ІНС=
ТРУКЦІЯ
для
медичного застосування лікарського засобу
Кад=
сіла®
(Ka=
dcyla®)
Скл=
ад:
дію=
ча
речовина: трастузумаб емтансин;
1 флакон містить трастузумабу емтансину 100 мг=
або
160 мг для приготування 5 мл або 8 мл концентрату для інфузій із вмістом
трастузумабу емтансину 20 мг/мл;
доп=
оміжні
речовини: цукроза, натрію гідроксид, кислота янтарна, полісорбат 20.
Лік=
арська
форма. Порошок для концентрату для розчину для інфузій.
Осн=
овні
фізико-хімічні властивості: ліофілізована таблетка від білого до майже білого кол=
ьору.
Фар=
макотерапевтична
група.
Антинеопластичні засоби. Моноклональні антитіла та кон’югати антитіла з
лікарським засобом. Інгібітори HER2 (рецепторів 2 епідермального фактору росту люди=
ни).
Код АТХ
L01F D
Фармакологічні властивості.
Фар=
макодинаміка.
Механізм дії
Кадсіла®, трастузумаб емтансин, явл=
яє
собою кон’югат антитіла з препаратом, в якому антитіло представлене
трастузумабом – гуманізованим моноклональним антитілом до рецепторів 2
епідермального фактору росту людини (HER2) класу IgG1, ковалентно зв’язаним=
з
мікротубулярним інгібітором DM1 (похідним майтансину) через стабільний
тіоефірний зв’язуючий агент MCC (4-[N-малеімідометил]
циклогексан-1-карбоксилат). Емтансин належить до комплексу MCC-DM1. З кожною
молекулою трастузумабу кон’юговано в середньому 3,5 молекули DM1. Трастузум=
аб
емтансин специфічно зв’язується з HER2.
Кон’югація DM1 із трастузумабом забезпечує
селективність цитотоксичного агента, дія якого спрямована на пухлинні кліти=
ни з
гіперекспресією HER2, тим самим збільшуючи внутрішньоклітинну доставку DM1
безпосередньо до злоякісних клітин. Після зв’язування з HER2 трастузумаб
емтансин підлягає рецепторопосередкованій інтерналізації та подальшій
деградації лізосомами, що призводить до вивільнення DM1-вмісних цитотоксичн=
их
катаболітів (насамперед лізин-MCC-DM1).
Кадсіла® поєднує механізми дії
трастузумабу і DM1:
• Трастузумаб емтансин, як і трастузумаб,
зв’язується з доменом IV позаклітинного домену HER2 (ECD), а також з
Fcγ-рецепторами і комплементом C1q. Крім того, Кадсіла®, як=
і
трастузумаб, гальмує вивільнення ECD HER2, інгібує передачу сигналу через P=
I3-K
(фосфатидилінозитол-3-кіназа)-залежний шлях і опосередковує антитілозалежну
клітинно-опосередковану цитотоксичність (ADCC) у клітинах раку молочної зал=
ози
людини, які надлишково експресують HER2.
• DM1, цитотоксичний компонент лікарського зас=
обу
Кадсіла®, зв’язується з тубуліном. Шляхом інгібування полімериза=
ції
тубуліну DM1 і трастузумаб емтансин затримують клітини в G2/M-фазі клітинно=
го
циклу, призводячи до загибелі клітин внаслідок апоптозу. Результати аналізі=
в цитотоксичності
в умовах in vitro показали, що
активність DM1 у 20–200 разів вища, ніж активність таксанів і алкалоїдів
барвінку.
• Зв’язуючий агент MCC призначений для обмежен=
ня
системного вивільнення і збільшення цільової доставки DM1, про що свідчить =
виявлення
дуже низьких рівнів вільного DM1 в плазмі крові.
Ф=
армакокінетика.
Популяційний фармакокінетичний аналіз показав відсутність різниці в
експозиції трастузумабу емтансину залежно від статусу захворювання (ад’юван=
тна
терапія чи терапія метастатичної форми захворювання).
Всмоктування
Трастузумаб емтансин вводиться внутрішньовенно.
Дослідження інших шляхів введення не проводилися.
Розподіл
У пацієнтів, які брали участь у дослідженні
TDM4370g/BO21977 та дослідженні BO29738 та отримували препарат Кадсіла=
®
в дозі 3,6 мг/кг внутрішньовенно кожні 3 тижні, середня максимальна
концентрація (Cmax) трастузумабу емтансину в сироватці крові для
циклу 1 становила 83,4 (± 16,5) мкг/мл та 72,6 (± 24,3) мкг/мл відповідно. =
На
основі даних популяційного фармакокінетичного аналізу після внутрішньовенно=
го
введення препарату центральний об’єм розподілу трастузумабу емтансину стано=
вив
3,13 л і наближався до об’єму плазми крові.
Метаболізм
Очікується, що трастузумаб емтансин піддається
декон’югації і катаболізму шляхом протеолізу в клітинних лізосомах. In vitro дослідження метаболізму в
мікросомах печінки людини показують, що DM1, компонент трастузумабу емтанси=
ну,
метаболізується головним чином за участю CYP3A4 і меншою мірою CYP3A5. DM1 =
не
інгібує основні ферменти CYP450 in =
vitro.
Катаболіти, включаючи Lys-MCC-DM1, MCC-DM1 і DM1, виявляються у низьких рів=
нях
в плазмі крові людини. In vitro=
DM1 є
субстратом Р-глікопротеїну.
Виведення
На основі даних популяційного фармакокінетично=
го
(ФК) аналізу після внутрішньовенного введення препарату Кадсіла®
пацієнтам з HER2-позитивним метастатичним раком молочної залози кліренс
препарату Кадсіла® становив 0,68 л/добу, а період напіввиведення=
(t1/2)
становив близько 4 днів. Не спостерігалося накопичення препарату Кадсіла
На основі даних популяційного ФК аналізу маса
тіла, рівень альбуміну, сума найдовших діаметрів цільових уражень, визначен=
а за
Критеріями оцінки відповіді при солідних пухлинах (RECIST), позаклітинний д=
омен
HER2, початкова концентрація трастузумабу, а також рівень
аспартатамінотрансферази (АСТ) були визначені як статистично значущі коварі=
ати
для фармакокінетичних параметрів трастузумабу емтансину. Однак масштаби впл=
иву
цих коваріат на експозицію трастузумабу емтансину показують, що ці коваріати
навряд чи матимуть клінічно значущий вплив на експозицію препарату Кадсіла<=
sup>®.
Крім того, результати багатомірного аналізу показали, що вплив коваріат (то=
бто
функція нирок, раса і вік) на
фармакокінетику в цілому трастузумабу і DM1 був обмеженим і клінічно не
значущим. У ході проведення доклінічних досліджень було встановлено, що
катаболіти трастузумабу емтансину, включаючи DM1, Lys-MCC-DM1 і MCC-DM1,
виводяться в основному з жовчю з мінімальним виведенням із сечею.
Лін=
ійність/нелінійність
Препарат Кадсіла® при внутрішньовен=
ному
введенні кожні 3 тижні демонстрував лінійну фармакокінетику залежно від доз=
и в
діапазоні від 2,4 до 4,8 мг/кг; пацієнти, які отримували дози менше або на
рівні 1,2 мг/кг, мали більш швидкий кліренс.
Фар=
макокінетика
в окремих групах пацієнтів
Зас=
тосування
пацієнтам літнього віку
Популяційний фармакокінетичний аналіз препарату
Кадсіла® показав, що вік пацієнта не впливає на фармакокінетику
препарату. Ніяких істотних відмінностей не спостерігалося у фармакокінетиці
препарату Кадсіла® серед пацієнтів віком < 65 років (n=3D577),
пацієнтів віком 65–75 років (n=3D78) і пацієнтів віком >75 років (n=3D16=
).
Нир=
кова
недостатність
Жодного формального фармакокінетичного дослідж=
ення
за участю пацієнтів з порушенням функції нирок не проводилося. Популяційний
фармакокінетичний аналіз препарату Кадсіла® показав, що кліренс
креатиніну не впливає на фармакокінетику препарату. Фармакокінетика препара=
ту
Кадсіла® у пацієнтів з легким (кліренс креатиніну 60–89 мл/хв,
n=3D254) або помірним (кліренс креатиніну 30–59 мл/хв, n=3D53) порушенням ф=
ункції
нирок була подібною до фармакокінетики, що спостерігалася у пацієнтів з
нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну ≥ 90 мл/хв, n=3D361).
Фармакокінетичні дані у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс
креатиніну 15–29 мл/хв) обмежені (n=3D1), тому жодних рекомендацій з дозува=
ння
препарату зробити не можна.
Печ=
інкова
недостатність
Печінка є основним органом знешкодження DM1 і
катаболітів, що містять DM1. Фармакокінетика трастузумабу емтансину і
катаболітів, що містять DM1, вивчалася після введення 3,6 мг/кг трастузумабу
емтансину пацієнтам з метастатичним HER2-позитивним раком молочної залози з
нормальною функцією печінки (n=3D10), легким ступенем (клас A за Чайлдом – =
П’ю;
n=3D10) і середнім ступенем тяжкості (клас B за Чайлдом – П’ю; n=3D8) печін=
кової
недостатності.
Концентрації DM1 і катаболітів, що містять DM1
(Lys-MCC-DM1 і MCC-DM1), у плазмі крові були низькими і порівнянними у
пацієнтів як з так і без печінкової недостатності.
Системна експозиція (AUC) трастузумабу емтанси=
ну у
циклі 1 у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого або середнього ступе=
ня тяжкості
була приблизно на 38% і 67% меншою у порівнянні з такою у пацієнтів з
нормальною функцією печінки, відповідно. Експозиція трастузумабу емтансину
(AUC) у циклі 3 після повторного введення у пацієнтів з дисфункцією печінки
легкого або середнього ступеня тяжкості була у межах такої, що спостерігала=
ся у
пацієнтів з нормальною функцією печінки.
Формальне досліджен= ня фармакокінетики не проводилось і не здійснювався збір фармакокінетичних дан= их у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (клас С за Чайлдом – П’ю).<= o:p>
Інш=
і окремі
групи пацієнтів
Популяційний фармакокінетичний аналіз препарату
Кадсіла® показав, що раса пацієнта, очевидно, не впливає на
фармакокінетику препарату. Оскільки переважну частину пацієнтів, які брали
участь у клінічних дослідженнях препарату Кадсіла®, становили жі=
нки,
вплив статі на фармакокінетику препарату Кадсіла® формально не
оцінювався.
Клі=
нічні
характеристики.
Показання.
Ран=
ній рак
молочної залози (РРМЗ)
Препарат Кадсіла® як монотерапія
показаний для ад’ювантного лікування дорослих пацієнтів з HER2-позитивним
раннім раком молочної залози з остаточним інвазивним захворюванням із локал=
ізацією
в молочній залозі та/або лімфатичних вузлах після неоад’ювантної терапії на
основі таксанів та HER2-таргетної терапії.
Мет=
астатичний
рак молочної залози (MРМЗ)
Препарат Кадсіла® застосовують при
HER2-позитивному неоперабельному місцевопоширеному або метастатичному раку
молочної залози як монотерапію після попередньої хіміотерапії, яка включала
трастузумаб і препарат із групи таксанів (окремо або в комбінації), або при
рецидиві захворювання під час або протягом 6 місяців після завершення
ад’ювантної терапії, яка включала трастузумаб і препарат із групи таксанів
(окремо або в комбінації).
Протипоказання.
Підвищена чутливість до активної речовини або =
до
будь-якої з допоміжних речовинпрепарату.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші
види взаємодій.
Ніяких офіційних досліджень взаємодії препарату
Кадсіла® з іншими лікарськими засобами у людини не проводилося. =
In vitro дослідження метаболізму в
мікросомах печінки людини показують, що DM1, компонент трастузумабу емтанси=
ну,
метаболізується головним чином за участю CYP3A4 і меншою мірою – CYP3A5. Сл=
ід уникати
одночасного застосування препарату Кадсіла® з потужними інгібіто=
рами
CYP3A4 (наприклад кетоконазолом, ітраконазолом, кларитроміцином, атазановір=
ом,
індинавіром, нефазолоном, нелфінавіром, ритонавіром, саквінавіром,
телітроміцином і вориконазолом) у зв’язку з потенційною можливістю збільшен=
ня
експозиції DM1 і токсичності. З огляду на це слід розглянути застосування
альтернативного лікарського засобу, у якого відсутній або мінімальний потен=
ціал
інгібуючого впливу на CYP3A4. Якщо не можна уникнути одночасного застосуван=
ня
потужних інгібіторів CYP3A4, слід розглянути питання про відстрочення лікув=
ання
трастузумабом емтансином доти, доки не відбудеться кліренс потужних інгібіт=
орів
CYP3A4 з кров’яного русла (приблизно 3 періоди напіввиведення інгібіторів).=
У
разі якщо призначене одночасне застосування потужного інгібітору CYP3A4 і
лікування трастузумабом емтансином не можна відстрочити, стан пацієнтів
необхідно ретельно контролювати щодо побічних реакцій.
Особливості застосування.
З метою покращення
відстежуваності біологічних лікарських засобів торгова назва і номер серії застосованого
препарату (Кадсіла®) має бути чітко вказана у мед=
ичній
документації пацієнта.
З м=
етою
запобігання медичним помилкам важливо перевірити етикетки флаконів, щоб
переконатися, що лікарський препарат, який був підготовлений і вводиться, –=
це
Кадсіла® (трастузумаб емтансин), а не інший лікарський засіб, до
складу якого входить трастузумаб (зокрема трастузумаб або трастузумаб дерукстекан).=
Тро=
мбоцитопенія
Про тромбоцитопенію або зменшення числа
тромбоцитів часто повідомлялося при застосуванні трастузумабу емтансину.
Тромбоцитопенія була найбільш частою побічною реакцією, що призводила до
припинення лікування, зменшення дози та призупинення лікування (див. розділ
«Побічні реакції»). Під час клінічних досліджень частота випадків і тяжкість
тромбоцитопенії були вищі у пацієнтів монголоїдноїраси (див. розділ «Побічні
реакції»).
Рекомендується контролювати кількість тромбоци=
тів
перед введенням кожної дози трастузумабу емтансину. Пацієнтів із
тромбоцитопенією (≤ 100 000/мм3) та пацієнтів, які
отримують антикоагулянтну терапію (наприклад варфарин, гепарин,
низькомолекулярний гепарин), слід ретельно спостерігати під час лікування
трастузумабом емтансином. Не вивчалося застосування трастузумабу емтансину
пацієнтам із кількістю тромбоцитів ≤ 100 000/мм3=
до
початку лікування. У разі зменшення кількості тромбоцитів до 3 ступеня або =
вище
(< 50 000/мм3) трастузумаб емтансин застосовувати не
слід доти, доки кількість тромбоцитів не відновиться до1 ступеня
(≥ 75 000/мм3) (див. розділ «Спосіб застосування=
та
дози»).
Кро=
вотеча
Пі=
д час
лікування трастузумабом емтансином повідомлялося про випадки геморагічних я=
вищ,
зокрема з боку центральної нервової, дихальної та травної систем. Деякі з ц=
их
випадків мали летальний наслідок. У деяких спостережуваних випадках у паціє=
нтів
була тромбоцитопенія або вони отримували антикоагулянтну чи антитромбоцитар=
ну
терапію; в інших випадках відомих додаткових факторів ризику не було. Якщо
одночасне застосування таких лікарських засобів необхідне з медичної точки
зору, його слід здійснювати з обережністю, а також слід розглянути необхідн=
ість
додаткового спостереження.
Геп=
атотоксичність
У ході клінічних досліджень під час лікування
трастузумабом емтансином спостерігалася гепатотоксичність, переважно у вигл=
яді
безсимптомного зростання рівнів сироваткових трансаміназ (трансамініт 1–4
ступеня) (див. розділ «Побічні реакції»). Підвищення рівнів трансаміназ заз=
вичай
були тимчасовими, з максимальним підвищенням на день 8 після застосування
препарату та з подальшим зниженням до ступеня 1 або нижче до початку наступ=
ного
циклу. Також спостерігався кумулятивний вплив на рівні трансаміназ (кількіс=
ть
пацієнтів із відхиленням рівня АЛТ/АСТ 1–2 ступеня збільшувалася у наступних
циклах).
У більшості випадків у пацієнтів з підвищеними
рівнями трансаміназ спостерігалося зниження показників до 1 ступеня або до
норми протягом 30 днів з моменту введення останньої дози трастузумабу емтан=
сину
(див. розділ «Побічні реакції»).
У пацієнтів, які отримували лікування
трастузумабом емтансином, спостерігалися серйозні порушення з боку печінки =
та
жовчовивідних шляхів, включаючи вузлову регенеративну гіперплазію печінки, =
які
іноді мали летальний наслідок через ураження печінки, зумовлені застосуванн=
ям
препарату. На отримані результати, можливо, впливали наявність супутніх
захворювань та/або супутнє застосування лікарських засобів із відомим
гепатотоксичним потенціалом.
Функцію печінки слід контролювати до початку
лікування та перед застосуванням кожної дози. У пацієнтів із підвищенням рі=
вня
АЛТ на початковому рівні (наприклад, у зв’язку з метастазами у печінку) мож=
лива
схильність до ураження печінки з більш високим ризиком виникнення побічних
реакцій із боку печінки 3–5 ступеня або підвищення показників функціональних
печінкових проб. Рекомендації щодо зниження дози препарату або припинення й=
ого
застосування у разі підвищення рівнів трансаміназ та загального білірубіну в
сироватці крові наведено у розділі «Спосіб застосування та дози».
У пацієнтів, які отримували лікування
трастузумабом емтансином, за результатами біопсії печінки було виявлено вип=
адки
вузлової регенеративної гіперплазії (ВРГ) печінки. ВРГ є рідкісним
захворюванням печінки, що характеризується поширеною доброякісною
трансформацією печінкової паренхіми на дрібні вузлики регенерації; ВРГ може
призвести до розвитку портальної гіпертензії без цирозу печінки. Діагноз ВРГ
можна підтвердити тільки при гістопатологічному дослідженні. Можливість
розвитку ВРГ слід розглядати у всіх пацієнтів із клінічними симптомами
портальної гіпертензії та/або за наявності структур, характерних для цирозу
печінки, що спостерігаються під час комп’ютерної томографії (КТ) печінки, а=
ле з
нормальними рівнями трансаміназ і за відсутності інших проявів цирозу печін=
ки.
Після встановлення діагнозу ВРГ лікування трастузумабом емтансином необхідно
остаточно припинити.
Не вивчалося застосування трастузумабу емтанси=
ну
пацієнтам із рівнями сироваткових трансаміназ > 2,5 × ВМН
або загального білірубіну > 1,5 × ВМН до початку лікуван=
ня.
У разі підвищення рівнів сироваткових трансаміназ > 3 × ВМН та
загального білірубіну > 2 × ВМН лікування слід остаточно
припинити. Лікування пацієнтів із порушенням функції печінки слід проводити=
з
обережністю (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика=
»).
Ней=
ротоксичність
У =
ході
клінічних досліджень трастузумабу емтансину було зареєстровано випадки
периферичної нейропатії, здебільшого 1 ступеня, які були представлені
переважно сенсорною нейропатією. Пацієнти з метастатичним раком молочної за=
лози
із периферичною нейропатією ≥ 3 ступеня та пацієнти з раннім рак=
ом
молочної залози з периферичною нейропатією ≥ 2 ступеня були
виключені з клінічних досліджень.
Слід тимчасово припинити лікування трастузумаб=
ом
емтансином пацієнтів, у яких спостерігається периферична нейропатія 3 або 4
ступеня, до зникнення симптомів або до поліпшення проявів до ≤ 2 ступ=
еня.
Стан пацієнтів слід клінічно контролювати на постійній основі щодо
ознак/симптомів нейротоксичності.
Дис=
функція
лівого шлуночка
Пацієнти, які отримують лікування трастузумабом
емтансином, входять до групи підвищеного ризику розвитку дисфункції лівого
шлуночка. У пацієнтів, які отримували лікування трастузумабом емтансином,
фракція викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) становила < 40 %, отже,
існує потенційний ризик симптоматичної застійної серцевої недостатності (ЗС=
Н)
(див. розділ «Побічні реакції»). Фактори ризику виникнення кардіальних поді=
й,
загальні та ідентифіковані у ході досліджень ад’ювантної терапії трастузума=
бом
раку молочної залози, включають: вік пацієнта понад 50 років, низький
початковий рівень ФВЛШ (< 55 %), низький рівень ФВЛШ до або після
застосування паклітакселу в ад’ювантному режимі, попереднє або одночасне
застосування антигіпертензивних лікарських засобів, попередня терапія
антрациклінами та високий індекс маси тіла (> 25 кг/м2).
До початку лікування, а також через регулярні
проміжки часу (наприклад один раз на три місяці) під час лікування слід
проводити стандартні дослідження серцевої функції (ехокардіографію або
радіонуклідну вентрикулографію (MUGA)). У разі дисфункції лівого шлуночка у
разі потреби слід відстрочити введення препарату або припинити лікування (д=
ив.
розділ «Спосіб застосування та дози»).
У клінічних дослідженнях у пацієнтів на
початковому рівні ФВЛШ становила ≥ 50 %. Із клінічних
досліджень виключали пацієнтів із застійною серцевою недостатністю в анамне=
зі,
серйозною кардіальною аритмією, що потребувала лікування, інфарктом міокард=
а в
анамнезі, нестабільною стенокардією протягом 6 місяців перед рандомізацією =
або
наявною задишкою у стані спокою через прогресуюче злоякісне новоутворення. =
В обсерваційному дослідженні (BO39807) у паціє=
нтів
з метастатичним раком молочної залози з вихідним рівнем фракції викиду ліво=
го
шлуночка (ФВЛШ) 40–49 % в умовах реальної клінічної практики
спостерігалися випадки зниження ФВЛШ > 10 % від вихідного рівня
та/чи застійна серцева недостатність. Рішення про застосування трастузумабу
емтансину пацієнтам з метастатичним раком молочної залози з низьким значенн=
ям
ФВЛШ слід приймати лише після ретельної оцінки співвідношення користі та
ризику, і у таких пацієнтів слід ретельно моніторувати функцію серця (див.
розділ «Побічні реакції»).
Ток=
сичний
вплив на легені
У ході клінічних досліджень препарату Кадсіла<=
sup>®
були зареєстровані випадки інтерстиціального захворювання легень (ІЗЛ),
включаючи пневмоніти, що іноді призводили до розвитку гострого респіраторно=
го
дистрес-синдрому або летальних наслідків (див. розділ «Побічні реакції»).
Симптоми включають задишку, кашель, втомлюваність та інфільтрати в легенях.=
Рекомендується остаточно припинити лікування
препаратом Кадсіла® пацієнтам, яким встановлено діагноз
інтерстиціального захворювання легень або пневмоніту, за винятком променево=
го
пневмоніту під час ад’ювантного лікування, коли трастузумаб емтансин слід
відмінити назавжди у разі пневмоніту =
³ 3 ступеня або 2 =
ступеня
без відповіді на стандартне лікування (див. розділ «Спосіб застосування та
дози»).
У пацієнтів із задишкою у стані спокою через
спричинені прогресуючим злоякісним новоутворенням ускладнення, із супутніми
захворюваннями та у тих, хто одночасно отримує променеву терапію на ділянку
легень, можливий підвищений ризик розвитку небажаних явищ з боку легень.
Інф=
узійні
реакції
Не вивчалося лікування препаратом Кадсіла=
®
пацієнтів, у яких застосування трастузумабу було остаточно припинено у зв’я=
зку
з виникненням інфузійних реакцій; лікування препаратом Кадсіла® =
не
рекомендується таким пацієнтам. Стан пацієнтів необхідно ретельно контролюв=
ати
щодо інфузійних реакцій, особливо під час першої інфузії.
Під час проведення клінічних досліджень
застосування препарату Кадсіла® було зареєстровано інфузійні
реакції, які характеризувалися наявністю одного або декількох із таких
симптомів: гіперемія, озноб, гіпертермія, задишка, артеріальна гіпотензія,
свистяче дихання, бронхоспазм і тахікардія. Загалом ці симптоми не були тяж=
кими
(див. розділ «Побічні реакції»). У більшості пацієнтів ці реакції минали
протягом проміжку часу від кількох годин до однієї доби після припинення
інфузії. Лікування препаратом Кадсіла® пацієнтів з тяжкими
інфузійними реакціями потрібно призупинити. Рішення про повторне лікування =
має
базуватися на клінічній оцінці тяжкості реакції. Лікування препаратом Кадсі=
ла®
потрібно остаточно припинити у разі виникнення загрозливих для життя інфузі=
йних
реакцій (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Реа=
кції
підвищеної чутливості
Не вивчалося лікування трастузумабом емтансином
пацієнтів, у яких лікування трастузумабом було остаточно припинене у зв’язк=
у з
реакціями гіперчутливості; лікування трастузумабом емтансином не рекомендує=
ться
таким пацієнтам.
Стан пацієнтів необхідно ретельно контролювати
щодо реакцій гіперчутливості та алергічних реакцій, які можуть мати ті ж са=
мі
прояви, що й інфузійні реакції. Під час проведення клінічних досліджень
застосування препарату Кадсіла® спостерігалися випадки серйозних
анафілактичних реакцій. Для негайного застосування повинні бути доступні
лікарські засоби для усунення таких реакцій, а також обладнання для надання
невідкладної допомоги. При розвитку істинної реакції гіперчутливості (тяжкі=
сть
реакції збільшується при наступних інфузіях) лікування трастузумабом емтанс=
ином
потрібно остаточно припинити.
Реа=
кції в
місці ін’єкції
Екстравазація
трастузумабу емтансину під час внутрішньовенної ін’єкції може призвести до
локального болю. У виняткових вип=
адках
можливі тяжкі ураження тканин та некроз епідермісу. При виникненні
екстравазації необхідно негайно припинити інфузію і регулярно оглядати
пацієнта, оскільки некроз може виникати протягом днів/тижнів після інфузії<=
/span>.
Вмі=
ст
натрію в допоміжних речовинах
Препарат містить менше 1 ммоль натрію (23
мг)/дозу, тобто вважається таким, що не містить натрію.
Зас=
тосування
у період вагітності або годування груддю.
Контрацепція у чоловіків і =
жінок
Жінкам репродуктивного віку слід використовува=
ти
ефективні засоби контрацепції під час лікування препаратом Кадсіла®
і принаймні протягом 7 місяців після закінчення лікування. Чоловікам-пацієн=
там
та їх партнеркам також слід використовувати ефективні засоби контрацепції. =
Вагітність
Немає даних щодо застосування препарату Кадсіл=
а®
вагітним жінкам. При застосуванні препарату вагітною трастузумаб, компонент
препарату Кадсіла®, може шкідливо впливати на плід або призвести=
до
його загибелі. У постмаркетинговий період застосування препарату випадки
олігогідрамніону, деякі пов’язані з летальною легеневою гіпоплазією, були
зареєстровані у вагітних, які отримували трастузумаб. Дослідження застосува=
ння
тваринам близькоспорідненої хімічної сполуки того ж класу майтансиноїдів, щ=
о і
DM1, припускають, що DM1, – інгібуючий мікротрубочки цитотоксичний компонент
препарату Кадсіла®, очевидно, має тератогенний та потенційно
ембріотоксичний ефекти.
Застосування препарату Кадсіла®
вагітним не рекомендується. Жінок слід попередити про можливість шкідливого
впливу препарату на плід. Жінки, які завагітніли, повинні негайно звернутис=
я до
лікаря. Рекомендується проведення ретельного моніторингу багатопрофільною
групою лікарів у разі, якщо вагітна отримує лікування препаратом Кадсіла
Годування груддю
Залишається невідомим, чи проникає препарат
Кадсіла® у грудне молоко. Оскільки багато лікарських засобів
виділяється у грудне молоко і через можливість розвитку серйозних побічних
реакцій у немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні, жінки повинні
припинити годування груддю до початку лікування препаратом Кадсіла®.
Жінки можуть розпочати годування груддю через 7 місяців після завершення
лікування.
Фертильність
Дослідження репродуктивної токсичності і
дослідження віддаленої токсичності не проводилися для трастузумабу емтансин=
у.
Зда=
тність
впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими меха=
нізмами.
Трастузумаб емтансин має незначний вплив на
здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами=
. Такі
відомі побічні реакції, як втомлюваність, головний біль, запаморочення, неч=
іткість
зору, можуть впливати на здатність керувати транспортними засобами та працю=
вати
з іншими механізмами. Пацієнтам, у яких розвинулися інфузійні реакції (прип=
ливи,
озноб, підвищення температури, задишка, артеріальна гіпотензія, свистяче
дихання, бронхоспазм і тахікардія), слід радити утриматися від керування
транспортними засобами та роботи з іншими механізмами до зменшення цих
симптомів.
Спосіб застосування та дози.
Лікування препаратом Кадсіла® у виг=
ляді
внутрішньовенної інфузії слід проводити лише під наглядом медичного фахівця
(підготовленого для лікування алергічних/анафілактичних інфузійних реакцій в
умовах, коли можливе негайне проведення усіх заходів невідкладної допомоги),
який має досвід лікування онкологічних хворих (див. розділ «Особливості
застосування»).
Пацієнти, які отримують препарат Кадсіла®=
,
повинні мати пухлину з HER2-позитивним статусом, який оцінюється за допомог=
ою
імуногістохімічного аналізу (IHC) на 3+ бали або має ступінь ≥ 2,0 при
оцінці за допомогою методу гібридизації in
situ (ISH) або флуоресцентної гібридизації in situ (FISH) за допомогою валідованого методу.
З м=
етою
запобігання медичним помилкам важливо перевірити етикетки флаконів, щоб
переконатися, що лікарський препарат, який був підготовлений і вводиться, –=
це
Кадсіла® (трастузумаб емтансин), а не інший лікарський засіб, до
складу якого входить трастузумаб (зокрема трастузумаб або трастузумаб дерукстекан).
Препарат Кадсіла® повинен
відновлюватися і розводитися медичним працівником і застосовуватися у вигля=
ді
внутрішньовенної інфузії. Не можна вводити препарат внутрішньовенно струмин=
но
або у вигляді болюсної ін’єкції.
Рекомендована доза препарату Кадсіла®
становить 3,6 мг/кг у вигляді внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні (21-де=
нний
цикл).
Початкову дозу вводять у вигляді 90-хвилинної
внутрішньовенної інфузії. Необхідно спостерігати за станом пацієнта під час
проведення інфузії та принаймні впродовж 90 хвилин після введення початкової
дози препарату щодо появи гарячки, ознобу або інших реакцій, пов’язаних з
інфузією. Слід уважно стежити за можливою появою підшкірної інфільтрації у
місці введення під час проведення інфузії. Під час післяреєстраційного
застосування спостерігались випадки відстроченого ураження або некрозу
епідермісу після екстравазації (див. розділи «Особливості застосування» та
«Побічні реакції»).
Якщо попередні інфузії переносилися добре,
наступні дози препарату Кадсіла® можна вводити у вигляді
30-хвилинної інфузії; необхідно спостерігати за станом пацієнта під час
проведення інфузії та принаймні впродовж 30 хвилин після інфузії.
Швидкість інфузії препарату Кадсіла®
необхідно сповільнити або перервати проведення інфузії, якщо у пацієнта
розвиваються симптоми, пов’язані з проведенням інфузії (див. розділи
«Особливості застосування» та «Побічні реакції»). При появі небезпечних для
життя інфузійних реакцій введення препарату Кадсіла® необхідно
припинити.
Тривалість лікування
Ран=
ній рак
молочної залози (РРМЗ)
Пацієнтам необхідно отримати загалом 14 циклів
лікування, якщо не розвинеться прогресування захворювання або неприйнятна
токсичність.
Мет=
астатичний
рак молочної залози (MРМЗ)
Пацієнтам необхідно отримувати лікування до
прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності.
Змі=
на дози
препарату
Усунення симптоматичних побічних реакцій може
вимагати тимчасового припинення введення препарату, зниження дози або
припинення лікування препаратом Кадсіла® відповідно до рекоменда=
цій,
наведених у таблицях 1–2.
Дозу препарату Кадсіла® не слід
повторно підвищувати після того, як було проведено її зниження.
Таблиця 1
Схе=
ма
зниження дози препарату
|
Зниження дози препарату (початкова доза 3,6 мг/кг=
) |
Доза, яку призначають |
|
Перше зниження дози |
3 мг/кг |
|
Друге зниження дози |
2,4 мг/кг |
|
Вимоги щодо подальшого зниження дози |
Припинення лікування |
Таблиця 2
Рек=
омендації
щодо зміни дози препарату
|
Зміна дози препарату для пацієнтів з раннім раком
молочної залози |
||
|
Побічна реакція |
Тяжкість |
Зміна лікування |
|
Тромбоцитопенія |
2–3 ступеня у день запланованого введення препарату (від 25 000 =
дo
< 75 000/мм3) |
Не застосовувати трастузумаб емтансин, доки кількість тромбоцитів не
відновиться до =
£ 1 ст=
упеня
(≥ 75 000/мм3), після чого застосовувати препа=
рат
у тій же дозі. Якщо пацієнту потрібні 2 відстрочення введення препарату ч=
ерез
тромбоцитопенію, слід розглянути питання про зменшення дози на один рівен=
ь. |
|
4 ступеня у будь-який час (< 25 000/мм3) |
Не застосовувати трастузумаб емтансин, доки кількість тромбоцитів не відновиться до = £ 1 ст= упеня (≥ 75 000/мм3), зменшити дозу на один рівень.<= o:p> |
|
|
Підвищення рівня аланінамінотрансферази (AЛT) |
2–3 ступеня (від > 3,0 дo ≤ 20´ ВМН у день запланованого
введення препарату) |
Не застосовувати трастузумаб емтансин, доки рівень AЛT не знизиться до
≤ 1 ступеня, зменшити дозу на один рівень. |
|
4 ступеня (від > 20´ ВМН у будь-яки=
й час) |
Припинити лікування трастузумабом емтансином. |
|
|
Підвищення рівня аспартатамінотрансферази (AСT) |
2 ступеня (від > 3,0 дo ≤ 5 ´ ВМН у день запланованого
введення препарату) |
Не застосовувати трастузумаб емтансин, доки рівень AСT не знизиться д=
о £ 1 ст=
упеня,
застосовувати препарат у тій же дозі. |
|
3 ступеня (від > 5 дo ≤ 20 ´ ВМН у день запланов=
аного
введення препарату) |
Не застосовувати трастузумаб емтансин, доки рівень AСT не знизиться до
≤ 1 ступеня, зменшити дозу на один рівень. |
|
|
4 ступеня (> 20 ´ ВМН у будь-яки=
й час) |
Припинити лікування трастузумабом емтансином. |
|
|
Гіпербілірубінемія |
Рівень загального білірубіну від > 1,0 дo ≤ 2,0 ´ ВМН у день
запланованого введення препарату |
Не застосовувати трастузумаб емтансин, доки рівень загального біліруб=
іну
не знизиться до ≤ 1,0 × ВМН, зменшити дозу на один рівен=
ь. |
|
Рівень загального білірубіну > 2 ´ ВМН у будь-який час |
Припинити лікування трастузумабом емтансином. |
|
|
Медикаментозне ураження печінки (МУП) |
Рівні трансаміназ у сироватці крові > 3 ´ ВМН і одночасно
загальний білірубін > 2 ´ ВМН |
Припинити лікування трастузумабом емтансином назавжди за відсутності
іншої вірогідної причини підвищення рівнів печінкових ферментів та
білірубіну, наприклад, при метастазах у печінку або супутньому застосуван=
ні
інших лікарських засобів. |
|
Вузлова регенеративна гіперплазія (ВРГ) |
Усіх ступенів |
Припинити лікування трастузумабом емтансином назавжди. |
|
Периферична нейропатія |
3–4 ступеня |
Припинити лікування трастузумабом емтансином, доки тяжкість побічної
реакції не знизиться до £ 2 ступеня=
. |
|
Дисфункція лівого шлуночка |
ФВЛШ < 45 % |
Не застосовувати трастузумаб емтансин. Повторити оцінку ФВЛШ протягом=
3
тижнів. Якщо підтверджується ФВЛШ < 45 %, трастузумаб емтанс=
ин
слід відмінити. |
|
ФВЛШ від 45 % дo < 50 % та зменшення від початкового
рівня на ≥ 10 %* |
Не застосовувати трастузумаб емтансин. Повторити оцінку ФВЛШ протягом 3 тижнів. Якщо ФВЛШ залишається
< 50 % та зменшення від початкового рівня на знижується до
< 10 %, припинити лікування трастузумабом емтансином. |
|
|
ФВЛШ від 45 % дo < 50 % та зменшення від початкового
рівня < 10 %* |
Продовжити лікування трастузумабом емтансином. Повторити оцінку ФВЛШ протягом 3 тижнів. |
|
|
ФВЛШ ≥ 50 % |
Продовжити лікування трастузумабом емтансином. |
|
|
Серцева недостатність |
Симптоматична ЗСН, СДЛШ 3–4 ступеня або серцева недостатність 3–4 ступеня, або серцева недостатність 2 сту=
пеня,
що супроводжується ФВЛШ < 45 % |
Припинити лікування трастузумабом емтансином. |
|
Легенева токсичність |
Інтерстиційне захворювання легенів (IЗЛ) або пневмоніт |
Припинити лікування трастузумабом емтансином назавжди. |
|
Пневмоніт, пов’язаний із променевою терапією |
2 ступеня |
Припинити лікування трастузумабом емтансином, якщо пневмоніт не зникає
при застосуванні стандартного лікування. |
|
3–4 ступеня |
Припинити лікування трастузумабом емтансином. |
|
|
Зміна дози препарату для пацієнтів з метастатичним
раком молочної залози |
||
|
Побічна реакція |
Тяжкість |
Зміна лікування |
|
Тромбоцитопенія |
3 ступеня (від 25 000 дo < 50 0=
00/мм3) |
Не застосовувати трастузумаб емтансин, доки кількість тромбоцитів не
відновиться до =
£ 1 ступеня
(≥ 75 000/мм3), після чого застосовувати препа=
рат
у тій же дозі. |
|
4 ступеня =
(<<=
/span> 25 0=
00/мм3) |
Не застосовувати трастузумаб емтансин, поки кількість тромбоцитів не відновиться до ступеня £ 1 (≥ 75 000/мм3), зменшити дозу на один рівень.<= o:p> |
|
|
Підвищення рівнів трансаміназ (AСT/AЛT) |
2 ступеня (від =
><=
/span> 2,5 дo
≤ 5=
´ ВМН) |
Застосовувати препарат у тій же дозі. |
|
3 ступеня (від =
><=
/span> 5 дo X=
04; 20 ´ ВМН) |
Не застосовувати трастузумаб емтансин, доки рівень AСT/AЛT не знизить=
ся
до ≤ 2 ступеня, зменшити дозу на один рівень. |
|
|
4 ступеня (=
><=
/span> 20 ´ ВМН) |
Припинити лікування трастузумабом емтансином. |
|
|
Гіпербілірубінемія |
2 ступеня (від =
><=
/span> 1,5 дo &#=
8804;
3 =
´ ВМН) |
Не застосовувати трастузумаб емтансин, доки рівень загального біліруб= іну не знизиться до ≤ 1 ступеня, застосовувати препарат у тій же дозі.<= o:p> |
|
3 ступеня (від =
><=
/span> 3 дo X=
04;
10 =
´ ВМН) |
Не застосовувати трастузумаб емтансин, доки рівень загального біліруб=
іну
не знизиться до ≤ 1 ступеня, зменшити дозу на один рівень. |
|
|
4 ступеня (=
><=
/span> 10 <=
/span>´ ВМН) |
Припинити лікування трастузумабом емтансином. |
|
|
Медикаментозне ураження печінки (МУП) |
Рівні трансаміназ у сироватці крові > 3 ´ ВМН і одночасно
загальний білірубін > 2 ´ ВМН |
Припинити лікування трастузумабом емтансином назавжди за відсутності
іншої вірогідної причини підвищення рівнів печінкових ферментів та
білірубіну, наприклад, при метастазах у печінку або супутньому застосуван=
ні
інших лікарських засобів. |
|
Вузлова регенеративна гіперплазія (ВРГ) |
Усіх ступенів |
Припинити лікування трастузумабом емтансином назавжди. |
|
Дисфункція лівого шлуночка |
Симптоматична ЗСН |
Припинити лікування трастузумабом емтансином. |
|
ФВЛШ <40 % |
Не застосовувати трастузумаб емтансин. Повторити оцінку ФВЛШ протягом 3 тижнів. Якщо підтверджується ФВЛШ
<40 %, припинити лікування трастузумабом емтансином. |
|
|
ФВЛШ від 40 % дo < 45 % та зменшення від початкового
рівня на ≥ 10 % |
Не застосовувати трастузумаб емтансин. Повторити оцінку ФВЛШ протягом 3 тижнів. Якщо ФВЛШ не відновлюється до
< 10 % початкового рівня, припинити лікування трастузумабом
емтансином. |
|
|
ФВЛШ від 40 % дo < 45 % та зменшення від початкового
рівня < 10 % |
Продовжити лікування трастузумабом емтансином. Повторити оцінку ФВЛШ протягом 3 тижнів. |
|
|
ФВЛШ > 45 % |
Продовжити лікування трастузумабом емтансином. |
|
|
Периферична нейропатія |
3–4 ступеня |
Припинити лікування трастузумабом емтансином, доки тяжкість побічної
реакції не знизиться до £ 2 ступеня=
. |
|
Легенева токсичність |
Інтерстиційне захворювання легенів (IЗЛ) або пневмоніт |
Припинити лікування трастузумабом емтансином назавжди. |
AЛT − аланінамінотрансфераза;
AСT − аспартатамінотрансфераза, ЗСН − застійна серцева
недостатність, ФВЛШ − фракція викиду лівого шлуночка, СДЛШ =
−
систолічна дисфункція лівого шлуночка, TBILI − загальний білірубін, В=
МН −
верхня межа норми.
*До початку лікування трастузумабом емтансином=
.
Від=
строчена
або пропущена доза препарату
Якщо запланована доза препарату пропущена, її
необхідно ввести як можна швидше; не слід чекати до наступного запланованого
циклу. Схеми введення препарату повинні бути скориговані для підтримки
3-тижневого інтервалу між введеннями доз препарату. Наступну дозу слід ввод=
ити
згідно з рекомендаціями щодо дозування, наведеними вище.
Периферична нейропатія
Пацієнтам, у яких розвинулась периферична
нейропатія 3 або 4 ступеня, слід тимчасово відмінити препарат Кадсіла®=
,
поки нейропатія не відновиться до ≤ 2 ступеня. При відновленні лікува=
ння
можна розглянути питання про зниження дози (див. таблицю 1).
Окремі групи пацієнтів
Пац=
ієнти
літнього віку
Корекція дози препарату Кадсіла®
пацієнтам віком ≥ 65 років не потрібна. Недостатньо даних, щоб встано=
вити
безпеку і ефективність препарату для пацієнтів віком ≥ 75 років. Одна=
к результати
аналізу підгруп 345 пацієнтів віком ≥ 65 років у дослідженні MO2=
8231
демонструють тенденцію до підвищення частоти небажаних явищ 3, 4 і 5 ступеня
тяжкості, серйозних небажаних явищ та небажаних явищ, що призводять до
тимчасового припинення/повної відміни застосування лікарського засобу, одна=
к із
подібною частотою небажаних явищ 3 та вищого ступеня, класифікованих як
пов’язані із лікарським засобом.
Результати популяційного фармакокінетичного
аналізу свідчать, що вік пацієнта не має клінічно значимого впливу на
фармакокінетику трастузумабу емтансину (див. розділ «Фармакокінетика»).
Нир=
кова
недостатність
Корекція дози при застосуванні препарату Кадсі=
ла®
в початковій дозі пацієнтам з легким або помірним порушенням функції нирок =
не
потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»). Потенційна потреба корекції дози
препарату пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок не може бути визначена
через недостатність даних. Тому за станом пацієнтів з тяжким порушенням фун=
кції
нирок слід уважно спостерігати.
Печ=
інкова
недостатність
Корекція початкової дози пацієнтам з печінковою
недостатністю легкого або середнього ступеня тяжкості не потрібна. Трастузу=
маб
емтансин не вивчався у пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкого ступе=
ня.
Лікування пацієнтів з порушенням функції печінки слід проводити з обережніс=
тю у
зв’язку з відомою гепатотоксичністю, що спостерігалася при застосуванні
трастузумабу емтансину (див. розділ «Особливості застосування»).
Діт=
и
Безпека і ефективність застосування препарату
Кадсіла® дітям (віком до 18 років) не встановлені.
Спеціальні інструкції щодо =
застосування
При роботі з лікарським засобом слід
використовувати відповідну асептичну методику. При підготовці
хіміотерапевтичних препаратів необхідно виконувати відповідні процедури.
Відновлений розчин препарату Кадсіла®
слід розводити в інфузійних пакетах зполівінілхлориду або поліолефіну, що н=
е містять
у своєму складі латексу і полівінілхлориду.
Якщо для інфузії застосовується 0,9 % (9 мг/мл)
розчин натрію хлориду, необхідним є використання поліефірсульфонного фільтра
(PES) з діаметром пор 0,20 або 0,22 мікрон.
З м=
етою
запобігання медичним помилкам важливо перевірити етикетки флаконів, щоб
переконатися, що лікарський препарат, який був підготовлений і вводиться, –=
це
Кадсіла® (трастузумаб емтансин), а не інший лікарський засіб, до
складу якого входить трастузумаб (зокрема трастузумаб або трастузумаб дерукстекан).
Інс=
трукції
з відновлення
Відновлений розчин перед його застосуванням
необхідно перевірити візуально на присутність твердих часток і можливу зміну
кольору. Відновлений розчин не повинен містити видимих часток, має бути
прозорим або злегка опалесцентним. Колір відновленого розчину має бути від
безбарвного до світло-коричневого. Не використовувати відновлений розчин, я=
кщо
він містить видимі частки або каламутний, або змінив колір.
Інс=
трукції
з розведення
Визначають необхідний об’єм розчину на основі =
дози
3,6 мг трастузумабу емтансину/кг маси тіла (стосовно
режиму зниження дози препарату див. вище):
Об’=
єм (мл) =3D загальнадоза для введення (маса ті=
ла
(кг) ×доза препарату (мг=
/кг))
20<=
/span> мг/мл (концентра=
ція
відновленого розчину)
Ві=
дповідну
кількість розчину необхідно відібрати з флакона і додати в інфузійний пакет=
, що
містить 250 мл 0,45 % (4,5 мг/мл) розчину натрію хлориду або 0,9 % (9 мг/мл=
) розчину
натрію хлориду. Розчин глюкози (5 %) використовувати не слід (див. розділ
«Несумісність»). Розчин натрію хлориду (0,45 %) можна використовувати без
поліефірсульфонного фільтра (PES) з діаметром пор 0,20 або 0,22 мікрон. Якщо
для інфузії застосовується 0,9 % розчин натрію хлориду, необхідним є
використання поліефірсульфонного фільтра (PES) з діаметром пор 0,20 або 0,22
мікрон. Розчин, підготовлений для проведення інфузії, необхідно негайно
використати. Під час зберігання розчин для інфузії не заморожують та не
струшують.
Ві=
дновлений
продукт не містить консервантів і призначений лише для одноразового
застосування. Будь-які невикористані залишки необхідно утилізувати.
Бу=
дь-який
невикористаний лікарський засіб або відходи слід утилізувати згідно з
локальними вимогами.
Тер=
мін
придатності відновленого розчину
Ві=
дновлений
розчин фізично і хімічно стабільний протягом 24 годин при температурі від 2=
до
8 оС. З мікробіологічної точки зору препарат повинен бути
використаний негайно. Якщо препарат не використаний негайно, флакони з
відновленим розчином можуть зберігатися протягом 24 годин при температурі в=
ід 2
до 8 оС за умови, що приготування відновленого розчину відбувало=
ся в
контрольованих і асептичних валідованих умовах. Після 24 годин зберігання
невикористаний трастузумаб емтансин слід утилізувати.
Термін придатності готового (розведеного) розч=
ину
для інфузій
Ві=
дновлений
розчин препарату Кадсіла®, розведений в інфузійному пакеті, що
містить 0,9 % (9 мг/мл) розчин натрію хлориду для інфузій або 0,45 % (4,5
мг/мл) розчин натрію хлориду для інфузій, стабільний протягом 24 годин при
температурі від 2 до 8 оС за умови, що приготування цього розчину
відбувалося в контрольованих і валідованих умовах. Можуть спостерігатися ча=
стки
при зберіганні у разі розведення у 0,9 % розчині натрію хлориду.
Діт=
и.
Безпека і ефективність застосування препарату
Кадсіла® дітям не встановлені.
Передозування.
Антидот трастузумабу емтансину невідомий. Стан
пацієнта у разі передозування препарату слід ретельно контролювати щодо сим=
птомів
побічних реакцій та призначити відповідне симптоматичне лікування. Більшість
випадків передозування, про які повідомлялося під час лікування трастузумаб=
ом
емтансином, були пов’язані з тромбоцитопенією; також повідомлялося про один
летальний випадок, коли пацієнт неправильно прийняв трастузумаб емтансин у =
дозі
6 мг/кг і помер приблизно через 3 тижні після передозування препарату;
причинний зв’язок між смертю і застосуванням препарату Кадсіла® =
не
встановлений.
Побічні реакції.
Резюме профілю безпеки
Безпека застосування препарату Кадсіла®
оцінювалася в ході проведення клінічних досліджень за участю 2611 пацієнта з
раком молочної залози, при цьому:
Дл=
я опису
частоти побічних реакцій використовуються такі категорії: дуже часті
(≥1/10), часті (≥ 1/100 і < 1/10), нечасті (≥1/1000 і =
<
1/100), поодинокі (≥1/10000 і < 1/1000), рідкісні (<1/10000),
частота невідома (частоту неможливо оцінити за наявними даними). У кожній г=
рупі
побічні реакції вказано у порядку зменшення ступеня тяжкості. Побічні реакц=
ії
описано за критеріями NCI-CTCAE.
Ни=
жче
наведено сукупні дані загального періоду лікування в дослідженнях метастати=
чного
раку молочної залози (N=3D1871; середня кількість циклів лікування трастузу=
мабом
емтансином − 10) та дослідженні раннього раку молочної залози (KATHER=
INE)
(N=3D740; середня кількість циклів лікування трастузумабом емтансином ͨ=
2;
14).
Інфекції та інвазії: дуже часті – інфекції
сечовивідних шляхів.
З боку крові та лімфатичної системи: дуже часті –
тромбоцитопенія, анемія; часті – нейтропенія, лейкопенія.
З боку імунної системи: дуже часті – підвищена чутл=
ивість
до препарату.
Порушення обміну речовин і живлення: часті – гіпокаліє=
мія.
Психічні порушення: дуже часті – безсоння.
З боку нервової системи: дуже часті – периферична
нейропатія, головний біль; часті – дисгевзія, погіршення пам’яті,
запаморочення.
З боку органів зору: часті – сухість очей,
кон’юнктивіт, нечіткість зору, збільшення сльозотечі.
З боку серця: часті – дисфункція лівого
шлуночка.
З боку судин: дуже часті – крововиливи;=
часті
– артеріальна гіпертензія.
З боку органів дихання, грудної клітки та
середостіння: дуже часті – носова кровотеча, кашель, задишка; нечасті – пульмоніт.
З боку шлунково-кишкового тракту: <=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>дуже часті – стом=
атит,
діарея, блювання, нудота, запор, сухість у роті, біль у животі; часті –
диспепсія, кровоточивість ясен.
З б=
оку
печінки і жовчовивідних шляхів: дуже часті – підвищення рівня трансаміназ; часті підв=
ищення
рівня лужної фосфатази в крові, підвищення рівня білірубіну в крові; нечасті
–гепатотоксичність, печінкова недостатність, вузлова регенеративна гіперпла=
зія,
портальна гіпертензія.
З б=
оку
шкіри та підшкірної клітковини: часті –висипання, свербіж, алопеція, розлади з боку
нігтів, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, кропив’янка.
З б=
оку
скелетно-м’язової системи і сполучної тканини: дуже часті – скелетно-м’язо=
вий
біль, біль у суглобах, біль у м’язах.
Заг=
альні
порушення і реакції у місці введення препарату: дуже часті – слабість, гаря=
чка,
астенія; часті – озноб, периферичні набряки; нечасті – екстравазація у місці
ін’єкції.
Тра=
вми,
отруєння та процедурні ускладнення: часті – інфузійні реакції; нечасті – легеневий
пневмоніт.
=
Опис
окремих побічних реакцій
Тро=
мбоцитопенія
У ході клінічних досліджень трастузумабу емтан=
сину
у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози тромбоцитопенія, або змен=
шена
кількість тромбоцитів, реєструвалася у 24,9 % пацієнтів і була найбільш
частою побічною реакцією, що призводила до припинення лікування (2,6 %=
).
Про тромбоцитопенію повідомлялося у 28,5 % пацієнтів, які отримували
трастузумаб емтансин у клінічних дослідженнях раннього раку молочної залози=
. Тромбоцитопенія
була найбільш частою з побічних реакцій усіх ступенів тяжкості та
≥ 3 ступеня, a також найбільш частою побічною реакцією, що
призводила до припинення лікування (4,2 %), переривання лікування та з=
меншення
дози. У більшості пацієнтів спостерігалися тромбоцитопенія 1 або 2 ступеня
(≥ 50 000/мм3), при цьому максимальне зниження ч=
исла
тромбоцитів спостерігалося на день 8; загалом число тромбоцитів підвищилася=
до
0 або 1 ступеня (≥ 75 000/мм3) до моменту введен=
ня
наступної запланованої дози. У ході клінічних досліджень частота випадків і
тяжкість тромбоцитопенії були вищими у пацієнтів монголоїдної раси. Незалеж=
но
від раси частота тромбоцитопенії 3 або 4 ступеня (< 50 000/мм<=
sup>3)
становила 8,7 % у пацієнтів із метастатичним раком молочної залози, які
отримували лікування трастузумабом емтансином, та 5,7 % у пацієнтів із=
раннім
раком молочної залози. Рекомендації щодо модифікації дози при тромбоцитопен=
ії
див. у розділах «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»=
.
Кро=
вотеча
Під час клінічних досліджень трастузумабу
емтансину про геморагічні події повідомлялося у 34,8 % пацієнтів із ме=
тастатичним
раком молочної залози, частота випадків тяжкої кровотечі
(≥ 3 ступеня) становила 2,2 %. Про геморагічні події у
пацієнтів із раннім раком молочної залози повідомлялося у 29 % пацієнт=
ів,
частота випадків тяжкої кровотечі (≥ 3 ступеня) становила 0,4 %,=
у
тому числі одна подія 5 ступеня. У деяких із цих випадків у пацієнтів була
тромбоцитопенія або вони отримували антикоагулянтну чи антитромбоцитарну
терапію; в інших випадках відомих додаткових факторів ризику не було. Були
зафіксовані випадки кровотечі з летальним наслідком у пацієнтів із метастат=
ичним
раком молочної залози та раннім раком молочної залози.
Під=
вищення
рівня трансаміназ
У ході проведення клінічних досліджень під час
лікування препаратом Кадсіла® спостерігалося підвищення рівня
трансаміназ в сироватці крові (1–4 ступеня) (див. розділ «Особливості
застосування»). Підвищення рівнів трансаміназ були, як правило, тимчасовими.
Також спостерігався кумулятивний вплив препарату Кадсіла® на рів=
ні
трансаміназ, і загалом з подальшим відновленням трансаміназ до початкового
рівня після припинення лікування. Підвищення рівня трансаміназ у ході кліні=
чних
досліджень було зареєстровано у 24,2 % пацієнтів; підвищення рівня АСТ і АЛ=
Т 3
або 4 ступеня – у 4,2 % і 2,7 % пацієнтів з метастатичним раком молочн=
ої
залози відповідно і зазвичай спостерігалося на початку циклів лікування (1–=
6). Про
підвищення рівнів трансаміназ повідомлялося у 32,4% пацієнтів із раннім рак=
ом
молочної залози. Про підвищення рівня трансаміназ 3 та 4 ступеня повідомлял=
ося
у 1,5 % пацієнтів з раннім раком молочної залози. Зазвичай події з боку печ=
інки
≥ 3 ступеня не асоціювалися з гіршими клінічними наслідками; результа=
ти
подальших обстежень демонстрували тенденцію до покращення показників, що да=
ло
змогу пацієнтам продовжувати участь у дослідженні і отримувати досліджуваний
препарат у тій самій або зменшеній дозі. Не спостерігалося зв’язку між експ=
озицією
трастузумабу емтансину (AUC), максимальною концентрацією в сироватці крові =
(Cmax),загальною
експозицією трастузумабу емтансину (AUC) чи Cmax DM1 і підвищенн=
ям
рівня трансаміназ. Рекомендації щодо модифікації дози при підвищенні рівня
трансаміназ див. у розділах «Спосіб застосування та дози» і «Особливості
застосування».
Дис=
функція
лівого шлуночка
У ході проведення клінічних досліджень під час
лікування трастузумабом емтансином про дисфункцію лівого шлуночка повідомля=
лося
у 2,2 % пацієнтів з метастатичним раком молочної залози. Більшість випадків
зниження фракції викиду лівого шлуночка були безсимптомними, 1 або 2 ступеня
тяжкості. Зниження фракції викиду лівого шлуночка 3 або 4 ступеня
спостерігалося у 0,4 % пацієнтів. В обсерваційному дослідженні (BO39807)
приблизно у 22 % (у 7 з 32) пацієнтів з метастатичним раком молочної
залози з вихідним рівнем фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) 40–49 %,
яким було розпочато лікування трастузумабом емтансином, спостерігалося зниж=
ення
ФВЛШ > 10 % від вихідного рівня та/чи застійна серцева
недостатність; у більшості пацієнтів спостерігалися інші серцево-судинні
фактори ризику. Інформацію щодо модифікації дози у разі зниження ФВЛШ див. у
таблиці 2 у розділі «Спосіб застосування та дози» та у розділі «Особливості=
застосування».
Пер=
иферична
нейропатія
У ході клінічних досліджень трастузумабу емтан=
сину
було зареєстровано випадки периферичної нейропатії, головним чином 1 ступен=
я,
які були представлені переважно сенсорною нейропатією. У пацієнтів з
метастатичним раком молочної залози загальна частота випадків периферичної
нейропатії становила 29,0 % і ≥ 2 ступеня – 8,6 %. У
пацієнтів із раннім раком молочної залози загальна частота випадків
периферичної нейропатії становила 32,3 % і ≥ 2 ступеня –
10,3 %.
Інф=
узійні
реакції
Інфузійні реакції характеризуються наявністю
одного або декількох із таких симптомів: гіперемія, озноб, гіпертермія,
задишка, артеріальна гіпотензія, свистяче дихання, бронхоспазм і тахікардія.
Під час клінічних досліджень трастузумабу емтансину про інфузійні реакції
повідомлялося у 4 % пацієнтівз метастатичним раком молочної залози, при цьо=
му
було повідомлено про 6 випадків інфузійних реакцій 3 ступеня тяжкості. Про
інфузійні реакції 4 ступеня не повідомлялося. Про інфузійні реакції
повідомлялося у 1,6 % пацієнтів із раннім раком молочної залози, при цьому =
про
події 3 або 4 ступеня не повідомлялося. У більшості пацієнтів ці реакції ми=
нали
протягом проміжку часу від кількох годин до однієї доби після припинення
інфузії. У ході клінічних досліджень не спостерігалося зв’язку із дозою.
Рекомендації щодо модифікації дози при виникненні інфузійних реакцій див. у
розділах «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування».
Реа=
кції
підвищеної чутливості
Про реакції підвищеної чутливості у ході кліні=
чних
досліджень повідомлялося у 2,6 % пацієнтів з метастатичним раком молочної
залози. Про реакції гіперчутливості повідомлялося у 2,7 % пацієнтів із
РРМЗ, 3 або 4 ступеня – у 0,4 % пацієнтів. При цьому повідомлялося про
один випадок реакції підвищеної чутливості 3 ступеня і про один випадок реа=
кції
підвищеної чутливості 4 ступеня. Загалом більшість реакцій підвищеної
чутливості були легкого або середнього ступеня тяжкості і зникали на тлі
лікування. Рекомендації щодо модифікації дози при виникненні реакцій підвищ=
еної
чутливості див. у розділах «Спосіб застосування та дози» і «Особливості
застосування».
Іму=
ногенність
Як і всі білки, що мають терапевтичний ефект,
трастузумаб емтансин має потенціал для імунної відповіді. Загалом 1243 паці=
єнти
в семи клінічних дослідженнях були обстежені в різні моменти часу щодо
відповіді на застосування трастузумабу емтансину у вигляді утворення
антитерапевтичних антитіл (АТА). У 5,1 % пацієнтів (63 із 1243) була
позитивна реакція на антитіла до трастузумабу емтансину в одній або декільк=
ох
точках часу після введення дози препарату. У дослідженнях I та II фази у
6,4 % (24/376) пацієнтів були виявлені антитіла до трастузумабу емтанс=
ину.
У дослідженні EMILIA (TDM4370g/BO21977) у 5,2 % (24/466) пацієнтів були
виявлені антитіла до трастузумабу емтансину, з них у 13 пацієнтів також були
виявлені нейтралізуючі антитіла. У дослідженні KATHERINE (BO27938) у 3,7&nb=
sp;%
(15/401) пацієнтів були виявлені антитіла до трастузумабу емтансину, з них у 5 пацієнтів також були виявлені
нейтралізуючі антитіла. Через низьку частоту виявлення антитерапевтичних
антитіл неможливо зробити висновок щодо впливу антитіл до трастузумабу
емтансину на фармакокінетику, безпеку та ефективність застосування трастузумабу емтансину.
Екс=
травазація
Під час клінічних досліджень трастузумабу
емтансину спостерігалися реакції, вторинні до екстравазації. Ці реакції заз=
вичай
були легкого або середнього ступеня тяжкості і включали еритему, болісність,
подразнення шкіри, біль або набряк у місці інфузії. Такі реакції частіше
спостерігалися протягом 24 годин після інфузії. Під час післяреєстраційного
застосування спостерігались випадки ураження або некрозу епідермісу після
екстравазації протягом днів/тижнів після інфузії. На сьогодні невідоме
специфічне лікування екстравазації, спричиненої трастузумабом емтансином (д=
ив.
розділ «Особливості застосування»).
Відхилення лабораторних
показників від норми
У таблицях 3 і 4 наведено інформацію про
відхилення лабораторних показників від норми, що спостерігалися у пацієнтів,
які отримували лікування препаратом Кадсіла®, у ході проведення
клінічного дослідження TDM4370g/BO21977/EMILIA та дослідження BO27938/KATHE=
RINE.
Таблиця 3
Від=
хилення
лабораторних показників від норми, що спостерігалися у пацієнтів, які брали
участь у дослідженні TDM4370g/BO21977/EMILIA
|
Показники |
Трастузумаб емтансин (N=
=3D490) |
||
|
Всі ступені % |
Ступінь 3 % |
Ступінь 4 % |
|
|
Печінкові параметри |
|||
|
Підвищення рівнів білірубіну |
21 |
< 1 |
0 |
|
Підвищення рівня АСТ |
98 |
8 |
< 1 |
|
Підвищення рівня АЛТ |
82 |
5 |
< 1 |
|
Гематологічні параметри |
|||
|
Зниження кількості тромбоцитів |
85 |
14 |
3 |
|
Зниження рівня гемоглобіну |
63 |
5 |
1 |
|
Зниження кількості нейтрофілів |
41 |
4 |
< 1 |
|
Калій |
|||
|
Зниження рівня калію |
35 |
3 |
< 1 |
Таблиця 4
Від=
хилення
лабораторних показників від норми, що спостерігалися у пацієнтів, які брали
участь у дослідженні BO27938/KATHERINE
|
Показники |
Трастузумаб емтансин (N=3D740) |
||
|
Всі ступені % |
3 ступеня (%) |
4 ступеня (%) |
|
|
Печінкові показники |
|||
|
Підвищення рівня білірубіну |
11 |
0 |
0 |
|
Підвищення рівня AСT |
79 |
<1 |
0 |
|
Підвищення рівня AЛT |
55 |
<1 |
0 |
|
Гематологічні показники |
|||
|
Зменшення кількості тромбоцитів |
51 |
4 |
2 |
|
Зниження рівня гемоглобіну |
31 |
1 |
0 |
|
Зменшення кількості нейтрофілів |
24 |
1 |
0 |
|
Калій |
|||
|
Зниження рівня калію |
26 |
2 |
<1 |
Термін придатності.
3 роки.
Умо=
ви
зберігання.
Зберігати
Несумісність.
Не слід використовувати розчин глюкози (5 %),
оскільки він призводить до агрегації білка.
Трастузумаб емтансин не слід змішувати або
розводити з іншими препаратами, за винятком вказаних у розділі «Спеціальні
інструкції для застосування».
Упа=
ковка.
Флакон об’ємом 15 мл (для дозування препарату =
100
мг) або об’ємом 20 мл (для дозування препарату 160 мг) з безбарвного скла
гідролітичного класу 1 за Європейською фармакопеєю, герметизований гумовою
ламінованою пробкою з подальшим обтиском алюмінієвим ковпачком, забезпечений
пластмасовим диском, що відкривається. По 1 флакону у картонній коробці.
Кат=
егорія
відпуску.
За рецептом.
Вир=
обник.
Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд
Міс=
цезнаходження
виробника та адреса місця провадження його діяльності.
Вурмісвег, 4303 Кайсераугст, Швейцарія