ІНСТРУКЦІЯ<= o:p>

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

СТ= 030;ВАР®

(STIVAR®)=

Склад:

діюча речовина: regorafenib;

1 таблетка містить регорафеніk= 3;у моногідратm= 1; 41,49 мг (що відповідає 40 мг регорафеніk= 3;у);

до&#= 1087;оміжні речовини: целюло= ;за мікрокристk= 2;лічна, натрію крос = 82;армелоза, магнію стеарат, повідон, кремнію діо = 82;сид колоїдний безводний, заліза окси = 76; червоний (Е 172), = 079;аліза оксид жовти = 81; (Е 172), лецитин, поліетиленk= 5;ліколь 3350, спирт полівінілоk= 4;ий, тальк, титан= 091; діоксид (Е 171).=

Лікарсь = 82;а форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.=

<= i>Основн= 110; фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: св= 10;тло-рожеві таблетки, вкриті плівковою оболонкою, овальної фо = 88;ми з написом «BAYER= » з одного боку та «40» – з іншого боку.

Фармакотер&= #1072;певтична група. Антинеоплаl= 9;тичні та імуномод = 91;люючі засоби. Антинеоплаl= 9;тичні засоби. Інгібітори протеїнкінk= 2;зи. Інші інгібі = 90;ори протеїнкінk= 2;зи. Регорафеніk= 3;.

Код АТХ L01EX05.<= o:p>

Фармако&#= 1083;огічні властивостo= 0;.

Ф= ;армакодина = 84;іка.

Механ= 110;зм дії та фармакодинk= 2;мічні ефекти

Регораф&= #1077;ніб – пероральниl= 1; потужний інгібітор великої кількості протеїнкінk= 2;з, в тому числі кіназ, що беруть участь у ангіогенезo= 0; (VEGFR1, -2, -3, TIE2), онкогенезі пухлини (KIT, RET, RAF-1, BRAF, B= RAF^V600E), метастазу&= #1074;анні пухлини (VEGRF3, PDGFR, FGFR) та імунітеті д = 86; пухлин (CSF1R). Зокрема= ;, регорафеніk= 3; пригнічує мутовану кі = 85;азу KIT, основний онкогенний фактор розв = 80;тку гастроінтеl= 9;тинальних стромальниm= 3; пухлин, і у та&= #1082;ий спосіб блокує проліферацo= 0;ю клітин пухл = 80;ни. У ході доклінічниm= 3; досліджень регорафеніk= 3; продемонстl= 8;ував потужну протипухлиl= 5;ну активність відносно широкого сп = 77;ктра пухлинних моделей, включаючи моделі колоректалn= 0;них пухлин та гастроінтеl= 9;тинальних стромальниm= 3; пухлин, що зумовленo його антиангіогk= 7;нними та антипроліфk= 7;ративними властивостn= 3;ми. Крім цього, регорафеніk= 3; виявив антиметастk= 2;тичну дію в умовах in vivo. Основні метаболіти, що виявляютьсn= 3; в організмі людини (М-2 та М-5), на моделях= ; in vitro та in vivo проявили ефективнісm= 0;ь, подібну до ефективносm= 0;і регорафеніk= 3;у.

Кl= 3;інічна ефективнісm= 0;ь та безпека=

Метаста= ;тичний колоректалn= 0;ний рак (КРР)=

Основ= 085;ою кінцевою точкою ефективносm= 0;і була загальна виживаністn= 0; (ЗВ). Вторинними = 82;інцевими точками бул = 80; виживаністn= 0; без прогрес = 91;вання (ВБП), частота об’єктивноo= 1; відповіді пухлини на лікування т = 72; частота кон = 90;ролю захворюванl= 5;я.

Загал= 086;м було рандомізовk= 2;но 760 пацієнтів у співвідношk= 7;нні 2 : 1, які отримували 160 мг регорафеніk= 3;у (4 таблетки лі&= #1082;арського засобу Стівар®, кожна з яких містить 40 мг регорафеніk= 3;у) перорально один раз на день (N =3D 505) та підтримуваl= 3;ьну терапію (ПТ) або плацебо (N = =3D 255) та ПТ протягом 3 тижнів з наступною п = 77;рервою у лікуванні = 087;ротягом 1 тижня. Середня добова доза регорафеніk= 3;у становила 147 мг.

Лікув= 072;ння тривало до прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або появи клінічно неприйнятнl= 0;х ознак токсичностo= 0;. Завчасн&= #1086; спланованиl= 1; проміжний аналіз ефек = 90;ивності здійснювавl= 9;я після реєстрації 432 летальних випадків. Дослідженнn= 3; стало відкритим п= 10;сля того, як результати цього запланованl= 6;го проміжного аналізу ЗВ вийшли за попередньо визначені межі ефективносm= 0;і.

У 760 рандомізовk= 2;них пацієнтів середній ві = 82; становив 61 рік, 61 % пацієнтів були чоловічої статі, 78 % налеk= 8;али до європеоїднl= 6;ї раси, загальний с = 90;ан (ЗС) усіх пацієнтів н = 72; початку дослідженнn= 3; оцінювали я = 82; 0 або 1 за шкалою ECOG (шкала оцінк= 080; загального стану пацієнтів Eastern Cooperative Oncology Groupm= 1; 11,4 % пацієнтів ЗС становив = 805; 2. Середня тривалість лікування т = 72; добова доза, а також част= 086;та модифікаціo= 1; дози та зниження дози були такими ж, як і у пацієнтів із ЗС ≥ 2, які отримували плацебо (8,3 %). Бі&#= 1083;ьшість хворих із ЗС ≥ 2 припинили лікування через прогр = 77;сування захворюванl= 5;я. Первинним м= 10;сцем появи пухлини бул = 72; товста кишк = 72; (65 %), пряма кишк= 072; (29 %) або товста та пряма кишка (6 %). На мо= 084;ент включення у дослідженнn= 3; мутації KRAS від= ;мічалися у 57 % пацієнтів= ;.

Більшіс&= #1090;ь пацієнтів (52 %) отримали 3 або менше по= 087;ередніх курсів протипухлиl= 5;ної терапії з приводу метастатичl= 5;ого захворюванl= 5;я. Лікування включало хіміотерапo= 0;ю на базі фторпіриміk= 6;ину, терапію ант = 80;-VEGF (судинний ендотеліалn= 0;ний фактор рост = 91;), а у хворих з KRAS дикого типу = 211; терапію ант = 80;-EGFR (рецk= 7;птор епідермальl= 5;ого фактора росту).

Додав= 072;ння лікарськогl= 6; засобу Стів = 72;р® до ПТ суттєв= 086; підвищило виживаністn= 0; пацієнтів порівняно з комбінацієn= 2; плацебо та ПТ, відношення ризиків становило 0,774 (р=3D0,005178 за стратl= 0;фікованим лог-рангови = 84; критерієм), а медіана ЗВ складала 6,4 місяця і 5,0 місяця (95 % довo= 0;рчий інтервал (ДІ) 0,636; 0,942) (див. таблицю 1). Показник ВБ = 55; був значно в= 080;щим у пацієнтів, які отримували = 83;ікарський засіб Стівар® та Пi= 8; (відношення ризиків: 0,4949,
р < 0,000001, див. таблицю 1). Частота відповіді (повної або часткової) становила у хворих, які отримували = 90;ерапію лікарським засобом Стівар®, 1 % і 0,4 % – у пацієнтів = 079; плацебо-гру = 87;и (р =3D 0,188432). Частота контролю захворюванl= 5;я (повна чи час&#= 1090;кова відповідь або стабілізацo= 0;я захворюванl= 5;я) була суттєв = 86; вищою у пацієнтів, які отримув = 72;ли терапію лік = 72;рським засобом Стівар® (41 % проти 14,9 %, р < 0,000001).

Таблиця 1. Результат&#= 1080; щодо ефективносm= 0;і, отримані у д= 086;слідженні CORRECT=

Показни= ;к ефективнос= 090;і	Відноше= ;ння ризиків* (95 % ДІ)	Значенн= ;я Р (одностl= 6;роннє)	Медіана (95 % ДІ)
Стівар® + ПТ^§ (N =3D 505)	Плацебо= ; + ПТ^§ (N =3D 255)
Медіана загальної виживаност= 110;	0,774 (0,636; 0,942)	0,005178	6,4 місяця (5,9; 7,3)	5,0 місяця (4,4; 5,8)
Медіана виживаност= 110; без прогрес&#= 1091;вання**	0,494 (0,419; 0,582)	< 0,000001	1,9 місяця (1,9; 2,1)	1,7 місяця (1,7; 1,7)

^§ Підтримуваl= 3;ьна терапія.

* Відношення ризиків < 1 на користь лік = 72;рського засобу Стівар®.

** Виходячи з оцінки відповіді пухлини, скл= 072;деної дослідникоl= 4;.

Проведені аналізи заг = 72;льної виживаностo= 0; та виживаностo= 0; без прогресуваl= 5;ня у підгрупах = 079;а віком (< 65; ≥ 65), статтю, ЗС згідно з ECOG, первинним м= 10;сцем ураження, часом від першого діагностувk= 2;ння метастатичl= 5;ого процесу, отриманою раніше протипухлиl= 5;ною терапією, попереднімl= 0; курсами протипухлиl= 5;ної терапії мет = 72;статичного процесу та мутаційним статусом KRAS показали, що дані ефективносm= 0;і свідчать на користь застосуванl= 5;я регорафеніk= 3;у порівняно з плацебо.

Результати аналізу в підгрупах з = 72; анамнестичl= 5;им статусом мутацій KRAS свідчать, що у пацієнтів, які мають пухлини з мутаціями KRAS дикого типу, регорафеніk= 3; виявив позитивний вплив на показники З = 42; на відміну від плацебо, в той же час у пацієнтів, які мають пухлини з мутаціями KRAS, спостерігаk= 4;ся нижчий ефек = 90; у числовому еквівалентo= 0;; позитивний вплив на ВБП у групі рего= 088;афенібу відмічався незалежно від статусу мутацій KRAS. Відношення ризиків (95 % ДІ) = 076;о показників загальної виживаностo= 0; становило 0,653 (від 0,476 до 0,895) у пацієнтів з пухлинами KRAS д= ;икого типу та 0,867 (від 0,= 670 до 1,123) у пацієнтів, які мають пухлини з му= 090;аціями KRAS, без будь-яких ознак неодноріднl= 6;сті терапевтичl= 5;ого ефекту (тест на незначущ= 10; взаємодії). Відношення = 88;изиків (95 % ДІ) до показ= 085;иків виживаностo= 0; без прогресуваl= 5;ня становило 0,475 (0,36= 2–0,623) у пацієнтів = 079; пухлинами з KRAS дикого типу та 0,525 (0,425–-0,649) у пацієнтів з пухлинами з мутаціями KRAS.<= /o:p>

Кліні= 095;ну ефективнісm= 0;ь та безпеку застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Стівар® оцінювали у ході міжнародноk= 5;о, багатоцентl= 8;ового, рандомізовk= 2;ного, подвійного сліпого плацебо-кон = 90;рольованог&#= 1086; дослідженнn= 3; (CONCUR) фази ІІg= 0; у 204 пацієнтів монголоїднl= 6;ї раси (> 90 % Східн= а Азія) з метастатичl= 5;им колоректалn= 0;ним раком, які попередньо отримували лікування і у яких спостерігаl= 3;ося прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я після хіміо = 90;ерапії на основі фторпіриміk= 6;ину. Лише 59,5 % пацієнтів, включених д = 86; дослідженнn= 3; CONCUR, попередньо отримували VEGF та EGFR терапію. Основною кінцевою точкою ефективносm= 0;і була загаль = 85;а виживаністn= 0; (ЗВ). Додавання л= 10;карського засобу Стів = 72;р® до ПТ призве= 083;о до достовірноk= 5;о підвищення виживаностo= 0; пацієнтів порівняно з комбінацієn= 2; плацебо та ПТ, відношення ризиків становило 0,550 ( = 88; =3D 0,000159 за стратифікоk= 4;аним лог-рангови = 84; критерієм), а медіана ЗВ складала 8,8 місяця і 6,3 місяця (95 % ДІ 0,395; 0,76= 5).

Показ= 085;ик ВБП був значно вищи = 84; у пацієнтів, &#= 1103;кі отримували = 83;ікарський засіб Стіва = 88;® та ПТ (відношення ризиків: 0,311, р < 0,00= 0001), медіана ВБП 3,2 місяця з лік= 072;рським засобом Стівар® і 1,9 місяця з плацебо. Про= 092;іль безпеки лік = 72;рського засобу Стів = 72;р® плюс ПТ у дослідженнo= 0; CONCUR був співставниl= 1; із профілем безпеки отр = 80;маним у дослідженнo= 0; CORRECT.

Гастроінте= ;стинальні стромальні пухлини=

Клінічну ефективнісm= 0;ь та безпеку застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Стів = 72;р® оцінювали у ході міжнародноk= 5;о, багатоцентl= 8;ового, рандомізовk= 2;ного, подвійного сліпого, плацебо-кон = 90;рольованог&#= 1086; дослідженнn= 3; фази ІІІ (GRID) у пацієнтів з гастроінтеl= 9;тинальними стромальниl= 4;и пухлинами (ГІСП), які раніше отри = 84;ували лікування двома інгібітораl= 4;и тирозинкінk= 2;зи (іматиніб та сунітиніб).

Аналіз основної кінцевої точки ефективносm= 0;і – виживанос = 90;і без прогресуваl= 5;ня (ВБП) – проводився після реєстрації 144 випадків ВБ = 55; (основна мас= 082;ована оцінка). Також оцінювалисn= 3; вторинні кінцеві точки, в тому числі час до прогресуваl= 5;ня (ЧДП) та загальна виживаністn= 0; (ЗВ) (проміжний аналіз).

Загалом були рандомізовk= 2;ні 199 пацієнтів з ГІСП у співвідношk= 7;нні 2 : 1, які отримували регорафеніk= 3; у дозі 160 мг пеl= 8;орально один раз на д&#= 1086;бу та ПТ (N=3D133) або плацебо та П= 058; (N =3D 66) упродовж 3 тижнів з наступною тижневою пе = 88;ервою у лікуванні. Середня добова доза регорафеніk= 3;у становила 140 мг.

Лікування тривало до прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або появи клінічно неприйнятнl= 0;х ознак токсичностo= 0;. Пацієнтам, які отримув = 72;ли плацебо і у яких спостерігаl= 3;и прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я, було запропоновk= 2;не відкрите застосуванl= 5;я регорафеніk= 3;у (перехресни = 81; варіант). Пацієнти, як= 110; приймали регорафеніk= 3;, у яких відмічали прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я і для яких (за рекомендацo= 0;єю лікарів, які проводили дослідженнn= 3;) лікування регорафеніk= 3;ом мало клінічну ко = 88;исть, мали можливість продовжити відкрите застосуванl= 5;я регорафеніk= 3;у.

Зі 199 рандомізовk= 2;них пацієнтів, середній ві = 82; яких становив 58 років, 64 % склали чоловіки, 68 % нk= 2;лежали до європеоїднl= 6;ї раси. Загальний с = 90;ан (ЗС) усіх пацієнтів н = 72; початку дослідженнn= 3; оцінювали я = 82; 0 або 1 за шкалою ECOG. Медіана час = 91;, що пройшов від останнього прогресуваl= 5;ня або рецидив = 91; до рандомізацo= 0;ї, становила 6 тижнів.

У результаті застосуванl= 5;я регорафеніk= 3;у разом з ПТ суттєво підвищився показник ВБ = 55;; порівняно з даними груп = 80; плацебо та П= 058; відношення ризиків становило 0,268 (95 % ДІ 0,185; 0,388), а медіа&#= 1085;а ВБП складал = 72; 4,8 місяця і 0,9 місяця відповідно (= 088; < 0,000001). Відносни= 081; ризик прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або смерті знизився приблизно н = 72; 73,2 % у пацієнті = 74;, які отримували лікування регорафеніk= 3;ом, на відміну від хворих з плацебо-гру = 87;и (див. таблицю 2= ). Збільшення показника ВБП було стійким, нез= 072;лежно від віку, статі, географічнl= 6;го регіону, попередніх курсів лікування, З= 057; за ECOG.

ЧДП виявився значно довшим у пацієнтів, я= 082;і отримували регорафеніk= 3; та ПТ, ніж у хворих, які отримували плацебо та ПТ, відношення ризиків склало 0,248 (95 % ДІ 0,170; 0,364), а медіана ЧДП становила 5,4 місяця і 0,9 міс= ;яця відповідно (= 088; < 0,000001) (див. табли&= #1094;ю 2).

Відношення ризиків щод = 86; ЗВ становил = 86; 0,772 (95 % ДІ, 0,423; 1,408; р =3D 0,199; медіана ЗВ н= 077; досягнута у жодній груп= 10;); 85 % пацієнтів, які спочатк = 91; були рандом= 10;зовані до плацебо-гру = 87;и, отримали після прогр = 77;сування захворюванl= 5;я лікування р = 77;горафенібо&#= 1084; (див. таблицю 2= ).

Таблиця= ; 2. i= 6;езультати щодо ефекти = 74;ності, отримані у дослідженнo= 0; GRID

Показни= ;к ефективнос= 090;і	Відноше= ;ння ризиків* (95 % ДІ)	Значенн= ;я Р (одностl= 6;роннє)	Медіана (95 % ДІ)
Сті&= #1074;ар® + ПТ^§ (N =3D 133)	Плацебо= ; + ПТ^§ (N =3D 66)
Медіана виживаност= 110; без прогресува= 085;ня	0,268 (0,185; 0,388)	< 0,000001	4,8 місяця (4,0; 5,7)	0,9 місяця (0,9; 1,1)
Медіана часу до прогресува= 085;ня	0,248 (0,170; 0,364)	< 0,000001	5,4 місяця (4,1; 5,7)	0,9 місяця (0,9; 1,1)
Медіана загальної виживаност= 110;	0,772 (0,423; 1,408)	0,199	Не досягнуто	Не досягнуто

^§ Підтримуваl= 3;ьна терапія.

* Відношення ризиків < 1 на корис = 90;ь лікарськогl= 6; засобу Сm= 0;івар®.

Крім цього, 56 пацієнтів з групи, яка отримувала плацебо та ПТ, застосовувk= 2;ли лікарський засіб Стіва = 88;® пісl= 3;я перехресноk= 5;о етапу в рамках відкритої частини дослідженнn= 3; у зв’язку із прогресуваl= 5;ням захворюванl= 5;я, а 41 пацієнт з групи, яка отримувала лікування л= 10;карським засобом Стівар® та ПТ, продовжили терапію лік = 72;рським засобом Стівар® після прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я. Медіана вторинної ВБП (згідно з оцінкою лікарів, які проводили дослідженнn= 3;) становила 5,0 і= 4,5 місяця відповідно.

Геп&= #1072;тоцелюлярн= ;а карцинома (ГЦК)

Клінічну ефективнісm= 0;ь та безпеку лікарськог= о засобу С&#= 1090;івар= Ò оцінювали у ході міжнародноk= 5;о багатоцентl= 8;ового, рандомізовk= 2;ного, подвійного сліпого, плацебо-кон = 90;рольованог&#= 1086; дослідженнn= 3; фази ІІІ (RESORCE) за участю пацієнтів з гепатоцелюl= 3;ярною карциномою, які раніше отримували терапію сорафенібоl= 4;.

Основною кінцевою точкою ефективносm= 0;і була загальна виживаністn= 0; (ЗВ). Як вторинні кі = 85;цеві точки викор = 80;стовувалис&#= 1100; виживаністn= 0; без прогресуваl= 5;ня (ВБП), ча= 089; до прогресуваl= 5;ня (ЧДП), частота об’єктивноo= 1; відповіді пухлини на лікування т = 72; частота контролю захворюванl= 5;я.

Загалом було рандомізовk= 2;но 573 пацієнти з ГЦК у співвідношk= 7;нні 2 : 1, які отримували 160 м= ;г регорафеніk= 3;у перорально один раз на д&#= 1086;бу (N = =3D 379) та підтримуваl= 3;ьну терапію (ПТ) або плацебо (N =3D 194) т= а ПТ протягом 3 тижнів з под= 072;льшою перервою у лікуванні протягом 1 тижня. Серед= 085;я добова доза регорафеніk= 3;у становила 144 м= г.

Пацієнти мали право брати участ= 00; у досліджен = 85;і, якщо у них відмічали радіологічl= 5;е прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я під час тера= 087;ії сорафенібоl= 4; і якщо у них стан функці= 11; печінки відповідав = 82;ласу А за класифікацo= 0;єю Чайлда – П’ю. Пацієнти, як= 110; тимчасово припинили терапію сор = 72;фенібом через появу токсичностo= 0; внаслідок застосуванl= 5;я сорафенібу або які застосовувk= 2;ли дозу менше 400 мг сорафенібу один раз на день до припинення лікування, були виключені і = 79; дослідженнn= 3;. Рандомізацo= 0;ю було проведено протягом 10 тижнів післ= 03; терапії сорафенібоl= 4;. Пацієнти продовжуваl= 3;и терапію лік = 72;рським засобом Сті = 74;ар= Ò до клінічного або радіаційноk= 5;о прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або розвитк = 91; неприпустиl= 4;ої токси= чності. Однак пацієнти могли продо = 74;жувати терапію лік = 72;рським засобом СтіварÒ після прогресуваl= 5;ня за рішенням дослідника.

Демографі&#= 1095;ні та вихідні характерисm= 0;ики захворюванl= 5;я були порівн= 03;нними у групах застосуванl= 5;я лікарськог&= #1086; засобу С&#= 1090;івар= Ò та плацебо= :

- = середній вік – 63 р= ;оки;

- = чоловіки – 88 %;

- = європеоїдн= 072; раса – 36 %, монголоїднk= 2; раса – 41 %;

- = загальн = 80;й стан онкологічнl= 6;го хворого за ш= 082;алою ECOG 0 – 66 % або загальний стан онкологічнl= 6;го хворого за шкалою ECOG 1 – 34 %;

- = клас А за класифікацo= 0;єю Чайлда – П’ю – 98 %, клас В за класифікацo= 0;єю Чай&= #1083;да – <= /span>П’ю – 2 %;

-&nb= sp; етіолог= 10;я, включаючи гепатит В (38 %), гепатит C (21 %), стеатогепk= 2;тит неалкогольl= 5;ого генезу (НАСГ, 7= %);

-&nb= sp; відсутн= 10;сть макроскопіm= 5;них васкулярниm= 3; інвазій та екстрагепаm= 0;ичного поширення п = 91;хлин – 19 %;

-&nb= sp; стадія B (за Барселонсьl= 2;ою клінічною класифікацo= 0;єю гепатоцелюl= 3;ярного раку) – 13 %; стад= 103; C за Барселонсьl= 2;ою клінічною класифікацo= 0;єю гепатоцелюl= 3;ярного раку) – 87 %;

-&nb= sp; місцево-= 088;егіональна трансартерo= 0;альна емболізаціn= 3; або гемоінфузіl= 1;ні процедури – 61 %;

-&nb= sp; радіоте = 88;апія до початку терапії регорафеніk= 3;ом – 15 %;

-&nb= sp; середня тривалість терапії сорафенібоl= 4; – 7,8 міс&#= 1103;ця.

В результаті застосуванl= 5;я лікарськог&= #1086; засобу С&#= 1090;івар= Ò додатково до ПТ суттєв= 086; покращилисn= 0; показники виживаностo= 0;, якщо порівнюватl= 0; з даними груп = 80; застосуванl= 5;я плацебо та П= 058;; відношення ризиків становило 0,624 (95% ДІ 0,498, 0,782), р =3D 0,000017 за стратифікоk= 4;аним лог-рангови = 84; критерієм, а медіана ЗВ с= 090;ановила 10,6 місяця прот= ;и 7,8 місяця (див. = 90;аблицю 3).

Таблиця 3. Результати щодо ефективносm= 0;і, отримані в д= 086;слідженні RESORCE

Показник ефективнос= 090;і	Відношенн= я ризиків* (95% ДІ)	Значення Р= ; (односторо= ;ннє)	Медіана (95 % ДІ)
СтіварÒ + ПТ^§ (N =3D 379)	Плацебо + П = 58;^§ (N =3D 194)
З= агальна виживаніст= 100;	0,6= 24 (0,= 498;0,782)	0,0= 00017	10,6 місяців (9.= 1; 12.1)	7,8= місяця (6,= 3, 8,8)
В= иживаність без прогресува= 085;ня**	0,4= 53 (0,= 369; 0,555)	<= ; 0,000001	3,1= місяців (2,= 8; 4,2)	1,5= місяця (1,= 4; 1,6)
Ч= ас до прогресува= 085;ня (ЧДП)**	0,4= 39 (0,355; 0,542)	<= ; 0,000001	3,2= місяців (2,= 9; 4,2)	1,5= місяця (1,= 4; 1,6)
=	=	=	Відсотки=
= 063;астота об’єктивно= 111; відповіді**#=	NA<= /span>	0,0= 03650	11<= /span>	4
= 063;астота контролю захворюван= 085;я**#	NA<= /span>	<= ; 0,000001	65<= /span>	36<= /span>

^§Пі&= #1076;тримувальн= ;а терапія.

* Відношення ризиків < 1 на користь лік = 72;рського засобу Стів = 72;р= Ò.

** Виходячи з оцінки відповіді пухлини, скл= 072;деної дослідникоl= 4; RECIST.

# Частота відповіді (повна або часткова ві = 76;повідь), частота контролю захворюванl= 5;я (повна відповідь, часткова відповідь т = 72; стабільне захворюванl= 5;я протягом 6 тижнів).

Застосу&= #1074;ання дітям

Європей&= #1089;ька медична агенція відмовиласn= 0; від права вимагати подання результатіk= 4; досліджень застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Стівар®= 076;ля лікування аденокарциl= 5;оми ободової та прямої кишк = 80; в усіх підгрупах педіатричнl= 0;х пацієнтів (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Європей&= #1089;ька медична агенція від = 89;трочила подання результатіk= 4; досліджень застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Стівар®= 074; одній або більше підгрупах педіатричнl= 0;х пацієнтів для лікування солідних злоякісних пухлин (див. розділ «Спосіб зас = 90;осування та дози»).

Європей&= #1089;ька медична агенція від = 89;трочила подання результатіk= 4; досліджень застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Стівар®= 074; одній або більше підгрупах педіатричнl= 0;х пацієнтів для лікування гепатоцелюl= 3;ярної карциноми (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Ф= ;армакокіне = 90;ика.

Абс&#= 1086;рбція. Середн= 10; пікові концентрацo= 0;ї регорафеніk= 3;у у плазмі крові на рівні близько 2,5 мг/л досягаютьсn= 3; приблизно через 3–4 години післ= 03; застосуванl= 5;я разової пероральноo= 1; дози 160 мг у вигляді 4 таблеток по 40 мг кожна. Після разових доз 60 мг або 100 мг середня відносна бі = 86;доступніст&#= 1100; таблеток та пероральноk= 5;о розчину становила відповідно 69 % і 83 %.

Кон&#= 1094;ентрації регорафеніk= 3;у та його осно= 074;них фармакологo= 0;чно активних метаболітіk= 4; (М-2 і М-5) були вищими при застосуванl= 5;і лікарськог&= #1086; засобу після нежирного (легкого) сніданку, ні= 078; після сніданку з високим вмістом жирів або у р&#= 1072;зі прийому натще. Якщо порівнюватl= 0; із застосув = 72;нням натще, експозиція регорафеніk= 3;у підвищувалk= 2;ся на 48 % при застосуванl= 5;і лікарськоk= 5;о засобу разом із жирним снід = 72;нком і на 36 % при при = 81;омі з легким сніданком. Експозиція метаболітіk= 4; М-2 (N-оксид) та М-5 (N-оксид і N-десметил) зр&= #1086;стає при застосуванl= 5;і регорафеніk= 3;у з нежирним сніданком, н= 072; відміну від прийому нат = 97;е, і знижуєтьс= 03; при застосуванl= 5;і з жирною їжею, на відміну від прийому натще.

Розпо= 076;іл. Профілі відношення &laq= uo;концентрац&#= 1110;я - час» регорафеніk= 3;у та основних циркулюючиm= 3; метаболітіk= 4; показали множинні піки впродо = 74;ж 24-годинних інтервалів дозування, щ= 086; зумовлені ентерогепаm= 0;ичною циркуляцієn= 2;. Зв’язуваннn= 3; регорафеніk= 3;у з білками плазми кров= 10; людини in vitro є в&= #1080;соким (99,5 %). М-2 та М-5 мают&#= 1100; вищі показн = 80;ки зв’язуваннn= 3; з білками плазми in vitro (99,8 % т&= #1072; 99,95 % відповідно), ніж регорафеніk= 3;. Метаболіти = 52;-2 і М-5 є слабкими субстратамl= 0; Р-глікопрот = 77;їну.

Метаболіт = 052;-5 виступає слабким субстратом = 73;ілка резистентнl= 6;сті раку молочної залози (БРРМЗ).

Метаб= 086;лізм. Регорафеніk= 3; головним чином метаболізуn= 8;ться у печінці в ході окислювальl= 5;ого метаболізмm= 1;, опосередкоk= 4;аного CYP3A4, та глюкуронізk= 2;ції, опосередкоk= 4;аної UGT1A9. У плазмі крові людин = 80; виділені 2 основних та 6 другорядниm= 3; циркулюючиm= 3; метаболітіk= 4; регорафеніk= 3;у.

Основними циркулюючиl= 4;и метаболітаl= 4;и регорафеніk= 3;у у плазмі крові людин = 80; є М-2 (N-оксид) та М-5 (N-оксид і N-десметил), що фармакологo= 0;чно активні і в рівноважноl= 4;у стані знаходятьсn= 3; у таких сами= 093; концентрацo= 0;ях в організмі, як і регорафеніk= 3;. М-2 проходить подальшу біотрансфоl= 8;мацію в ході проце= 089;у окислювальl= 5;ого метаболізмm= 1; за допомого= 02; CYP3A4 та глюкуронізk= 2;ції за допомого= 02; UGT1A9.

Кількість метаболітіk= 4; може знижуватисn= 3; або вони можуть зазнавати гідролізу в шлунково-ки = 96;ковому тракті під дією мікрофлори, = 079;авдяки чому забезпечуєm= 0;ься реабсорбціn= 3; некон’юговk= 2;ної активної речовини та метаболітіk= 4; (ентерогепа = 90;ична циркуляція).

Вивед= 077;ння. При пероральноl= 4;у застосуванl= 5;і середній ча = 89; напіввиведk= 7;ння з плазми крові регорафеніk= 3;у та його метаболіту М-2 за даними різних досл= 10;джень становить від 20 до 30 годи = 85;. Середній ча = 89; напіввиведk= 7;ння метаболіту М-5 складає приблизно 60 годин (від 40 до 100 годин).

Близько 90 % міченої ізотопами дози виявля = 83;и протягом 12 днів після застосуванl= 5;я, при цьому майже 71 % дози виводилося = 79; фекаліями (47 % як вихідна сполука і 24 % яl= 2; метаболіти), а близько 19 % дози виводилося = 79; сечею у вигляді глю = 82;уронідів. У рівноважниm= 3; умовах виведення глюкуронідo= 0;в з сечею зниж= 091;валося до менше 10 %. Вихідна сполука, що виявляєтьсn= 3; у калі, може бути продук = 90;ом розпаду глю = 82;уронідів в кишечнику = 072;бо результатоl= 4; трансформа&#= 1094;ії метаболіту М-2 (N-оксид) чи неабсорбовk= 2;ним регорафеніk= 3;ом.

У шлунково-&#= 1082;ишковому тракті під д= 110;єю мікрофлори = 84;етаболіт М-5 може перетворювk= 2;тися на
М-4, забезпечуюm= 5;и реабсорбціn= 2; М-4 (ентерогеп&= #1072;тична циркуляція). М-5 остаточно виводиться = 79; організму з калом через М-4 у вигляді М= -6 (карбонова кислота).

Ліній= 085;ість/неліні= йність. Системна експозиція регорафеніk= 3;у в рівноважн = 86;му стані збільшуєтьl= 9;я пропорційнl= 6; дозі при застосуванl= 5;і доз до 60 мг і менш ніж пропорційнl= 6; при дозах понад 60 мг.

Кумуляція регорафеніk= 3;у в рівноважноl= 4;у стані призводить до підвищення концентрацo= 0;ї лікарськог&= #1086; засобу в плазмі кров= 10; майже в два рази, що відповідає періоду напіввиведk= 7;ння та частоті застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу. У рівноважноl= 4;у стані середня пікова конц = 77;нтрація регорафеніk= 3;у досягає близько 3,9 мг/л (8,1 мікромоль) після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я 160 мг регорафеніk= 3;у, а відношенн= 03; пікової середньої концентрацo= 0;ї у плазмі кро= 074;і до мінімальноo= 1; складає менше 2.

Обидва метаболіти, М-2 та М-5, виявляють нелінійний характер кумуляції, щ= 086; може бути зу= 084;овлене ентерогепаm= 0;ичною рециркуляцo= 0;єю або насиченням шляху UGT1A9. Незважаючи на те, що конц&= #1077;нтрації в плазмі крові М-2 та М-5 після однор = 72;зової дози регорафеніk= 3;у є значно нижчими, ніж концентрацo= 0;ї вихідної сполуки, в рі&#= 1074;новажному стані плазмові концентрацo= 0;ї М-2 та М-5 є аналогічниl= 4;и концентрацo= 0;ям регорафеніk= 3;у.

П= ;ечінкова недостатніl= 9;ть. Екс= позиція регорафеніk= 3;у та його метаболітіk= 4; M-2 та M-5 є схожою у пацієнтів із незначни = 84; порушенням функції печінки (кла= 089; A за класифікацo= 0;єю Чайлда – П’ю) та у пацієнтів з= 10; збереженою печінковою функцією. Ок= 088;емі дані щодо пацієнтів і = 79; помірним порушенням функцій печ= 10;нки (клас B за класифікацo= 0;єю Чайлда – П’ю) &= #1087;оказали схожу експозицію порівняно з = 087;ацієнтами із нормальн = 86;ю функцією пе = 95;інки, які приймал = 80; одну дозу регорафеніk= 3;у 100 мг. Застосуванl= 5;я регорафеніk= 3;у у пацієнтів із тяжкими порушеннямl= 0; функції печінки (кла= 089; С за класифікацo= 0;єю Чайлда – П’ю) не вивчали. Регорафеніk= 3; виводиться переважно печінкою, експозиція може підвищ = 91;ватися у пацієнтів = 079; печінковою недостатніl= 9;тю.

Н= ;иркова недостатніl= 9;ть. Дос= тупні клінічні дані та дані фармакокінk= 7;тичного моделюваннn= 3;, що базуютьс= 03; на фізіологічl= 5;их показниках, показали схожу експозицію = 91; рівноважно&= #1084;у стані регорафеніk= 3;у і його метаболітіk= 4; M-2 та M-5 у пацієнтів і = 79; нирковою недостатніl= 9;тю легкого або середнього ступеня тяжкості порівняно і = 79; пацієнтами = 79; нормальною функцією нирок. У пацієнтів і = 79; нирковою недостатніl= 9;тю тяжкого сту = 87;еня порівняно і = 79; пацієнтами = 79; нормальною функцією експозиція регорафеніk= 3;у була подібн = 86;ю, у той час експозиція М-2 та М-5 була підвищена н = 72; 30 % у стані рівноваги, щ= 086; не вважаєть = 89;я клінічно су = 90;тєвим.

Фармакокі = 85;етику регорафеніk= 3;у не досліджуваl= 3;и у пацієнтів з= терм= інальною стадією захворюванl= 5;я нирок. Однак дані фармакокінk= 7;тичного моделюваннn= 3;, що базуютьс= 03; на фізіологічl= 5;их показниках, не передбачаюm= 0;ь релевантниm= 3; змін експоз = 80;ції у таких пацієнтів.=

Паціє= 085;ти літнього віку. У межах досліджуваl= 5;ого вікового діапазону (29–85 років) не виявлено жодного впливу віку на фармакок= 10;нетику регорафеніk= 3;у.

Стать. Стат= ь не впливає н= 072; фармакокінk= 7;тику регорафеніk= 3;у.

Міжет= 085;ічні відмінностo= 0;. Експозиція регорафеніk= 3;у у представниl= 2;ів монголоїднl= 6;ї раси (китайці, японці, корейці) та представниl= 2;ів європеоїднl= 6;ї раси не відрізняєтn= 0;ся.

Карді= 086;електрофіз&= #1110;ологія/ подовження інтервалу QT.<= /u> У спеціальноl= 4;у дослідженнo= 0; інтервалу QT за участі чоловіків т = 72; жінок, хвори= 093; на рак, не виявлено жодних озна = 82; подовження QTc після застосуванl= 5;я 160 мг регорафеніk= 3;у у рівноважн = 86;му стані.

К= ;лінічні характерисm= 0;ики.

Показан&#= 1085;я.

Стів= ар® показаний для лікування дорослих пацієнтів з:

· метастатич= ;ним колоректалn= 0;ним раком (КРР), як= і попередньо отримували лікування або які не підходять д = 83;я такого лікування, щ= 086; включає фторпіриміk= 6;ин, анти-VEGF та анти-EGFR терапію;

· неопе= 088;абельними або метастатичl= 5;ими гастроінтеl= 9;тинальними стромальниl= 4;и пухлинами (ГІСП), що прогресуютn= 0; на терапії іматинібом та сунітинібоl= 4; або у разі непереносиl= 4;ості такої терап= 10;ї;

· гепа= тоцелюлярнl= 6;ю карциномою (ГЦК), які попередньо отримували лікування сорафеніб&#= 1086;м.

Протипо&#= 1082;азання.<= /p>

Підви= 097;ена чутливість до діючої речовини аб = 86; до будь-якої з допоміжни = 93; речовин.

Особлив&#= 1110; заходи безпеки.

Даний лікарський засіб може с= 090;ановити небезпеку для навколишньl= 6;го середовища. Невикористk= 2;ний лікарський засіб або залишки слі = 76; утилізуватl= 0; відповідно до місцевих вимог.

Взаємод&#= 1110;я з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій.=

Інгіб= 10;тори CYP3А4 та UGT1A9/ індуктори = CYP3А4

За даними in vitro, регорафеніk= 3; метаболізуn= 8;ться цитохромом CYP3А4 та уридиндифоl= 9;фат-глюкуро&#= 1085;ілтрансфер= азою UG= T 1A9.

При застосуванl= 5;і кетоконазоl= 3;у (400 мг протягом= ; 18 днів) – потужного інгібітора CYP3A4 – разом із одноразовоn= 2; дозою регорафеніk= 3;у (160 мг на 5-ту добу) відміч= 072;лося підвищення середньої експозиції (AUC) регорафеніk= 3;у приблизно н = 72; 33 % та зниження середньої експозиції активних метаболітіk= 4;, М-2 (N-о&= #1082;сид) та М-5 (N-оксид і N-десм= етил), майже на 90 %. Рекомендуєm= 0;ься уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я потужних ін = 75;ібіторів активності CYP3A4 (кларитромі = 94;ин, грейпфрутоk= 4;ий сік, ітракон= 072;зол, кетоконазоl= 3;, позаконазоl= 3;, телітроміцl= 0;н та вориконазоl= 3;), оскільки їх вплив на рів= 085;оважну концентрацo= 0;ю регорафеніk= 3;у та його метаболітіk= 4; не вивчено.

Під час лікування регорафеніk= 3;ом слід уникат = 80; супутнього застосуванl= 5;я сильнодіючl= 0;х інгібіторіk= 4; UGT1A9 (мефенаміно = 74;а кислота, дифлюнізал та нифлумов = 72; кислота), оскільки їх вплив на рівноважну концентрацo= 0;ю регорафеніk= 3;у та його мета= 073;олітів не досліджено.

Застосуван= ;ня рифампіцинm= 1; (600 мг протягом= ; 9 днів), потужного індуктора CYP3A4, з одноразовоn= 2; дозою регорафеніk= 3;у (160 мг на 7-му добу) призводило до зменшенн= 03; AUC регорафеніk= 3;у приблизно н = 72; 50 %, підвищення середньої експозиції активного метаболіту М-5 у 3–4 рази, бе= 079; змін експозиції активного метаболіту М-2. Інші потужні індуктори CYP3A4 (фенітоїн, карбамазепo= 0;н, фенобарбітk= 2;л та препарат = 80; звіробою) також можут= 00; посилювати метаболізм регорафеніk= 3;у. Необхідно у = 85;икати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я потужних індукторів CYP3A4 або розглянути можливість призначеннn= 3; альтернатиk= 4;них супутніх лікарських засобів із мінімальниl= 4; потенціалоl= 4; до індукува = 85;ня CY= P3A4 чи без такого потенціалу.

Субст = 88;ати UGT1A1 та <= u>UGT1A9

Дані in v= itro свідчать, що регорафеніk= 3; і його активний ме = 90;аболіт М-2 пригнічуютn= 0; глюкуронувk= 2;ння, що здійснюєтьl= 9;я за допомого= 02; UGT1A1 та UGT1A9, тодo= 0; як М-9 пригнічує тільки UGT1A1 у концентрацo= 0;ях, що отримуют= 00; в умовах i= n v= ivo у рівноважноl= 4;у стані. При застосуванl= 5;і регорафеніk= 3;у з 5-денним інтервалом до призначе = 85;ня іринотеканm= 1; відмічалосn= 3; підвищення показника AUC майж= е на 44 % для SN-38 – субстрат = 91; UGT1= A1= та активного метаболіту іринотеканm= 1;. Також спостерігаl= 3;и підвищення AUC іринотеканm= 1; приблизно н = 72; 28%. Це означає, що супутнє застосуванl= 5;я регорафеніk= 3;у може збільш = 91;вати системну експозицію субстратів UGT1A1 та UGT1A9.

Субст = 88;ати БРРМЗ та Р-глікопрот = 77;їну

Застосm= 1;вання регорафеніk= 3;у (160 мг протягом= ; 14 днів) перед застосуванl= 5;ям разової доз = 80; розувастатl= 0;ну (5 мг), субстрату BCRР, призводило до підвищення = 77;кспозиції (AUC= ) розувастатl= 0;ну у 3,8 раза, максl= 0;мальної концентрацo= 0;ї (C_max)у 4,6 раз&= #1072;. Це вказує на те, що одночасне застосуванl= 5;я регорафеніk= 3;у може підвищити ко= 085;центрації в плазмі крові супутніх су = 73;стратів BCR<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Р (наприклад метотрексаm= 0;у, флувастатиl= 5;у, аторвастатl= 0;ну). Тому рекомендовk= 2;но ретельно спостерігаm= 0;и за пацієнта = 84;и щодо симпто = 84;ів підвищення експозиції субстратів BCRР.

Клініч= ні дані вказують на відсутністn= 0; впливу регорафеніk= 3;у на фармакокінk= 7;тику дигоксину, тому його мо= 078;на застосовувk= 2;ти одночасно і = 79; субстратамl= 0; Р-глікопрот&= #1077;їну, такими як дигоксин, не очікуючи клінічно значущої взаємодії.

Інгіб= 10;тори Р-глікопрот = 77;їну та БРРМЗ/ індуктори Р-глікопрот = 77;їну та БРРМЗ

Дослідженн= ;я in vitro свідчать, що активні метаболіти М-2 та М-5 є субс = 90;ратами Р-глікопрот = 77;їну і БРРМЗ. Інгібітори та індуктор = 80; БРРМЗ і Р-глікопрот = 77;їну можуть порушувати експозицію М-2 і М-5. Клінічна значущість цих даних невідома (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

Ізофо = 88;м-селективн&= #1110; субстрати цитохрому<= /span>

Дані in v= itro вказують нk= 2; те, що регорафеніk= 3; є конкурент = 85;им інгібітороl= 4; цитохромів CYP2C8 (значення константи сповільненl= 5;я швидкості виділення ензимів (К_{і)
0,6 мкмоль),}CYP2C9 (значення К_o=
0; 4,7 мкмоль), CYP2B6 (значення К_o=
0; 5,2 мкмоль) в концентрацo= 0;ях, що досягаютьсn= 3; в умовах i= n v= ivo у рівноважноl= 4;у стані (максимальн = 72; концентрацo= 0;я в плазмі крові – 8,1 мкмо= ;ль). Інгібіторнk= 2; активність in vitro вo= 0;дносно CY= P3A4 (значення Кі – 11,1 мікромоль= ;) та CYP2C19 (значення К_o=
0; – 16,4 мкмоль) була менш вираженою.

Було проведено клінічне дослідженнn= 3; маркерного субстрату з метою оцінк = 80; впливу заст = 86;сування регорафеніk= 3;у в дозі 160 мг протягом 14 днів на фармакокінk= 7;тику маркерних субстратів CYP2C8 (розиглітаз = 86;н), CY= P2C9 (S-варф= арин), CY= P 2C19 (омепразол) та CYP3A4 (мідазолам).

Фармакокін= ;етичні дані вказують на те, що регора&#= 1092;еніб можна застосовувk= 2;ти одночасно з субстратамl= 0; CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 та CYP2C19, не очікуючи клінічно значущих медикаментl= 6;зних взаємодій (див. також ро&= #1079;діл «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Антиб= 10;отики

Профіль «концентраm= 4;ія -= час» показує, що регорафеніk= 3; та його мета= 073;оліти можуть брат = 80; участь у ентерогепаm= 0;ичній циркуляції (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»). Супутнє застосуванl= 5;я неоміци= 085;у, антимікробl= 5;ого лікарськогl= 6; засобу, що слабко абсорбуєтьl= 9;я та застосов = 91;ється для ерадикації шлунково-ки = 96;кової мікрофлори (може порушувати ентерогепаm= 0;ичну циркуляцію регорафеніk= 3;у), не впливало на експозиц= 10;ю регорафеніk= 3;у, але спостерігаl= 3;ося зниження приблизно н = 72; 80 % експозиції активних метаболітіk= 4; М-2 та М-5, що показали по = 88;івнянну фармакологo= 0;чну активність in vitro та in vivo.

Клін&= #1110;чна значущість цієї взаємодії з неоміцином невідома, ал= 077; її результа = 90;ом може стати ослаблення ефективносm= 0;і регорафеніk= 3;у. Фармакокі&= #1085;етичні взаємодії з іншими анти = 73;іотиками не досліджуваl= 3;ися.

Секве = 89;транти жовчних кислот

Регорафені= ;б, М-2 та М-5, вірогідно, беруть участь у ентерогепаm= 0;ичній циркуляції (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»). Секвестранm= 0;и жовчних кис = 83;от, такі як холестирамo= 0;н та холестаг = 77;ль, можуть взаємодіятl= 0; з регорафеніk= 3;ом з утворення = 84; нерозчинниm= 3; комплексів, здатних впливати на абсорбцію (або реабсорбціn= 2;), що в результаті може призвести д = 86; зниження експозиції. Клінічна значущість таких потенційниm= 3; взаємодій невідома, ал= 077; їх результатоl= 4; може стати ослаблення ефективносm= 0;і регорафеніk= 3;у.

= 054;собливості застосуванl= 5;я.

Вплив нk= 2; гепатобіліk= 2;рну систему=

У пацієнтів, які отримували лікування л= 10;карським засобом Стіва= 088;®, часто відмічалисn= 3; відхилення від норми по= 082;азників печінкових проб (аланінамін = 86;трансфераз&#= 1080; (АЛТ), аспартатамo= 0;но-трансфер&#= 1072;зи (АСТ) та білірубіну). У деяких хво= 088;их спостерігаl= 3;ися серйозні зміни показ = 85;иків функціоналn= 0;них проб печінк = 80; (3–4-го ступеня) та порушенн= 03; функції печінки з клінічними проявами (в тому числі &#= 1087;ечінкова недостатніl= 9;ть та летальн= і наслідки) (див. розділ «Побічні реакції»).

У ході клінічних досліджень спост = 77;рігалася вища частот = 72; тяжких відх = 80;лень від норми лабораторнl= 0;х показників = 92;ункції печінки та печінкової дисфункції = 91; пацієнтів м = 86;нголоїдної раси (особливо у японців), які отримували терапію лі = 82;арським засобом Стівар®, порівняно з пацієнтами європеоїднl= 6;ї раси (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

До початку лікування л= 10;карським засобом Стіва= 088;® необхідний контроль показників роботи печі = 85;ки (АЛТ, АСТ та білірубін) і моніторинг = 11;х як мінімум раз на два тижні протягом дв = 86;х перших місяців лікування. Надалі необхідно контролюваm= 0;и вказані показники щонайменше 1 раз на місяц= 100; і у разі наявності для цього клінічних показань.

Регорафені= б – інгібітор уридиндифоl= 9;фатглюкуро= 085;ілтрансфер&= #1072;зи (UGT) 1A1 (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та = 110;нші види взаємодій»). У пацієнтів із синдромо = 84; Жильбера може розвиватисn= 0; слабка, непр= 103;ма (некон’югов = 72;на) гіпербілірm= 1;бінемія.

Якщо у пацієнтів відмічено погіршення показників функціоналn= 0;них проб печінк = 80; (наприклад, постгепатиm= 0;ний холестаз аб = 86; прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я), що вважається = 87;ов’язаним із терапією лікарським засобом Стівар® (тобто коли інші причин = 80; такого погіршення не очевидні), необхідно дотримуватl= 0;ся рекомендацo= 0;й щодо модифікаціo= 1; доз та контролю, викладених = 74; таблиці 4 (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Регорафені= б виводиться = 79; організму переважно ч = 77;рез печінку.

У пацієнтів і = 79; печінковою недостатніl= 9;тю слабкого аб = 86; помірного ступеня тяж = 82;ості рекомендуєm= 0;ься здійснюватl= 0; ретельний моніторинг загальних показників = 73;езпеки (див. також розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»). Не рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти лікарський засіб Стівар® пацієнтам і = 79; тяжкими порушеннямl= 0; функції печінки (кла= 089; С за класифікацo= 0;єю Чайлда - П’ю), оскільки в цій категорії пацієнтів з = 72;стосування лікарськогl= 6; засобу Стівар® нk= 7; вивчалося і можливе підвищення експозиції.

Інфекції

Лікарський засіб Стівар® l= 7;ризводив до підвищення частоти інфекцій, деякі з яких виявилися летальними (див. розділ «Побічні реакції). При погіршенні перебігу інфекційноo= 1; хвороби доцільно призупинитl= 0; терапію лік = 72;рським засобом Стіва= 088;®.

Кровоте= ;чі

Лікар= 089;ький засіб Стівар® призводив д = 86; підвищення частоти кровотеч, деякі з яких виявилися летальними (див. розділ «Побічні реакції»). У пацієнтів з= 10; схильністю до кровотеч = 110; у пацієнтів, які отримують антикоагулn= 3;нти (наприклад, варфарин та фенпрокумоl= 5;) або інші супутні лікарські засоби, що пі&#= 1076;вищують ризик розвитку кровотеч, слід контро = 83;ювати показники формули крові та пар= 072;метри коагуляції. Слід провести скринінг та відповідне лікування варикозногl= 6; розширення вен страв= оходу у пацієнтів із цирозом п= 077;чінки відповідно до стандарт = 91; лікування д = 86; початку терапії лік = 72;рським засобом Стівар®. При виникненні тяжкої кровотечі, щ= 086; вимагає негайного медичного втручання, доцільно тимчасово призупинитl= 0; терапію &#= 1083;ікарським засобом i= 7;тівар®.

Перфорації шлунково-ки = 96;кового тракту або фістул = 80;

У пацієнтів, які отримували = 90;ерапію лікарсь= 082;им засобом Стівар®, спостерігаl= 3;ися перфорації шлунково-ки = 96;кового тракту (включаючи летальні наслідки) та фістули (див. розділ «Побічні реакції»). Також відом = 86;, що ці явища є частими ускладненнn= 3;ми інтраабдомo= 0;нальних злоякісних пухлин. Рекомендуєm= 0;ься остаточно припинити застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Стівар® пацієнтам і = 79; перфорацієn= 2; шлунково-ки = 96;кового тракту або фістулами.=

Ішемія та інфаркт міокарда<= /u>

Лікарський засіб Стівар® приз= ;водив до підвищення = 95;астоти розвитку ішемії та інфаркту міокарда (див. розділ «Побічні реакції»). З клінічних досліджень були виключені пацієнти з нестабільнl= 6;ю стенокардіn= 8;ю, стенокардіn= 8;ю, що виникла вперше (впродовж 3 місяців після початку терапії &#= 1083;ікарським засобом i= 7;тівар®), нещодавно перенесениl= 4; інфарктом міокарда (протягом 6 місяців після почат = 82;у терапії &#= 1083;ікарським засобом i= 7;тівар®) та хворі з серцевою недостатніl= 9;тю ІІ функціоналn= 0;ного класу або вище за клас= 080;фікацією Нью-Йоркськ = 86;ї кардіологіm= 5;ної асоціації (NYHA).

У пацієнтів з ішемічною хворобою серця в анам= 085;езі необхідно відстежуваm= 0;и клінічні ознаки ішем= 10;ї міокарда. Пр= 080; розвитку ішемії та/аб= 086; інфаркту міокарда рекомендуєm= 0;ься призупинитl= 0; терапію &#= 1083;ікарським засобом i= 7;тівар® до нормалізацo= 0;ї стану пацієнта. Рі= 096;ення про відновленнn= 3; прийому лік = 72;рського засобу Стівар® необхідно приймати, ретельно зв = 72;живши потенційну користь та ризики для кожного пацієнта. У разі відсутностo= 0; позитивної динаміки стану пацієнта лі = 82;арський засіб Стівар® слід відмінити остаточно.=

Синдром оборотної задньої енцефалопаm= 0;ії (СОЗЕ)

Повідомлял= и про випадки СОЗЕ у зв’язку із т= 077;рапією лікарсь= 082;им засобом Стівар® (див. розділ «Побічні реакції»). Симптоми СОЗЕ включають судоми, головний бі = 83;ь, зміни психічного стану, розлади зор = 91; або коркову сліпоту, що супроводжуn= 2;ться/ не супровод = 78;уються артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю. Діагноз СОЗ = 45; має бути підтверджеl= 5;ий результатаl= 4;и томографії головного м = 86;зку. У пацієнтів із СОЗЕ рекомендуєm= 0;ься припинити т = 77;рапію лікарсь= 082;им засобом Стівар® та забезпечитl= 0; контроль артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1; і підтримуваl= 3;ьну терапію з приводу інших симптомів.

Артеріа= ;льна гіпертензіn= 3;

Зас= 090;осування лікарськогl= 6; Стівар® призk= 4;одило до підвищення частоти розвитку артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1; (див. розділ «Побічні реакції»). Перед початком терапії лік = 72;рським засобом Ст= 10;вар® необхідно забезпечитl= 0; контроль артеріальнl= 6;го тиску. Рекомендуєm= 0;ься здійснюватl= 0; моніторинг артеріальнl= 6;го тиску та проводити лікування гіпертензіo= 1; відповідно = 76;о стандартів ведення пацієнтів і = 79; відповідноn= 2; патологією. = 059; випадку тяжкої або стійкої артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1;, що зберігає = 90;ься незважаючи на вжиті належні медичні заходи, ліка= 088;ю необхідно прийняти рішення про припинення лікування або зменшення дози (див. роз&= #1076;іл «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»). У разі гіперт = 86;нічного кризу терапію лік = 72;рським засобом Ст= 10;вар® припl= 0;няють.

Аневризма аорти та розшаруванl= 5;я стінки аорт = 80;

Застl= 6;сування інгібіторіk= 4; VEGF пацієнтам з гіпертензіn= 8;ю або без неї може сприят = 80; утворенню аневризми аорти та /або &= #1088;озшаруванн= ;ю стінки аорт = 80;. Перед початком застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Стів = 72;р® цей ризик слід ретельно враховуватl= 0; у пацієнтів = 079; такими факторами ризику, як = 85;аявна артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3; або аневризма в анамнезі.

Уск= 083;аднення при загоєнн= 10; ран

Оскільки лікарські засоби з антиангіогk= 7;нними властивостn= 3;ми можуть пригнічуваm= 0;и або порушувати процес загоєння ра = 85;, у пацієнтів, яким запланованl= 6; проведення великих хірургічниm= 3; втручань, рекомендуєm= 0;ься тимчасово припинити терапію лік = 72;рським засобом Стівар®. Рішення про відновленнn= 3; терапії лікарським засобом Стівар® після проведення великих хірургічниm= 3; втручань необхідно приймати, виходячи з клінічної оцінки процесу загоєння рани.

Шкі= 088;на токсичністn= 0;

До найчастішиm= 3; побічних реакцій з боку шкіри, відмічених при застосуванl= 5;і лі&= #1082;арського засобу = 57;тівар®, належать долонно-під = 86;шовний синдром (ДПС), або синдром долонно-під = 86;шовної еритродизеl= 9;тезії (ДПЕ), та висипання (див. розділ «Побічні реакції»). У ході клінічних досліджень спост = 77;рігалася вища частот = 72; ДПС/ ДПЕ у пац&= #1110;єнтів монголоїднl= 6;ї раси (особливо у японців), які отримували терапію лік = 72;рським засобом Стівар®, порівняно з пацієнтами європеоїднl= 6;ї раси (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»). Запобіжні заходи щодо ДПС включаю = 90;ь контроль пухирців та використанl= 5;я прокладок у взутті і рукавичок для зменшен = 85;я тиску на підошви та долоні. Лікування Д = 55;С може включати застосуванl= 5;я кератолітиm= 5;них кремів (наприклад, нанесення невеликої кількості крему на основі сечовини, саліциловоo= 1; кислоти або альфа-гідро = 82;сикислоти тільки на уражені ділянки) та зволожуючиm= 3; кремів (густ= 077; нанесення) з метою полегшення = 89;имптомів. Може бути доцільним зменшення д = 86;зи та/або тимчасове припинення = 90;ерапії лікарським засобом Ст= 10;вар®, а у випадках тяжкої чи стійкої токсичностo= 0; – повна відміна лікар= 089;ького засобу = 57;тівар® (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Відхилення від норми лабораторнl= 0;х біохімічниm= 3; показників та параметрів метаболізмm= 1;

Зk= 2;стосування лі&= #1082;арського засобу = 57;тівар® асоціювалоl= 9;я зі збільшенняl= 4; частоти вип = 72;дків порушень електролітl= 5;ого балансу кро = 74;і (в тому числі гіпофосфатk= 7;мією, гіпокальціn= 8;мією, гіпонатрієl= 4;ією та гіпокаліємo= 0;єю) і метаболічнl= 0;ми розладами (в тому числі і= 079; підвищенняl= 4; рівня тиреотропнl= 6;го гормону (ТТГ), ліпази та амілази). Зазвичай ві = 76;хилення від норми є незначними або помірни = 84;и, не асоціюютьсn= 3; з клінічним = 80; проявами та не вимагают= 00; припинення терапії чи з= 085;иження дози. Під час лікування л= 10;карським засобом Ст= 10;вар® рекомендуєm= 0;ься контролюваm= 0;и біохімічні та метаболічнo= 0; параметри і, за потреби, проводити належну замісну терапію відповідно до стандартів ведення пац= 10;єнтів із відповідноn= 2; патологією. = 059; випадку стійких або рецидивних відхилень від норми слід розглянути необхіднісm= 0;ь тимчасовогl= 6; припинення терапії, зниження дози або повної відм= 10;ни л&= #1110;карського засобу = 57;тівар® (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Важливі дані щодо деяких компонентіk= 4; лікарськог&#= 1086; засобу

Лo= 0;карський засіб містить 56,06 мг натрію у добовій доз= 10; 160 мг, що еквівалентl= 5;о 3 % максимальнl= 6;ї добової доз = 80; натрію 2 г згідно з рекомендацo= 0;ями ВООЗ для дорослої людини. Кожна добов = 72; доза, що становить 160 мг, містить 1,68 мг лецитину (отриманого = 079; сої).<= /span>

Застереже&#= 1085;ня щодо пацієнтів з гепатоцелюl= 3;ярною карциномою (ГЦК)

У ході плацебо-кон = 90;рольованог&#= 1086; дослідженнn= 3; фази ІІІ пацієнти отримували попередню терапію сорафенібоl= 4;. На сьогодні недостатньl= 6; даних щодо пацієнтів, які припини = 83;и терапію сорафенібоl= 4; через розви = 90;ок токсичностo= 0;, спровоковаl= 5;ої застосуванl= 5;ям сорафенібу, або які застосовувk= 2;ли тільки найменшу дозу (< 400 мг) сорафенібу. Переносиміl= 9;ть ліка = 88;ського засобу Сті = 74;ар® у таких пацієнтів н = 77; досліджуваl= 3;ася.

За&= #1089;тосування у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Жінки репродуктиk= 4;ного віку повинн= 10; бути поінфо = 88;мовані, що регорафеніk= 3; може шкідли = 74;о впливати на плід. Жінки репродуктиk= 4;ного віку та чоло= 074;іки повинні використовm= 1;вати ефективні методи контрацепцo= 0;ї протягом лікування т = 72; 8 тижнів після завершення курсу лікув = 72;ння.

Вагі&= #1090;ність. Нема= є даних щодо застосуванl= 5;я лі&= #1082;арського засобу Стів = 72;р® ва&#= 1075;ітним жінкам. У разі застосуванl= 5;я вагітною жі = 85;кою регорафеніk= 3; може шкідливо k= 4;пливати на плід. У ході досліджень на тваринах було виявле = 85;о репродуктиk= 4;ну токсичністn= 0; (див. розділ «&= #1060;армакологі= ;чні властивостo= 0;»). Лікарський засіб Стівар® не слід застосовувk= 2;ти протягом вагітності, окрім випадків нагальної н = 77;обхідності після ретельної оцінки спів = 74;ідношення користь для матері/ ризи= 082;и для плода.=

Лакта = 94;ія. Невідомо, чи потрапляє регорафеніk= 3; або його метаболіти = 91; молоко людини. Встановленl= 6;, що регорафеніk= 3; та його метаболіти потрапляютn= 0; у молоко тварин. Не можна виклю = 95;ати ризик для немовляти, яке перебув = 72;є на грудному вигодовуваl= 5;ні. Регорафеніk= 3; може порушувати ріст та розвиток немовляти (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»). Під час лікування л= 10;карським засобом Стівар® необхідно припинити грудне вигодовуваl= 5;ня.

Ферти = 83;ьність. Дани= х щодо впливу ліка= рського засобу Стів = 72;р® на фертильнісm= 0;ь людини нема= 08;. Результати = 76;осліджень на тваринах вказують на те, що регора&#= 1092;еніб може негативно вплинути на фертильнісm= 0;ь у чоловіків та жінок (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

Зд&= #1072;тність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Не було проведено досліджень щодо здатності ліка= рського засобу Стіва= 088;® впливати на швидкість реакції при керуванні а = 74;тотранспор&#= 1090;ом або іншими механізмамl= 0;. Якщо під час тера= 087;ії лікарським засобом Стівар®у пацієнтів відмічаютьl= 9;я симптоми, що порушують ї = 93; здатність концентрувk= 2;ти увагу та негативно впливають н = 72; швидкість реакції, до зникнення симптомів рекомендуєm= 0;ься уникати керування автотранспl= 6;ртом або механіз = 84;ами.

= 057;посіб застосуванl= 5;я та дози.

Лікува= ння повинні проводити лікарі, які м&#= 1072;ють досвід проведення протипухлиl= 5;ної терапії.

Дl= 6;зування
Рекоме= ндована доза склада= 08; 160 мг регорафеніk= 3;у (4 таблетки по = 40 мг), які застосовуюm= 0;ь 1 раз на добу п= ротягом 3 тижнів з нас&= #1090;упною перервою у л= 110;куванні тривалістю 1 &#= 1090;иждень. Вказаний 4-тижневий період вважається курсом лікування.=

У разі пропуску прийому доз = 80; її слід прийняти одразу, як тільки пацієнт зга = 76;ає про це. Пацієнтові не слід прий= 084;ати подвійну дозу протягом одного дня, щоб компенсуваm= 0;и пропущену дозу. У випад&#= 1082;у блювання після застосуванl= 5;я регорафеніk= 3;у пацієнт не повинен приймати додаткові таблетки. Ре= 082;омендовано продовжуваm= 0;и лікування, д= 086;ки зберігаєтьl= 9;я клінічна користь від застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу або доки не виникнуть явища клінічно неприйнятнl= 6;ї токсичностo= 0; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Кl= 6;рекція дози

Залежн= о від індивідуалn= 0;ної переносимоl= 9;ті, може потребуватl= 0;ся тимчасове перериваннn= 3; терапії та/або зменшення д = 86;зи. Зміну дози потрібно здійснюватl= 0; поступово, н= 072; 40 мг (1 таблеткk= 2;).

Найниж= ча рекомендовk= 2;на добова доза становить 80 мг. Максимальнk= 2; добова доза = 211; 160 мг.

Рекоме= ндовані модифікаціo= 1; доз та заход= 080; в разі розвитку ДПС/ДПЕ викладені в = 090;аблиці 4.

Таблиц= я 4. Рекоме= ндовані зміни дози т= 072; заходи при ДПС

Ступіl= 5;ь шкірної токсичност= 110;

Епізоk= 6;

Рекомk= 7;ндовані зміни дози та заходи

1-й ступінь

Будь-я = 82;ий

Продоk= 4;жити застосуван= 085;я обраної дози та нега&= #1081;но розпочати підтримува= 083;ьну терапію для зменшення симптомів.

2-й ступінь

Впершk= 7;

Зменшl= 0;ти дозу на 40 мг (1 таблетка) та негайно роз&#= 1087;очати підтримува= 083;ьну терапію. При відсутност= 110; покращення після зниження дози призупинит= 080; лікування п&#= 1088;инаймні на 7 днів, докl= 0; токсичніст&#= 1100; не знизитьс&#= 1103; до 0–1-го ступеня.

Відсуm= 0;ність поліпшення впродовж 7 днів або 2-й епізод

Припиl= 5;ити лікування, доки токсичніст= 100; не знизитьс&#= 1103; до 0–1-го ступеня.

При відновленн= 110; терапії зменшити дозу на 40 мг (1 таблетка).

Допусl= 2;ається подальше підвищення дози за рішенням лікаря.

3-й епізод

Припиl= 5;ити лікування, доки токсичніст= 100; не знизиться до 0–1-го ступеня.

При відновленн= 110; терапії зменшити дозу на 40 мг (1 таблетка).

Допусl= 2;ається подальше підвищення дози за рішенням лікаря.

4-й епізод

Повніl= 9;тю відмінити терапію лік&#= 1072;рським засобом Стіва&#= 1088;®.

3-й ступінь

Впершk= 7;

Негайl= 5;о розпочати підтримува= 083;ьну терапію.

Призуl= 7;инити лікування принаймні на 7 днів до зниження токсичност= 110; до 0–1-го ступеня.

При відновленн= 110; терапії зменшити дозу на 40 мг (1 таблетка).

Допусl= 2;ається подальше підвищення дози за рішенням лікаря.

2-й епізод

Негайl= 5;о розпочати підтримува= 083;ьну терапію.

Призуl= 7;инити лікування принаймні на 7 днів до зниження токсичност= 110; до 0–1-го ступеня.

При відновленн= 110; терапії зменшити дозу на 40 мг (1 таблетка).

3-й епізод

Повніl= 9;тю відмінити терапію лік&#= 1072;рським засобом Стіва&#= 1088;®.

Рекоме= ндовані заходи та порядок зміни дози при погіршенні показників функціоналn= 0;них проб печінк = 80;, що вважається пов’язаним = 79; терапією лі = 82;арським засобом Стіва = 88;®, наведені в таблиці 5 (див. також розді = 83; «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Таблиц= я 5. Рекомендов&#= 1072;ні заходи та зміни дози у разі відхилення від норми показників функціоналn= 0;них проб печінк = 80;, що пов’язан = 86; з лікування = 84;

Відміm= 5;ене збільшення АЛТ та/або АСТ

Епізоk= 6;

Рекомk= 7;ндовані заходи та зміни дози

Перевl= 0;щення верхньої межі норми в ≤ 5 разів (макl= 9;имум 2-й ступінь)

Будь-я = 82;ий

Продоk= 4;жити терапію лік&#= 1072;рським засобом Сті&#= 1074;ар®.

Контрl= 6;лювати показники функції печінки щот&#= 1080;жнево, доки рівень трансаміна= 079; не буде перевищува= 090;и верхню межу норми в < 3 рази (1-й ступінь) або повернетьс= 103; до вихідних значень.

Перевl= 0;щення верхньої межі норми в = > 5 разів, але ≤ 20 разів (3-й ступінь)

1-й

Призуl= 7;инити терапію лікарським засобом Сті&#= 1074;ар®.

Контрl= 6;лювати показники функції печінки щот&#= 1080;жнево, доки рівень трансаміна= 079; не буде перевищува= 090;и верхню межу норми в < 3 рази або повернетьс= 103; до вихідних значень.

Відноk= 4;лення лікування: якщо потенційна користь переважає ризик гепатотокс= 080;чності, відновити т&#= 1077;рапію лікарським засобом Сті&#= 1074;ар®, зменшити до&#= 1079;у на 40 мг (1 таблетка) та контролюва= 090;и показники печінкової функції щотижнево принаймні протягом 4 тижнів.

Повтоl= 8;ний

Повніl= 9;тю відмінити т&#= 1077;рапію лікарським засобом Сті&#= 1074;ар®.

Перевl= 0;щення верхньої межі норми в = > 20 разів

(4-й ступінь)

Будь-я = 82;ий

Повніl= 9;тю відмінити т&#= 1077;рапію лікарським засобом Сті&#= 1074;ар®.

Перевl= 0;щення верхньої межі норми в = > 3 рази = (2-й ступінь або вище) з одночасним перевищенн= 103;м верхньої межі норми для білірубіну в > 2 рази

Будь-я = 82;ий

Повніl= 9;тю відмінити т&#= 1077;рапію лікарським засобом Сті&#= 1074;ар®.

Контрl= 6;лювати показники печінкової функції щотижнево до їх покращення або поверне&#= 1085;ня до вихідних значень.

Винятl= 6;к: для пацієнтів з синдромом Жильбера, у яких підвищуєть= 089;я рівень трансаміна= 079;, застосовую= 090;ься вищезазнач= 077;ні рекомендац= 110;ї стосовно відповідно= 075;о відміченог= 086; збільшення АЛТ та/або АСТ.

Пацієнт&#= 1080; з печінково= 02; недостатніl= 9;тю

Регора= феніб виводиться = 79; організму переважно через печінку.

У ході клінічних досліджень не відмічен = 86; суттєвих відмінностk= 7;й щодо експозиції, = 073;езпеки або ефективносm= 0;і застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу між пацієнтами = 79; незначними порушеннямl= 0; функції печінки (кла= 089; А за класифікацo= 0;єю Чайлда - П’ю) та хворими з нормальною функцією печінки. Пацієнти з незначними порушеннямl= 0; функції печінки не потребують корекції до = 79;. Через обмеженістn= 0; даних щодо пацієнтів з = 087;омірним порушенням функції печінки (кла= 089; В за класифікацo= 0;єю Чайлда - П’ю) не можна надати рекомендацo= 0;й стосовно корекції до = 79;. Рекомендуєm= 0;ься забезпечитl= 0; ретельний к = 86;нтроль показників загальної безпеки для = 090;аких пацієнтів (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я», «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

Лікарс= ький засіб Стівар® не рекомендуєm= 0;ься пацієнтам і = 79; тяжким порушенням функції печінки (кл= 072;с С за класифікацo= 0;єю Чайлда – П’ю), оскільки ві = 85; не досліджуваk= 4;ся у цій категорії п = 72;цієнтів.

Пацієнт&#= 1080; з нирковою недостатніl= 9;тю

Наявні клінічні дн= 10; свідчать пр = 86; однакову експозицію регорафеніk= 3;у та його метаболітіk= 4; М-2 і М-5 у пацієнтів з нирковою недостатніl= 9;тю легкого, середнього та тяжкого ступеня порівняно з пацієнтами = 79; нормальною функцією нирок.

Пацієн= ти з нирковою недостатніl= 9;тю легкого, сер= 077;днього та тяжкого ступеня не потребують корекції дози (див. так&= #1086;ж розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

Паціє = 85;ти похилого віку

У ході клінічних досліджень не відмічен = 86; суттєвих відмінностk= 7;й щодо експозиції, = 073;езпеки або ефективносm= 0;і застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу між пацієнтами літнього віку (від 65 років) та молодшими пацієнтами (див. також розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

Стать

У ході клінічних досліджень не відмічен = 86; суттєвих відмінностk= 7;й щодо експозиції, = 073;езпеки або ефективносm= 0;і застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу між пацієнтами чоловічої т = 72; жіночої ста = 90;і. Корекція до = 79;и залежно від статевої приналежноl= 9;ті не потрібна (див. також розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

Міжет = 85;ічні відмінностo= 0;

У клінічних дослідженнn= 3;х не відмічен = 86; суттєвих відмінностk= 7;й щодо експозиції, безпеки або ефективносm= 0;і застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу між пацієнтами, які належат= 00; до різних ет= 085;ічних груп.

У пацієнтів монголоїднl= 6;ї раси, які отримували терапію &#= 1083;ікарським засобом Стівар®, спостерігаl= 3;ася вища частот = 72; ДПС/ ДПЕ, тяжких відхилень від норми лабораторнl= 0;х показників функції печінки та печінкової = 76;исфункції (особливо у японців) порівняно з пацієнтами європеоїднl= 6;ї раси. Пацієнти мо = 85;голоїдної раси, які отримували терапію &#= 1083;ікарським засобом Стівар® у ході клінічних досліджень, були переважно з= 10; Східної Азії (≈ 90 %). Дk= 2;ні щодо застосуванl= 5;я регорафеніk= 3;у пацієнтам негроїдної раси обмежені.=

Корекц= ія дози залежн = 86; від етнічно= 11; приналежноl= 9;ті не потрібна (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

Сl= 7;осіб застосуванl= 5;я

Лікарс= ький засіб Стівар® призначениl= 1; для пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я.

Лікарс= ький засіб застосову= 02;ть в оди = 85; і той же час кожного дня. Таблетки пр = 86;ковтують цілими, запиваючи водою, після прийому легкої їжі, що містить менше 30 % жирів= ;. Прикладом легкої (нежирної) їжі є одна порція пластівців (близько 30 г), 1 склянка знежиреногl= 6; молока, 1 тост = із джемом, 1 склянка яблучного соку, 1 чашка кави або чаю.

Ді&= #1090;и.

&#= 1051;ікарський засіб Стіва= 088;® не застосовувk= 2;вся в педіатрії за показанн= 03;м метастатичl= 5;ий колоректалn= 0;ний рак.

Безпека та ефективнісm= 0;ь регорафеніk= 3;у для пацієнтів віком до 18 років при застосуванl= 5;і за показанн= 03;м гастроінтеl= 9;тинальні стромальні = 87;ухлини (ГІСП) не встановленo= 0;. Відповідні = 76;ані відсутні.=

Лікарс= ький засіб Стіва= 088;® не застосовувk= 2;вся в педіатрії за показанням гепатоцелюl= 3;ярна карцинома.

Передоз&#= 1091;вання.

Найвища доза лікарс= 00;кого засобу i= 7;тівар®, яку вивчали у клінічних умовах, становила 220 мг на день. На тлі цієї доз= 080; частіше відмічали такі побічн= 10; реакції, як шкірні реакції, дисфонія, діарея, запалення слизових оболонок, су= 093;ість у роті, зниження апетиту, артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3; та втомлюваніl= 9;ть.

Специфічни= ;й антидот лік = 72;рського засобу i= 7;тівар®^{відс&=
#1091;тній.
При підозрі
на
передозуваl=
5;ня
необхідно
негайно
припинити
застосуванl=
5;я
лікарськогl=
6;
засобу i=
7;тівар®,
розпочати
симптоматиm=
5;не
лікування т
=
72;
ретельно
контролюваm=
0;и
стан
пацієнта до
його
стабілізацo=
0;ї.}

Побічні реакції.

Загальний профіль безпеки лікар = 89;ького засобу i= 7;тівар®^{базується
на даних
стосовно
понад 4800 паціє=
;нтів,
які отримал
=
80;
лікування у
ході клініч
=
85;их
досліджень,
включаючи
дані плацеб
=
86;-контрольов&=
#1072;них
досліджень
=
92;ази
ІІІ за участ=
110;
636 пацієнтів з=
метастатич
=
85;им
колоректалn=
0;ним
раком (КРР), 132
пацієнтів з
гастроінтеl=
9;тинальними
стромальниl=
4;и
пухлинами
(ГІСП) та 374
пацієнтів з
гепатоцелюl=
3;ярною
карциномою.}

Профі= 083;ь безпеки регорафеніk= 3;у у ході цих до&#= 1089;ліджень був порівня = 85;ний з результатаl= 4;и безпеки ІІІ = 042; фази, провед= 077;ної за участі 2872 пацієнтів з метастатичl= 5;им колоректалn= 0;ним раком, у яких хвороба про = 75;ресувала після застосуванl= 5;я стандартноo= 1; терапії.=

Найбільш тяжкими побічними реакціями у = 087;ацієнтів, які застосовувk= 2;ли лікарський засіб Стівар®, є тяжкі ураження печінки, кро= 074;отечі, перфорації шлунково-ки = 96;кового тракту та інфекції.=

Побічними реакціями, щ= 086; найчастіше (= 805; 30 %) спостерігаl= 3;ися у пацієнтів, які приймал = 80; ліка&= #1088;ський засіб Стіва= 088;®, є біль, ДПС, ас= тенія/втома, діарея, зниження апетиту/ кількості їжі, що вживає паці= 08;нт, артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3; та інфекції.

Побічні реакції, відмічені в ході клініч = 85;их досліджень = 91; пацієнтів, які отримували = 90;ерапію лі&#= 1082;арським засобом Стівар®, наведені в т= 072;блиці 6. Вони розподіленo= 0; за системам = 80; органів. Для опису певно= 11; реакції і пов’язаних станів використанl= 6; найбільш відповідниl= 1; термін MedDRA.

Побічні реакції на л= 110;карський засіб згруповані за частотою їх виникнення. Виділяють такі категорії: дуже часті (≥1/= 10); часті (≥1/100 до <1/10); нечасті (≥1/1000 д= 086; <1/100), поодинокі (≥1/10000 до <1/1000) т&#= 1072; частота невідома (не може бути встановленl= 6; з наявних даних).

У межах кожно= 11; групи небажані явища навед = 77;но в порядку зниження тяжкості.=

Таблиця 6. Побічні реакції, відмічені у ході клініч = 85;их досліджень = 91; пацієнтів, які отримували = 90;ерапію лікарським засобом Стівар®

Системk= 2; органів

(MedDRA)=

Дуже часті

Часті<= /span>

Нечастo= 0;

Поодинl= 6;кі

Част&#= 1086;та невідома

Інфекці= ;ї та інвазії

інфекці= ;ї

Доброяк= ;існі, злоякісні та новоутворе= 085;ня з неуточнено= 102; морфологіє= 102; (включаючи кісти та поліпи)

керато-k= 2;кантома/ плоско-кліт&#= 1080;нний рак шкіри

З боку кровоносно= 111; та лімфатично= 111; систем

тромбоц= ;ито-пенія, анемі&= #1103;

лейкопе= ;нія

З боку імунної системи

реакції гіперчутли-&#= 1074;ості

З боку органів ендокринно= 111; системи

гіпотир= ;еоз

Порушен= ;ня обміну речовин та харчування

зниженн= ;я апетиту та зменшення споживання їжі

гіпокал= ;іємія, гіпофосфат= 077;мія, гіпокальці= 108;мія, гіпонатріє= 084;ія, гіпомагніє= 084;ія, гіперурике= 084;ія, гіпогідрат= 072;ція

З боку нервової системи

головни= ;й біль, тремор, периферичн= 072; нейропатія

синдром оборотної задньої енцефалопа= 090;ії (СОЗЕ)

З боку серця

=

інфаркт міокарда, ішемі&= #1103; міокарда

З боку судин

кровоте= ;чі*, артер&= #1110;альна гіпертензі= 103;

гіперто= ;ніч-ний криз

аневриз= ;ма аорти та розшару-ван&#= 1085;я стінки аорт&#= 1080;

Респіра= ;торні розлади, патологія середостін= 085;я та грудної клітки

дисфоні= ;я

З боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

діарея, стома&= #1090;ит, блюва&= #1085;ня, нудот&= #1072;, закреп

розлади смакових відчуттів, сухіс&= #1090;ь у роті, гастроезоф= 072;-гальний рефлюкс, гастроенте= 088;ит

шлунков= ;о-кишкові перфорації*, шлунково-ки&#= 1096;кові фістули, панкреатит

З боку печінки та ж&= #1086;вчовивідни= ;х шляхів

гіпербі= ;ліру-бінемі= 103;, підвищення рівня транс&#= 1072;міназ

тяжке ураження печінки (включаючи печінкову недостат-ні&#= 1089;ть)*^#

З боку шкіри та підшкірної клітковини

долонно= ;-підошовний синдром**, висипання

алопеці= ;я, сухість шкіри, ексфоліати= 074;ні висипи

Ушкодже= ;н-ня нігтів, поліморфна еритема

синдром Стівенса - Джонсона, токсичний епідермаль-&#= 1085;ий некроліз

З боку скелетно- м’язової системи та сполучної тканини

ригідні= ;сть скелетно-м’&#= 1103;зової системи

З боку нирок та сечовивідн= 086;ї системи

протеїн= ;урія

Загальн= ;і розлади

астен&= #1110;я/втом-люва = 85;ість, біль***, лихоманка, запалення слизових оболонок

Лаборат= ;орні показники

зменшен= ;ня маси тіла

підвище= ;ння рівня амілази, підвищення рівня ліпази, відхилення від норми міжнародно= 075;о нормалізов= 072;ного відношення (МНВ)

*Повід&#= 1086;млялося про летальн= 10; випадки.

** За визначенняl= 4; MedDRA - синдром долонно-під = 86;шовної еритродизеl= 9;тезії.

*** Найбільш поширеними типами болю (≥ 10 %) є біль у животі та спині.

^#Згідн= 086; з критеріям = 80; медикаментl= 6;зного ураження печінки міжнародноo= 1; експертної робочої групи.

Опис окремих побічних реакцій

Тяжкі медикаментl= 6;зні ураження печінки вин = 80;кали впродовж перших 2 міся&#= 1094;ів лікування і характеризm= 1;валися гепатоцелюl= 3;ярними ураженнями та підвищен = 85;ям рівня трансамінаk= 9;, що був більш= 077; як у 20 разів вищим за верхню межу норми, з наступним зростанням = 88;івня білірубіну. У ході клінічних досліджень вища частот = 72; тяжких медикаментl= 6;зних уражень печінки з летальним наслідком спостерігаl= 3;ась у пацієнтів монголоїднl= 6;ї раси (~ 1,5 %), які отримували терапію лікарським засобом &#= 1057;тівар= Ò, порівняно з пацієнтам = 80; інших рас (< 0,1 %).

У ході двох плацебо-кон = 90;рольованих досліджень фази ІІІ загальна частота крововиливo= 0;в/ епізодів кровотеч становила 18,2 % = 91; пацієнтів, які отримували = 90;ерапію лікарським засобом Стівар®, = 090;а 9,5 % у пацієнтіk= 4;, які отримували плацебо. Більшість випадків кровотеч, відмічених = 91; пацієнтів, які отримували лікарський засіб Стівар®,бу&= #1083;и слабкого аб = 86; помірного ступеня тяж = 82;ості (1-й і 2-й ступін= 00;: 15,2 %), до найбільш виражених кровотеч належали носові кровотечі (6,1 %). Летальні випадки серед пацієнтів, які отримув = 72;ли терапію лікарським засобом Сті = 74;ар®, траплялися нечасто (0,7 %) та були пов’язані з церебраль&#= 1085;ими розладами, розладами р = 77;спіраторно&#= 1111; системи, шлу= 085;ково-кишков= ого тракту та сечостатевl= 6;ї системи.

У ході плацебо-кон = 90;рольованог&#= 1086; дослідженнn= 3; фази ІІІ інфекці= 11; частіше спостерігаl= 3;ися у пацієнтів, які отримували = 90;ерапію лікарським засобом Сті = 74;ар®, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо (всі ступені: 31,6 % проти 17,2 %). У переважні = 81; більшості інфекції у п= 072;цієнтів, які приймал = 80; лікарський засіб Стіва = 88;®, були слабкого аб = 86; помірного ступеня тяжкості (1-й і 2-й ступені: 23,0 %) і включали інфекції сечовивіднl= 0;х шляхів (5,7 %), назофарингo= 0;т (4,0 %), а також грибкові інфекції з ураженням с = 83;изових оболонок і шкірних покровів та грибкові інфекції системного характеру (3,3 %), а також пневмонію = (2,6 %). Летальні випадки, пов’язані з інфекціями, спостеріг&#= 1072;лися частіше k= 4; групі терап= 10;ї лікарським засобом Сті = 74;ар® (1,0 %) порівняно з плацебо-гру= ;пою (0,3 %) та мали переважно респіраторl= 5;ий характер.

У ході плацебо-кон = 90;рольованог&#= 1086; дослідженнn= 3; фази ІІІ загальна частота розвитку до = 83;онно-підошо&= #1074;ного синдрому була вищою у пацієнтів, які отримували = 90;ерапію лікарським засобом Сті = 74;ар®, порівня= 085;о з пацієнт= ами плацебо-гру = 87;и (всі ступені: 51,4 % проти 6,5 % при КРР, 66,7 % проти 15,2 % &#= 1087;ри ГІСП та 51,6 % проти 7,3 % при ГЦК). Більшіс= ;ть випадків долонно-під = 86;шовного синдрому у п= 072;цієнтів, які отримували = 90;ерапію лікарським засобом Стівар®, відмічалисn= 3; протягом першого кур = 89;у лікування і були слабко = 75;о або помірного ступеня тяжкості (1-й і 2-й ступінь: 34,3% при КРР = 10; 44,7 % при ГІСП та 39,3% при ГЦК). &#= 1044;олонно-підо= ;шовний синдром 3-го ступеня тяж = 82;ості зустрічавсn= 3; з частотою 17,1% (КРР), 22,0 % (ГІСП) та 12,3% (ГЦК). Загал&= #1100;на частота розвитку долонно-під = 86;шовного синдрому (78,4 % п= 088;и КРР, 88,2 % при ГІСП та 61,7% &#= 1087;ри ГЦК) на тлі застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Стівар® була вищою у пацієнтів монголоїднl= 6;ї раси, ніж у пацієнтів інших рас. Частота вин = 80;кнення долонно-під = 86;шовного синдрому 3-го ступеня тяж = 82;ості серед пацієнтів монголоїднl= 6;ї раси станов = 80;ла 20,5% при КР= Р, 23,5 % при ГІСП та 13,5% при ГЦК ( = 76;ив. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

У ході плацебо-кон = 90;рольованог&#= 1086; дослідженнn= 3; фази ІІІ загальна частота артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1; була вищою<= /span> у пацієнтів, які отримували = 90;ерапію лікарським засобом Стівар®, = 087;орівняно з пацієнтам = 80; які отримували плацебо (2= 9,6 % проти 7,5 % при КРР, 60,6 % проти 25,8 % &#= 1087;ри ГІСП та 31,0 % проти 6,2 % при ГЦК). Більшіс= ;ть випадків артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1; у пацієнтів, які отримували = 90;ерапію лікарським засобом Сті = 74;ар®, відмічалисn= 3; протягом першого кур = 89;у терапії і були слабкого аб = 86; помірного с = 90;упеня тяжкості (1-й і 2-й ступінь: 20,9 % при КРР, 31= ,8 % при ГІСП &= #1090;а 15,8% при ГЦК). Артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3; 3-го ступеня тяжкості зустрічалаl= 9;ь з частотою 8,7 % при КРР, 28,= 0 % при ГІСП та 15,2 % &= #1087;ри ГЦК. У ході дослідженнn= 3; за участі пацієнтів з = 043;ІСП повідомлялl= 6;ся про 1 випадок розвитку ар = 90;еріальної гіпертензіo= 1; 4-го ступеня тяжкості.=

У ході плацебо-кон = 90;рольованог&#= 1086; дослідженнn= 3; фази ІІІ загальна частота протеїнуріo= 1;, спричиненоo= 1; лікуванням, склала 9,1 % серед пацієнтів, які отримували = 83;ікарський засіб Стівар®, і 1,9 % у пацієнтіk= 4; з плацебо-гру = 87;и. З-поміж усіх відмічених випадків протеїнуріo= 1; у 35,6 % пацієнтів групи терапії лікарським засобом Стівар® і 54,5 % пацієнтів у плацебо-гру = 87;і показники н = 77; відновилисn= 3; до нормальних значень.

За даними всіх клінічних досліджень, розлади з боку серця (будь-якого ступеня тяжкості) на тлі застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Стів = 72;р® зустрічалиl= 9;ь частіше (1= 3,7 % проти 6,5 %) у паці= єнтів віком від 75 років (N =3D 410), ніж у хворих до 75 років (N =3D 4108).

Відхилення від норми лабораторнl= 0;х показників=

Відхилення від норми лабораторнl= 0;х показників, які спостерігаl= 3;ися на тлі лікування в ході плацеб = 86;-контрольов&= #1072;них досліджень фази ІІІ, представлеl= 5;о в таблицях 7 та 7а (див. також розді = 83; «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Таблиця 7. Відхилення від норми лабораторнl= 0;х показників, що спостерігаl= 3;ися на тлі лікування в ході плацебо-кон = 90;рольованог&#= 1086; дослідженнn= 3; фази ІІІ у пацієнтів з метастатичl= 5;им КРР (CORRECT), ГІСП (GRID) та ГЦК (RESORCE)

мКРР (CORRECT)<= /o:p>

ГІСП (GRID)

ГЦК (RESORCE)<= /o:p>

Лk= 2;бораторний показник

(&#= 1091; % від досліджени= 093; проб)<= /b>

Стівар® + ПТ=

(N =3D 500)

Плацеб = 86; + ПТ

(N =3D 253)

Стівар® + ПТ

(N =3D 500)

Плацеб = 86; + ПТ (N =3D253)

Стівар® + ПТ (N =3D 132)

Плацеб = 86; + ПТ

(N =3D 66)

Стівар® + ПТ (N =3D132)

Плацеб = 86; + ПТ

(N =3D 66)

Стівар® + ПТ (N =3D 374)

Плацеб = 86; + ПТ (N =3D193)

Стівар® + ПТ (N =3D 374)

Плацеб = 86; + ПТ

(N =3D 193)

Ступіl= 5;ь^a

Ступіl= 5;ь^b

Ступіl= 5;ь^b

В= ;сі ступені, %

С= ;тупінь 3/4, %

В= ;сі ступені, %

С= ;тупінь 3/4, %

В= ;сі ступені, %

С= ;тупінь 3/4, %

З боку кровоносно= 111; та лімфатично= 111; систем

Зниження рівня гемоглобін= 091;

Зниження кількості тромбоциті= 074;

Зниження кількості нейтрофілі= 074;

Зниження кількості лімфоцитів

78,5

40.5

2,8

54,1

66,3

16,8

0

34,8

5,3

2,8

0,6

9,3

2,8

0,4

0

4,0

75,0

12,9

15,9

29,9

72,7

1,5

12,1

24,2

3,0

0,8

3,1

7,6

1,5

1,5

3,0

3,0

72,5

63,1

13,6

67,8

71,3

50,0

14,9

58,5

6,0

5,4

3,0

17,4

4,8

0

1,0

11,7

Пl= 6;рушення обміну речовин та розлади харчування

Зниженн= ;я рівня кальцію

Зниженн= ;я рівня калію

Зниже&= #1085;ня рівня фосфатів

59,3

25,7

57,4

18,3

8,3

11,1

1,2

4,3

31,1

1,2

0,4

3,6

16,7

20,5

54,5

4,5

3,0

3,1

1,5

3,0

21,2

0

0

1,5

23,4

30,7

70,4

10,1

9,0

31,4

0,3

4,3

33,9

0

2,1

6,9

З боку печінки та жовчовивід= 085;их шляхів

Підвище= ;ння рівня білірубіну

Підвище= ;ння рівня АСТ

Підвище= ;ння рівня АЛТ

44,6

65,0

45,2

17,1

45,6

29,8

12,2

5,9

5,5

8,4

5,2

3,2

33,3

58,3

39,4

12,1

47,0

39,4

3,8

3,8

4,6

1,5

3,0

1,5

78,2

92,7

70,4

54,5

84,3

58,6

15,9

17,8

6,2

15,7

19,9

4,7

З боку нирок та сечовивідн= 086;ї системи
Протеїн= ;урія

83,6

61,0

1,8

0,8

59,2

52,5

3,1

3,4

51,0

36,5

16,7

3,1

Оk= 3;стеження

Підвище= ;ння МНВ**

Підвище= ;ння ліпази

Підви&= #1097;ення амілази

23,7

46,0

25,5

16,6

18,7

16,7

4,2

11,4

2,6

1,6

4,4

2,4

9,3

14,4

-

12,5

4,6

-

1,6

0,8

-

4,7

0

-

44,4

40,5

23,0

35,4

27,0

19,0

0,7

14,2

2,8

2,1

8,7

2,7

^а Загальні термінологo= 0;чні критерії по = 73;ічних реакцій (CTCAE), Версія 3.= 0.

^b Загальні термінологo= 0;чні критерії побічних реакцій (CTCAE), Версія 4.= 0.

*Міжнародн= 077; нормалізовk= 2;не відношення.

ПТ – Підтримуваl= 3;ьна терапія.

У пацієнтів, які отримували терапію лікарським засобом Стівар®, у дослідженнo= 0; ІІІ КРР (CORRECT) переважно з пацієнтами європеоїднl= 6;ї раси (≈ 80 %) спостерігаl= 3;ася вища частот = 72; підвищення рівнів печінкових ферментів п = 86;рівняно з пацієнтам = 80; монголоїдн&= #1086;ї раси (> 90%) у фазі ІІІ дослідженнn= 3; КРР (CONCUR)

Таблиця 7а. Відхилення від норми ла= 073;ораторних показників, що спостерігаl= 3;ися на тлі лікування в ході плацебо-кон = 90;рольованог&#= 1086; дослідженнn= 3; фази ІІІ у пацієнтів монголоїднl= 6;ї раси з метастатичl= 5;им КРР (CORRECT)

= 051;абораторни&= #1081; показник

(&#= 1091; % від досліджени= 093; проб)

= 057;тівар® + ПТ^§^{(N =3D 136)}

= 055;лацебо + ПТ^§^{(N =3D 68)}

= 042;сі ступені*

3-&= #1081; ступінь*

4-&= #1081; ступінь*

= 042;сі ступені*

3-&= #1081; ступінь*

4-&= #1081; ступінь*

Підвище= ;ння рівня білірубіну

Підвище= ;ння рівня АСТ

Підвище= ;ння рівня АЛТ

66,7

69,6

54,1

7,4

10,4

8,9

4,4

0,7

0,0

32,8

47,8

29,9

4,5

3,0

1,5

0,0

0,0

0,0

^§ Підтримуваl= 3;ьна терапія.

* Загальні термінологo= 0;чні критерії побічних реакцій (CTCAE), версія 4.0.

У ході плацеб = 86;-контрольов&= #1072;ного дослідженнn= 3; фази ІІІ визначення рівня тиреотропнl= 6;го гормону (ТТГ) показало перевищеннn= 3; верхньої межі норми вказаного показника у 34,6 % пацієнтів, які приймал = 80; лікарський засіб Стівар®, та 17,2 % пацієнтів, які отримували плацебо. У 6,5 % пацієнтів, які приймал = 80; лікарський засіб Стіва = 88;®, та у 1,3 % пацієнтів плацебо-гру = 87;и показник ТТ = 43; перевищуваk= 4; верхню межу норми більш як у 4 рази. Кон= ;центрації вільного трийодотирl= 6;ніну (T₃ вільний) менше нижньої меж= 10; норми відмічалисn= 3; у 29,2 % пацієнтів, які отримували = 90;ерапію лікарським засобом Стівар®, та у 20,= 4 % пацієнтів з плацебо-гру = 87;и. У 8,1 % пацієнтів з групи, які приймали лікарський засіб Стіва = 88;®, і у 5,6 % пацієнтів з плацебо-гру = 87;и концентрацo= 0;ї вільного тироксину (T₄ _{віль
=
85;ий}) були менше нижньої меж= 10; норми. Загалом май = 78;е у 4,6 % пацієнтів, які отримували = 90;ерапію лікарським засобом Стівар®, розвився гіпотиреоз, що вимагав з= 072;стосування гормонозамo= 0;сної терапії.

Повідом= ;лення про побічні реакції=

Повідомлен = 85;я про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції після реєстрації лікарськогl= 6; засобу є важливими. Вони дозволяють проводити м = 86;ніторинг співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу. Медичні працівники повинні повідомлятl= 0; про будь-які підозрюванo= 0; побічні реакції.

Термін придатностo= 0;. 3 роки.

З&#= 1072;стосувати таблетки протягом 7 тижнів післ= 03; першого відкриття флакона.

У= ;мови зберігання.

З&#= 1073;ерігати при температурo= 0; не вище 30 °С, в оригінальнo= 0;й упаковці.

П&#= 1110;сля першого відкриття зберігати флакон щіль = 85;о закритим.

З&#= 1073;ерігати в недоступноl= 4;у для дітей місці.

Н&#= 1077; застосовувk= 2;ти після закінчення терміну придатностo= 0;, вказаного н = 72; упаковці.

&= nbsp;

У= ;паковка.

По 28 таблеток у флаконі, по 3 флакони у картонній упаковці.=

К= ;атегорія відпуску.=

За рецептоl= 4;.

В= ;иробник.
Байєр АГ.

&= nbsp;

М= ;ісцезнаход = 78;ення виробника т = 72; його адреса місця провадженнn= 3; діяльності.

Кайзер-Вілn= 0;гельм-Алее, 51368, Леверкузеl= 5;, Німеччина.=

Ступіl= 5;ь шкірної токсичност= 110;	Епізоk= 6;	Рекомk= 7;ндовані зміни дози та заходи
1-й ступінь	Будь-я = 82;ий	Продоk= 4;жити застосуван= 085;я обраної дози та нега&= #1081;но розпочати підтримува= 083;ьну терапію для зменшення симптомів.
2-й ступінь	Впершk= 7;	Зменшl= 0;ти дозу на 40 мг (1 таблетка) та негайно роз&#= 1087;очати підтримува= 083;ьну терапію. При відсутност= 110; покращення після зниження дози призупинит= 080; лікування п&#= 1088;инаймні на 7 днів, докl= 0; токсичніст&#= 1100; не знизитьс&#= 1103; до 0–1-го ступеня.
Відсуm= 0;ність поліпшення впродовж 7 днів або 2-й епізод	Припиl= 5;ити лікування, доки токсичніст= 100; не знизитьс&#= 1103; до 0–1-го ступеня. При відновленн= 110; терапії зменшити дозу на 40 мг (1 таблетка). Допусl= 2;ається подальше підвищення дози за рішенням лікаря.
3-й епізод	Припиl= 5;ити лікування, доки токсичніст= 100; не знизиться до 0–1-го ступеня. При відновленн= 110; терапії зменшити дозу на 40 мг (1 таблетка). Допусl= 2;ається подальше підвищення дози за рішенням лікаря.
4-й епізод	Повніl= 9;тю відмінити терапію лік&#= 1072;рським засобом Стіва&#= 1088;®.
3-й ступінь	Впершk= 7;	Негайl= 5;о розпочати підтримува= 083;ьну терапію. Призуl= 7;инити лікування принаймні на 7 днів до зниження токсичност= 110; до 0–1-го ступеня. При відновленн= 110; терапії зменшити дозу на 40 мг (1 таблетка). Допусl= 2;ається подальше підвищення дози за рішенням лікаря.
2-й епізод	Негайl= 5;о розпочати підтримува= 083;ьну терапію. Призуl= 7;инити лікування принаймні на 7 днів до зниження токсичност= 110; до 0–1-го ступеня. При відновленн= 110; терапії зменшити дозу на 40 мг (1 таблетка).
3-й епізод	Повніl= 9;тю відмінити терапію лік&#= 1072;рським засобом Стіва&#= 1088;®.

Відміm= 5;ене збільшення АЛТ та/або АСТ	Епізоk= 6;	Рекомk= 7;ндовані заходи та зміни дози
Перевl= 0;щення верхньої межі норми в ≤ 5 разів (макl= 9;имум 2-й ступінь)	Будь-я = 82;ий	Продоk= 4;жити терапію лік&#= 1072;рським засобом Сті&#= 1074;ар®. Контрl= 6;лювати показники функції печінки щот&#= 1080;жнево, доки рівень трансаміна= 079; не буде перевищува= 090;и верхню межу норми в < 3 рази (1-й ступінь) або повернетьс= 103; до вихідних значень.
Перевl= 0;щення верхньої межі норми в = > 5 разів, але ≤ 20 разів (3-й ступінь)	1-й	Призуl= 7;инити терапію лікарським засобом Сті&#= 1074;ар®. Контрl= 6;лювати показники функції печінки щот&#= 1080;жнево, доки рівень трансаміна= 079; не буде перевищува= 090;и верхню межу норми в < 3 рази або повернетьс= 103; до вихідних значень. Відноk= 4;лення лікування: якщо потенційна користь переважає ризик гепатотокс= 080;чності, відновити т&#= 1077;рапію лікарським засобом Сті&#= 1074;ар®, зменшити до&#= 1079;у на 40 мг (1 таблетка) та контролюва= 090;и показники печінкової функції щотижнево принаймні протягом 4 тижнів.
Повтоl= 8;ний	Повніl= 9;тю відмінити т&#= 1077;рапію лікарським засобом Сті&#= 1074;ар®.
Перевl= 0;щення верхньої межі норми в = > 20 разів (4-й ступінь)	Будь-я = 82;ий	Повніl= 9;тю відмінити т&#= 1077;рапію лікарським засобом Сті&#= 1074;ар®.
Перевl= 0;щення верхньої межі норми в = > 3 рази = (2-й ступінь або вище) з одночасним перевищенн= 103;м верхньої межі норми для білірубіну в > 2 рази	Будь-я = 82;ий	Повніl= 9;тю відмінити т&#= 1077;рапію лікарським засобом Сті&#= 1074;ар®. Контрl= 6;лювати показники печінкової функції щотижнево до їх покращення або поверне&#= 1085;ня до вихідних значень. Винятl= 6;к: для пацієнтів з синдромом Жильбера, у яких підвищуєть= 089;я рівень трансаміна= 079;, застосовую= 090;ься вищезазнач= 077;ні рекомендац= 110;ї стосовно відповідно= 075;о відміченог= 086; збільшення АЛТ та/або АСТ.

Системk= 2; органів (MedDRA)=	Дуже часті	Часті<= /span>	Нечастo= 0;	Поодинl= 6;кі	Част&#= 1086;та невідома
Інфекці= ;ї та інвазії	інфекці= ;ї
Доброяк= ;існі, злоякісні та новоутворе= 085;ня з неуточнено= 102; морфологіє= 102; (включаючи кісти та поліпи)				керато-k= 2;кантома/ плоско-кліт&#= 1080;нний рак шкіри
З боку кровоносно= 111; та лімфатично= 111; систем	тромбоц= ;ито-пенія, анемі&= #1103;	лейкопе= ;нія
З боку імунної системи			реакції гіперчутли-&#= 1074;ості
З боку органів ендокринно= 111; системи		гіпотир= ;еоз
Порушен= ;ня обміну речовин та харчування	зниженн= ;я апетиту та зменшення споживання їжі	гіпокал= ;іємія, гіпофосфат= 077;мія, гіпокальці= 108;мія, гіпонатріє= 084;ія, гіпомагніє= 084;ія, гіперурике= 084;ія, гіпогідрат= 072;ція
З боку нервової системи		головни= ;й біль, тремор, периферичн= 072; нейропатія		синдром оборотної задньої енцефалопа= 090;ії (СОЗЕ)
З боку серця	=		інфаркт міокарда, ішемі&= #1103; міокарда
З боку судин	кровоте= ;чі*, артер&= #1110;альна гіпертензі= 103;		гіперто= ;ніч-ний криз		аневриз= ;ма аорти та розшару-ван&#= 1085;я стінки аорт&#= 1080;
Респіра= ;торні розлади, патологія середостін= 085;я та грудної клітки	дисфоні= ;я
З боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту	діарея, стома&= #1090;ит, блюва&= #1085;ня, нудот&= #1072;, закреп	розлади смакових відчуттів, сухіс&= #1090;ь у роті, гастроезоф= 072;-гальний рефлюкс, гастроенте= 088;ит	шлунков= ;о-кишкові перфорації*, шлунково-ки&#= 1096;кові фістули, панкреатит
З боку печінки та ж&= #1086;вчовивідни= ;х шляхів	гіпербі= ;ліру-бінемі= 103;, підвищення рівня транс&#= 1072;міназ		тяжке ураження печінки (включаючи печінкову недостат-ні&#= 1089;ть)*^#
З боку шкіри та підшкірної клітковини	долонно= ;-підошовний синдром**, висипання	алопеці= ;я, сухість шкіри, ексфоліати= 074;ні висипи	Ушкодже= ;н-ня нігтів, поліморфна еритема	синдром Стівенса - Джонсона, токсичний епідермаль-&#= 1085;ий некроліз
З боку скелетно- м’язової системи та сполучної тканини		ригідні= ;сть скелетно-м’&#= 1103;зової системи
З боку нирок та сечовивідн= 086;ї системи		протеїн= ;урія
Загальн= ;і розлади	астен&= #1110;я/втом-люва = 85;ість, біль***, лихоманка, запалення слизових оболонок
Лаборат= ;орні показники	зменшен= ;ня маси тіла	підвище= ;ння рівня амілази, підвищення рівня ліпази, відхилення від норми міжнародно= 075;о нормалізов= 072;ного відношення (МНВ)