ЗАТВЕРДЖЕi= 3;О

= 030;НСТРУКЦІЯ

= 076;ля медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

= 056;озлітрек^®

(Ro= zlytrek^®)

Склад:

діюч= ;а речовина: entrectinib;

1 &= #1082;апсула тверда міст = 80;ть ентректиніk= 3;у 100 мг або 200 мг;

= 076;опоміжні речовини: ла&#= 1082;тоза безводна, целюлоза мікрокристk= 2;лічна, кислота винна, гіпромелозk= 2;, кросповідоl= 5;, магнію стеарат, кре= 084;нію діоксид колоїдний безводний;

= 086;болонка капсули: гіпl= 8;омелоза, титану діоксид (Е 171, CI77891), заліза окси = 76; жовтий (Е 172, CI77492 – для капсул твердих по 100 мг), FD&C жовтий № 6 (Е 110, СІ15985 – для капсул твердих по 200 мг), чорни= 083;о для друку.

= 051;ікарська форма. Капсул= 080; тверді.

= 054;сновні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: ка= ;псули тверді по 100 мг= ;: капсула тверда розм= 10;ром 2 із жовтим непрозорим корпусом та кришечкою з відбитком ENT 100 = 089;инього кольору на корпусі; кап= сули тверді по 200 мг= ;: капсула тверда розм= 10;ром 0 із помаранч&#= 1077;вим непрозорим корпусом та кришечкою з відбитком ENT 200 = 089;инього кольору на корпусі.

Фармако = 90;ерапевтичн&#= 1072; група. Антине= 086;пластичні засоби. Інгібітори протеїнкінk= 2;зи. Інші інгібітори протеїнкінk= 2;зи.

Код АТХ L0= 1Е Х14.

Фармак = 86;логічні властивостo= 0;.

Фарм= ;акодинамік = 72;.

Меха= ;нізм дії

Ентрек = 90;иніб є інгібітороl= 4; тропоміозиl= 5;-рецепторни&#= 1093; тирозинкінk= 2;з TRKA, TRKB і TRKC (що кодуються генами нейротрофнl= 6;ї рецепторноo= 1; тирозинкінk= 2;зи (NTRK) NTRK1, NTRK2 і NTRK3 відповідно), протоонкогk= 7;нної тирозинпроm= 0;еїнкінази ROS (ROS1) і кінази анапластичl= 5;ої лімфоми (ALK), із концентрацo= 0;єю напівмаксиl= 4;альної інгібіції (IC_{50<=
/sub>)
від 0,1 до 2 нМ}.= Основний активний метаболіт ентректиніk= 3;у (M5) продемонстl= 8;ував подібну активність in vitro щод = 86; TRK, ROS1 та ALK.

Білки злиття, які включають домени кіна = 79; TRK, ROS1 або ALK, стимулюють = 86;нкогенний потенціал через гіперактивk= 2;цію низхідних шляхів передачі сигналу, що призводить = 76;о неконтрольl= 6;ваної клітинної проліферацo= 0;ї. Ентректиніk= 3; продемонстl= 8;ував in vitro та in vivo приг&= #1085;ічення клітинних пухлинних ліній різни = 93; типів пухли = 85;, включаючи підшкірні т = 72; внутрішньоm= 5;ерепні пухлини, позитивні н = 72; злиття гені = 74; NTRK, ROS1 і ALK.

Попере = 76;нє лікування іншими лікарськимl= 0; засобами, які інгібують т= 10; ж самі кінази, може призводити до резистен = 90;ності до ентректиніk= 3;у. Мутації рез = 80;стентності в домені кінази TRK, ідентифікоk= 4;ані після передчасноk= 5;о припинення лікування ентректиніk= 3;ом, включають NTRK1 (G595R, G667C) і NTRK3 (G623R, G623E = 10; G623K). Мутації резистентнl= 6;сті в домені кін= 072;зи ROS1, ідентифіко= ;вані після передчасноk= 5;о припинення = 83;ікування ентректиніk= 3;ом, включають G2032R, F20= 04C і F2004I.

Молеку = 83;ярні причини первинної резистентнl= 6;сті до ентректиніk= 3;у невідомі. Тому невідо = 84;о, чи наявніст= 00; супутнього онкогену до = 76;атково до злиття генів NTRK впливає на ефективнісm= 0;ь інгібіції TRK.

&= #1060;армакокіне= ;тика.

Фармак = 86;кінетичні параметри ентректиніk= 3;у та його основного активного метаболіту (M5) були охарактериk= 9;овані у пацієнтів із солідним = 80; пухлинами, позитивнимl= 0; на злиття генів NTRK, та ROSI-позитивним НДКРЛ, а тако&#= 1078; у здорових осіб. Фармакокінk= 7;тика ентректиніk= 3;у і M5 є лінійною та не залежить ві = 76; дози та часу. Рівноважниl= 1; стан досягаєтьсn= 3; протягом одного тижн= 03; для ентректиніk= 3;у та протягом двох тижнів для M5 після щоденного п = 88;ийому препарату Розлітрек^®.

За даними, отри= 084;аними in vitro, ентректиніk= 3; є слабким субстратом P-gp. Точний внес = 86;к P-gp in vivo невідоми= ;й. М5 є субстратом P-gp= . Ентректині= 073; не є субстратом BCRP, однак M5 є субстратом BCRP= . Ентректині= 073; і M5 не є субстратамl= 0; OATP 1B1 або OATP1B3.

Всмо= ;ктування

Після р= 072;зового пероральноk= 5;о прийому піс = 83;я їди 600 мг препа= ;рату Розлітрек^{®
у пацієнтів =
079;
НДКРЛ зі
злиттям
генів NTRK
і ROS1-&=
#1087;озитивним
НДКРЛ
ентректиніk=
3;
швидко всмо
=
82;тувався,
час
досягнення
максимальнl=
6;ї
концентрацo=
0;ї
в плазмі
крові (T_max) ста=
новив
приблизно 4–6
годин. За дан&#=
1080;ми
популяційнl=
6;го
фармакокінk=
7;тичного
аналізу
рівноважниl=
1;
стан
досягався
протягом 5 дн&#=
1110;в
для
ентректиніk=
3;у
при перорал=
00;ному
прийомі 600 мг
один раз на
день.}

Не спостерігаk= 4;ся клінічно значимий вплив їжі на біодоступнo= 0;сть ентректиніk= 3;у.

Розподo= 0;л

Eнтрект = 80;ніб та його основний активний метаболіт M5 інтенсивно зв’язуютьсn= 3; з білками пл= 072;зми крові людин = 80; незалежно від концент = 88;ації лікарськогl= 6; засобу. У плазмі кров= 10; людини ентректиніk= 3; та M5 характеризm= 1;вались подібним зв’язуваннn= 3;м з білком > 99 % при клінічн = 86; значимих концентрацo= 0;ях.

Після разового пе = 88;орального прийому ентректиніk= 3;у середній ге = 86;метричний об’єм розподілу (Vz/F) становив 600 л, що свідчить = 087;ро широкий розподіл лікарськогl= 6; засобу. Ентр= 077;ктиніб продемонстl= 8;ував співвідношk= 7;ння концентрацo= 0;й в головному = 084;озку та плазмі крові в рівноважноl= 4;у стані на рівні 0,4–2,2 у різних виді = 74; тварин (миші, щури та собаки) при клінічно значимій системній експозиції.

Біотраl= 5;сформація

Ентрекm= 0;иніб в основному метаболізуn= 8;ться за допомого= 02; CYP3A4 (~76 %). Незначний в = 85;есок інших СYP і UGT1A4 загалом оцінений на рівні < 25 %. Активний метаболіт M5 (утворений у результаті впливу CYP3A4) і прямий N-глюкуронід= 085;ий кон’югат M11 (= 091;творений у результат= 10; впливу UGT1A4) є двома основ = 85;ими виявленими циркулюючиl= 4;и метаболітаl= 4;и.

Виведеl= 5;ня

За даними популяційнl= 6;ї фармакокінk= 7;тичної моделі післ= 03; прийому 600 мг ентректиніk= 3;у один раз на день середня кумуляція в рівноважноl= 4;у стані стано = 74;ила 1,89 (± 0,381) для ентректиніk= 3;у і 2,01 (± 0,437) для M5. Після разового введення [¹⁴C]-&= #1084;іченого ентректиніk= 3;у 83 % радіоактивl= 5;ості було виділено з калом (36 % дози у вигляді незміненогl= 6; ентректиніk= 3;у і 22 % у вигляді M5), а також з мінімальноn= 2; екскрецією із сечею (3 %). <= /span>

Ентрекm= 0;иніб і M5 складають близько 73 % радіоактивl= 5;ості в системном = 91; кровообігу при C_max і приб&= #1083;изно половину загальної р = 72;діоактивно&#= 1089;ті AUC_inf.

За даними популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного аналізу вст = 72;новлений кліренс CL/F ста= ;новив 19,6 л/годину длn= 3; ентректиніk= 3;у і 52,4 л/годину для M5. Період напіввиведk= 7;ння для ентрект = 80;нібу та M5 становив = 20 годин та 40 годин відповідно.

Лінійнo= 0;сть/неліній&#= 1085;ість

Ентрекm= 0;иніб демонструвk= 2;в лінійну фармакокінk= 7;тику в діапазоні доз від 100 до 600 мг.

Особлиk= 4;і групи пацієнтів<= /span>

= 044;іти

Дані, отримані в популяційнl= 6;му фармакокінk= 7;тичному аналізі, демонструюm= 0;ь, що у дітей віком від 12 років прийо = 84; препарату Розлітрек^{®
у дозі 400 мг
один раз на
добу при
площі повер
=
93;ні
тіла 1,11–1,50 м² і
у дозі 600 мг
один раз на
добу при
площі повер
=
93;ні
тіла ≥} 1,51 м² призвів до системної експозиції, = 087;одібної до такої у дорослих, як= 110; отримували препарат Розлітрек^{®
по 600 мг один
раз на добу.}

= 055;ацієнти літнього віку

На основі дани = 93; фармакокінk= 7;тичного аналізу не спостерігаl= 3;ись відмінностo= 0; в експозиці= 11; ентректиніk= 3;у у пацієнтів = 074;іком від 65 років і дорослих пацієнтів молодшого в= 10;ку.

= 055;орушення функції нирок

Незнач = 85;а кількість ентректиніk= 3;у і активного метаболіту M5 екскретуютn= 0;ся в незмінено = 84;у вигляді із сечею (~ 3&nb= sp;% дози), що свідчить пр = 86; те, що нирковий кліренс має невелике значення в елімінації ентректиніk= 3;у. За даними популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного аналізу фармакокінk= 7;тика ентректиніk= 3;у суттєво не змінюється при порушенні функції нир = 86;к. Вплив тяжкого порушення функції нирок на фармакокінk= 7;тику ентректиніk= 3;у невідомий.=

= 055;орушення функції печінки

Фармак = 86;кінетика ентректиніk= 3;у вивчалась у осіб із легким (клас А за Чайлдом – П’ю), помірним (клас В за Чайлдом – П’= 102;) та тяжким (клас С за Чайлдом – П’= 102;) порушенням функції печінки пор= 10;вняно з особами із &#= 1085;ормальною функцією печінки. Піс= 083;я пероральноk= 5;о прийому ентректиніk= 3;у в одноразовіl= 1; дозі 100 мг сума= ;рна AUC_last eнтректин= ;ібу та M5 суттєво не змінилас= 00; у пацієнтів з порушення функції печінки порівняно з пацієнтами = 79; нормальною функцією печінки. Спі= 074;відношення середніх геометричнl= 0;х величин (90 % ДI) AUC<= sub>last становило 1,30 (0,889= , 1,89) в осіб із легким порушенням функції печ= 10;нки, 1,24 (0,886, 1,73) в осіб із помірним порушенням функції печінки і 1,39 (0,988, 1,95= ) в осіб із тяжк= 080;м порушенням функції печінки порівняно і = 79; особами з нормально= 02; функцією печінки. Для незв’язаноk= 5;о eнтректиніб = 91; та M5 співвідношk= 7;ння середніх геометричнl= 0;х величин (90 % ДI) AUC<= sub>last (fu) становило = 1,91 (1,21, 3,02) у осіб із легким порушенням функції печінки, 1,57 (1,06, 2,31) у осіб із помірним порушенням функції печінки і 2,34 (1,57, 3,48)= у осіб із тяжк= 080;м порушенням функції печінки порівняно і = 79; особами з нормально= 02; функцією печінки. Хоч= 072; у разі вплив= 091; порушень функції печінки пок = 72;зники фармакокінk= 7;тики для незв’яз = 72;ного eнтректиніб = 91; та M5 загалом з= бігалися із загальни = 84;и показникамl= 0; фармакокінk= 7;тики, ці результати необхідно тлумачити з обережністn= 2; через значн = 77; неспецифічl= 5;е зв’язуваннn= 3; в буфері та високу варіабельнo= 0;сть.

Також було помічено, що варіабельнo= 0;сть системної експозиції була вищою і &#= 1089;постережув= ана експозиція збігалася в усіх досліджуваl= 5;их групах (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Впли= ;в віку, маси тіла, раси і статі

Клініч = 85;о значима відмінністn= 0; у фармакокі = 85;етиці ентректиніk= 3;у не спостерігаl= 3;ась залежно від віку (від 4 до 86 років), статі, раси (азіати, негроїдна і європеоїднk= 2;) та маси тіла (від 32 до 130 кг) пацієнта.=

= 050;лінічні характерисm= 0;ики.

Показа = 85;ня.

Розлітр = 77;к^=
® як монотерапіn= 3; показаний для лікування д = 86;рослих та дітей віком від 12 років із солідними пухлинами з= 10; злиттям генів нейротрофнl= 6;ї рецепторноo= 1; тирозинкінk= 2;зи (NTRK),

які мають місцевопош= ирене, метастатич= не захворюван= ня або у яких о = 87;еративне втручання може призвести до тяжких ускладнень= , а також

які не отримували попередню терапію інгібіторо= м NTRK та

для яких відсутні інші задовільні варіанти лікування (див. розділ «Особливос= ті застосуван= ня»).

Розлітр = 77;к^=
® як монотерапіn= 3; показаний для лікуван = 85;я дорослих пацієнтів і = 79; ROS1-позl= 0;тивним поширеним недрібноклo= 0;тинним раком леген= 00; (НДКРЛ), які ра= ніше не отримували терапію інгібітороl= 4; ROS1.

Про= ;типоказанн= 03;.

Підвищ = 77;на чутливість до ентректи = 85;ібу або до будь-я&#= 1082;ої допоміжної речовини лікарськогl= 6; засобу.

Взаємо = 76;ія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

Вплив ентректиніk= 3;у на інші лікарські засоби

Вплив ентректиніk= 3;у на субстрат = 80; CYP

Ентрект = 80;ніб є слабким інгібітороl= 4; CYP3A4. Супутнє застосуванl= 5;я = ентректиніk= 3;у в дозі 600 мг один раз на день та мідазоламу = 87;ерорально (чутливий субстрат CYP3A) призводило = 76;о збільшення AUC мідазоламу на 50 %, однак зменшувало Cmax мідазоламу на 21 %. Слід дотримуватl= 0;ся обережностo= 0; при застосу = 74;анні ентректиніk= 3;у разом із чутливими субстратамl= 0; CYP3A4 із вузьким терапевтичl= 5;им діапазоном (зокрема з цизапридом, = 094;иклоспорин&= #1086;м, eрготаміном, фентанілом, пімозидом, хінідином, такролімусl= 6;м, aлфентаніло = 84; та сиролімусоl= 4;) через підвищений ризик побічних реакцій.

Вплив ентректиніk= 3;у на субстрат = 80; P-gp

Данo= 0;, отримані іn vitrо, свідчать, що ентректиніk= 3; має інгібуючий потенціал щодо P-глікопроте= 111;ну (P-gp).

Супутнє = 079;астосуванн&= #1103; разової доз = 80; ентректиніk= 3;у 600 мг та дигокс= ;ину (чутливий субстрат P-gp) призводило до збільшен = 85;я C_max дигоксин= 091; на 28 % і AUC на 18 %. Нирковий кліренс дигоксину б = 91;в подібним у групі лікування лише дигоксином та у групі су&#= 1087;утнього застосуванl= 5;я дигоксину т = 72; ентректиніk= 3;у, що свідчить про мінімальниl= 1; вплив ентре = 82;тинібу на нирковий кліренс дигоксину.=

Вплив ентректиніk= 3;у на всмоктуванl= 5;я дигоксину вважається клінічно незначимим, однак невідомо, чи &#= 1084;оже вплив ентректиніk= 3;у на більш чутливі перo= 088;альні субстрати P-gp, такі як дабігатранm= 1; етексилат, бути сильні = 96;им.

= Вплив ентректиніk= 3;у на субстрат = 80; BCRP

У дослідженнn= 3;х in vitro спостерігаl= 3;ась інгібіція BCRP.<= /o:p>

Клінічн = 77; значення цієї інгібі = 94;ії невідоме, однак рекомендуєm= 0;ься дотримуватl= 0;ся обережностo= 0; при супутнь = 86;му застосуванl= 5;і чутливих пе = 88;оральних субстратів BCRP (таких як метотрексаm= 0;, мітоксантрl= 6;н, топотекан, лапатиніб) т= 072; ентректиніk= 3;у через ризик збільшення абсорбції.=

Вплив ентректиніk= 3;у на інші субстрати транспортеl= 8;ів

Данo= 0;, отримані іn vitrо, свідчать, що ентректиніk= 3; має слабкий інгібуючий потенціал щодо транспортнl= 6;го поліпептидm= 1; органічних аніонів (OATP)1B1. Клінічне значення цієї інгібіції невідоме, однак рекомендуєm= 0;ься дотримуватl= 0;ся обережностo= 0; при супутньому застосуванl= 5;і чутливих пе = 88;оральних субстратів OATP= 1B1 (таких як aторвастати = 85;, правастатиl= 5;, розувастатl= 0;ну репаглінід, бозентан) та ентректиніk= 3;у через ризик збільшення абсорбції.=

Вплив eнтректиніб = 91; на субстрат = 80; PXR-регульован&= #1080;х ферментів<= /span>

Дослідж = 77;ння іn vitro свідчать, що ентректиніk= 3; може індукувати = 92;ерменти, регульованo= 0; прегнан-Х-ре= 094;ептором (PXR) (тобто родини CYP2C і UGT). Супутнє застосуванl= 5;я ентректиніk= 3;у та субстратів CYP2= C8, CYP2C9 або CYP2C19 (напри&#= 1082;лад = репаглінідm= 1;, варфарину, толбутамідm= 1; або омепразолу) може призводити до зниження їхньої експозиції.

Перорал= 00;ні контрацептl= 0;ви

На сьогодні невідомо, чи може ентректиніk= 3; знижувати ефективнісm= 0;ь гормональнl= 0;х контрацептl= 0;вів системної дії. Тому жінкам, які приймають гормональнo= 0; контрацептl= 0;ви системної дії, рекомендуєm= 0;ься додати бар’єрний метод контр = 72;цепції (див. розділ «&= #1047;астосуванн= ;я у період вагітності або годуван = 85;я груддю»).

Вплив інших лікарських засобів на ентректиніk= 3;

На основі дани = 93;, отриманих іn vitrо, CYP3A4 є основним ферментом, щ= 086; опосередкоk= 4;ує метаболізм ентректиніk= 3;у і утворення його основного активного м = 77;таболіту M5.

Вплив індукторів CYP3A або P-gp на ентректиніk= 3;

Супутнє багаторазоk= 4;е пероральне = 79;астосуванн&#= 1103; рифампіну, сильного індуктора CYP3A, із однократ = 85;им пероральниl= 4; прийомом ентректиніk= 3;у призводило зменшення AUC_inf= на 77 % і C_max на 56 % для ентректиніk= 3;у.

Необхід = 85;о уникати супутнього застосуванl= 5;я ентректиніk= 3;у з індукторамl= 0; CYP3A/P-gp (зокрема карбамазепo= 0;ном, фенобарбітk= 2;лом, фенітоїном, рифабутиноl= 4;, рифампіцинl= 6;м, звіробоєм, aп&#= 1072;лутамідом, ритонавіроl= 4;).

Вплив інгібіторіk= 4; CYP3A або P-gp на ентректиніk= 3;

Супутнє застосуванl= 5;я iтраконазол = 91;, сильного інгібітору CYP3= A4, із однократниl= 4; пероральни&#= 1084; прийомом ентректиніk= 3;у призводило до збільшення AUC<= sub>inf на 600 % і C_max на 173 = %.

Необхід = 85;о уникати супутнього застосуванl= 5;я сильних та помірних інгібіторіk= 4; CYP3A (зокрема застосуванl= 5;я ритонавіру, саквінавірm= 1;, кетоконазоl= 3;у, iтраконазол = 91;, вориконазоl= 3;у, посаконазоl= 3;у, вживання грейпфрута або апельсина г= 10;ркого). Якщо неможливо уникнути супутнього застосуванl= 5;я сильних чи помірних інгібіторіk= 4; CYP3A4, необхідна корекція дози ентректиніk= 3;у (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Незважа= 02;чи на те, що вираженого = 74;пливу iнгібуючих P-gp лікарських засобів на фармакокінk= 7;тику ентректиніk= 3;у не очікується, рекомендуєm= 0;ься дотримуватl= 0;ся обережностo= 0; при супутньому лікуванні сильними аб = 86; помірними інгібітораl= 4;и P-gp (наприклад верапамілоl= 4;, ніфедипіноl= 4;, фелодипіноl= 4;, флувоксаміl= 5;ом, пароксетинl= 6;м) та ентректиніk= 3;ом через ризик збільшення експозиції ентректиніk= 3;у (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

Вплив на ентректиніk= 3; лікарських засобів, що збільшують pH шлунка

Супутнє застосуванl= 5;я інгібітору протонного насоса (IПН) лансопразоl= 3;у з однократн = 80;м приймом 600 мг ентректиніk= 3;у призводило до зниження AUC= на 25 % і C_max на 23 = ;% для ентр&= #1077;ктинібу.<= /p>
Корекці= 03; дози не потрібна пр = 80; супутньому = 79;астосуванн&#= 1110; ентректиніk= 3;у та ІПН або інших лікарських засобів, які підвищують pH в шлунку (наприклад, антагоністl= 0; H2-рецепторів &= #1072;бо антацидні засоби).

Особли = 74;ості застосуванl= 5;я.

Наявна інформація щодо ефекти = 74;ності та безпеки цього лікарськогl= 6; засобу неповна та буде переглядатl= 0;ся щороку до отримання вичерпної інформації, яка підтвер = 76;ить, що переваги ЛЗ продовжуютn= 0; переважати ризики.

Ефек= ;тивність при різних типах пухли = 85;

Корист= 00; препарату Розлітрек^{®
була встано
=
74;лена
в
неконтрольl=
6;ваних
дослідженнn=
3;х
за участю
відносно
невеликої
вибірки пац=
10;єнтів,
у пухлинах
яких
виявлено
злиття гені
=
74;
нейротрофнl=
6;ї
рецепторноo=
1;
тирозинкінk=
2;зи
(NTRK). Сприятлив=
10;
ефекти
лікарськогl=
6;
засобу
Розлітрек^{®
було
продемонстl=
8;овано
на основі
частоти
загальної
відповіді т
=
72;
тривалості
відповіді
при обмежен=
10;й
кількості
типів пухли
=
85;.
Показники
ефективносm=
0;і
можуть
кількісно
відрізнятиl=
9;я
залежно від
типу пухлин
=
80;,
а також від
супутніх
змін геному.
Із цих причи=
085;
лікарський
засіб
Розлітрек^{®
слід
застосовувk=
2;ти
лише у разі
відсутностo=
0; інших
ефективних
варіантів
лікування
(тобто коли ї&#=
1093;ня
клінічна
користь не
встановленk=
2;
або коли так=
110;
варіанти
лікування
вичерпані).}}}

Когн= ;ітивні розлади

У ході клінічних досліджень лікарськогl= 6; засобу Розлітрек^{®
повідомлялl=
0;
про когніти
=
74;ні
розлади,
включаючи
сплутаністn=
0;
свідомості,
зміни
психічного
статусу,
погіршення
пам’яті та
галюцинаціo=
1;
(див. розділ «&=
#1055;обічні
реакції»). У
пацієнтів
віком понад 65
років
частота цих
явищ була
вищою, ніж у
пацієнтів
молодшого
віку. Слід
спостерігаm=
0;и
за
пацієнтами
щодо ознак
когнітивниm=
3;
змін.}

Залежн = 86; від тяжкост= 10; когнітивниm= 3; розладів&nb= sp;лі= 082;ування препаратом Розлітрек^{®
слід
коригувати,
як описано в
таблиці 4 (роз&=
#1076;іл}«Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Пацієн = 90;ів слід попередити щодо можливості когнітивниm= 3; змін під час лікування препаратом Розлітрек^{®.
Якщо у
пацієнтів
спостерігаn=
2;ться
когнітивні
розлади, слі=
076;
рекомендувk=
2;ти
пацієнтам н
=
77;
керувати
транспортнl=
0;м
засобом та н=
077;
працювати з
іншими
механізмамl=
0;,
доки
симптоми не
зникнуть (ди=
074;.
розділ «Зда
=
90;ність
впливати на =
096;видкість
реакції при
керуванні
автотранспl=
6;ртом
або іншими
механізмамl=
0;»).}

Пере= ;ломи

Повідо = 84;лялося про перелом = 80; у 25 % (19/76) дітей, які отримували лікування препаратом Розлітрек^{®
у ході
клінічних
досліджень
(див. розділ «&=
#1055;обічні
реакції»). Пе&#=
1088;еломи
кісток найч
=
72;стіше
виникали у д=
110;тей
віком до 12
років і
локалізуваl=
3;ися
у нижній
кінцівці
(переважно в
ділянці сте
=
75;нової
кістки, вели=
082;огомілково&=
#1111;
кістки, стоп=
080;
та
малогомілкl=
6;вої
кістки). У
дорослих та =
076;ітей
деякі
переломи
виникали пр
=
80;
падінні або
іншій травм=
10;
ураженої
ділянки. У 13 ді=
;тей
було більше
одного
перелому, а 3 д=
ітям
лікування
препаратом
Розлітрек^{®
було
перервано
через
перелом. Ста=
085;
після
більшості
переломів у
дітей відно
=
74;ився.
У 5 дітей
лікування
було
перервано
через перел
=
86;ми.}}

Пацієн = 90;ів з ознаками або симптом = 72;ми переломів (наприклад, біль, порушення ходи, зміни рухливості, деформація) слід негайн = 86; обстежити.=

Гіпе= ;рурикемія=

У пацієнтів, які отримували ентректиніk= 3;, спостерігаl= 3;ася гіперурикеl= 4;ія. Рівень сечо = 74;ої кислоти в сироватці крові слід оцінювати перед почат = 82;ом застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Розл= 10;трек^® та періодично під час лікування. Слід спосте = 88;ігати за пацієнтами щодо наявності о = 79;нак та симптомі = 74; гіперурикеl= 4;ії. Лікування препаратамl= 0;, які знижуют= 00; рівень уратів, слід розпочинатl= 0; за клінічними показаннямl= 0; та призупинитl= 0; застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Розлітрек^{®
за наявност=
10;
ознак та
симптомів
гіперурикеl=
4;ії.
Дозу
лікарськогl=
6;
засобу
Розлітрек^{®
слід
коригувати
=
79;алежно
від ступеня
тяжкості, як
описано в
таблиці 4 (роз&=
#1076;іл}}«Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Заст= ;ійна серцева недостатніl= 9;ть

У ході клінічних досліджень лікарськогl= 6; засобу Розлітрек^{®
повідомлялl=
6;ся
про випадки
застійної
серцевої
недостатноl=
9;ті
(ЗСН) менше
ніж у 5 %
пацієнтів
(див. розділ «&=
#1055;обічні
реакції»). Ці
реакції
спостерігаl=
3;ись
у пацієнтів
із серцевим
=
80;
захворюванl=
5;ями
в анамнезі
або без таки=
093;
і зникали у 70 %
таких
пацієнтів п=
10;сля
відповідноk=
5;о
лікування
та/або
зменшення
дози/ перери=
074;ання
лікування
препаратом
Розлітрек^®.}

Перед початком лікування препаратом Розлітрек^{®
слід оцінит
=
80;
фракцію
викиду
лівого шлун
=
86;чка
(ФВЛШ) у паціє&=
#1085;тів
із
симптомами
або відомим
=
80;
факторами
ризику ЗСН.
За станом па=
094;ієнтів,
які
отримують
лікарський
засіб
Розлітрек^{®,
слід
ретельно
спостерігаm=
0;и,
а пацієнтів
із клінічни
=
84;и
ознаками та
симптомами
ЗСН, включаю=
095;и
задишку або
набряки, слі=
076;
обстежуватl=
0;
та лікувати
відповідно
до клінічни
=
93;
показань.}}=

Залежн = 86; від тяжкост= 10; ЗСН, лікування препаратом Розлітрек^{®
слід
коригувати,
як описано в &#=
1090;аблиці
4 (розділ}«Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Подо= ;вження інтервалу QTc

У ході клінічних досліджень = 91; пацієнтів, які отримували лікарський засіб Розлі = 90;рек^®, повідомлялl= 0; про подовження інтервалу QTc (д= ;ив. розділ «Поб= 10;чні реакції»).

Слід уникати застосуванl= 5;я препарату Розлітрек^® па= 094;ієнтам із вихідним інтервалом QTc, що перевищу= 08; 450 мс, пацієнт = 72;м із вроджени = 84; синдромом подовженогl= 6; інтервалу QTc та пацієнтам, які застосовуюm= 0;ь лікарські засоби, що подовжують інтервал QTc.

Слід уникати застосуванl= 5;я препарату Розлітрек^® па= 094;ієнтам із порушенням балансу електролітo= 0;в або суттєви = 84;и захворюванl= 5;ями серця, у тому числі з нещо= 076;авнім інфарктом міокарда, застійною с = 77;рцевою недостатніl= 9;тю, нестабільнl= 6;ю стенокардіn= 8;ю і брадіаритмo= 0;єю. Якщо, на думку лікую = 95;ого лікаря, потенційна користь зас = 90;осування препарату Розлітрек^{®
для
пацієнтів і
=
79;
будь-якими з
цих станів
перевищує
потенційні
=
88;изики,
необхідно п
=
88;овести
додатковий
моніторинг
та
розглянути
=
87;итання
про
консультацo=
0;ю
відповідноk=
5;о
спеціалістk=
2;.}

Рекоме = 85;дується оцінка ЕКГ т= 072; рівня елект = 88;олітів до початку т= 072; через 1 місяць лікування препаратом Розлітрек^{®.
Також
рекомендуєm=
0;ься
періодичниl=
1;
моніторинг
ЕКГ та рівня
електролітo=
0;в
за клінічни
=
84;и
показаннямl=
0;
в ході
лікування п
=
88;епаратом
Розлітрек^®.}

Залежн = 86; від тяжкост= 10; подовження QTc лікування препаратом Розлітрек^{®
необхідно
коригувати
відповідно
до таблиці 4 (р=
озділ}«Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Жінк= ;и репродуктиk= 4;ного віку

Препар = 72;т Розлітрек^{®
може
спричинити
шкоду для
плода при
застосуванl=
5;і
вагітним
жінкам.
Жінкам репр
=
86;дуктивного
віку
необхідно
застосовувk=
2;ти
високоефекm=
0;ивні
методи
контрацепцo=
0;ї
під час ліку=
074;ання
і протягом
періоду до 5
тижнів післ=
03;
отримання
останньої
дози
препарату
Розлітрек^®.}

Пацієн = 90;ам-чоловіка&= #1084; із жінками-пар = 90;нерками репродуктиk= 4;ного віку необхідно застосовувk= 2;ти високоефекm= 0;ивні методи контрацепцo= 0;ї під час ліку= 074;ання і протягом 3 місяців після отрим = 72;ння останньої дози (див. розділи «За = 89;тосування у період вагітності або годуван = 85;я груддю»).

Взає= ;модія з іншими лікарськимl= 0; засобами<= /u>

Супутн= 08; застосуванl= 5;я препарату Розлітрек^{®
із сильним
або помірни
=
84;
інгібітороl=
4;
CYP3A підвищує
концентрацo=
0;ю
ентректиніk=
3;у
в плазмі
крові (див.
розділ «Вза=
08;модія
з іншими
лікарськимl=
0;
засобами та
інші види
взаємодій»),
що може
призвести д
=
86;
збільшення
частоти або
тяжкості
побічних
реакцій.
Необхідно у
=
85;икати
супутнього
застосуванl=
5;я
препарату
Розлітрек^{®
та сильного
чи помірног
=
86;
інгібітору CYP3A
дорослим
пацієнтам т
=
72;
дітям віком
від 12 років.
Якщо
неможливо
уникнути су
=
87;утнього
застосуванl=
5;я,
дорослим
пацієнтам
дозу
препарату
Розлітрек^{®
необхідно
зменшити
(див. розділ «&=
#1057;посіб
застосуванl=
5;я
та дози»).}}}

Під час лікування препаратом Розлітрек^{®
необхідно у
=
85;икати
споживання
грейпфрута
та продукті
=
74;
із грейпфру
=
90;а.}

Супутн= 08; застосуванl= 5;я препарату Розлітрек^{®
із сильним ч=
080;
помірним
індуктором CYP3A
або P-gp знижує
концентрацo=
0;ю
ентректиніk=
3;у
в плазмі
крові (див.
розділ «Вза=
08;модія
з іншими
лікарськимl=
0;
засобами та
інші види
взаємодій»),
що може
призвести д
=
86;
зменшення
ефективносm=
0;і
препарату
Розлітрек^{®.
Тому слід
уникати
супутнього
застосуванl=
5;я
препарату
Розлітрек^{®
із сильним ч=
080;
помірним
індуктором CYP3A
або P-gp.}}}

Непе= ;реносиміст= 00; лактози

Препар = 72;т Розлітрек^{®
містить
лактозу.
Пацієнтам і
=
79;
рідкісною
вродженою
патологією
непереносиl=
4;ості
галактози,
повною
лактазною
недостатніl=
9;тю
або
порушенням
всмоктуванl=
5;я
глюкози-гал
=
72;ктози
не слід
приймати це
=
81;
лікарський
засіб.}

Жовт= ;ий захід FCF (E110)

Препар = 72;т Розлітрек^{®,
капсули
тверді по 200 мг=
;,
містить
барвник жов
=
90;ий
захід FCF (E110), який
може
спричинити
алергічні р
=
77;акції.}

= 047;астосуванн&= #1103; у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Жінки репрод&= #1091;ктивного віку/контра = 94;епція у чоловіків та жінокЖінкам ре= ;продуктивного віку необхідно пройти тестування на вагітніс = 90;ь під мед = 80;чним наглядом до початку лікування п = 88;епаратом Розлітрек^®.

Жінкам ре= ;продуктивного віку слід застосовувk= 2;ти високоефекm= 0;ивні методи контрацепцo= 0;ї під час лікування і протягом щонайменше 5 тижнів післ= 03; отримання останньої дози препарату Розлітрек^®.

На сьогодні невідомо, чи знижує ентректині&= #1073; ефективнісm= 0;ь гормональнl= 0;х контрацептl= 0;вів системної дії (див. розділ «В= ;заємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). Тому жінкам, які приймають гормональнo= 0; контрацептl= 0;ви системної дії, необхідно порадити додати бар’єрний метод контрацепцo= 0;ї.

Пацієнтам-ч= оловікам з жінками-пар = 90;нерками ре= ;продуктивного віку необхідно застосовувk= 2;ти високоефекm= 0;ивні методи контрацепцo= 0;ї під час ліку= 074;ання і протягом щонайменше 3 місяців піс = 83;я отримання останньої дози препарату Р = 86;злітрек^®.

Вагітність<= /span>
Немає даних щодо застосуванl= 5;я ентректиніk= 3;у вагітним жінкам. На підставі досліджень на тваринах та з огляду на механіз = 84; дії ентректиніk= 3; може завдат = 80; шкоди плоду при прийомі вагітною жінкою (див. розділи «О= ;собливості застосуванl= 5;я»).

Препарат Розлітрек^® не рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти вагітним= ; та жінкам репрод&= #1091;ктивного віку, які не <= /span>використ<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; color:windowtext;border:none;mso-ansi-language:UK'>овують засобів контрацепцo= 0;ї.

Жінок ре= ;продуктивного віку, які отримують препарат Розлітрек^®, необхідно проінформуk= 4;ати про потенційну шкоду для плода. Жінкам слід порадити звернутися до лікаря пр= 080; настанні вагітності.

Годування груддю

Невідомо, чи виділяєтьсn= 3; ентректиніk= 3; або його метаболіти = 91; грудне молоко людини.

Не можна виключити ризик для дітей, які перебуваютn= 0; на грудному вигодовуваl= 5;ні.

Під час лікуван = 85;я препаратом Розлітрек^® жінкам слід припинити годування груддю.

Фертильніс&= #1090;ь
Дослідженн&= #1103; фертильносm= 0;і на тваринах для оцінки впливу ентректиніk= 3;у не проводилисn= 0;.

=

= 047;датність впливати на швидкість реакції при = 082;еруванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Розлітр = 77;к^=
® має помірний вплив на здатність керувати тр = 72;нспортними засобами та працювати з = 110;ншими механізмамl= 0;. Пацієнтів необхідно проінструкm= 0;увати не керувати транспортнl= 0;ми засобами та не працюват = 80; з іншими мех= 072;нізмами до зникненн= 03; симптомів, які можуть в= 080;никнути під час лікування препаратом Розлітрек^=
=
®, таких як: когнітивні побічні реакції, непритомніl= 9;ть, нечіткість зору, запаморочеl= 5;ня (див. розділи &= laquo;Особливост= ;і застосуванl= 5;я» і «Побічні р= 077;акції»).

=

Спосіб застосуванl= 5;я та дози.

Лікуван = 85;я препаратом Розлітрек^=
=
® повинен призначати лікар, який має досвід застосуванl= 5;я протипухлиl= 5;них лікарських засобів.

Вибір пацієнтів<= /span>

Солідні пухлини, позитивні н = 72; злиття гені = 74; NTRK

Для вибору пацієнтів і = 79; солі = 76;ними пухлинами, позитивнимl= 0; на злиття генів NTRK, неl= 6;бхідний валідованиl= 1; аналіз. Позитивний статус щодо злиття гені = 74; NTRK необхідно встановити до початку терапії пре = 87;аратом Розлітрек^=
=
®.

ROS1-позитивни= 081; недрібноклo= 0;тинний рак легень=

Для вибору пацієнтів і = 79; ROS1-позl= 0;тивним НДКРЛ необхідний валідованиl= 1; аналіз. Позитивний статус щодо ROS1 необхідно встановити до початку терапії пре = 87;аратом Розлітрек^=
=
®.

Дозування

Дорослі

Рекомендов&= #1072;на доза ентректиніk= 3;у для доросли = 93; пацієнтів становить 600 мг один раз на день.

Діти

Рекомен = 76;ована доза ентректиніk= 3;у для дітей віком від 12 років становить 300 мг/м² площі поверхні тіла один ра= 079; на день (див. т= аблицю 1).

Табл= ;иця 1

Реко= ;мендоване дозування для дітей

Площа поверхні тіла

Доза один раз на день

1,11–1,50 м²

400 мг

≥ 1,51 м²

600 мг

Тривалість лікування<= /span>

Лікуван = 85;я препаратом Розлітрек^=
=
® рекомендуєm= 0;ься проводити д = 86; прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або до розвитку неприйнятнl= 6;ї токсичностo= 0;.

Відклад = 77;ні або пропущені дози

Якщо запланованm= 1; дозу препарату Розлітрек^=
=
® пропущено, пацієнти можуть прийняти цю дозу, якщо прийом наступної дози запланованl= 6; не раніше ні= 078; через 12 годин. При виникненні = 73;лювання безпосередl= 5;ьо після прийому доз = 80; препарату Розлітрек^=
=
® пацієнт може прийняти цю дозу повторно.

= Корекція дози

В= 077;дення пацієнтів і = 79; побічними реакціями може потребуватl= 0; тимчасовогl= 6; припинення лікування, з= 085;иження дози або відміни препарату Розлітрек^{=
® у разі
виникнення
зазначених
побічних ре
=
72;кцій
(див. таблицю 4)
або на основ=
110;
оцінки ліка
=
88;ем
безпеки чи
переносимоl=
9;ті
препарату п
=
72;цієнтом.}

Дорослі=

Доросли = 84; пацієнтам дозу препарату Розлітрек^=
=
®= можна зменшувати до 2 разів залежно від переносимоl= 9;ті (див. таблицю 2= ). Лікування препаратом Розлітрек^=
=
® необхідно відмінити назавжди пр = 80; непереносиl= 4;ості дози 200 мг один раз на день.

Табл= ;иця 2

Схема зниження дози у дорослих пацієнтів

Знижен&= #1085;я дози

Доза

Реком = 77;ндована доза

600 мг один раз на день

Перше зниження дози

400 мг один раз на день

Друге зниження дози

200 мг один раз на день

Діти

Дітям віком від 12 років дозу препарату Розлітрек^=
=
® можна зменшувати до 2 разів залежно від переносимоl= 9;ті (див. таблицю 3= ).

Для деяких паці= 08;нтів необхідний переривчасm= 0;ий режим дозув = 72;ння для досягнення рекомендовk= 2;ної зниженої сумарної тижневої дози у дітей. Лікування препаратом Розлітрек^=
=
® необхідно відмінити назавжди пр = 80; непереносиl= 4;ості найменшої зниженої дози.

Табл= ;иця 3

Схема зниження дози для дітей=

Зн= ;иження дози

Площа поверхні тіла

1,11–1,50 м²

(один раз на день)

Площа поверхні тіла

≥ 1,51 м²

(один раз на день)

Реком = 77;ндована доза

400 мг

600 мг

Перше зниження дози

300 мг

400 мг

Друге зниження дози

200 мг, протягом 5 днів кожного тижня*

200 мг

* 5 днів кожного тижня: понеділок, середа, п’ят&= #1085;иця, субота і неділя

Рекомен = 76;ації щодо корекції дози препар = 72;ту Розлітрек^=
=
® для дорослих пацієнтів т = 72; дітей у разі зазначених побічних реакцій наведено в таблиці 4 (див. розділи «Ос = 86;бливості застосуванl= 5;я» і «Побічні реакції»).

Таблиця 4 <= o:p>

Рекомен = 76;ована корекція дози препарату Р = 86;злітрек^=
® у разі побічних реакцій у дорослих па = 94;ієнтів та дітей

Поk= 3;ічна реакція

Тяk= 8;кість*

Коl= 8;екція дози

Зk= 2;стійна серцева недостатні= 089;ть

Симпто&= #1084;атична при середній чи помірній ак&#= 1090;ивності або при напрузі, у тому числі випадки, коли показане медичне втручання (ступінь 2 або= ; 3)

•         Пр= ;изупинити прийом лікарськог= 086; засобу Розл&#= 1110;трек^® до відновленн= 103; стану до ≤ ступеня 1.

•         Ві= ;дновити прийом лікарськог= 086; засобу Розл&#= 1110;трек^® у зниженій дозі.

Тяжка і= з симптомами в спокої, при= мінімальні = 81; активності або при напрузі або коли показане медичне втручання (ступінь 4)

•         Пр= ;изупинити прийом лікарськог= 086; засобу Розл&#= 1110;трек^® до відновленн= 103; стану до ≤ ступеня 1.
•         Ві= ;дновити прийом лікарськог= 086; засобу Розл&#= 1110;трек^® у зниженій дозі або відмінити лікування залежно від клінічної необхіднос= 090;і.

Когнітивн= 10; розлади

Непере&= #1085;осимі, однак помірні зміни, що заважають повсякденн= 110;й діяльності (непереноси&#= 1084;і ступеня 2)

·        Пр= ;изупинити прийом лікарськог= 086; засобу Розл&#= 1110;трек^® до відновленн= 103; стану до ≤ ступеня 1 або до вихідного рівня.

·        Ві= ;дновити лікування у такій самій дозі або у зменшеній дозі залежно від клінічної н&#= 1077;обхідності.

Тяжкі зміни, що обмежують повсякденн= 091; діяльність

(ступен= я 3)

·        Пр= ;изупинити прийом лікарськог= 086; засобу Розл&#= 1110;трек^® до відновле&#= 1085;ня стану до ≤ ступеня 1 або до вихідног&#= 1086; рівня.

·        Ві= ;дновити лікування у зменшеній дозі.

Показа&= #1085;е невідкладн= 077; медичне втручання у зв’язку з явищем (ступеня 4)

·        У разі тривалих, тяжких або непереноси= 084;их явищ відмінити лікування препаратом Розлітрек^®= залежно від клінічної необхіднос= 090;і.

Г&= #1110;перурикемі= ;я

Симпто&= #1084;атична або ступінь 4=

•         Ро= ;зпочати застосуван= 085;я лікарських засобів, які знижують рівень уратів.

•         Пр= ;изупинити прийом лікарськог= 086; засобу Розл&#= 1110;трек^® до зменшення інтенсивно= 089;ті симптомів.

•         Ві= ;дновити прийом ліка&#= 1088;ського засобу Розлітрек^®= у такій самій або зменшеній дозі.

П&= #1086;довження інтервалу QT

Інтерв&= #1072;л QTc від 481 до 500 мс=

•         Пр= ;изупинити прийом лікарськог= 086; засобу Розл&#= 1110;трек^® до відновленн= 103; показника до вихідного рівня.

•         Ві= ;дновити прийом лікарськог= 086; засобу Розл&#= 1110;трек^® у такій самій дозі.

Інтер = 74;ал QTc більше 500 мс

•         Пр= ;изупинити прийом лікарськог= 086; засобу Розл&#= 1110;трек^® до відновленн= 103; інтервалу QTc до вихідного р&#= 1110;вня.

•         Ві= ;дновити прийом у такій самій дозі, якщо ви= явлено та скоригован= 086; фактори, що спричинили подовження інтервалу QT. =

•         Ві= ;дновити прийом у зменшеній дозі, якщо ін= ші фактори, що спричинили подовження інтервалу QT, &#= 1085;е виявлені.

Шлуноч&= #1082;ова тахікардія типу «пірует»; поліморфна шлуночкова тахікардія; ознаки/симп&#= 1090;оми серйозної аритмії

•         Ві= ;дмінити застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу Розлітрек^®= назавжди.

П&= #1110;двищення рівня трансаміна= 079;

Ступін&= #1100; 3

•         Пр= ;изупинити прийом лікарськог= 086; засобу Розл&#= 1110;трек^® до відновленн= 103; показників до ступеня 1 або нижче або до вихідного рівня.

•         Ві= ;дновити лікування у такій самій дозі, якщо відновленн= 103; відбулося в межах 4 тижнів.

•         Ві= ;дмінити лікування назавжди, якщо побічн&#= 1072; реакція не зникла в межах 4 тижнів.

•         Ві= ;дновити лікування у зменшеній дозі у разі рецидивуюч= 080;х явищ ступеня 3, які зникли в межах 4 тижнів.

Ступі = 85;ь 4

•         Пр= ;изупинити прийом лікарськог= 086; засобу Розлітрек^®= до відновленн= 103; показників до ступеня 1 або нижче аб&= #1086; до вихідного рівня.

•         Ві= ;дновити лікування у зниженій дозі, якщо ві= дновлення відбулося в межах 4 тижнів.

•         Ві= ;дмінити лікування назавжди, якщо побічн&#= 1072; реакція не зникла в межах 4 тижнів.

•         Ві= ;дмінити лікування назавжди у разі рецидивуюч= 080;х явищ ступеня 4.

Рівен= 00; АЛТ або АСТ більш ніж у 3 рази перевищує верхню межу норми (ВМН) при одночасном= 091; перевищенн= 110; ВМН для рівня загального білірубіну більш ніж у 2 рази (за відсутност= 110; холестазу або гемолізу)

•         Ві= ;дмінити застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу Розлітрек^®= назавжди.

А&= #1085;емія або нейтропені= 103;

Ступі = 85;ь 3 або 4<= /p>

•         Пр= ;изупинити прийом лікарськог= 086; засобу Розл&#= 1110;трек^® до відновленн= 103; показників до ступеня 2 або нижче аб&= #1086; до вихідного рівня.

•         Ві= ;дновити лікування у такій самій дозі або у зменшеній дозі залежно від &= #1082;лінічної необхіднос= 090;і.

І&= #1085;ші клінічно значимі побічні реакції

Ступі = 85;ь 3 або 4

•         Пр= ;изупинити прийом лікарськог= 086; засобу Розл&#= 1110;трек^® до зникнення чи зменшення побічних реакцій до відновленн= 103; показників або зменшен&#= 1085;я інтенсивно= 089;ті до ступеня 1 або вихідного рівня.

•         Ві= ;дновити лікування у такій самій дозі або у зменшеній дозі, якщо відновленн= 103; відбулося протягом 4 тижнів.

•         Ро= ;зглянути питання про відміну препарату Розлітрек^®= назавжди, якщо побічна реакція не зникає прот&#= 1103;гом 4 тижнів.

•         Ві= ;дмінити препарат Розлітрек^®= назавжди у разі рецидивуюч= 080;х явищ ступен&#= 1103; 4.

* Тяжкість визначена на підставі Загальних термінолог= 110;чних критеріїв небажаних я&#= 1074;ищ Національн= 086;го інституту раку (NCI CTCAE) верс= 10;ї 4.0

Сильні і помірні інгібітори CYP3= A

Необхід = 85;о уникати супутнього застосуванl= 5;я сильних чи помірних інгібіторіk= 4; CYP3A дорослим пацієнтам т = 72; дітям віком від 12 років (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»).

Якщо неможливо уникнути супутнього застосуванl= 5;я, дорослим пацієнтам тривалість прийому сильних або помірних інгібіторіk= 4; CYP3A разом із препаратом Розлітрек^=
=
® слід обмежити до 14 днів і дозу препарату Р = 86;злітрек^=
® необхідно зменшити та = 82;им чином:

100 мг один ра = 79; на день при застосуван= ні із сильними інгібітора= ми CYP3A (див. роздіl= 3; «Взаємодія з іншими лікарським= и засобами та інші види вk= 9;аємодій»);

200 мг один ра = 79; на день при застосуван= ні із помірним= ;и інгібітора= ми CYP3A.

Після припинення супутнього прийому сил= 00;них чи помірних інгібіторіk= 4; CYP3A лікування l= 7;репаратом Розлітрек^=
=
® можна продовжити = 91; дозі, яку застосовувk= 2;ли до початку прийому сил= 00;ного чи помірног = 86; інгібітору CYP3= A. При застосу = 74;анні інгібіторіk= 4; CYP3A4 із тривали = 84; періодом напіввиведk= 7;ння може бути необхідний період відмивання (див. розділ «&= #1042;заємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

= 054;собливі групи пацієнтів<= /span>

Пацієнти літнього віку

Пацієнт = 72;м віком ≥ 65 років корекція дози препар = 72;ту Розлітрек^=
=
® не потрібна (див. розділ «&= #1060;армакокіне= ;тика»).

Порушен = 85;я функції печінки

Не рекомендуєm= 0;ься корекція дози пацієн = 90;ам із легким (клас А за Чайлдом – П’= 102;), помірним (клас В за Чайлдом – П’= 102;) та тяжким (клас С за Чайлдом – П’= 102;) порушенням функції печінки (див. розділ «Фар = 84;акокінетик&#= 1072;»). У пацієнтів = 079; тяжким порушенням функції печ= 10;нки необхідно контролюваm= 0;и функцію печ= 10;нки і побічні реакції (див. таблицю 4).

= Порушення функції нирок

Пацієнт = 72;м із легким чи помірним порушенням функції нирок корекція дози не потрібна. Не вивчалося застосуванl= 5;я ентректиніk= 3;у пацієнтам і = 79; тяжким порушенням функції нирок (див. ро&= #1079;діл «Фармакокіl= 5;етика»).

Діти

Безпека = 090;а ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я ентректиніk= 3;у дітям віком до 12 років не встановленo= 0;. Наявні на сь= 086;годні дані описан = 86; в розділах «= 055;обічні реакції» та «Фармакокіl= 5;етика», однак рекомендацo= 0;й щодо дозування зробити не можна.

Спосіб введення<= /u>

Препара = 90; Розлітрек^=
=
® признач= 077;ний для перорал= 00;ного застосуванl= 5;я. Капсули тверді слід ковтати цілими, їх не можна відкривати або розчиняти, оскільки вміст капсули є дуже гірким. Препарат Ро = 79;літрек^=
® можна приймати незалежно від прийому їжі (див. розділ «Фар = 84;акокінетик&#= 1072;»), однак не мож= 085;а приймати разом із грейпфрутоl= 4; чи грейпфру = 90;овим соком (див. розділ «Вза= 08;модія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Б= 091;дь-який невикористk= 2;ний лікарський засіб або відходи слі = 76; утилізуватl= 0; відповідно до місцевих нормативниm= 3; вимог.=

<= /span>

= 044;іти

Б= 077;зпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я ентректиніk= 3;у дітям віком до 12 років не встановленo= 0;.

Передо = 79;ування.

Необхі = 76;но ретельно спостерігаm= 0;и за станом па= 094;ієнтів у разі передозуваl= 5;ня і провести п= 110;дтримуваль&= #1085;у терапію. Немає відомих ант = 80;дотів для ентректиніk= 3;у.

Побічн= 10; реакції.

Резюме профілю безпеки

Поб= ;ічними реакціями, про які повідомлялl= 6;ся найчастіше (= 805; 20 %), були слабкість, запор, спотвореннn= 3; смаку, набряк, запаморочеl= 5;ня, діарея, нудота, дизестезія, задишка, анемія, збільшення маси тіла, збільшення рівня креат = 80;ніну в крові, біль, когнітивні розлади, блювання, кашель і підвищення температурl= 0; тіла. Найбільш частими серйозними побічними реакціями (≥&nb= sp;2 %) були інфекція легень (5,2 %), задишка (4,6 %), когнітивні порушення (3,8 %= ), плевральни&#= 1081; випіт (3 %), та пk= 7;реломи (3,8 %). Лікуваннn= 3; було відмінено назавжди через побічну реакцію у 4,6 % пацієнтів.=

У таблицях 5 і 6 наведено резюме побічних реакцій, що виникали у дорослих пацієнтів т = 72; дітей, які отримували = 83;ікування препаратом Розлітрек^{=
®
у трьох
клінічних
дослідженнn=
3;х
за участю
дорослих
пацієнтів (ALKA,
STARTRK-1, STARTRK-2) і одному
клінічному
дослідженнo=
0;
за участю
дітей (STARTRK-NG).
Медіана
тривалості
експозиції
=
89;тановила
5,5 місяця.}

Поб= ;ічні реакції наведено нижче за класами систем органів MedDRA. Відповідна = 82;атегорія частоти виникнення для кожної п= 086;бічної реакції ґрунтуєтьсn= 3; на такій градації: дуже часто (≥&n= bsp;1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10= ), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (≥ 1/= 10 000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000). У кожній груп= 10; частоти поб= 10;чні реакції наводяться = 91; порядку зменшення частоти.

Табл= ;иця 5

Побічн= 110; реакції, що виникали у дорослих па = 94;ієнтів та дітей, які отримували лікування препаратом Розлітрек^=
=
® у клінічних дослідженнn= 3;х (N =3D 504)<= /span>

Клас системи органів

Побіч = 85;а реакція

Усіх ступенів

(%)

Катег = 86;рія частоти

(усі ступені)

Ступе = 85;я ≥ 3 (%)

Інфек = 94;ії та інвазії

Інфек = 94;ія легень¹<= /p>

13,1

Дуже часто

6^*

Інфек = 94;ія сечовивідн= 080;х шляхів

12,7

Дуже часто

2,6

Поруш = 77;ння з боку крові та лімфатично= 111; системи

Анемі= 03;

28,2

Дуже часто

9,7

Нейтр = 86;пенія²

11,3

Дуже часто

4,4

Поруш = 77;ння обміну речовин і харчування

Збіль = 96;ення маси тіла

26,4

Дуже часто

7,3

Зниже = 85;ня апетиту

11,9

Дуже часто

0,2

Гіпер = 91;рикемія

9,1

Часто

1,8

Дегід = 88;атація

7,9

Часто

1

Синдр = 86;м лізису пухлини

0,2

Нечас = 90;о

0,2^*

Поруш = 77;ння з боку нервової системи

Спотв = 86;рення смаку

42,3

Дуже часто

0,4

Запам = 86;рочення³=

39,7

Дуже часто

1,2

Дизес = 90;езія⁴

29

Дуже часто

0,2

Когні = 90;ивні розлади⁵<= /span>

24,2

Дуже часто

4,4

Голов = 85;ий біль

17,5

Дуже часто

1

Периф = 77;рична сенсорна невропатія6

15,7

Дуже часто

1

Aтаксі= 103;⁷

15,7

Дуже часто

0,8

Поруш = 77;ння сну⁸

13,5

Дуже часто

0,4

Поруш = 77;ння настрою⁹<= /span>

9,1

Часто

0,6

Втрат = 72; свідомості

4,6

Часто

3

Поруш = 77;ння з боку органів зору

Нечіт = 82;ість зору¹⁰

11,9

Дуже часто

0,4

Карді = 72;льні розлади

Засті = 81;на серцева недостатні= 089;ть¹¹

3

Часто

2,2

Подов = 78;ення QTc на електрокар= 076;іограмі

2

Часто

0,6

Судин = 85;і розлади

Артер= 10;альна гіпотензія12

16,5

Дуже часто

2,4

Поруш = 77;ння з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостін= 085;я

Задиш = 82;а

27

Дуже часто

5,8*

Кашел= 00;

21,4

Дуже часто

0,6

Плевр = 72;льний випіт

6,9

Часто

2,8

Поруш = 77;ння з боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

Запор

42,9

Дуже часто

0,4

Діаре= 03;

33,5

Дуже часто

2,6

Нудот = 72;

32,1

Дуже часто

0,8

Блюва = 85;ня

23,2

Дуже часто

1,2

Біль в животі

11,1

Дуже часто

0,6

Дисфа = 75;ія

10,1

Дуже часто

0,4

Гепат = 86;біліарні розлади

Збіль = 96;ення рівня AСT

17,5

Дуже часто

3,6

Збіль = 96;ення рівня АЛТ

16,1

Дуже часто

3,4

Поруш = 77;ння з боку шкіри та підшкірної клітковини

Висип = 72;ння¹³

11,5

Дуже часто

1,4

Реакц= 10;я фоточутлив= 086;сті

2,8

Часто

0

Поруш = 77;ння з боку кістково-м’&#= 1103;зової системи та сполучної тканини

Міалг= 10;я

19,6

Дуже часто

0,6

Артра = 83;гія

19

Дуже часто

0,6

М’язо = 74;а слабкість

12,3

Дуже часто

1,2

Перел = 86;ми^14,15

10,5

Дуже ч= 072;сто

3,3

Поруш = 77;ння з боку нирок і сечовивідн= 080;х шляхів

Збіль = 96;ення рівня креатиніну в крові

25,4

Дуже часто

0,6

Затри = 84;ка сечі¹⁶

10,9

Дуже часто

0,6

Загал= 00;ні порушення і реакції в місці введе&#= 1085;ня

Слабк= 10;сть¹⁷

45

Дуже часто

5

Набря = 82;¹⁸

37,3

Дуже часто

1,4

Біль¹⁹

24,4

Дуже часто

1,6

Підви = 97;ення температур= 080; тіла

20

Дуже часто

0,8

* 3–5 ступеня тяжкості, у тому числі побічні реакції з летальним наслідком (включаючи 2 випадки пневмонії, 2 випадки задишки і 1 випадок синдрому лізису пухл = 80;ни).

¹ Інфекція легень (бронхіт, інфекція нижніх диха = 83;ьних шляхів, інфекція легень, пневмонія, інфекція дихальних шляхів, інфе= 082;ція верхніх дихальних шляхів).

² Нейтропеніn= 3; (нейтропені= 03;, зменшення числа нейтрофіліk= 4;).

³З= 072;памороченн&= #1103; (запамороче = 85;ня, вертиго, постуральнk= 7; запамороче&#= 1085;ня).

⁴ Дизестезія (парестезія, гіперестезo= 0;я, гіпестезія, дизестезія).

⁵ Когнітивні розлади (когнітивні розлади, сплутаністn= 0; свідомості, порушення уваги, порушення пам’яті, амнезія, зміни психі = 95;ного стану, галюцинаціo= 1;, делірій, зор= 086;ві галюцинаціo= 1; і розлади психічної діяльності).

⁶ Периферичнk= 2; сенсорна невропатія (невралгія, периферичнk= 2; невропатія, периферичнk= 2; моторна невропатія, периферичнk= 2; сенсорна невропатія).

⁷ Атаксія (атаксія, порушення рівноваги, порушення ходи).

⁸П= 086;рушення сну (гіперсомні= 03;, безсоння, порушення сну, сонливість).

⁹Р= 086;злади настрою (тривожніст= 00;, афективна л = 72;більність, афективні розлади, aжитація, депресивниl= 1; настрій, eйфоричний настрій, зміна настрою, коливання настрою, подразливіl= 9;ть, депресія, стійкий депресивниl= 1; настрій, психомоторl= 5;а загальмоваl= 5;ість).

¹⁰ Нечіткість зору (диплопія, нечіткість зору, порушення зору).

¹¹ Застійна серцева недостатніl= 9;ть (гостра правошлуноm= 5;кова недостатніl= 9;ть, серцева недостатніl= 9;ть, застійна серцева недостатніl= 9;ть, хронічна правошлуноm= 5;кова недостатніl= 9;ть, зниження фракції викиду, набряк легень).

¹²А= 088;теріальна гіпотензія (артеріальн = 72; гіпотензія, oртостатичн = 72; гіпотензія).

¹³ Висипання (висипання, макулопапуl= 3;ьозне висипання, висипання з= 10; свербежем, еритематозl= 5;е висипання, папульозне висипання).

¹⁴ Переломи (перелом гомілковосm= 0;опного суглоба, перелом шийки стегн = 72;, перелом стегна, пере= 083;ом малогомілкl= 6;вої кістки, перелом стопи, перелом, перелом плечової кі = 89;тки, перелом щелепи, перелом нижньої кін = 94;івки, патологічнl= 0;й перелом, перелом реб = 88;а, компресійнl= 0;й перелом хребта, перелом хре = 73;та, стресовий перелом, перелом великогоміl= 3;кової кістки, перелом кісток зап’ястя).

¹⁵Д= 072;ні на підставі 798 пацієнтів, оцінюваних на предмет безпеки, на дату припинення збору даних 2 серпня 2022 року= ;.

¹⁶З= 072;тримка сечі (затримка сечі, нетримання = 89;ечі, утруднений початок або продовженнn= 3; сечовипускk= 2;ння, порушення сечовипускk= 2;ння, імперативнo= 0; позиви до сечовипускk= 2;ння).

¹⁷ Слабкість (слабкість, астенія).

¹⁸ Набряк (набряк обличчя, затримка рідини, гене= 088;алізований набряк, локалізоваl= 5;ий набряк, набряк, периферичнl= 0;й набряк, периферичнk= 2; набряклістn= 0;).

¹⁹Б= 110;ль (біль в спині, біль в шиї, кістково-м’= 03;зовий біль у грудній клітці, кістково-м’= 03;зовий біль, біль в кінцівках).

Таблиця&nbs= p;6

Побічні реакції, що виникали у дітей, які от&#= 1088;имували лікування препаратом Розлітрек^=
=
® у клінічних дослідженнn= 3;х

Клас системи органів

Частота<= /p>

Діти¹

(N =3D 7)

Усі діти=

(N =3D 32)

Інфекції т = 72; інвазії

Дуже часто

Інфекції сечовивідн&#= 1080;х шляхів (18,8 %), інфекція легень (12,5 %)

Порушення = 79; боку крові та лімфатично&#= 1111; системи

Дуже часто

Анемія (57,1 %), нейтропені&#= 1103; (42,9 %)

Анемія (59,4 %), нейтропені&#= 1103; (43,8 %)

Порушення обміну речовин і ха= рчування<= /p>

Дуже часто

Збільшеннn= 3; маси тіла (57,1 %), зниження апетиту (14,3 %)

Збільшеннn= 3; маси тіла (50 %), зниження апетиту (31,3 %), дегідратац&#= 1110;я (25 %)

Поруш= 077;ння з боку нервової системи

Дуже часто

Спотв= 086;рення смаку (42,9 %), дизестезія (= 28,6 %), розлади настрою (28,6 %), когнітивні розлади (14,3 %), головний біль (14,3 %), втрата свідомості (= 14,3 %), периферичн&#= 1072; сенсорна невропатія (= 14,3 %),

розла= 076;и сну (14,3 %)

Голов= 085;ий біль (31,3 %),

спотв= 086;рення смаку (21,9 %), розлади настрою (28,1 %), атаксія (15,6 %), розлади сну (13,3 %), запамороче&#= 1085;ня (12,5 %), периферичн&#= 1072; сенсорна невропатія (= 12,5 %)

Поруш= 077;ння з боку органів зору

Дуже часто

Нечіт= 082;ість зору (14,3 %)

Судин= 085;і розлади

Дуже часто

Артер= 110;альна гіпотензія (= 14,3 %)

Артер= 110;альна гіпотензія (= 18,8 %)

Поруш= 077;ння з боку дихальної системи, органів гру&= #1076;ної клітки та середостін&#= 1085;я

Дуже часто

Задиш= 082;а (28,6 %),

кашел= 100; (28,6 %)

Задиш= 082;а (18,8 %),

кашел= 100; (50 %),

плевр= 072;льний випіт (12,5 %)

Поруш= 077;ння з боку шлунково-ки&= #1096;кового тракту

Дуже часто

Нудот= 072; (71,4 %),

біль в животі (28,6 %), заl= 7;ор (28,6 %)

Нудот= 072; (46,9 %), біль в животі (28,1 %), заl= 7;ор (43,8 %), блювання (34,4= %), діарея (37,5 %)

Гепат= 086;біліарні розлади

Дуже часто

Збіль= 096;ення рівня AСT (57,1 %), збільшення рівня AЛT (42,9 %)

Збіль= 096;ення рівня AСT (50 %), зб= 10;льшення рівня AЛT (50 %) <= /p>

Поруш= 077;ння з боку шкіри та підшкірної клітковини

Дуже часто

Висип= 072;ння (25 %)

Поруш= 077;ння з боку кістково-м’&= #1103;зової системи та сполучної тканини<= /span>

Дуже часто

Перел= 086;ми² (15,4 %),

артра= 083;гія (14,3 %),

міалг= 110;я (14,3 %)

Перел= 086;ми² (25 %)

Дуже часто

М’язо= 074;а слабкість (28,6&nb= sp;%)

М’язо= 074;а слабкість (18,8&nb= sp;%)

Поруш= 077;ння з боку нирок і сечовивідн&#= 1080;х шляхів

Дуже часто

Збіль= 096;ення рівня креатиніну (= 57,1 %)

Збіль= 096;ення рівня креатиніну (= 43,8 %),

затри= 084;ка сечі (21,9 %)

Загал= 100;ні порушення і реакції в мі= сці введення

Дуже часто

Слабк= 110;сть (42,9 %),

біль (57,1 %),=

підви= 097;ення температур&#= 1080; тіла (57,1 %)

Слабк= 110;сть (43,8 %),

біль (46,9 %),=

підви= 097;ення температур&#= 1080; тіла (56,3 %),

набря= 082; (18,8 %)

% стосується усіх ступенів тяжкості.=

¹Діти (ві&= #1082;ом від 12 до < 18 років): повідомленl= 0;ми реакціями ≥3 ступеня тяжкості були нейтропеніn= 3; і головний біль.

² Дані на підставі 76 дітей, оцінюваних на предмет безпеки, включаючи 13 підлітків, н= 072; дату припинення збору даних 2 серпня 2022 року= ;.

&= #1054;пис окремих побічних реакцій

Когнітивні розлади

У клінічних дослідженнn= 3;х повідомлялl= 6;сь про різні когнітивні симптоми (розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»), які включал = 80; когнітивні розлади (6,3 %), сплутаністn= 0; свідомості (7,3= %), порушення уваги (3,8 %), порушення пам’яті (4,2 %), амнезію (2,8 %), зміни психічного стану (1,2 %), галюцинаціo= 1; (1 %), делірій (0,8 %), зорові галюцинаціo= 1; (0,4 %) і розлади психічної діяльності (0,2= %). Про когніти = 74;ні розлади 3 ступеня повідомлялl= 6;сь у 4,4 % пацієнтів. У дорослих пацієнтів і = 79; захворюванl= 5;ям ЦНС на вихід= 085;ому рівні спостерігаl= 3;ась вища частот = 72; цих побічни = 93; реакцій (29,7 %) у порівнянні = 79; пацієнтами без захворюванl= 5;я ЦНС (23,1 %). Медіана час = 91; до виникнення когнітивниm= 3; розладів становила 0,92 місяця.

&= #1055;ереломи

Пер= ;еломи виникали у 9 % (= 65/722) дорослих па = 94;ієнтів і у 25 % (19/76) дітей. Загалом не було проведено належної оц= 10;нки пухлинного ураження в місці перел = 86;му; однак порушення, виявлені пр = 80; рентгенолоk= 5;ічному обстеженні, можливо, свідчать пр = 86; пухлинне ураження у деяких доро = 89;лих пацієнтів. У дорослих та дітей зазвичай виникали переломи кісток тазо = 89;тегнового суглоба або інші переломи ни = 78;ніх кінцівок (зокрема діафізу стегнової кістки або великогоміl= 3;кової кістки) і деякі переломи виникали пр = 80; падінні або = 110;ншій травмі.

Мед= ;іана часу до виникнення перелому у дорослих пацієнтів становила 8,1 місяців (діапазон: 0,26–45,34 місяця). Лікування препаратом Розлітрек^{=
®
було
перерване у 26,=
2 %
дорослих
пацієнтів, у
яких виникл
=
80;
переломи.
Лікування
препаратом
Розлітрек^{=
®
було
перерване у 17
дорослих
пацієнтів і =
091;
жодному вип
=
72;дку
лікування н
=
77;
було
відмінено
через перел
=
86;ми.}}

Заг= ;алом повідомлялl= 6;сь про 47 випадкі&= #1074; переломів у 19 дітей. Медіана час = 91; до виникнення перелому становила 4,3 місяця (діапазон: 2–28,65 місяця) у дітей. Лікування препаратом Розлітрек^{=
®
було
перерване у 15,=
8 %
(3/19) дітей, у
яких виникл
=
80;
переломи. Тр=
080;
з цих перело=
084;ів
були 2
ступеня
тяжкості і 4
переломи
були 3
ступеня
тяжкості. 9
переломів б
=
91;ли
2 ступеня
тяжкості і 8
переломів
були 3
ступеня тяж
=
82;ості.
Шість
переломів 3
ступеню
тяжкості
були
серйозними. =
053;е
було
повідомленn=
0;
про пухлинн
=
77;
ураження в м=
110;сці
перелому.}

Атаксі= 103;

Про атаксію (у тому числі про явища атаксії, порушення рівноваги і порушення ходи) повідомлялl= 6;сь у 15,7 % пацієнтів. Медіана час = 91; до виникнення атаксії становила 0,4 місяця (діапазон: 0,03–28,19 місяця) і медіана тривалості становила 0,7 м= ісяця (діапазон: 0,03–11,99 місяця). Більшість пацієнтів (67,1 = %) одужали від атаксії. Пов’язані з атаксією побічні реакції частіше спостерігаl= 3;ись у пацієнтів літнього віку (23,8 %) порівняно з пацієнтами віком до 65 років (12,8 %).

&= #1042;трата свідомості=

Про втрату свідомості повідомлялl= 6;сь у 4,6 % пацієнтів. У деяких пацієнтів п = 86;відомлялос&#= 1100; про втрату свідомості = ;із супутньою гіпотензієn= 2;, дегідратацo= 0;єю або подовженняl= 4; QTc, а в інших пацієнтів про інші пов’язані супутні стани не повідомлялl= 6;сь.

&= #1055;одовження інтервалу QTc

Із 504 пацієнтів, які отримували ентректиніk= 3; у клінічних дослідженнn= 3;х, у 17 (4 %) пацієнтів і = 79; щонайменше одним проведенняl= 4; ЕКГ після початковогl= 6; визначення спостерігаl= 3;ось подовження інтервалу QTcF >&n= bsp;60 мс після початку лікування ентректиніk= 3;ом, і у 12 (2,8 %) пацієнтів інтервал QTcF становив ≥ 500 мс (розділ «О&#= 1089;обливості застосуванl= 5;я»).

&= #1055;ериферична сенсорна невропатія=

Про периферичнm= 1; сенсорну невропатію повідомлялl= 6;сь у 15,7 % пацієнтів. Медіана час = 91; до виникнен = 85;я становила 0,49 місяця (діапазон 0,03–20,93 = місяця) і медіана тривалості становила 0,8 м= ісяця (діапазон: 0,07–6,01 місяця). Більшість пацієнтів (55,7 = %) одужали від периферичнl= 6;ї невропатії.

&= #1056;озлади з боку органів зор = 91;

Роз= ;лади з боку органів зор = 91;, про які повідомлялl= 6;сь в клінічних дослідженнn= 3;х, включали не = 95;іткість зору (8,5 %), диплопію (2,6 %) o= 0; порушення зору (1,6 %). Медіана час = 91; до виникнення розладів із = 073;оку органу зору становила 1,9 місяця (діапазон: 0,03–21,59 місяця). Медіана тривалості розладів з боку органу зору становила 1 місяць (діап= 072;зон 0,03–14,49 місяця). Більшість пацієнтів (61,7 = %) одужали від розладів з боку органі = 74; зору.

&= #1044;іти

Заг= ;альний профіль безпеки препарату Розлітрек^{=
®
у дітей
подібний до
профілю
безпеки у
дорослих.}

Без= ;пека застосуванl= 5;я препарату Розлітрек^{=
® дітям
встановленk=
2;
на підставі
екстраполяm=
4;ії
даних,
отриманих у
трьох
відкритих
неконтрольl=
6;ваних
клінічних
дослідженнn=
3;х
за участю
дорослих
пацієнтів і
=
79;
солідними
пухлинами,
позитивнимl=
0;
на злиття
генів NTRK
(ALKA, STARTRK-1 і STARTRK-2), та
даних щодо 32
дітей (30
пацієнтів,
включених у
дослідженнn=
3;
STARTRK-NG, і 2
пацієнтів,
включених у
дослідженнn=
3;
STARTRK-2). Із них 2
пацієнти
були віком д=
086;
2 років, 23
пацієнти
були віком
від 2 до 11 рокіk=
4;
і 7 пацієнтів
були віком
від 12 до 17 рокі
=
74;.}

Поб= ;ічними реакціями т = 72; відхиленняl= 4;и лабораторнl= 0;х показників 3 або 4 ступеня тяжкості, як= 110; виникали частіше (частота більша прин = 72;ймні на 5 %) у дітей порівняно з дорослими пацієнтами, були нейтропеніn= 3; (28,1 % проти 3,4 %), збільшення маси тіла (21,9 % проти 6,9 %), головний біль (6,3 % проти 0,6 %) і переломи кісток (10,5 % проти 1,9 %).

Ная= ;вні обмежені дані з безпеки у підлітків, однак профіль безпеки у підлітків п = 86;дібний до загального профілю без= ;пеки препарату Розлітрек^{=
®.
Побічними
реакціями ≥&nbs=
p;3
ступеня
тяжкості, пр=
086;
які
повідомлялl=
6;сь
у підлітків,
були
нейтропеніn=
3;
і головний
біль.}

&= #1055;ацієнти літнього віку

Із 504 пацієнтів, які отримували ентректиніk= 3; у клінічних дослідженнn= 3;х, 130 (25,8 %) пацієнтів були віком ≥ 65 років і 34 (6,7 %) були віком ≥ 75 років. Загальний профіль безпеки ентректиніk= 3;у у пацієнтів літнього віку подібний до = 090;акого у пацієнтів віком до 65 років.

Поб= ;ічними реакціями, які виникал = 80; частіше у пацієнтів літнього віку порівн= 03;но з пацієнтам = 80; віком до 65 років, були запаморочеl= 5;ня (48,5 % проти 36,6 %), збільшення рівня креатиніну крові (31,5 % проти 23,3 %), гіпотензія (21,= 5 % проти 14,7 %) та aтаксія (23,8 % проти 12,8 %).

Пов&= #1110;домлення про побічні реакції після реєст = 88;ації лікарськогl= 6; засобу мают= 00; важливе значення. Це дає змогу проводити м = 86;ніторинг співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к при застосуванl= 5;і цього лікарськогl= 6; засобу. Медичним та фармацевтиm= 5;ним працівникаl= 4;, а також пацієнтам або їх законним представниl= 2;ам слід повідомлятl= 0; про усі випадки підозрюванl= 0;х побічних реакцій та відсутностo= 0; ефективносm= 0;і лікарськогl= 6; засобу чере = 79; Автоматизоk= 4;ану інформаційl= 5;у систему з фармаконагl= 3;яду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua/.

Термі&#= 1085; придатностo= 0;.<= o:p>

36 місяців.

= 059;мови зберігання.

Зберіг = 72;ти при температурo= 0; не вище 30 ºС. Зберігати в = 086;ригінальні&= #1081; упаковці у щільно закритій пляшці для захисту від вологи. Зберігати у недоступноl= 4;у для дітей місці.

= 059;паковка.

Розл= ;ітрек^®, капсули тверді по 100 мг= ;

По 30 капсул твердих у пляшці, по 1 пляшці у кар= 090;онній коробці.

Розл= ;ітрек^®, капсули тверді по 200 мг= ;

По 90 капсул твердих у пляшці, по 1 пляшці у картонній коробці.

= 050;атегорія відпуску.=

За рецептом.=

= 042;иробник.

Ф.Хоm= 2;фманн-Ля Рош Лтд

=

Мі= 089;цезнаходже&= #1085;ня виробника т = 72; адреса місц= 03; провадженнn= 3; його діяльності.

Вурм= ;ісвег, 4303 Кайсераугсm= 0;, Швейцарія<= /span>

Площа поверхні тіла	Доза один раз на день
1,11–1,50 м²	400 мг
≥ 1,51 м²	600 мг

Знижен&= #1085;я дози	Доза
Реком = 77;ндована доза	600 мг один раз на день
Перше зниження дози	400 мг один раз на день
Друге зниження дози	200 мг один раз на день

Зн= ;иження дози	Площа поверхні тіла 1,11–1,50 м² (один раз на день)	Площа поверхні тіла ≥ 1,51 м² (один раз на день)
Реком = 77;ндована доза	400 мг	600 мг
Перше зниження дози	300 мг	400 мг
Друге зниження дози	200 мг, протягом 5 днів кожного тижня*	200 мг
* 5 днів кожного тижня: понеділок, середа, п’ят&= #1085;иця, субота і неділя

Поk= 3;ічна реакція	Тяk= 8;кість*	Коl= 8;екція дози
Зk= 2;стійна серцева недостатні= 089;ть	Симпто&= #1084;атична при середній чи помірній ак&#= 1090;ивності або при напрузі, у тому числі випадки, коли показане медичне втручання (ступінь 2 або= ; 3)	• Пр= ;изупинити прийом лікарськог= 086; засобу Розл&#= 1110;трек^® до відновленн= 103; стану до ≤ ступеня 1. • Ві= ;дновити прийом лікарськог= 086; засобу Розл&#= 1110;трек^® у зниженій дозі.
Тяжка і= з симптомами в спокої, при= мінімальні = 81; активності або при напрузі або коли показане медичне втручання (ступінь 4)	• Пр= ;изупинити прийом лікарськог= 086; засобу Розл&#= 1110;трек^® до відновленн= 103; стану до ≤ ступеня 1. • Ві= ;дновити прийом лікарськог= 086; засобу Розл&#= 1110;трек^® у зниженій дозі або відмінити лікування залежно від клінічної необхіднос= 090;і.
Когнітивн= 10; розлади	Непере&= #1085;осимі, однак помірні зміни, що заважають повсякденн= 110;й діяльності (непереноси&#= 1084;і ступеня 2)	· Пр= ;изупинити прийом лікарськог= 086; засобу Розл&#= 1110;трек^® до відновленн= 103; стану до ≤ ступеня 1 або до вихідного рівня. · Ві= ;дновити лікування у такій самій дозі або у зменшеній дозі залежно від клінічної н&#= 1077;обхідності.
Тяжкі зміни, що обмежують повсякденн= 091; діяльність (ступен= я 3)	· Пр= ;изупинити прийом лікарськог= 086; засобу Розл&#= 1110;трек^® до відновле&#= 1085;ня стану до ≤ ступеня 1 або до вихідног&#= 1086; рівня. · Ві= ;дновити лікування у зменшеній дозі.
Показа&= #1085;е невідкладн= 077; медичне втручання у зв’язку з явищем (ступеня 4)	· У разі тривалих, тяжких або непереноси= 084;их явищ відмінити лікування препаратом Розлітрек^®= залежно від клінічної необхіднос= 090;і.
Г&= #1110;перурикемі= ;я	Симпто&= #1084;атична або ступінь 4=	• Ро= ;зпочати застосуван= 085;я лікарських засобів, які знижують рівень уратів. • Пр= ;изупинити прийом лікарськог= 086; засобу Розл&#= 1110;трек^® до зменшення інтенсивно= 089;ті симптомів. • Ві= ;дновити прийом ліка&#= 1088;ського засобу Розлітрек^®= у такій самій або зменшеній дозі.
П&= #1086;довження інтервалу QT	Інтерв&= #1072;л QTc від 481 до 500 мс=	• Пр= ;изупинити прийом лікарськог= 086; засобу Розл&#= 1110;трек^® до відновленн= 103; показника до вихідного рівня. • Ві= ;дновити прийом лікарськог= 086; засобу Розл&#= 1110;трек^® у такій самій дозі.
Інтер = 74;ал QTc більше 500 мс	• Пр= ;изупинити прийом лікарськог= 086; засобу Розл&#= 1110;трек^® до відновленн= 103; інтервалу QTc до вихідного р&#= 1110;вня. • Ві= ;дновити прийом у такій самій дозі, якщо ви= явлено та скоригован= 086; фактори, що спричинили подовження інтервалу QT. = • Ві= ;дновити прийом у зменшеній дозі, якщо ін= ші фактори, що спричинили подовження інтервалу QT, &#= 1085;е виявлені.
Шлуноч&= #1082;ова тахікардія типу «пірует»; поліморфна шлуночкова тахікардія; ознаки/симп&#= 1090;оми серйозної аритмії	• Ві= ;дмінити застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу Розлітрек^®= назавжди.
П&= #1110;двищення рівня трансаміна= 079;	Ступін&= #1100; 3	• Пр= ;изупинити прийом лікарськог= 086; засобу Розл&#= 1110;трек^® до відновленн= 103; показників до ступеня 1 або нижче або до вихідного рівня. • Ві= ;дновити лікування у такій самій дозі, якщо відновленн= 103; відбулося в межах 4 тижнів. • Ві= ;дмінити лікування назавжди, якщо побічн&#= 1072; реакція не зникла в межах 4 тижнів. • Ві= ;дновити лікування у зменшеній дозі у разі рецидивуюч= 080;х явищ ступеня 3, які зникли в межах 4 тижнів.
Ступі = 85;ь 4	• Пр= ;изупинити прийом лікарськог= 086; засобу Розлітрек^®= до відновленн= 103; показників до ступеня 1 або нижче аб&= #1086; до вихідного рівня. • Ві= ;дновити лікування у зниженій дозі, якщо ві= дновлення відбулося в межах 4 тижнів. • Ві= ;дмінити лікування назавжди, якщо побічн&#= 1072; реакція не зникла в межах 4 тижнів. • Ві= ;дмінити лікування назавжди у разі рецидивуюч= 080;х явищ ступеня 4.
Рівен= 00; АЛТ або АСТ більш ніж у 3 рази перевищує верхню межу норми (ВМН) при одночасном= 091; перевищенн= 110; ВМН для рівня загального білірубіну більш ніж у 2 рази (за відсутност= 110; холестазу або гемолізу)	• Ві= ;дмінити застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу Розлітрек^®= назавжди.
А&= #1085;емія або нейтропені= 103;	Ступі = 85;ь 3 або 4<= /p>	• Пр= ;изупинити прийом лікарськог= 086; засобу Розл&#= 1110;трек^® до відновленн= 103; показників до ступеня 2 або нижче аб&= #1086; до вихідного рівня. • Ві= ;дновити лікування у такій самій дозі або у зменшеній дозі залежно від &= #1082;лінічної необхіднос= 090;і.
І&= #1085;ші клінічно значимі побічні реакції	Ступі = 85;ь 3 або 4	• Пр= ;изупинити прийом лікарськог= 086; засобу Розл&#= 1110;трек^® до зникнення чи зменшення побічних реакцій до відновленн= 103; показників або зменшен&#= 1085;я інтенсивно= 089;ті до ступеня 1 або вихідного рівня. • Ві= ;дновити лікування у такій самій дозі або у зменшеній дозі, якщо відновленн= 103; відбулося протягом 4 тижнів. • Ро= ;зглянути питання про відміну препарату Розлітрек^®= назавжди, якщо побічна реакція не зникає прот&#= 1103;гом 4 тижнів. • Ві= ;дмінити препарат Розлітрек^®= назавжди у разі рецидивуюч= 080;х явищ ступен&#= 1103; 4.
* Тяжкість визначена на підставі Загальних термінолог= 110;чних критеріїв небажаних я&#= 1074;ищ Національн= 086;го інституту раку (NCI CTCAE) верс= 10;ї 4.0

Клас системи органів	Побіч = 85;а реакція	Усіх ступенів (%)	Катег = 86;рія частоти (усі ступені)	Ступе = 85;я ≥ 3 (%)
Інфек = 94;ії та інвазії	Інфек = 94;ія легень¹<= /p>	13,1	Дуже часто	6^*
Інфек = 94;ія сечовивідн= 080;х шляхів	12,7	Дуже часто	2,6
Поруш = 77;ння з боку крові та лімфатично= 111; системи	Анемі= 03;	28,2	Дуже часто	9,7
Нейтр = 86;пенія²	11,3	Дуже часто	4,4
Поруш = 77;ння обміну речовин і харчування	Збіль = 96;ення маси тіла	26,4	Дуже часто	7,3
Зниже = 85;ня апетиту	11,9	Дуже часто	0,2
Гіпер = 91;рикемія	9,1	Часто	1,8
Дегід = 88;атація	7,9	Часто	1
Синдр = 86;м лізису пухлини	0,2	Нечас = 90;о	0,2^*
Поруш = 77;ння з боку нервової системи	Спотв = 86;рення смаку	42,3	Дуже часто	0,4
Запам = 86;рочення³=	39,7	Дуже часто	1,2
Дизес = 90;езія⁴	29	Дуже часто	0,2
Когні = 90;ивні розлади⁵<= /span>	24,2	Дуже часто	4,4
Голов = 85;ий біль	17,5	Дуже часто	1
Периф = 77;рична сенсорна невропатія6	15,7	Дуже часто	1
Aтаксі= 103;⁷	15,7	Дуже часто	0,8
Поруш = 77;ння сну⁸	13,5	Дуже часто	0,4
Поруш = 77;ння настрою⁹<= /span>	9,1	Часто	0,6
Втрат = 72; свідомості	4,6	Часто	3
Поруш = 77;ння з боку органів зору	Нечіт = 82;ість зору¹⁰	11,9	Дуже часто	0,4
Карді = 72;льні розлади	Засті = 81;на серцева недостатні= 089;ть¹¹	3	Часто	2,2
Подов = 78;ення QTc на електрокар= 076;іограмі	2	Часто	0,6
Судин = 85;і розлади	Артер= 10;альна гіпотензія12	16,5	Дуже часто	2,4
Поруш = 77;ння з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостін= 085;я	Задиш = 82;а	27	Дуже часто	5,8*
Кашел= 00;	21,4	Дуже часто	0,6
Плевр = 72;льний випіт	6,9	Часто	2,8
Поруш = 77;ння з боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту	Запор	42,9	Дуже часто	0,4
Діаре= 03;	33,5	Дуже часто	2,6
Нудот = 72;	32,1	Дуже часто	0,8
Блюва = 85;ня	23,2	Дуже часто	1,2
Біль в животі	11,1	Дуже часто	0,6
Дисфа = 75;ія	10,1	Дуже часто	0,4
Гепат = 86;біліарні розлади	Збіль = 96;ення рівня AСT	17,5	Дуже часто	3,6
Збіль = 96;ення рівня АЛТ	16,1	Дуже часто	3,4
Поруш = 77;ння з боку шкіри та підшкірної клітковини	Висип = 72;ння¹³	11,5	Дуже часто	1,4
Реакц= 10;я фоточутлив= 086;сті	2,8	Часто	0
Поруш = 77;ння з боку кістково-м’&#= 1103;зової системи та сполучної тканини	Міалг= 10;я	19,6	Дуже часто	0,6
Артра = 83;гія	19	Дуже часто	0,6
М’язо = 74;а слабкість	12,3	Дуже часто	1,2
Перел = 86;ми^14,15	10,5	Дуже ч= 072;сто	3,3
Поруш = 77;ння з боку нирок і сечовивідн= 080;х шляхів	Збіль = 96;ення рівня креатиніну в крові	25,4	Дуже часто	0,6
Затри = 84;ка сечі¹⁶	10,9	Дуже часто	0,6
Загал= 00;ні порушення і реакції в місці введе&#= 1085;ня	Слабк= 10;сть¹⁷	45	Дуже часто	5
Набря = 82;¹⁸	37,3	Дуже часто	1,4
Біль¹⁹	24,4	Дуже часто	1,6
Підви = 97;ення температур= 080; тіла	20	Дуже часто	0,8

Клас системи органів	Частота<= /p>	Діти¹ (N =3D 7)	Усі діти= (N =3D 32)
Інфекції т = 72; інвазії	Дуже часто		Інфекції сечовивідн&#= 1080;х шляхів (18,8 %), інфекція легень (12,5 %)
Порушення = 79; боку крові та лімфатично&#= 1111; системи	Дуже часто	Анемія (57,1 %), нейтропені&#= 1103; (42,9 %)	Анемія (59,4 %), нейтропені&#= 1103; (43,8 %)
Порушення обміну речовин і ха= рчування<= /p>	Дуже часто	Збільшеннn= 3; маси тіла (57,1 %), зниження апетиту (14,3 %)	Збільшеннn= 3; маси тіла (50 %), зниження апетиту (31,3 %), дегідратац&#= 1110;я (25 %)
Поруш= 077;ння з боку нервової системи	Дуже часто	Спотв= 086;рення смаку (42,9 %), дизестезія (= 28,6 %), розлади настрою (28,6 %), когнітивні розлади (14,3 %), головний біль (14,3 %), втрата свідомості (= 14,3 %), периферичн&#= 1072; сенсорна невропатія (= 14,3 %), розла= 076;и сну (14,3 %)	Голов= 085;ий біль (31,3 %), спотв= 086;рення смаку (21,9 %), розлади настрою (28,1 %), атаксія (15,6 %), розлади сну (13,3 %), запамороче&#= 1085;ня (12,5 %), периферичн&#= 1072; сенсорна невропатія (= 12,5 %)
Поруш= 077;ння з боку органів зору	Дуже часто	Нечіт= 082;ість зору (14,3 %)
Судин= 085;і розлади	Дуже часто	Артер= 110;альна гіпотензія (= 14,3 %)	Артер= 110;альна гіпотензія (= 18,8 %)
Поруш= 077;ння з боку дихальної системи, органів гру&= #1076;ної клітки та середостін&#= 1085;я	Дуже часто	Задиш= 082;а (28,6 %), кашел= 100; (28,6 %)	Задиш= 082;а (18,8 %), кашел= 100; (50 %), плевр= 072;льний випіт (12,5 %)
Поруш= 077;ння з боку шлунково-ки&= #1096;кового тракту	Дуже часто	Нудот= 072; (71,4 %), біль в животі (28,6 %), заl= 7;ор (28,6 %)	Нудот= 072; (46,9 %), біль в животі (28,1 %), заl= 7;ор (43,8 %), блювання (34,4= %), діарея (37,5 %)
Гепат= 086;біліарні розлади	Дуже часто	Збіль= 096;ення рівня AСT (57,1 %), збільшення рівня AЛT (42,9 %)	Збіль= 096;ення рівня AСT (50 %), зб= 10;льшення рівня AЛT (50 %) <= /p>
Поруш= 077;ння з боку шкіри та підшкірної клітковини	Дуже часто		Висип= 072;ння (25 %)
Поруш= 077;ння з боку кістково-м’&= #1103;зової системи та сполучної тканини<= /span>	Дуже часто	Перел= 086;ми² (15,4 %), артра= 083;гія (14,3 %), міалг= 110;я (14,3 %)	Перел= 086;ми² (25 %)
Дуже часто	М’язо= 074;а слабкість (28,6&nb= sp;%)	М’язо= 074;а слабкість (18,8&nb= sp;%)
Поруш= 077;ння з боку нирок і сечовивідн&#= 1080;х шляхів	Дуже часто	Збіль= 096;ення рівня креатиніну (= 57,1 %)	Збіль= 096;ення рівня креатиніну (= 43,8 %), затри= 084;ка сечі (21,9 %)
Загал= 100;ні порушення і реакції в мі= сці введення	Дуже часто	Слабк= 110;сть (42,9 %), біль (57,1 %),= підви= 097;ення температур&#= 1080; тіла (57,1 %)	Слабк= 110;сть (43,8 %), біль (46,9 %),= підви= 097;ення температур&#= 1080; тіла (56,3 %), набря= 082; (18,8 %)