ІНСТРУКЦІЯ<= o:p>

для медично= го застосування лікарського засобу

<= /p>

ЛЕВОНОРГЕСТ= РЕЛ

(LEVONORGESTREL)

<= /p>
Склад:

діюча речовина: левоноргес= трел;

1 таблетка містить левоноргестрелу (мікронізова= ного) 0,75 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, крохмаль картопляний,= тальк очищений, магнію стеарат.

Лікарська форма. Таблетки.<= o:p>

Основні фізико-хімічні властивості: круглі плоскі білі або майже білі таблетки зі скошеними краями, з гравіруванням «LN» з одного боку та «1» – з ін= шого боку.

Фармакотера= певтична група. Статеві гормони і модулятори статевої системи. Екстрені контрацептиви. = Код АТХ G03A D01.

Фармакологі= чні властивості.=

Фармакодина= міка.

Механізм дії

Точний механізм дії левоноргестрелу невідомий. Вважається, що при рекомендованому режимі прийому левоноргестрел діє головн= им чином шляхом запобігання овуляції і заплідненню, якщо статевий акт має місц= е у передовуляторну фазу менструального циклу, тобто коли імовірність запліднен= ня найвища. Левоноргестрел не ефективний, якщо процес імплантації вже розпочав= ся.

Клінічна ефективність та безп= ека

У більш ранньому клінічному дослідженні (Lancet 1998; 352: 428-433), у якому левоноргестрел приймали у вигляді двох доз по = 750 мкг з інтервалом у 12 годин, частота настання вагітності становила 1,1 % (11/976).

Частота настання вагітності зростала зі збільше= нням часу до початку лікування після статевого акту (0,4 % [2/450] протягом 24 г= один, 1,2 % [4/338] — від 25 до 48 годин, 2,7 % [5/187] – від 49 до 72 годин).

Результати рандомізованого подвійного сліпого клінічного дослідження, проведеного у 2001 році (Lancet 2002: 360: 1803-181= 0), продемонстрували, що при прийомі протягом 72 годин після незахищеного стате= вого акту 1 таблетки левоноргестрелу 1500 мкг або одночасно 2 таблеток по 750 мгк частота настання вагітності склала 1,34 % (16/1 198) (порівняно з 1,69 % [2= 0/11 832] при прийомі двох таблеток по 750 мкг з інтервалом 12 годин). Відміннос= тей у частоті настання вагітності у жінок, які приймали препарат на третій чи четвертий день після незахищеного статевого акту, немає (p > 0,2).<= /o:p>

Метааналіз трьох досліджень Всесвітньої організ= ації охорони здоров’я (ВООЗ) (Von Hertzen та ін., 1998 і 2002; Dada та ін., 2010) показав, що частота настання вагітності при застосуванні левоноргестрелу становить 1,01 % (59/5 863), тобто він запобігає вагітності у 99 % випадків (порівняно з очікуваною частотою настання вагітності приблизно 8 % у разі відсутності екстреної контрацепції).

Дані щодо впливу надмірної маси тіла/високого індексу маси тіла (ІМТ) на ефективність контрацепції є обмеженими та непереконливими. У трьох дослідженнях ВООЗ не було виявлено тенденції до зниження ефективності зі збільшенням маси тіла/ІМТ (див. таблицю 1), тоді я= к у двох інших дослідженнях (Creinin et al., 2006 і Glasier et al., 2010) спостерігалося зниження ефективності контрацепції при збільшенні маси тіла = або ІМТ (див. таблицю 2). Обидва метааналізи не включали прийом левоноргестрелу пізніше 72 годин після незахищеного статевого акту (тобто застосування не за призначенням) та випадків незахищеного статевого акту після прийому левоноргестрелу (щодо фармакокінетичних досліджень у жінок з ожирінням див. розділ «Фармакокінетика»).

Таблиця 1

Метааналіз трьох досліджень ВООЗ (Von Hertzen et al., 1998. and 2002; Dada et al., 2010)

І= МТ (кг/м²)	Н= изька маса тіла (= 0–18,5)	Н= ормальна маса тіла (= 18,5–25)	Н= адмірна маса тіла (= 25–30)	О= жиріння (= ≥ 30)
Загальна кількість	6= 00	3952	1051	256
Кількість вагітностей	1= 1	39	6=	3=
Частота вагітностей	1,83 %	0,99 %	0,57 %	1,17 %
Довірчий інтервал	0,92–3,26	0,70–1,35	0,21–1,24	0,24–3,39

Таблиця 2

Метааналіз досліджень (Creinin et al., 2006 та Glasier et al., 2010)

І= МТ (кг/м²)	Н= изька маса тіла (= 0–18,5)	Н= ормальна маса тіла (= 18,5–25)	Н= адмірна маса тіла (= 25–30)	О= жиріння (= ≥ 30)
Загальна кількість	6= 4	9= 33	3= 39	2= 12
Кількість вагітностей	1=	9=	8=	1= 1
Частота вагітностей	1,56 %	0,96 %	2,36 %	5,19 %
Довірчий інтервал	0,04–8,40	0,44–1,82	1,02–4,60	2,62–9,09

При рекомендованому режимі дозування левоноргес= трел суттєво не впливає на фактори згортання крові, ліпідний і вуглеводний обмін= .

Педіатрична популяція

У проспективному обсерваційному (спостережному) дослідженні було показано, що з 305 випадків застосування таблеток левоноргестрелу для екстреної контрацепції вагітність настала в 7 випадках,= що призвело до загальної частоти неефективності 2,3 %. Частота неефективності у жінок віком до 18 років (2,6 % або 4/153) була порівнювана з частотою неефективності у жінок віком від 18 років (2,0 % або 3/152).

Фармакокіне= тика.

Абсорбція <= /u>

При пероральному прийомі левоноргестрел швидко і практично повністю всмоктується.

Абсолютна біодоступність левоноргестрелу станов= ила майже 100 % від прийнятої дози.

Результати фармакінетичного дослідження, проведеного за участю 16 здорових жінок, показали, що після прийому разової дози левоноргестрелу 1,5 мг максимальна концентрація (С_max) в сироватці крові становила 18,5 нг/мл через 2 години.

Розподіл

Левоноргестрел зв'язується із сироватковим альб= уміном та глобуліном, що зв'язує статеві гормони (ГЗСГ). Лише приблизно 1,5 % від загального рівня в сироватці крові знаходяться у вигляді вільного стероїду,= а 65 % специфічно зв'язані з ГЗСГ.

Приблизно 0,1 % дози, прийнятої матір’ю, може потрапити через грудне молоко немовляті.

Метаболізм =

Метаболізм левоноргестрелу відбувається метаболічними шляхами, характерними для стероїдів – гідроксилювання у печін= ці та виведення у вигляді глюкуронідних кон'югатів.

Фармакологічно активні метаболіти невідомі.

Виведення <= /u>

Після досягнення максимального рівня у сироватці крові концентрація левоноргестрелу знижується, а середній період напіввивед= ення становить приблизно 26 годин.

Левоноргестрел виводиться у вигляді метаболітів= і не виводиться у незміненому вигляді.

Метаболіти левоноргестрелу виводяться приблизно= у рівних пропорціях із сечею та калом.

Фармакокінетика у жінок з ожирінням

Фармакокінетичне дослідження показало, що концентрація левоноргестрелу знижується у жінок з ожирінням (ІМТ ≥ 30 кг/м²) (зниження C_max та AUC_0-24приблизно на 50= %) порівняно з жінками з нормальним ІМТ (< 25 кг/м²) (Praditpan et al., 2017). В іншому дослідженні також повідомлялося про зниження C_max левоноргестрелу приблизно на 50 % у жінок з ожирінням порівняно з жінками з нормальним ІМТ, тоді як подвоєння дози (3 мг) у жінок з ожирінням забезпечу= вало рівень концентрації в плазмі крові, подібний до того, що спостерігався у жі= нок з нормальним ІМТ, які приймали 1,5 мг левоноргестрелу (Edelman et al., 2016= ). Клінічна значущість цих даних неясна.

Доклінічні дані з безпеки

Експеримент= и на тваринах з левоноргестрелом показали вірилізацію плодів жіночої статі при високих дозах.

Результати стандартних доклінічних досліджень хронічної токсичності, мутагенності та канцерогенності не виявили особливої небезпеки для людини, крім тієї інформації, яку включено до інших розділів інструкції для медичного застосування.

<= /p>

Клінічні характеристики.=

Показання.

Екстрена контрацепція протягом 72 годин після незахищеного статевого = акту або в разі, якщо використаний метод контрацепції був ненадійним.=

Протипоказа= ння.=

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Метаболізм левоноргестрелу посилюється при одночасному застосуванні препаратів, які є індукторами печінкових ферментів, переважно індукторами ферментної системи CYP3A4. При одночасному застосуванні з ефавіренцем було виявлено зниження р= івня левоноргестрелу в плазмі крові (AUC) приблизно на 50 %.

До препарат= ів, які, як припускається, мають подібну здатність знижувати рівень левоноргест= релу у плазмі крові, належать барбітурати (у т. ч. примідон), фенітоїн, карбамазепін, препарати звіробою (H= ypericum perforatum), рифампіцин, ритонавір, рифабутин, гризеофульвін.

Жінкам, які приймали протягом останніх 4 тижнів індуктори мікросомальних печінкових фер= ментів, у разі необхідності екстреної контрацепції слід розглянути питання про застосування негормональних екстрених контрацептивів (наприклад, мідної ВМС= ). Прийом подвійної дози левоноргестрелу (наприклад, 3 мг левоноргестрелу прот= ягом 72 годин після незахищеного статевого акту) може бути прийнятним для тих жі= нок, які не мають можливості або не бажають використовувати мідну ВМС, хоча ця специфічна комбінація (подвійна доза левоноргестрелу при одночасному застосуванні індукторів мікросомальних печінкових ферментів) не досліджувал= ася.

Лікарські засоби, що містять левоноргестрел, можуть підвищувати токсичність циклоспор= ину у зв'язку з можливим пригніченням його метаболізму.

Особливості застосування.

Екстрена контрацепція – це метод, який можна використовувати епізод= ично. Вона в жодному разі не повинна замінювати регулярну контрацепцію.

Екстрена контрацепція не у всіх випадках запобігає настанню вагітності.

Якщо є сумніви щодо часу незахищеного статевого акту або якщо з моменту незахищеного статевого акту минуло більше ніж 72 години протягом цього ж менструального циклу, то існує ймовірність того, що зачаття вже відбулося. У зв'язку з цим застосування препарату при повторному статевому акті може бути неефективним щодо запобіг= ання вагітності. Якщо менструальний цикл затримується більше ніж на 5 днів або я= кщо в день очікуваної менструації спостерігається незвична кровотеча, або якщо є інші підстави припустити настання вагітності, то необхідно виключити вагітність.

Якщо вагітність настала п= ісля застосування препарату, необхідно враховувати можливість позаматкової вагіт= ності. Абсолютна імовірність позаматкової вагітності низька, оскільки лікарськ= ий засіб запобігає овуляції та заплідненню. Позаматкова вагітність може розвиватися, незважаючи на маткову кровотечу.

Таким чином, препарат не слід застосовувати пацієнткам із ризиком розвитку позаматкової вагітності (сальпінгіт або позаматкова вагітність в анамнезі).

Препарат не рекомендується застосовувати пацієнткам із тяжкими порушенням функції печінки.<= /span>

Ефективність препарату мо= же знижуватися при тяжких синдромах мальабсорбції, таких як хвороба Крона.

Після прийому лікарського засобу зазвичай не порушується регулярність та характер менструації. Іноді менструація може починатися на кілька днів раніше чи пізніше звичайного строку. Жінкам реком= ендовано відвідати лікаря, щоб підібрати і почати використовувати один з методів регулярної контрацепції. Якщо кровотеча відміни не настає протягом наступно= го періоду без таблеток після застосування препарату і після застосування регулярної гормональної контрацепції, то слід виключити вагітність.

Повторне застосування препарату протягом одного менструального циклу не рекомендується у зв'язку з можливістю порушення циклу.

Є обмежені та непереконливі дані про те, що контрацептивна ефективність левоноргестрелу може знижуватися зі збільшенням маси тіла або ІМТ (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика»). Ус= ім жінкам, незалежно від їх маси тіла та ІМТ, слід якомога раніше після незахищеного статевого акту прийняти засоби екстреної контрацепції.

Лікарський засіб не настільки ефективний, як за= сіб регулярного методу контрацепції, і його можна застосовувати тільки в екстре= них випадках. Жінкам, які звертаються з п= риводу повторної екстреної контрацепції, слід порекомендувати використовувати довгострокові методи контрацепції.

Застосування екстреної контрацепції не замінює необхідних запобіжних заходів, пов'язаних із захист= ом від захворювань, що передаються статевим шляхом.

Цей лікарський засіб містить лактозу. Пацієнтам= із рідкими спадковими порушеннями толерантності до галактози, непереносимістю лактози або синдромом мальабсорбції глюкози-галактози не слід застосовувати= цей препарат.

Застосуванн= я у період вагітності або годування груддю.

Вагітність<= /u>

Препарат не слід застосовувати у період вагітності. Препарат не спричиняє переривання вагітності.

У разі продовження вагітності обмежені дані епідеміологічних досліджень свідчать п= ро відсутність несприятливого впливу на плід, але клінічних даних про потенцій= ні наслідки для плода при застосуванні доз, що перевищують 1,5 мг левоноргестр= елу, немає.

Годування груддю

Левоноргестрел виділяється у грудне молоко. Потенційний вплив левоноргестрелу на немовлят можна знизити, якщо жінка, що годує груддю, буде приймати таблетки одразу після годування, уникаючи годув= ання після кожного прийому лікарського засобу принаймні протягом 8 годин.

Фертильність

Левоноргест= рел підвищує ймовірність порушень менструального циклу, що в деяких випадках може призве= сти до більш ранньої або більш пізньої овуляції. Ці зміни можуть впливати на да= ти зачаття, проте даних щодо фертильності у довгостроковій перспективі немає.

Здатність впливати на швидкіс= ть реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень з вивчення можливого впливу на здатність керувати автотранспортом або іншими робочими механізмами не проводили.

Спосіб застосування та дози.

Для перорального застосування.

2 таб= летки слід прийняти одночасно якомога швидше, бажано протягом 12 годин та не пізн= іше 72 годин після незахищеного статевого акту (див. розділ «Фармакодинаміка»).=

Якщо протягом 3 годин після прийому таблетки ви= никає блювання, слід негайно прийняти ще 2 таблетки одночасно.<= /p>

Жінкам, які протягом останніх 4-х тижнів прийма= ли індуктори мікросомальних печінкових ферментів і яким необхідна екстрена контрацепція, рекомендується використовувати негормональні методи екстреної контрацепції, тобто мідну ВМС, або прийняти подвійну дозу левоноргестрелу (тобто 4 таблет= ки одночасно) для жінок, які не можуть або не бажають використовувати мідну ВМС (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємоді= й»).

Лікарський засіб можна застосовувати у будь-якій фазі менструального циклу за умови відсутності затримки менструальної кровотечі.

Після застосування екстреної контрацепції рекомендується використовувати місцевий= бар’єрний метод (наприклад, презерватив, мембрану, сперміцид, цервікальний ковпачок) = до початку наступної менструації. Застосування лікарського засобу не є протипоказанням для продовження регулярної гормональної контрацепції. =

Діти.

Лікарський засіб не призначений для застосування дітям препубертатного віку за показан= ням екстрена контрацепція.

Передозування.

Даних про серйозні побічні реакції після прийому великих доз левоноргестрелу немає. Передозування може спричинити нудоту і кровотечі відміни. Специфічного антидоту немає, лікування симптоматичне.

Побічні реакції.

Найчастішим небажаним ефектом при застосуванні = левоноргестрелу була нудота.

Таблиця 3

Клас системи органів	Частота
Дуже част= о (> 10 = %)	Часто (від >= 1 % до < 10 %)
З боку нервової системи	головний біль	запаморочення
З боку травного тракту	нудота, біль у нижніх відділах живота	діарея, блювання
З боку репродуктивної системи та молочної зал= ози	кровотеча, не пов'язана з менструацією*	затримка менструації більше ніж на 7 днів**,<= o:p> нерегулярні ментруації, болючість у молочних залозах
<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK'>Загальні розлади та реакції в місці введення	втомлюваність

*Характер кровотечі може дещо змінитися, однак у більшості жінок наступ= на менструація починається в межах 5‒7 днів від очікуваного терміну.

**Якщо наступна менструація затримується більше ніж на 5 днів, слід вик= лючити вагітність.

За даними постмаркетингових спостережень додатково повідомлялося про такі побічні реакції:

З боку трав= ного тракту:

дуже рідко (< 1/10000): біль у животі.<= /o:p>

З боку шкір= и та підшкірних тканин:

дуже рідко (< 1/10000): висипання, кропив’ян= ка, свербіж.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз:=

дуже рідко (< 1/10000): біль у ділянці таза, дисменорея.

Загальні розлади та реакції в місці введення:=

дуже рідко (< 1/10000): набряк обличчя.=

Повідомлення щодо підозрюваних побічних реакцій

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значенн= я. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосув= анні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: <= /span>https://aisf.dec.gov.ua.=

<= /p>

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не = вище 25 °C у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 2 таблетки у блістері, по 1 блістеру у карто= нній коробці.

Категорія відпуску. За рецепто= м.

Виробник. <= o:p>

Стерил-Джен Лайф Сайєнсиз (П) Лтд.

Місцезнаход= ження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

№ 45, Мангалам Мейн Роуд, Вілліанур Комм’юн, Пудучеррі, 605110, Індія.