MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01DB8632.88D37D90" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Скачайте браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01DB8632.88D37D90 Content-Location: file:///C:/680D5763/UA178100101_949C.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

каНДИВОР

(CANDIVOR)

&nb= sp;

Склад:

діюча речовина: вориконазол (voriconazole);

1 флакон містить 200 мг ворикона= золу;

допоміжна речовина:= бетадексу сульфобутиловий ефір натрію.

 

Лікарська форма. Ліофіл= ізат для розчину для інфузій.                                <= /span>   Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізована маса від білого до майже білого кольо= ру.

 

Фармакотерапевтична група. Протиг= рибкові засоби для системного застосування. Похідні триазолу.

Код АТХ J02A C03.

 

Фармакологічні властивості

Механізм дії. Вориконазол є триазольною протигрибковою речовиною. Первинний механізм дії полягає у пригніченні реакції деметилювання 14α-ланостеролу, опосередкованої грибковим цитохромом P450, що є головною ланкою біосинтезу ергостеролу. Кумуляція 14α-метил-стеролу корелює з подальшою втратою ергостеролу мембранами грибкових клітин та може відповідати за протигрибкову активність вориконазолу. Було продемонстровано, що вориконазол є більш селективним до грибкових ферментів цитохрому Р450, ніж до ферментних систем цитохрому Р450 у різних ссавців.

Фарма= кокінетика/фармакодинаміка. У ході 10 терапевтичних досліджень медіана для середніх та максимальних концентрацій у плазмі крові кожного окремого пацієнта становила 2425 нг/мл (інтерквартильний діапа= зон 1193–4380 нг/мл) та 3742 нг/мл (інтерквартильний діапазон 2027–63= 02 нг/мл) відповідно. Позитивний зв’язок між середніми, максимальними або мінімальними плазмовими концентраціями вориконазолу та ефективністю не був встановлений у ході терапевтичних досліджень і в дослідженнях профілактики.

Дослі= дження показали позитивний зв’язок між плазмовими концентраціями вориконазолу та відхиленнями у результатах печінкових проб і порушеннями з боку органів зор= у. Коригування дози не було встановлено у дослідженнях профілактики.

Кліні= чна ефективність та безпека. Вориконазол in vitro демонструє шир= окий спектр протигрибкової активності проти видів Candida (включаючи резистентний до флуконазолу вид С. krusei та резистентні штами = С. glabrata і С. albicans) та фунгіцидну активність проти всіх досліджених видів Aspergillus. Крім того, вориконазол in vitro демонструє фунгіцидну активність проти нових патогенних грибків, включаючи = такі види, як Scedosporium або Fusarium, чутливість яких до існуюч= их протигрибкових засобів є обмеженою.

Кліні= чна ефективність (що визначається як часткова або повна відповідь) вориконазолу була продемонстрована щодо різних видів Aspergillus, включаючи A.=  flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, рі= зних видів Candida, включаючи С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis та С. tropicalis, обмеженої кількості штамів видів С. dubliniensis, С. inconspicua та С. guilliermondii<= /i>, різних видів Scedosporium= , включаючи S. apiospermum, S. prolificans, та різних видів<= i> Fusarium.

Інші грибкові інфекції, проти яких ефективний вориконазол (часто як з частковою,= так і з повною відповіддю), включають окремі інфекції, спричинені різними видам= и Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, різ= ними видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomat= is, Paecilomyces lilacinus, різними видами Penicillium, включаючи P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, та різ= ними видами Trichosporon, включаючи інфекції, спричинені T. beigelii.

In vi= tro активність проти клінічних ш= тамів спостерігалася для різних видів Acremonium, Alternaria, Bi= polaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при цьому інгібування більшості штамів відбувалося при концентраціях вориконазолу 0,05–2 мкг/мл.

Продемонстровано іn vitro активність препарату проти різних видів Curvularia та різних видів Sporothrix, але клінічна значущість цієї активності ще = не з’ясована.

Контр= ольні точки. Перед тим як розпочати терапію, необхідно отримати зразки грибкової культури та провести інші належні лабораторні дослідження (серологічні, гістопатологічн= і) для виділення та ідентифікації патогенних мікроорганізмів, які є причиною інфекції. Терапію можна розпочати до того, як стануть відомі результати культуральних та лабораторних досліджень; однак, як тільки результати цих досліджень стануть доступними, слід відповідно скоригувати етіотропну терап= ію.

Види, що найчастіше спричиняють інфекційні захворювання у людини, включають С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrata та С. krusei, причому для всіх = цих видів мінімальна інгібуюча концентрація (МІК) вориконазолу становить менше ніж 1 мг/л.

Однак in vitro активність вориконазолу проти різних видів Can= dida не є однаковою. Зокрема, для С.&nbs= p;glabrata MIК вориконазолу для резистентних до флуконазолу штамів пропорційно вища, н= іж для штамів, чутливих до флуконазолу. Таким чином, слід докласти усіх можлив= их зусиль для ідентифікації Candida до рівня виду. Якщо доступні результати тестування чутливості збудників до протигрибкових препаратів, дані про МІК можуть бути інтерпретовані з використанням критеріїв меж чутливості, встановлених Європейським комітетом= з питань тестування чутливості збудників до антимікробних засобів (EUCAST).

 

Таблиця 1

Межі чутлив= ості EUCAST

Вид= и Candida та Aspergillus

Межові значення мінімальної інгібуючої концентрації (МІК) (мг/л)

≤ S (чутливий)

> R (резистентний)

Ca= ndida albicans1

0,06

0,25

Ca= ndida dubliniensis1

0,06

0,25

Ca= ndida glabrata

Доказові дані недостатні (ДДН)

ДДН

Ca= ndida krusei

ДДН

ДДН

Ca= ndida parapsilosis1

0,125

0,25

Ca= ndida tropicalis1

0,125

0,25

Ca= ndida guilliermondii2

ДДН

ДДН

Межові значення для Candida, не пов’язані з видом3

ДДН

ДДН

As= pergillus fumigatus4

1

1

As= pergillus nidulans4

1

1

As= pergillus flavus

ДДН5

ДДН5

As= pergillus niger

ДДН5

ДДН5

As= pergillus terreus

ДДН5

ДДН5

Межові значення, не пов’язані з видом6

ДДН

ДДН

1 Штами з величинами МІК, що перевищують межові значення «чутливий/проміжний» (Susceptible/Intermediate — S/I), є рідкісними, або про них ще не повідомлялося. Ідентифікацію будь-якого з таких штамів та тестування його чутливості до протигрибкових засобів необхідно виконати повторно, і у разі підтвердження отриманого результату штам потрібно направити до референтної лабораторії. Штам слід уважати резистентним, доки не буде отримано доказів клінічної відповіді підтверджених ізолятів з МІК вище поточного межового значення резистентності. У разі інфекцій, спричинених переліченими нижче видами, вдавалося досягти клінічної відповіді на рівні 76 %, якщо МІК були нижчими або дорівнювали епідеміологічним граничним значенням. Отже, популяції C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis= та C. tropicalis дикого типу вважаються чутливими.

2 Епідеміологічні граничні значення (epidemiological cut-off values — ECOFF) для цих видів загалом вищі, ніж для C. albic= ans.

3 Межові значення, не пов’язані з видом, були встановлені головним ч= ином на основі фармакокінетичних/фармакодинамічних даних і не залежать від розподілу МІК конкретного виду Candida. Їх використовують лише для організмів, для яких не існує власних межових значень.

4 Зона технічної невизначеності (ЗТН) становить 2. Реєструвати = як «R» з такою приміткою: «У деяких клінічних ситуаціях (неінвазивні форми інфекції) вориконазол можна застосовувати за умови забезпечення достатньої експозиції».

5 ECOFF для цих видів загалом вищі, ніж для A. fumigatus= , на одне двократне розведення.

6 <= /span>Межові значення, не пов’яза= ні з видом, не встановлені.

 = ;

Кліні= чний досвід застосування. У рамках даного розділу задовільний результат застосування препарату визначено як повна або часткова відповідь.

Інфекції, спричинені Aspergillus: ефективність у пацієнтів з аспергільозом із несприятливим прогнозом. Вориконазол виявляє in vitro фунгіцидну активність проти різних видів Aspergillus. Ефективність вориконазолу та його переваги для виживаності пацієнтів порівняно зі стандартним препаратом амфотерицином В як терапії першої лінії гострого інвазивного аспергільозу б= ули продемонстровані у відкритому рандомізованому багатоцентровому дослідженні = за участю 277 пацієнтів зі зниженим імунітетом, які отримували лікування протягом 12 тижнів. Вориконазол вводили внутрішньовенно із навантажувальною дозою 6 мг/кг кожні 12 годин протягом перших 24 годин, після чого застосовували підтримуючу дозу 4 мг/кг кожні 12 годин протягом 7 днів. Шлях введення міг бути потім змінений на пероральне застосування у дозі 200 мг кожні 12 годин. Медіана тривалості терапії вориконазолом внутрішньовенно становила 10 днів (2–= 85 днів). Після внутрішньовенної терапії медіана тривалості перорального застосування вориконазолу становила 76 днів (2–232 дні).

Задов= ільна загальна відповідь (повне або часткове зникнення всіх асоційованих симптомі= в, ознак та рентгенографічних/бронхоскопічних змін, що були наявні до початку лікування) спостерігалася у 53 % пацієнтів, які приймали вориконазол, порівняно з 31 % пацієнтів, які приймали препарат порівняння. Виживані= сть пацієнтів за 84-денний період на тлі застосування вориконазолу була статист= ично значущо вищою, ніж на тлі застосування препарату порівняння, та було продемонстровано клінічно і статистично значущі переваги вориконазолу як що= до тривалості періоду до настання летального наслідку, так і щодо тривалості періоду до відміни препарату через його токсичність. Це дослідження підтвер= дило результати попереднього проспективного дослідження, в рамках якого було одержано позитивний результат застосування препарату пацієнтам із факторами ризику несприятливого прогнозу, включаючи реакцію «трансплантат проти хазяї= на» та особливо — церебральні інфекції (зазвичай асоційовані зі 100 % летальністю). У цих дослідженнях препарат вивчали при лікуванні аспергільозу придаткових пазух носа, церебрального, легеневого та дисемінованого аспергільозу у пацієнтів після трансплантації кісткового мозку та паренхіматозних органів, у пацієнтів зі злоякісними захворюваннями крові, з= лоякісними пухлинами та СНІДом.

Канди= демія у пацієнтів без нейтропенії. Ефективність вориконазолу порівняно зі схемою лікування амфотерицином B із подальшим застосуванням флуконазолу як терапії першої лінії кандидемії була продемонстрована у ході відкритого порівняльного дослідження. У дослідженні взяли участь 370 пацієнтів без нейтропенії (віком від 12 років) з документально підтвердженою кандидемією, з яких 248 одержували терапію вориконазолом= . 9 пацієнтів групи застосування вориконазолу та 5 пацієнтів групи застосування амфотерицину В із подальшим призначенням флуконазолу також мали мікологічно підтверджені інфекції глибоких тканин. Пацієнти з нирковою недостатністю не включалися у дослідження. Медіана тривалості лікування в о= бох досліджуваних групах становила 15 діб. За результатами первинного анал= ізу сприятливу відповідь на лікування згідно з оцінкою комітету з контролю даних сліпого дослідження було визначено як зникнення/зменшення всіх клінічних оз= нак та симптомів інфекції разом з ерадикацією Candida з крові та інфікован= их ділянок глибоких тканин через 12 тижнів після завершення терапії. Результат для пацієнтів, які не оцінювалися через 12 тижнів після завершення терапії, розглядався як несприятливий. За результатами цього ана= лізу сприятливий результат лікування спостерігався у 41 % пацієнтів в обох групах терапії.

У рам= ках вторинного аналізу, в якому були використані оцінки комітету з контролю дан= их дослідження на момент останньої точки часу, що може бути оцінена (завершення терапії або через 2, 6 чи 12 тижнів після завершення терапії), частота сприятливої відповіді на терапію вориконазолом та амфотерицином В із подаль= шим застосуванням флуконазолу становила 65 % та 71 % відповідно. Частота сприятливого результату лікування за оцінкою дослідників у кожній із цих то= чок часу, що можуть бути оціненими, наведена в таблиці 2.

Таблиця 2=

Т= очка часу

В= ориконазол (N =3D 248)

А= мфотерицин B → флуконазол (N =3D 122)

Завершення терапії

178 (72 %)

88 (72 %)

2 тижні після завершення терапії

125 (50 %)

62 (51 %)

6 тижнів після завершення терапії

104 (42 %)

55 (45 %)

12 тижнів після завершення терапії

104 (42 %)

51 (42 %)

 <= /p>

Тяжкі рефрактерні інфекції, спричинені видами Candida. У клінічному дослідженні взяли участь 55 пацієнтів із тяжкими рефрактерними системними інфекціями, спричинен= ими видами Candida (включаючи кандидемію, дисемінований кандидоз та інші форми інвазивного кандидозу), у яких попередня протигрибкова терапія, зокре= ма флуконазолом, була неефективною. Сприятлива відповідь на лікування вориконазолом спостерігалася у 24 пацієнтів (у 15 — повна відповідь, у= 9 — часткова відповідь). Серед пацієнтів, інфікованих резистентними до флуконаз= олу штамами, що не належали до виду Candida albicans, сприятливий резуль= тат лікування вориконазолом спостерігався у 3 із 3 пацієнтів, інфікованих = С. krusei (у всіх — повна відповідь), та у 6 з 8 пацієнтів, інфікованих С.&nb= sp;glabrata (у 5 — повна відповідь, у 1 — часткова відповідь). Дані щодо клінічної ефективності підтверджувалися обмеженими даними з визначення чутливості збу= дників до препарату.

Інфекції, спричинені різними видами = Scedosporium та Fusarium. Бу= ла продемонстрована ефективність вориконазолу проти таких рідкісних патогенних грибків:

– види Scedosporium: сприятлива відповідь на тер= апію вориконазолом спостерігалася у 16 з 28 пацієнтів, інфікованих S. apiospe= rmum (у 6 пацієнтів — повна відповідь, у 10 — часткова), та у 2 із 7 пацієнт= ів, інфікованих S. prolificans (у обох — часткова відповідь). Крім того, сприят= лива відповідь спостерігалася у 1 з 3 пацієнтів, інфікованих більш ніж одним патогенним організмом, включаючи різні види Scedosporium;=

– види Fusarium: у 7 з 17 пацієнтів терапія вориконазолом була успішною (3 повних, 4 часткових відповіді). У 3 із 7 пацієнтів спостерігалося інфекційне захворювання очей, у 1 —інф= екційне захворювання придаткових пазух носа та 3 пацієнти мали дисеміноване інфекційне захворювання. Ще 4 пацієнти з фузаріозом були інфіковані декількома збудниками; у 2 із цих пацієнтів спостерігався сприятливий резул= ьтат лікування.

У більшості пацієнтів, які застосовували вориконазол для лікування вказаних в= ище рідкісних інфекційних захворювань, спостерігалася непереносимість або резистентність до протигрибкових засобів, що застосовувалися раніше.

Первинна профілактика інвазивних грибкових інфекці= й: ефективність у реципієнтів трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин = (ТГСК) без попередн= ьо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції (ІГІ). Вориконазол порівнювали з ітраконазолом як засіб первинної профілактики у відкритому порівняльному багатоцентровому дослідженні у дорослих і підлітків, що є реципієнтами алогенної ТГСК, без попередньо підтвердженої або підозрюваної ІГІ. Успіх був визначений як можливість провод= ити профілактику досліджуваним препаратом протягом 100 днів після ТГСК (безперервно протягом > 14 днів) і виживання без попередньо підтвердже= ної або підозрюваної ІГІ= протягом 180 днів після ТГСК. До модифікованої групи «вибірка пацієнтів, яким було призначено лікування» (ІТТ-група) увійшли 465 реципієнтів алогенної ТГСК, з яких 45 % пацієнтів мали гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ). З усіх пацієнтів 58 % підл= ягали застосуванню мієлоаблативних режимів кондиціонування. Профілактика з використанням досліджуваного препарату розпочиналась відразу після ТГСК: 224 пацієнти отримували вори= коназол і 241 — отримував ітраконазол. Середня тривалість профілактики досліджуваним препаратом в ІТТ-групі становила 96 днів для вориконазол= у і 68 днів для ітраконазолу.

Коефіцієнти ефективності та інші вторинні кінцеві точки представлені в таблиці 3.

 

Таблиця = 3

Кінцеві точки дослідження=

Вориконазол

N =3D 224=

Ітраконазол

 N =3D 241

Різниця у співвідношеннях і 95 % довірчий інтервал (ДІ)

P-значення

Ефе= ктивність на день 180*

109 (48,7 %)

80 (33,2 %)

16,= 4 %

(7,= 7 %, 25,1 %)**

0,0= 002**

Ефе= ктивність на день 100

121 (54,0 %)

96 (39,8 %)

15,= 4 %

(6,= 6 %, 24,2 %)**

0,0= 006**

Три= валість профілактики досліджуваним препаратом щонайменше 100 днів=

120 (53,6 %)

94 (39,0 %)

14,= 6 %

(5,= 6 %, 23,5 %)

0,0= 015

Кое= фіцієнт виживання до дня 180

184 (82,1 %)

197 (81,7 %)

0,4 %

(–6,6 %, 7,4 %)

0,9= 107

Роз= виток попередньо підтвердженої або підозрюваної ІГІ до дня 180

3 (1,3 %)

5 (2,1 %)

–0,= 7 % 

(–3= ,1 %, 1,6 %)

0,5= 390

Роз= виток попередньо підтвердженої або підозрюваної ІГІ до дня 100

2 (0,9 %)

4 (1,7 %)

–0,= 8 %

(–2= ,8 %, 1,3 %)

0,4= 589

Роз= виток попередньо підтвердженої або підозрюваної ІГІ в період застосування досліджуваного препарату

0

3 (1,2 %)

–1,= 2 %

(–2= ,6 %, 0,2 %)

0,0= 813

* Первинна кінцева точка дослідження.

** Різниця у співвідношеннях, значення 95 % ДІ та P-значення, отримані після поправки на рандомізацію.

 

Показ= ники виникнення інвазивної грибкової інфекції до дня 180 і первинна кінцева точка дослідження, тобто «ефективність на день 180», для пацієнтів з гострим мієлоїдним лейкозом і кондиціонуванням, відповідно, представлені в таблиці = 4.

Таблиця 4

Гостр= ий мієлоїдний лейкоз

=  

Кінцева точка дослідження=

Вориконазол

(N =3D 98)=

Ітраконазол

(N =3D 109)=

Різниця у співвідношеннях і 95 % довірчий інтервал (ДІ)

Вин= икнення ІГІ — день = 180

1 (1,0 %)

2 (1,8 %)

–0,8 % (–4,0 %, 2,4 %) **=

Ефе= ктивність на день 180*

55 (56,1 %)

45 (41,3 %)

14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***=

* Первинна кінцева точка дослідження.

** Демонструється не менша ефективність із запасом 5 %.

*** Різниця у співвідношеннях= і 95 % ДІ отримані після поправки на рандомізацію.

Таблиця 5

Мієлоаблативний режим кондиціонування

 

Кінцева точка дослідження=

Вориконазол

(N =3D 125)

 <= /span>

Ітраконазол

(N =3D 143)=

Різниця у співвідношеннях і 95 % довірчий інтервал (ДІ)

Вин= икнення ІГІ — день = 180

2 (1,6 %)

3 (2,1 %)

–0,5 % (–3,7 %, 2,7 %) **=

Ефе= ктивність на день 180*

70 (56,0 %)

53 (37,1 %)

20,1 % (8,5 %, 31,7 %)***=

* Первинна кінцева точка дослідження.

** Демонструється не менша ефективність із запасом 5 %.=

*** Різниця у співвідношеннях і 95 % ДІ отримані після поправки на рандомізацію.

=  

Втори= нна профілактика ІГІ: ефективність у реципієнтів ТГСК з попередньо підтвердженою або підозрюваною ІГІ. Вориконазол досліджували як засіб втори= нної профілактики у відкритому непорівняльному багатоцентровому дослідженні доро= слих реципієнтів алогенної ТГСК з попередньо підтвердженою або підозрюваною ІГІ. Первинною кінцевою точкою була частота розвитку попередньо підтверджених або підозрюваних ІГІ протягом першого року після ТГСК. В ІТТ-групу в= ходило 40 пацієнтів з попередніми ІГІ, в тому числі 31 з аспергільозом, 5 із кандидозом і 4 з іншими видами інвазивної грибкової інфекції. Середня тривалість профілактики досліджуваним препаратом в ІТТ-групі становила 95,5 дня.

Попер= едньо підтверджені або підозрювані ІГІ виникли у 7,5 % (3/40) пацієнтів протягом першого року після ТГСК, включаючи один випадок кандидемії, один випадок сцедоспоріозу (обидва були рецидивами попередньої ІГІ) і один випадок зигомікозу. Коефіцієнт виживання на день 180 становив 80,0&nbs= p;% (32/40), а протягом 1 року склав 70,0 % (28/40).

Трива= лість терапії. Під час клінічних досліджень 705 пацієнтів застосовували вориконазол довше 12 тижнів, а 164 пацієнти — довше 6 місяців.

Діти.= 53 пацієнти дитячого віку від 2 до 18 років отримували лікування вориконазолом у дв= ох проспективних, відкритих, непорівняльних, багатоцентрових клінічних дослідженнях. В одному дослідженні взяв участь 31 пацієнт із можливим, підтвердженим або вірогідним інвазивним аспергільозом, з яких у 14 пацієнтів був підтверджений або вірогідний інвазивний аспергільоз. = Цих пацієнтів включили в аналізи ефективності даних модифікованої вибірки пацієнтів, яким було призначено лікування. У другому дослідженні взяли учас= ть 22 пацієнти з інвазивним кандидозом, зокрема кандидемією та кандидозом стравоходу, які потребували пров= едення основної чи резервної терапії. З цих пацієнтів 17 було включено в анал= ізи ефективності даних модифікованої вибірки пацієнтів, яким було призна= чено лікування. У пацієнтів з інвазивним аспергільозом сукупна частота загальної відповіді через 6 тижнів становила 64,3 % (9 із 14); частота загальної відповіді в пацієнтів віком від 2 до 12 років становила 40 % (2 з 5), а в пацієнтів віком від 12 до 18 років — 77,8 % (7 із 9). У пацієнтів= із кандидемією частота загальної відповіді на момент закінчення лікування становила 85,7 % (6 із 7), а у пацієнтів із кандидозом стравоходу — 70 = ;% (7 із 10). Сукупна частота відповіді (у пацієнтів із кандидемією та кандидо= зом стравоходу разом) становила 88,9 % (8 із 9) у пацієнтів віком від 2 до 12 років та 62,5 % (5 із 8) у пацієнтів віком від 12 до 18 років.

Кліні= чні дослідження щодо визначення інтервалу QTс. Для оцінки впливу дослідних засобів на інтервал QTс здорових добровольців було проведене пла= цебоконтрольоване, рандомізоване перехресне дослідження із однократним застосуванням досліджуваного препарату. У ході дослідження застосовувалися 3 дози вориконазолу та кетоконазолу перорально. Скориговане відносно плацебо серед= нє максимальне подовження інтервалу QTc порівняно з початковим рівн= ем становило 5,1, 4,8 та 8,2 мс після застосування 800, 1200 та 1600 = ;мг вориконазолу відповідно та 7,0 мс після застосування 800 мг кетоконазолу. У жодного учасника дослідження подовження інтервалу QTc<= /sub> не досягло ≥ 60 мс відносно вихідного рівня. Перевищення потенці= йно клінічно значущого порога 500 мс у жодного учасника дослідження не спостерігалося.

 

Фар= макокінетика

Загальна фармакокінетична характеристика

Фарма= кокінетика вориконазолу досліджувалася у здорових добровольців, у особливих груп паціє= нтів та у хворих. При пероральному застосуванні препарату у дозах 200 мг або 300 мг 2 рази на добу протягом 14 діб у пацієнтів із підвище= ним ризиком розвитку аспергільозу (головним чином у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями лімфатичних та кровотворних тканин) фармакокінетичні характеристики, що досліджувалися, а саме: швидкість та рівномірність абсорбції, кумуляція та нелінійний характер фармакокінетики — були аналогіч= ні таким у здорових добровольців.

Фарма= кокінетика вориконазолу є нелінійною через його інтенсивний метаболізм. При підвищенні дози експозиція підвищується більше, ніж пропорційно. Підраховано, що при пероральному застосуванні збільшення дози препарату з 200 мг до 300 мг 2 рази на добу призводить до підвищення його експозиції (п= лоща під кривою «концентрація — час» [AUCτ]) в середньому у 2,5 раза. Пероральна навантажувальна доза 200 мг (або 100 мг для пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг) досягає експозиції, що відповідає 3 мг/кг при застосуванні внутрішньовенно. Пероральна навантажувальна д= оза 300 мг (або 150 мг для пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг) досягає експозиції, що відповідає 4 мг/кг при застосуванні внутрішньовенно. При застосуванні навантажувальних доз вориконазолу перорально або внутрішньовен= но його плазмові концентрації, близькі до рівноважних, досягаються впродовж пе= рших 24 годин терапії. Якщо режим навантажувальних доз не використовувати, при багаторазовому застосуванні вориконазолу 2 рази на добу у більшості пацієнтів його кумуляція з досягненням рівноважної плазмової концентрації відбувається на 6-ту добу.

Абсор= бція. Вориконазол швидко та майже повністю абсорбується після перорального застосування з максимальною концентрацією (Cmax) через 1–2 години після застосування. Абсолютна  біодоступність вориконаз= олу після його перорального застосування становить 96 %. При багаторазовому застосуванні вориконазолу з їжею з високим вмістом жирів рівні Cmax та AUCτ знижувалися на 34 % та 24 % відповідно. Зміна pH шлункового соку не впливає на абсорбцію вориконазолу.

Розпо= діл. Об’єм розподілу вориконазолу= у рівноважному стані оцінюється на рівні 4,6 л/кг, що свідчить про = його значний розподіл у тканинах. Зв’язування вориконазолу з білками плазми крові оцінюється на рівні 58 %. Вориконазол був виявлений у всіх зразках спинномозкової рідини, взятих у 8 пацієнтів у рамках благодійно-дослідницьк= ої програми.

Метаб= олізм. Дослідження іn vitro продемонстрували, що вориконазол метаболізується ізоферментами CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4 цитохрому P450. Вориконазол характеризується високою міжсуб’єктною варіабельністю фармакокінетики.

Дослідження іn vivo продемонстрували, що CYP2C19 відіграє значну роль у метаболізмі вориконазолу. Цей фермент характеризуєть= ся генетичним поліморфізмом. Наприклад, можна очікувати, що 15–= 20 % пацієнтам монголоїд= ної раси буде властивий повільний метаболізм цього препарату. Серед представник= ів європеоїдної та негроїдної рас кількість осіб із повільним метаболізмом становить 3–5&nbs= p;%. Дослідження, проведені з участю здорових добровольців європеоїдної та монголоїдної (японців) рас, продемонстрували, що у «повільних метаболізатор= ів» вориконазолу AUCτ препарату в середньому в 4 рази вища, ніж у групі порівняння — у гомозиготних «швидких метаболізаторів» вориконаз= олу. Гетерозиготні «швидкі метаболізатори» вориконазолу мають у середньому у 2 рази вищу експозицію препарату, ніж у групі порівняння — у гомозигот= них «швидких метаболізаторів».

Голов= ним метаболітом вориконазолу є N-оксид, що становить 72 % усієї кількості мічених радіоактивним ізотопом метаболітів, що циркулюють у плазмі крові. Ц= ей метаболіт характеризується мінімальною протигрибковою активністю та не впли= ває на загальну ефективність вориконазолу.

Екскр= еція. Вориконазол виводиться з організму шляхом печінкового метаболізму, менш ніж 2 = ;% застосованої дози виводитьс= я із сечею у незміненому вигляді.

При використанні міченого радіоактивним ізотопом вориконазолу в сечі визначалося приблизно 80 % радіоактивності після багаторазового внутрішньовенного застосування препарату та 83 % — після багаторазового перорального застосування. Більша частина (> 9= 4 %) радіоактивних речовин виводилася з організму протягом перших 96 годин = як після внутрішньовенного, так і після перорального застосування препарату.

Трива= лість періоду напіввиведення вориконазолу залежить від дози та становить приблизн= о 6 годин після перорального застосування дози 200 мг. Через нелінійну фармакокінетику період напіввиведення не використовується для оцінки кумуля= ції або елімінації вориконазолу.

Фарма= кокінетика у особливих груп пацієнтів

Стать= . У дослідженні багаторазового перорального застосування вориконазолу рівні Cmax та AUC = 64; у здорових молодих жінок були відповідно на 83 % та на 113 % вище, ніж у здорових молодих чоловіків (18–45 років). У цьому ж дослідженні не спостерігалося жодних статистично значущих відмінностей між цими показниками у здорових чоловіків та жінок літнього віку (≥ 65 років). У клінічній програмі не здійснювалася корекція дози залежно від статі учасників дослідж= ень. Профілі безпеки та концентрації у плазмі крові препарату у жінок та чоловік= ів були аналогічними. Таким чином, необхідності корекції дози препарату залежно від статі немає.

Паціє= нти літнього віку. У клінічному дослідженні багаторазового застосування препарату перорально рів= ні Cmax та AUCτ у здорових чоловіків літнього віку (≥ 65 років) були відповідно на 61 % та на 86 % вище, ніж у здорових молодих чолові= ків (18–45 років). Не спостерігалося жодних статистично значущих відміннос= тей рівнів Cmax та AUCτ у здорових жінок літнього віку (≥ 65 років) та здорових молодих жінок (18= –= 45 років).

У клінічних дослідженнях не здійснювалася корекція дози залежно від віку. Спостерігався взаємозв’язок між плазмовими концентраціями та віком. Профілі безпеки вориконазолу у молодих пацієнтів та пацієнтів літнього віку були подібними, тому необхідність у корекції дози для пацієнтів літнього віку відсутня (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діти.= Рекомендована доза препарату= для перорального застосування дітям базується на фармакокінетичному аналізі дан= их 112 дітей віком 2–12 років зі зниженим імунітетом та 26 дітей віком 12–17&n= bsp;років зі зниженим імунітетом. Застосування багаторазових доз 3, 4, 6, 7 та 8 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно та багаторазових доз 4 мг/кг, 6 мг/кг та 200 мг 2 рази на добу перорально (порошок для приготування суспензії для перорального застосування) оцінювал= ося під час 3 фармакокінетичних досліджень за участю дітей. Навантажувальні дози 6 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно у перший день з насту= пними дозами 4 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно та 300 мг 2 рази на добу перорально (таблетки) оцінювалися під час одного фармакокінетичного дослідження за участю дітей. У даної категорії пацієнтів спостерігалася більш виражена індивідуальна варіабельність порівняно з дорослими.

Порів= няння фармакокінетичних параметрів дітей та дорослих показало, що очікувана загал= ьна експозиція (AUCτ) у дітей після введення навантажувальної дози 9 = мг/кг внутрішньовенно була порівнянна з AUCτ у дорослих після застосування навантажувальної дози 6 мг/кг внутрішньовенно. AUCτ<= sub> у дітей після застосування підтримуючих доз 4 та 8 мг/= кг 2 рази на добу внутрішньовенно була порівнянна з AUCτ у дорос= лих після застосування 3 та 4 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно. AUCτ у дітей після застосування підтримуючої дози 9 мг= /кг (максимум 350 мг) 2 рази на добу перорально була порівнянна з AUCτ у дорослих після застосування 200 мг 2 рази = на добу перорально. Експозиція вориконазолу після застосування дози 8 мг/= кг внутрішньовенно буде в 2 рази вищою, ніж при застосуванні дози 9 мг/кг перорально.

Вища,= ніж для дорослих, підтримуюча доза для внутрішньовенного застосування дітям відображає більшу здатність до елімінації у зв’язку з більшою масою печінки відносно маси тіла. При пероральному застосуванні біодоступність препарату = може бути знижена у дітей із мальабсорбцією та дуже низькою відносно віку масою тіла. У таких випадках рекомендується застосовувати вориконазол внутрішньов= енно.

Експо= зиція вориконазолу у більшості дітей старшого віку була порівнянною з такою у дорослих при однаковому режимі дозування. Однак у деяких дітей старшого вік= у з низькою масою тіла спостерігалася нижча експозиція вориконазолу порівняно з такою у дорослих. Схоже, що у цих пацієнтів метаболізм вориконазолу подібни= й до такого у дітей, а не у дорослих. З огляду на фармакокінетичний аналіз попул= яції діти віком 12–14 років з масою тіла менше 50 кг мають отримувати = дози для дітей (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції нирок. У пацієн= тів із нирковою недостатністю від помірного до тяжкого ступеня (рівень креатині= ну в сироватці крові < 2,5 мг/дл) відбувається накопичення бетадексу сульфобутилового ефіру натрію (див. розділ «Спосіб застосування та дози» й «Особливості застосування»).

Поруш= ення функції печінки. Після разового перорального застосування препарату (200 мг) у пацієнтів із легким або помірним цирозом печінки (клас А та В за класифікац= ією Чайлда —П’ю) рівень AUC був на 233 % вищим порівняно з таким у пацієнт= ів із нормальною функцією печінки. Порушення функції печінки не впливає на зв’язування вориконазолу з білками крові.

У ході дослідження багаторазового застосування препарату перорально рівень AUC`= 4; був подібним у пацієнтів із помірним цирозом печінки (клас В за класифікаці= єю Чайлда — П’ю), які отримували підтримувальну дозу 100 мг 2 рази на добу, та у пацієнтів із нормальною функцією печінки, які отримували по 200 мг препарату 2 рази на добу. Дані щодо фармакокінетики препар= ату у пацієнтів із тяжким цирозом печінки (клас С за класифікацією Чайлда — П’ю) відсутні (див. розділ «Спосіб застосування та дози» й «Особливості застосування»).

&nb= sp;

Клінічні= характеристики

Показанн= я

Кандивор= — протигрибковий засіб широкого спектра дії групи триазолів, що призначається дорослим та дітям віко= м від 2 років для лікуван= ня:

– інвазивного аспергільозу;

– кандидемії, що не супроводжується нейтропенією;

– тяжких інвазивних інфекцій, спричинених Candida (включаючи С. krusei= ), резистентних до флуконазолу;

– тяжких грибкових інфекцій, спричинених збудниками видів Scedosporium та = Fusarium.

Лікарськ= ий засіб слід застосовувати, насамперед, пацієнтам із прогресуючими інфекціями= та інфекціями, що потен= ційно загрожують життю.

Застосов= увати для профілактики інвазивних грибкових інфекцій при алогенній  трансплантації  гемопоетичних стовбурових клітин у реципієнтів із групи високого ризику.

&nb= sp;

Протипок= азання

– Гіп= ерчутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини лікарського засобу.=

– Одночасне застосування із субстратами CYP3A4, терфенадином, астемізолом, цизапридом, пімозидом, хінідином або івабрадином= , — оскільки підвищення концентрацій цих лікарських засобів у плазмі крові може призвест= и до подовження інтервалу QTс та зрідка — до розвитку шлуночкової тахікардії типу «пірует» (torsades de pointes) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

– Одночасне застосування із рифампіцином, карбамазепіном, фенобарбіталом та звіробоєм, — оскільки ці лікарські засоби= здатні суттєво знижувати  концентрації вориконазолу у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

– Одночасне застосування стандартних доз ворикона= золу з ефавірензом у дозі 400 мг на добу або вище, — оскільки застосування ефавірензу у таких дозах значно знижує концентрації вориконазолу у плазмі к= рові у здорових добровольців. Вориконазол також значно підвищує концентрації ефавірензу в плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засо= бами та інші види взаємодій»; при застосуванні нижчих доз див. розділ «Особливос= ті застосування»).

– Одночасне застосування з високими дозами ритона= віру (400 мг або вище 2 рази на добу), — оскільки застосування таких доз ритонавіру призводить до суттєвого зниження концентрації вориконазолу у пла= змі крові у здорових добровольців (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»; при застосуванні нижчих доз див. розділ «Особливості застосування»).

 – Одночасне застосування з алкалоїдами ріжків (ерготамін, дигідроерготамін), які є субстратами CYP3A4,= — оскільки підвищення концентрацій цих лікарських засобів у плазмі крові може призвест= и до ерготизму (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

– Одночасне застосування із сиролімусом, — оскіль= ки вориконазол може суттєво підвищувати концентрації сиролімусу у плазмі крові (див. розділ. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

– Одночасне застосування вориконазолу з налоксеголом, субстратом CYP3A4, — ос= кільки підвищення концентрації налоксеголу в плазмі крові може спровокувати симпто= ми відміни опіоїдів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та і= нші види взаємодій»).

– Одночасне застосування вориконазолу з толваптаном, — оскільки потужні інгібітори CYP3A4, такі як вориконазол, значно підвищують концентрацію толваптану в плазмі (див. розділ «Особливості застосування»).

– Одночасне застосування вориконазолу з луразидоном, — оскільки значне збільш= ення експозиції луразидону може призвести до серйозних побічних реакцій (див. ро= зділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

– Одночасне застосув= ання з венетоклаксом на початку лікування та під час фази титрування дози венетоклаксу, — оскільки вориконазол, ймовірно, значно підвищує концентрацію венетоклаксу в плазмі крові та збільшує ризик синдрому лізису пухлини (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

=  

Взаємоді= я з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Ворик= оназол пригнічує активність та метаболізується ізоферментами цитохрому P450: CYP2C= 19, CYP2C9 та CYP3A4. Інгібітори або індуктори цих ізоферментів здатні відповід= но підвищувати або знижувати плазмові концентрації вориконазолу, а вориконазол= має потенціал підвищувати плазмові концентрації субстанцій, які метаболізуються цими ізоферментами цитохрому P450; зокрема це стосується речовин, які метаболізують= ся CYP3A4, оскільки вориконазол є сильним інгібітором CYP3A4, хоча збільшення = AUC залежить від субстрату (див. таблицю нижче).

Дослідження лікарської взаємодії проводили з участю здорових добровольців чоловічої статі, які приймали вориконазол 200 мг 2 рази на добу перорально та багаторазово до досягнення рівноважного стану. Отримані результати також використовують для інших груп пацієнтів та= при виборі інших способів застосування.

Вориконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які одночасно приймають інші лікарські засоби, що пролонгують інтервал QTс. У випадках, коли вориконазол також має потенціал підвищувати = плазмові концентрації субстанцій, що метаболізуються ізоферментами CYP3A4 (деякі антигістамінні засоби, хінідин, цизаприд, пімозид та івабрадин), їх одночасне застосування протипоказано (див. н= ижче та розділ «Протипоказання»).

Взаємоді= ю вориконазолу з іншими лікарськ= ими засобами показано в таблиці 6. Напрямок стрілки щодо кожного фармакокінетичного параметра базується на 90 % довірчому інтервалі співвідношення середніх геометричних і означає: «знаходиться у межах діапаз= ону 80–125 %» (↔), «нижче діапазону 80–125 %» (↓), «вище діапазону 80–125 %» (↑). Зірочка (*) означає двобічну взаємодію. AUCτ ­— площа під кривою над дозовим інтервалом, AUCt — площа під кривою від нуля до часу із показником, що визначається, AUC0–∞ — площа під кривою від нуля до нескінченності, н/з — не застосовне.

Взаємодії у таблиці 6 наведено у такому порядку: одночасне застосування протипоказано, одночасне застосування вимагає підбору дози та ретельного клінічного і біологічного спостереження, одночасне застосування не спричиняє значущих фармакокінетичних взаємодій, але може ст= ановити клінічний інтерес.

                                                =                                                                            =                 Таблиця 6=

Лікарський засіб=

[механізм взаємодії]

Взаємодія<= /span>

Середнє геометричне з= мін, %

Рекомендації щодо одночасного

застосування

Астемізол, цизаприд, пімозид, хінідин, терфенадин та івабрадин

[субстрати CYP3A4]

Хоча відповідних досліджень не проводили, підвищення концентрацій цих речовин у плазмі крові може призводити до подовження інтервалу QTс та рі= дко — до розвитку шлуночкової тахікардії типу «пірует».

Протипоказано (ди= в. розділ Протипоказання»).

Кар= бамазепін та барбітурати тривалої дії

(зокрема: фенобарбітал,

меф= обарбітал) <= /p>

[пот= ужні індуктори CYP450]<= /i>

Незважаючи на відсутність відповідних досліджень, очікується, що карбамазепін та барбітурати тривалої дії можуть значно знижувати плазмові концентрації вориконазолу.

Протипоказано (ди= в. розділ Протипоказання»).<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman CYR",ser= if; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-bidi-font-family:"Times New= Roman"; mso-fareast-language:UK'>

Ефа= віренз (ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази)

[ін= дуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4]

400= мг 1 раз на добу разом із вориконазолом у дозі 200 мг 2 рази на до= бу*

 

300= мг 1 раз на добу одночасно з 400 мг вориконазолу 2 рази на добу*

 

 

Cmax ефавірензу ↑ 38 %,

AUCτ ефавіренз= у ↑ 44 %,

Cmax вориконазолу ↓ 61 %,

AUCτ вориконаз= олу ↓ 77 %

 

Пор= івняно з 600 мг ефавірензу 1 раз на добу:

C= max ефавірензу ↔,

AUCτ ефавірензу ↑ 17 %

 

Порівняно із 200 мг вориконазо= лу 2 рази на добу:

Cmax вориконазолу ↑ 23 %,

AUCτ вориконаз= олу ↓ 7 %

 

Одночасне застосування стандар= тних доз вориконазолу з ефавірензом у дозі 400 мг 1 раз на добу чи вище протипоказано (див. розділ Протипоказання= »).

 

При одночасному застосуванні вориконазолу та ефавірензу підтримувальну дозу вориконазолу слід збільшити до 400 мг 2 рази на добу, а дозу ефавірензу слід зменшити до 300 мг 1 раз на добу. Після відміни вориконазолу слід повернутися до початкової дози ефавірензу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» й «Особливості застосування»).

Алкалоїди ріжків,

(зокрема<= span style=3D'background:aqua;mso-highlight:aqua'>: ерготамін та дигідроерготамін

[субстрати CYP3A4]

Хоча відповідних досліджень не проводили, від= омо, що вориконазол може підвищувати концентрацію алкалоїдів ріжків плазмі кро= ві і призводити до розвитку ерготизму.

Про= типоказано (див. розділ Протипоказання»).<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk127201546'>

Луразидон

[субстрат CYP3A4]

Хоча дослідження не проводили, імовірно,= що вориконазол може спричинити значне підвищення концентрації луразидону в плазмі крові.

Протипоказано (див. розділ Протипоказання»).

Налоксегол

[субстрат CYP3A4]

Хоча дослідження не проводили, імовірно, що вориконазол може спричинити значне підвищення концентрації налоксеголу в плазмі крові.

Протипоказано (див. роз= діл Протипоказання»).

Рифабутин

[потужний індуктор CYP450]

300 мг 1 раз на добу

 

300 мг 1 раз на добу (одночасно з вориконазолом 350 мг 2 рази на добу*)<= o:p>

300 мг 1 раз на добу (одночасно з вориконазолом 400 мг 2 рази на добу*)<= o:p>

 

 

Cmax вориконазолу ↓ 69 %,

AUCτ вориконазолу ↓ 78 %

Порівняно із 200 мг вориконазолу 2 рази на добу:

Cmax вориконазолу ↓ 4 %,

AUCτ вориконазолу ↓ 32 %

Cmax рифабутину ↑ 195 %,

AUCτ рифабутину ↑ 331 %

Порівняно із 200 мг вориконазолу 2 рази на добу:

Cmax вориконазолу ↑ 104 %,

AUCτ вориконазолу ↑ 87 %

 

Слід уник= ати одночасного

застосування вориконазолу та рифабутину, якщо тільки користь не перев= ажає ризик.

Під= тримувальна доза вориконазолу може бути підвищена до 5 мг/кг внутрішньовенно 2 рази на добу або з 200 мг до 350 мг перорально 2 ра= зи на добу (від 100 мг до 200 мг перорально 2 рази на добу для пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг) (див. розділ «Спосіб застосуванн= я та дози»).

При одночасному застосуванні рифабутину та вориконазолу

рек= омендовано проводити ретельний моніторинг показників загального аналізу крові та побічних реакцій, пов’язаних із рифабутином (таких як увеїт).<= /span>

Риф= ампіцин (600 мг 1 раз на добу)

[пот= ужний індуктор CYP450]

Cmax вориконазолу ↓ 93 %,

AUCτ вориконазолу ↓ 96 %

Протипоказано (ди= в. розділ Протипоказання»).

Ритонавір (інгібітор протеа= з) [потужний індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4]

Вис= окі дози

(40= 0 мг 2 рази на добу)

 

Низ= ькі дози

(10= 0 мг 2 рази на добу)*

 

 

 

 

Cmax та AUCτ ритонавіру ↔

Cmax вориконазолу ↓ 66 %,

AUCτ вориконазолу ↓ 82 %

 

Cmax ритонавіру ↓ 25 %,

AUC= τ ритонавіру ↓ 13 %,

Cmax вориконазолу ↓ 24 %,

AUCτ вориконазолу ↓ 39 %

Одн= очасне застосування вориконазолу та високих доз ритонавіру (400 мг та вище 2 рази на добу) протипоказа= но (див. розділ «Протипоказання»).

Одн= очасного застосування вориконазолу та низьких доз ритонавіру (100 мг 2 р= ази на добу) слід уникати, якщо тільки користь не переважає ризик.=

Препарати звіробою

[ін= дуктор CYP450; індуктор

P-глікопр= отеїну]

300 мг тричі на добу (одночасне застосування із 400 мг вориконазолу разово)<= /p>

У незалежному опублікованому дослідженні: AUC0–∞ вориконазолу ↓ 59 %

Протипоказано (ди= в. розділ Протипоказання»).

Толваптан

[субстрат CYP3A4]

Хоча відповідні клінічні дослідження не проводили, імовірно, що вориконазол мо= же значно підвищувати плазмові концентрації толваптану.

Протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Вен= етоклакс

[суб= страт CYP3A]

Хоча дослідження не проводили, вориконазол, імовірно, суттєво підвищує концентрацію венетоклаксу в плазмі.

Одн= очасне застосування вориконазолу протипоказане на початку лікування та під час фази титрування дози венетоклаксу (див. розділ «Протипоказання»). Необхідно зменшувати дозу венетоклаксу, як зазначено в інструкції із застосування венетоклаксу, під час стабільного щоденного дозування; рекомендується ретельний моніторинг ознак токсичності.

Флук= оназол (200 мг 1 раз на добу)

[= інгібітор CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4]<= /o:p>

Cmax вориконазолу ↑ 57 %,

AUCτ вориконазолу ↑ 79 %,

Cmax флуконазолу — н/з,

AUCτ флуконазолу — н/з

 

Не встановлено, яке зниження дози та/або част= оти застосування вориконазолу і флуконазолу необхідне для уникнення цього ефе= кту. При застосуванні вориконазолу безпосередньо після флуконазолу рекомендуєт= ься проводити моніторинг побічних реакцій, пов’язаних із вориконазолом.

Фенітоїн

[субстрат CYP2C9 та потужний індуктор CYP450]

300 мг 1 раз на добу<= o:p>

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

300 мг 1 раз на добу (одночасно з 400 мг вориконазолу 2 рази на добу)*<= /p>

 

 

Cmax вориконазолу ↓ 49 %,

AUCτ вориконазолу ↓ 69 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmax фенітоїну ↑ 67 %,

AUCτ фенітоїну ↑ 81 %

Порівняно із 200 мг вориконазо= лу 2 рази на добу:

Cmax вориконазолу ↑ 34 %,

AUCτ вориконазолу ↑ 39 %

 

Слід уникати одночасного застосування вориконазолу та фенітоїну, якщо тільки користь не переважає ризик. При одночасному застосуванні фенітоїну та вориконазолу рекомендовано проводити ретельний контроль рівня фенітоїну у плазмі крові.

 

Фен= ітоїн можна застосовувати одночасно з вориконазолом за умови підвищення підтримувальної дози вориконазолу до 5 мг/кг внутрішньовенно 2 = рази на добу або з 200 мг до 400 мг перорально 2 рази на добу (= зі 100 мг до 200 мг на добу перорально 2 рази на добу — паціє= нтам із масою тіла нижче 40 кг) (див. розділ «Спосіб застосування та дози= »).

Летермовір

[індуктор CYP2C9 і CYP2C19]<= o:p>

C= max вориконазолу ↓ 39 %

AUC0–12 вориконазолу ↓ 44 = %

C12 вориконазолу ↓ 51 %

Якщ= о не можна уникнути одночасного застосування вориконазолу та летермовіру, необхідний моніторинг щодо можливої втрати ефективності вориконазолу.

Флуклоксацилін

[індуктор CYP450]

П= овідомлялося про значне зниження концентрації вориконазолу в плазмі крові.<= /span>

 

Якщо без одночасного застосування вориконазолу з флуклоксациліном не можна обійтися, слід проводити моніторинг на предмет = потенційної втрати ефективності вориконазолу (наприклад, за допомогою терапевт= ичного моніторингу); може потребуватися збільшення дози вориконазолу.

Гла= сдегіб

[CYP3A4 субстрат]<= /i>

Хоча дослідження не проводили, ймовірно, вориконазол  підв= ищує концентрацію гласдегібу в плазмі крові і збільшує ризик подовження інтервалу QTc.

Якщ= о не можна уникнути одночасного застосування, рекомендується ретельний ЕКГ-мон= іторинг (див. розділи «Особливості застосування»).

Інг= ібітори тирозинкінази (зокрема: акситиніб, босутиніб, кабоз= антиніб, церитиніб, кобіметиніб, дабрафеніб, дазатиніб, нілотиніб, сунітиніб, ібрутиніб, рибоцикліб) [субстрати CYP3A4]=

Хоча дослідження не проводили, вориконазол може підвищувати концентрацію інгібіторів тирозинкінази,= що метаболізуються CYP3A4, у плазмі крові.

 

Якщ= о одночасного застосування не можна уникнути, рекомендовано зменшення дози інгібітора тирозинкінази (див. розділи «Особливості застосування»).

Антикоагулянти

Варфарин

(разова доза 30 мг варфарину одночасно з 300 мг вориконазолу 2 рази на добу)

[субстр= ат CYP2C9]<= /o:p>

Інші пероральні кумарини (зокрема: фенпрокумон, аценокумарол)

[субстрати CYP2C9 та CYP3A4]<= /o:p>

Мак= симально протромбіновий час збільшувався приблизно вдвічі.

Хоча відповідні дослідження не проводили, відомо, що вориконазол може підвищув= ати плазмові концентрації кумаринів та таким чином спричинити подовження протромбінового часу.

Рек= омендується ретельно контролювати протромбіновий час та інші відповідні показники згортання крові і здійснювати відповідну корекцію доз антикоагулянтів.

Івакафтор

[субстрат CYP3A4]

Хоча дослідження не проводили, імовірно, що вориконазол може підвищу= вати плазмові концентрації івакафтору і при цьому зростатиме ризик побічних ефектів.

Рек= омендовано зниження дози івакафтору.

Бензодіазепіни

[субстрат CYP3A4]<= /p>

Мідазолам (0,05&nbs= p;мг/кг внутрішньовенна разова доза)

 

Мідазолам (7,5 мг/кг пероральна разова доза)

 

 

 

Інші бензодіазепіни= (зокрема: триазолам, алпразол= ам)

У незалежному опублікованому дослідженні: AUC0–∞ мідазолам= у = 593; у 3,7 ра= за.

&= nbsp;

У незалежному опублікованому дослідженні: Cmax мідазоламу = 593; у 3,8 раза.<= /o:p>

AUC0–∞ мідазо= ламу = 593; у 10,3 р= аза.

Хоча відповідні клінічні дослідження не проводили, імовірно, що вориконазол може підвищувати плазм= ові концентрації бензодіазепінів, що метаболізуються CYP3A4, та призводити до подовження седативного ефекту.

Слід розглянути можливість зниження дози бензодіазепінів.

 

Імуносупресанти =

[су= бстрат CYP3A4]

Сиролімус =

(разова доза 2 м= г)

 

Еверолімус

[також субстрат

P-глікопр= отеїну]

 

 

 

 

 

 

 

Циклоспорин

(при застосуванні реципієнтам, які знаходяться у стабільному стані після трансплантації нир= ок та постійно отримують циклоспорин)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Такролімус

(разова доза 0,1 мг/кг)

 

У незалежному опублікованому дослідженні:

Cmax сиролімусу = ↑ у 6,6 раза, AUC0–∞ сиролімусу ↑ в 11 разів

 

Хоча відповідні дослідження не проводили, вориконазол може спричинити значне підвищення плазмової концентрації еверолімусу.

 

 

 

 

Cmax циклоспорину ↑ у 13 %,

AUC= τ циклоспорину ↑ у 70 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmax такролімусу ↑ у 117 %,

AUCt такролімусу ↑ у 221 %

 

 

 

Одночасне застосування про= типоказано (див. розділ «Протипоказання»).

 

 

Одночасне застосування еверолімусу та вориконазо= лу не рекомендується, оскільки вориконазол може спричиняти значне підвищення концентрації еверолімусу (див. роз= діл «Особливості застосування»).

На початку терапії вориконазолом пацієнтам, які вже застосовують циклоспорин, рекомендується зниження дози циклоспорину у 2 рази та ретельне спостереження за його рівнем. Підвищений рівень циклоспорину асоціюється з нефротоксичними ефектами. Після відміни вориконазолу слід ретельно контролювати рівень циклоспорину та у разі необхідності  підвищити його дозу.

 

На початку терапії вориконазолом пацієнтам, які вже застосовують такролімус, рекомендується зниження дози такролімусу до третини від початкової дози та ретельний моніторинг рівня такролімусу. Підвищений рівень такролімусу асоціювався з нефротоксичними ефектами. Після відміни вориконазолу слід ретельно контролювати рівень такролімусу і у разі необхідності підвищити = його дозу.

Опіати тривалої дії

[субстрати CYP3A4]

Оксикодон (10 мг разово)

 

У незалежному опублікованому дослідженні:

Cmax оксикодону = ↑ у 1,7 раза,

AUC0–∞ оксикодону ↑ у 3,6 раза

 

Слід розглянути можливість зниження дози оксикодону та інших опіатів тривалої дії, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад, гідрокодону).

Рекомендується ретельний моніторинг побічних реакцій, асоційованих з опіатами.

Метадон (32–10= 0 мг 1 раз на добу)

[су= бстрат CYP3A4]

Cmax R-метадону (активного)

↑ 31 %,

AUCτ R-мета= дону (активного) ↑ 47 %,

Cmax S-метадону ↑ 65 %,

AUC= τ S-метадону↑ 103 %

 

Рек= омендується постійний нагляд щодо розвитку побічних реакцій та токсичних ефектів, асоційованих із підвищеними плазмовими концентраціями метадону, включаючи подовження інтервалу QTc. Може бути необхідним зниження дози метадону.=

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП)

[субстрати CYP2C9]

Ібупрофен (400 = мг одноразово)

Диклофенак (50 = мг одноразово)

 

 

Cmax S-ібупрофену ↑ 20 %,

AUC0–∞ S-ібупрофену ↑ 100 %

Cmax диклофенаку ↑ 114 %,

AUC= 0–∞ диклофенаку ↑ 78 %

Рекомендується моніторинг розв= итку побічних реакцій та проявів токсичності, пов’язаних із НПЗП. Може бути необхідно  знизити дози НПЗП.

Омепразол (40 мг 1 раз на добу)*

[інгібітор CYP2C19; субстрат CYP2C19 та CYP3A4]

 

Cmax омепразолу ↑ 116 %,

AUC= τ омепразолу ↑ 280 %,

Cmax вориконазолу ↑ 15 %,

AUC= τ вориконазолу ↑ 41 %

Мет= аболізм інших інгібіторів протонної помпи, що є субстратами CYP2C19, також може пригнічуватися вориконазолом, що може призвести до підвищення їх плазмових концентрацій.

Корекція дози вориконазолу не рекомендується.

На початку терапії вориконазолом пацієнтам, які вже застосовують омепразол (40 мг або вище), рекомендується зниження дози омепразолу вдвіч= і.

Пероральні контрацептиви*<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-language:AR-SA;mso-bidi-font-weight:bold'><= /p>

[субстр= ати CYP3A4, інгібітори CYP2C19]

Норе= тистерон/етинілестрадіол

(1 мг / 0,035 мг 1 раз на добу)= <= /p>

Cmax етинілестрадіолу ↑ 36 %,

AUCτ етинілестрадіолу

↑ 61 %,

Cmax норетистерону ↑ 15 %,

AUC= τ норетистерону ↑ 53 %,

Cmax вориконазолу ↑ 14 %,

AUC= τ вориконазолу ↑ 46 %

Рекомендується моніторинг розв= итку побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням пероральних контрацептивів = та вориконазолу.

Опіати короткої дії <= o:p>

[су= бстрати CYP3A4]

Альфентаніл

(20 мкг/кг одноразово, одночасно з налоксоном)

 

Фентаніл

(5 мкг/кг одноразово)

 

У незалежному опублікованому дослідженні:

AUC= 0–∞ альфентанілу ↑ у 6 разів

 

У незалежному опублікованому дослідженні:

AUC0–∞ фентанілу ↑ в 1,34  раза

 

Слід розглянути можливість зниження дози альфентанілу, фентанілу та інших структурно подібних до альфентанілу опіа= тів короткої дії, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад, суфентанілу).

Рекомендується моніто= ринг стану пацієнта щодо пригнічення дихання та побічних реакцій, асоційованих= із застосуванням опіатів.

Статини (наприклад, ловастатин)=

[субстрати CYP3A4]

 

Хоча відповідні клінічні дослідження не проводили, відомо, що вориконазол, зда= тний підвищувати плазмові рівні статинів, які метаболізуються CYP3A4, що може призводити до рабдоміолізу.

Якщо неможливо уникнути одночасного застосування вориконазолу зі статинами, які метаболізуються CYP3A4, рекомендується розглянути доцільні= сть зниження дози статинів.

Похідні сульфонілсечовини = (зокрема:  толбутамід, гліпізид, глібурид)

[субстрати CYP2C9]

 

Хоча відповідні дослідження не проводили, відомо, що вориконазол може підвищув= ати рівень похідних сульфонілсечовини у плазмі крові і таким чином спричиняти гіпоглікемію.

Необхідний ретельний моніторинг рівня глюкози крові. Рекомендовано розглянути доцільність зниження дози похідних сульфонілсечовини.

Алкалоїди барвінку  (зокрема: вінкристин та вінбл= астин)

[субстрати CYP3A4]

 

Хоча відповідні клінічні дослідження не проводили, відомо, що вориконазол може підвищувати рівень алкалоїдів барвінку у плазмі крові та призводити до розвитку нейротоксичних ефектів.

Рекомендується розглянути доцільність зниження дози алкалоїдів барвін= ку.

Інші інгібітори ВІЛ-протеази (зокрема:= сак= вінавір, ампренавір та нелфінавір)* [інгібітори CYP3A4]

Клінічні дослідження не проводилися. Результа= ти дос= ліджень in vitro свідчать про те, що вориконазол може пригнічувати метабо= лізм інгібіторів ВІЛ-протеази, а метаболізм вориконазолу може пригнічуватися інгібіторами ВІЛ-протеази.

Рекомендується ретельний моніторинг стану пацієнтів щодо будь-яких проявів токсичності цих препаратів та/або відсутності їх ефективності. Мо= же бути доцільною корекція дози.

Інші ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІЗТ) (зокрема: делавірдин, невірапін)*

[су= бстрати та інгібітори CYP3A4 або індуктори CYP450]

 

= Клінічні дослідження не проводили. Дослідження іn vitro свідчать про те, що метаболі= зм вориконазолу може пригнічуватися ННІЗТ, а вориконазол може пригнічувати метаболізм ННІЗТ. За результатами досліджень впливу ефавірензу на ворикон= азол можна припустити, що метаболізм вориконазолу може бути індукований ННІЗТ.=

Рекоменду= ється ретельний моніторинг стану пацієнтів щодо будь-яких проявів токсичності ц= их препаратів та/або відсутності їх ефективності. Може бути доцільною корекц= ія дози.

Третиноїн

[субстрат CYP3A4]

Хоча відповідні клінічні дослідження не проводили, вориконазол, ймовірно, здатний збільшити концентрацію третиноїну і збільшити ризик побічних реакцій (псевдопухлини головного мозку, гіперкальціємія).<= /span>

Рекомендується корекція дози третиноїну = під час лікування вориконазолом та після його припинення.

Циметидин (400 мг 2 рази на добу)

[неспецифічний інгібітор CYP450, підвищує рН шлункового соку]

Cmax вориконазолу ↑ 18 %,

AUC= τ вориконазолу ↑ 23 %

Не вимагає корекції дози.

Дигоксин (0,25 мг 1 раз на добу)

[субстрат P-глікопротеїну]

Cmax дигоксину ↔,

AUCτ дигоксину ↔

Не вимагає корекції дози.

Інд= инавір (800 мг 3 рази на добу)

[ін= гібітор та субстрат CYP3A4]

Cmax вориконазолу ↔

AUCτ вориконазолу ↔

Cmax індинавіру ↔

AUCτ індинавіру ↔

Не вимагає корекції дози.

Ант= ибіотики групи макролідів:

Ери= троміцин (1 г 2 рази на добу)

[ін= гібітор CYP3A4]

Ази= троміцин

(50= 0 мг 1 раз на добу)

 

 

Cmax і AUCτ вориконазолу &#= 8596;

 

 

Cmax і AUCτ вориконазолу &#= 8596;

Дія вориконазолу на еритроміцин чи азитроміцин невідома.

Не вимагає корекції дози.

Мікофенолова кислота

(1 г одноразово)

[субстрат УДФ-глюкуронілтрансферази]

Cmax та AUCt мікофенолової кислоти ↔

 

Не вимагає корекції дози.

Кортикостероїди

Преднізолон

(60 мг однораз= ово)

= [субстрат CYP3A4]

Cmax преднізолону &#= 8593; 11 %,

AUC0= –∞ преднізолону ↑= ; 34 %

Не вимагає корекції дози.

За станом пацієнтів, які проходять довготривале лікування вориконазолом і кортикостероїдами (у тому числі інгаляційними, наприклад будесонід= ом та інтраназальними кортикостероїдами), слід уважно спостерігати щодо дисфункції кори надниркових залоз як під час лікування вориконазолом, так= і після його завершення (див. розділ «Особливості застосування»)

Ран= ітидин (150 мг 2 рази на добу)

(пі= двищує рН шлункового соку)

Cmax і AUCτ вориконазолу &#= 8596;

 

Не вимагає корекції дози.

 

Особливо= сті застосування

Гіперчутливість. <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:AR-SA'>Вориконазол слід застосовуват= и з обережністю пацієнтам із гіперчутливістю до інших азолів (див. розділ «Побі= чні реакції»).

Тривалість застосування. Не слід застосовувати ворикон= азол внутрішньовенно довше 6 місяців.

Серцево-судинна система. Вориконазол асоціюється з подовженням інтервалу QTс. При застосуванні вориконазолу рідко спостерігалися випадки шлуночкової тахікардії типу «пірует» у пацієнтів із такими чинниками ризику, як кардіотоксична хіміотерапія в анамнезі, кардіоміопатія, гіпокаліємія та одночасна терапія лікарськими засобами, що можуть спричинити розвиток зазначеного вище стану. Вориконазол слід застосовувати з обережністю пацієн= там із потенційно проаритмічними станами, такими як:

<= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;font-family:Symbol;mso-fareast= -font-family: Symbol;mso-bidi-font-family:Symbol;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-languag= e: AR-SA'>·      вроджене або набуте подовж= ення інтервалу QTс;

<= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;font-family:Symbol;mso-fareast= -font-family: Symbol;mso-bidi-font-family:Symbol;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-languag= e: AR-SA'>·      кардіоміопатія, особливо п= ри наявності серцевої недостатності;

<= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;font-family:Symbol;mso-fareast= -font-family: Symbol;mso-bidi-font-family:Symbol;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-languag= e: AR-SA'>·      синусова брадикардія;=

<= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;font-family:Symbol;mso-fareast= -font-family: Symbol;mso-bidi-font-family:Symbol;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-languag= e: AR-SA'>·      наявність симптомних аритм= ій;

<= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;font-family:Symbol;mso-fareast= -font-family: Symbol;mso-bidi-font-family:Symbol;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-languag= e: AR-SA'>·      одночасне застосування лікарських засобів, які можуть подовжувати інтервал QTс.=

Слід здійснювати моніторинг таких електролітних порушень як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, а у разі необхідності проводити їх корекцію перед початком застосування вориконазолу та впродовж лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). З участю здорових добровольців було проведе= но дослідження впливу на інтервал QTс разового застосування вориконазолу в дозах, що до 4 разів перевищували звичайну добову дозу. У жодного учас= ника дослідження цей інтервал не перевищував потенційно клінічно значущий поріг у 500 мс (= див. розділ «Фармакодинаміка»).=

Реакції, пов’язані із введенн= ям препарату шляхом інфузії. При введенні препарату шляхом інфузії спостеріг= алися реакції, що пов’язують із введенням препарату шляхом інфузії, головним чином припливи та нудота. Залежно від тяжкості симптомів слід розглянути можливіс= ть припинення терапії (див. розділ «= Побічні реакції»).

Гепатотоксичність.= У ході клінічних досліджень = при застосуванні вориконазолу нечасто спостерігалися серйозні реакції з боку печінки (включаючи клінічно виражений гепатит, холестаз та фульмінантну печінкову недостатність, у тому числі з летальним наслідком). Реакції з боку печінки спостерігалися у першу чергу у пацієнтів із тяжкими супутніми захворюваннями (особливо при злоякісних захворюваннях крові). Транзиторні реакції з боку печінки, включаючи гепатит та жовтяницю, спостерігалися у пацієнтів за відсутності інших ідентифікованих чинників ризику. Порушення функції печінки були оборотними та зазвичай зникали після відміни терапії (= див. розділ «Побічні реакції»).=

Моніторинг функцій печінки. Пацієнтів, які застосовують вориконазол, слід регулярно оглядати щодо гепатотоксичності. Спостереження = за пацієнтами повинно включати лабораторну оцінку функцій печінки (зокрема рів= нів аспартатамінотрансферази [АСТ] та аланінамінотрансферази [АЛТ]) на початку застосування препарату і щонайменше 1 раз на тиждень протягом першого місяця лікування. Тривалість лікування має бути настільки короткою, наскільки це можливо, однак, якщо з огляду на оцінку співвідношення ризик/користь лікування продовжується (див. розділ «Спосіб застосува= ння та дози»), частота обстеження може бути зменшена до 1 разу на міся= ць за умови відсутності змін результатів печінкових проб.

Якщо результати печінкових проб демонструють значуще підвищення, застосування препарату слід припинити, за винятком випадків, коли згідно з медичною оцін= кою співвідношення ризик/користь доцільно продовжити застосування препарату.

Контр= оль функціонального стану печінки слід проводити як у дітей, так і в дорослих.<= o:p>

Серйозні побічні реакції з бо= ку шкіри

§  Фототоксичність. Застосування препарату додатково пов’язували з появою таких реакцій фототоксичності, як веснянки, лентиго, актинічний кератоз та псевдопорфірія= . Існує потенційний підвищений р= изик шкірних реакцій/токсичності при одночасному застосуванні фотосенсибілізуючих засобів (наприклад, метотрексату тощо). Усім пацієнтам, включаючи ді= тей, під час застосування препарату рекомендується уникати впливу прямих сонячних променів, носити захисний одяг та користуватися сонцезахисним засобом з вис= оким фактором захисту (SPF).

§  Плоскоклітинна карцинома ш= кіри. Серед пацієнтів, у яких було зафіксовано плоскоклітинну карциному ш= кіри (ПКК) (зокрема ПКК in situ або хворобу Боуена), були пацієнти, які раніше мали прояви реакцій фототоксичності. У разі виникнення реакцій фототоксичності необхідна консультація різних спеціалістів, і пацієнта слід направити до дерматолога. Слід розглянути можливість припинення застосування препарату та призначити альтернативні протигрибкові засоби. Якщо застосуван= ня препарату триває, незважаючи на виникнення уражень, пов’язаних із фототоксичністю, пацієнтам слід проходити системне та регулярне дерматологі= чне обстеження для раннього виявлення і лікування передракових уражень. У разі виявлення передракових уражень шкіри або плоскоклітинної карциноми застосування препа= рату слід припинити (див. підрозділ «Довготривале лікування» нижче).<= /span>

§  Тяжкі побічні реакції з бо= ку шкіри. Під час застосування препарату повідомлялося про випадки тяжких побічних реакцій з боку шкіри, таких як синдром Стівенса — Джонсона (ССД), токсичний епідермальний некроліз (ТЕН) та медикаментозна реакція з еозинофілією і системними проявами (DRESS), що можуть бути небезпечними для життя або летальними. За станом пацієнтів з проявами висипу необхідно ретельно спостерігати і припинити застосування препарату у випадку наявності ознак прогресу захворювання.

Явища з боку надниркових залоз

Повідомлялося про оборотні випадки надниркової недостатності у пацієнтів, які отримували азоли, у тому числі вориконазол. Повідомлялося про недостатність надниркових залоз у пацієнтів, які отримува= ли азоли з супутніми кортикостероїдами або без них. У пацієнтів, які отримують азоли без кортикостероїдів, недостатність надниркових залоз пов’язана з пря= мим інгібуванням стероїдогенезу азолами. У пацієнтів, які приймають кортикостероїди, пов’язане з вориконазолом інгібув= ання їх метаболізму CYP3A4 може призвести до надлишку кортикостероїдів та пригнічення функції надниркових залоз (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засоба= ми та інші види взаємодій»). Повідомлялося також про синдром Кушинга з подальшою наднирковою недостатністю та без неї у пацієнтів, які отримували вориконазол одночасно з кортикостероїдами.

За станом пацієнтів, які проходять довготривале лікування вориконазолом і кортикостероїдами (зокрема інгаляційними, наприклад будесонідом та інтраназальними кортикостероїдами), слід уважно спостерігати щодо дисфункці= ї кори надниркових залоз як під час лікування вориконазолом, так і після його завершення (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші ви= ди взаємодій»). Пацієнти по= винні бути проінструктовані про негайне звернення за медичною допомогою, якщо у н= их розвиваються ознаки і симптоми синдрому Кушинга або надниркової недостатнос= ті.

Довготривале лікування= . Довготривале застосування препарату (з метою лікування чи профілакт= ики) протягом більше ніж 180 днів (6 місяців) вимагає ретельної оцінки співвідношення користі та ризику; лікарям слід розглянути можливість обмеже= ння експозиції препарату (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакодинаміка»).

Повідомлялося про випадки плоскоклітинної карциноми шкіри (ПКК) (включаючи ПКК in situ або хворобу Боуена), пов’язані з довготривалим застосуванням вориконазолу.<= o:p>

У пацієн= тів, які перенесли операції з трансплантації, спостерігався неінфекційний періос= тит з підвищеними рівнями фтору і лужної фосфатази. Якщо у пацієнта розвивається скелетний біль, а рентгенологічні ознаки вказують на наявність періоститу, = слід провести міждисциплінарні консультації лікарів та розглянути необхідність припинення застосування препарату (див. розділ «Побічні реакції»).

Побічні реакції з боку органів зору. Повід= омляли про тривалі побічні реакції з боку органів зору, включаючи нечіткість зору, неврит зорового нерва і набряк диска зорового нерва (див. розділ «Побічні реакції»).

Побічні реакції з боку нирок.= Повідомляли про розвиток гост= рої ниркової недостатності при застосуванні препарату пацієнтам із тяжкими захворюваннями. У пацієнтів, які застосовують вориконазол, можливе зниження функції нирок при одночасному застосуванні з нефротоксичними лікарськими засобами та/або при супутніх станах (див. розділ «Побічні реакції»).

Моніторинг функції нирок. Слід проводити моніторинг ста= ну пацієнтів  щодо можливого порушення функції н= ирок. Моніторинг повинен включати оцінку лабораторних показників, особливо рівня креатиніну в сироватці крові.

Моніторинг функції підшлунков= ої залози. При застосуванні лікарського засобу слід проводити ретельний моніторинг стану п= ацієнтів, особливо дитячого віку, із факторами ризику розвитку гострого панкреатиту (такими як нещодавно проведена хіміотерапія, трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин [ТГСК])= . Може бути необхідним спостереження за рівнем амілази або ліпази в сироватці крові.

Діти. Безпека та ефективність застосування препарату дітям віком до 2 років не встановлені (див. розділи<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'> «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»= ). Вориконазол рекомендовано застосовувати дітям віком від 2 років. У дітей підвищення рівня печінкових ферментів спостерігалося частіше (див. розділ «Побічні реакції»). Як дорослим, так і дітям необхідний моніторинг функції печінки. У пацієнтів віком 2–12 років пероральна біодоступність препарату м= оже бути обмеженою у зв’язку з мальабсорбцією та дуже низькою масою тіла. Таким пацієнтам рекомендовано застосовувати препарат внутрішньовенно. =

§&nb= sp; Серйозні побічні реакції з бо= ку шкіри (включаючи ПКК). У дітей частота виникнення реакцій фототоксично= сті є вищою. Якщо у пацієнтів цієї групи спостерігається прогресування уражень у бік плоскоклітинної карциноми шкіри, необхідно вжити посилених заходів для захисту від сонячних променів. Дітям, які мають ознаки фотостаріння, наприк= лад веснянки або лентиго, рекомендується спостереження лікаря-дерматолога та уникнення впливу сонячних променів навіть після припинення застосування препарату.

Профілактика. У разі виникнення пов’язаних із лікуванням побічних реакцій (гепатотоксичності, тяжких шкірних реакцій, включаючи фототоксичність і плоскоклітинну карциному, тяжких або тривалих розладів зору та періоститу) потрібно розглянути можливість припинення використання вориконазолу та застосування альтернативних протигрибкових препаратів.

Фенітоїн (субстрат CYP2C9 та потужний індуктор CYP450). При одночасному застосуванні фенітоїну та вориконазолу рекомендовано проводити ретельний контроль рівня  фенітоїну у плазмі крові. Одночасного застосування вориконазолу і фенітоїну слід уникати, якщо тільки користь не переважає ризик (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та ін= ші види взаємодій»).

Ефавіренз (індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4). При одночасному застосуванні вориконазолу та ефавірензу дозу вориконазолу слід підвищити до 400 мг кожні 12 годин, а дозу ефавірензу — зменшити до 300 мг кожні 24 години (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипока= зання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).=

Гласдегіб (субстрат CYP3A4)

Ймовірно, одночасне застосування вориконазолу підвищує концентрацію глаздегібу в плазмі крові і збільшує ризик подовження інтервалу QTc (див. розділ «Взає= модія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо не можна уникнути одночасного застосування, рекомендується ретельний ЕКГ-моніторинг.=

Інгібітори тирозинкінази (субстрат CYP3A4)

Очікується, що одночасне застосування вориконаз= олу з інгібіторами тирозинкінази, що метаболізуються CYP3A4, збільшуватиме концентрацію інгібіторів тирозинкінази у плазмі крові та ризик побічних реа= кцій. Якщо одночасного застосування не уникнути, рекомендується зменшення дози інгібітора тирозинкінази і ретельне клінічне спостереження (див. розділ «Взаємодія з іншими лікар= ськими засобами та інші види взаємодій»).

Рифабутин (потужний індуктор CYP450). При = одночасному застосуванні вориконазолу та рифабутину необхідний ретельний моніторинг показників загального аналізу крові та побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням рифабутину (таких як увеїт). Одночасного застосування вориконазолу та рифабутину слід уникати, якщо тільки користь не переважає р= изик (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємоді= й»).

Ритонавір (потужний індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4). Слід уникати одночасного застосування вориконазолу та низьких доз ритонавіру (100 мг 2 рази на добу), якщо тільки користь для пацієнта від застосування вориконазолу не переважає ризик (див. розділи «Пр= отипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).=

Еверолімус (субстрат CYP3A4, = субстрат Р-глікопротеї= ну). Одночасне застосування еверолімусу та вориконазолу не рекомендується, оскільки передбачається, що вориконазол спричиняє значне підвищення концентрації еверолімусу. На даний = час інформації щодо дозового режиму недостатньо (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Метадон (субстрат CYP3A4). При одночасному застосуванні метадону і вориконазолу рекомендовано проводити ретельне обстеження щодо розвитку побічних реакцій та проявів токсичності, які може спричинити метад= он, включаючи подовже= ння інтервалу QTс, оскільки рівні метадону підвищуються при одночасному застосуванні вориконаз= олу. Може виникнути необхідність у зниженні дози метадону (див. розділ «Взаємоді= я з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Опіати короткої дії (субстрати CYP3A4). При одночасному застосуванні опіатів короткої дії і вориконазолу слід розглянути можливість зниження дози альфентанілу, фентанілу та інших опіатів короткої = дії, що подібні за структурою до альфентанілу і метаболізуються CYP3A4 (таких як суфентаніл) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Може бути необхідним рет= ельний моніторинг побічних реакцій, асоційованих із застосуванням опіатів (включаю= чи довшу тривалість моніторингу дихальних функцій), оскільки при одночасному застосуванні опіатів короткої дії з вориконазолом період напіввиведення альфентанілу подовжується в 4 рази, а також враховуючи, що відповідно = до незалежно опублікованих даних одного дослідження одночасне застосування фентанілу та вориконазолу призвело до підвищення середнього рівня AUC0= –∞ фентанілу.

Опіати трив= алої дії (субстрати CYP3A4). При одночасному застосуванні опіатів тривалої дії і вориконазолу слід розглянути можливість зниження дози оксикодону та інших опіатів тривалої дії, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад гідрокодону). Може бути необхідним ретель= ний моніторинг побічних реакцій, асоційованих із застосуванням опіатів <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:AR-SA'>(див. розділ «Взаємодія з інш= ими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Флуконазол (інгібітор CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4). Одночасне пероральне застосування вориконазолу і флуконазолу призводить до значущого підвищення значень Сmax та AUCτ вориконазолу у здорових добровольців. Невідомо, яке зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу і флуконазолу забезпечило б уникнення дан= ого ефекту. При застосуванні вориконазолу безпосередньо після флуконазолу рекомендований моніторинг побічних реакцій, асоційованих із вориконазолом <= /span>(див. розділ «Взаємодія з інш= ими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Допоміжні речовини

Вміст натрію. Кожен флакон препарату міст= ить 217,6 мг натрію, що слід враховувати при застосуванні лікарського засобу пацієнтам, яким необхідно контролювати споживання натрію.

Циклодекстрини. Ліофілізат для розчину для інфузій містить циклодекстрини: 3200 мг циклодекстринів у кожному флак= оні, що еквівалентно 160 мг/мл у разі відновлення у 20 мл розчинника (= див. розділ «Склад»). Це може впливати на властивості (наприклад токсичніст= ь) діючої речовини та інших лікарських засобів. Аспекти безпечності циклодекстринів вивчалися під час розробки й оцінювання безпечності лікарсь= кого засобу.

Оскіл= ьки циклодекстрини виводяться нирками, у пацієнтів із помірною або тяжкою нирко= вою дисфункцією можливе накопичення циклодекстрину.

 

Застосування у період вагітності або годування гру= ддю

Вагіт= ність.  Не існ= ує достатньо даних щодо застосування вориконазолу вагітним жінкам.<= /span>

Дослі= дження на тваринах продемонстрували наявність репродуктивної токсичності. Потенцій= ний ризик при застосуванні препарату для людини невідомий.

Ворик= оназол не слід застосовувати у період вагітності, за винятком випадків, коли корис= ть для матері перевищує потенційний ризик для плода.

Жінки репродуктивного віку. Жінкам репродуктивного віку, = які можуть завагітніти, під час застосування лікарського засобу слід застосовув= ати ефективні протизаплідні засоби.

Період годування груддю. Екскреція вориконазолу у грудне молоко не досліджувалася, тому годування груддю слід припинити на період терапії препаратом.

Ферти= льність. Дослідження на тваринах не продемонстрували погіршення фертильності у самців та самок щурів.

Здатність впливати на швидкіс= ть реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Ворик= оназол має помірний вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами. Застосування препарату може спричиняти оборотні порушення зору, включаючи нечіткість зору, змінене/посилене зорове сприйняття та/або фотофо= бію. При виникненні таких симптомів пацієнтам слід уникати потенційно небезпечної діяльності, наприклад керування транспортними засобами та роботи з іншими механізмами.

=  

Спосіб застосування та дози

Перед початком застосування лікарського засобу та протягом його застосування необхідно проводити моніторинг порушень електролітного балансу, таких як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, і при необхідності провести = їх корекцію (див. розділ «Особливості застосування»).

Реком= ендовано вводити препарат із максимальною швидкістю 3 мг/кг/год протягом
1–3 годин.

Кандивор, ліофілізат для розчину для інфузій, 200 мг призначений тільки для внутрішньовенного застосування. Пероральні фармацевтичні форми вориконазолу доступні у інших виробників.

Лікування

Дорослі<= /span>

Для досягнення у перший день концентрацій у плазмі крові, близьких до рівноважних, терапію препаратом слід розпочинати з відповідного режиму навантажувальних доз перорально або внутрішньовенно. З огляду на високу біодоступність препарату при пероральному застосуванні (96 %; див. розділ «Фармакокінетика») при наявності клінічних показань можна змінювати шлях його введення з внутрішньовенного на пероральний і навпаки. Детальні рекомендації щодо дозування наведені в таблиці 7.

Таблиця 7=

Внутрішньовенно

Перорально

Пацієнти з масою тіла 40 кг або більш= е*

Пацієнти з масою тіла менше 40 кг*

Навантажувальні дози

(протя= гом перших 24 годин лікування)

6&nb= sp;мг/кг кожні 12 годин

400&nb= sp;мг кожні 12 годин

200&nb= sp;мг кожні 12 годин <= /o:p>

Підтримувальні дози

(через 24 години після початку лікування)

4&nb= sp;мг/кг 2 рази на добу

200&nb= sp;мг 2 рази на добу

100&nb= sp;мг 2 рази на добу

* У т= ому числі для пацієнтів віком від 15 років.

** Пероральні фармацевтичні форми вориконазолу доступні у інших виробників.

 

Тривалість лікування. Тривалість лікування має бути якомога коротшою, залежно від клінічної та мікологічної відповіді пацієнта. У разі необхіднос= ті застосування лікарського засобу понад 180 днів (6 місяців) слід провес= ти ретельну оцінку співвідношення користі і ризику (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Корекція дози для дорослих. Якщо пацієнти не здатні пере= носити внутрішньовенне застосування препарату в дозі 4 мг/кг 2 рази на д= обу, слід зменшити дозу препарату до 3 мг/кг 2 рази на добу.

Якщо у пацієнта адекватна відповідь на лікування відсутня, підтримуючу дозу можна збільшити до 300 мг 2 рази на добу перорально. Пацієнтам із масою тіла менше 40 кг дозу препарату можна збільшити до 150 мг 2 = рази на добу перорально.

Паціє= нтам із непереносимістю застосування збільшених доз препарату слід поступово зменшувати дозу на 50 мг до досягнення підтримуючої дози 200 мг 2 рази на добу перорально (чи 100 мг 2 рази на добу перорально для паціє= нтів із масою тіла менше ніж 40 кг).

Про застосування лікарського засобу для профіла= ктики див. нижче.<= /o:p>

Діти віком = 2–12 років і підлітки віком 12–14 років із масою тіла < 50 кг

Оскільки метаболізм вориконазолу у підлітків може бути більш подібни= м до такого у дітей, ніж у дорослих, їм слід призначати дози, як для дітей.

Рекомендований такий режим дозування:

Таблиця 8

Внутрішнь= овенно

Пероральн= о*

Навантажувальна доза =

(протягом перших 24 годин)

9 мг/кг кожні 12 годи= н

Не рекомендується

Підтримувальна доза

(після перших 24 годи= н)

8 мг/кг 2 рази на добу <= /o:p>

9 мг/кг 2 рази на добу <= /o:p>

(максимальна доза становить 350 мг

2 рази на добу)

* Пероральні фармацевтичні форми вориконазолу доступні від інших виробників.<= /span>

 

Примітка: режим дозування ґрунтується на висновках популяційного фармакокінетичного аналізу даних щодо 112 дітей віком від 2 до  < 12 років із ослабленим імунітетом та 26 підлітків віком від 12–17 років з ослабленим імунітетом.

Рекомендується починати терапію з внутрішньовенного застосування, а пероральне застосування потрібно розглядати лише після значного клінічного покращення стану. Внутрішньовенна доза 8 мг/кг забезпечує експозицію вориконазолу приблизно в 2 ра= зи більшу, ніж пероральна доза 9 мг/кг.

Підліткам віком 12–14 років із масою тіла Ͱ= 5; 50 кг та віком 15–17 років незалежно від маси тіла слід застосовувати такі ж самі дози вориконазол= у, як і для дорослих.

Коригування = дози для ді= тей віком 2–12 років та підлітків віком 12–14 років із = масою тіла < 50&= nbsp;кг. Якщо відповідь пацієнта на лікування є недостатньою, дозу можна збільшувати по 1&= nbsp;мг/кг. Якщо пацієнт не переносить лікування, дозу препарату необхідно знижувати по= 1 мг/кг.

Застосування препарату дітям віком 2–12 років із печінковою = або нирковою недостатністю не вивчалося (див. розділи «Побічні реакції» і «Фармакокінетика»).<= /span>

Профілактика для дорослих і дітей

Профілактику слід розпочинати в день трансплантації і можна проводити до 100 днів. Профілакти= ка має бути якомога коротшою залежно від ризику розвитку інвазивної грибкової інфекції (ІГІ), що визначається нейтропенією або імуносупресією. Продовжити профілактику до 180 днів після трансплантації можна лише у разі триваючої імуносупресії або реакції «трансплантат проти хазяїна» (див. розділ «Фармакологічні властивості»). 

Дозування

Реко= мендований режим дозування для профілактики такий самий, як і для лікування у відповід= них вікових групах (див. таблиці вище).

Тривалість профілактики

Безпека та ефективність застосування вориконазолу протягом більше ніж 180 днів не були належним чин= ом вивчені в клінічних дослідженнях.

Застосування вориконазо= лу для профілактики протягом більше ніж 180 днів (6 місяців) вимагає ретельної оцінки співвідношення користь/ризик (див. розділи «Особливості застосування= » і «Фармакологічні властивості»).

Нижчезазначене стосується як лікування, так і профілактики

Коригування дози. Корекція дози у разі відсутності ефективності або у разі розвитку п= обічних реакцій не рекомендуєт= ься при використанні лікарського засобу з метою профілактики.

У разі появи побічних реак= цій, пов’язаних із лікуванням, слід розглянути можливість припинити застосування вориконазолу та розпочати застосування альтернативних протигрибкових засобів (див. розділи «Особливості застосування» і «Побічні реакції»).

Підбір дози при одночасному застосуванні з інши= ми засобами

Одночасно з вориконазолом мож= на застосовувати рифабутин або фенітоїн за умови підвищення підтримуючої дози вориконазолу до 5 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно (див. розд= іли «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та ін= ші види взаємодій»).

Одночасно з вориконазолом мож= на застосовувати ефавіренз за умови підвищення підтримуючої дози вориконазолу = до 400 мг кожні 12 годин та зниження дози ефавірензу на 50 %, тобто = до 300 мг 1 раз на добу. Після відміни вориконазолу слід застосовува= ти початкову дозу ефавірензу (див. розділи «Особливості застосування» і «Взаєм= одія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти літнього віку. Немає необхідності в корекції дози пацієнтам літнього віку (див. розділ «Фармакокінетика»).  

Порушення функції нирок

У пацієнтів із нирковою недостатністю від помірного до тяжкого ступеня (кліре= нс креатиніну < 50 мл/хв) відбувається накопичення бетадексу сульфобутилового ефіру натрію. Таким пацієнтам слід застосовувати вориконаз= ол перорально, за винятком тих випадків, коли користь від застосування вориконазолу внутрішньовенно перевищує ризики. В такому разі необхідно проводити ретельний моніторинг рівня креатиніну у сироватці крові. При його підвищенні слід розглянути доцільність зміни шляху застосування вориконазол= у на пероральний (див. розділ «Фармакокінетика»). 

Кліре= нс вориконазолу при гемодіалізі становить 121 мл/хв. Кількість вориконазо= лу, що виводиться протягом сеансу гемодіалізу тривалістю 4 години, недостатня д= ля виникнення необхідності в корекції дози препарату.

Кліре= нс бетадексу сульфобутилового ефіру натрію при гемодіалізі становить 55 мл/хв.

Порушення функції печінки

Паціє= нтам із цирозом печінки легкого та помірного ступеня тяжкості (клас А або В за класифікацією Чайлда — П’ю) рекомендовано застосовувати звичайні режими навантажувальних доз, при цьому підтримуючу дозу необхідно зменшити вдвічі (див. розділ «Фармакокінетика»).  <= /span>

Дослі= дження застосування препарату пацієнтам із тяжким хронічним цирозом печінки (клас = С за класифікацією Чайлда — П’ю) не проводили.

Інфор= мація щодо безпеки вориконазолу при застосуванні пацієнтам із відхиленнями у результатах печінкових проб (коли рівні аспартаттрансамінази (АСТ), аланінт= рансамінази (АЛТ), лужної фосфатази та загального білірубіну більше ніж у 5 разів перевищують верхню межу норми) обмежена.

Засто= сування препарату асоціювалося з підвищенням рівня показників функцій печінки та клінічними ознаками ураження печінки, такими як жовтяниця, тому застосовува= ти препарат пацієнтам із порушенням функцій печінки тяжкого ступеня слід лише тоді, коли користь переважає потенційний ризик. Слід здійснювати ретельний нагляд за пацієнтами із порушенням функції печінки щодо розвитку токсичних ефектів препарату (див. розділ «П= обічні реакції»).

Метод застосування

Перед застосуванням у вигляді внутрішньовенної інфузії препарат слід відновити та розвести. Лікарський зас= іб не призначений для болюсного введення.

Для отримання 20 мл прозорого концентрату, що містить 10 мг/мл вориконазолу, ліофілізат слід розчинити у 19 мл води для ін’єкцій або у 19 мл розчину натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %) для інфузій. Не слід використовувати флакон із препаратом, якщо розчинник не всмоктується у флакон під силою вакууму. Рекомендується використовувати стандартний (не автоматичний) шприц місткістю 20 мл для забезпечення внесення точного об’єму (19 мл) води для ін’єкцій або розчину натрію хлориду для інфузі= й 9 мг/мл (0,9 %).

Лікарський засіб призначений лише для разового використання; використовувати можна тільки прозорий розчин, вільний від механічних домішок.

Для одержання розчину, придатного для інфузії, необхідний об’єм одержаного після розчинення концентрату слід додати до сумісного із препаратом рекомендовано= го розчину для інфузій (детальна інформація наведена нижче) для одержання розч= ину вориконазолу із концентрацією 0,5–5 мг/мл.

Таблиця 9

Необхідні об’єми концентрату лікарського = засобу (10 мг/мл)

= Маса тіла (кг)

= Об’єм концентрату лікарського засобу Кандивор (10 мг/мл), необхідний для одержання:

дози 3 мг/кг (кількість флаконів)

дози 4 мг/кг (кількість флаконів)

дози 6 мг/кг (кількість флаконів)

дози 8 мг/кг (кількість флаконів)

дози 9 мг/кг (кількість флаконів)

10

–

  4,0 мл (1)

–

  8,0 мл (1)

  9,0 мл (1)

15

–

  6,0 мл (1)

–

12,0 мл (1)

13,5 мл (1)

20

–

  8,0 мл (1)

–

16,0 мл (1)

18,0 мл (1)

25

–

10,0 мл (1)

–

20,0 мл (1)

22,5 мл (1)

30

  9,0 мл (1)

12,0 мл (1)

18,0 мл (1)

24,0 мл (2)

27,0 мл (2)

35

10,5 мл (1)

14,0 мл (1)

21,0 мл (2)

28,0 мл (2)

31,5 мл (2)

40

12,0 мл (1)

16,0 мл (1)

24,0 мл (2)

32,0 мл (2)

36,0 мл (2)

45

13,5 мл (1)

18,0 мл (1)

27,0 мл (2)

36,0 мл (2)

40,5 мл (3)

50

15,0 мл (1)

20,0 мл (1)

30,0 мл (2)

40,0 мл (2)

45,0 мл (3)

55

16,5 мл (1)

22,0 мл (2)

33,0 мл (2)

44,0 мл (3)

49,5 мл (3)

60

18,0 мл (1)

24,0 мл (2)

36,0 мл (2)

48,0 мл (3)

54,0 мл (3)

65

19,5 мл (1)

26,0 мл (2)

39,0 мл (2)

52,0 мл (3)

58,5 мл (3)

70

21,0 мл (2)

28,0 мл (2)

42,0 мл (3)

–

–

75

22,5 мл (2)

30,0 мл (2)

45,0 мл (3)

–

–

80

24,0 мл (2)

32,0 мл (2)

48,0 мл (3)

–

–

85

25,5 мл (2)

34,0 мл (2)

51,0 мл (3)

–

–

90

27,0 мл (2)

36,0 мл (2)

54,0 мл (3)

–

–

95

28,5 мл (2)

38,0 мл (2)

57,0 мл (3)

–

–

100

30,0 мл (2)

40,0 мл (2)

60,0 мл (3)

–

–

=  

Відно= влений розчин можна розвести такими розчинами:

– 0,9 % (9 мг/мл) розчином нат= рію хлориду для ін’єкцій;

– складним розчином натрію лактату для внутрішньовенних інфузій;

– 5 % розчином глюкози та лактатним розчином Рінгера для внутрішньовенних і= нфузій;

– 5 % розчином глюкози та 0,45 % розчин= ом натрію хлориду для внутрішньовенних інфузій;

– 5 % розчином глюкози для внутрішньовенних інфузій;

– 5 % розчином глюкози у 20 мЕкв калію хлори= ду для внутрішньовенних інфузій;

– 0,45 % розчином натрію хлориду для внутрішньовенних інфузій;

– 5 % розчином глюкози та 0,9 % розчином натрію хлориду для внутрішньовенних інфузій.

Суміс= ність вориконазолу з іншими розчинниками невідома.

Будь-= які залишки невикористаного розчину слід утилізувати відповідно до місцевих вим= ог.

Рекоменд= ації щодо зберігання лікарського засобу

Із мікробіологічної точки зору препарат необхідно використовувати негайно після розчинення. Якщо препарат не був використаний негайно, за термін та умови й= ого зберігання до використання відповідає користувач; у нормі зберігання препар= ату до його використання має тривати не більше 24 годин при температурі від 2 до 8 °C (у холодильнику), за винятком випадків, коли розчинення здійснюва= лося в контрольованих та валідованих асептичних умовах.

Фізична та хімічна стабільність розчину була продемонстрована протягом 24 годин при температурі від 2 до 8 °C.

=  

Діти

Лікарський засіб застосовувати дітям від 2 років.

Безпе= ка та ефективність застосування вориконазолу дітям віком до 2 років не встановлені. Наявні на сь= огодні дані наведені в розділах «Побічні реакції» і «Фармакологічні властивості», але рекомендації щодо дозування надати неможливо.

=  

Передозування

Повід= омляли про 3 випадки ненавмисного передозування. Усі ці випадки спостерігалис= я у дітей при внутрішньовенному застосуванні препарату в дозі, що майже у 5&nbs= p;разів перевищувала рекомендовану. Єдиною побічною реакцією, про яку повідомляли, = була фотофобія тривалістю 10 хвилин.

Антид= от до вориконазолу невідомий.

Кліре= нс вориконазолу при гемодіалізі становить 121 мл/хв. Кліренс бетадексу сульфобутилового ефіру натрію при гемодіалізі становить 55 мл/хв.

При передозуванні гемодіаліз може сприяти виведенню вориконазолу та бетадексу сульфобутилового ефіру натрію з організму.

 

Побічні реакції

Профі= ль безпеки вориконазолу в дорослих ґрунтується на інформації з інтегрованої ба= зи даних з безпеки, що охоплює більше 2000 осіб (включаючи 1603 доро= слих пацієнти, які брали участь у терапевтичних дослідженнях) та ще 270 дорослих пацієнтів з досліджень профілактики. Ця група пацієнтів є достатньо різноманітною і включає пацієнтів зі злоякісними захворюваннями крові, ВІЛ-інфікованих пацієнтів із кандидозом стравоходу та рефрактерними грибковими інфекціями, пацієнтів без нейтропенії з кандидемією або аспергільозом та здорових добровольців.

До найпоширеніших побічних реакцій, про які повідомляли, належали розлади зору, пірексія, висипання, блювання, нудота, діарея, головний біль, периферичні набряки, аномальні результати печінкових проб, порушення дихання та біль у животі.

Загал= ом побічні реакції за своїм ступенем тяжкості були від легкого до помірного. Аналіз даних з безпеки не продемонстрував жодних клінічно значущих відмінно= стей залежно від віку, раси або статі.

Зведений перелік побічних реакцій

Оскільки більшість досліджень були відкритими, нижче зазначено всі побічні реакції, = що можуть мати причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням препарату. Побічні реакції визначені на основі об’єднаних даних щодо 1873 дорослих пацієн= тів, які брали участь у терапевтичних дослідженнях (1603) і дослідженнях профілактики (270).

Побічні реакції наведені за системами органів та за частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 та <=  1/10), нечасто (≥ 1/1000 та < 1/100), рідко (≥ 1/100= 00 та < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000) та невідомо (неможливо оцінити за на= явною інформацією).

У межах кож= ної групи побічні реакції представлені у порядку зниження їх ступеня тяжкості. =

 

Побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів, які приймали вориконазол

Системи органів=

Дуже часто

Часто

Нечасто<= /p>

Рідко

Частота невідома

Інфекції = та інвазії

синусит

псевдомембра-нозний коліт

Доброякісні, злоякісні та невстановлені новоутворення (включаючи кісти та поліпи)

плоскоклітинна карцинома шкіри (зокрема ПКК in situ або хво= роба Боуена)*, **

Розлади системи крові та лімфатичної системи<= o:p>

агранулоцитоз1, панцитопенія, тромбоцитопе-нія2, лейкопенія, анемія=

недостатність кістков= ого мозку, лімфаденопа-тія, еозинофілія

дисеміноване внутрішньо-судинне згортання крові

Розлади імунної систе= ми

гіперчутливість<= /o:p>

анафілактоїдна реакці= я

Ендокринні порушення<= o:p>

недостатність наднирк= ових залоз, гіпотиреоз

гіпертиреоз

Розлади обміну речовин і харчування

периферичний набряк

гіпоглікемія, гіпокаліємія, гіпонатріємія

Психічні розлади=

депресія, галюцинації, тривога, безсоння, збудження, сплутаність свідомості

Розлади нервової сист= еми

головний біль

судоми, синкопе, трем= ор, гіпертонія3, парестезії, сонливість, запаморочення<= /span>

набряк мозку, енцефалопатія4, екстрапірамід-ний розлад5, перифери= чна нейропатія, атаксія, гіпестезія, дисгевзія

печінкова енцефалопат= ія, синдром Гієна — Барре, ністагм

Порушення зору

порушення зору6<= /sup>

крововилив у сітківку=

порушення зорового не= рва7, набряк диска зорового нерва8, окулогірний криз, диплопія, скле= рит, блефарит

атрофія зорового нерв= а, помутніння рогівки

 

Розлади слуху та лабіринту

гіпоакузія, вертиго, = шум у вухах

Серцеві розлади<= /o:p>

 

надшлуночкова аритмія, тахікардія, брадикардія

 

фібриляція шлуночків, шлуночкова екстрасистол= ія, шлуночкова тахікардія, подовжений інтервал QT на електрокардіо-грамі, над= шлуночкова тахікардія

шлуночкова тахікардія типу «пірует», повна атріовентрику-лярна блокада, блокада ніжки пучка Гіса, вузловий ритм=

 

Судинні розлади<= /o:p>

гіпотонія, флебіт

тромбофлебіт, лімфанг= іт

Респіраторні, торакал= ьні та середостінні розлади

респіраторний дистрес= 9

гострий респіраторний дистрес-синдром, набряк легенів

Шлунково-кишкові розл= ади

діарея, блювання, біл= ь у животі, нудота

хейліт, диспепсія, за= пор, гінгівіт

перитоніт, панкреатит, набряк язика, дуоденіт, гастроентерит, глосит

Гепатобіліарні поруше= ння

порушення функції печ= інки

жовтяниця, жовтяниця холестатична, гепатит10

печінкова недостатніс= ть, гепатомегалія, холецистит, жовчнокам’яна хвороба

Розлади шкіри та підшкірної клітковини

висип

ексфоліативний дермат= ит, алопеція, макулопапу-льозний висип, свербіж, еритема, фототоксич-ність**

Синдром Стівенса = ;—  Джонсона8, пурпура, кропив’= янка, алергічний дерматит, папульозний висип, макулярний висип, екзема

токсичний епідермальн= ий некроліз8, медикаментозна реакція з еозинофілією і системними = проявами (DRESS)8, ангіоневротич-ний набряк, актинічний кератоз*, псевдопорфірія, мультиформна еритема, псоріаз, медикаментозне висипання

шкірний червоний вовчак*, веснян-ки*, лентиго= *

Розлади опорно-рухового апарату та сполучної тканини

біль у спині

артрит, періостит*,**

Розлади нирок і сечовивідних шляхів

гостра ниркова недостатність, гематурія

некроз ниркових канальців, протеїнурія, нефрит

Загальні розлади та реакції у місці введення<= o:p>

лихоманка<= /span>

біль у грудях, набряк обличчя11, астенія, озноб

реакція у місці інфуз= ії, грипоподібна хвороба

Лабораторні дослідження

підвищений креатинін крові

підвищення сечовини крові, підвищення холестерину крові

* Побічні реакції, виявлені після виходу препар= ату на ринок.

** Категорія частоти ґрунтується на даних обсер= ваційного дослідження.

1 Включаючи фебрильну нейтропенію та нейтропенію.=

2 Включаючи імунну тромбоцитопенічну пурпуру.

3 Включаючи ригідність потиличних м’язів і тетан= ію.

4 Включаючи гіпоксично-ішемічну енцефалопатію та метаболічну енцефалопатію.

5 Включаючи акатизію та паркінсонізм.=

6 Див. «Опис окремих побічних реакцій. З боку органів зору» нижче.

7 Після виходу препарату на ринок повідомляли про тривалий неврит зорового нерва (див. розділ «Особливості застосування»).<= /p>

8 Див. розділ «Особливості застосування».

9  Включ= аючи задишку та задишку при фізичному навантаженні.

10 Включаючи медикаментозне ураження печінки, токсичний гепатит, ураження клітин печінки та гепатотоксичність.=

11 Включаючи набряк навколо очей, набряк губ і на= бряк рота.

 

Опис окремих побічних реакцій

З б= оку органів зору. У ході клінічних = та терапевтичних досліджень дуже часто спостерігалося погіршання зору (= зокрема нечіткість зору, фотофобія, хлоропсія, хроматопсія, кольорова сліпота, ціанопсія, розлади з боку органів зору, наявність у полі зору райдужних кіл гало, нічна сліпота, осцилопсія, фотопсія, мерехтлива скотома, зниження гостроти зору, зорова яскравість, випадіння поля зору, плаваючі помутніння склистого тіла та ксантопсія), пов’язане із застосуванням вориконазолу. Такі розлади зору мали оборотний характер і в більшості випадків спонтанно зника= ли протягом 60 хвилин; клінічно значущих довготривалих реакцій з боку зору не спостерігалося. Після багаторазового застосування вориконазолу повідомляли = про послаблення симптомів. Випадки погіршання зору в цілому були легкими, рідко призводили до відміни препарату та не асоціювалися з тривалими остаточними реакціями. Погіршання зору може бути пов’язане з високими концентраціями у плазмі крові та/або дозами препарату.

Механ= ізм виникнення розладів зору невідомий, хоча, найвірогідніше, препарат впливає = на сітківку. Застосування вориконазолу спричиняло зниження амплітуди хвиль на електроретинограмі під час клінічного дослідження впливу вориконазолу на функцію сітківки з участю здорових добровольців. Електроретинографія вимірює електричні потенціали сітківки ока. Зміни на електроретинограмі не прогресу= вали протягом 29 днів терапії та повністю зникали після відміни вориконазол= у.

Після виходу препарату на ринок повідом= лялося про тривалі побічні реакції з боку органів зору (див. розділ «Особли= вості застосування»).=

Реа= кції з боку шкіри. У пацієнтів, які застосовували вориконазол у ході клінічних дослідже= нь, дуже часто спостерігалися реакції з боку шкіри, але такі пацієнти одночасно застосовували багато інших лікарських засобів для лікування основного тяжкого захворювання. Більшість висипань були легкими або помірними за ступенем тяжкості. Під час застосува= ння препарату виникали тяжкі шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса —&= nbsp;Джонсона (нечасто), токсичний епідермальний некроліз (рідко), медикаментозну реакцію= з еозинофілією і системними проявами (DRESS) (рідко) та мультиформну еритему (рідко) (див. розділ «Особливості застосування»).

При розвитку висипань слід ретельно спостерігати за станом пацієнта, а у разі прогресування уражень застосування препарату слід припинити.

Повід= омляли про рідкісні випадки розвитку серйозних реакцій фоточутливості, таких як веснянки, лентиго та актинічний кератоз, особливо протягом тривалого застосування препарату (див. розділ «Особливості застосування»).=

Повідомлялося про випадки плоскоклітинного раку шкіри (ПКК) (включаючи ПКК in situ або = хворобу Боуена) у пацієнтів, які отримували вориконазол впродовж тривалого часу; механізм цього я= вища не встановлений (див. розділ «Особливості застосування»).

Функціональні проби печінки. = При застосуванні вориконазолу= в ході клінічної програми загальна частота випадків підвищення у > 3 = рази від верхньої межі норми рівня трансаміназ (не обов’язково вважалося побічною реакцією) становила 18,0 % (319/1768) у дорослих і 25,8 % (73/283= ) у дітей, які застосовували вориконазол для терапії та профілактики.

Відхи= лення від норми показників функції печінки може бути пов’язано з високими плазмов= ими концентраціями та/або дозами препарату. Більшість відхилень від норми показників функції печінки зникали під час подальшого застосування препарату без корекції його дози або після корекції дози, включаючи відміну препарату= .

У пацієнтів з іншими тяжкими основними захворюваннями застосування вориконазо= лу було пов’язане з випадками серйозних гепатотоксичних реакцій. Такі реакції включали жовтяницю, гепатит і печінкову недостатність із летальним наслідком (див. розділ «Особливості застосування»).

Реакції, пов’язані із введенн= ям препарату шляхом інфузії. Повідомляли про розвиток реакцій анафілактоїдно= го типу, включаючи припливи, пропасницю, підвищене потовиділення, тахікардію, відчуття стиснення за грудниною, диспное, непритомність, нудоту, свербіж та висипання. Симптоми виникали одразу після початку інфузії (див. розділ «Особливості застосування»).

Профі= лактика. У відкритому порівняльному багатоцентровому дослідженні застосування ворикона= золу та ітраконазолу з метою первинної профілактики у дорослих і підлітків, що є реципієнтами алогенної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин, без попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції пов= ністю припинили застосування вориконазолу у зв’язку з побічними реакціями 39,3&nb= sp;% пацієнтів порівняно з 39,6 % пацієнтів у групі прийому ітраконазолу. П= ов’язані з лікуванням побічні реакції з боку печінки призвели до повного припинення застосування досліджуваного препарату у 50 пацієнтів (21,4 %), які отримували вориконазол, і у 18 пацієнтів (7,1 %), які отримували ітраконазол.

Діти. Безпеку вориконазолу вивчали= у 288 дітей віком 2–12 років (169) та віком від 12 до 18 років (119= ), які отримували вориконазол для профілактики (183) та терапії (105) в ході клінічних досліджень. Безпеку вориконазолу також вивчали у 158 дітей віком = від 2 до 12 років у рамках благодійно-дослідницьких програм. У цілому профіль безпеки вориконазолу в дітей був аналогічним такому в дорослих. =

Постм= аркетинговий досвід вказує на те, що у дітей частота розвитку побічних реакцій з боку шк= іри (особливо еритеми) може бути дещо вищою порівняно з дорослими. У 22 пацієнт= ів віком до 2 років при застосуванні вориконазолу у рамках благодійно-дослідницької програми спостерігалися такі побічні реакції, причинно-наслідковий зв’язок яких із вориконазолом не може бути виключений: реакції фоточутливості (1), аритмія (1), панкреатит (1), підвищення рівня білірубіну в крові (1), підвищення рівня печінкових ферментів (1), висипанн= я (1) та набряк диска зорового нерва (1). Також зафіксовано розвиток панкреатиту у дітей при застосуванні вориконазолу в постмаркетинговий період.<= /span>

= Повідомлення про підозрювані побічні реакції<= /o:p>

= Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічн= их реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.u= a.

 =

Термін придатності. <= /b>2 роки.

 

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаков= ці при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місц= і.

 

Несумісність

Інфуз= ію препарату не можна здійснювати одночасно з іншими засобами для внутрішньовенного введення, використовуючи спільну крапельницю або канюлю. Ємність необхідно перевірити, щоб переконатися в тому, що інфузію завершено. Після закінчення інфузії препарату крапельницю можна використати для внутрішньовенного введення інших лікарських засобів.

Препа= рати крові та короткочасні інфузії концентрованих розчинів електролітів: електролітні розлади, такі = як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, слід скоректувати до початку терапії вориконазолом. Вориконазол не слід застосовувати одночасно з будь-я= ким препаратом крові або будь-якою короткочасною інфузією концентрованих розчин= ів електролітів, навіть якщо інфузія обох розчинів здійснюється через окремі крапельниці.

Повне парентеральне харчування (ППХ): ППХ не слід припиняти при застосуванні препарату, але слід уводити через окремі крапельниці. При інфузії через багатоканальний катетер ППХ слід уводити чер= ез окремий порт, а не через порт, через який здійснюється інфузія препарату. П= репарат не можна розводити 4,2 % розчином натрію бікарбонату для інфузій. Сумісність із цим розчином у інших концентраціях невідома.

Даний лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, крім зазначених у розділі «Спосіб застосування та доз= и».

 

Упаковка= . 1 флакон з ліофілізатом у коробц= і.

 

Категорія відпуску. За рецеп= том.

 

Виробник. Аспіро Фарма Лімітед / Aspiro= Pharma Limited.

 

Місц= езнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Сі.№321, Біотех парк, Фейз-ІІІ, Каркапатла Віледж, Маркук Мандал, Сидді= пет Дист-502281, Телангана Стейт, Інд= ія.

Sy.No.321, Biotech park, Phase-III, Karkapatla Village, Markook Mandal, Siddipet Dist-502281, Telangana State, India.

&= nbsp;

Дата останнього перегляду.

            =

------=_NextPart_01DB8632.88D37D90 Content-Location: file:///C:/680D5763/UA178100101_949C.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DB8632.88D37D90 Content-Location: file:///C:/680D5763/UA178100101_949C.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DB8632.88D37D90 Content-Location: file:///C:/680D5763/UA178100101_949C.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBU tmO79QYAAMIaAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3Y4TNxS+r9R3GM19yN9MflYE lEwSaGEBkUDFpTdxMmY942js7BIhJARXvWlViVa9KFLbm15UVVcqVVFV1FdYngEJ1NKH6LFnMrET LywrKqGKXWl34nzn+PM5Z77jGZ8+eyuizh5OOGFxyy2fKrkOjkdsTOJpy7027BcarsMFiseIshi3 3AXm7tkzH35wGm2JEEfYAfuYb6GWGwox2yoW+QiGET/FZjiG7yYsiZCAj8m0OE7QPviNaLFSKtWK ESKx68QoAreH3x/+evjH4YFzeTIhI+yeWfrvUZgkFlwOjGgykN7x0ui7p/cODw6fHD46PHh6F66f wP/Ple14tywt+IIHNHH2EG25MPWY7Q/xLeE6FHEBX7Tckvpxi2dOF9FWZkTFEbaaXV/9ZHaZwXi3 ouZMpjv5pJ7ne7V27l8BqNjE9eq9Wq+W+1MANBrBylMuuk+/0+x0/QyrgdJLi+9uvVstG3jNf3WD c9uXvwZegVL/3ga+3w8gigZegVK8v4H3vHol8Ay8AqX42ga+Xmp3vbqBV6CQknh3A13ya9Vgudoc MmH0vBXe9L1+vZI5X6GgGvJqk1NMWCyOW3sRusmSPhhIQ4oEiR2xmOEJGkGhB4iSnYQ4F8k0hEKc oZhxGC5VSv1SFf7KX09dqQihLYw0a8kTmPGNIcnP4aOEzETL/Ri8uhrk+ePHz+49enbvt2f37z+7 93M2t3Jl2J1H8VS3e/nDF/88vOv8/cu3Lx98mU69juc6/sVPn774/c9XuYcVr0Lx/KuDF48Onn/9 2V8/PrB4bydoR4cPSYS5cwnvO1dZBAu08Mc7yZtZDENEdIt2POUoRnIWi/+eCA30pQWiyILrYDOO 1xOQHhvw3PymQXgQJnNBLB4vhJEB3GaMdlhijcIFOZcW5uE8ntonT+Y67ipCe7a5AxQbWe7NZ6DB xOYyCLFB8wpFsUBTHGPhyO/YLsaW1d0gxIjrNhkljLOJcG4Qp4OINSRDsmNU08roPIkgLwsbQci3 EZvt606HUduqu3jPRMK9gaiF/BBTI4zn0FygyOZyiCKqB/wiEqGN5GCRjHRcjwvI9BRT5vTGmHOb zeUE1qsl/QLIjD3t23QRmchEkF2bz4uIMR3ZZbtBiKKZDTsgcahjP+K7UKLIucKEDb7NzDtEfoY8 oPjIdF8n2Ej369XgGiisTmlVIPKbeWLJ5TnMjPodLOgEYSU10BAMXY9I/FqRX5N3/7+TdxDR5988 tKzo7Ui63bGRjzcU83ZCrHfT+TUJPwq3LtwBS8bk3dftLprHVzDcKpvN671sv5dt938v20fdz29f rFf6DNItt63p9l1t5qNj7+UnhNKBWFB8kavtPIcuNe7DoPSjHnVx/qw3C+FS3tkwoYGbJkjZOAkT nxARDkI0gz1/2ZVOpjxzPeXOjHF4FFDDVt8ST+fRNhunj7Tlsnx8TcWEI7EaL/n5ODx+iBRdq68e 03L3iu1UPV4vCUjbNyGhTWaSqFpI1JeDMkjqYR6CZiGhVvZWWDQtLBrS/TJVGyyAWp4V2EY5sPlq ub4HJmAET1mI4rHMU5rqZXZVMt9mpo8KplEBsKdYVsAq003J9cjlydWlpXaMTBsktHIzSajIqJ7G QzTGWXXK0ePQeNNcN1cpNejJUKj5oLRWNOqNV7E4aa7Bbl0baKwrBY2d/ZZbq/pQMiM0a7kTeBUA l9EMaofL7S+iU3jlNhJJesOfRFlmCRddxMM04Ep0UjWIiMCJQ0nUcuXy8zTQWGmI4laugCC8s+Sa ICvvGjlIuplkPJngkdDTro3ISKcfQeFTrbB+q8xPDpaWbA7pHoTjfWeHzpOrCErMr5dlAMeEwxuh chrNMYFXnrmQrepvrTFlsqu/c1Q1lI4jOgtR1lF0MU/hSspzOupTHgPtU7ZmCKgWkqwR7kxlg9WD anTTvGukHI7suq83kpHTRHPVMw1VkV3TrmLGDMs2sBbLkzV5jdUyxKBpeodPpXtdcptLrVvbJ+Rd AgKex8/SdY/REDRqq8kMapLxpgxLzc5Gzd6xXOBrqB2nSWiqX1u6XYtb3iOs08HgiTo/2K1XLQxN lvtMFWl1XKIfZ7CdmyAeXXgxPKeCq1TC4USCYEM0UHuSVDbgFrklslsDrpx5Qlru7ZLf9oKKHxRK Db9X8KpeqdDw29VC2/er5Z5fLnU7lTvQWEQYlf30qKYPr6XoIjuwUeMbhzbR8s3bqRGLikydxRQV cXVoU64YhzbpWY0zlEcyrkNAdG7XKv1mtdmpFZrVdr/gdTuNQjOodQrdWlDv9ruB32j277jOngJ7 7Wrg1XqNQq0cBAWvVpL0G81C3atU2l693eh57TvZNgZWnspHFgsIr+J15l8AAAD//wMAUEsDBBQA BgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNj Mt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBggo5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCu OKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB71QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAj m6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAA AAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAA AAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAh AFS2Y7v1BgAAwhoAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAAAAAAAAAAAAAAD/CQAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3Jl bHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAXQEAAPoKAAAAAA== ------=_NextPart_01DB8632.88D37D90 Content-Location: file:///C:/680D5763/UA178100101_949C.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DB8632.88D37D90 Content-Location: file:///C:/680D5763/UA178100101_949C.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

 

2

 

------=_NextPart_01DB8632.88D37D90 Content-Location: file:///C:/680D5763/UA178100101_949C.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01DB8632.88D37D90--