ІНСТРУК = 62;ІЯ

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

ДЕПАК= 030;Н ХРОНО^Ò 500 мг<= /b>

(DEPAKINE CHRONO^Ò 500 mg)

Склад:

діюч&#= 1110; речовини: вальпр&#= 1086;ат натрію та вальпроєва кислота;

1 таблетка містить вальпроату натрію 333 мг, вk= 2;льпроєвої кислоти 145 мг (що еквівалентl= 5;о вальпроату натрію 500 мг);<= /span>

= 076;опоміжні речовини: = 075;іпромелоза, етилцелюлоk= 9;а, кремнію діоксид колоїдний водний, кремнію діоксид кол = 86;їдний безводний, сахарин натрію;

оболонк= а: гіпромелозk= 2;, поліетиленk= 5;ліколь, тальк, титан= 091; діоксид (Е 171), поліакрилаm= 0;на дисперсія.

= 051;ікарська форма. Табл= 077;тки, вкриті плівковою оболонкою, пролонговаl= 5;ої дії.

Осно&#= 1074;ні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: до= 074;гасті, майже білі таблетки, з розподільчl= 6;ю рискою, вкриті плівковою оболонкою.

Фарм&#= 1072;котерапевт= ична група.

Протиепіле&= #1087;тичні засоби. Код АТХ N03A G01.

Ф&= #1072;рмакологіч= ;ні властивостo= 0;.

= &= #1060;армакодина= ;міка.

Фармак= ;ологічна активність вальпроату = 89;прямована переважно н = 72; центральну нервову систему. Він демонструє протисудомl= 5;і властивостo= 0; щодо широкого спектра судом у твар= 080;н та епілепсі= 11; у людей.

В експерименm= 0;альних і клінічних дослідженнn= 3;х було виявлено 2 механізми протисудомl= 5;ої дії вальпроату.

Перший – прямий фармакологo= 0;чний ефект, що зал&#= 1077;жить від концентрацo= 0;ї вальпроату = 91; плазмі кров= 10; та тканинах головного мозку.

Другий – непрямий – можливо, пов’язаний із метаболі = 90;ами вальпроату, які залишаютьсn= 3; в головному мозку, або з модифікаціn= 3;ми нейромедіаm= 0;орів, або з прямою дією на мембрану.

Найімо= ;вірнішою є гіпотеза, що після введення вальпроату підвищуєтьl= 9;я рівень гамм = 72;-аміномасля&= #1085;ої кислоти (ГАМК).

= В ході фармакологo= 0;чних досліджень на тваринах було показано, що вальпроат натрію має протисудомl= 5;і властивостo= 0; на різних мо= 076;елях експерименm= 0;альної епілепсії (з генералізоk= 4;аними та фокальними судомами).

А= налогічно в ході досліджень було показа = 85;о, що вальпроа = 90; натрію чинить протиепілеl= 7;тичну дію при різних формах епілепсії у = 083;юдини. Імовірн= 086;, ця дія базується н = 72; ГАМК-ергічн= 10;й (опосередко = 74;аній гамма-аміно = 84;асляною кислотою) активності, яка попереджає або обмежує дифузію розрядів. Активною формою валь = 87;роату натрію, яка застосовуєm= 0;ься внутрішньоk= 4;енно або перорально, = 108; вальпроєва кислота.

= У ході деяких досліджень in vitro було помічено, що вальпроат натрію може стимулюватl= 0; реплікацію ВІЛ-1, однак цей ефект є слабким і в більшості досліджень не був відтв= 086;рюваним. Клінічні наслідки такого ефекту для пацієнтів, інфікованиm= 3; вірусом ВІЛ-1, невідомі. При застосуванl= 5;і вальпроату натрію паці= 08;нтам, інфікованиl= 4; вірусом ВІЛ-1, слід брати д= 086; уваги цю інформацію для правильної інтерпретаm= 4;ії результатіk= 4; аналізу вірусного навантаженl= 5;я.

= Вальпроат зменшує тривалість проміжних ф = 72;з сну з одночасним збільшенняl= 4; фази повіль = 85;ого сну.

Фарм&#= 1072;кокінетика.

Різні фармакокінk= 7;тичні дослідженнn= 3;, проведені і = 79; застосуванl= 5;ям вальпроату, показали такі результати.=

= Після пероральноk= 5;о прийому препарату Д = 77;пакін Хроно^Ò 500 мг йог= 086; біодоступнo= 0;сть у плазмі крові набли = 78;ається до 100 %.

= У плазм&= #1110; крові препарат Депакін Хроно^Ò 500 мг знаходитьсn= 3; у формі вальпроєвоo= 1; кислоти. Абсорбція препарату Депакін Хроно^Ò 500 мг, таблеток, вкритих плі = 74;ковою оболонкою, пролонговаl= 5;ої дії, у шлунково-ки = 96;ковому тракті починаєтьсn= 3; одразу і має &#= 1088;івномірний і подовжени = 81; характер. Завдяки цьому досягаєтьсn= 3; відсутністn= 0; піків плазм = 86;вої концентрацo= 0;ї діючої речовини і к= 088;аще підтриманнn= 3; терапевтичl= 5;их концентрацo= 0;й вальпроєвоo= 1; кислоти в часі.

= Р&#= 1086;зподіл. <= /span>Об’єм розподілу вальпр&#= 1086;євої кислоти= обмежений в основному кров’ю та позаклітинl= 5;ими рідинами, що швидко оновлюютьсn= 3;. Вальпроат проникає у цереброспіl= 5;альну рідину та тканини головного мозку. Інфор= 084;ацію щодо проникненнn= 3; через плацентарнl= 0;й бар’єр див. у &= #1088;озділі «Застосуваl= 5;ня у період вагітності або годуван = 85;я груддю».

= Вальпр&#= 1086;ат проникає через плацентарнl= 0;й бар’єр= як у тварин, так і в людей: =

<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'>-      =    &#= 1091; тварин вальпроат проникає через плаце = 85;тарний бар’єр у так= 110;й же кількост= 10;, як і в людини; =

<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'>-      =    &#= 1074; декількох публікаціяm= 3; оцінюваласn= 3; концентрацo= 0;я вальпроату = 74; пуповинній крові новонароджk= 7;них під час пологів у жі= 085;ок: концентрацo= 0;я вальпроату = 74; сироватці пуповинної крові, що відповідалk= 2; концентрацo= 0;ї вальпроату = 74; сироватці крові плода, була однаковою або дещо перевищуваl= 3;а таку в сироватці крові матер= 10;.

= Період напіввиведk= 7;ння становить 15–= ;17 годин.

= Зв’язу&#= 1074;ання з білками крові відбуваєтьl= 9;я в основному = 079; альбуміном = 10; є дозозалежнl= 0;м та насичуваниl= 4;. При загальній концентрацo= 0;ї вальпроєвоo= 1; кислоти у плазмі крові 40–100 мг/л частка її вільної фракції становить зазвичай 6–15 %. У пацієнті= 074; з нирковою недостатніl= 9;тю існує тенденція д = 86; збільшення частки незв’язаноo= 1; фракції через зниження рівнів альб = 91;міну, а отже, і кількості наявних місць зв’яз = 91;вання.

= Концен&#= 1090;рація вальпроєвоo= 1; кислоти у спинномозкl= 6;вій рідині подібна до концентрацo= 0;ї її вільної фракції у плазмі кров= 10; (близько 10 %).

= Вальпр&#= 1086;єва кислота виводиться при діалізі, але об’єм виведеної фракції значно змен = 96;ується через її зв’язуваннn= 3; з альбуміно = 84; (близько 10 %). <= /o:p>

Вал= 100;проат натрію проникає через плацентарнl= 0;й бар’єр. Вальпроєва кислота проникає у грудне молоко (1–10 % від загальної концентрацo= 0;ї в сироватці крові) жінок, які отримували препарат = 44;епакін Хроно^Ò 500 мг у період лактації.=

Мак= 089;имальна концентрацo= 0;я у плазмі крові за умови застосуванl= 5;я натще досягаєтьсn= 3; в середньому через 5–7 годин після застосуванl= 5;я препарату. Ц= 110; часові інтервали можуть збільшуватl= 0;ся на 2–4 години, якщо препарат приймати пі = 76; час вживанн= 03; їжі.

Піс= 083;я початку тривалої терапії препаратом Депакін Хроно^Ò 500 мг рівноважна концентрацo= 0;я вальпроєвоo= 1; кислоти в сироватці крові досягаєтьсn= 3; приблизно через 3–4 дні, у деяких випадках – через триваліший період часу.

Мініма= 083;ьна концентрацo= 0;я вальпроату = 74; сироватці крові, необхідна для терапевтичl= 5;ого ефекту, зазвичай становить 40–= ;50 мг/л. Т= ерапевтичнk= 2; плазмова концентрацo= 0;я вальпроєв = 86;ї кислоти з = 72;звичай знаходитьсn= 3; в діапазоні 40–100 мг/л (278–694 мкмоль/л). <= span style=3D'mso-fareast-font-family:"MS Mincho";mso-ansi-language:UK;mso-bidi-= font-weight: bold'>У разі необхідносm= 0;і досягнення більш висок = 86;ї концентрацo= 0;ї потрібно зважити очі = 82;увану користь та вірогіднісm= 0;ь розвитку по = 73;ічних ефектів, особливо дозозалежнl= 0;х. Якщо загальна плазмова концентрацo= 0;я вальпроєв = 86;ї кислоти утримуєтьсn= 3; на рівні вищ= 077; 150 мг/л (1040 мкмоль/л), то д= обову дозу препарату слід зменшити.=

Метаболіз = 84;. Де&= #1087;акін Хроно^Ò 500 мг метаболізуn= 8;ться головним чином у печі= 085;ці. Основними метаболічнl= 0;ми шляхами є гл= 102;куронідаці&= #1103; та бета-окисле = 85;ня. На відміну від більшості інших протиепілеl= 7;тичних засобів, вальпроат натрію не пр= 080;скорює ані власне розщепленнn= 3;, ані розщепл = 77;ння інших речовин, таких як естроген та = 087;рогестерон.= Ця властивістn= 0; знаходить своє відображенl= 5;я у відсутностo= 0; будь-якого індукуючогl= 6; впливу на ферменти, що беруть участь у сис= 090;емі цитохрому P450. Існує більше 10 відомих метаболітіk= 4;, деякі з яких продемонстl= 8;ували протисудомl= 5;і властивостo= 0; під час досліджень на тваринах. Основним шляхом метаболізмm= 1; вальпроату = 08; глюкуронувk= 2;ння (приблизно 40 %), яке відбуваєтьl= 9;я переважно з = 72; участю ферментів UGT1A6, UGT= 1A9 і UGT2B7. Наявна ентерогепаm= 0;ична циркуляція.

Виведення. <= /span>При постійному застосуванl= 5;і вальпроєвоo= 1; кислоти її середній період напіввиведk= 7;ння з плазми крові у дорослих становить 10,6 г= ;одини (хоча він може знаходитисn= 3; в діапазоні від 5 до 20 годин), через що добову дозу необхідно розділяти н = 72; два прийоми. Препарат виводиться переважно нирками після метаболізмm= 1; шляхом кон’югації = 79; глюкуроновl= 6;ю кислотою т = 72; бета-окисле = 85;ня: 70 % − у формі глюкуронідm= 1; та ± 7 % − у вигляді нез = 84;іненої вальпроєвоo= 1; кислоти. Залишки реч = 86;вини виводяться через дихальні шляхи та з калом. Періо= 076; напіввиведk= 7;ння у недоношениm= 3; новонароджk= 7;них значно збільшуєтьl= 9;я, досягаючи 30–70 годин залежно від ступеня недоношеноl= 9;ті (тоді як він становить 20–30 годин у доно= 096;ених новонароджk= 7;них та немовлят упродовж першого місяця життя), та поступово досягає показників, характерниm= 3; для дітей та &#= 1076;орослих, тобто 8–22 години із середнім показником 12 годин.

Молекул= ;а вальпроату піддається діалізу, але гемодіаліз ефективний тільки стосовно вільної фракції вальпроату = 74; крові (прибл= 080;зно 10 %). Вальпроат не індукує ферменти ме = 90;аболічної системи цитохрому Р450; тому, на відм&#= 1110;ну від більшості інших протиепілеl= 7;тичних препаратів, він не прискорює н= 10; своєї власної деградації, ні деградації інших речов = 80;н, таких як естроген-пр = 86;гестагенов&#= 1110; засоби та пероральні антикоагулn= 3;нти.

= Екскре&#= 1090;ується вальпроєва кислота переважно нирками. Мал= 072; частка виводиться = 91; незміненомm= 1; вигляді, а більша частина введеної дози екскретуєтn= 0;ся у формі метаболітіk= 4;.

Кінетика в окремих гру = 87; пацієнтів<= /span>

= Ниl= 8;кова недостатніl= 9;ть. Зменшує&#= 1090;ься ступінь зв’язуваннn= 3; з альбуміно = 84;. Необхід= 085;о пам’ятати про можливість підвищення сироватковl= 6;ї концентрацo= 0;ї вільної фракції вальпроєвоo= 1; кислоти. У разі такого підвищення слід відповідно зменшити до = 79;у препарату.=

= &= #1055;ацієнти літнього віку. Спосте&#= 1088;ігалися зміни фармакокінk= 7;тичних параметрів, але вони не були особливо значущими. У зв’язку з ци= 084; дозу необхідно визначати н = 72; основі клінічної відповіді (тобто контр= 086;лю судом).

У порівнянні = 79; гастрорезиl= 9;тентною формою вальпроату ця лікарськ = 72; форма пролонговаl= 5;ої дії у еквівалентl= 5;их дозах демонструє такі характерисm= 0;ики:

·   зникнення латентного часу поглинання;

·   більш тривала абсорбція;=

·   ідентична біодоступнo= 0;сть;

·   нижчі загальна максимальнk= 2; концентрацo= 0;я у плазмі крові (C_max) і концентрацo= 0;я вільної фракції у плазмі кров= 10; (C_max приблизно н = 72; 25 % нижча з відносно стабільним плато через 4–14 годин після прийому препарату); цей ефект «згладжуваl= 5;ня піка» забез = 87;ечує більш стабільні і більш рівномірно = 88;озподілені у 24-годинному проміжку часу концен = 90;рації вальпроєвоo= 1; кислоти: при прийомі препарату двічі на доб= 091; у одній і тій самій дозі вираженістn= 0; коливань плазмових к = 86;нцентрацій знижується удвічі;

<= span class=3DFontStyle17>·   більш лінійна кореляція між дозою та загальною концентрацo= 0;єю у плазмі крові і конц= 077;нтрацією вільної фракції у плазмі кров= 10;.

Діти. У дітей з 10-річного віку клірен = 89; вальпроату подібний до такого у дор= 086;слих. У пацієнтів віком до 10 років систе = 84;ний кліренс вальпроату змінюється = 79; віком.

У новонароджk= 7;них та немовлят віком до 2 міс&= #1103;ців кліренс вальпроату знижений порівняно з = 082;ліренсом у дорослих і є найнижчим одразу післ= 03; народження. За результатаl= 4;и огляду медичної літератури період напіввиведk= 7;ння вальпроату = 91; немовлят віком до 2 місяців є дуже варіабельнl= 0;м – від 1 до 67 годин.

У дітей віком від 2 до = 10 років кліренс вальпроату на 50 % вищий, ні = 78; у дорослих.

Докліні= ;чні дані з безпеки

Дослідженн&= #1103; на тваринах показали, що вплив вальпроату in utero призводить до фізичних та функціоналn= 0;них порушень слухової системи у щурів та мишей.

In vitro вальпроат не виявляв мутагенногl= 6; впливу на бактерії аб = 86; зразки лімфоми мишей і не ак&#= 1090;ивував відновленнn= 3; ДНК у первинній культурі ге = 87;атоцитів щурів. Однак in vivo булl= 0; отримані суперечливo= 0; результати при застосу = 74;анні тератогеннl= 0;х доз у разі різних шлях= 10;в їх введення. Після пероральноk= 5;о введення, як= 080;й є переважни = 84; способом застосуванl= 5;я людині, вальпроат н = 77; викликав аберацій хромосом у кістковому мозку щурів або переважаючl= 0;х летальних ефектів у мишей. Внутрішньоm= 5;еревна ін’єкція вальпроату збільшувалk= 2; розриви ланцюгів ДН = 50; та хромосомні аберації у гризунів. Крім того, в опубліковаl= 5;их дослідженнn= 3;х повідомлялl= 6;ся про збільше = 85;ня обміну сестринськl= 0;ми хроматидамl= 0; у пацієнтів = 079; епілепсією, які зазнали впливу валь = 87;роату, порівняно з= 10; здоровими суб’єктами, які не отримували такого лікування. О= 076;нак були суперечливo= 0; результати при порівня = 85;ні даних, отриманих у пацієнтів з епілепсією, які проходили лікування вальпроатоl= 4;, з даними пацієнтів з епілепсією, які не отримували лікування. Клінічне значення ци = 93; висновків щодо ДНК/хромосо = 84; невідоме.=

Доклін&#= 1110;чні дані традиційниm= 3; досліджень = 82;анцерогенн&#= 1086;сті не виявляют= 00; особливого ризику для людини.

Репродукти= 074;на токсичністn= 0;

&= #1042;альпроат викликав тератогеннo= 0; ефекти (вади розвитку кількох систем органів) у мишей, щурів та кролів.

Повідо&#= 1084;лялося про порушення поведінки у = 087;отомства мишей та щурів в першому поколінні після внутрішньоm= 1;тробного впливу. У миш&#= 1077;й також спостерігаl= 3;ись певні поведінковo= 0; зміни у 2-му та 3-му поколіннях, хоча і менш виражені у 3-му поколінні, після гострого вн = 91;трішньоутр&#= 1086;бного впливу на перше покол= 10;ння тератогеннl= 0;ми дозами вальпроату. = 054;сновні механізми т = 72; клінічна значимість цих результатіk= 4; невідомі.

Фертильніс&= #1090;ь. У дослідженнn= 3;х су = 73;хронічної та хронічно= 11; токсич&#= 1085;ості при повторному введенні по = 74;ідомлялося про дегенераціn= 2;/атрофію яєчок або аномалії сперматогеl= 5;езу та зниження маси яєчок у дорослих щурів і соба= 082; після перор = 72;льного прийому в дозах 400 мг/кг/ добу і 150 мг/кг/добу відповідно, без спостер = 77;жуваного несприятлиk= 4;ого впливу на рівні 270 мг/кг/добу для яєчок у дорослих щу = 88;ів та 90 мг/кг/добу у дорослих собак. У дослідженнo= 0; фертильносm= 0;і на щурах вал= 100;проат у дозах до 350 мг/кг/добу не впливав на р= 077;продуктивн&= #1091; функцію самців. При застосуванl= 5;і максимальнl= 6; переносимиm= 3; доз (до 90 мг/кг/добу) впливу на чоловічі репродуктиk= 4;ні органи не відмічено. Зменшення маси яєчок спостерігаl= 3;ося лише при дозах із сильною токсичністn= 2; (від 240 мг/кг/добу внутрішньоm= 5;еревно або внутрішньоk= 4;енно) без пов’язаних гістопатолl= 6;гічних змін. Результат чутливості яєчок до впливу вальпроатіk= 4; для педіатр = 80;чної популяції щурів невідомий.

Клін&#= 1110;чні характерисm= 0;ики.

Показання.=

О&= #1089;новним показанням до застосуванl= 5;я препарату Депакін Хроно^Ò 500 мг, бажано як монотерапіo= 1;, є первинна генералізоk= 4;ана епілепсія: малі епілептичнo= 0; напади/ абсансна епілепсія, масивні білатеральl= 5;і міоклонічнo= 0; судоми, великі напади епіл = 77;псії з міоклоніє= 02; або без неї, фотосенситl= 0;вні форми епілепсії.=

Т&= #1072;кож препарат Депакін Хроно^Ò 500 мг як монотерапіn= 3; або в комбінації = 79; іншими протиепілеl= 7;тичними засобами є ефективним при таких захворюванl= 5;ях:

•<= span style=3D'mso-tab-count:1'>   втор&= #1080;нна генералізоk= 4;ана епілепсія, особливо синдром Веста (судом= 080; у дітей раннього віку) та синдром Леннокса – Гасто;

•<= span style=3D'mso-tab-count:1'>   парц&= #1110;альна епілепсія з простою або комплексноn= 2; симптоматиl= 2;ою (психосенсо = 88;ні форми, психомоторl= 5;і форми);

•<= span style=3D'mso-tab-count:1'>   зміш&= #1072;ні форми епілепсії (генералізо = 74;ані та парціальні).

Лі= 082;ування епізодів манії, асоційованl= 0;х з біполярни = 84;и афективнимl= 0; розладами, = при наявності протипоказk= 2;нь до застосув = 72;ння або непереносиl= 4;ості літію у дорослих пацієнтів= .

П&= #1088;офілактика рецидивів дистимічниm= 3; епізодів у дорослих пацієнтів з біполярнимl= 0; розладами, у яких при лікуванні епізодів ма = 85;ії є терапевтичl= 5;а відповідь н = 72; застосуванl= 5;я вальпроату.

Протипоказ&= #1072;ння.=

Ліl= 2;ування епілепсії<= span style=3D'color:windowtext'>

Про&= #1090;ипоказаний вагітним жінкам, за винятком випадків, коли інші альтернатиk= 4;ні методи лікування в= 10;дсутні та після детального ознайомленl= 5;я пацієнтки з ризиками (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Застосуваl= 5;ня у період ваг= 110;тності або годування груддю»).

Про&= #1090;ипоказаний дітям жіночої статі та жін= 082;ам репродуктиk= 4;ного віку, для яких не вико= 085;ані умови Програми запобіганнn= 3; вагітності (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Застосуваl= 5;ня у період вагітності або годування груддю»).

Лікува = 85;ня та профілактиl= 2;а біполярних розладів<= /u>

Про&= #1090;ипоказаний вагітним жінкам (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» і «Застосув = 72;ння у період вагітності або годуван = 85;я груддю»).

Про&= #1090;ипоказаний жінкам репродуктиk= 4;ного віку, для яких не виконані умови Програми за = 87;обігання вагітності (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Застосуваl= 5;ня у період вагітності або годування груддю»).

Всі показання<= /span>

П&= #1110;двищена чутливість до вальпроату, вальпроату семінатрію, дивальпроаm= 0;у, вальпромідm= 1; або до будь-якого з компонентіk= 4; лікарськогl= 6; засобу в анамнезі.

Г&= #1086;стрий гепатит.

Х&= #1088;онічний гепатит.

Панкl= 8;еатит (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Т&= #1103;жкий гепатит в індивідуалn= 0;ному або сімейно = 84;у анамнезі пацієнта, особливо якщо він сприч= инений лікарськимl= 0; препаратамl= 0;.

П&= #1077;чінкова порфірія.=

К&= #1086;мбінація з мефлохіно = 84; і екстракто = 84; звіробою (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами та інші види взаємодій»).

Вальпрl= 6;ат протипоказk= 2;ний пацієнтам з відомими мітохондріk= 2;льними розладами, спричинениl= 4;и мутаціями в гені, що кодує мітох = 86;ндріальний фермент полімеразу гамма, напри= 082;лад із синдромо = 84; Альперса – Гут= ;тенлохера; дітям віком до двох років, у яких підозрюєтьl= 9;я наявність розладу, пов= 217;язаного з полімеразоn= 2; гамма; пацієнтам з порушенням орнітиновоk= 5;о циклу в анамнезі (ди = 74;. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Недостk= 2;тність ферментів циклу сечовини (ди= 074;. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Ві= 076;омий системний первинний дефіцит карнітину з некоректовk= 2;ною гіпокарнітl= 0;немією (див. розділ <= /a>«Особли&= #1074;ості застосуванl= 5;я»).

Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

Протипоказ&= #1072;ні комбінації

Звір&#= 1086;бій. Ризи= ;к зниження плазмових концентрацo= 0;й і зменшення ефективносm= 0;і протиепілеl= 7;тичного засобу.

Нерекоменд&= #1086;вані комбінації=

Ламотриджl= 0;н. Під= 074;ищений ризик серйозних шкірних реа = 82;цій (синдром Лайєлла). Крім того, можливе збільшення плазмових к = 86;нцентрацій ламотриджиl= 5;у (зниження його печінк = 86;вого метаболізмm= 1; вальпроатоl= 4; натрію).

Якщо не можна уникнути одночасногl= 6; застосуванl= 5;я цих препаратів, потрібно здійснюватl= 0; ретельний клінічний контроль за станом пацієнта.=

Пене&#= 1084;и (карбапенем = 80;).= Ризик розвитку судом через швидке зниження плазмових концентрацo= 0;й вальпроєвоo= 1; кислоти, які можуть досягти рівнів, нижчих поро = 75;а виявлення.=

Одночасне застосуванl= 5;я вальпроєвоo= 1; кислоти та карбапенемo= 0;в призводило до зниження концентрацo= 0;ї вальпроєвоo= 1; кислоти в пл= 072;змі крові приблизно н = 72; 60–100 % приблизн = 86; за два дні. Через швидкий початок і ступінь зни = 78;ення концентрацo= 0;ї в плазмі крові слід у= 085;икати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я карбапенемo= 0;в пацієнтам, стан яких стабілізовk= 2;ний вальпроєвоn= 2; кислотою і з= 072; якими неможливо спостерігаm= 0;и (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

К&#= 1086;мбінації, які вимагають особливих застереженn= 0; при застосуванl= 5;і

Ацет&#= 1072;золамід. = Можливе поси= 083;ення гіперамоніn= 8;мії з підвищенняl= 4; ризику розвитку енцефалопаm= 0;ії. Показаний регулярний контроль клінічних т = 72; лабораторнl= 0;х показників.

Азтрео&#= 1085;ам. Ризик виникнення судом через зниження ко = 85;центрації вальпроєвоo= 1; кислоти у плазмі кров= 10;. Необхідне клінічне спостережеl= 5;ня за станом хворого, визначення концентрацo= 0;й препаратів = 91; плазмі кров= 10; та, можливо, корекція дози протисудомl= 5;ого препарату п= 10;д час лікування антибактерo= 0;альним препаратом та після йог= 086; відміни.

Карбамазеl= 7;ін. Мож= 083;иве підвищення плазмової концентрацo= 0;ї активного метаболіту карбамазепo= 0;ну з ознаками передозуваl= 5;ня. Крім того, зниження пл = 72;змових концентрацo= 0;й вальпроєвоo= 1; кислоти через посилення ї= 11; печінковогl= 6; метаболізмm= 1; карбамазепo= 0;ном. Показаний клінічний нагляд, визначення концентрацo= 0;й препарату в плазмі кров= 10; та коригуваннn= 3; дози обох антиконвулn= 0;сантів.

Фелб= ;амат. Можливе підвищ&#= 1077;ння концентрацo= 0;й вальпроєвоo= 1; кислоти в сироватці крові з ризиком передозуваl= 5;ня. На фоні терапії фелбаматом та після йог= 086; відміни показаний клінічний нагляд, контроль ла = 73;ораторних показників = 10;, можливо, коригуваннn= 3; дози вальпроату.

Естр&#= 1086;геновмісні препарати, в тому числі гормональнo= 0; контрацептl= 0;ви, &#= 1097;о містять естрогени. Естрогени є індукторамl= 0; ізоформ УДФ-глюкуро = 85;ілтрансфер&#= 1072;зи (УГТ), які беруть участь у глюкуронувk= 2;нні вальпроату та можуть зб= 110;льшувати кліренс вальпроату, що, як вважає&#= 1090;ься, у свою чергу призводить до зниження = 082;онцентраці&= #1081; вальпроату = 74; сироватці крові та потенційно може знизит = 80; ефективнісm= 0;ь вальпроату (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Слід розглянути можливість = 84;оніторуван&#= 1085;я рівнів вальпроату = 74; сироватці крові. Навпа= 082;и, вальпроат н = 77; спричиняє індукції фе = 88;ментів; як наслідок, вальпроат н = 77; знижує ефек = 90;ивності естроген-пр = 86;гестагенов&#= 1080;х гормональнl= 0;х контрацептl= 0;вів у жінок.

Метамізол. Метамі&#= 1079;ол може знижувати концентрацo= 0;ї вальпроату = 74; сироватці крові при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з іншими лікарськимl= 0; засобами, що може призвести д = 86; потенційноk= 5;о зниження клінічної ефективносm= 0;і вальпроату.

Необхідно контролюваm= 0;и клінічну відповідь (контроль судом або настрою) та у разі потреб = 80; розглянути можливість моніторингm= 1; концентрацo= 0;ї вальпроату = 74; сироватці к = 88;ові.

Метотр&#= 1077;ксат. У деяких звітах описано значне зниження рі = 74;ня вальпроату = 74; сироватці після введе = 85;ня метотрексаm= 0;у з появою судом. Лікарі, які п&#= 1088;изначають препарат, повинні контролюваm= 0;и клінічну реакцію (контроль судом або ко= 085;троль настрою) і розглядати можливість = 84;оніторингу рівнів вальпроату = 74; сироватці, якщо це необхідно.

Німо&#= 1076;ипін (перорально та, як екстраполяm= 4;ія, парентералn= 0;но). Ризик збільшення концентрацo= 0;й німодипіну = 91; плазмі кров= 10; на 50 %. З огляду на це необхідно знизити доз = 91; німодипіну пацієнтам = 79; артеріальнl= 6;ю гіпотензієn= 2;.

Фено&#= 1073;арбітал і, як екстраполяm= 4;ія, примідон. Мо= 078;ливе поси= 083;ення гіперамоніn= 8;мії з підвищенняl= 4; ризику енцефалопаm= 0;ії. Показаний регулярний контроль клінічних т = 72; лабораторнl= 0;х показників.

Фені&#= 1090;оїн і, як екстраполяm= 4;ія, фосфенітоїl= 5;. Мо= 078;ливе посилення гіперамоніn= 8;мії з підвищенняl= 4; ризику енцефалопаm= 0;ії. Показаний регулярний контроль клінічних т = 72; лабораторнl= 0;х показників.

Проп&#= 1086;фол. Можливе збільшення рівня пропофолу в крові. При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з вальпроат = 86;м слід розглянути доцільністn= 0; зниження дози пропофолу.=

Рифа&#= 1084;піцин. Ризик розвитку судом через посилення печінковогl= 6; метаболізмm= 1; вальпроату. На фоні тера= 087;ії рифампіцинl= 6;м та після йог= 086; відміни показаний клінічний нагляд, контроль ла = 73;ораторних показників = 10;, можливо, коригуваннn= 3; дози антиконвулn= 0;санту.

Руфі&#= 1085;амід. Можлив&= #1077; збільшення концентрацo= 0;й руфінаміду, особливо в дітей з масо= 102; тіла менше 30 к= г. Для дітей, маса тіла яких менше 30 кг, після тит&#= 1088;ування загальна доза не повинна перевищуваm= 0;и 600 мг/добу.

Топі&#= 1088;амат. Можлив&= #1077; збільшення гіперамоніn= 8;мії та збільшен = 85;я ризику розвитку енцефалопаm= 0;ії. Показаний регулярний контроль клінічних т = 72; лабораторнl= 0;х показників.

Зиk= 6;овудин. Риз= 080;к збільшення побічних реакцій зидовудину, особливо гематологіm= 5;них, через зниже = 85;ня його метаболізмm= 1; вальпроєвоn= 2; кислотою. Показаний регулярний контроль клінічних т = 72; лабораторнl= 0;х показників. Протягом перших двох місяців комбінованl= 6;го лікування необхідно виконувати загальний а = 85;аліз крові щодо наявності анемії.

Зоні&#= 1079;амід. Посилення гіперамоніn= 8;мії з підвищенняl= 4; ризику розвитку енцефалопаm= 0;ії. Показаний регулярний контроль клінічних т = 72; лабораторнl= 0;х показників.

Інші види взаємодії<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'>

Пі= 074;алатокон’ю&= #1075;овані лікарські засоби. Одночаl= 9;не застосуванl= 5;я вальпроату = 10; препаратів, кон’югованl= 0;х з півалатом, які знижуют= 00; рівень карнітину (як-от цефдит&#= 1086;рен півоксил, адефовір дипівоксил, півмецилінk= 2;м та півампіцилo= 0;н), може спричи = 85;ити розвиток гіпокарнітl= 0;немії (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я. Пацієнти з ризиком розвитку гіпокарнітl= 0;немії»). Одночасне застосуванl= 5;я цих лікарських засобів з вальпроатоl= 4; не рекомендовk= 2;но. За станом пацієнтів, у яких неможливо уникнути одночасногl= 6; застосуванl= 5;я препаратів, слід ретельно спостерігаm= 0;и щодо наявно = 89;ті ознак і симптомів гіпокарнітl= 0;немії.

Літі&#= 1081;. Депа= ;кін Хроно^® 500 мг не впливає н= 072; рівень літі= 02; в сироватці = 082;рові.

Ризик ураження печінки

Слід уникати одночасногl= 6; застосуван&#= 1085;я саліцилатіk= 4; дітям віком до 3 років через ризик токсичного ураження печінки (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Одночасне застосуванl= 5;я вальпроату та множинно= 11; протисудомl= 5;ої терапії підвищує ри = 79;ик ураження печінки, особливо у дітей молод = 96;ого віку (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Застосуван&= #1085;я у комбінаці= 11; з канабідіолl= 6;м збільшує частоту підвищення рівня транс = 72;міназ.

У 19 % пацієнт= 10;в різного вік = 91;, які отримували одночасно к = 72;набідіол у дозах від 10 до 25 мг/кг та вальпроат у клінічних дослідженнn= 3;х, повідомлялl= 0; про підвищення АЛТ більше н= 110;ж у 3 рази вище верхньої межі норми. Необхідно здійснюватl= 0; належний контроль стану печінки при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і вальпроату = 79; іншими протисудомl= 5;ими препаратамl= 0; з потенційноn= 2; гепатотоксl= 0;чністю, включаючи канабідіол, та розгляну = 90;и можливість зменшення дози або відміни пре = 87;арату у разі значних відхилень показників печінкових проб (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

О= собливості застосуванl= 5;я.

Програм = 72; запобіганнn= 3; вагітності=

В&= #1072;льпроат є потужним тератогеноl= 4; із високим ризиком вроджених вад та порушень ро = 79;витку нервової системи в немовлят, як= 110; зазнали впливу вальпроату in utero (див. розділ= ; «Застосува= 085;ня у період вагітності або годуван = 85;я груддю»).

Препара = 90; Депакін Хроно^® 500 мг = 87;ротипоказа&#= 1085;ий у таких ситуаціях:=

Л&= #1110;кування епілепсії

• Під час вагітності, за винятком коли інші ал= 100;тернативні методи лікування відсутні та після детального інформуванl= 5;я пацієнтки про ризики (див. розділи «Протипокаk= 9;ання» і «Застосуваl= 5;ня у період вагітності = 72;бо годування груддю»).

• = Дітям жіночої статі та жін= 082;ам репродуктиk= 4;ного віку, для яких не вико= 085;ані умови Програми запобіганнn= 3; вагітності (див. розділи «Протипокаk= 9;ання» і «Застосув = 72;ння у період вагітності або годуван = 85;я груддю»).

Л&= #1110;кування та профілактиl= 2;а біполярних розладів

• Вагітним жінкам (див. розділи «Протипокаk= 9;ання» і «Застосуваl= 5;ня у період вагітності = 72;бо годування груддю»).

• Жінкам репродуктиk= 4;ного віку, для яких не вико= 085;ані умови Програми запобіганнn= 3; вагітності (див. розділи «Протипокаk= 9;ання» і «Застосув = 72;ння у період вагітності або годуван = 85;я груддю»).

Умови Програми запобіганнn= 3; вагітності=

Л&= #1110;кар, який призначає препарат, ма= 108;:

•   <= /span>у кожному вип = 72;дку оцінювати індивідуалn= 0;ні обставини, залучати пацієнтку д = 86; обговореннn= 3;, гарантуватl= 0; її залученн= 03;, обговорюваm= 0;и варіанти лі = 82;ування та забезпечитl= 0; розуміння ризиків та заходів, необхідних для мінімізаціo= 1; ризиків;

•   <= /span>оцінювати можливість настання вагітності = 91; всіх пацієнток;=

•   <= /span>впевнитись= ;, що пацієнтк = 72; зрозуміла та ус= 074;ідомлює ризики вроджених вад розвитк = 91; та порушень розвитку нервової системи, зокрема значимість цих ризиків для дітей, що зазнали внутрішньоm= 1;тробного впливу вальпроату;

•   <= /span>впевнитись= ;, що пацієнтк = 72; розуміє необхіднісm= 0;ь проведення аналізу на вагітність = 87;еред початком лікування т = 72; протягом лікування у разі необхідносm= 0;і;

•   <= /span>порадити пацієнтці застосовувk= 2;ти методи контрацепцo= 0;ї та перевірити здатність п = 72;цієнтки дотримуватl= 0;ся безперервнl= 6;го застосуванl= 5;я ефективних методів контрацепцo= 0;ї (додаткова інформація наведена у п= 110;дрозділі «Контрацепm= 4;ія» цього, виділеного рамкою, застереженl= 5;я) протягом усього курс = 91; лікування вальпроатоl= 4;;

•   <= /span>впевнитись= ;, що пацієнтк = 72; розуміє необхіднісm= 0;ь регулярногl= 6; (принаймні щорічного) п= 077;регляду лікування фахівцем, який має дос= 074;ід лікування епілепсії а = 73;о біполярних розладів;=

•   <= /span>впевнитись= ;, що пацієнтк = 72; розуміє необхіднісm= 0;ь звернення д = 86; лікаря, якщо вона планує вагітність, для своєчасногl= 6; обговореннn= 3; цього питання та переходу на альтернатиk= 4;ні методи лікування перед заплідненнn= 3;м та до початк= 091; припинення використанl= 5;я методів контрацепцo= 0;ї;

•   <= /span>впевнитись= ;, що пацієнтк = 72; розуміє необхіднісm= 0;ь терміновогl= 6; звернення д = 86; свого лікар= 03; у разі настання вагітності;

•   <= /span>видати Інформаційl= 5;ий буклет для пацієнта;=

•   <= /span>впевнитись= ;, що пацієнтк = 72; зрозуміла небезпеку т = 72; необхідні запобіжні заходи, пов’= 103;зані з використанl= 5;ям вальпроату (Форму щоріч= 085;ого інформуванl= 5;я про ризики).

Ц&= #1110; умови також стосуються жінок, які наразі не є сексуально активними, з= 072; винятком ти = 93; випадків, коли, на думку лікар= 03;, існують пер = 77;конливі підстави стверджуваm= 0;и про відсутн= 10;сть ризику зава = 75;ітніти.

Д&= #1110;ти жіночої статі

•   <= /span>Лікар, який призначає препарат, ма= 108; впевнитися = 91; тому, що батьки/опік = 91;ни дітей жіноч = 86;ї статі розуміють необхіднісm= 0;ь звернутися до спеціалістk= 2; одразу ж після того, коли у дитин= 080; жіночої статі, яка приймає вальпроат, з’являться менструаціo= 1;.

•   <= /span>Лікар, який призначає препарат, ма= 108; впевнитися = 91; тому, що батьки/опік = 91;ни дітей жіноч = 86;ї статі отримали вичерпну інформацію про ризики вроджених вад розвитк = 91; і порушень р= 086;звитку нервової системи, в тому числі с= 090;упінь цих ризиків для дітей, які зазнавали в = 87;ливу вальпроату під час свог= 086; внутрішньоm= 1;тробного розвитку.=

•   <= /span>У пацієнток, у яких вже почалися менструаціo= 1;, лікар, який призначає препарат, ма= 108; щорічно виконувати переоцінку необхідносm= 0;і лікування вальпроатоl= 4; та розглядати можливість призначеннn= 3; альтернатиk= 4;них засобів лікування. Якщо вальпроат є єдиним прий = 85;ятним засобом лікування, слід обгово = 88;ити необхіднісm= 0;ь використанl= 5;я ефективних методів контрацепцo= 0;ї та усі інші умови Прогр = 72;ми запобіганнn= 3; вагітності. Спеціаліст має вжити усіх можливих заходів, щоб перевести дітей жіночої статі на альтернатиk= 4;ні засоби лікування д = 86; досягнення ними період = 91; статевого дозрівання або дорослого віку.

А&= #1085;аліз на вагітність. Перед початком терапії вальпроатоl= 4; необхідно виключити вагітність. Лікування в = 72;льпроатом не можна починати жінкам репр = 86;дуктивного віку, у яких не було отримано не = 75;ативний результат аналізу на вагітність = 79; використанl= 5;ям плазми кров= 10; з чутливіст= 02; щонайменше 25 мМО/мл, схвалений медичним пр = 72;цівником, щоб виключити непередбачk= 7;не застосуванl= 5;я препарату під час вагітності. Цей аналіз н= 072; вагітність необхідно п = 86;вторювати через регулярні проміжки часу протяг = 86;м лікування.=

К&= #1086;нтрацепція= ;. Жінки репродуктиk= 4;ного віку, яким призначаєтn= 0;ся вальпроат, повинні використовm= 1;вати ефективні методи контрацепцo= 0;ї безперервнl= 6; протягом усього періоду лікування в = 72;льпроатом. Цим пацієнткам необхідно н = 72;дати вичерпну інформацію = 79; питань запобіганнn= 3; вагітності та направит = 80; їх для консу= 083;ьтації з питань контрацепцo= 0;ї, якщо вони не використовm= 1;ють ефективні методи конт = 88;ацепції. Слід використовm= 1;вати принаймні один ефективний метод контрацепцo= 0;ї (бажано незалежну від користувачk= 2; форму, таку я&#= 1082; внутрішньоl= 4;атковий пристрій аб = 86; імплант) або два взаємод = 86;повнюючі методи контрацепцo= 0;ї, один з яких має бути бар’єрним методом. При виборі мето = 76;у контрацепцo= 0;ї у кожному випадку нео = 73;хідно оцінити індивідуалn= 0;ні обставини і = 79; залученням пацієнтки д = 86; обговореннn= 3;, щоб забезпечитl= 0; її активну участь та дотримання вибраних запобіжних заходів. Навіть якщо = 091; пацієнтки відмічаєтьl= 9;я аменорея, во= 085;а має виконувати усі рекомендацo= 0;ї з ефективно= 11; контрацепцo= 0;ї.

Е&= #1089;трогеновмі= ;сні препарати<= span style=3D'font-family:"Times New Roman",serif;mso-ansi-language:UK'>. Одночасне застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Депакін Хроно^® 500 мг з препаратамl= 0;, що містять естрогени, в тому числі з естрогеновl= 4;існими гормональнl= 0;ми контрацептl= 0;вами, потенційно може знизит = 80; ефективнісm= 0;ь вальпроату (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами та інші види взаємодій»). Лікарі, які призначаютn= 0; Депакін Хроно^® 500 мг, мають контролюваm= 0;и клінічну відповідь (контроль судом) на початку застосуванl= 5;я естрогеновl= 4;існих засобів та при їх відміні. Однак вальп = 88;оат не знижує ефективносm= 0;і гормональнl= 0;х контрацептl= 0;вів.

Щ&= #1086;річний перегляд лікування спеціалістl= 6;м. Спеціаліст повинен принаймні щорічно пер = 77;оцінювати, чи є вальпроат найбільш прийнятним засобом лікування для цієї пацієнтки. Спеціаліст має обговорюваm= 0;и Форму щоріч = 85;ого інформуванl= 5;я про ризики н= 072; початку лікування т = 72; під час кожного щорічного п = 77;регляду лікування т = 72; впевнюватиl= 9;я у тому, що пацієнтка розуміє наведену у ній інформа = 94;ію. Форма щорічного інформуванl= 5;я про ризики має бути належним чином заповнена і підписана лікарем, яки= 081; призначає препарат, і пацієнткою (= 072;бо її законним представниl= 2;ом).

П&= #1083;анування вагітності. Якщо жінка планує завагітнітl= 0;, спеціаліст, досвідчениl= 1; у веденні епілепсії, повинен виконати переоцінку лікування вальпроатоl= 4; та розглянути можливість застосуванl= 5;я альтернатиk= 4;них засобів лікування. Н= 077;обхідно вжити усіх можливих заходів, щоб перевести пацієнтку н = 72; прийнятні альтернатиk= 4;ні засоби лікування д = 86; зачаття дитини та до припинення застосуванl= 5;я методів кон = 90;рацепції (див. розділ «Застосуваl= 5;ня у період вагітності або годування груддю»). Якщ&#= 1086; таке переведеннn= 3; неможливе, жінка має от= 088;имати додаткові консультацo= 0;ї стосовно ризиків, пов’язаних = 79; вальпроатоl= 4;, для ненародженl= 6;ї дитини, щоб забезпечитl= 0; її належною інформацієn= 2; для прийняття і = 85;формованог&#= 1086; рішення стосовно планування сім’ї.

Щ&= #1086;до застосуванl= 5;я при біполярних розладах, якщо жінка планує завагітнітl= 0;, слід прокон = 89;ультуватис&#= 1103; зі спеціалістl= 6;м, досвідчениl= 4; у лікуванні біполярногl= 6; розладу, а те&#= 1088;апію вальпроатоl= 4; припинити і = 091; разі необхі = 76;ності замінити альтернатиk= 4;ним лікуванням (= 084;едикаменто&= #1079;ним чи немедикамеl= 5;тозним) перед зачаттям ще до того, як буде припинено контрацепцo= 0;ю.

В&= #1072;гітність.<= span style=3D'font-family:"Times New Roman",serif;mso-ansi-language:UK'> Якщо жінка, яка приймає вальпроат, завагітніє, її необхідн = 86; негайно направити д = 86; спеціалістk= 2; для переоцінки лікування вальпроатоl= 4; та розгляду можливості застосуванl= 5;я альтернатиk= 4;них засобів лікування. В= 072;гітних пацієнток, які отримували вальпроат під час вагітності, та їхніх партнерів с = 83;ід направити д = 86; спеціалістk= 2; з досвідом у &#= 1090;ератології для проведення оцінки та ко= 085;сультуванн&= #1103; щодо лікування препаратом = 87;ід час вагітності (див. розділ «Застосуваl= 5;ня у період вагітності або годування груддю»).

П&= #1088;овізор має впевнитися, що:

•   <= /span>при кожному відпуску вальпроату пацієнтці надається картка пацієнта і пацієнтка р = 86;зуміє наведену у ній інформацію;

•   <= /span>пацієнткам рекомендуєm= 0;ься не припинят = 80; прийом вальпроату = 10; негайно зве = 88;нутися до спеціалістk= 2; у разі плану= 074;ання або підозрю = 74;аної вагітності.

Н&= #1072;вчальні матеріали.= Для допомог = 80; медичним працівникаl= 4; і пацієнтам = 079; питань уникнення застосуванl= 5;я вальпроату під час вагітності власник реє = 89;траційного посвідченнn= 3; надає навчальні м = 72;теріали для звернення додаткової уваги на застереженl= 5;я щодо тератогеннl= 6;сті (здатності викликати вроджені вади розвит = 82;у) і фетотоксичl= 5;ості (здатності викликати п = 86;рушення розвитку нервової системи) вал= 100;проату та надання інструкцій стосовно за = 89;тосування вальпроату жінкам репродуктиk= 4;ного віку та детальної інформації про вимоги Програми запобіганнn= 3; вагітності. Інформаційl= 5;ий буклет для пацієнта та картка пацієнта ма= 02;ть бути видані усім жінкам репродуктиk= 4;ного віку, які застосовуюm= 0;ь вальпроат.=

С&= #1087;еціаліст і пацієнтка (або її законний пр = 77;дставник) повинні використовm= 1;вати та належним чином запов = 85;ювати і підписуватl= 0; Форму щорічного інформуванl= 5;я про ризики н= 072; момент початку лік = 91;вання та при кожному щорічному перегляді лікування вальпроатоl= 4;.

В= роджені вади розвитку й порушення розвитку нервової системи після внутрішньоm= 1;тробного впливу препарату Депакін Хроно^® 500 мг (див. розділи «Застосуваl= 5;ня у період ваг= 110;тності або годування груддю» та «Побічні реакції»). Дані клінічних досліджень показують, щ= 086; застосуванl= 5;я вальпроату призводить до високого ризику вроджених вад розвитк = 91; (частота 11 % у дітей, які зазнавали в = 87;ливу вальпроату внутрішньоm= 1;тробно (in utero)).<= /span>

К= рім того, діти, які зазнавали впливу валь = 87;роату, внутрішньоm= 1;тробно (in utero) мають високий ризик порушень розвитку не = 88;вової системи (з частотою до 30–40 %) (див. розділи «Застосуваl= 5;ня у період вагітності або годування груддю» та «Побічні ре = 72;кції»).

З= астосуваннn= 3; у пацієнтів чоловічої статі репродуктиk= 4;ного віку

Дані проведеногl= 6; в двох країнах ретроспектl= 0;вного обсерваційl= 5;ого дослідженнn= 3; вказують на тенденцію підвищення ризику вини = 82;нення нервових по = 88;ушень у дітей, народжених від пацієнт= 10;в чоловічої статі, які отримували вальпроат протягом трьох місяців до та/або під час зачаття порівняно з тими, хто отримував л = 72;мотриджин або леветирацеm= 0;ам (див. розділ «&= #1047;астосуванн= ;я у період вагітності або годуван = 85;я груддю»). Ризик для дітей, зачатих пац= 10;єнтами чоловічої статі, які припинили п = 88;ийом вальпроату щонайменше за три місяц= 110; до зачаття (для повного нового цикл = 91; сперматогеl= 5;езу без впливу вальпроату), невідомий.

Незважа= 02;чи на обмеженн= 03; дослідженнn= 3;, як запобіжн = 80;й захід, лікар, який призначає препарат, повинен проінформуk= 4;ати пацієнта чо = 83;овічої статі про пр= 086; цей потенційниl= 1; ризик і про профілактиm= 5;ні заходи, які необхідно вжити. Лікар повинен обговорити = 79; пацієнтом необхіднісm= 0;ь ефективних засобів кон = 90;рацепції, у тому числі для партнер = 72;, під час застосуванl= 5;я вальпроату та протягом = 090;рьох місяців після припинення його застос = 91;вання. Він також повинен проінформуk= 4;ати пацієнта чоловічої статі про наступне:=

-      =    не здавати сперму під час застосуванl= 5;я вальпроату та протягом трьох місяців після припи = 85;ення його застосуванl= 5;я,

-      =    необхідніс&= #1090;ь проконсульm= 0;уватися з лікарем-сп= 077;ціалістом, якщо пацієн = 90; чоловічої с = 90;аті планує зачати дитину, до припинення = 82;онтрацепці&#= 1111;, щоб обговорити альтернатиk= 4;ні варіанти лікування,=

-      =    якнайшвидш&= #1077; проконсульm= 0;уватися з відповідн = 80;ми лікарями разом з партнером у разі вагітн = 86;сті, якщо дитина була зачата під час застосуванl= 5;я вальпроату батьком або протягом трьох місяців після припинення його застосуванl= 5;я, з метою оцінки ризиків та о= 090;римання рекомендацo= 0;й.

П&= #1072;цієнтів чоловічої статі також слід проінф = 86;рмувати про необхіднісm= 0;ь регулярногl= 6; (щонайменше раз на рік) перегляду лікування лікарем-спе = 94;іалістом, який має досвід ліку = 74;ання епілепсії або біполярногl= 6; розладу. Лікар-спеці = 72;ліст повинен щонайменше раз на рік перевіряти, чи залишаєтьсn= 3; вальпроат найефективl= 5;ішим засобом лікування для пацієнт = 72;. Під час такого перегляду л= 10;кар-спеціал&= #1110;ст повинен переконатиl= 9;я, що пацієнт повністю усвідомлює ризики, зроз= 091;мів надану інформацію та запобіжн= 10; заходи, необхідні при застосу = 74;анні вальпроату. Оновлену версію інструкції щодо застосуванl= 5;я слід надавати вс= 10;м пацієнтам чоловічої статі репродуктиk= 4;ного віку, які отримують вальпроат. Пацієнт повинен підписати Форму щорічного інформуванl= 5;я про ризики, що містить підтверджеl= 5;ня отримання інструкції щодо застосуванl= 5;я, на початку лікування т = 72; під час кожн= 086;го щорічного перегляду лікарем-спе = 94;іалістом. Інформаційl= 5;і матеріали доступні дл= 03; медичних працівникіk= 4; та пацієнті = 74; чоловічої статі. Картк= 072; пацієнта видається п= 10;д час кожного нового призначеннn= 3; вальпроату.<= o:p>

П&= #1086;силення судом. Як і при застосуванl= 5;і будь-яких протиепілеl= 7;тичних засобів, прийом вальпроату, замість покращення стану, може призводити до оборотно = 75;о посилення частоти і тяжкості су = 76;ом (в тому числі епілептичнl= 6;го статусу) або до появи нового типу судом. Пацієнтам н = 77;обхідно рекомендувk= 2;ти негайно звернутися до свого лікаря у раз= 110; посилення судом (див. розділ «Побічні реакції»).

Ц&= #1110; судоми необхідно диференціюk= 4;ати з тими, що можуть спостерігаm= 0;ися через фармакокінk= 7;тичну взаємодію (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»), токсичністn= 0; (ураження пе= 095;інки або енцефалопаm= 0;ія, див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Побічні реакції») аб= 086; передозуваl= 5;ня.

О&= #1089;кільки цей лікарський засіб метаболізуn= 8;ться до вальпроєвоo= 1; кислоти, йог= 086; не можна комбінуватl= 0; з іншими лікарськимl= 0; засобами, що зазнають такої ж трансформаm= 4;ії, для уникнення передозуваl= 5;ня вальпроєвоo= 1; кислоти (наприклад і= 079; вальпроатоl= 4; семінатрію, вальпромідl= 6;м).

Тяжке ураже= ння печінки

Умови виникнення. Відзна&#= 1095;ено виняткові випа= 076;ки тяжкого ураження печінки, що і&= #1085;оді призводили до летального клінічного наслідку. Досвід показує, що найвищий ризик спостерігаn= 8;ться у немовлят і дітей віком до 3 років з тяжкою епілепсією. = 047;окрема, це стосується дітей з ураженням головного мозку, розумовою відсталістn= 2; та/або генет= 080;чно зумовленимl= 0; метаболічнl= 0;ми або дегенератиk= 4;ними захворюванl= 5;ями, включаючи мітохондріk= 2;льні захворюванl= 5;я, такі як дефіцит карнітину, порушення циклу сечов = 80;ни, мутації ген = 72; мітохондріk= 2;льної ДНК-полімер = 72;зи гамма (POLG), а також під ча= 089; отримання комплексноo= 1; протиепілеl= 7;тичної терапії, включаючи застосуванl= 5;я канабідіолm= 1;.

У дітей віком від 3 років ризик значн = 86; знижується = 10; прогресивнl= 6; зменшуєтьсn= 3; з віком.

У більшості випадків таке ураження печінки виникало протягом перших 6 місяців лік = 91;вання, зазвичай протягом 2–12 тижнів.=

Характ&#= 1077;рні ознаки та діагностикk= 2;. Рання діагностикk= 2; насамперед залежить ві = 76; клінічного та біологічноk= 5;о моніторингk= 2;. Зокрема, слі= 076; враховуватl= 0; такі симпто = 84;и (які зазвича= 081; виникають раптово), що можуть передувати жовтяниці, особливо у пацієнтів групи ризик = 91; (див. вище «Умови виникнення&raqu= o;):

= - неспецифічl= 5;і загальні симптоми, наприклад,=

-&nb= sp;        с = 86;нливість, пригніченіl= 9;ть, байдужість, порушення свідомості, сплутаністn= 0; свідомості, збудження, аномальні рухи, фізичн= 077; нездужання, астенія;

-&nb= sp;        а = 85;орексія, нудота, які іноді супроводжуn= 2;ться повторними випадками блювання та болю в животі;

-&nb= sp;        г = 77;матоми, носові кровотечі;=

-&nb= sp;        л = 86;кальні або генералізоk= 4;ані набряки;

= - у пацієнтів з епілепсією – рециди= 074; епілептичнl= 0;х нападів, збі= 083;ьшення частоти або посилення тяжкості епілептичнl= 0;х нападів.

Пk= 2;цієнта (або його рідних, якщо пацієнт – ди= 090;ина) слід поінформувk= 2;ти про необхіднісm= 0;ь негайно звернутися по медичну допомогу пр = 80; появі таких симптомів.

Нk= 7;обхідно негайно обстежити пацієнта, у т. = ч. провести клінічні обстеження та лаборато = 88;ні дослідженнn= 3; функції печінки. Повідомлялl= 6;ся про летальн= 10; випадки з нормальнимl= 0; показникамl= 0; функції печінки незабаром після появи клінічних симптомів. Отже, нормал= 100;ні лабораторнo= 0; результати не виключаю = 90;ь ураження печінки у пацієнта з клінічними симптомами дисфункції печінки.

Пе= 088;ед початком терапії вальпроатоl= 4; необхідно перевірити детальну історію хвороби, зокрема наявність метаболічнl= 0;х захворюванn= 0;, захворюванn= 0; печінки, підшлунковl= 6;ї залози та порушень згортання крові. Метаб= 086;лічні захворюванl= 5;я, захворюванl= 5;я печінки, підшлунковl= 6;ї залози та порушення згортання крові у пацієнта та членів його сім'ї (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»). Рекомендуєm= 0;ься дослідити у всіх пацієнтів функцію печ= 10;нки із подальши = 84; періодичниl= 4; моніторингl= 6;м протягом 6 місяців, особливо у пацієнтів і = 79; групи ризик = 91; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я. Характерні ознаки та діагностикk= 2;» та «Взаємод= 10;я з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій. Ризик ураження печінки»).

Не= 086;бхідно наголосити, що часто спостерігаn= 8;ться ізольоване = 10; транзиторнk= 7; підвищення рівнів трансамінаk= 9; без клінічних ознак, особливо на початку терапії. У такому випа = 76;ку рекомендуєm= 0;ься виконати більш розго = 88;нуте лабораторнk= 7; дослідженнn= 3; (див. нижче), переглянутl= 0; за необхідносm= 0;і дозування препарату й повторюватl= 0; аналізи з огляду на динаміку показників.

Кр= 110;м звичайних досліджень, найбільш інформативl= 5;ими є дослідженнn= 3;, що відображуюm= 0;ь синтез білк = 72;, зокрема рівні протромбінm= 1;. У разі підтверджеl= 5;ня патологічнl= 6; низького рівня протромбінm= 1;, особливо у зв’язку з ін= 096;ими біологічниl= 4;и патологічнl= 0;ми показникамl= 0; (значне зниження рівнів фібриногенm= 1; та факторів коагуляції, підвищення рівня білірубіну та печінкових ферментів) н= 077;обхідно негайно припинити терапію пре = 87;аратом Депакін Хроно^Ò 500 мг.

Од= ночасне застосуванl= 5;я канабідіолm= 1;.

У пацієнтів, які одночасно застосовуюm= 0;ь вальпроат і канабідіол, слід вимірю = 74;ати рівні трансамінаk= 9; і загальног = 86; білірубіну = 74; сироватці крові через 2 тижні, 1 місяц&= #1100;, 2 місяці, 3 місяці та 6 місяців після почат = 82;у комбінованl= 6;ї терапії, а також регул= 03;рно в подальшом = 91; або в залежності від терапев = 90;ичних показань.=

= Панкре&#= 1072;тит. Дуже рідко спостерігаl= 3;ися випадки тяжкого панкреатитm= 1;, які могли призвести д = 86; летального наслідку. Особлив= 086; високий ризик спостерігаn= 8;ться в дітей раннього віку, але панкреатит може виника = 90;и незалежно від віку пацієнта аб = 86; тривалості лікування.

Па= 085;креатит з несприятлиk= 4;им клінічним н = 72;слідком, як правило, спостерігаn= 8;ться у дітей молодшого віку або у пацієнтів і = 79; тяжкими нападами судом, неврологічl= 5;ими порушеннямl= 0; або у тих, хто отримує політерапіn= 2; протисудомl= 5;ими препаратамl= 0;.

У разі розвитку печінкової недостатноl= 9;ті з панкреатитl= 6;м значно підвищуєтьl= 9;я ризик летального наслідку.

У разі виникнення гострого болю в живот= 110; або таких шлунково-ки = 96;кових симптомів, я= 082; нудота, блювання та/або відсутністn= 0; апетиту, слі= 076; зважити діагноз панкреатитm= 1; і для пацієн= 090;ів з підвищенимl= 0; рівнями ферментів підшлунковl= 6;ї залози необхідно відмінити препарат та вжити необхідних заходів аль = 90;ернативної терапії.

= Дітям віком до 3 років вальпр&#= 1086;ат слід застосовувk= 2;ти лише як монотерапіn= 2;. Пацієнтам цієї віково= 11; групи терапію слі = 76; розпочинат&= #1080; лише після порівняння клінічних переваг та ризику ураження печінки або розвитку панкреатитm= 1; (див. розді= 083;и «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я. Ризик ураже = 85;ня печінки» та «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Сл= 110;д уникати одночасногl= 6; призначеннn= 3; дітям похідних саліцилатіk= 4; у зв’язку з ризиком гепатотоксl= 0;чності і ризиком кровотеч (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

У дітей, в анамнезі яких є печінкові т = 72; шлунково-ки = 96;кові розлади нез’ясованl= 6;го походження (відсутніст= 00; апетиту, блювання, го= 089;трі епізоди цитолізу), епізоди летаргії аб = 86; коми, затримка розумового розвитку аб = 86; у сімейному анамнезі яких відмічаютьl= 9;я випадки смерті новонароджk= 7;ного або немовля = 90;и, перед початком будь-якої терапії вал= 00;проатом необхідно виконати аналізи з оц= 110;нкою метаболічнl= 0;х показників та особливо тести з оцінки вмісту аміаку в крові натще = 110; після прийому їжі.

= Естрог&#= 1077;нвмісні препарати.= Вальпроат н = 77; знижує ефективнісm= 0;ь гормональнl= 0;х контрацептl= 0;вів. Проте естрогенвмo= 0;сні препарати, зокрема естрогенвмo= 0;сні гормональнo= 0; контрацептl= 0;ви, можуть підвищуватl= 0; кліренс вальпроату, що може призвести д = 86; зниження концентрацo= 0;ї вальпроату = 74; сироватці крові та потенційноk= 5;о зниження ефективносm= 0;і вальпроату.

= Лікарі, які призначаютn= 0; препарат, повинні кон = 90;ролювати клінічну відповідь (контроль судом або контроль настрою) на початку або при припиненні прийому естрогенвмo= 0;сних препаратів. Рекомендуєm= 0;ься моніторинг рівня вальпроату = 74; сироватці крові (див. ро&= #1079;діл «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).=

= Суїцид&#= 1072;льні думки та поведінка.= Надходили повідомленl= 5;я про виникнення = 89;уїцидальни&#= 1093; думок та поведінки у пацієнтів, які отримували протиепілеl= 7;тичні засоби за декількома показаннямl= 0;. Метааналіз = 76;аних, отриманих у ході рандомізовk= 2;них плацебо-кон = 90;рольованих досліджень протиепілеl= 7;тичних засобів, також показав незначне підвищення ризику виникнення суїцидальнl= 0;х думок та поведінки. Механі&#= 1079;м цього ефект = 91; невідомий, і доступні на сьогодні дані не дают= 100; можливості виключити підвищення цього ризик = 91; на фоні заст= 086;сування вальпроату.

= У зв’язку з ци= 084; слід спостерігаm= 0;и за станом пацієнтів для своєчасногl= 6; виявлення с = 91;їцидальних думок та поведінки і призначати належну терапію. Пацієн&= #1090;ів (та осіб, які за ними доглядають) = 089;лід попереджатl= 0;, що при появі ознак суїци = 76;альних думок або поведінки слід негайн = 86; звернутися по медичну допомогу.=

Пацієн= ти з відомим аб= 086; підозрюванl= 0;м мітохондріk= 2;льним захворюванl= 5;ям. Вальпроат може провокуватl= 0; або погіршу = 74;ати клінічні ознаки існуючих мітохондріk= 2;льних захворюванn= 0;, викликаних мутаціями мітохондріk= 2;льної ДНК, а також ядерного ге = 85;у, що кодує мітохондріk= 2;льний фермент пол= 10;меразу гамма (POLG).

Зокрем= а, у пацієнтів зі спадковими нейрометабl= 6;лічними синдромами, викликанимl= 0; мутаціями у гені POLG (наприклад і= 079; синдромом А = 83;ьперса – Гуттенлохеl= 8;а), повідомлялl= 6;ся про випадки спричиненоo= 1; вальпроатоl= 4; гострої печінкової недостатноl= 9;ті та випадки с= 084;ерті через порушення функції печінки. Пов= 217;язані з POLG порушення слід підозрюватl= 0; у пацієнтів, які мають випадки пов’язаних = 79; POLG порушень у родинному анамнезі аб = 86; у яких є симп&#= 1090;оми, що вказують на існуванн= 03; такого пору = 96;ення, в тому числі (але не обмежуючисn= 0; нижченаведk= 7;ним) енцефалопаm= 0;ія нез’ясованl= 6;го походження, рефрактернk= 2; епілепсія (вогнищева, міоклонічнk= 2;), епілептичнl= 0;й статус на момент обстеження, відставаннn= 3; у розвитку, регресія пс = 80;хомоторних функцій, аксональна сенсомоторl= 5;а нейропатія, міопатія, мозочкова атаксія, офтальмоплk= 7;гія або ускладнена мігрень з потиличною аурою. Дослідженнn= 3; на наявніст= 00; мутації POLG слід виконувати відповідно до поточної клінічної практики ді = 72;гностичної оцінки таки = 93; порушень (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

Ниркова недостатніl= 9;ть. У пацієнтів з нирковою недостатніl= 9;тю слід враховуватl= 0; підвищені концентрацo= 0;ї вальпроєвоo= 1; кислоти в крові і відповідниl= 4; чином знижувати дозу препарату.=

Аналіз крові. Рекомендуєm= 0;ься виконувати аналізи кро = 74;і (розгорнути = 81; загальний аналіз кров= 10; з визначенн= 03;м вмісту тромбоцитіk= 4;, оцінка часу кровотечі й показників згортання крові з фібриногенl= 6;м, активованиl= 1; частковий т = 88;омбопласти&#= 1085;овий час (АЧТЧ), дозування фактора VIII та пов'язаних з ним факторі = 74;) до призначе = 85;ня препарату, через 3 і 6 місяців лікування, а також перед проведенняl= 4; будь-яких хі= 088;ургічних втручань, особливо якщо доза пе= 088;евищує 30 мг/кг/добу, тk= 2; в разі виникнення гематом або спонтанних кровотеч (ди= 074;. розділ «Побічні реакції. Розлади з боку крові т= 072; лімфатичноo= 1; системи», «Побічні ре = 72;кції. Результати обстежень»).

По = 88;ушення циклу сечовини та ризик розви = 90;ку гіперамоніn= 8;мії. Цей лікарський засіб протипоказk= 2;ний до застосув = 72;ння пацієнтам з недостатніl= 9;тю ферментів циклу сечовини. У таких пацієнтів було описан = 86; декілька випадків гіперамоніn= 8;мії зі ступором або комою (див. розділи &= laquo;Протипоказ= ;ання» та «Пацієнт = 80; з ризиком ро= 079;витку гіпокарнітl= 0;немії» і «Тяжке ура= 078;ення печінки» у цьому розділі).

Пацієнти з ризиком розвитку гіпокарнітl= 0;немії. &= #1042;альпроат може знижувати концентрацo= 0;ю карнітину в тканинах і плазмі кров= 10; і, як наслідо&#= 1082;, змінювати мітохондріk= 2;льний метаболізм = 79; порушенням бета-окисле = 85;ня жирних кисл = 86;т та циклу сечовини.

&= #1044;ефіцит карнітину може розвинутисn= 3; або посилит = 80;ся при застосуванl= 5;і вальпроату. = 062;ей дефіцит мож = 77; спричинити гіперамоніn= 8;мію (яка може призвести д = 86; гіперамоніn= 8;мічної енцефалопаm= 0;ії) (див. розділи «Побічні ре = 72;кції» та «Передозувk= 2;ння»). Повідомлялl= 6;ся про інші симптоми, такі як печінкова токсичністn= 0;, гіпокетотиm= 5;на гіпоглікемo= 0;я, міопатія, кардіоміопk= 2;тія, рабдоміоліk= 9; та/або синдр= 086;м Фанконі, особливо у пацієнтів і = 79; факторами ризику дефіциту карнітину та/або з уже наявним дефіцитом карнітину.

&= #1044;о пацієнтів з підвищеним ризиком симптоматиm= 5;ного дефіциту карнітину при лікуван = 85;і вальпроатоl= 4; відносять пацієнтів з метаболічнl= 0;ми розладами, включаючи мітохондріk= 2;льні розлади, пов’язані з карнітином (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я. Пацієнти з відомим або підозрюванl= 0;м мітохондріk= 2;льним захворюванl= 5;ям» та «Особлив = 86;сті застосуванl= 5;я. Поруm= 6;ення циклу сечовини та ризик гіпер = 72;моніємії») пацієнтів з дефіцитом карнітину внаслідок недостатньl= 6;го надходженнn= 3; з їжею, паціє&#= 1085;тів віком до 10 років, пацієнтів, які одночас = 85;о застосовуюm= 0;ь півалат-конR= 17;юговані лікарські засоби або приймають комбінованm= 1; терапію з іншими протиепілеl= 7;тичними препаратамl= 0; (див. розділи «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій» та «Передозувk= 2;ння»).

&= #1055;ацієнтам слід порадити негайно повідомлятl= 0; про будь-які ознаки гіперамоніn= 8;мії (такі як атаксія, сплутаністn= 0; свідомості, блювання, головний біль, тремор/асте = 88;иксис) для негайного подальшого обстеження.

&= #1055;ри появі клінічних симптомів дефіциту ка = 88;нітину слід розглянути додаткове застосуванl= 5;я карнітину. При таких симптомах р= 10;вень карнітину в крові не обов’язковl= 6; знижений. У таких випадках може знадобитисn= 3; проведення додаткових досліджень для виявлен = 85;я дефіциту карнітину.=

&= #1042;альпроат слід застосовувk= 2;ти пацієнтам з первинним системним дефіцитом карнітину, дефіцит якого був скоригованl= 0;й, лише якщо користь від лікування вальпроатоl= 4; переважає над ризиком для цих пацієнтів і відсутні будь-які альтернатиk= 4;ні варіанти лі = 82;ування. Пацієнтам і = 79; вторинним системним дефіцитом карнітину слід призначати препарат після корекції цього дефіциту та = 079; особливою обережністn= 2;. Такі пацієнти по = 74;инні перебувати під ретельним наглядом на предмет рецидиву дефіциту карнітину.=

Дефіцит карнітин-па = 83;ьмітоїлтра&#= 1085;сферази (КПТ) типу ІІ.= = Пацієнm= 0;ів з основним дефіцитом карнітин-па = 83;ьмітоїлтра&#= 1085;сферази (КП= Т) типу II слід п&#= 1086;передити про підвищений ризик розвитку ра = 73;доміолізу під час приймання вальпроату. = 059; цих пацієнтів слід розглянути можливість = 79;астосуванн&#= 1103; добавок карнітину, д= 080;в. також розділи «Взаємодія = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами та інші види взаємодій», &la= quo;Побічні реакції», «Передозувk= 2;ння».

Пацієн&#= 1090;и із системни = 84; червоним вовчаком.= = Хоча імунологічl= 5;і розлади відзначалиl= 9;я у виняткови = 93; випадках пі = 76; час використанl= 5;я цього лікарськогl= 6; засобу, для пацієнтів і = 79; системним червоним вовчаком слід зважит = 80; співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к застосуванl= 5;я цього лікарськогl= 6; засобу.

Збільш&#= 1077;ння ваги. На початку лікування слід проінформуk= 4;ати пацієнта пр = 86; ризик збільшення маси тіла, і для зведенн= 03; цього ефект = 91; до мінімуму необхідно вжити відповідниm= 3; заходів, які мають стосуватисn= 3; переважно раціону харчування.

В= плив довгострокl= 6;вого лікування н = 72; метаболізм кісткової тканини. Повідомлялl= 6;ся про випадки зниження мінеральноo= 1; щільності кісткової тканини, які &#= 1084;ожуть свідчити пр = 86; наявність остеопенії або остеопорозm= 1; і навіть призводити до виникнен = 85;я атипових переломів, у пацієнтів, які проходили тривале лікування вальпроєвоn= 2; кислотою. Механізм ді= 11; вальпроєвоo= 1; кислоти на метаболізм кісткової тканини ще н= 077; з’ясований (див. розділ «Побічні реакції»).

Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами. Цей лікарський засіб не рекомендуєm= 0;ься призначати одночасно з ламотриджиl= 5;ом і пенемами (карбопе&#= 1085;емами) (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Когнітивні або екстрапіраl= 4;ідні розлади. = Когніт&#= 1080;вні або екстрапіраl= 4;ідні розлади мож = 91;ть супроводжуk= 4;атися ознаками атрофії головного мозку за даними візуалізацo= 0;йних обстежень. Через це цей тип клінічної к = 72;ртини може помилково інтерпретуk= 4;атися як деменція або хвороба Паркінсона. Ці розлади є оборотними після відміни препарату (див. розділ «Побічні реакції»).

Алкогl= 6;ль. Під час лікування вальпроатоl= 4; не слід вживати алкогольні напої.

Вплив на лабораторнo= 0; та діагностичl= 5;і тести. Оскільки вал= 00;проат виводить&= #1089;я в осн= 086;вному нирками,= частково= у формі кетонових тіл, а&#= 1085;аліз сечі на кетонові= тіла може дати хибнопозитl= 0;вний результат у пацієнтів з цукровим діабетом.=

Натрій. Цей лікарський засіб містить 47 мг натрію на одну таблетку, що еквівалентl= 5;о 2,4 % рекомендов= ;аної ВООЗ максимальнl= 6;ї добової норми спожи = 74;ання натрію 2 г для дорослого. Ц= 077; слід враховуватl= 0; пацієнтам, які дотримуютьl= 9;я суворої дієти з низьким вмістом натрію.

Заст&#= 1086;сування у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Вальпроат протипоказk= 2;ний (див. розділи «Протипокаk= 9;ання» та «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»):

-       п= 10;д час вагітності, за винятком випадків, ко= 083;и інші альтернатиk= 4;ні методи лікування е = 87;ілепсії відсутні;

-       д = 83;я лікування біполярногl= 6; розладу під час вагітності;

-       д= 10;тям жіночої статі та жін= 082;ам репродуктиk= 4;ного віку, для яких не вико= 085;ані умови Програми запобіганнn= 3; вагітності.

Вагітнo= 0;сть

Тератоk= 5;енність і вплив на внутрішньоm= 1;тробний розвиток після експо = 79;иції у пацієнтів жіночої та чоловічої статі. У жінок застосуванl= 5;я вальпроату як монотерапіo= 1; або у складі політерапіo= 1;, в тому числі з іншими протиепілеl= 7;тичними засобами, часто асоці= 02;ється з несприятлиk= 4;ими клінічними = 85;аслідками вагітності. Доступні дані свідча = 90;ь про підвище = 85;ий ризик тяжки = 93; вад розвитк = 91; та розладів це= нтральної нервової системи при монотерапіo= 1; та комбінованo= 0;й терапії вальпроатоl= 4; у порівнянн= 10; з такими у популяції, яка не отримувала вальпроат. П= 086;казано, що вальпроа = 90; проникає через плаце = 85;тарний бар’єр як у тварин, так і в людей ( = 76;ив. розділ «Фар = 84;акокінетик&#= 1072;»). У тварин тератогеннl= 0;й ефект був продемонстl= 8;ований у мишей, щурів і крол= 110;в (див. розділ «&= #1044;оклінічні дані з безпеки»).

Ризик для дітей, народжених від пацієнтів ч = 86;ловічої статі, які отримували вальпроат.= Дані, отримані з двох країн, ретроспектl= 0;вного обсерваційl= 5;ого дослідженнn= 3; електронниm= 3; медичних карток, проведеногl= 6; у трьох краї= 085;ах Північної Європи, вказують на тенденцію д = 86; підвищення ризику нерв = 86;вих порушень у дітей (віком 0–11 років), народжених від пацієнтів чоловічої статі, які отримували вальпроат протягом трьох місяців до та/або під час зачаття, порівняно з тими, хто отримував ламотриджиl= 5; або леветирацеm= 0;ам. Кумулятивнl= 0;й ризик нерво = 74;их порушень, скоригованl= 0;й з урахуванняl= 4; головних факторів ризику та факторів ризику з бок= 091; батька та матері, становив залежно від країни від 4,0% до 5,6% у групі батьків, які отримували вальпроат, і від 2,3% до 3,2% у групі батьк= 10;в, які отримували монотерапіn= 2; ламотриджиl= 5;ом або леветирацеm= 0;амом. Скоригованl= 0;й коефіцієнт ризику, об’єднаний за даними не= 088;вових порушень у трьох країнах (з урахуванняl= 4; усіх підтип= 10;в), отриманий у мета-аналіз= 10;, становив 1,50 (Іh= 4; 95 %: 1,09–2,07).

Через обмеження дослідженнn= 3; неможливо в = 80;значити, які з досліджуваl= 5;их підтипів не = 88;вових порушень (розлади аутистичноk= 5;о спектра, зниження ро = 79;умової діяльності, розлади мовлення, де= 092;іцит уваги/гіпер = 72;ктивність, порушення з = 073;оку опорно-рухо = 74;ого апарату) сприяють за = 75;альному підвищеномm= 1; ризику розвитку не = 88;вових порушень.=

Лікарі повинні проінформуk= 4;ати пацієнтів чоловічої статі репродуктиk= 4;ного віку про цей потенційниl= 1; ризик та профілактиm= 5;ні заходи, яких слід вжити, зокрема про необхіднісm= 0;ь ефективних засобів контрацепцo= 0;ї під час застосуванl= 5;я вальпроату та протягом трьох місяців після припинення його застос = 91;вання. Лікар повинен обговорюваm= 0;и з пацієнтом альтернатиk= 4;ні варіанти лі = 82;ування на початку лікування під час кожн= 086;го щорічного перегляду застосуванl= 5;я препарату (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Вро= ;джені вади розвитку після внутрішньоm= 1;тробного впливу. Метаан = 72;ліз, в який було включено дослідженнn= 3;-реєстри та когортні дослідженнn= 3;, показав, що приблизно у 11 % дітей, народжених жінками з епілепсією, = 103;кі отримували монотерапіn= 2; вальпроатоl= 4; у період вагітності, були тяжкі вроджені ва = 76;и розвитку. Такий ризик значни&#= 1093; вад розвитку є вищим, ніж у загальній популяції, д= 077; ризик становить приблизно 2–3 %= . Ризик розвитку тяжких вроджених вад у дітей, які зазнали внутрішньоm= 1;тробного впливу комбінованl= 6;ї терапії про = 90;иепілептич&#= 1085;ими засобами, включаючи вальпроат, вищий, ніж при комбінованo= 0;й терапії протиепілеl= 7;тичними засобами бе = 79; вальпроату.= Цей ризик є дозозалежнl= 0;м при монотерапіo= 1; вальпроатоl= 4;, а наявні дан= 110; свідчать пр = 86; те, що він є дозозалежнl= 0;м і при комбінованo= 0;й терапії з ви= 082;ористанням вальпроату. Проте встановити = 75;раничне значення дози, нижче якого ризик = 074;ідсутній, не вдається.

Наявні дані свідчать пр = 86; збільшення випадків не = 79;начних або великих вад розвитк = 91;. Найбільш часті вади розвитку включають д = 77;фекти розвитку нервової трубки (приблизно 2–3 %), лицевий дизморфізм, незрощення = 74;ерхньої губи та піднебіння, краніостенl= 6;з, дефекти розвитку серця, нирок та сечостат = 77;вої системи (особливо гіпоспадія), дефекти розвитку кінцівок (в тому числі білатеральl= 5;у аплазію променевої кістки) та множинні аномалії різних систем організму.

Вплив вальпроату in utero також може призвести д = 86; порушень аб = 86; втрати слух = 91; внаслідок вад розвитк = 91; вуха та/або носа (вторинний ефект) та/або прямого ток = 89;ичного впливу на слухову функцію. Описуються випадки одн = 86;- та двобічно= 11; глухоти або = 087;орушень слуху. Не в усіх випадках повідомлялl= 6;ся про наслідк = 80;. У більшості повідомленn= 0; про наслідк = 80; такі порушення слуху були необоротниl= 4;и.

Внутріm= 6;ньоутробни= 081; вплив вальпроатіk= 4; може призвести д = 86; вад розвитк = 91; очей (включа= 102;чи колобоми, мікрофтальl= 4;), про які повідомлялl= 6;ся в поєднанні = 079; іншими вродженими вадами розвитку. Ці вади розвитку очей можуть вплинути на зір.

Порушеl= 5;ня розвитку нервової системи. Наявні дані свідчать пр = 86; те, що внутрішньоm= 1;тробна експозиція вальпроату збільш&#= 1091;є ризик виникнення порушень розвитку нервової системи у діт= ;ей, які піддавалисn= 0; його впливу. Цей ризик розвитку розладів нервової системи (вкл= 102;чаючи аутизм), ймовірно, є дозозалежнl= 0;м при застосуванl= 5;і вальпроату = 03;к монотерапіo= 1;, проте встановити на підставі наявних даних граничне значення дози, нижче якого ризик відсутній, н= 077; вдається.

При застосуванl= 5;і вальпроату = 74; комбінації = 79; іншими протиепілеl= 7;тичними препаратамl= 0; під час вагітності ризик розвитку розладів нервової системи у дітей також значно збільшувавl= 9;я у порівнянн= 10; з ризиками у дітей в загальній популяції або у дітей, народжених жінками з нелікованоn= 2; епілепсією.

Точний період вагітності, під час яког= 086; існує ризик = 079;азначених ефектів, не визначений, = 110; наявність ризику впродовж усього періоду ваг= 10;тності не може бути виключена.

Дослідk= 8;ення з участю дітей дошкільногl= 6; віку, які при внутрішньоm= 1;тробному розвитку піддавалисn= 0; впливу вальпроату, що застосовувk= 2;вся як монотерапіn= 3;, показали, що приблизно в 30<= /span>–40 % випадків відзначалиl= 9;ь затримки їх = 85;ього розвитку у ранньому дитинстві, такі як затримка розвитку мовлення та ходьби, зниження інтелектуаl= 3;ьних функцій, нед= 086;статні мовні навик = 80; (розмовна мова та розу= 084;іння мови) та порушення пам’яті.

Коефіцo= 0;єнт інтелекту (IQ), що визначався = 91; дітей шкільного віку (віком 6 років), які при внутріш = 85;ьоутробном&#= 1091; розвитку піддавалисn= 0; впливу вальпроату, був у середньому на 7–10 балів нижчи = 84;, ніж у дітей, які піддавалисn= 0; впливу інших протиепілеl= 7;тичних засобів. Хоч= 072; роль інших факторів не може бути виключена, є доказові дані про те, що ризик зни= 078;ення інтелектуаl= 3;ьних функцій у дітей, які пі&#= 1076;давались впливу вальпроату, може не зале= 078;ати від материнськl= 6;го рівня IQ.

Дані щодо довгострокl= 6;вих наслідків є обмеженими.

Наявні дані свідчать, що у дітей, які при внутріш = 85;ьоутробном&#= 1091; розвитку піддавалисn= 0; впливу вальпроату, існує підвищений ризик загальних розладів психологічl= 5;ого розвитку (розлади аутистичноk= 5;о спектра) (приблизно в 3 рази) та дитячого аутизму (приблизно в 5 разів) у порівнянні із загально= 02; досліджуваl= 5;ою популяцією.

Дос= ;тупні дані іншого популяційнl= 6;го дослідженнn= 3; показують, щ= 086; у дітей, які піддавалисn= 0; впливу вальпроату in utero, існує підвищений ризик розвитку си = 85;дрому дефіциту уваги з гіперактивl= 5;істю (СДУГ) (прибли&= #1079;но в 1,5 раза) порівняно з популяцією = 76;ослідження, яка не зазнала впливу вальпроату.

Естрогенов&= #1084;існі препарати.= Препарати, щ= 086; містять естрогени, в тому числі естрогеновl= 4;існі гормональнo= 0; контрацептl= 0;ви, можуть збільшуватl= 0; кліренс вальпроату, що, як вважає&#= 1090;ься, у свою чергу призводить до зниження концентрацo= 0;й вальпроату = 74; сироватці к = 88;ові та потенційно може знизит = 80; ефективнісm= 0;ь вальпроату (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Взаємодія = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами та інші види взаємодій»).

Якщо жінка плану= 08; вагітність. Лікування вальпроатоl= 4; жінок, які планують завагітнітl= 0; або які є вагітними, необхідно переоцінитl= 0; спеціалістm= 1;, досвідченоl= 4;у в лікуванні епілепсії, т= 072; розглянути всі альтернатиk= 4;ні варіанти терапії. По можливості потрібно вжити всіх заходів щод = 86; заміни препарату жінкам, які планують завагітнітl= 0;, відповідниl= 4; альтернатиk= 4;ним методом лікування перед заплідненнn= 3;м та до припинення застосуванl= 5;я методів кон = 90;рацепції (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Якщо таке переведеннn= 3; неможливе, жінка має отримати додаткові консультацo= 0;ї стосовно ризику застосуванl= 5;я вальпроату для ненародженl= 6;ї дитини, щоб забезпечитl= 0; пацієнтку належною інформацієn= 2; для прийняття інформованl= 6;го рішення стосовно планування = 89;ім’ї.

Щодо показання при біполярних розладах, як= 097;о жінка плану= 08; завагітнітl= 0;, слід прокон = 89;ультуватис&#= 1103; зі спеціалістl= 6;м, який має дос= 074;ід лікуванні біполярногl= 6; розладу, а лікування вальпроатоl= 4; припинити та у разі необхідносm= 0;і замінити альтернатиk= 4;ним лікуванням (= 084;едикаменто&= #1079;ним чи немедикамеl= 5;тозним) перед зачаттям ще до того, як буде припин = 77;но контрацепцo= 0;ю.

Вагітнo= 0; жінки. Застосуванl= 5;я вальпроату для лікування е = 87;ілепсії протипоказk= 2;но під час вагітності, за винятком випадків, коли відсутнє ві = 76;повідне альтернатиk= 4;не лікування (див. розділи «Протипокаk= 9;ання» та «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). При лікуванні біполярногl= 6; розладу протипоказk= 2;но застосовувk= 2;ти вальпроат під час вагітності.

Якщо жінка, яка приймає вальпроат, завагітніє, її необхідн = 86; негайно направити д = 86; спеціалістk= 2; для розгляд = 91; можливості застосуванl= 5;я альтернатиk= 4;них засобів лікування.=

Під час вагітності тоніко-клон= 10;чні напади та епілептичнl= 0;й статус з гіпоксією у жінки можут= 00; супроводжуk= 4;атися особливим р = 80;зиком смерті вагітної і ненародженl= 6;ї дитини.

Якщо у виняткових ситуаціях, незважаючи = 85;а відомі ризики, пов’язані і = 79; застосуванl= 5;ям вальпроату = 74; період вагітності, та після ретельної оцінки альтернатиk= 4;них методів лікування, вагітній жінці обов’язковl= 6; необхідно застосовувk= 2;ти вальпроат для контрол= 02; епілепсії, р= 077;комендуєть&= #1089;я нижчезазнаm= 5;ене.

Слі= ;д застосовувk= 2;ти найнижчу ефективну д = 86;зу та розділит = 80; добову дозу вальпроату = 85;а кілька доз для прийому впродовж дн= 03;. Застосуванl= 5;я лікарської форми з пролонговаl= 5;ою дією більш прийнятне у порівнянні = 79; іншими лікарськимl= 0; формами для уникнення в = 80;соких пікових концентрацo= 0;й в плазмі кро= 074;і (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Усіх вагітних пацієнток, які отримували = 74;альпроат під час вагітності, та їхніх пар= 090;нерів слід направити д = 86; спеціалістk= 2; з досвідом у тератологіo= 1; для проведення оцінки та консультувk= 2;ння щодо вагітності під час лікування препаратом.

Нео= ;бхідно проводити спеціалізоk= 4;аний пренатальнl= 0;й моніторинг = 79; метою виявлення м = 86;жливих дефектів розвитку нервової тр = 91;бки плода чи інших вад розвитку.=

Прийом препаратів фолієвої кислоти до в= 072;гітності та на початк= 091; вагітності може знизит = 80; ризик виникнення дефектів нервової трубки, які є частими при усіх вагітностяm= 3;. Проте наявн= 10; дані не підтверджуn= 2;ть, що це запобігає пологовим дефектам чи вадам розви = 90;ку через експозицію вальпроату.

Перед пологами. Перед пологами у жінки слід виконати аналізи з оцінкою показників згортання крові, включ= 072;ючи, зокрема, визначення вмісту тром = 73;оцитів, рівнів фібриногенm= 1; та часу згор= 090;ання крові (активовани = 81; частковий тромбопласm= 0;иновий час, аЧТЧ).

Ризик в неонатальнl= 0;й період. Дуже рідко повідомлялl= 6;ся про випадки геморагічнl= 6;го синдрому в новонароджk= 7;них, чиї матері приймали ва = 83;ьпроат під час вагітності. Цей геморагічнl= 0;й синдром пов’язаний = 79; тромбоцитоl= 7;енією, гіпофібринl= 6;генемією та/або зниженням рівня інших факторів згортання крові. Також повідомлялl= 6;сь про афібрин = 86;генемію, що може призвести д = 86; летального = 85;аслідку. Проте потрібно відрізняти цей синдром від зниженн= 03; рівня вітаміну К, спричиненоk= 5;о фенобарбітk= 2;лом та індукторамl= 0; ферментів. Норм= 072;льні результати оцінки показників гемостазу у матері не дають можливості виключити порушення г = 77;мостазу у її новонароджk= 7;ної дитини. У зв’язку з ци= 084; у новонароджk= 7;них потрібно ви = 79;начити кількість тромбоцитіk= 4;, рівень фібр = 80;ногену в плазмі крові, провести коагуляційl= 5;і проби та визначити фактори зго = 88;тання крові одразу після народження. =

Пов= ;ідомлялося про випадки гіпоглікемo= 0;ї в новонароджk= 7;них, чиї матері приймали ва = 83;ьпроат під час третього триместру вагітності.

Пов= ;ідомлялося про випадки гіпотиреозm= 1; в новонарод = 78;ених, чиї матері приймали вальпроат під час вагітності.

У новонароджk= 7;них, чиї матері приймали ва = 83;ьпроат під час останнього триместру вагітності, може розвинутисn= 3; синдром відміни (зок= 088;ема, у вигляді нервового збудження, р= 086;здратовано&= #1089;ті, підвищеної збудливостo= 0;, підвищеної нервово-реф = 83;екторної збудливостo= 0;, гіперкінезo= 0;ї, тонічних розладів, тр= 077;мору, судом та розладів смоктання).

Контроль стану новонароджk= 7;них/дітей старшого віку. У дітей, які зазнали впливу вальпроату під час свог= 086; внутрішньоm= 1;тробного розвитку, сл= 110;д здійснюватl= 0; ретельний контроль по = 82;азників нервово-пси = 93;ічного розвитку і з= 072; необхідносm= 0;і якомога раніше призначити = 74;ідповідне лікування.=

Годуваl= 5;ня груддю. Вальпроат екскретуєтn= 0;ся в грудне молоко люди = 85;и в концентрацo= 0;ї, що становит= 00; від 1 до 10 % його рівня у сиро= 074;атці крові матер= 10;. У новонароджk= 7;них/немовля&#= 1090;, чиї матері отримували лікування цим препара = 90;ом, спостерігаl= 3;ись розлади з боку крові (див. розділ «Побічні реакції»).

Рішеннn= 3; щодо того, припинити годування г = 88;уддю чи припинити/у = 90;риматись від прийому = 087;репарату Депакін Хроно= Ò 500 мг, слід приймати з огляду на користь грудного вигодовуваl= 5;ня для дитини т= 072; користь лік = 91;вання для жінки.

Фертилn= 0;ність. Були повідомленl= 5;я про випадки аменореї, по= 083;ікістозу яєчників та підвищення рівнів тестостероl= 5;у в жінок, які приймали вальпроат (див. розділ «Побічні реакції»). Застосуванl= 5;я вальпроату може також призвести д = 86; порушення фертильносm= 0;і в чоловіків (зокрема до зниження рухливості сперматозоo= 1;дів) (див. розділ «Побічні реакції»). У деяких випадках зазначаєтьl= 9;я, що порушенн= 03; фертильносm= 0;і є оборотним = 110; зникає щонайменше = чер= ;ез 3 місяці після припинення лікування п = 88;епаратом. Обме= 078;ена кількість зареєстровk= 2;них випадків свідчить пр = 86; те, що відхилення = 74; спермограмk= 2;х не були оборотними навіть чере = 79; кілька місяців. В інших випадках на = 89;лідки таких відхилень невідомі (див. розділ «Побічні реакції» та «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;. Фертильнісm= 0;ь»).

Здатніс= ;ть впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

= Через можливі небажані ефекти препарат Де = 87;акін Хроно^Ò 500 мг мож= 077; негативно впливати на здатніс= ;ть керувати транспортнl= 0;ми засобами та працювати з іншими механізмамl= 0;.

= Пацієн&#= 1090;ів, особливо ти = 93;, хто керує автомобілеl= 4; або працює з іншими механізмамl= 0;, слід попере = 76;жати про ризик виникнення сонливості, особливо якщо вони отримують комплексну протисудомl= 5;у терапію або одночасну т = 77;рапію іншими лікарськимl= 0; засобами, як= 110; можуть посилювати сонливість.

Спосіб застосуванl= 5;я та дози.

Лі = 82;ування епілепсії<= /span>

Д= іти жіночої ста = 90;і, жінки репродуктиk= 4;ного віку та вагітні

Лікуван = 85;я вальпроатоl= 4; повинно бут = 80; ініційованk= 7; та контролюваm= 0;ися спеціалістl= 6;м, який має досвід лікування епілепсії.

Вальпро = 72;т не слід застосовувk= 2;ти дітям і підл= 110;ткам жіночої статі, жінка= 084; репродуктиk= 4;ного віку та вагітним жінкам, за винятком випадків, коли інші методи лікування є неефективнl= 0;ми або непереносиl= 4;ими. В цьому випа= 076;ку вальпроат призначаєтn= 0;ся відповідно до вимог Програми запобіганнn= 3; вагітності (див. розділи «Протипокаk= 9;ання» та «Особлив = 86;сті застосуванl= 5;я»).

Препарат Депакін Хроно^Ò 500 мг є лікарською формою препарату Депакін пролонговаl= 5;ої дії, яка створює нижчі макси = 84;альні концентрацo= 0;ї в плазмі крові та заб= 077;зпечує більш стабільні концентрацo= 0;ї в плазмі крові протягом доби.

З огляду на вміст діючо= 11; речовини це = 81; лікарський засіб призначениl= 1; для застосуванl= 5;я лише дорослим та дітям з масо= 102; тіла більше 17 кг.

Ця лікарська форма не прийнятна д = 86; застосуванl= 5;я дітям віком до 6 років (ризик потрапляннn= 3; у дихальні шляхи при ковтанні).

З лікарських форм для пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я для призначеннn= 3; дітям віком до 11 років найкраще підходять сироп, розчи= 085; для перорал= 00;ного застосуванl= 5;я та гранули пролонговаl= 5;ої дії.

Дозу= ;вання

Початкова добова доза становить 10–15 мг/кг, потім її слід підвищити д = 86; досягнення оптимальноo= 1; дози (див. «Початок лікування»).

Середня доза препарату становить 20–30 мг/кг маси тіла на добу. Проте якщо н= 072; фоні застос = 91;вання цієї дози судоми не вдається контролюваm= 0;и, дозу можна збільшити, здійснюючи = 88;етельний нагляд за станом пацієнтів.=

На= 081;частіше слід застосовувk= 2;ти такі добові дози:

-      = 25 мг/кг для дітей; 20–25 мг/кг для підлітків;=

-      = 20 мг/кг для доросли = 93;;

-      = 15–20 мг/кг для осіб літнього віку.

Добову дозу визначають відповідно до віку і маси тіла пацієнта; однак слід враховуватl= 0;, що діапазон індивідуалn= 0;ної чутливості до вальпроату досить широкий.

Не було встановленl= 6; чіткої кореляції між добовою дозою препарату, його рівням = 80; в сироватці крові та терапевтичl= 5;им ефектом: доз= 091; слід визначати, головним чином, на основі клінічної відповіді.=

Якщо не вдається досягти контролю судом або пр= 080; наявності підозри на розвиток небажаних ефектів, окрім клінічного спостережеl= 5;ня за станом па= 094;ієнта, рекомендуєm= 0;ься визначити концентрацo= 0;ї вальпроєвоo= 1; кислоти в плазмі кров= 10;. Ефективний терапевтичl= 5;ий діапазон, як правило, зна= 093;одиться в межах від 40 до 100 мг/л (від 300 до 700 мкмоль/л).

Спос= ;іб застосуванl= 5;я

Пероральне застосуванl= 5;я

Цей лікарський засіб засто = 89;овують щодня за оди= 085; або два прийоми, бажано під ч= 072;с споживання їжі. Прийом препарату один раз на добу можливий пр = 80; добре контрольовk= 2;ному перебігу епілепсії.=

Таблетку необхідно ковтати цілою, не подрібнюючl= 0; і не розжовуючи її.

Початок лікування<= /span>

У пацієнтів, у яких було досягнуто належного контролю на = 76; захворюванl= 5;ям за допомого= 02; лікарських форм препарату Депакін нег = 72;йного вивільненнn= 3;, рекомендуєm= 0;ься підтримуваm= 0;и відповідну добову дозу при заміні цих лікарських форм на препарат Депакін Хроно^Ò500 мг.

Якщо пацієнт вже отримує лікування т = 72; приймає інш= 10; протиепілеl= 7;тичні препарати, л= 110;кування препаратом Депакін Хроно^Ò500 мг слід розпочинатl= 0; поступово, і= 079; досягненняl= 4; оптимальноo= 1; дози протягом приблизно 2 тижнів, післ= 103; чого за необхідносm= 0;і знижують дози супутніх препаратів = 79; огляду на еф= 077;ктивність лікування.=

Якщо пацієнт не приймає ніяких інши = 93; протиепілеl= 7;тичних препаратів, дозу бажано підвищуватl= 0; покроково кожні 2 або 3 дні, щоб дося&#= 1075;ти оптимальноo= 1; дози протягом приблизно 1 тижня.

Якщо необхідна комбінованk= 2; терапія із з= 072;стосування&= #1084; інших протиепілеl= 7;тичних препаратів, їх слід призначати поступово (д= 080;в. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші форм= 080; взаємодії»).

П= ацієнтам з нирковою недостатніl= 9;тю може бути потрібне зменшення дози або збільшення дози пацієн = 90;ам, які перебуваютn= 0; на гемодіалізo= 0;. Вальпроат натрію підлягає діалізу (див. розділ «Пер = 77;дозування»). Дозу слід змінювати відповідно до клінічного спостережеl= 5;ня за станом па= 094;ієнта (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Е&#= 1087;ізоди манії, асоційованo= 0; з біполярнимl= 0; афективним&#= 1080; розладами.= Лікува&= #1085;ня вальпроатоl= 4; повинно бут = 80; ініційованk= 7; та контролюваm= 0;ися спеціалістl= 6;м, який має досвід лікування біполярних розладів. Жінки репродуктиk= 4;ного віку та вагі= 090;ні див розділ «Протипокаk= 9;ання».

Рk= 7;комендован= 072; початкова доза становить 20 м&= #1075;/кг/добу. Цю дозу необхідно якомога швидше збільшуватl= 0;, доки не буде досягнута мінімальна терапевтичl= 5;а доза, яка дає змогу досяг = 90;и бажаного клінічного ефекту.

Як правило, бажаний клінічний ефект досяг = 72;ється при концентрацo= 0;ї вальпроату = 91; плазмі кров= 10; від 45 до 125 мкг/мл.

Ре= 082;омендована підтримуючk= 2; доза при лік= 091;ванні біполярногl= 6; розладу становить 1000–2000 мг/добу. Рідко доза може бути збільшена д = 86; максимальнl= 6;го рівня – 3000 мг/добу. Слід коригувати дозу відповідно до індивідуалn= 0;ної клінічної відповіді.

=

П&#= 1088;офілактика рецидивів епізодів манії, якими супроводжуn= 2;ться біполярні розлади. Доза для профілактиl= 2;и рецидивів відповідає найменшій ефективній дозі, яка дає змогу належним чином контролюваm= 0;и симптоми гострої манії у конкретногl= 6; пацієнта. Не слід перевищуваm= 0;и максимальнm= 1; добову дозу 3000 мг.

= 044;іти.

Препарk= 2;т при епілепсії призначаютn= 0; дітям з масо= 102; тіла понад 17 кг. Цю лікарську форму не рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти дітям віком до 6 років (існує ризик потрапляннn= 3; у дихальні шляхи при ковтанні).

З лікарських форм для пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я для призначеннn= 3; дітям віком до 11 років найкраще підходять сироп, розчи= 085; для перорал= 00;ного застосуванl= 5;я та гранули пролонговаl= 5;ої дії.

Безпека й ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я вальпроату для лікування епізодів манії, асоці= 081;ованих з біполярнимl= 0; афективнимl= 0; розладами, не досліджу = 74;алися в пацієнтів віком до 18 років.

= Передо&#= 1079;ування.

= При плазмових концентрацo= 0;ях, вищих у 5–6 разів від терапевтичl= 5;ого максимуму, можливе виникнення нудоти, блювання та запаморочеl= 5;ня.

= Ознаки гострого масивного передозуваl= 5;ня зазвичай включають такі: поверхнева або глибока кома без збудження, м’язова гіпотонія, гіпорефлекl= 9;ія, міоз, порушен = 85;я функції дихання, метаболічl= 5;ий ацидоз, артеріальнk= 2; гіпотензія, циркуляторl= 5;ий колапс/шок. Описано декілька випадків розвитку внутрішньоm= 5;ерепної гіпертензіo= 1;, пов’язаної = 79; набряком мозку. Траплялися випадки, кол= 080; масивне передозуваl= 5;ня закінчувалl= 6;ся летальним наслідком. Однак прогноз при передозуваl= 5;ні зазвичай сприятливиl= 1;.

Невідк&#= 1083;адна допомога в стаціонарі повинна включати у разі необхідносm= 0;і промивання шлунка, забезпеченl= 5;я ефективногl= 6; діурезу, постійний контроль серцево-суд = 80;нної та дихально= 11; систем. У дуже тяжких випадках у разі необхідносm= 0;і слід проводити екстраренаl= 3;ьне очищення крові.

Прогноз при такому отруєнні зазвичай сп = 88;иятливий. Проте було зареєстровk= 2;но кілька летальних випадків.=

= Симпто&#= 1084;и передозуваl= 5;ня можуть варіюватисn= 3;, і за наявності дуже високи = 93; рівнів діюч = 86;ї речовини в плазмі кров= 10; можливе виникнення судом.

Наявні&#= 1089;ть вмі = 89;ту натрію у складі в= альпроату може = 087;ризвести до гіпер= натріємії при п= 077;редозуванн&= #1110;.

У разі передозуваl= 5;ня вальпроату, що призводи = 90;ь до гіперамоніn= 8;мії, карнітин можна вводити внутрішньоk= 4;енно, щоб спробувати нормалізувk= 2;ти рівень аміа = 82;у.

&= #1055;обічні реакції.

По= 073;ічні реакції розподіленl= 6; за системам = 80; органів, частота їх виникнення визначена т = 72;ким чином: дуже часто ≥ 10 %; часто ≥ 1 та < 10 %, нечасто ≥ 0,1 % т = 72; < 1 %; рідко ≥ 0,01 % та < 0,1 %; дуже рідко < 0,01 %, невідомо (не можна визначити н = 72; основі наявних даних).

= Вроk= 6;жені, родинні та генетичні розлади

= Вродже&#= 1085;і вади розвитку та порушення розвитку нервової системи= (див. розділ <= /span>«Особлив= ;ості застосуванl= 5;я» та «Застосу = 74;ання у період вагітності або годування г = 88;уддю»).

= Розлад&#= 1080; з боку крові та лімфатичноo= 1; системи

= Часто: анемія, тромбоцитоl= 7;енії.

Частот&#= 1072; невідома: наб&#= 1091;та аномалі= я Пельгера-Х’= 02;ета (переважно, але не виключно, спостерігаn= 8;ться при мієлодисплk= 2;стичному синдромі).

= Резуль&#= 1090;ати обстежень<= span class=3DFontStyle14>=

= Часто: збільшення маси тіла*.

= Рідко: зниження рівня факторів коагуляції (щонайменше одного), патологічнo= 0; результати тестів на коагуляцію⁼(наприклад подовження протромбінl= 6;вого часу, подовження активованоk= 5;о часткового тромбопла&= #1089;тинового часу, подовження тромбіновоk= 5;о часу, підвищення показника міжнародноk= 5;о нормалізовk= 2;ного співвідношk= 7;ння (МНС)) (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Заст&= #1086;сування у період вагітності або годуван = 85;я груддю»), дефіцит ві = 90;аміну B₈ (біотину) / дефіцит біотинідазl= 0;.

= * Оскільки збільшення маси тіла є фактором ри = 79;ику для синдром = 91; полікістозm= 1; яєчників, слід ретельно контролюваm= 0;и масу тіла па= 094;ієнток (див. розділ <= /i>«Особливо = 89;ті застосуванl= 5;я»).

= Розлад&#= 1080; з боку нервової системи

= Дуже часто: тремор.=

= Част= ;о: екстрапіраl= 4;ідні розлади**, ступор*, седаці&#= 1103;, сонливість, судоми*, порушення пам’яті, гол= 086;вний біль, ністагм, н= 091;дота або зап&= #1072;морочення.

= Неча= ;сто: кома*, енцефалопаm= 0;ія*, летаргія*, об&#= 1086;ротний пар= 082;інсонізм**, атаксі= 03;, парестезія.

= Рідко: диплl= 6;пія, когнітивні порушення з поступовим початком та прогресуючl= 0;м розвитком (щ= 086; можуть прогресуваm= 0;и аж до повної деменції), які були оборотними протягом кількох тиж = 85;ів або кількох місяців після відміни пре = 87;арату**.

= * Повідо&#= 1084;лялося про випадки ступору й летаргії, що іноді призводили до транзиторнl= 6;ї коми (енцефалопа = 90;ії) = під час застосуванl= 5;я вальпроату. Після його відміни або зниження дози їхні прояви зменшувалиl= 9;я. Найчастіше такі ефекти виникають під час комб= 110;нованої терапії (особливо із застосуванl= 5;ям фенобарбітk= 2;лу або топірамату) або після різкого підвищення дози вальпроату.

= ** Ці симптоми можуть супроводжуk= 4;атися ознаками атрофії головного мозку за даними візу = 72;лізаційних обстежень.=

Розлади з боку органі = 74; слуху

Часто: в&#= 1090;рата слуху.

= Розлад&#= 1080; з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостінl= 5;я

= Нечаст&#= 1086;: плевраль&= #1085;ий випіт.

= Шлу= 085;ково-кишков= і розлади

= Дуже часто: нудота.

= Часто: блювання, захворюванl= 5;я ясен (в основ&#= 1085;ому гіперплазіn= 3; ясен), стоматит, біль у епіга= 089;тральній ділянці, діарея, які можуть спос = 90;ерігатися на початку лікування т = 72; зазвичай минають через кільк = 72; днів без необхідносm= 0;і відміняти препарат.

= Нечаст&#= 1086;: панкl= 8;еатит, іноді з летальним наслідком, я= 082;ий вимагає негайної відміни препарату (д= 080;в. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

= Розлад&#= 1080; з боку нирок та сечовивіднl= 6;го тракту

= Часто: нетримання сечі.

= Нечаст&#= 1086;: ниркова недостатніl= 9;ть.

Рідко: = енурез, тубулоінтеl= 8;стиційний нефрит, оборотний синдром Фанконі.

= Розлад&#= 1080; з боку шкіри та підшкірної клітковини=

= Часто: транзиторнk= 2; та/або дозозалежнk= 2; алопеція, ураження нігтів та нігтьового ложа.

= Нечаст&#= 1086;: ангіоневроm= 0;ичний набряк, шкірні реак = 94;ії, порушення росту волосся (так= 110; як незвичай = 85;а текстура волосся, зміна кольо = 88;у волосся, аномальний ріст волосся).

= Рідко: токсичний епідермальl= 5;ий некроліз, си= 085;дром Стівенса – Джонсо= 085;а, мультиформl= 5;а еритема, DRESS-синдром (си = 85;дром медикаментl= 6;зного висипання з еозинофіліn= 8;ю та системно= 02; симптоматиl= 2;ою) або синдром медикаментl= 6;зної гіперчутлиk= 4;ості до препарат = 91;.

= Ендокр&#= 1080;нні порушення<= /span>

= Нечаст&#= 1086;: синдром = неадекват= ної секреції антидіурет= ичного гормону, гіперандроk= 5;енія (гірсут = 80;зм, вірилізм<= /span>, акне, анд= ;рогеноподі = 73;на алопеція = та/або збільшен&= #1085;я рівня андрогенниm= 3; гормонів).

= Рідl= 2;о: гіп = 86;тиреоз (див. розділ «<= /span>Застосуван= ;ня у період вагітності або годування груддю»).=

= Метабо&#= 1083;ічні та аліментарнo= 0; розлади

= Часто: збільшення маси тіла. Оскільки збільшення маси тіла може призвести д = 86; погіршення клінічних симптомів синдрому полікістозl= 5;их яєчників, масу тіла необхідно р = 77;тельно контролюваm= 0;и.

= Часто: гіпонатрієl= 4;ія.

= Рідко: гіпеl= 8;амоніємія* (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»), ожиріння.=

= * Повідо= млялося про поодинокі випадки пом= 10;рної гіперамоніn= 8;мії без змін у результатаm= 3; стандартниm= 3; тестів з оцінки функції печ= 10;нки, особливо на фоні політерапіo= 1;, які не потребують припинення лікування. У разі відсутностo= 0; клінічних симптомів припинення лікування н = 77; є необхідни = 84;. Однак так= ;ож повідомлялl= 6;ся про випадки гіперамоніn= 8;мії, яка супрово = 76;жувалася неврологічl= 5;ими симптомами (що можуть прогресуваm= 0;и до коми), слід провести до = 76;аткові обстеження (див. також розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я. Порушен= ня циклу сечов = 80;ни та ризик розвитку гіперамоніn= 8;мії. Пацієнти з ризиком розвитку гіпокарнітl= 0;немії»).

= Нев= ;ідомо: гіпокарнітl= 0;немія (див. розділи «Протипокаk= 9;ання» та «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

= Доброя&#= 1082;існі, злоякісні т = 72; невизначенo= 0; новоутвореl= 5;ня (в тому числі кісти та поліпи)

= Рідко: мієлодисп= ластичні синдроми.=

= Роз= 083;ади з боку судин

= Часто: = геморагії = (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

= Нечаст&#= 1086;: шкірний васкуліт, переважно лейкоцитокl= 3;астичний васкуліт.

= Загаль&#= 1085;і розлади =

Нечасто: нетяжкі периферичнo= 0; набряки, гіп= 086;термія.

Гепатобілі&= #1072;рні розлади

Часто: ураження = печінки (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

= Розлад&#= 1080; з боку репродуктиk= 4;ної системи

= Часто: дисменоре= я.

= Нечk= 2;сто: аме = 85;орея.

Р= ;ідко: = 073;езпліддя в чоловіків (зок&#= 1088;ема зниження рухливості сперматозоo= 1;дів) (див. розділ «Застосуваl= 5;ня у період ваг= 110;тності або годування груддю»), полікістозl= 5;і яєчники.

= Роз= лади з боку опорно-рухо = 74;ого апарату, сполучної тканини та кісток

= Нечаст&#= 1086;: зниження мінеральноo= 1; щільності кісткової тканини, остеопені= я, остеопор&= #1086;з, переломи у пацієнтів, = 103;кі отримували тривале лікування вальпроатоl= 4;. Механізм, за допомого= 02; якого вальпроат впливає = на мет&#= 1072;болізм кістково&= #1111; тканини, не визна= чений.

= Рідl= 2;о: гостри&= #1081; системний червоний вовчак, рабдоміолo= 0;з(див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

= Розлад&#= 1080; з боку психі= 082;и

= Часто: психоз, галюцинацo= 0;ї, агресія*, збудження*, порушенн&= #1103; уваги*. <= /span>

= Рідl= 2;о: ано = 88;мальна поведінка*, психомото= рна гіперактивl= 5;ість*, труднощі з навчанням*.

* Ці поб= 10;чні реакції = головним чином спо= стерігаютьl= 9;я у дітей.

Профіл= ;ь безпеки вальпроату = 91; дітей такий = 078;е, як і у дорослих, ал= 077; деякі побічні реакції є більш серйозними або переважно спостерігаn= 2;ться у дітей. Існує особливий ризик тяжко = 75;о ураження печінки у немовлят і дітей віком до 3 років. Діт= и молодшого віку також піддаються особливому ризику панк = 88;еатиту. Ці ризики зменшуютьсn= 3; з віком (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Психічні розлади, так= 110; як агресія, збудження, п= 086;рушення уваги, аномальна поведінка, психомоторl= 5;а гіперактивl= 5;ість і розлад навчання, спостерігаn= 2;ться переважно у дітей.

Повідо&#= 1084;лення про підозрюванo= 0; побічні реакції

Пов&#= 1110;домлення про побічні реакції після реєст = 88;ації лікарськогl= 6; засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к при застосу = 74;анні цього лікарськогl= 6; засобу. Меди= 095;ним та фармацевтиm= 5;ним працівникаl= 4;, а також пацієнтам або їхнім законним представниl= 2;ам слід повідомлятl= 0; про усі випадки підозрюванl= 0;х побічних ре = 72;кцій та відсутностo= 0; ефективносm= 0;і лікарськогl= 6; засобу чере = 79; автоматизоk= 4;ану інформаційl= 5;у систему з фармаконагl= 3;яду за посиланн= 03;м: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатностo= 0;. 3 роки. =

= 059;мови зберігання.

Зберіга= ти у недоступноl= 4;у для дітей місці.

Зберіга= ти в оригінальнo= 0;й упаковці пр = 80; температурo= 0; не вище 25 °= 057;.

Упаков&#= 1082;а.

№ 30: по 30 таблеток у контейнер= 10;, закритому кришкою з вологопоглl= 0;начем, у картонній коробці.=

Кате&#= 1075;орія відпуску. За рецептом.=

Виробн&#= 1080;к.

Са= 085;офі Вінтроп Індастріа.

Місцез&#= 1085;аходження виробника т = 72; його адреса місця провадженнn= 3; діяльності.

1, ру де ля Вірж АМБАРЕ ЕТ ЛАГРАВ 33565 – КАРБОН БЛАН Седекс, Франція.