І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування лікарського засобу

ЕФАВІРЕНЗ

(EFAVІRENZ)

Cклад:

діюча речовина: 1 табле= тка, вкрита оболонкою, містить ефавірензу 600 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна; натрію лаурилсульфат; натрію кроскармелоза; гідроксипропілцелюлоза, вода очищена; лактоза, моногідрат; магнію стеарат;

плівкове покриття: Opadry 13B58802 Yellow: гіпромелоза, титану діоксид (Е171), поліетиленгліколь, заліза оксид жовтий = (Е 172).

Лікарська форма.

Таблетки, вкриті оболонкою.

Основні фізико-хім= ічні властивості: двоопуклі довгасті таблетки, вкриті оболонкою, жовтого кольору, з відбитком «D» на одному боці та «37» – на іншому.

=

= Фармакотерапевтична група. Противі= русні засоби для системного застосування. Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази.= Код АТХ J05A G03.

Фармакологічні властивості: <= /o:p>

Фармакодинаміка.

Фармакодинамічні ефекти

Механізм дії. Еф= авіренз являє собою ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази ВІЛ-1. Ефавіре= нз є неконкурентним інгібітором ВІЛ-1 зворотної транскриптази та істотно не інгі= бує ВІЛ-2 зворотну транскриптазу або клітинні ДНК-полімерази (α, β, γ або δ).

Серцева електрофізіологія

Впл= ив ефавірензу на інтервал QT вивчали у відкритому перехресному плацебо-контрольованому дослідженні з 3 трьома періодами у 58 здорових добровольців, зокрема у н= осіїв несприятливого алеля гена цитохромоксидази CYP2B6. Середнє значення C_m=
ax ефавірензу у пацієнтів із генотипом CYP2B6 * 6/ * 6 після введееня добової дози 600 мг протягом 14 днів становило у 2,25 рази вище, ніж середнє значення C_max у осіб із генот= ипом CYP2B6 *1/*1. Було виявлено зв'язок між концентрацією ефавірензу та продовженням інтервалу QT. Було виявлено зв’язок між концентрацією ефавірензу та подовже= нням інтервалу QT. Було виявлено зв’язок між концентрацією ефавірензу та подовженням інтервалу QT. Співвідношення між концентрацією ефавіренза, та середною тривалістю QT становить 8,7 мсек і 11= ,3 мсек (90% -ний довірчий інтервал) при наявності генотипу CYP2B6 *6 /*6 після при= йому дози 600 мг протягом 14 днів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій).

Противірусна дія. Вільна концентрація ефавірензу, необхідна для 90-95 % інгібування дико= го типу або стійких до зидовудину лабораторних і клінічних ізолятів in vitro, перебуває у межах діапаз= ону від 0,46 до 6,8 нм на лімфобластоїдних клітинних лініях, мононуклеарах периферичної крові і культурах макрофагів/моноцитів.

Стійкість. Ефективність ефавірензу у клітинній культурі проти різновидів вірусу з заміщенням амінокислот у зворотній транскриптазі на позиціях 48, 108, 179, = 181 або 236, а також проти різновидів із заміщенням амінокислот у протеазі була аналогічна тій, що спостерігалася проти вірусних штамів дикого типу. Єдиними заміщеннями, які призвели до появи найвищої стійкості до ефавірензу у клітинній культурі, є заміна лейцину на ізолейцин на позиції 100 (L100I, з 17 до 22-кратної стійкості) і лізину на аспарагін на позиції 103 (ДО103N, з 18 до 33-кратної стійкості). Втрата сприйнятливості, що перевищує 100-кратну, спостерігалася проти різновидів В= ІЛ, що експресують К103N у доповнення до інших заміщень амінокислот у зворотній транскриптазі.

К10= 3N являє собою найбільш часто спостережуване заміщення у зворотній транскрипта= зі у вірусних ізолятах, отриманих від пацієнтів, у яких відзначалася істотна змі= на вірусного навантаження під час клінічного дослідження ефавірензу в комбінац= ії з індинавіром або зидовудином + ламівудином. Ця мутація спостерігалася в 90 % пацієнтів, які отримують ефавіренз без вираженої вірусологічної відповіді. Також спостерігалися заміщення у зворотній транскриптазі на позиціях 98, 10= 0, 101, 108, 138, 188, 190 або 225, але з більш низькою частотою і часто тільк= и в комбінації з K103N. Модель заміщення амінокислот у зворотній транскриптазі, пов’язана зі стійкістю до ефавірензу, не залежала від інших противірусних препаратів, що застосовували у комбінації з ефавірензом.<= /p>
Перехресна резистентність. Профілі перехресної резистентності ефавірензу, невірапіну та делавірди= ну на клітинних культурах показали, що заміщення К103N призводить до втрати сприйнятливості до всіх трьох ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази. Два із трьох досліджуваних делавірдинстійких клінічних ізоля= тів мали перехресну резистентність з ефавірензом та містили заміщення К103N. Тр= етій ізолят, що має заміщення у зворотній транскриптазі на позиції 236, не мав перехресної резистентності = з ефавірензом.

Вір= усні ізоляти, виділені з мононуклеарів периферичної крові пацієнтів, включених у клінічне дослідження ефавірензу, в яких спостерігалися ознаки неефективності терапії (стрибок вірусного навантаження), були досліджені щодо чутливості до ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази. 13 ізолятів, які попере= дньо характеризувалися стійкістю до ефавірензу, виявилися також стійкими до невірапіну та делавірдину. Виявилося, що п'ять із цих стійких до ненуклеози= дних інгібіторів зворотної транскриптази ізолятів містили заміщення K103N або за= міщення валіну на ізолейцин у позиції 108 (V108I) у зворотній транскриптазі. Серед протестованих ізолятів після неефективної терапії ефавірензом три ізоляти залишилися чутливими до ефавірензу на клітинних культурах, а також мали чутливість до невірапіну та делавірдину.

Пер= ехресна резистентність між ефавірензом та інгібіторами протеази має низьку імовірні= сть внаслідок різних ферментів-мішеней. Перехресна резистентність між ефавіренз= ом і NRTIs має також низьку імовірність внаслідок різних ділянок зв'язування на мішені та різного механізму дії.

Фармакодинамічні ефекти

Кон= трольованих досліджень застосування ефавірензу хворим на вираженій стадії ВІЛ-інфекції,= а саме – пацієнтам із числом CD4-клітин < 50 в мм³, також пацієнтам, які отримували терапію інгібіторами протеази або раніше приймали ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази, не проводили. =

Дос= від клінічного застосування в ході контрольованих досліджень комбінацій, що включають диданозин або зальцитабін, обмежений.

Два контрольовані дослідження (006 і ACTG 364) тривалістю приблизно в 1 рік, під час яких ефавіренз застосовували в комбінації з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази та/або інгібіторами протеази, продемонстрували зниж= ення вірусного навантаження нижче межі кількісного аналізу та збільшення числа C= D4 лімфоцитів після початкової антиретровірусної терапії й у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які раніше приймали нуклеозидні інгібітори зворотної транскрипта= зи. Дослідження 020 виявило аналогічний ефект у пацієнтів, які раніше приймали нуклеозидні інгібітори зворотної тран= скриптази, через 24 тижні. У цих дослідженнях доза ефавірензу становила 600 мг 1 раз на добу; доза індинавіру становила 1000 мг кожні 8 годин при застосуванні в комбінації з ефавірензом і 800 мг кожні 8 годин при застосуванні без ефавір= ензу. Доза нелфінавіру становила 750 мг 3 рази на добу. У кожному з цих досліджень застосовували стандартні дози нуклеозидних інгібіторів зворотної транскрипт= ази кожні 12 годин.

Дос= ідження 006 проводили задля порівняння схем лікування ефавіренз + зидовудин + ламів= удин або ефавіренц + індинавір індинавір + зидовудин + ламівудин. Середній почат= ковий рівень CD4 лімфоцитів був 341кліти= н/мм³ і середній початковий рівень ВІЛ-РНК 60,250 копій/мл. У дослідженні приймали участь 1266 пацієнтів потягом 48 тижнів, результати представлені представле= ні в таблиці.

Результат     (NC =3D F^a)<= /span>

Початковий рівень ВІЛ-РНК

Початковий рівень CD4 лімфоцитів

клітин / мм³(S.E.M.^c)

< 400 копій/мл (95 % C.I.^b)

< 50 копій/мл (95 % C.I.^b= )

Схема лікування

кількість

48 тижнів

48 тижнів

48 тижнів

EFV +

ZDV + 3TC

202

67 %

(60 %, 73 %)

62 %

(55 %, 69 %)

187

(11.8)

EFV + IDV

206

54 %

(47 %, 61 %)

48 %

(41 %, 55 %)

177

(11.3)

IDV +

ZDV + 3TC

206

45 %

(38 %, 52 %)

40 %

(34 %, 47 %)

153

(12.3)

^aNC =3D F, не завершене =3D невдача.

^b C.I., дов= ірчий інтервал.

^cS.E.M., стандартна помилка середнього значення.

^dEFV – ефа= віренз; ZDV – зидовудин; 3TC – ламівудин; IDV – індінавір.

Дов= гострокові результати дослідження 006 протязгом 168 тижнів (160 пацієнтів завершили дослідження з лікування за схемою EFV + IDV, 196 пацієнтів за схемою EFV + = ZDV + 3TC і               127 пацієнтів= за схемою IDV + ZDV + 3TC відповідно), результати свідчать про довготривалий клінічний ефект за показниками РНК= ВІЛ < 400 копій/мл, РНК ВІЛ <50 копій/мл та середнього зміни від початков= ої кількості CD4 лімфоцитів.

Діти. Дослідження AI266922 для оці= нки фармакокінетики, безпеки, переносимості і оцінки противірусної активності ефавірензу разом із диданозином та емтрицитабіном.

37 пацієнтів, які до цього не лікувалися антиретровірусними препаратами, віком від 3 місяців до 6 років (середній= вік становив 0,7 року) приймали ефавіренз протягом132 тижнів (середній час лікування), у 27 % пацієнтів лікування припинено на 48 тижні.

На = початку дослідження, середня плазмова концентрація ВІЛ-1 РНК становила                                       5,8= 8 log₁₀ копій/мл, середній рівень лімфоцитів CD4+ становив 1144 клітини/мм^{3,
а середній показник CD4+ у відсотках склав 25 %.}

Вик= ористовуючи аналіз ITT, загальні пропорції пацієнтів з РНК ВІЛ <400 копій/мл і                        <50 копій/мл на= 48-му тижні було 57 % (21/37) і 46 % (17/37) відповідно. Середній приріст порівня= но з початковою кількістю CD4 + через 48 тижнів був 215 клітин/мм ³ і= середній приріст CD4 + у відсотках становив 6 %.

Дос= лідження PACTG 1021 для оцінки фармакокінетики, безпеки, переносимості та оцінки про= тивірусної активністі ефавірензу разом із диданозином та емтрицитабіном, які до цього не лікувалися антиретровірусними препаратами. 43 пацієнта віком від 3 місяців до 21 року (середній вік стано= вив 9,6 року) приймали ефавіренз 181 тижнів, у 16 % пацієнтів лікування припинено н= а 48 тижні.

На початку дослідження середня плазмова концентрація ВІЛ-1 РНК становила                                        4,8 log_{10 копій/
мл, середній рівень лімфоцитів CD4+ становив 367 клітин/мм³, а
середній відсоток CD4 + становив18 %.}

Вик= ористовуючи аналіз ITT, загальні пропорції пацієнтів з РНК ВІЛ <400 копій/мл і                               <50 копій= /мл на 48 тижні було 77 % (33/43) і 70 % (30/43) відповідно. Середній приріст порівняно з кількістю CD4 + через 48 тиж= нів був 238 клітин/мм³ і середній приріст CD4 + у відсотках становив13 %= .

Дос= лідження PACTG 382 для оцінки фармакокінетики, безпеки, переносимость і оцінки противірусної активності ефавірезу= разом із нелфінавіром та НІЗТ, які до цього не лікувалися або лікували= сь антиретровірусними препаратами. 102 пацієнти віком від 3 місяців до 16 років (середній вік становив 5,7 року) приймали ефавіренз. 88 % пацієнтів раніше отримували антиретровірусну терапію. На початку дослідження середній плазмо= вий рівень ВІЛ-І РНК становив 4,57 log₁₀₌копій/мл, середній рівень клітин CD4+ був 755 клітин/мм³, а середній відсо= ток CD4+ становив 30 %.

Сер= едній час дослідження був 118 тижнів, у 25 % пацієнтів припинено на 48 тижні. Використовуючи аналіз ITT, загальначастка пацієнтів з РНК ВІЛ <400 копій= /мл і <50 копій/мл на 48 тижні була 57 % (58/102) і 43 % (44/102) відповідно. Середній приріст порівняно з початковою кількістю CD4 + через 48 тижнів тер= апії був 128 клітин /мм³ і середній приріст CD4 + у відсотках станови= в 5 %.

Фармакокінетика.

Абсорбція. У неінфікованих добровольців пікова концентрація ефавірензу у плазмі крові                 l,6-9,1 мкМ досягалася чер= ез 5 годин після одноразового перорального прийому препарату в дозі від 100 мг до 1600 мг. Пов'язане із прийомом препарату збільшення Сmах і площі під кривою «концентрація-час» відзначалося при дозуванні до 1600 мг; пропорційної залежності ступеня збільшення від дози не спостерігалося: результат виявився меншим, тому можна припустити, що при вищих дозах всмоктування зменшується.= Час досягнення пікових концентрацій у плазмі крові (3 – 5 годин) не змінився пі= сля багаторазового прийому препарату, і стійкі концентрації у плазмі крові досягалися через 6 – 7 днів.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів у період стійкого стану фармакокінетики середні показники C_max, C_min і площі під кривою «концентрація-час» мали лінійну залежність від добових дозувань               200 мг, 400 мг і 600 мг. У = 35 пацієнтів, які отримували ефавіренз у дозі 600 мг 1 раз на добу, стійка Cmax становила 12,9 ± 3,7 мкМ (29 %) [середнє ± стандартне відхилення (% коефіці= єнт мінливості (C.V.))], стійка C_min становила 5,6 ± 3,2 мкМ (57 %),= а площа під кривою «концентрація-час» становила 184 ± 73 мкМ/годину (40 %).

Вплив продуктів харчування. Площа під кривою «концентрація-час» і Cmax після однократного прийому ефавірензу у дозі 600 = мг у таблетках, покритих оболонкою, збільшилися в неінфікованих добровольців на = 28 % (90 % ДІ: 22 – 33 %) і 79 % (90 % = ДІ: 58 – 102 %) відповідно, коли таблетки приймали разом з їжею з високим вмістом жирів порівняно з прийомом таблеток натще.

Розподіл. Ефавіренз має високу здатніс= ть зв'язуватися з білками плазми, особливо з альбуміном (приблизно 99,5-99,75 = %). У ВІЛ-інфікованих пацієнтів (N=3D9), які одержували ефавіренз у дозі від 20= 0 до 600 мг 1 раз на добу протягом щонайменше одного місяця, показники концентра= ції у спинномозковій рідині мали значення від 0,26 до 1,19 % (у середньому 0,69= %) відповідної концентрації у плазмі крові. Цей показник приблизно в 3 рази перевищує концентрацію не зв'язаних з білками (вільних) фракцій ефавірензу = у плазмі крові.

Біотрансформація.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'> У дослідженнях з участю пацієнтів та дослідженнях in vitro<= /i> з використанням мікросом печінки людини спостерігалося, що ефавіренз перетворюється у гідроксильовані похідні, що утворилися з гідроксильованих метаболітів переважно з участю сист= еми цитохрому Р450 з наступною глюкуронізацією. Ці метаболіти є неактивними відносно ВІЛ-1. На підставі досліджень in vitro було зроблено припущення про те, що CYP3А4 і CYP2В6 є основними ізоферментами, відповідальними за метаболізм ефавірензу, і що він інгібує ізоферменти 2С9, 2С19 і 3А4 системи цитохрому Р450. У ході досліджень in vitro ефавіренз не інгібував CY= P2Е1 та інгібував СYР206 і CYP1А2 тільки при концентраціях, що набагато перевищу= вали концентрації, які досягаються в клінічних умовах.

Мет= аболізм ефавірензу у плазмі крові може зро= сти у пацієнтів, гомозиготних за G516Т варіантом ізоферменту CYP2В6. Клінічне значення цього ефекту невідоме; принаймні не виключене потенційне збільшення частоти і тяжкості небажаних явищ, пов'язаних із прийомом ефавірензу.

Було виявлено, що ефавіренз індукує ферменти системи цитохрому Р450, а отже, призводить до індукції його власного метаболізму. У неінфікованих доброволь= ців при багаторазовому прийомі 200 – 400 мг на добу протягом 10 днів спостеріга= вся менший ступінь кумуляції препарату, чим передбачалося (на 22 – 42 % нижче),= і більш короткий граничний період напіввиведення –                   40 – 55 годин (період напіввиведення одноразової дози становить 52 – 76 годин).=

Виведення. Ефавіренз має відносно велик= ий граничний період напіввиведення, що становить від 52 до 76 годин після одноразової дози і 40 – 55 годин після багаторазових доз. У сечі виявляється приблизно 14 – 34 % міченої ізотопом дози ефавірензу і менше 1 % дози ефаві= рензу виділяється із сечею у незміненому стані.

Тіл= ьки в одного пацієнта із тяжким порушенням функції печінки (стадія C за шкалою Чайлда-П'ю) відзначався більший у 2 рази період напіввиведення, що свідчить= про можливість набагато більшого ступеня кумуляції.

Фармакокінетика у дітей. У 49 дітей, які одержують до= зу, еквівалентну 600 мг ефавірензу (доза розрахована відповідно до віку та маси тіла), стійка Cmax становила 14,1 мкМ, стійка Cmin становила 5,6 мкМ і площа під кривою «концентрація-час» становила 216 мкМ/год. Фармакокінетика ефавір= ензу в дітей була такою ж, як у дорослих.

Стать, расова приналежність та вік. У чоловіків і жінок, а також= у пацієнтів різної расової приналежності спостерігалась подібна фармакокінети= ка ефавірензу. Є обмежені дані про те, що уродженці Азії і Тихоокеанських островів можуть = мати підвищену сприйнятливість до ефавірензу, однак будь-якої зниженої переносим= ості ефавірензу в таких пацієнтів не спостерігалося. Для пацієнтів літнього віку фармакокінетичних досліджень не проводили.

Клінічні характеристики.

Показання.

У складі комбінованої противірусної терапії = для лікування захворювань, спричинених вірусом імунодефіциту людини-1 (ВІЛ-1) у дорослих, з вагою не менше 40 кг.

На даний час немає адекватних даних щодо лікува= ння ефавірензом пацієнтів з прогресуючим захворюванням ВІЛ, а саме – у пацієнті= в з кількістю CD4 <50 клітин/мм³, або після відміни лікуванням інгібітором протеази (IП). Незважаючи на те, що випадки перехресної резистентності між ефавіренезом та ІП не були зареєстровані, на даний час н= емає достатної кількісті даних про ефективність лікування ІП разом з ефавірензом= .

Протипоказання.

·      =    Підвищена чутливість до активної речовини або до інших компонентів, які входять до ск= ладу препарату.

·      =    Тяжкі порушення функції печінки (стадія C за шкалою Чайлда-П'ю).

·      =    Одночасний прийом з терфенадином, астемізолом, цизапридом, мідазоламом, триазоламом, пімозидом, бепридилом або алкалоїдами ріжків (наприклад ерготаміном, дигідроерготаміном, ергоновіном і метилергоновіном), оскільки конкурування = ефавірензу за CYP3A4 може призвести до пригнічення метаболізму цих препаратів і появи передумов для виникнення серйозних та/або загрозливих для життя небажаних я= вищ (таких як серцеві аритмії, тривалий седативний ефект або пригнічення диханн= я).

·      =    Одночасний прийом із препаратами рослинного походження, що містять звіробій (Hypericum perforatum), через можливе зниження концентрацій у плазмі крові та зменшення клінічної ефективності ефавірензу.

·      =      Пацієнти з:

- випадками раптового летального випадку у р= одині, вроджена тривалість інтервалу QT або будь-який інший клінічний стан, який, = може подовжувати інтервал QT;

- історія симптоматичних серцевих аритмій, клінічно значуща брадикардія, застійна серцева недостатність, що супроводжується зменшенням викиду лівого шлуночка.

- важкі порушення електролітного балансу, наприклад гіпокаліємія або гіпомагніємія.

·      =      Застосування ліків, які продовжують інтервал QT (проаритмічні лікарські засоби), такі як:

- антиаритмічні препарати класів IA та III;<= o:p>

- нейролептики, антидепресанти;

- певні антибіотики, включаючи наступні клас= и: макроліди, фторхінолони, імідазолові та триазольні протигрибкові засоби;

- певні антигістамінні препарати (терфенадин, астемізол);

- а також: цизаприд, флекайнід, деякі протимікробні препарати, метадон.

Взаємодія з іншими лікарськими зас= обами та інші види взаємодій.

Ефа= віренз є in-vivo індуктором CYP3A4, CY= P2B6 та UGT1A1. При одночасному застосуванні ефавірензу з іншими препаратами, як= і є субстратами для цих ензимів, може спостерігатися зниження їхніх концентраці= й у плазмі крові.

Ефа= віренз може бути індуктором CYP2С19 та CYP2С9; однак інгібування спостерігалося in vitro та загальний ефект сумісн= ого застосування з субстратами цих ензимів не визначений.

Дія= ефавірензу може підвищитися з одночасним застосуванням медичних препаратів (наприклад рітонавіру) або з їжею (наприклад грейпфрутовим соком), який інгібує активн= ість CYP3A4 та CYP2B6. Складові, що індукують ці ензими, можуть призвести до зменшення концентрації ефавірензу у плазмі крові.

Подовження інтервалу QT<= /p>
Ефа= віренз протипоказаний при одночасному застосуванні з лікарськими засобами, які мож= уть спричиняти подовження інтервалу QT та спричинити розвиток пароксизмальної шлуночкової тахікардії, такі як: антиаритмічні препарати класів IA та III, нейролептики та антидепресанти, певні антибіотики, включаючи речовини насту= пних класів: макроліди, фторхінолони, імідазол, триазольні протигрибкові препара= ти, певні антигістамінні препарати (терфенадин, астемізол), цизаприд, флекаїнід, деякі протимікробні препарати та метадон (див. розділ «Протипоказання»).

Педіатрична популяція.= Дослідження взаємодії проводи= ли тільки у дорослих пацієнтів.

Протипоказання до сумісного застосування.

Ефа= віренз не слід застосовувати одночасно з терфенадином, астемізолом, цизапридом, мідазоламом, триазоламом, пімозидом, бепридилом або алкалоїдами ріжків (наприклад ерготаміном, дигідроерготаміном, ергоновіном та метилергоновіном= ), тому що інгібування їх метаболізму може призвести до серйозних, небезпечних= для життя наслідків.

Звіробій (St. John’s wort) - (Hypericum perforatum)

Cуп= утнє застосування ефавірензу та звіробою або препаратів, які містять звіробій, протипоказане. Можливе зменшення концентрації ефавірензу у плазмі крові при одночасному застосуванні зі звіробоєм, що пов'язано з індукцією метаболізую= чих ензимів препарату та/або транспортуванням протеїнів звіробоєм. Якщо пацієнт= уже приймає звіробій, застосування його слід припинити, перевірити рівень вірусу та, у разі можливості, рівень ефавірензу. Рівень ефавірензу може збільшитися після припинення застосування звіробою та, можливо, знадобиться корекція до= зи ефавірензу.

Інд= укуючий ефект звіробою може продовжуватися найменше 2 тижні після припинення його застосування.

Інші взаємодії

Вза= ємодії ефавірензу з інгібіторами протеази, з іншими антиретровірусними агентами, відмінними від інгібіторів протеази, та іншими неантиретровірусними медични= ми препаратами наведено в таблиці (посилення зазначено як «», зменшення як «↓», без = змін як ««» та один раз кожні 8 або 12 годин як «через кожні 8 годин» або «через кожні 12 годин»). У круглих дужках наводяться 90-відсоткові або 95-відсотко= ві довірчі інтервали, якщо вони були визначені. Якщо не вказано інакше, дослідження проводили з участю здорових добровольців.

Взаємодія між ефавірензом та іншими лікарськими засобами у дорослих людей

Лікарський препарат у межах кожної терапевтичної групи (доза)

Вплив на концентрацію препарату

Середня відносна зміна AUC, = C_maх, C_min з довірчими інтервалами при їх наявності (механізм)<= /o:p>

Рекомендація стосовно одночасного введення з ефавірензом

ПРОТИІНФЕКЦІЙНІ ЗАСОБИ=

Антиретровірусні засоби

Інгібітори протеази

Атазанавір/ритонавір/ефавіренз (400 мг 1 раз на добу/100 мг 1 раз на добу/600 мг 1 раз на добу, усі препарати вводили під час їди)<= /span>

Атазанавір (після їди):

AUC: « (від ↓9 до 10)

C_maх: 17 %* (ві= д 8 до 27)

C_min: ↓42 %= * (від ↓31 до ↓51)

Ефавіренз не рекомендується застосовувати разом з атазанавіром/ритонавіром. Якщо атазанавір потрібно застосовувати разом із ненуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази, то в комбінації з ефа= вірензом рекомендується збільшити дозу як атазанавіру, так і ритонавіру відповідно= до               400 мг і 200 мг, і при цьому потрібно забезпечити ретельний клінічний контроль.

Атазанавір/ритонавір/ефавіренз (400 мг 1 раз на добу/200 мг        1 раз на добу/600 мг 1 раз на до= бу, всі препарати вводили під час їди)

Атазанавір (після їжі):

AUC: « */** (від ↓10 до 26)

C_maх: « */** (від ↓5 до 26)

C_min: 12 %*/** (від ↓16 до ↓49)

(індукція CYP3A4).

* При порівнянні з атазанавіром                                   300 мг/ритонавіром 100 мг 1раз на добу ввечері без ефавірензу. Це зменшення C= _minатазанавіру може негативно впливати на ефективність атазанавіру.

** на підставі результатів попереднього порівняння<= /p>

Дарунавір/ритонавір/ефавіренз (300 мг двічі на добу*/100 мг двічі на добу/600 мг 1 раз на добу)

*нижче, ніж рекомендовані дози, схожі результати очікуються при рекомендованих дозах.       <= /o:p>

Дарунавір:

AUC: ↓13 %

C_maх: ↓31 %

C_min: ↓15 %

(індукція CYP3A4)

Ефавіренз:

AUC: 21 %

C_maх: 17 %

Cmin: 15 %

(гальмування CYP3A4)

Ефавіренз у комбінації з дарунавіром/ритонавіром
800/100 мг 1 раз на добу може призводити до субоптимальної Cmin дарунавіру. Якщо ефавіренз потрібно застосовувати в комбінації з дарунавіром/ритонавіром, то потрібно використовувати схему дарунавір/ритонавір 600/100 мг двічі на добу щодня. Таку комбінацію потрі= бно застовувати з обережністю

Фосампренавір/ритонавір/ ефавіренз (700 мг двічі на добу/100 мг двічі= на добу/600 мг 1 раз на добу)

Клінічно незначуща фармакокінетична взаємодія

Корекція дози не потрібна

Фосампренавір/нелфінавір/ ефавіренз

Взаємодію не вивчали

Корекція дози не потрібна.

Фосампренавір/саквінавір/

ефавіренз

Взаємодію не вивчали         <= o:p>

Не рекомендується, оскільки системна дія обох інгібіторів протеази зн= ачно зменшується

Індинавір/ефавіренз (800 мг через кожні 8 годин/200 мг 1 раз на добу)=

Індинавір:

AUC: ↓31 % (від ↓8 до 47)

C_min: ↓40 %

Схоже зменшення системної дії індинавіру спостерігалось при введенні індинавіру у дозі 1000 мг через кожні 8 годин разом з ефавірензом по 600 = мг щодня. (індукція CYP3A4)

Ефавіренз:

Відсутність клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії

Клінічно значуще зниження концентрації індинавіру не спостерігалось, проте потрібно враховувати ступінь спостережуваної фармакокінетичної взаємодії

при вибиранні схеми, до складу якої входить як ефавіренз, так і індинавір.

При введенні ефавірензу разом із індинавіром або індинавіром /ритонав= іром корекція дози не потрібна

Індинавір/ритонавір/ефавіренз (800 мг двічі на добу/100 мг двічі на добу/600 мг 1 раз на добу)

Індинавір:

AUC: ↓25 % (від ↓16 до 32)b

C_maх: ↓17 % (від ↓6 до 26)b=

C_min: ↓50 % (від ↓40 до ↓59)b=

Ефавіренз:

Відсутність клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії =

Середньогеометрична величина Cmin для індинавіру (0,33 мг/л) при введ= енні разом з ритонавіром та ефавірензом була вище ніж середня попередня величи= на C_min(0,15 мг/л) при введенні одного індинавіру у дозі               800 мг через кожні 8 год= ин. У пацієнтів з інфекцією ВІЛ-1 (n =3D 6) фармакокінетика індинавіру та ефаві= рензу загалом не відрізнялася від даних, отриманих для неінфікованих добровольц= ів

Лопінавір/ритонавір у вигляді желатинових капсул або перорального розчину/ефавіренз

Лопінавір/ритонавір у вигляді таблеток/ефавіренз

(400/100 мг двічі на добу/60= 0 мг 1 раз на добу)

(500/125 мг двічі на добу/60= 0 мг 1 раз на добу)

Значне зниження системної дії лопінавіру

Концентрація лопінавіру:

↓30 – 40 %

Концентрація лопінавіру: подібна до концентрації лопінавіру/ритонавір= у у дозі 400/100 мг двічі на добу без ефавірензу

При одночасному застосуванні ефавірензу потрібно збільшувати дози лопінавіру/ритонавіру у вигляді желатинових капсул або перорального розчину на 33 % (4 капсули /~6,5 мл двічі на добу замість 3 капсул/5 мл двічі на добу). Таке лікування потрібно проводити з обережніс= тю, оскільки така корекція дози може бути недостатньою для деяких пацієнтів. =

При вве= денні разом з ефавірензом у дозі 600 мг 1 раз на добу дозу лопінавіру/ритонавір= у у вигляді таблеток потрібно збільшити до 500/125 мг двічі на добу

Нелфінавір/ефавіренз (750 мг через кожні 8 годин/600 мг 1 раз на добу= )

Нелфінавір:

AUC: 20 % (від 8 до 34)

C_maх: 21 % (від = 10 до 33)

Така комбінація загалом добре переносилась.

Корекція дози не потрібна

Ритонавір/ефавіренз

(500 мг= двічі на добу/                600 мг 1 = раз на добу)           =



Ритонавір:

AUC вранці:    18 % (від 6 до 33)

AUC ввечері:

C_maх вранці:    24 %                (від 12 до -38)

C_maх ввечері:

C_min вранці:    42 % (від 9 до 86)b

C_min ввечері:    24 % (від 3 до 50)b=

Ефавіренз:

AUC:    = 21 % (від 10 до 34)

C_maх:   14 % (від 4 до 26)<= /p>
C_min:   25 % (від ↓7 до ↓46)b

(гальмування                           CYP-опосередк= ованого окислювального метаболізму)

Коли при введенні ефавірензу разом з ритонавіром= у дозі 500 мг або 600 мг двічі на добу ця комбінація погано переносилась (наприклад, виникали запаморочення, нудота, парестезія та збільшення рівня ферментів печінки).

Достатні дані про переносимість ефавірензу у комбінації з ритонавіром у низькій дозі (100 мг 1 або два рази на добу) відсутні

При застосуванні ефавірензу разом з ритонавіром у низькій дозі потрібно враховувати можливість збільшення частоти побічних явищ, пов'язаних з ефавірензом, через можливу фармакодинамічну взаємодію.=

Саквінавір/ритонавір/ефавіренз

Взаємодію не вивчали

Було отримано недостатньо даних, щоб можна було скласти рекомендації = щодо дози. Використовувати ефавіренз у комбінації з саквінавіром як єдиним інгібітором протеази не рекомендується

Антагоніст хемокінового рецептора CCR5

Маравірок/ефавіренз (100 мг двічі на добу/600 мг 1 раз на добу)<= /o:p>

Маравірок:

AUC12: ↓45 %(від ͛= 5;38 до ↓51)

C_maх: ↓ 51 = % (від ↓37 до ↓62)

Концентрацію ефавірензу не визначали, жодних ефектів не очікується

Див. інформацію стосовно лікарських засобів, у яких міститься маравір= ок

Інгібітор інтегрази

Ралтегравір/ефавіренз (400 мг один раз на добу/- )

Ралтегравір:

AUC: ↓ 36 %

C12: ↓ 21 %

C_max: ↓36 % (індукція UGT1A1)

Корекція дози ралтегравіру не потрібна

Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази та ненуклеозидні інгібітори зворотної транскрипта= зи

Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази/ефавіренз

            =

Спеціальних досліджень для ефавірензу у комбінації з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази не проводили за винятком ламівудину, зидовудину та тенофовіру, дизопроксилу фумарату. Клінічно значуща взаємод= ія не очікується, оскільки нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази метаболізуються іншим шляхом, ніж ефавіренз, і навряд чи будуть конкурува= ти за однакові метаболічні ферменти та шляхи виведення з організму

Корекція дози не потрібна

Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази / ефавіренз

Взаємодію не вивчали         <= o:p>

Оскільки застосування двох ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази виявилося некорисним стосовно ефективності та безпеки, не рекомендується ефавіренз вводити разом з іншим ненуклеозидним інгібітором= зворотної транскриптази

Противірусні препарати для лікування гепатиту С

Боцепревір/ефавіренз

(800 мг 3 рази на добу/600 м= г

1 раз на добу)

Боцепревір:

AUC:         19 %*

C_maх:          8 %

C_min: ↓ 44 %

Ефавіренз:

AUC:          20 %

Cmaх:         <= /span>11 %

(індукція CYP3A – ефект щодо боцепревіру)

* 0 – 8 годин

Відсутність ефекту (        ) дорівнює зменшенню середньої оцінки відношення приблизно на ≤ 20 % = або збільшенню середньої оцінки відн= ошення приблизно на ≤ 25 %

Концентрація боцепревіру у плазмі крові зменшилася після застосування= з ефавірензом.

Спостереження зниження концентрації боцепревіру у плазмі крові, що є клінічним наслідком цього, = не було оцінено безпосередньо

Телапревір/ефавіренз

(1,125 мг через кожні                           8 годин/600 мг 1 раз на добу)<= /o:p>

Телапревір (у відношенні до 750 мг через кожні 8 годин):

AUC: ↓ 18 % (↓ 8 - ↓ 27)

C_maх: ↓ 14 % (↓ 3 - ↓ 24)

C_min: ↓ 25 % (↓ 14 - ↓ 34) %

Ефавіренз:

AUC: ↓ 18 % (↓ 10 - ↓ 26)

C_maх: ↓ 24 % (↓ 15 - ↓ 32)

C_min: ↓ 10 % (↓ 1 - ↓ 19) %

(CYP3A індукція ефавірензом)=

Якщо ефавіренз та телапревір застосовувати разом, телапревір застосовується по 1,125 мг через кожні 8 годин

Симепревір/ефавіренз

(150 мг 1 раз на добу /600 мг              1 раз на добу)<= /span>

Симепревір:

AUC: ↓ 71 % (↓ 6= 7 - ↓ 74)

C_maх: ↓ 51 % (↓ 46 - ↓ 56)

C_min: ↓ 91 % (↓ 88 - ↓ 92) %<= /span>

Ефавіренз:

AUC:

Cmaх:

Cmin:

Відсутність ефекту ( ) дорівнює зменшенню середньої оцінки відношення приблизно на ≤= 20 % або збільшенню середньої оцінки відношення приблизно на ≤ = 25 %

(CYP3A індукція ензимом)

Одночасне застосування симепревіру з ефавірензом призвело до значного зниження плазмової концентрації симепревіру через індукцію CYP3A ефавірензом, що може призвести до втрати терапевтичого ефекту для симепревіру.

Одночасне застосування не рекомендується

Антибіотики

Азитроміцин/ефавіренз (600 мг 1 раз на добу/400 мг 1 раз на добу)        =

Відсутність клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії<= /span>

Корекція дози не потрібна

Кларитроміцин/ефавіренз             (500 мг через кожні 12 годи= н/400 мг 1 раз на добу)

Кларитроміцин:

AUC: ↓ 39 % (від ͛= 5;30 до ↓46)

C_maх: ↓ 26 = % (від ↓15 до ↓35)

14-гідроксиметаболіт кларитроміцину:

AUC:    34 % (від 18 до 53)

C_maх:    49 % (від 32 до 69)

Ефавіренз:

AUC:

C_maх: 11 % (від 3= до 19)

(індукція CYP3A4)

Висипання виникало у 46 % неінфікованих добровольців, які отримували = ефавіренз і кларитроміцин

Клінічне значення цих змін концентрації кларитроміцину у плазмі крові= є невідомим. Замість кларитроміцину можна застосовувати інший препарат (нап= риклад, азитроміцин). Корегувати дозу ефавірензу не потрібно

Інші макролідні антибіотики (наприклад, еритроміцин)/ ефавіренз

Взаємодію не вивчали         <= o:p>

Через відсутність даних не можна скласти рекомендації щодо дози<= /o:p>

Антимікобактеріальні засоби=

Рифабутин/ефавіренз

(300 мг 1 раз на добу/600 мг=              1 раз на добу)<= /span>

Рифабутин:

AUC: ↓38 % (від ↓= ;28 до ↓47)

C_maх: ↓ 32 = % (від ↓15 до ↓46)

C_min: ↓ 45 = % (від ↓31 до ↓56)

Ефавіренз:

AUC:

C_maх: =

C_min: ↓ 12 = % (від ↓24 до ↓1)

(індукція CYP3A4)=

Добову до= зу рифабутину при введенні разом з ефавірензом потрібно збільшити на 50 %.    При введенні рифабутину                  2 або 3 рази на тижден= ь у комбінації з ефавірензом можна подвоїти дозу рифабутину у схемі лікування=

Рифампіцин /ефавіренз (600 мг 1 раз на добу/600 мг 1 раз на добу)

Ефавіренз:

AUC: ↓ 26 % (від ͛= 5; 15 до ↓36)

C_max: ↓ 20 = %(від ↓11 до ↓28)

C_min: ↓ 32 = % (від ↓15 до ↓46)

(індукція CYP3A4 і CYP2B6)

У пацієнтів з масою тіла 50 кг і більше збільшення добової дози ефаві= рензу до 800 мг при його застосуванні разом з рифампіцином може забезпечувати т= аку саму системну дію, як і добова доза 600 мг без супутнього введення рифампіцину. Клінічний ефект такої корекції дози детально не оцінювали. П= ри корекції дози потрібно враховувати індивідуальну переносимість та вірусологічну реакцію Корегувати дозу рифампіцину, в тому числі 600 мг, не потрібно

Протигрибкові засоби

Ітраконазол/ефавіренз               =     (200 через кожні 12 годин= /600 мг            1 раз на добу)=

Ітраконазол:

AUC: ↓ 39 % (від ͛= 5;21 до ↓53)

C_max:↓ 37 %= (від ↓20 до ↓51)

C_min: ↓ 44 = % (від ↓27 до ↓58)

(зменшення концентрації ітраконазолу: індукція CYP3A4)

Гідроксиітраконазол:

AUC: ↓ 37 % (від ͛= 5;14 до ↓55)

C_max: ↓ 35 = % (від ↓12 до ↓52)

C_min: ↓43 %= (від ↓18 до ↓60)

Ефавіренз:=

Відсутність клінічно значущої фармакокінетичної зміни

Оскільки не можна скласти рекомендацій стосовно дози ітраконазолу, то потрібно розглянути можливість застосування іншого протигрибкового засобу=

Посаконазол/ефавіренз

(--/400 мг 1 раз на добу)

Посаконазол:

AUC: ↓ 50 %=

C_max: ↓ 45 = %

(індукція UDP-G)<= /span>

Потрібно уникати супутнього застосування посаконазолу та ефавірензу, = якщо тільки переваги для пацієнта не переважують ризик

Вориконазол/ефавіренз (200 мг двічі на добу/400 мг 1 раз на добу)

Вориконазол:

AUC: ↓ 77 %=

C_max: ↓ 61 = %

Ефавіренз:=

AUC: ↑ 44 %

C_max: ↑ 38 %

Коли ефавіренз застосовуватиразом з вориконазолом, підтримуючу дозу вориконазолу потрібно збільшити до 400 мг двічі на добу, а дозу ефавірензу потрібно зменшити на 50 %, тобто до 300 мг 1 раз на добу. Після припинення лікування вориконазолом потрібно відновити початкову дозу ефавірензу=

Вориконазол/ефавіренз

(400 мг двічі на добу/300 мг=       1 раз на добу)<= /p>

Вориконазол:

AUC: ↓ 7 % (від ↓= ;23 до ↑ 13)*

C_max: ↑ 23 % (від ↓1 до 53)*

Ефавіренз:=

AUC: ↑ 17 % (від ↑ 6 до         ↑ 29)**

C_max: U= 96; **

* порівняно з застосуванням = одного ефавірензу у дозі           200 мг двічі на добу              ** пор= івняно з застосуванням одного ефавірензу у дозі            600 мг двічі на добу

(конкурентне гальмування окислювального метаболізму)

Флуконазол/ефавіренз

(200 мг 1 раз на добу/400 мг=       1 раз на добу)

Відсутність клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії

Корекція дози не потрібна

Кетоконазол та інший імідазоловий протигрибковий засіб

Взаємодію не вивчали

Через відсутність даних не можна скласти рекомендації щодо дози<= /o:p>

ПРОТИМАЛЯРІЙНІ ЗАСОБИ<= /o:p>

Артеметер/люмефантрин/ ефавіренз

(20/120 мг таблетки, 4 таблетки, 6 разів на добу, 3 дні/600 мг                  1 раз на добу)

Артеметер:

AUC: ↓ 51 %

С_max: ↓ 21 %

Дигідроартеміцин:

AUC: ↓ 46 %

С_max: ↓ 38 %

Люмефантрин:

AUC: ↓ 21 %

С_max: ↔

Ефавіренз:

AUC: ↓ 17 %

С_max: ↔

(CYP3A4 індукція)

Оскільки зниження концентрації артеметеру, дигідроартеміцину, або <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: RU'>люмефантріну може призвести до зниження ефективності протималярійних засобів, рекомендується обережність при призначенні ефавірензу та артемет= еру/люмефантрину таблеток хворим

Атоваквон і прогуанілу гідрохлорид/ефавіренз

(250/100 мг одноразово/600 мг 1 раз на добу)   <= /p>

Атоваквон:

AUC: ↓ 75 % (від ͛= 5;62 до             ↓ 84)

С_max: ↓ 44 = % (від ↓20 до ↓ 61)

Прогуаніл:=

AUC: ↓ 43 % (від ͛= 5;7 до ↓ 65)

С_max: ↔

Потрібно уникати супутнього застосування атоваквону та прогуанілу раз= ом з ефавірензом

АНТАЦИДНІ ЗАСОБИ

Антацид гідроокис алюмінію – гідроокис магнію – симетикон/ ефавіренз = (30 мл одноразово/ 400 мг одноразово)

Ані гідроокис алюмінію/ гідроокис магнію, ані фамотидин не змінює абсорбцію ефавірензу

Супутнє введення ефавірензу з лікарськими препаратами, які змінюють рН шлунка, не повинно впливати на абсорбцію ефавірензу

Фамотидин/ефавіренз (40 мг одноразово/400 мг одноразово)

ЗАСПОКІЙЛИВІ ЗАСОБИ

Лоразепам/ефавіренз

(2 мг одноразово/600 мг 1 ра= з на добу)

Лоразепам:

AUC: ↑ 7 % (від ↑1 до ↑14)

C_max: ↑16 % (від ↑2 до ↑32)

Ці зміни не вважаються кліні= чно значущими

Для будь-якого лікарського засобу корекція дози не потрібна

АНТИКОАГУЛЯНТИ

Варфарин/ефавіренз

Аценокумарол/ефавіренз

Взаємодію не вивчали. Ефавіренз може збільшувати або зменшувати концентрацію у плазмі крові та ефекти варфарину або аценокумаролу

Може знадобитися корекція дози варфарину або аценокоумаролу

ПРОТИСУДОМНІ ЗАСОБИ

Карбамазепін/ефавіренз

(400 мг 1 раз на добу/600 мг               1 раз на добу)

            =

Карбамазепін:

AUC: ↓27 % (від ↓= ;20 до ↓33)

С_max: ↓ 20 = % (від ↓15 до                 U= 95; 24)

C_min: ↓ 35 = % (від ↓24 до                ͛= 5; 44)

Ефавіренз:=

AUC: ↓36 % (від ↓= ;32 до ↓40)

С_max: ↓ 21 = % (від ↓15 до                ͛= 5; 26)

C_min: ↓ 47 = % (від ↓41 до                ͛= 5; 53)

(зменшення концентрації карб= амазепіну: індукція CYP3A4; зменшення концентрації ефавірензу: індукція CYP3A4 і CYP2B6).

Величини AUC, C_max і C_min для активного епоксид= ного метаболіту карбамазепіну при рівноважному стані залишалися незмінними. Еф= екти при супутньому введенні вищих доз ефавірензу або карбамазепіну не вивчали=

Не можна скласти рекомендації щодо дози. Потрібно розглянути можливіс= ть застосування іншого протисудомного засобу.

Потрібно періодично визначати концентрацію карбамазепіну у плазмі крові

Фенітоїн, фенобарбітал та інші протисудомні засоби, які є субстратами= для ізоферментів системи CYP450      <= o:p>

Взаємодію не вивчали. При супутньому застосуванні ефавірензу може зменшуватись або збільшуватися концентрація у плазмі крові фенітоїну, фенобарбітал= у та інших протисудомних засобів, які є субстратами для ізоферментів системи CYP450

При супутньому введенні ефавірензу з протисудомним засобом, який є субстратом для ізоферментів системи CYP450, потрібно періодично визначати= концентрацію протисудомного засобу

Вальпроєва кислота/ефавіренз

(250 мг двічі на добу/600 мг=               1 раз на добу)=

Відсутність клінічно значущого впливу на фармакокінетику ефавірензу. Обмежені дані свідчать про відсутність клінічно значущого впливу на фарма= кокінетику вальпроєвої кислоти

Корекція дози ефавірензу не потрібна. За пацієнтами потрібно провести спостереження для контролю нападів

Вігабатрин/ефавіренз Габапентин/ефавіренз

Взаємодію не вивчали. Клінічно значуща взаємодія є малоймовірною, оскільки вігабатрин і габапентин виводяться із сечею винятково у незмінен= ій формі, і навряд чи вони будуть конкурувати з ефавірензом за метаболічні ферменти і шляхи виведення

Корекція дози не потрібна

АНТИДЕПРЕСАНТИ

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну

Сертралін/ефавіренз (50 мг 1 раз на добу/600 мг 1 раз на добу)

            =

Сертралін:

AUC: ↓39 % (від ↓= ;27 до ↓50)

С_max: ↓ 29 = % (від ↓15 до          ↓ 40)=

C_min: ↓ 46 = % (від ↓31 до              ↓= 58)

Ефавіренз:

AUC: U= 96;

С_max: ↑ 11 % (від ↑6 до 16)

C_min: U= 96;

(індукція CYP3A4)=

Збільшувати дозу сертраліну потрібно залежно від клінічної реакції. Для ефавірену корекція дози не по= трібна

            =

Пароксетин/ефавіренз (20 мг           1 раз на добу/600 мг 1 раз на= добу)

Відсутність клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії

Корекція дози не потрібна

Флуоксетин/ефавіренз         <= o:p>

Взаємодію не вивчали. Оскільки флуоксетин має такий самий метаболічний профіль, як і пароксетин, тобто чинить сильний інгібіторний вплив на CYP2= D6, для флуоксетину можна очікувати таку саму відсутність взаємодії

Корекція дози не потрібна

Норепінефрин та інгібітори зворотного захоплення дофаміну

Бупропіон/ефавіренз [150 мг одноразово (затримане вивільнення)/600 мг= 1раз на добу]

Бупропіон:

AUC: ↓55 % (від ↓= ;48 до ↓62)

С_max: ↓ 34 = % (від ↓21 до                 U= 95; 47)

Гідроксибупропіон:

AUC: U= 96;

С_max: U= 93; 50 % (від U= 93; 20 до   80)

(індукція CYP2B6)=

Збільшувати дози бупропіону потрібно залежно від клінічної реакції, але не потрібно перевищувати максимальну рекомендовану дозу бупропіону. Корекція дози ефавірензу не потрібна

АНТИГІСТАМІННІ ЗАСОБИ<= /o:p>

Цетиризин/ефавіренз (10 мг одноразово/600 мг 1 раз на добу)

Цетиризин:

AUC: = 596;

Cmax: ↓24 % (від ͛= 5;18 до ↓30)

Ці зміни не вважається кліні= чно значущими.

Ефавіренз:

Відсутність клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії

Корекція дози не потрібна

СЕРЦЕВО-СУДИННІ ЗАСОБИ=

Блокатори кальцієвих каналі= в

Дилтіазем/ефавіренз

(240 мг 1 раз на добу/600 мг=               1 раз на добу)

            =

            =

Дилтіазем:

AUC: ↓69 % (від ↓= ;55 до ↓79)

С_max: ↓ 60 = % (від ↓50 до                ͛= 5; 68)

C_min: ↓ 63 = % (від ↓44 до                 U= 95; 75)

Десацетилдилтіазем:

AUC: ↓ 75 % (від ͛= 5;59 до ↓84)

С_max: ↓ 64 = % (від ↓57 до                 U= 95; 69)

C_min: ↓ 62 = % (від ↓44 до               ↓= ; 75)

N-монодесметилділтіазем:

AUC: ↓ 37 % (від ͛= 5;17 до ↓52)

С_max: ↓ 28 = % (від ↓7 до ↓ 44)

C_min: ↓ 37 = % (від ↓17 до                 U= 95; 52)

Ефавіренз:=

AUC: 11 % (від= U= 93; 5 до U= 93; 18)<= /o:p>

С_max: U= 93; 16 % (ві= д U= 93; 6 до U= 93; 26)<= /o:p>

C_min: U= 93; 13 % (ві= д U= 93; 1 до U= 93; 26)<= /o:p>

(індукція CYP3A4)=

Збільшення фармакокінетичних параметрів ефавірензу не вважається клін= ічно значущим

Корекцію дози дилтіазему потрібно проводити залежно від клінічної реакції.<= /p>
Корекція дози ефавірензу не потрібна

Верапаміл= , фелодипін, ніфедипін і нікардипін

Взаємодію не вивчали. При супутньому введенні ефавірензу з блокатором кальцієвих каналів, який є субстратом для ферменту CYP3A4, може зменшуват= ися концентрація блокатору кальцієвих каналів у плазмі крові

Корекцію дози блокатора кальцієвих каналів потрібно проводити на підс= таві клінічної реакції

ЛІКАРСЬКІ ПРЕПАРАТИ, ЩО ЗНИЖУЮТЬ РІВЕНЬ ЛІПІДІВ

Інгібітори гідроксиметилглутарил-кофермент А-редуктази

Аторвастатин/ефавіренз

(10 мг = 1 раз на добу/           600 мг 1 раз на добу)

Аторвастатин:

AUC: &#= 8595; 43 % (від ↓34 до ↓50)

С_m=
ax: ↓ 12 % (від ↓1 до ↓ 26)

2-гідроксиаторвастатин:

AUC: &#= 8595; 35 % (від ↓13 до ↓40)

С_m=
ax: ↓ 13 % (від ↓0 до ↓ 23)

4-гідроксиаторвастатин:

AUC: &#= 8595; 4 % (від ↓0 до ↓31)

С_m=
ax: ↓ 47 % (від ↓9 до ↓ 51)

Інгібіт= ори гідроксиметилглутарил-кофермент А-редуктази з повною активністю:

AUC: &#= 8595; 34 % (від ↓21 до ↓41)

С_m=
ax: ↓ 20 % (від ↓2 до ↓ 26)

Потрібно періодично контролювати рівень холестер= ину. Може знадобитися корекція дози.

Корекці= я дози для ефавірензу не потрібна

Правастатин/ефавіренз

(40 мг 1 раз на добу/600 мг 1 раз на добу)<= /o:p>

Правастатин:

AUC: &#= 8595; 40 % (від ↓26 до ↓57)

С_m=
ax: ↓ 18 % (від ↓59 до             ↓ 12)

Потрібно періодично контролювати рівень холестер= ину. Може знадобитися корекція дози правастатину. Корекція дози для ефавірензу= не потрібна

Симвастатин/ефавіренз

(40 мг = 1 раз на добу/600 мг 1 раз на добу)

Симвастатин:

AUC: &#= 8595; 69 % (від ↓62 до ↓73)

С_m=
ax: ↓76 % (від ↓63 до               ↓ 79)

Симвастатинова кислота:

AUC: &#= 8595; 58 % (від ↓39 до ↓68)

С_m=
ax: ↓ 51 % (від ↓32 до                ↓ 58)

Інгібіт= ори гідроксиметилглутарил-кофермент А-редуктази з повною активністю:

AUC: &#= 8595; 60 % (від ↓52 до ↓68)

С_m=
ax: ↓ 62 % (від ↓55 до            ↓ 78)

(індукція CYP3A4)

Одночасне введення ефавірензу та аторвастатину, правастатину або симвастатину не впливає на величини AUC або С_{max для ефавірензу}

Потрібно періодично контролювати рівень холестерину. Може знадобитися корекція дози симвастатину.

Корекція дози для ефавірензу не потрібна

Росувастатин/ефавіренз

Взаємодію не вивчали. Росувастатин значною мірою виділяється з калом у незміненій форм= і, тому взаємодія з ефавірензом є малоймовірною

Корекція дози не потрібна

ГОРМОНАЛЬНІ КОНТРАЦЕПТИВИ

Для перорального введення:

Етинілестрадіол + норгестімат/ ефавіренз (0,035 = мг + 0,25 мг                 1 раз на добу/600 мг 1 раз на добу)

Етинілестрадіол:

AUC: U= 96;

С_m=
ax:

С_m=
in:↓ 8 % (від 14 до ↓ 25)

Норелгестромін (активний метаболіт):

AUC: &#= 8595; 64 % (від ↓62 до ↓67)

С_m=
ax: ↓ 46 % (від ↓39 до       ↓ 52)

С_m=
in: ↓ 82 % (від ↓79 до                ↓ 85)

Левоноргестрел (активний метаболіт):

AUC: &#= 8595; 83 % (від ↓79 до ↓87)

С_m=
ax: ↓ 80 % (від ↓77 до                 ↓ 83)<= /span>

С_m=
in: ↓ 86 % (від ↓80 до ↓ 90)

(індукц= ія метаболізму)

Ефавіре= нз: відсутність клінічно значущої взаємодії.

Клінічне значення цих ефектів є невідомим.

На додаток до гормональних контрацептивів потріб= но застосовувати надійний бар’єрний протизаплідний засіб

Ін'єкція: депомедроксипрогестеронацетат (DMPA)/ефавіренз

(DMPA у дозі 150 мг одноразово внутрішньом’язово)

У тримісячному дослідженні для оцінки медикамент= озної взаємодії не відзначено значних розбіжностей фармакокінетичних параметрів медроксипрогестеронацетату між пацієнтками, яким проводили антиретровірус= ну терапію, до складу якої входив ефавіренз, та пацієнтками, яким не проводи= ли антиретровірусну терапію. Схожі результати були отримані іншими дослідник= ами, хоча у другому дослідженні відзначені більш варіабельні величини концентр= ації медроксипрогестеронацетату у плазмі крові. В обох дослідженнях концентрац= ія прогестерону у плазмі крові у пацієнток, які застосовували ефавіренз та D= MPA, залишалася низькою, що вказує на пригнічення овуляції.

Через наявність обмеженої інформації потрібно на додаток до гормональних контрацептивів застосовувати надійний бар’єрний протизаплідний засіб=

Імплантат:

етоноге= стрел/ефавіренз

Взаємодію не вивчали. Може зменшуватися системна дія етоногестрелу (індукція CYP3A4= ).

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";color:black;mso-ansi-language:U= K; mso-fareast-language:RU'>Були отримані поодинокі постмаркетингові повідомлення про неефективність контрацепції при застосуванні етоногестре= лу пацієнткам, яким проводили лікування ефавірензом

На додаток до гормональних контрацептивів потріб= но застосовувати надійний бар’єрний протизаплідний засіб

ІМУНОДЕПРЕСАНТИ=

Імунодепресанти, метаболічний розпад яких здійснюється за допомогою CYP3A4 (наприклад, циклоспорин, такролімус, сиролімус)/ефавіренз                     =

Взаємодію не вивчали. Може зменшуватися системна дія імунодепресанту (індукція CYP3= A4). Такі імунодепре- санти не повинні впливати на системну дію ефавірензу

Може знадобитися корекція дози імунодепресанту. = На початку або після припинення лікування ефавірензом рекомендується проводи= ти ретельне контролювання концентрації імунодепресанту протягом мінімум 2 ти= жнів (до досягнення стабілізації концентрації)

ОПІОЇДНІ ЗАСОБИ=

Метадон/ефавіренз

(стабільна підтримуюча доза    35 – 100 мг 1 раз на добу/600 мг 1 р= аз на добу)

Метадон:

AUC: ↓ 52 % (від ↓33 до ↓66)

С_max: ↓45 % (від ↓25 до ↓ 59)

(індукція CYP3A4)

У дослідженні за участю пацієнтів з ВІЛ-інфекціє= ю, яким проводили внутрішньовенне введення препаратів, одночасне введення ефавірензу разом з метадоном призводило до зниження концентрації метадону у плазмі крові та появи ознак синдрому відміни опіатів. Для зменшення виразності ознак синдрому відміни дозу метадону збільшували у середньому на 22 %

Одночасне застосування протипоказане (див. розділ «Протипоказання»)

Бупренорфін/налоксон /ефавіренз

Бупренорфін:

AUC: &#= 8595; 50 %

Норбупренорфін:

AUC: &#= 8595; 71 %

Ефавіре= нз:

Відсутн= ість клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії

Незважаючи на зменшення системної дії бупренорфі= ну у пацієнтів не відмічались ознаки синдромі відміни. При одночасному введенні корекція дози бупренорфіну або ефавірензу не потрібна

<= span lang=3DEN-US style=3D'position:relative;top:5.5pt;mso-text-raise:-5.5pt'>   Якщо не зазначено інакше, то наводяться= 90 % довірчі інтервали.

<= span lang=3DEN-US style=3D'position:relative;top:5.5pt;mso-text-raise:-5.5pt'>   95 % довірчі інтервали.

Особливості застосування. <= /i>

Немає достатніх клінічних даних про застосування Ефавірензу хворим з вираженою стадією ВІЛ-інфекції, а саме – пацієнтам із кількістю CD 4-клітин < 50 в 1 мм³, а також у разі неефективності терапії інгібітор= ом протеази. Перехресна резистентність між ефавірензом та інгібіторами протеаз= и не відзначалася, однак на даний час немає достатніх даних про ефективність комбінованої терапії на основі інгібітору протеази, якщо немає клінічного ефекту від застосування комбінованої терапії, що містить Ефавіренз.

Ефавіренз не слід застосовувати як єдиний засіб для лікування ВІЛ-інфек= ції, а також не слід додавати як єдиний засіб до неефективної терапії. Як і у випадку інших ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, резистент= ний вірус проявляється дуже швидко, коли ефавіренз застосовувати як монотерапію. При виборі нового антиретровірусного засобу для застосування в комбінації з= ефавірензом необхідно враховувати можливість перехресної резистентності вірусу.

При призначенні препаратів одночасно з Ефавірензом лікарям слід звернут= ися до інструкції для застосування цих препаратів.

Одночасне застосування ефавірензу з фіксованою комбінацією ефавірензу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату не рекомендоване.

Пацієнтів необхідно попередити про те, що отримувана ними антиретровіру= сна терапія, що включає ефавіренз, не запобігає ризику передачі ВІЛ через стате= ві контакти або через кров. Пацієнти повинні продовжувати вживати відповідних запобіжних заходів.

У разі якщо прийом будь-якого антиретровірусного препарату у складі комбінованої терапії відміняється у зв'язку з підозрою на непереносимість, необхідно серйозно розглянути можливість одночасної відміни всіх антиретровірусних препаратів. Прийом усіх відмінених антиретровірусних преп= аратів потрібно відновити одразу після зникнення симптомів непереносимості. Імунотерапія з частими перервами та подальшими повторними прийомами антиретровірусних препаратів не рекомендується через підвищену імовірність виникнення мутантних вірусів, стійких до терапії.

Висипання.= У ході клінічних досліджень ефавірензу повідомляли про випадки легкого = або помірного висипання, який зазвичай минає у міру продовження терапії. Відпов= ідні антигістамінні засоби та/або кортикостероїди можуть покращити переносимість= і прискорити лікування висипання. У менше ніж 1 % пацієнтів, які отримували е= фавіренз, повідомляли про випадки тяжкого висипання з утворенням пухирів, вологим лущенням шкіри або появою виразок. Випадки поліморфної еритеми або синдрому Стівенса-Джонсона спостерігалися приблизно в 0,1 % пацієнтів. Ефавіренз слід відмінити при виникненні тяжкого висипання з утворенням пухирів, лущенням шкіри, ураженням слизової оболонки або з появою гарячки. Якщо лікування ефа= вірензом припинено, також слід прийняти рішення щодо припинення лікування іншими антиретровірусними препаратами для запобігання виникненню вірусів, стійких = до терапії.

Досвід застосування ефавірензу пацієнтам, які припинили лікування іншими ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази, обмежений. Прийом ефа= вірензу не рекомендується для пацієнтів, які раніше мали шкірну реакцію, що станови= ла загрозу для життя (наприклад, синдром Стівенса-Джонсона), під час лікування іншими ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази.

Психіатричні симптоми= .

Психіатричні побічні ефекти спостерігали у хворих, які отримували ефаві= ренз. Пацієнти із психіатричними розладами в анамнезі, скоріше за все, мають біль= ший ризик розвитку цих серйозних психіатричних побічних явищ.=

Зокрема, тяжка депресія виникала частіше у пацієнтів з депресією в анамнезі.

Також наявні окремі повідомлення на етапі постреєстраційного застосуван= ня про летальний суїцид, марення, психозоподібну поведінку та кататонічний синдром. Пацієнтів необхідно попереджати про те, що при виникненні тяжкої депресії, психозу або суїцидальних думок необхідно негайно звернутися до лікаря для оцінки імовірного зв’язку цих симптомів із застосуванням ефавірензу і, якщо= цей зв'язок буде встановлений, для визначення, чи переважають ризики продовження терапії її користь.

Симптоми з боку нерво= вої системи.

У ході клінічних досліджень повідомляли про побічні реакції, що включал= и, проте не обмежувалися такими симптомами як запаморочення, безсоння, сонливі= сть, порушення концентрації та атипові сновидіння, що виникали у пацієнтів, які отримують ефавіренз 600 мг на добу. Симптоми з боку нервової системи зазвич= ай починають проявлятися у перші 1-2 дні лікування і, як правило, минають після перших 2= -4 тижнів. Пацієнтів слід поінформувати про те, що ці поширені симптоми з боку нервової системи, скоріше за все, зменшаться у міру продовження терапії і н= е є передвісниками розвитку будь-яких менш поширених психіатричних симптомів.

Судоми. У пацієнтів, які одержують ефавіренз, судоми спостерігалися вкрай рідко, причому в більшості випадків при наявності судом в анамнезі. У пацієнтів, я= кі одержують супутні протисудомні препарати з переважним метаболізмом у печінц= і, такі як фенітоїн, карбамазепін і фенобарбітал, необхідно здійснювати періодичний контроль їх концентрацій у плазмі крові. У ході дослідження лікарської взаємодії концентрація карбамазепіну в= плазмі крові знижувалася при одночасному призначенні з ефавірензом. Слід з обережн= істю призначати препарат пацієнтам із судомами в анамнезі.

Захворювання печінки.=

Існує невелика кількість повідомлень на етапі постреєстраційного застосування препарату про випадки печінкової недостатності у пацієнтів без захворювання печінки в анамнезі або інших ідентифікованих факторів ризику. Необхідність контролю ферментів печінки також слід розглянути у пацієнтів б= ез порушення функції печінки в анамнезі або інших факторів ризику.<= /span>

Подовження інтервалу = QT.

Подовження QT спостерігалося при застосуванні ефавірензу (див. розділи «Взаємодія з <= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK;mso= -fareast-language: UK'>іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакологічні властивості»).

Необхідно розглядать альтернат= иву ефаріензу, разі необхідності застосовувати препарати з відомим ризиком розвитку парокс= измальної шлуночкової тахікардії або коли його призначають пацієнтам з підвищеним риз= иком розвитку пароксизмальної шлуночкової тахікардії в анамнезі.

Прийом їжі.

Призначення Ефавірензу під час прийому їжі може призвести до збільшення часу виведення препарату, що, у свою че= ргу, може призвести до збільшення частоти виникнення небажаних ефектів. Рекомендується приймати Ефавіренз натще, переважно перед сном.

Синдром відновлення імунітету.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на момент призначення комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникати запальна реакція на хронічні або залишкові опортуністичні патогени та серйо= зні клінічні стани або загострення симптомів. Зазвичай такі реакції спостерігаються протягом перших декількох тижнів або місяців ініціації КАРТ. Відповідними прикладами є цитомегаловіру= сний ретиніт, генералізовані та/або вогнищеві мікобактеріальні інфекції та пневмонія, спричинена Pneumocystis jiroveci (зазвичай відома як Pn= eumocystis carinii). Будь-які запальні симптоми вимагають оцінки; у разі потреби с= лід призначити лікування.

Маса тіла та метаболічні показники: Збільшення = маси тіла і рівнів ліпідів і глюкози крові може спостерігатися під час антиретровірусної терапії. Такі зміни можуть бути частково пов’язані з безпосередньо з хворобою або способом життя. Зниження рівня ліпідів, у д= еяких випадках спостерігався лікувальний ефект, у той час як для збільшення маси = тіла немає ніяких переконливих доказів, що стосуються будь-якої конкретного лікування. Для контролю рівня ліпідів у крові і рівня глюкози необхідно проводити згідно встановленим правилам лікування ВІЛ-інфекції. Ліпідні порушення слід корегувати відповідними клінічними заходами.

Остеонекроз.

Незважаючи на те, що етіологія повинна вважатися мультифакторною (включ= аючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, вищий індекс маси тіла), про випадки остеонекрозу було повідомлено переважно у пацієнтів з давньою ВІЛ-інфекцією та/або довготривалим застосуванням КАРТ. Пацієнтів слід поінформувати про необхідність звернення за медичною допомог= ою, якщо в них скарги на суглобовий біль, скутість у суглобах або складнощі при ходьбі.

Спеціальні групи пацієнтів.

Захворювання печінки.= Оскільки метаболізм ефавірензу відбувається переважно з участю системи цитохрому P450, а також у зв'язку з тим, що є тільки обмежений клінічний до= свід застосування препарату пацієнтам із хронічним захворюванням печінки, слід з обережностю призначати ефавіренз пацієнтам із захворюваннями печінки легког= о і середнього ступеня тяжкості. За пацієнтами потрібно ретельно спостерігати щ= одо виявлення небажаних явищ, пов'язаних із препаратом, особливо симптомів з бо= ку нервової системи. Необхідно періодично проводити лабораторні дослідження для оцінки стану печінки.

Безпека та ефективність ефавірензу для пацієнтів із серйозними порушенн= ями функції печінки не встановлені. Ефавіренз протипоказаний пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки. Пацієнти із хронічним гепатитом B або C, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію, перебувають у групі підвище= ного ризику щодо розвитку серйозних і потенційно небезпечних для життя небажаних явищ із боку печінки. У пацієнтів з порушення функції печінки в анамнезі, у тому числі з хронічним активним гепатитом, частота виникнення порушень функ= ції печінки під час отримання комбінованої антиретровірусної терапії істотно підвищується. За такими пацієнтами потрібно спостерігати відповідно до існу= ючої практики. Якщо спостерігаються ознаки погіршення захворювання печінки або активність сироваткових трансаміназ постійно перевищує верхню межу норми бі= льш ніж у 5 разів, необхідно зважити можливу користь від продовження терапії еф= авірензом та потенційний ризик серйозного токсичного ураження печінки. Для таких паці= єнтів необхідно розглянути питання про переривання або припинення лікування.

Для пацієнтів, які одержують інші препарати, що чинять токсичну дію на печінку, також рекомендується контролювати рівень активності печінкових ферментів. У разі супутньої антивірусної терапії з приводу гепатиту В або С необхідно звернутися до відповідної інформації про ці препарати.=

Ниркова недостатність= . Фармакокінетику ефавірензу у пацієнтів з нирковою недостатністю не вив= чали, однак у зв'язку з тим, що в незміненому стані в сечу виділяється менше 1 % дози, порушення функції нирок не повинно істотно впливати на процес еліміна= ції ефавірензу. Досвід застосування препарату пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю відсутній, тому для таких пацієнтів рекомендується проводити ретельну оцінку безпеки.

Пацієнти літнього вік= у. Визначити відмінності реакції пацієнтів літнього віку на препарат від реакції молодих пацієнтів неможливо, оскільки досліджень із достатньою кількістю пацієнтів відповідного віку не проводили.

Ефавіренз у таблетках, покритих оболонкою, містить лактозу, тому пацієн= там з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, недостатністю лактази або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не слід застосовува= ти препарат. Пацієнти з такими захворюваннями можуть приймати розчин ефавірензу для перорального застосування, що не містить лактози. Діти. Досвід застосування ефавірензу у дітей з масою тіла менше 40 = кг у лікарській формі – таблетки, вкриті оболонкою, відсутній. Тому ефавіренз не слід застосовувати для лікування цієї групи пацієнтів.

Повідомлення про висип у 59 з 182 дітей (32 %) були зафіксовані під час лікування ефавірензом, у шести випадках перебіг був важким. Можливо є необхідність застосовувати відповідні антигістамінні препарати перед початк= ом лікування.

  =

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку

Жін= ки репродуктивного віку повинні пройти тест на вагітність перед початком прийо= му ефавірензу. Ефавіренз не можна призначати у період вагітності, за винятком випадків, ко= ли немає інших методів лікування.

Контрацепція у жінок та чолов= іків

Жін= кам, які приймають ефавіренз, слід запобігати вагітності. Завжди слід використовувати бар’єрну контрацепцію разом з іншими методами контрацепції (наприклад пероральними або гормональними контрацептивами). У зв’язку з тим= , що період напіввиведення ефавірензу тривалий слід застосовувати адекватні мето= ди контрацепції ще протягом 12 тижнів після завершення прийому ефавірензу.

Вагітність<= /i>

Було отримано сім ретроспективних повідомлень щодо дефектів розвитку нервової трубки, включаючи менінгомієлоцеле, при застосуванні ефавірензу (за винятко= м таблеток у формах фіксованої комбінації, що містять ефавіренз) у 1 триместрі вагітно= сті. Також були два повідомлення (1 перспективний та 1 ретроспективний), про деф= екти розвитку нервової трубки, при застосування таблеток, що містить ефавіренз, емтріцітабін та тенофовір, у фіксованій комбінації. Причинний зв’язок з використанням ефавірензу не був встановлений. Оскільки дефекти розвитку нер= вової трубки виникають протягом перших 4 тижнів вагітності (у цей час нервові тру= бки герметизуються), потенційний ризик буде стосуватися жінок, які отримують еф= авіренз у 1 триместрі вагітності.

Ста= ном на липень 2013 р. було отримано 904 повідомлення про народження 766 дитей в= ід матерів, які застосовували у І три= местрі вагітності ефавіренз. У однієї дитини був зафіксований вроджений дефект розвитку нервової трубки, ч= астота та структура інших вроджених вад були подібними до тих, що спостерігались у дітей, які народилися у матерів, які приймали антиретровірусні лікарські засоби, що не містять ефавірензу. Частота дефекту розвитку нервової трубки у загальній популяції коливається від 0,5 до 1 випадку на 1000 нонароджених.<= o:p>

Дос= лідження на тваринах установили, що ефавіренз спричиняє тератогенний та ембріотоксич= ний ефект.

Застосування у період годуван= ня груддю

Дос= лідження на щурах показало, що ефавіренз проникає у грудне молоко, досягаючи концентрацій, що набагато перевищують концентрації у плазмі крові матері. Невідомо, чи проникає ефавіренз у грудне молоко людини. Дані досліджень на тваринах свідчать про те, що речовина може проникати у грудне молоко, тому жінкам, які приймають ефавіренз у період лактації, рекомендується припинити годування груддю. ВІЛ-інфіковані матері в жодному разі не повинні годувати груддю, щоб уникнути передачі ВІЛ.

Народжуваність

Ефе= кт впливу від застосування ефавірензу на фертильність самців та самок щурів бу= ла оцінена лише для доз, які спричиняють системний вплив препарату. Не досліджували вплив доз, еквівалентних або нижчих таким, які впливали на пацієнтів, враховуючи рекомендовані дози застосування ефавірензу. У цих дослідженнях ефавіренз не зменшував потяг до спарювання або фертильність у самців або самок (у дозах до 100 мг/кг на добу) і не впливав на рухомість с= перми або потомство самців щурів (дози до 200 мг/кг). Репродуктивна продуктивність потомства, що народилося у самок, яким давали ефавіренз, не зазнала впливу.=

Здатність вплив= ати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. = Спеціальних досліджень щодо оцінки можливого впливу ефавірензу на здатність керувати автомобілем та інш= ими складними механізмами не проводили. Ефавіренз може спричиняти запаморочення, зниження концентрації та/або сонливість. Пацієнтів потрібно проінструктувати про те, що у разі появи подібних симптомів вони повинні уникати потенційно небезпечних видів діяльності, таких як керування автотранспортом і робота зі складними механізмами.

Спосіб застосування та дози. =

Лікування повинен проводити лікар, який має досвід терапії ВІЛ-інфекції.
Супутня антиретровірусна терапія. Ефавір= енз слід застосовувати у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Рекомендовано при= ймати Ефавіренз натще. Встановлено зростання концентрації препарату у плазмі крові при прийомі з їжею, що може призвести до збільшення частоти виникнення побічних ефектів.

Для поліпшення переносимості небажаних явищ з боку нервової системи рекомендується приймати препарат перед сном.

Дорослі та діти з масою тіла більше 40 кг. Рекоме= ндовані дози Ефавірензу у комбінації з нуклеозидами-інгібіторами зворотної транскриптази разом, або без них, становить 600 мг перорально 1 раз на добу= .

Корекція дозування. Якщо Ефавіренз призначати разом з вориконазолом, підтримуючу дозу останнього потрібно збільшити до 400 мг кожні 12 годин; дозу Ефавірензу потрібно зменшити на        50 %, наприклад до 300 мг 1 раз на добу. При припиненні терапії вориконазолом початкове дозування Ефавірензу с= лід відновити.

При супутньому вв= еденні Ефавірензу з рифампіцином пацієнта= м з масою тіла від 50 кг рекомендується підвищення дози Ефавірензу до 800 мг 1 = раз на добу.

Ниркова недостатність. Фармакокінетику ефавірензу у пацієнтів з нирковою недостатністю не вивчали, однак у зв'язку= з тим, що в незмінному стані з сечею виділяється менше 1 % дози ефавірензу, порушення функції нирок не повинно істотно впливати на процес елімінації ефавірензу.

Захворювання печінки. Пацієнти із захворюваннями печінки легкого і середнього ступеня тяжкості можуть одержув= ати стандартну рекомендовану дозу ефавірензу. Пацієнтів слід ретельно обстежити щодо небажаних явищ, пов'язаних із препаратом, особливо симптомів з боку нервової системи.

=

Діти. Препарат застосуватим дітям з масою тіла менше 40 кг не рекомендоване.

<= /b>

Передозування.

У деяких пацієнтів, які випадково прийняли 600 мг 2 рази на добу, відзначалося посилення симптоматики з боку нервової системи. В одного пацієнта спостерігалися мимовільні м'язові скорочення.

У випадку передозування ефавірензу лікування повинно складатися із загальних = підтримуючих заходів, що включають контроль основних показників життєдіяльності організм= у і спостереження за клінічним станом пацієнта. Для виведення неабсорбованого препарату можна застосовувати активоване вугілля. Специфічного антидоту нем= ає. Оскільки ефавіренз активно зв'язується з білками, малоймовірно, що діаліз м= оже видалити з крові істотну кількість препарату.

Побічні реакції. <= /b>

Загальна оцінка профілю безпеки.

Най= більш поширеними побічними реакціями при застосуванні ефавірензу були розлади з б= оку нервової системи та з боку шкіри.

Сим= птоми з боку нервової системи зазвичай спостерігаються протягом першого або друго= го дня терапії та у більшості випадків зникають після перших 2-4 тижнів. Тяжкі шкірні реакції, такі як синдром Стівенса-Джонсона і мультиформна еритема; реакції з боку психики, у тому числі тяжка депресія, летальний наслідок від самогубства, психоз і напади були зареєстровані під час застосування препар= ату.

Сим= птоми виникати частіше, якщо ефавіренз приймати разом з їжею, внаслідок підвищени= х концентрацій ефавірензу у плазмі крові (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку нервової системи.=

Пор= ушення балансу могової координації^†, розлад уваги <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>(3,6 %), запаморочення= (8,5 %), головний біль (5,7 %), сонливість (2,0 %)*,= збудження, амнезія, атаксія, порушення координації, судоми, патологічне мислення*, тремор^†.<= o:p>

З боку органів зору.

Роз= пливчасте бачення.

З боку органів слуху і лабіри= нту.

Шум= у вухах, запаморочення.

З боку судин.

При= пливи.

Метаболізм та розлади травлен= ня

Три= гліцеридемія, холестерінемія*.

З боку шлунково-кишкового тра= кту.

Біл= ь у животі, діарея, нудота, блювання, гострий панкреатит.

З боку шкіри і підшкірно-жиро= вої клітковини.

Вис= ипання (11,6 %)*, свербіж, еритема, синдром Стівенса-Джонсона, фотоалергічний дерм= атит^†.
Загальні порушення.

Під= вищена втомлюваність.

З боку імунної системи. =

Але= ргія.

Гепатобіліарні порушення.

Під= вищення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ)*, аланінамінотрансферази (АЛТ)*, гамма-глутамілтрансферази (ГГТ)*, гострий гепатит, печінкова недостатність^{‡, ‡}.=

З боку репродуктивної системи= і молочних залоз.

Гін= екомастія.

З боку психіки.

Зан= епокоєння, депресія, безсоння*, емоційна лабільність, схильність до афекту, агресія, сплутаність свідомості, ейфорич= ний настрій, галюцинації, манія, параноя, психоз, спроби самогубства, суїцидаль= не мислення, кататонічний синдром, омана ^{‡, ‡}, невроз^{‡, ‡}, завершені самогу= бства ^‡ *.

Загальні розлади.<= /span>

Вто= ма.

*,†= ,‡ - див. опис окремих побічних реакцій.

^† Дані про ці побічні реакції надійшли від постм= аркетинговго спостереження. Частота визначалась згідно даних 16 клінічних випробувань (п= =3D 3,969).

^‡Дані про ці побічні реакції надійшли від постмаркетинговго спостереження, але зв'язок з застосуванням ефавірензу не встановлений.

Шкіра
Заз= вичай спостерігаються макулопапульозні шкірні висипання легкого і середнього ступ= еня тяжкості, що виникають протягом перших двох тижнів після початку терапії ефавірензом. У більшості пацієнтів висипання зникає при продовженні прийому ефавірензу протягом одного місяця. Можливе повторне призначення ефавірензу пацієнтам, які припинили його прийом через появу висипання. При повторному призначенні ефавірензу рекомендується також призначати і відповідні антигістамінні та/або кортикостероїдні препарати.

З боку психіки

Пац= ієнти, які мають в анамнезі психіатричні розлади, перебувають у групі підвищеного ризику щодо розвитку даних серйозних небажаних явищ з боку психіки із часто= тою виникнення кожного із зазначених вище явищ від 0,3 % для маніакальних реакц= ій до 2 % для тяжкої депресії і суїцидального мислення. Також є постмаркетинго= ві дані про самогубства, маніакальні ідеї та психозоподібну поведінку та кататонічний синдром.

Симптоми з боку нервової сист= еми

Заз= вичай спостерігаються протягом першого або другого дня терапії та у більшості випадків зникають після перших 2-4 тижнів. Симптоми з боку нервової системи можутьвиникати частіше, якщо ефавіренз приймати разом з їжею, можливо, внаслідок підвищених концентрацій ефавірензу у плазмі крові. Для того щоб поліпшити переносимість цих симптомів, протягом перших тижнів терапії рекомендується приймати препарат перед сном. Цей режим прийому рекомендують= і тим пацієнтам, у яких продовжують спостерігатися подібні симптоми. Зниження дози або дробний прийом добової дози зазвичай не дають сприятливого ефекту.=

Печінкова недостатність.=

Дані отримані з постмаркетингових досліджень від пацієнтів, які не мали в анамне= зі печінкових розладів. Рідко швидкий розвиток хвороби може призводити до необхідності трансплантації або летальних випадків.

Синдром реактивації імунної с= истеми. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом під час призначення комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) запальні реакції на безсимптомні і залишкові опортуністичні патогени можуть почастішати.

Остеонекроз. У ході клінічних досліджень п= овідомляли про випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів із загальновідомими факторами ризику, СНІДом або у тих, хто тривалий час знаходиться на КАРТ. Частота виникнення цих випадків невідома.

Відхилення лабораторних показників.

Печінкові ферменти. Підвищення активності АСТ і АЛТ, підвищення гамма-глютамілтрансферази (ГГТ). Ізольоване підвищення ГГТ у пацієнтів, які приймають ефавіренз, може бути ознакою індукції ферментів.

Амілаза. Безсимптомне підвищення концентрації амілази в сироватці крові.

Клі= нічне значення асимптоматичного підвищення концентрації амілази в сироватці крові невідоме.

Метаболічні показники.

Збільшення маси тіла і рівнів ліпідів та глюкози крові може спостерігатися під час антиретровірусної терапії (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти. Повідомлення про висип у 59 з 182 дітей (32 %) були зафіксовані під час лікування ефавірензом, у шести з 183 (3,3 %) випадках перебіг був важким. Можливо є необхідність застосовувати відповідні антигістамінні препарати пе= ред початком лікування.

Інші спеціальні групи пацієнтів

Пацієнти, ко-інфіковані гепатититом В або С

Сер= ед ко-інфікованих пацієнтів спостерігалося підвищення рівнів АСТ та АЛТ більш ніж у п'ять разів. 3 % пацієнтів, які отримували ефавіренц = і 2 % в контрольній групі лікування було припинено через розвинення печінкової недостатності.

<= /p>
Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 °С в оригінальній упаковці.

Упаковка. =

По = 30 таблеток у пластиковому контейнері, по 1 пластиковому контейнеру в картоній пачці.

<= /p>
Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Ауробіндо Фарма Лімітед – Юніт III / Aurobin= do Pharma Limited – Unit III

Місцезнаходження. Capвей №313, 314 - Блоки I, II, III, IV, Бачупалі Віладж, Кутубуллапур Мандал, Mед= чал Дістрікт, Телангана, 500090, Iндія / Survey no: 313, 314 - Block I, II, III, IV, Bachupally Village, Quathubullapur Mandal, Medchal District, Telangana, 500090, India.

		Результат (NC =3D F^a)<= /span>	Початковий рівень ВІЛ-РНК	Початковий рівень CD4 лімфоцитів клітин / мм³(S.E.M.^c)
	< 400 копій/мл (95 % C.I.^b)	< 50 копій/мл (95 % C.I.^b= )
Схема лікування	кількість	48 тижнів	48 тижнів	48 тижнів
EFV + ZDV + 3TC	202	67 % (60 %, 73 %)	62 % (55 %, 69 %)	187 (11.8)
EFV + IDV	206	54 % (47 %, 61 %)	48 % (41 %, 55 %)	177 (11.3)
IDV + ZDV + 3TC	206	45 % (38 %, 52 %)	40 % (34 %, 47 %)	153 (12.3)