраконазолу. Пов’язані
з лікуванням побічні реакції з боку печінки призвели до повного припинення
застосування досліджуваного препарату у 50 пацієнтів (21,4 %), які
отримували вориконазол, і у 18 пацієнтів (7,1 %), які отримували
ітраконазол.

Діти. Безпеку вориконазолу вивчали у
288 дітей віком 2–12 років (169) та віком від 12 до 18 років (119),
які отримували вориконазол для профілактики (183) та терапії (105) в ході
клінічних досліджень. Безпеку вориконазолу також вивчали у 158 дітей віком від
2 до 12 років у рамках благодійно-дослідницьких програм. У цілому профіль
безпеки вориконазолу в дітей був аналогічним такому в дорослих.

Постмаркетинговий
досвід вказує на те, що у дітей частота розвитку побічних реакцій з боку шкіри
(особливо еритеми) може бути дещо вищою порівняно з дорослими. У 22 пацієнтів
віком до 2 років при застосуванні вориконазолу у рамках
благодійно-дослідницької програми спостерігалися такі побічні реакції,
причинно-наслідковий зв’язок яких із вориконазолом не може бути виключений:
реакції фоточутливості (1), аритмія (1), панкреатит (1), підвищення рівня
білірубіну в крові (1), підвищення рівня печінкових ферментів (1), висипання (1)
та набряк диска зорового нерва (1). Також зафіксовано розвиток панкреатиту у
дітей при застосуванні вориконазолу в постмаркетинговий період.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після
реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити
моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського
засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім
законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних
реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану
інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці
при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність

Інфузію
препарату не можна здійснювати одночасно з іншими засобами для
внутрішньовенного введення, використовуючи спільну крапельницю або канюлю.
Ємність необхідно перевірити, щоб переконатися в тому, що інфузію завершено.
Після закінчення інфузії препарату крапельницю можна використати для
внутрішньовенного введення інших лікарських засобів.

Препарати
крові та короткочасні інфузії концентрованих розчинів електролітів: електролітні розлади, такі як
гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, слід скоректувати до початку
терапії вориконазолом. Вориконазол не слід застосовувати одночасно з будь-яким
препаратом крові або будь-якою короткочасною інфузією концентрованих розчинів
електролітів, навіть якщо інфузія обох розчинів здійснюється через окремі
крапельниці.

Повне
парентеральне харчування (ППХ): ППХ не
слід припиняти при застосуванні препарату, але слід уводити через окремі
крапельниці. При інфузії через багатоканальний катетер ППХ слід уводити через
окремий порт, а не через порт, через який здійснюється інфузія препарату. Препарат
не можна розводити 4,2 % розчином натрію бікарбонату для інфузій.
Сумісність із цим розчином у інших концентраціях невідома.

Даний лікарський засіб не можна змішувати з іншими
лікарськими засобами, крім зазначених у розділі «Спосіб застосування та дози».

Упаковка. 1 флакон з ліофілізатом у коробці.

Категорія
відпуску. За рецептом.

Виробник. Аспіро
Фарма Лімітед / Aspiro Pharma
Limited.

Місцезнаходження
виробника та його адреса місця провадження діяльності

Сі.№321, Біотех парк, Фейз-ІІІ, Каркапатла Віледж, Маркук Мандал, Сиддіпет
Дист-502281, Телангана Стейт, Індія.

Sy.No.321, Biotech park, Phase-III, Karkapatla Village, Markook Mandal,
Siddipet Dist-502281, Telangana State, India.

Дата
останнього перегляду.