ІНСТРУКЦ= ІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ТРИТАЦЕ ПЛЮС^Ò 5 мг/12,5 мг (TRITACE PLUS^Ò 5 mg= /12,5 mg)

ТРИТАЦЕ ПЛЮС^Ò 10 мг/12,5 мг (TRITACE PLUS^Ò 10 mg/12,5 mg)

&nb= sp;

Склад:

діючі речовини: раміприл, гідрохлоротіази= д;

1 таблетка містить раміприлу 5 мг і гідрохлоротіазиду 12,5 мг або раміприлу 10 мг і гідрохлоротіазиду 12,5 мг;<= o:p>

<= i>допоміжні речовини:

<= span class=3DSpellE>Тритаце Плюс^Ò 5 мг/12,5 мг: гідроксипропілметилцелюлоза, крохмаль кукурудзяний прежелатинізований, целюлоза мікрокристалічна, натрію стеарилфумарат, оксид заліза червоний (Е 172);

Тритаце<= /span> Плюс^Ò 10 мг/12,5 мг: гідроксипропілметилцелюлоза, крохмаль кукурудзяний прежелатинізований, целюлоза мікрокристалічна, натрію стеарилфумарат, оксид заліза червоний (Е 172), оксид заліза жовтий (Е 172).

<= /p>

Лікарська форма. таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості:

Тритаце Плюс^Ò 5 мг/12,5 мг: продовгуваті таблетки рожевого кольору з розподільчою лі= нією з обох боків. Верхній штамп: 41/АV. Нижній штамп: відсутній.

Тритаце Плюс^Ò 10 мг/12,5 мг: продовгуваті таблетки оранжевого кольору з розподільчою лінією з обох боків. Верхній штам= п: 42/АV. Нижній штамп: відсутній.

&nb= sp;

Фармакот= ерапевтична група. Комбіновані препарати інгібіторів ангіотензин-перетворювального ферменту (АПФ). Інгібіт= ори АПФ в комбінації з діуретиками.

Код АТХ C09B A05.

Фармакологічні властивості.

Механізм дії.=

Раміприл. = Раміприлат, активний метаболіт проліків-раміприлу, є інгібітором фермен= ту дипептидилкарбоксипептидази І (також відомий як ангіотензинперетворювальний фермент, або кіназа ІІ). У плазмі крові та тканинах цей фермент каталізує перетворення ангіотензину І на ангіотензин ІІ, активну судинозвужувальну речовину, та розщеплення брадикініну, який є активним вазодилататором. Зменшення утворення ангіотензину II і пригнічення розщепле= ння брадикініну призводять до розширення судин.

Оскільки ангіотензин II також стимулює вивільнення альдостерону, раміпр= илат спричиняє зменшення секреції альдостерону. У пацієнтів негроїдної раси (афро-карибського походження) з артеріальною гіпертензією (популяція, для я= кої, як правило, характерний низький рівень активності реніну) реакція на монотерапію інгібіторами АПФ в середньому була менш вираженою, ніж у пацієн= тів, які є представниками інших рас.

Гідрохлоротіазид. Гідрохлоротіазид – це тіазидний діуретик. Що стосується тіазидних діуретикі= в, то механізм їх антигіпертензивної дії поки що остаточно не з’ясований. Вони пригнічують реабсорбцію іонів натрію та хлору в дистальних канальцях. Посил= ена ниркова екскреція цих іонів супроводжується збільшенням сечоутворення (внаслідок осмотичного зв’язування води). Виведення калію та магнію також збільшується, тоді як виведення сечової кислоти зменшується. Можливі механі= зми гіпотензивної дії гідрохлоротіазиду полягають у зміні натрієвого балансу, з= меншенні об’єму позаклітинної рідини і плазми, зміні опору ниркових судин або знижен= ні реакцій на норадреналін та ангіотензин II.

Фармакодинаміка.=

Раміприл. = Застосування раміприлу призводить до значного зниження периферичного артеріального опору. Як правило, значних змін ниркового плазмотоку або швидкості клубочкової фільтрації не відбува= ється. У пацієнтів з артеріальною гіпертензією призначення раміприлу призводить до зниження артеріального тиску як у горизонтальному, так і у вертикальному положенні, що не супроводжується компенсаторним підвищенням частоти серцевих скорочень.

У більшості пацієнтів антигіпертензивний ефект настає приблизно через 1= -2 години після перорального прийому разової дози препарату. Максимальний ефект після перорального прийому разової дози зазвичай настає через 3-6 годин. Антигіпертензивний ефект після прийому разової дози зазвичай зберігається протягом 24 годин.

При тривалому лікуванні із застосуванням раміприлу максимальний антигіпертензивний ефект розвивається через 3-4 тижні. Доведено, що при довготривалій терапії антигіпертензивний ефект зберігається протягом 2 років.

Раптове припинення прийому раміприлу не спричиняє швидкого та надмірного підвищення артеріального тиску (феномен рикошету).

Гідрохлоротіазид. Що стосується гідрохлоротіазиду, то початок діуретичного ефекту настає приблиз= но через 2 години і триває протягом 6-12 годин, а максимальний ефект досягається через 4 години.

Антигіпертензивний ефект настає через 3-4 дні лікування і може тривати протягом 1 тижня після завершення лікува= ння.

Антигіпертензивний ефект супроводжується незначним збільшенням швидкості клубочкової фільтрації, судинного опору ниркового русла та активності ренін= у у плазмі крові.

Одночасне застосування раміприлу та гідрохлоротіазиду. У ході клінічних досліджень було встановлено, що застосування цієї комбінації призводить до більш значного зниження артеріального тиску, ніж застосування кожної з діючих речовин окремо. Одночасне застосування раміпри= лу та гідрохлоротіазиду зменшує втрату калію, яка супроводжує діуретичний ефек= т, імовірно, внаслідок пригнічення активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи. Комбінування інгібітора АПФ з тіазидним діуретиком спричиняє синергічний ефект, а також зменшує ризик виникнення гіпокаліємії, спричинен= ої застосуванням самого діуретика.

= Клінічна ефективність та безпека.

Артеріальна гіпертензія легкого або середнього ступеня тяжкості. Ефективність препарату = Тритаце Плюс^Ò була продемонстрована у двох дослідженнях, в яких брали участь пацієн= ти з есенціальною артеріальною гіпертензією легкого або середнього ступеня тяжко= сті. Метою першого дослідження (534 пацієнти) був пошук оптимальної дози шляхом порівняння раміприлу (у дозах від 2,5 мг до 10 мг) та гідрохлоротіазиду (у дозах 12,5 мг або 25 мг), які застосувувались окремо та у комбінації. Досліджувані препарати застосовувались протягом 6 тижнів після 2−4-тижневої почат= кової фази, під час якої пацієнти приймали плацебо. Ефективність оцінювали за показником зниження артеріального тиску у положенні пацієнта лежачи на спин= і та у положенні стоячи за період від закінчення початкової фази з прийомом плац= ебо до кінцевої точки дослідження (останнє вимірювання для кожного пацієнта). Б= уло підтверджено, що ефективною антигіпертензивною дозою раміприлу є 10 мг. Комбінована терапія раміприлом і гідрохлоротіазидом забезпечувала статистич= но значущо більше зниження артеріального тиску у порівнянні з раміприлом або гідрохлоротіазидом як монотерапією (p < 0,05 для більшості порівнянь); раміприл у дозі 10 мг був більш ефективним при застосуванні у комбінац= ії з гідрохлоротіазидом у дозі 12,5 мг або 25 мг, ніж як монотерапія. В цілому найбільше сере= днє зниження систолічного артеріального тиску (САТ) та діастолічного артеріальн= ого тиску (ДАТ) досягалося при застосуванні раміприлу у дозі 5 мг або 10 мг у комбінації з гідрохлоротіазидом у дозі 12,5 мг або 25 мг.

Друге дослідження (192 пацієнти) було подвійно сліпим, рандомізованим дослідження= м у паралельних групах з 4-тижневим початковим періодом, під час якого пацієнти приймали плацебо, та наступними 12 тижнями активного лікування. Під час пер= ших 6 тижнів фази активного лікування пацієнти отримували як монотерапію або раміприл у дозі 10 мг, або гідрохлоротіазид у дозі 50 мг. Ефективність визначали шляхом вимірювання САТ і ДАТ у положенні пацієнта лежачи на спині= та у положенні стоячи. Відповідь на лікування визначалася як рівень ДАТ у положенні лежачи на спині та у положенні стоячи ≤ 90 мм рт. ст. = на кінець першої фази монотерапії. Під час другої фази активного лікування пацієнти, які не відповіли на лікування на кінець 6-тижневої фази монотерап= ії, отримували нефіксовану комбінацію раміприлу у дозі 10 мг та гідрохлоротіази= ду у дозі 50 мг. На кінець першої 6‑<= span style=3D'mso-no-proof:yes'>тижневої фази монотерапії середнє зниження САТ у положенні лежачи на спині становило 15,5 мм рт. ст. в групі застосуван= ня гідрохлоротіазиду у дозі 50 мг і 11,1 мм рт. ст. в групі застосування раміприлу у дозі 10 мг; відповідні значення САТ у положенні пацієнта стоячи становили 14,5 і 8,4 мм рт. ст. Середнє зниження ДАТ у положенн= і лежачи на спині становило 10,7 мм рт. ст. в групі застосування гідрохлоротіаз= иду у дозі 50 мг і 9,0 мм рт. ст. в групі застосування раміприлу у дозі 10 мг; відповідні значення ДАТ у положенні стоячи становили 11,3 і 7,9 мм рт. ст. Рівень відповіді через 6 тижнів лікування становив 52,1 % в групі застосування гідрохлоротіазиду у дозі 50 мг і 3= 7,7 % в групі застосування раміприлу у дозі 10 мг (точний критерій Фішера, p= =3D 0,061). З 49 пацієнтів, які не від= повіли на лікування на кінець 6-тижневої фази монотерапії раміприлом у дозі 10 мг,= 21 (42,9 %) відповіли на лікування після додавання до цієї дози раміприлу 50 мг гідрохлоротіазиду. Подібним чином, з 35 пацієнтів, які не відповіли на лікування на кінець 6-тижневої фази монотерапії гідрохлоротіазидом у дозі 50 мг, 13 (37,1%) відповіли на лікування після додавання до цієї дози гідрохлоротіазиду 10 мг раміприлу.

Дослідження HOPE. <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-lan= guage: RU'>Крім антигіпертензивного ефекту, раміприл у дозі 10 мг виявляє сприятли= ві захисні ефекти для серцево-судинної системи та нирок, які не залежать від з= ниження артеріального тиску.

Було проведено плацебо-контрольоване дослідження профілактичних властивостей препарату (дослідження НОРЕ), у якому раміприл додавався до стандартної терапії більше ніж у 9200 пацієнтів. У це дослідження були включені пацієнти з підвищеним ризиком виникнення серцево-судинних захворювань внаслідок або атеротромботичного серцево-судинного захворювання (наявності в анамнезі ішемічної хвороби серця, інсульту чи захворювання периферичних судин), або цукрового діабету, які мають принаймні один додатковий фактор ризику (документально підтверджена мікроальбумінурія, артеріальна гіпертензія, підвищений рівень загального холестерину, низький рівень холестерину ліпопротеїнів високої щільності або тютюнопаління).

Дослідження показало, що раміприл статистично значуще знижує частоту інфаркту міокарда, смерті внаслідок серцево-судинних причин та інсульту (по= дії комбінованої первинної кінцевої точки), як при монотерапії, так і у комбінаціях.

Таблиця 1

Дослідження HOPE: <= span class=3DSpellE>основні результати.

Показники	Раміпр= ил, % (n&nbs= p;=3D 4645)	Плацеб= о, % (N&nbs= p;=3D 4652)	Віднос= ний ризик (95% довірчий інтервал)	значен= ня p
Події комбінованої первинної кінцевої точки	14,0	17,8	0,78 (= 0,70-0,86)=	< 0= ,001
Інфаркт міокарда	9,9	12,3	0,80 (0,70-0,90)	< 0,001
Смерть внаслідок серцево-судинних причин=	6,1	8,1	0,74 (0,64-0,87)	< 0,001
Інсульт	3,4	4,9	0,68 (0,56-0,84)	< 0,001
Вторинні кінцеві точки<= o:p>
Смерть внаслідок будь-якої причини=	10,4	12,2	0,84 (0,75-0,95)	0,005
Потреба у реваскуляризації<= /i>	16,0	18,3	0,85 (0,77-0,94)	0,002
Госпіталізація з приводу нестабільної стенока= рдії	12,1	12,3	0,98 (0,87-1,10)	Статистично незначуще
Госпіталізація з приводу серцевої недостатнос= ті	3,2	3,5	0,88 (0,70-1,10)	0,25
Ускладнення цукрового діабету	6,4	7,6	0,84 (0,72-0,98)	0,03

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС). У двох великих рандомізованих контрольованих дослідженнях [ONTARGET (дослідження впливу телмісартану як монотерапії та у комбінаці= ї з раміприлом на загальну кінцеву точку) і VA NEPHRON-D (дослідження діабетичн= ої нефропатії у донорів)] вивчалося застосування комбінації інгібітора АПФ з антагоністом рецепторів ангіотензину II.

Дослідження ONTARGET проводилося у пацієнтів із серцево-судинними чи цереброваскулярними захворюваннями в анамнезі або із цукровим діабетом 2-го типу із супутніми ознаками ураження органів-мішеней. В дослідженні VA NEPHRON-D взяли участь пацієнти з цукровим діабетом 2-го типу та діабетичною нефропатією.

Ці дослідження не показали значущих переваг комбінованої терапії щодо ниркових і/або серцево-судинних наслідків та смертності, в той час як при цьому спостерігався підвищений ри= зик гіперкаліємії, гострої ниркової недостатності і/або артеріальної гіпотензії= у порівнянні з монотерапією. Зважаючи на подібні фармакодинамічні характерист= ики цих препаратів, ці результати також застосовні для інших інгібіторів АПФ і антагоністів рецепторів ангіотензину II.

У зв’язку з цим інгібітори АПФ і антагоністи рецепторів ангіотензину II не можна одночасно застосовува= ти пацієнтам з діабетичною нефропатією.

У дослідженні ALTITUDE (вивчення впливу аліскірену на стан пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу= з використанням серцево-судинних та ниркових кінцевих точок) оцінювали перева= ги додавання аліскірену до стандартної терапії інгібітором АПФ або антагоністом рецепторів ангіотензину II у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу та хронічним захворюванням нирок, серцево-судинним захворюванням або обома патологіями. Це дослідження було завершено достроково через підвищення ризи= ку небажаних клінічних наслідків. В групі прийому аліскірену у порівнянні із групою прийому плацебо була відмічена кількісно більша частота випадків сме= рті з серцево-судинних причин та інсульту, а також підвищення частоти серйозних небажаних явищ (гіперкаліємії, артеріальної гіпотензії і дисфункції нирок).=

Немелано= мний рак шкіри (НМРШ). На підставі даних епідеміологічних досліджень було виявле= но взаємозв’язок між сукупною дозою гідрохлоротіазиду і розвитком НМРШ. Одне дослідження включало 71 533 пацієнти з БКК (базальноклітинна карцинома) та 8 629 пацієнтів з ПКК (плоскоклітинна карцинома), яким відповідали 1 430 833 і 172 462 пацієнти у контрольній гру= пі відповідно. При високому рівні застосування гідрохлоротіазиду (сукупна доза ≥ 50 000 мг) виявлено скориговане відношення шансів (ВШ) 1,29 (95% ДІ: 1,23= -1,35) для БКК та 3,98 (95% ДІ: 3,68-4,31) для ПКК. Як для БКК, так і ПКК спостерігався чіткий взаємозв’язок= між сукупною дозою і ефектом. Інше дослідження продемонструвало наявність можли= вого взаємозв’язку між раком губи (ПКК) та застосовуванням гідрохлоротіазиду: бу= ло виявлено 633 пацієнти з раком губи на 63067 пацієнтів у контрольній групі (використовувалася стратегія вибірки з урахуванням ризику). Залежність ефекту від сукупної дози була продемонстрована за допомогою скоригованого ВШ, яке становило 2,1 (95% ДІ: 1,7-2,6). ВШ збільшувалося до 3,9 (3,0<= /span>-4,9) при застосуванні високої сукупної дози гідрохлоротіазиду (~25000 мг) = і до 7,7 (5,7-10,5) при застосуванні найвищої сукупної дози препарату (~ 100 000 мг) (див. також розділ «Особливості застосування»).

Фармакокінетика.

Раміприл.

Всмоктування. Після перорального прийо= му раміприл швидко всмоктується зі шлунково-кишкового тракту. Максимальна концентрація раміприлу у плазмі крові досягається протягом 1 години. З огля= ду на кількість речовини, виявленої у сечі, всмоктування становить щонайменше = 56 %, і на нього суттєво не впливає наявність їжі у шлунково-кишковому тракті. Біодоступність активного метаболіту раміприлату після перорального прийому препарату у дозі 2,5 мг і 5 мг становить 45 %.

Максимальна концентрація у плазмі крові раміприлату, єдиного активного метаболіту раміприлу, досягається через 2-4 години після прийому раміприлу. Після застосування звичайних доз раміприлу 1 раз на добу рівноважна концентрація раміприлату у плазмі крові досягається приблизно через 4 дні лікування.

Розподіл. Зв’язування з білками плазми крові становить приблизно 73 % для раміприлу та 56 % для раміприлату.

Метаболізм. Рам= іприл майже повністю метаболізується до раміприлату та до дикетопіперазинового ефіру, дикетопіперазинової кислоти і глюкуронідів рам= іприлу і раміприлату.

Виведення. Виведення метаболітів відбувається переважно шляхом ниркової екскреції. Зниження концентрації рам= іприлату у плазмі крові є багатофазним. Через потужне насичувал= ьне зв’язування з АПФ і повільну дисоціацію зі зв’язку з ферментом раміприлат м= ає пролонговану термінальну фазу виведення при дуже низьких концентраціях у пл= азмі крові. Ефективний період напіввиведення раміприлу після прийому повторних д= оз 5-10 мг раміприлу 1 раз на добу становить 13-17 годин і довший при застосуванні нижчих доз
(1,25-2,5 мг). Різниця зумовлена тим, що здатність ферменту до зв’язування з раміприлатом є насичувальною. Після перорального прийому разової дози раміприлу ані раміприл, ані його метаболіт не виявлялися у грудному молоці. Проте невідомо, який ефект має прийом повторних доз.

Пацієнти з порушенням функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У пацієнтів із порушенням функції нирок ниркова екскреція раміприлату знижена, а нирковий кліренс раміприлату пропорційний кліренсу креатиніну. Це призводить до підвищення концентрацій раміприлату у плазмі крові, які знижуються повільніше, ніж в о= сіб із нормальною функцією нирок.

Пацієнти з порушенням функції печінки (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У пацієнтів з порушенням функції печінки перетворення раміприлу на раміприлат відбувається повільніше через зниження активності печінкових естераз. У таких пацієнтів спостерігає= ться збільшення рівнів раміприлу у плазмі крові. Однак максимальна концентрація раміприлату у плазмі крові цих пацієнтів не відрізнялася від такої в осіб із нормальною функцією печінки.

Гідрохлоротіазид.

Всмоктування. Після перорального прийо= му зі шлунково-кишкового тракту всмоктується = 70 % гідрохлоротіазиду. Максимальні концентрації гідрохлоротіазиду у плазмі крові досягаються протягом 1,5-5 годин.

Розподіл. Для гідрохлоротіазиду зв’язування з білками пл= азми крові становить близько 40 %.

Метаболізм. Гідрохлоротіазид метаболізується у печінці у дуже незначних кількостях.

Виведення. Гідрохлоротіазид виводит= ься нирками практично повністю (> 95 %) у незміненому вигляді; 50-70 % разової дози виводиться впродовж 24 годин. Період напіввиведення с= тановить 5= -6 годин.

Пацієнти з порушенням функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У пацієнтів із порушенням функції нирок ниркова екскреція гідрохлоротіазиду знижена, а нирковий кліре= нс гідрохлоротіазиду пропорційний кліренсу креатиніну. Це призводить до підвищ= ення концентрації гідрохлоротіазиду у плазмі крові, яка знижується повільніше, н= іж в осіб зі здоровими нирками.

Пацієнти з порушенням функції печінки (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У пацієнтів з цирозом печ= інки фармакокінетика гідрохлоротіазиду не зазнає суттєвих змін.

Не проводилося жодних досліджень фармакокінетики гідрохлоротіазиду у пацієнтів із серцевою недостатністю.

Раміприл та гідрохлоротіазид. Одночас= не застосування раміприлу та гідрохлоротіазиду не випливало на їхню біодоступність. Комбінований препарат може вважатися б= іоеквівалентним до препаратів, які містять окремі діючі речовини.

Доклінічні дані з безпеки. У щурів та мишей застосування комбінації раміприлу та гідрохлоротіазиду у дозах до 10000 мг/кг маси тіла не призводило до виникне= ння гострих токсичних явищ. Дослідження із введенням повторних доз щурам та мав= пам продемонстрували лише виникнення порушень електролітного балансу. Дослідження мутагенності та канцерогенності цієї комбінації не п= роводилися. Дослідження репродуктивної токсичності продемонстрували, що комбінація є де= що більш токсичною, ніж будь-яка з діючих речовин, взята окремо, однак жодне з досліджень не продемонструвало тератогенних ефектів цієї комбінації.=

Раміприл

Широкі дослідження мутагенності на кількох тестових моделях не показали ніяких ознак мутагенних чи генотоксичних властивостей раміприлу.

Довготривалі дослідження на щурах і мишах не виявили жодних ознак туморогенного ефекту.
Ниркові трубки з оксифіль= ними клітинами та трубки з оксифільною гіперплазією = клітин у щурів розглядаються як реакція на функційні й морфологічні зміни, а не як= неопластична або пренеопластична= реакція.

Гідрохлорот= іазид

Гідрохлоротіазид не був генотоксичним in vitro в тесті Еймса на мутагенність штамів Salmonella typhimurium TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 і TA = 1538, а також у тесті на хромосомні аберації яєчників китайського хом’ячка (ЯКХ) або in vivo в аналізах із хромосомами статевих клітин миші, хромосомами клітин кісткового мозку китайського хом’ячка й геном летальн= ої ознаки, зчепленої зі статтю у дрозофіли. Позитивні результати було отри= мано лише в тестах in vitro на обмін сестринських хр= оматид ЯКХ (кластогенність) і в тестах на клітини лімф= оми миші (мутагенність) з використанням гідрохлоротіазиду в концентраціях від 4= 3 до 1300 мкг/мл, а також в аналізі без диз’юнкції Aspergillus nidulans за невизначеної концентрації.
Дворічні дослідження годування мишей і щурів, проведені під егідою Національної токсикологічної програми США (НТП), не показали ознак канцерогенного потенціалу гідрохлоротіазиду для самок мишей = (при застосуванні у дозах до приблизно 600 мг/кг/добу) або самців і самок щ= урів (при застосуванні у дозах до приблизно 100 мг/кг/добу). Проте НТП вияв= ила неоднозначні докази гепатоканцерогенності для с= амців мишей.

Клінічні характеристики.

Показанн= я.

Лікування артеріальної гіпертензії. Застосування цієї фіксованої комбінації показано пацієнтам, у = яких артеріальний тиск не контролюється належним чином при монотерапії раміприлом або гідрохлоротіазидом.

Протипок= азання.

-    Підвищена чутливість до діючої речовини раміприлу або до інших інгібіторів АПФ (ангіотензинперетворювального ферменту), гідрохлоротіазиду, інших тіазидних діуретиків, сульфонамідів або до будь-якої з допоміжних речовин, що входять= до складу препарату (див. розділ «Склад»).

-    Наявніст= ь в анамнезі ангіоневротичного набряку (спадкового, ідіопатичного чи раніше перенесеного на тлі застосування інгібіторів АПФ або антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ).

-    Артеріал= ьна гіпотензія або гемодинамічно неста= більні стани.

-&nb= sp;      Одночасне застосування з сакубітрилом/валсартаном (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Особливості застосування»).=

-    Одночасне застосування інгібіторів АПФ та екстракорпоральних методів лікування, які призводять до контакту крові з негативно зарядженими поверхнями (таке застосування може призвести до анафілактоїдних реакцій тяж= кого ступеня). Такі екстракорпоральні методи лікуван= ня включають діаліз або гемофільтрацію з використа= нням певних мембран з високою гідравлічною проникністю (наприклад поліакрилонітрилових) та аферез<= /span> ліпопротеїдів низької щільності із застосуванням декстрану сульфату (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

-    Значний двосторонній стеноз ниркових артерій або односторонній стеноз ниркової арте= рії єдиної функціонуючої нирки.

-    Тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв) у пацієнтів, яким не проводиться гемодіаліз.

-    Клінічно значущі порушення електролітного балансу, перебіг яких може погіршуватися п= ід час лікування препаратом (див. розділ «Особливості застосування»).

-    Резистен= тна до лікування гіпокаліємія чи гіперкальціємія.

-    Рефракте= рна гіпонатріємія.

-    Симптомна гіперурикемія (подагра).

-    Анурія.<= o:p>

-    Тяжке порушення функції печінки, печінкова енцефалопатія.

-    Вагітність та планування вагітності (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

-    Період годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годуван= ня груддю»).

-       Одночасне застосування препарату Тритаце Плюс^Ò з препаратами, що містять аліскірен, пацієнт= ам з цукровим діабетом або нирковою дисфункцією (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) < 60 мл/хв/1,73 м²) (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Фармакодинаміка»).

-    Одночасне застосування з антагоністами рецепторів ангіотензину II пацієнтам з діабети= чною нефропатією.

<= /p>
Взаємоді= я з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Клінічні дослідження продемонстрували, що подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової сис= теми (РААС) шляхом комбінованого застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену асоціюється з підвищеною частотою виникнення таких небажаних явищ, як артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія та погіршення функції нирок (в тому числі розвиток гострої ниркової недостатності), у порівнянні із застосуванням лише одного засобу, що вплива= є на РААС (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Протипоказані комбінації.

Одночасне застосування інгібіторів АПФ із сакубітрилом/валсартаном протипоказане, оскільки це підвищує ризик виникнення ангіоневротичного набр= яку (див. розділи «Протипоказання» і «Особливості застосування»). Лікування раміприлом слід розпочинати не раніше ніж через 36 годин після прийому останньої дози сакубітрилу/валсартану. Застосування сакубітрилу/валсартану слід розпочинат= и не раніше ніж через 36 годин після прийому останньої дози препарату Тритаце Плюс^Ò.

Методи екстракорпоральної терапії, в результаті чого відбувається конта= кт крові з негативно зарядженими поверхнями, такі як діаліз або гемофільтрація із використанням певних мембран з висо= кою інтенсивністю потоку (наприклад мембран з поліакрилоні= трилу) та аферез ліпопротеїнів низької щільності із застосуванням декстрану сульфату – з огляду на підвищений ризик розвитку т= яжких анафілактоїдних реакцій (див. розділ «Протипоказання»). Якщо таке лікування необхідне, слід розглянути питання про використання іншого типу діалізної мембрани або застосування іншого класу анти= гіпертензивних засобів.

Комбінації, що потребують особливої обережності. =

Солі калію, гепарин, калійзберігаючі діуретики = та інші активні речовини, що збільшують рівень калію у плазмі крові (включаючи антагоністи ангіотензину ІІ, триметоприм та комбінацію фіксованих доз з сульфаметоксазолом, такролімус, циклоспорин). Може виникнути гіперкаліємія, тому потрібно ретельно контролювати ріве= нь калію у плазмі крові.

Антигіпертензивні лікарські засоби (наприклад діуретики) та інші діючі речовини, які можуть знижувати артеріальний тиск (наприклад нітрати, трициклічні антидепресанти, анестетики, алкоголь у висо= ких дозах, баклофен, альфузози= н, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин). <= /span>Можливе збільшення ризику виникнення артеріальної гіпотензії (див. розділ «Спосіб застосування та дози» стосовно діуретиків).

Вазопресорні симпатоміметики та інші діючі речо= вини (наприклад епінефрин), які можуть зменшити антигіпертензивний ефект раміпри= лу. Рекомендується регулярно контролювати артеріальний тиск. Крім того, гідрохлоротіазид може послаблювати ефект симпатомімети= ків-вазопресорів.

Алопурин= ол, імунодепресанти, кортикостероїди, прокаїнамід, цитостатики та інші речовини, що можуть змінити картину крові. Підвищена імовірність виникнення гематологічних реакцій (див. розділ «= Особливості застосування»).

Солі літію. Оскільки інгібітори АПФ здатні зменшити екскрецію літію, це може призвести до збільш= ення токсичності літію. Необхідно регулярно контролювати рівень літію у плазмі крові. При одночасному застосуванні тіазидних діуретиків може підвищуватися ризик токсичності літію та збільшуватися вже підвищений такий ризик, спричинений застосуванням інгібіторів АПФ. Тому не рекомендується одночасно застосовувати комбінацію раміприл/гідрохлоротіазид та літій.

Протидіабетичні засоби, включаючи інсулін. Можуть виникнути гіпоглікемічні реакції. Гідрохлоротіазид здатен послаблювати дію протидіабетичних препаратів. Тому на початку одночасного застосування цих препаратів необхідно особливо ретельно контролювати рівні глюкози у крові.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) та ацетилсаліцилова кисло= та. Очікується зниження антигіпертензивного ефе= кту препарату Тритаце<= /span> Плюс^Ò. Більше того, одночасне застосування інгібіторів АПФ і НПЗП може супроводжуватися підвищеним ризиком порушення функції нирок та збільшенням рівня калію у крові.

Пероральні антикоагулянти. При одночасному застосуванні з гідрохлоротіазидом антикоагулянтний еф= ект може послаблюватися.

Кортикостероїди, АКТГ, амф= отерицин В, карбеноксо= лон, вживання великої кількості локриці, проносні засоби (при тривалому застосуванні) та інші калійуретичні препарати або діючі речовини, які зменшують кількість калію у плазмі крові.= Підвищений ризик виникнення гіпокаліємії.

Препарати наперстянки, діючі речовини, що здатні збільшувати тривалість інтервалу QT, антиаритмічні засоби. При наявності порушень електролітного балансу (наприклад гіпокаліємії, гіпомагніємії) проаритмічні ефекти можуть посилюватися, а антиаритмі= чні ефекти − послаблюватися.

Лікарські засоби, на ефекти яких впливають зміни рівня калію в сироватці крові. Рекоменд= ується періодичний контроль рівня калію в сироватці крові та ЕКГ-обстеження, якщо гідрохлоротіазид застосовують одночасно з препаратами, на ефекти яких вплив= ають зміни рівня калію в сироватці крові (наприклад глікозиди наперстянки та антиаритмічні лікарські засоби), та з нижченаведеними препаратами, які спричиняють поліморфну тахікардію піруетного ти= пу (шлуночкову тахікардію) (в тому числі деякі антиаритмі= чні засоби), оскільки гіпокаліємія є фактором, що сприяє розвитку піруетної тахікардії:

- антиаритмічні засоби класу Іа (наприклад, хінідин, гідрохінідин, дизопірамід);

- антиаритмічні засоби класу ІІІ (наприклад аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід);

- деякі нейролептики (наприклад = тіоридазин, хлорпромазин,= левомепромазин, трифторперазин, ціамемазин, сульпірид, сультоприд, амісульпірид,= тіаприд, пімозид, галоперидол, дроперидол);=

- інші лікарські засоби (наприкл= ад бепридил, цизаприд, дифеманіл, еритроміцин для внутрішньовенного введення, = галофантрин, мізоластин, = пентамідин, терфенадин, <= span class=3DSpellE>вінкамін для внутрішньовенного введення).<= /span>

Метилдопа. Можливий гемоліз.

Холестирамін або інші іонообмінні смоли, які застосовують внутрішньо. Порушення абсорбції гідрохлоротіазиду. Сульфонамідні діуретики с= лід приймати щонайменше за 1 годи= ну до або через 4-6 годин після застосування цих препаратів.

Курареподібні м’язові релаксанти. Можливе посилення та збільшення тривалості дії м’язових релаксантів.

Солі кальцію та препарати, що збільшують рівень кальцію у плазмі крові. При одночасному застосуванні з гідрохлоротіазидом можливе збільшення концентрац= ії кальцію у плазмі крові, тому необхідно ретельно контролювати рівень кальцію= у плазмі крові.

Карбамазепін. Існує ризик виникнення гіпонатріємії внаслідок посилення ефекту гідрохлоротіазиду.

Контрастні речовини, що містять йод. У разі дегідратації, спричиненої застосуванням діуретиків, у тому числі гідрохлоротіазиду, існує підвищений ризик розвитку гострої ниркової недостатності, особливо у разі введення значних доз контрастної речовини, що містить йод.<= /p>
Пеніцилін. Екскреція гідрохлоротіазиду відбувається у дистальних канальцях нефрон= у, через що екскреція пеніциліну знижується.

Хінін. Гідрохло= ротіазид зменшує екскрецію хініну.

Інгібітори mTOR (мішені рапаміцину у ссавців) або вілдагліптин. Спостерігалося підвищення частоти розвитку ангіоневротичного набряку у пацієнтів, які одночасно приймали інгібітори АПФ та інгібітори mTOR (наприклад темсироліму= с, еверолімус, сиролімус) або вілдагліптин. Слід дотримуватися обережності на початку такої терапії (див. розділ «Особливості застосування»).<= /span>

Гепарин. Можливе підвищення сироваткових концентрацій калію.

Інгібітори неприлізину (НЕП). Повідомлялося про збільшення ризику розвитку ангіоневротичного набряку= при одночасному застосуванні інгібіторів АПФ та інгібітора НЕП, наприклад рацекадотрилу (див. розділ «Особливості застосування»).
Саліцилати. При застосуванні високих доз саліцилатів гідрохлоротіазид може посилювати їх токсичний вплив на центральну нервову систему.

Циклоспорин. <= /i>При одночасному застосуванні циклоспорину може посилюватись гіперурикемія та зрос= тати ризик ускладнень на зразок подагри.

Алкоголь. Раміприл може призводити до підвищеної вазодилатації і таким чином потенціювати ефект алкоголю.

Алкоголь, барбітурати, наркотики чи антидепресанти. Можуть посилювати ортостатичну артеріальну гіпотензію.

Сіль. Можливе ослаблення антигіпертензивного ефекту препарату при збільшенні споживання с= олі.

Бета-блокатори та діаксози= д. Одночасне застосування тіазидних діуретиків, у = тому числі гідрохлоротіазиду, з бета-блокаторами підвищує ризик гіперглікемії. <= span class=3DSpellE>Тіазидні діуретики, включ= аючи гідрохлоротіазид, можуть посилювати гіперглікемічний ефект діаксозиду.

Амантадин. Тіазиди, в тому числі гідрохлоротіазид, збільшують ризик побічних ефект= ів, спричинених амантадином.

Пресорні аміни (наприклад адреналін). Можливе ослаблення ефекту пресорних амінів, але не тією мірою, яка виключила б їх застосування.

Антипода= гричні засоби = (пробенецид, сульфінпіразон та алопуринол). Може виникнути потреба у корекції дози урикозуричних засобів, оскільки гідрохлороті= азид може збільшувати рівень сечової кислоти в сироватці крові. Може виникнути необхідність у збільшені дози пробенециду чи сульфінпіразону. При одночасно= му застосуванні тіазидів можливе підв= ищення частоти реакцій гіперчутливості до алопуринолу.

Антихолінергічні засоби (наприклад атропін, біпериден). Через ослаблення моторики шлунково-кишкового тр= акту та зменшення швидкості евакуації зі шлунка біодоступність діуретиків тіазид= ного типу зростає.

Вплив лікарських засо= бів на результати лабораторних аналізів

Через вплив на обмін кальцію тіазиди можуть впливати на результати оц= інки функції паращитовидних залоз (див. розділ «Особливості застосування»).=

Специфічна гіпосенсибілізація. Внаслідок інгібування АПФ зростає імовірність виникнення і тяжкість анафілактичних та анафілактоїдних реакцій на отруту комах. Вважається, що т= акий ефект може також спостерігатися і щодо інших алергенів.
&nb= sp;

Особливо= сті застосування.

Особливі групи пацієнтів<= /i>

Вагітність. Лікування інгібіторами А= ПФ або антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ не слід розпочинати у період вагітності. За винятком випадк= ів, коли продовження лікування інгібітором АПФ / антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ є абсолютно необхідним, пацієнток, які планують завагітніти, необхідно перевести на інший антигіпертензивний препарат, застосування яког= о у період вагітності визнано безпечним. Як тільки буде діагностовано вагітність, лікування інгібіторами АПФ / антагоні= стами рецепторів ангіотензину ІІ слід негайно припинити та, у разі необхідності, розпочати лікування іншим препаратом (див. розділи «Протипоказання» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостероно= вої системи (РААС). Існують доказові дані= на користь того, що одночасне застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену підвищує ризик артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії та погіршення функції нирок (в тому числі розвитку гострої ниркової недостатності). У зв’язку з цим подвійна блокада РААС шлях= ом комбінованого застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену не рекомендується (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Фармакодинаміка»).

Якщо терапія у вигляді такої подвійної блокади розцінюється як абсолютно необхід= на, вона має застосовуватися лише під наглядом спеціаліста та за умови частого і ретельного контролю функції нирок, вмісту електролітів та рівня артеріально= го тиску.

Інгібітори АПФ і антагоністи рецепторів ангіотензину II не можна одночасно застосовува= ти пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Пацієнти, у яких існує високий ризик виникне= ння артеріальної гіпотензії.

Пацієнти з підвищеною активністю ренін-ангіотензин-альдостеронової системи. У пацієнтів з підвищеною активністю ренін-ангіотензин-альдостеронової системи існує ризик раптового значного зниження артеріального тиску та погіршення функції нирок внаслідок пригнічення АПФ. Це особливо стосується випадків, коли інгібітор АПФ або супутній діуретик призначають уперше або вперше підвищують дозу. Підвищення активності ренін-ангіотензин-альдостерон= ової системи, яке потребує медичного нагляду, в тому числі постійного контролю а= ртеріального тиску, можна очікувати, наприклад, у пацієнтів:

-&nb= sp;   з тяжкою артеріальною гіпертензією;

-&nb= sp;   з декомпенсованою застійною серцевою недостатністю;

-&nb= sp;   з гемодинамічно значущою обструкцією шляхів притоку або відтоку крові з лівого шлуночка (наприклад зі стенозом аортального або мітрального клапана);<= /o:p>

-&nb= sp;   з одностороннім стенозом ниркової артерії при наявності другої функціонуючої нирки;

-&nb= sp;   з існуюч= ою або можливою нестачею рідини або електролітів (включаючи пацієнтів, які отримують діуретики);

-&nb= sp;   із цироз= ом печінки та/або асцитом;

-&nb= sp;   яким виконують великі хірургічні втручання або під час анестезії із застосуванням препаратів, що можуть спричинити артеріальну гіпотензію.<= /p>
Перед початком лікування, як правило, рекомендується провести корекцію дегідратації, гіповолемії або нестачі електролітів (однак у пацієнтів із серцевою недостатністю такі корегуючі заходи сл= ід ретельно зважити з точки зору ризику перевантаження об’ємом).

У пацієнтів з порушеннями функції печінки відповідь на лікування препаратом Трит= аце Плюс^® може бути або посиленою, або зменшеною. Крім того, у паціє= нтів із тяжким цирозом печінки, який супроводжується набряками та/або асцитом, активність ренін-ангіотензинової с= истеми може бути істотно підвищеною; тому під час лікування цих хворих необхідно виявляти особливу обережність.=

Хірургічне втручання. Якщо це можливо, то лікування інгібіторами АПФ, такими як раміприл, слід припинити за 1 день до проведення хірургічного втручання.

Пацієнти, у яких існує ризик виникнення серцевої або церебральної ішемії у разі гострої артеріальної гіпотензії. = У початковій фазі лікування пацієнт потребує ретельного медичного нагля= ду.

Первинний гіперальдостеронізм. Комбінація раміприл + гідрохлоротіазид не є препаратом вибору при лікув= анні первинного гіперальдостеронізму. Проте, якщо ра= міприл + гідрохлоротіазид застосовувати пацієнту з первинним = гіперальдостеронізмом, необхідно ретельно контролювати рівень калію у плазмі крові.

Пацієнти літнього віку. Див. розділ «Спосіб застосування та дози».

Пацієнти з захворюваннями печінки. <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-lan= guage: RU'>У пацієнтів із захворюваннями печінки порушення електролітного балансу,= що виникають внаслідок лікування діуретиками, такими як гідрохлоротіазид, можу= ть призвести до розвитку печінкової енцефалопатії.

При печінкових розладах та у разі прогресуючих зах= ворюваннь печінки, тіазиди слід застосовувати з обережніс= тю, оскільки ці препарати можуть викликати внутрішньопечінковий холестаз, а нав= іть мінімальні зміни водно-сольового балансу здатні спровокувати розвиток печінкової коми. Гідрохлоротіазид протипоказаний пацієнтам з тяжкою печінко= вою недостатністю (див. розділ «Протипоказання»).

Контроль функції нирок. = Функцію нирок потрібно контролювати до і під час проведення лікування та відповідним чином коригувати дозу, особливо у перші тижні лікування. Пацієн= ти з порушенням функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози») потреб= ують особливо ретельного контролю. Існує ризик погіршення ниркової функції, особ= ливо у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю або після пересадки нирки, = із ураженням ниркових судин, в тому числі у пацієнтів з гемодинамічно значущим одностороннім стенозом ниркової артерії.

Пацієнти з порушенням функції нирок.= = У пацієнтів із захворюванням нирок тіазиди можуть спровокувати появу уремії. У пацієнтів із порушенням функції нирок можуть виникати кумулятивні ефекти діючих речовин. Якщо прогресування ниркової дисфункції стає очевидни= м, на що вказує збільшення кількості залишкового азоту, то слід ретельно зважи= ти питання продовження лікування. Потрібно можливість припинення лікування діуретиком (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Протипоказання»).

Порушення електролітного балансу. Як і в у= сіх пацієнтів, які отримують лікування діуретиками, необхідно регулярно через відповідні проміжки часу вимірювати рівень електролітів у плазмі крові. Тіазиди, в тому числі гідрохлоротіазид, можуть спричинити порушення водно-електролітного балансу (гіпокаліємію, гіпонатріємію та гіпохлоремічний алкалоз).

Хоча при застосуванні тіазидних діуретиків може розвиватися гіпокаліємія, одночасне застосування раміприлу може зменшити гіпокаліємію, спричинену діуретиком. Ризик виникнен= ня гіпокаліємії є найвищим у пацієнтів з цирозом печінки, пацієнтів зі збільше= ним діурезом, у пацієнтів, які отримують недостатню кількість електролітів, а т= акож у пацієнтів, які одночасно отримують лікування кортикостероїдами та АКТГ (д= ив. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Впродовж пер= шого тижня лікування слід визначити початкові рівні калію у плазмі крові. При виявленні знижених рівнів калію необхідно провести корекцію.

Може виникнути дилюційна гіпонатріємія. Низькі рівні натрію спочатку можуть бути безсимптомними, тому дуже важливим= є регулярне визначення його кількості. У пацієнтів літнього віку та пацієнтів= з цирозом печінки такі аналізи слід проводити значно частіше.

Було продемонстровано, що тіазиди збільшують виведення магнію з сечею, = що може призвести до гіпомагнезіємії.

Контроль вмісту електролітів: гіперкаліємія. = У деяких пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ, такі як Тритаце Плюс^Ò, виникала гіперкаліємія. До групи ризику розвитку гіперкаліємії належа= ть пацієнти з нирковою недостатністю, особи літнього віку (від 70 років), паці= єнти з неконтрольованим цукровим діабетом або ті, хто приймає солі калію, калійзберігаючі діуретики, а також інші активні речовини, що підвищують вмі= ст калію у плазмі крові, пацієнти із такими станами, як дегідратація, гостра серцева декомпенсація або метаболічний ацидоз. Якщо показано одночасне застосування зазначених вище препаратів, рекомендується регулярно контролюв= ати рівень калію у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з = іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Контроль вмісту електролітів: гіпонатріємія. =

Печінкова енцефалопатія. = У пацієнтів із захворюваннями печінки порушення електролітного балансу,= що виникає внаслідок лікування діуретиками, в тому числі гідрохлоротіазидом, м= оже призвести до розвитку печінкової енцефалопатії. У разі виникнення печінкової енцефалопатії лікування слід негайно відмінити.

Гіперкальціємія. Гідрохло= ротіазид стимулює реабсорбцію кальцію у нирках, що може призвести до виникнення гіперкальціємії. Це може спотворювати результати тестів, які проводять з ме= тою дослідження функції паращитовидних залоз.

Ангіоневротичний набряк. У пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ, включаючи раміприл, повідомлялося про ангіоневротичний набряк (див. розділ «Побічні реакції»). Ризик розвитку ангіоневротичного набряку (наприклад, на= бряк дихальних шляхів або язика, незалежно від наявності або відсутності порушен= ня дихання) може підвищуватися у пацієнтів, які одночасно приймають лікарські засоби, що здатні спричинити ангіоневротичний набряк, такі як інгібітори mT= OR (мішені рапаміцину у ссавців) (наприклад темсиролімус, еверолімус, сироліму= с), вілдагліптин або інгібітори неприлізину (НЕП) (такі як рацекадотрил). Комбіноване лікування раміприлом та сакубітрилом/валсартаном протипоказане через підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У разі виникнення ангіоневротичного набряку лікування препаратом Тритаце Плюс^Ò слід негайно припинити та розпочати невідкладну терапію. Пацієнт повин= ен знаходитись під медичним наглядом протягом принаймні 12-24 годин і може бути виписаний тільки після повного зникнення симптомів= .

У пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ, такі як Тритаце Плюс^Ò, спостерігалися випадки ангіоневротичного набряку кишечнику (див. розд= іл «Побічні реакції»). Ці пацієнти скаржилися на біль у животі (з нудотою/блюванням або без них). Після припинення прийому інгібітора АПФ симптоми ангіоневротичного набряку кишечн= ику зникали.

Анафілактичні реакції під час гіпосенсибілізаці= ї. = При застосуванні інгібіторів АПФ імовірність виникнення і тяжкість анафілактичних та анафілактоїдних реакцій на отруту комах та інші алергени збільшується. Перед проведенням гіпосенсибілізації слід тимчасово припинити прийом препарату Тритаце Плюс^Ò.

Нейтропенія/агранулоцитоз. = Випадки нейтропенії/агранулоцитозу спостерігалися рідко. Також повідомлялося про пригнічення функції кісткового мозку. З метою виявлення можливої лейкопенії рекомендується контролювати кількість лейкоцитів у кров= і. Більш частий контроль бажано проводити на початку лікування та у разі поруш= ення функції нирок, а також у пацієнтів із супутнім колагенозом (наприклад систе= мним червоним вовчаком або склеродермією) та у тих, хто одночасно приймає інші лікарські засоби, що можуть спричинити зміни картини крові (див. розділи «В= заємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Побічні реакції»).

Хоріоїдальний випіт, гостра міопія та закритокутова глаукома. = Гідрохлоротіазид, який належить до сульфаніламідів, може обумовлювати ідіосинкратичні реакції, що призводять до хоріоїдального випоту з дефектом = поля зору, гострої транзиторної міопії та гострої закритокутової глаукоми. Симптоматика характеризується гострим початком зниження гостроти зору або б= олю в очах і у типових випадках розвивається протягом періоду від кількох годин= до кількох тижнів від початку застосування препарату. Нелікована гостра закритокутова глаукома може призводити до необоротної втрати зору. Первинні лікувальні заходи передбачають відміну гідрохлоротіазиду якомога швидше. Як= що внутрішньоочний тиск залишається після цього неконтрольованим, необхідне негайне медикаментозне або хірургічне втручання. До факторів ризику розвитку гострої закритокутової глаукоми належать застосування сульфаніламідів в анамнезі або алергія на пеніцилін.

Етнічні відмінності. = Інгібітори АПФ значно частіше спричиняють ангіоневротичний набряк у пацієнтів негроїдної раси, ніж у представників інших рас. Як і інші інгібіт= ори АПФ, гіпотензивна дія раміприлу може бути менш вираженою у пацієнтів негрої= дної раси порівняно із представниками інших рас. Це може бути зумовлено тим, що у чорношкірих пацієнтів з артеріальною гіпертензією частіше спостерігається артеріальна гіпертензія з низькою активністю реніну.

Спортсмени. Гідрохло= ротіазид може дати позитивний результат при проведенні допінг-тесту.

Метаболічні та ендокринні ефекти. = Лікування тіазидами може спричинити порушення толерантності до глюкози.= У деяких випадках пацієнтам з цукровим діабетом може бути потрібна корекція д= ози інсуліну та пероральних гіпоглікемічних засобів. При лікуванні тіазидами латентна форма цукрового діабету може перерости у мані= фестну.

Терапія тіазидними діуретиками може супроводжуватися підвищенням рівнів холестерину та тригліцеридів. У деяких хворих застосування тіазидних діурет= иків може спровокувати розвиток = гіперурикемії або гострого нападу подагри.

Кашель. При застосуванні інгібіторів АПФ повідомлялося про виникнення кашлю. Як правило, цей кашель є непродуктивним, тривалим і зникає після припинення лікування. = При диференційній діагностиці кашлю слід пам’ятати при можливість виникнення ка= шлю, спричиненого інгібіторами АПФ.

Немеланомний рак шкіри. У двох епідеміологічних дослідженнях, заснованих на даних Національного реєстру онкологічних захворювань Данії, було виявлено підвищений ризик розв= итку немеланомного раку шкіри (НМРШ) [базальноклітинної карциноми (БКК) і плоскоклітинної карциноми (ПКК)] при збільшенні сукупної дози гідрохлоротіазиду. Можливим механізмом розвитку НМРШ може бути фотосенсибілізуюча дія гідрохлор= отіазиду.

Пацієнта= м, які приймають гідрохлоротіазид, слід повідомити про ризик розвитку НМРШ і порадити регулярно перевіряти стан шкірних покривів на наявність новоутворе= нь, а також негайно повідомляти лікаря про появу будь-яких підозрілих утворень = на шкірі. З метою зменшення ризику розвитку раку шкіри пацієнтів слід проінфор= мувати про можливі запобіжні заходи, такі як обмеження впливу сонячних і ультрафіолетових променів та забезпечення належного захисту шкіри у разі та= кого впливу. Необхідно якнайшвидше провести дослідження підозрілих утворень на шкірі, в тому числі виконати біопсію з гістологічним дослідженням матеріалу. Пацієнтам з НМРШ в анамнезі також може бути необхідно переглянути доцільніс= ть застосування гідрохлоротіазиду (див. також розділ «Побічні реакції»). =

Гостра респіраторна токсичність. Після приймання гідрохлоротіазиду повідомлялося про дуже рідкісні тяжкі випадки гострої респіраторної токсичності, зокрема про гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС). Набряк легенів зазвичай розвивається протягом декількох хвилин або годин після приймання гідрохлоротіазиду. На початку симптоми включають зади= шку, лихоманку, порушення функції легень і гіпотензію. Якщо є підозра на діагноз ГРДС, слід відмінити препарат і призначити відповідне лікування. Гідрохлоротіазид= не слід призначати пацієнтам, які раніше перенесли ГРДС після приймання гідрохлоротіазиду.

Інші. У пацієн= тів, незалежно від наявності в анамнезі алергії або бронхіальної астми, можуть виникати реакції підвищеної чутливості. Повідомлялося про можливість загострення або активізації системного червоного вовчака.=

Вміст натрію

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натр= ію (23 мг) на таблетку, тобто, по суті, не містить натрію.
&nb= sp;

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Лікарський засіб протипоказано застосовувати вагіт= ним або жінкам, які планують завагітніти. Якщо під час лікування цим засобом підтверджується вагітність, його застосування необхідно негайно припинити і замінити іншим лікарським засобом, дозволеним до застосування вагітним.

Годування груддю. Препарат= Тритаце Плюс^Ò протипоказано застосовувати у період годування груддю. Кількість раміп= рилу та гідрохлоротіазиду, що проникає у грудне молоко, є такою, що при застосув= анні терапевтичних доз раміприлу та гідрохлоротіазиду немовля, яке знаходиться на грудному годуванні, може зазнати їх впливу. Оскільки немає належних даних стосовно застосування раміприлу під час годування груддю, бажано надавати перевагу іншим лікарським засобам, застосування яких у період годування гру= ддю є більш безпечним, особливо при грудному годуванні новонароджених або недон= ошених немовлят. Гідрохлоротіазид проникає у грудне молоко. Застосування тіазиду жінкам, які годують груддю, супроводжувалося зменшенням або навіть повним припиненням продукування молока. Може виникати підвищена чутливість до похідних сульфонаміду, гіпокаліємія та ядерна жовтяниця. Оскільки застосування обох діючих речовин може призводити до тяж= ких небажаних ефектів у немовлят, які знаходяться на грудному годуванні, слід прийняти рішення про припинення або грудного годування, або лікування, зале= жно від важливості цієї терапії для жінки.

&nb= sp;

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень з впливу препарату на здатність керувати транспортними засоб= ами та працювати з іншими механізмами не проводилося. Деякі побічні ефекти (наприклад симптоми зниження артеріального тиску, такі як запаморочення) мо= жуть порушувати здатність пацієнта до концентрації уваги і швидкість його реакці= ї, що є ризикованим у тих ситуаціях, коли ці якості мають особливо велике знач= ення (наприклад при керуванні транспортними засобами або роботі з іншими механізмами).

Це особл= иво стосується початку лікування або переходу на застосування інших препаратів. Після прийому першої дози або подальшого підвищення дози небажано керувати транспортним засобом або працювати з іншими механізмами протягом кількох го= дин.

&nb= sp;

Спосіб застосування та дози.

Для перорального застосування. Для досягнення рекомендованого дозування застосовують таблетки з відповідним вмістом діючих речовин.

Препарат рекомендується приймати 1 раз на добу в один і той самий час, бажано вранці.

Препарат можна приймати до, під час та після їди, оскільки прийом їжі не впливає на біодоступність препарату (див. розділ «Фармакокінетика»). Таблет= ки слід ковтати цілими, запиваючи водою. Їх не можна розжовувати або подрібнюв= ати.

Дорослі. Дозу слід корегувати індивідуально, залежно від особливостей пацієнта (див. розділ «Особливості застосування») та рівнів артеріального тиску. Застосування фіксованої комбінації раміприлу та гідрохлоротіазиду, як правило, рекомендується лише після титрування доз кожного з її окремих компонентів. =

Починають лікування з найнижчої можливої дози. У разі необхідності дозу можна поступово збільшувати до досягнення цільового показника артеріального тиску. Максимальна добова доза становить 10 мг раміприлу та 25 мг гідрохлоротіазиду на добу, що відповідає 2 таблеткам Тритаце Плюс= Ò 5 мг/12,5 мг.

Особливі групи пацієнтів.=

Пацієнти, які отримують діуретики. <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-lan= guage: RU'>Рекомендується виявляти обережність, оскільки у пацієнтів, які отримують діуретики, на початку лікування препаратом може виникати артеріальна гіпотензія. Перед тим як почати лікування препаратом, слід зменшити дозу діуретика або припинити його застосування.

Якщо відмінити діуретик неможливо, рекомендується починати лікування з найнижчої можливої дози раміприлу (1,25 мг на добу) у вигляді нефіксованої комбінації. У подальшому рекомендується перейти на початкову добову дозу, я= ка не перевищує 2,5 мг раміприлу /         12,5 мг гідрохлоротіазиду*.

Пацієнти з порушенням функції нирок. Через наявність гідрохлоротіазидного компон= ента препарат протипоказаний пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю [(кліренс креатиніну <30 мл/хв (див. розділ «Протипоказання»)]. Пацієнтам з порушенням функції нирок можуть бути показані нижчі дози препарату. Пацієнтів із кліренсом креатиніну 30-60 мл/хв слід лікувати лише із застосуванням найнижчої дози фіксованої комбінації раміприлу/гідрохлоротіазиду після монотерапії раміприлом. Максимальна добова доза* становить 5 мг раміприлу та 25 мг гідрохлоротіаз= иду, тому препарат Тритаце<= /span> Плюс^Ò 10 мг / 12,5 мг заборонено застосовувати пацієнтам з порушенням ниркової функції середнього ступеня тяжкості. <= /o:p>

Пацієнти з порушенням функції печінки. <= /i>У пацієнтів з легким та помірним порушенням функції печінки лікування п= репаратом слід розпочинати винятково під ретельним медичним наглядом. Максимальна доб= ова доза* у таких випадках становить 2,5 мг раміприлу та 12,5 мг гідрохлоротіаз= иду. Через це вищі дози, в тому числі препарат Тритаце Плюс^Ò 10 мг/12,5 мг, заборонено застосовувати пацієнтам з порушенням печінкової функції легкого та середнього ступеня тяжкості. Препарат протипоказаний у разі тяжкого порушення функції печінки (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти літнього віку. Початкова доза повинна бути нижчою, особливо у дуже старих та немічних пацієнтів, а подальше титрування дози слід здійснювати більш поступово з ог= ляду на вищу імовірність виникнення побічних реакцій.

*= Для досягнення необхідного дозування слід застосовувати комбінацію препаратів у відповідному дозуванні.

&nb= sp;

Діти. Препарат не рекомендується застосовувати дітям, оскільки недостатньо даних стосовно його ефективності та безпеки для таких пацієнтів.

&nb= sp;

Передозу= вання.

Симптомами передозування є стійкий діурез, надмірна периферична вазодилатація (з вираженою артеріальною гіпотензією, шоком), брадикардія, порушення електролітного балансу, ниркова недостатність, порушення серцевого ритму, порушення свідомості, в тому числі кома, епілептичні напади, мозкові судоми, парез та паралітична кишкова непрохідність.

Передозування гідрохлоротіазиду може призвести до гострої затримки сечі у пацієнтів, схил= ьних до цього (наприклад з гіперплазією передміхурової залози), тахікардії, слабкості, запаморочення, с= пазмів м’язів, поліурії, олігурії, анурії, гіпокаліємії, гіпонатріємії, гіпохлоремії, алкалозу, підвищення рівня азоту сечови= ни в крові (в основному ниркова недостатність).

Необхідно ретельно спостерігати за станом пацієнта.

Лікування симптоматичне та підтримуюче. До лікувальних заходів належать первинна детоксикація (промива= ння шлунка, введення адсорбентів), а також заходи, спрямовані на відновлення стабільної гемодинаміки, в тому числі введення агоністів альфа-1 адренорецепторів або ангіотензину ІІ (ангіотензинаміду). Раміприлат, активний метаболіт раміприлу, погано виводиться шляхом гемодіалізу.

&nb= sp;

Побічні реакції.

Короткий опис профілю безпеки

Профіль безпеки препарату раміприл + гідрохлоротіазид містить дані про побічні ефекти, які виникають внаслідок артеріальної гіпотензії та/або зменшення об’єму циркулюючої крові внаслідок збільшення діурезу. Діюча речовина раміприл може спричинити постійний кашел= ь, тоді як діюча речовина гідрохлоротіазид може порушувати метаболізм глюкози, жирів та сечової кислоти. Обидві речовини чинять необоротну дію на рівень к= алію у плазмі крові. До тяжких побічних реакцій належать ангіоневротичний набряк= або анафілактоїдні реакції, порушення функції печінки або нирок, панкреатит, тя= жкі реакції з боку шкіри та нейтропенія/агранулоцитоз.

Перелік побічних ефектів у вигляді таблиці

Частота виникнення побічних ефектів класифікується таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1 000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1 000); дуже рідко (< 1/10 000); невідомо (не може бути розрахована за наявними даними). У кожній групі побічні реакції представлено у порядку зменшення ступеня тяжкості.

Таблиця = 2



Класи систем органів

Часто<= o:p>

Нечаст= о

Дуже р= ідко

Невідо= мо

Серцеві розлади

Ішемія міокарда, включаючи стенокардію; тахікардія; аритмія; відчуття посиленого серцебиття; периферичні набряки =

Інфаркт міокарда,

ортостатична артеріальна гіпотензія

Розлади з боку кро= ві та лімфатичної системи

<= /span>

Зменшення кількості лейкоцитів, зменшення кількості еритроцитів, зниження рівня гемоглобіну, гемолітична анемія, зниження кількості тромбоцитів

Апластична анемія

Пригнічення функції кісткового мозку; нейтропенія, в тому числі агранулоцитоз, панцитопені= я, еозинофілія; гемоконцент= рація у разі затримки рідини

Розлади з боку нервової системи

<= /span>

Головний біль, запаморочення

Вертиго, парестезія, тремор, порушення рівнов= аги, відчуття печіння, дисгевзія, агевзія

Церебральна ішемія, у тому числі ішемічний інсульт і транзиторна ішемічна атака; порушення психомоторних функцій, паросмія

Розлади з боку орг= анів зору

<= /span>

Порушення зору, включаючи нечіткість зору, кон’юнктивіт

Ксантопсія, зменшення сльозовиділення внаслід= ок дії гідрохлоротіазиду; хоріоїдальний випіт, вторинна гостра закритокутова глаукома та/або гостра міопія внаслідок дії гідрохлоротіазиду<= /span>

Розлади з боку орг= анів слуху та лабіринту

Дзвін у вухах

Порушення слуху

Респіраторні, торакальні та медіастинальні розлади

<= /span>

Непродуктивний подразнюючий кашель, бронхіт

Синусит, задишка, закладеність носа

Гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС) (див. розділ «Особливості застосування»).

Бронхоспазм, у тому числі загострення бронхіальної астми; алергічний альвеоліт; респіраторний дистрес, у тому числі пневмоніт та та некардіогенний набря= к легень внаслідок дії гідрохлоротіазиду

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту

<= /span>

<= /span>

Запальні явища у шлунково-кишковому тракті, розлади травлення, неприємні відчуття у животі, диспепсія, гастрит, нудот= а, запор,

гінгівіт внаслідок дії гідрохлоротіазиду=

Блювання, афтозний стоматит, глосит, діарея, = біль у верхній частині живота, сухість у роті

Панкреатит (у поодиноких випадках повідомляло= ся про летальні наслідки при застосуванні інгібіторів АПФ), підвищення рівня ферментів підшлункової залози, ангіоневротичний набряк тонкого кишечнику,=

сіалоаденіт внаслідок дії гідрохлоротіазиду

Розлади з боку нир= ок і сечовивідних шляхів

<= /span>

Порушення функції нирок, включаючи гостру нир= кову недостатність; збільшення сечоутворення; підвищення рівня сечовини у кров= і та креатиніну

Погіршення перебігу фонової протеїнурії,=

інтерстиціальний нефрит внаслідок дії гідрохлоротіазиду

Розлади з боку шкі= ри та підшкірних тканин

<= /span>

Ангіоневротичний набряк; у дуже виняткових випадках – порушення прохідності дихальних шляхів внаслідок ангіоневротич= ного набряку, яке може мати летальний наслідок; псоріатичний дерматит; гіпергідроз; висипання; зокрема макулопапульозне; свербіж; алопеція<= /o:p>

Токсичний епідермальний = некроліз, синдром Стівенса − Джонсона, мультиформна еритема, пемфігус= , загострення перебігу псоріазу, ексфоліативний дерматит, фоточутливість, оніхолізис, пемфігоїдна<= /span> або ліхеноїдна екзантема або енантема, кропив= ’янка,

системний червоний вовчак внаслідок дії гідрохлоротіазиду

Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

<= /span>

Міалгія

Артралгія, м’язові спазми,

м’язова слабкість, м’язово-скелетна скутість, тетанічні судоми внаслідок дії гідрохлоротіазиду

Розлади з боку ендокринної системи

Синдром порушення секреції антидіуретичного гормону

Метаболічні та аліментарні розлади

<= /span>

Незадовільний контроль цукрового діабету, зменшення толерантності до глюкози, підвищення рівня глюкози у крові, підвищення рівня сечової кислоти, загострення подагри, збільшення рівня холестерину та/або тригліцеридів внаслідок ді= ї гідрохлоротіа-зиду

Анорексія, зниження апетиту,

зменшення рівня калію у плазмі, відчуття спра= ги внаслідок дії гідрохлоротіазиду

Підвищення рівня калію у плазмі внаслідок дії раміприлу

Зниження рівня натрію у плазмі крові,

глюкозурія, метаболічний алкалоз, гіпохлоремія, гіпомагніємія, гіперкальціємія, дегідратація, гіпохлоремічний алка= лоз, що може індукувати печінкову енцефалопатію або печінкову кому внаслідок д= ії гідрохлоротіазиду

Судинні розлади

<= /span>

Артеріальна гіпотензія, ортостатична гіпотенз= ія, синкопе, припливи

Тромбоз внаслідок значного зменшення об’єму циркулюючої крові, судинний стеноз, гіпоперфузія, синдром Рейно, васкуліт,

некротизуючий ангіїт

Порушення загально= го стану

Підвищена втомлюваність, астенія

Біль у грудях, пірексія

Виснаження

Розлади з боку іму= нної системи

<= /span>

Анафілактичні або анафілактоїдні реакції на раміприл чи анафілактичні реакції на гідрохлоротіази= д, підвищення рівня антинуклеарних антитіл =

Гепатобіліарні розлади

<= /span>

Холестатичний або цитолітичний гепатит (у дуже виняткових випадках – з летальним наслідком), підвищення рівня печінкових ферментів і/або кон’югатів білірубіну,

калькульозний холецистит внаслідок дії гідрохлоротіазиду

Гостра печінкова недостатність, холестатична жовтяниця, ураження печінкових клітин<= o:p>

Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз

Транзиторна еректильна імпотенція =

Зниження лібідо, гінекомастія

Розлади з боку пси= хіки

<= /span>

Пригнічення настрою, апатія, тривожність, нервовість, порушення сну, включаючи сонливість

Сплутаність свідомості, неспокій, порушення у= ваги

Пухлини доброякісні, злоякісні = та невизначені (в тому числі кісти та поліпи)

&nbs= p;

&nbs= p;

&nbs= p;

&nbs= p;

&nbs= p;

Немеланомний<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: "Times New Roman";mso-font-kerning:0pt;mso-fareast-language:RU'> рак шкіри (базальноклітинна карцинома і плоскоклітинна карцинома):=

на підставі даних епідеміологічних досліджень було виявлено взаємозв’язок між сукупною дозою гідрохлоротіазиду і розвитком НМРШ (див. також розділи «Особливості застосування» і «Фармакологічні властивості»).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції. Повідомлення про підозрювані побічні реакції після затвердження лікарського засобу є важливою процедурою. Це дає змогу продовжувати моніторинг співвідношення користь/ризик застосування цього лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про усі підозрювані побічні реакції, використовуючи системи фармаконагляду.

Термін придатності. 3 роки.=

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-lan= guage: RU'>Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 ºС.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

&nb= sp;

<= span style=3D'mso-bookmark:OLE_LINK9'>= Упаковка. № 28 (14х2): по 14 таблеток у блістері, по 2 блістери = в картонній коробці.

<= span style=3D'mso-bookmark:OLE_LINK9'>

Категорія відпуску. За рецептом.

&nb= sp;

Виробник= . САНОФІ С.Р.Л.

<= span style=3D'mso-bookmark:OLE_LINK9'>

Місцезна= ходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

С.С. 17 КМ 22, СКОППІТО (АКВ= ІЛА), 67019, Італія= .

&nb= sp;

Класи систем органів	Часто<= o:p>	Нечаст= о	Дуже р= ідко	Невідо= мо
Серцеві розлади		Ішемія міокарда, включаючи стенокардію; тахікардія; аритмія; відчуття посиленого серцебиття; периферичні набряки =		Інфаркт міокарда, ортостатична артеріальна гіпотензія
Розлади з боку кро= ві та лімфатичної системи <= /span>		Зменшення кількості лейкоцитів, зменшення кількості еритроцитів, зниження рівня гемоглобіну, гемолітична анемія, зниження кількості тромбоцитів	Апластична анемія	Пригнічення функції кісткового мозку; нейтропенія, в тому числі агранулоцитоз, панцитопені= я, еозинофілія; гемоконцент= рація у разі затримки рідини
Розлади з боку нервової системи <= /span>	Головний біль, запаморочення	Вертиго, парестезія, тремор, порушення рівнов= аги, відчуття печіння, дисгевзія, агевзія		Церебральна ішемія, у тому числі ішемічний інсульт і транзиторна ішемічна атака; порушення психомоторних функцій, паросмія
Розлади з боку орг= анів зору <= /span>		Порушення зору, включаючи нечіткість зору, кон’юнктивіт		Ксантопсія, зменшення сльозовиділення внаслід= ок дії гідрохлоротіазиду; хоріоїдальний випіт, вторинна гостра закритокутова глаукома та/або гостра міопія внаслідок дії гідрохлоротіазиду<= /span>
Розлади з боку орг= анів слуху та лабіринту		Дзвін у вухах		Порушення слуху
Респіраторні, торакальні та медіастинальні розлади <= /span>	Непродуктивний подразнюючий кашель, бронхіт	Синусит, задишка, закладеність носа	Гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС) (див. розділ «Особливості застосування»).	Бронхоспазм, у тому числі загострення бронхіальної астми; алергічний альвеоліт; респіраторний дистрес, у тому числі пневмоніт та та некардіогенний набря= к легень внаслідок дії гідрохлоротіазиду
Розлади з боку шлунково-кишкового тракту <= /span> <= /span>		Запальні явища у шлунково-кишковому тракті, розлади травлення, неприємні відчуття у животі, диспепсія, гастрит, нудот= а, запор, гінгівіт внаслідок дії гідрохлоротіазиду=	Блювання, афтозний стоматит, глосит, діарея, = біль у верхній частині живота, сухість у роті	Панкреатит (у поодиноких випадках повідомляло= ся про летальні наслідки при застосуванні інгібіторів АПФ), підвищення рівня ферментів підшлункової залози, ангіоневротичний набряк тонкого кишечнику,= сіалоаденіт внаслідок дії гідрохлоротіазиду
Розлади з боку нир= ок і сечовивідних шляхів <= /span>		Порушення функції нирок, включаючи гостру нир= кову недостатність; збільшення сечоутворення; підвищення рівня сечовини у кров= і та креатиніну		Погіршення перебігу фонової протеїнурії,= інтерстиціальний нефрит внаслідок дії гідрохлоротіазиду
Розлади з боку шкі= ри та підшкірних тканин <= /span>		Ангіоневротичний набряк; у дуже виняткових випадках – порушення прохідності дихальних шляхів внаслідок ангіоневротич= ного набряку, яке може мати летальний наслідок; псоріатичний дерматит; гіпергідроз; висипання; зокрема макулопапульозне; свербіж; алопеція<= /o:p>		Токсичний епідермальний = некроліз, синдром Стівенса − Джонсона, мультиформна еритема, пемфігус= , загострення перебігу псоріазу, ексфоліативний дерматит, фоточутливість, оніхолізис, пемфігоїдна<= /span> або ліхеноїдна екзантема або енантема, кропив= ’янка, системний червоний вовчак внаслідок дії гідрохлоротіазиду
Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини <= /span>		Міалгія		Артралгія, м’язові спазми, м’язова слабкість, м’язово-скелетна скутість, тетанічні судоми внаслідок дії гідрохлоротіазиду
Розлади з боку ендокринної системи				Синдром порушення секреції антидіуретичного гормону
Метаболічні та аліментарні розлади <= /span>	Незадовільний контроль цукрового діабету, зменшення толерантності до глюкози, підвищення рівня глюкози у крові, підвищення рівня сечової кислоти, загострення подагри, збільшення рівня холестерину та/або тригліцеридів внаслідок ді= ї гідрохлоротіа-зиду	Анорексія, зниження апетиту, зменшення рівня калію у плазмі, відчуття спра= ги внаслідок дії гідрохлоротіазиду	Підвищення рівня калію у плазмі внаслідок дії раміприлу	Зниження рівня натрію у плазмі крові, глюкозурія, метаболічний алкалоз, гіпохлоремія, гіпомагніємія, гіперкальціємія, дегідратація, гіпохлоремічний алка= лоз, що може індукувати печінкову енцефалопатію або печінкову кому внаслідок д= ії гідрохлоротіазиду
Судинні розлади <= /span>		Артеріальна гіпотензія, ортостатична гіпотенз= ія, синкопе, припливи		Тромбоз внаслідок значного зменшення об’єму циркулюючої крові, судинний стеноз, гіпоперфузія, синдром Рейно, васкуліт, некротизуючий ангіїт
Порушення загально= го стану	Підвищена втомлюваність, астенія	Біль у грудях, пірексія		Виснаження
Розлади з боку іму= нної системи <= /span>				Анафілактичні або анафілактоїдні реакції на раміприл чи анафілактичні реакції на гідрохлоротіази= д, підвищення рівня антинуклеарних антитіл =
Гепатобіліарні розлади <= /span>		Холестатичний або цитолітичний гепатит (у дуже виняткових випадках – з летальним наслідком), підвищення рівня печінкових ферментів і/або кон’югатів білірубіну, калькульозний холецистит внаслідок дії гідрохлоротіазиду		Гостра печінкова недостатність, холестатична жовтяниця, ураження печінкових клітин<= o:p>
Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз		Транзиторна еректильна імпотенція =		Зниження лібідо, гінекомастія
Розлади з боку пси= хіки <= /span>		Пригнічення настрою, апатія, тривожність, нервовість, порушення сну, включаючи сонливість		Сплутаність свідомості, неспокій, порушення у= ваги
Пухлини доброякісні, злоякісні = та невизначені (в тому числі кісти та поліпи) &nbs= p; &nbs= p; &nbs= p; &nbs= p; &nbs= p;				Немеланомний<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: "Times New Roman";mso-font-kerning:0pt;mso-fareast-language:RU'> рак шкіри (базальноклітинна карцинома і плоскоклітинна карцинома):= на підставі даних епідеміологічних досліджень було виявлено взаємозв’язок між сукупною дозою гідрохлоротіазиду і розвитком НМРШ (див. також розділи «Особливості застосування» і «Фармакологічні властивості»).