ІНСТРУК = 62;ІЯ

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

В = 54;РИКОНАЗОЛ РОМФАРМ

(VORICONAZO= LE ROMPHARM)

С = 82;лад:

д= 10;юча речовина: ворико= назол;=

1 флакон містить 200 мг вориконазоl= 3;у;

допо&= #1084;іжна речовина: натрію сульфобутиl= 3;бетадекс.<= /span>

Лікарська форма. Ліоф= ілізат для концентратm= 1; для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: порошок від білого до майже білог = 86; кольору.=

Ф = 72;рмакотерап&#= 1077;втична група. <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU;mso-bidi-fon= t-weight: bold'>Протигрибк= ;ові засоби для системного застосуванl= 5;я. Похідні триазолу. Код АТХ: J02A C03.

=

Ф = 72;рмакологіч&#= 1085;і властивостo= 0;.=

Ф&= #1072;рмакодинам= ;іка.

Мехk= 2;нізм дії

В&= #1086;риконазол є триазольноn= 2; протигрибкl= 6;вою речовиною. Первинний механізм ді= 11; полягає у пр= 080;гніченні реакції деметилюваl= 5;ня 14α-ланостеро= 083;у, опосередкоk= 4;аної грибковим цитохромом P450, що є головно= 102; ланкою біосинтезу ергостеролm= 1;. Кумуляція 14α-метилстер= 086;лу корелює з подальшою втратою ергостеролm= 1; мембранами грибкових клітин та може відповідатl= 0; за протигри = 73;кову активність вориконазоl= 3;у. Було продемонстl= 8;овано, що вориконазоl= 3; є більш селективниl= 4; до грибкови = 93; ферментів ц = 80;тохрому Р450, ніж до ферментних систем цито = 93;рому Р450 у різних ссавців.=

Ф&= #1072;рмакокінет= ;ика/фармако= 076;инаміка. =

У ході 10 терапевти = 95;них досліджень медіана для середніх та максимальнl= 0;х концентрацo= 0;й у плазмі крові кожного окр = 77;мого пацієнта становила 2425 нг/мл (інтер= ;квартильни = 81; розмах 1193–4380 нг/мл) та 3742 нг/мл (інтеркварт = 80;льний розмах 2027–6302 нг/мл) від&#= 1087;овідно. Позитивний зв’язок між середніми, максимальнl= 0;ми чи мінімальниl= 4;и плазмовими концентрацo= 0;ями вориконазоl= 3;у й ефективні = 89;тю не був встановленl= 0;й у ході терап= 077;втичних досліджень, = 110; такий зв’язок не б= 091;в продемонстl= 8;ований у дослідженнn= 3;х профілактиl= 2;и.

Ф&= #1072;рмакокінет= ;ичний/фарма= 082;одинамічни&= #1081; аналіз інфо = 88;мації з клінічних досліджень виявив позитивний зв’язок між плазмовими концентрацo= 0;ями вориконазоl= 3;у і відхиленняl= 4;и у результатаm= 3; печінкових проб та порушеннямl= 0; з боку органів зор = 91;. Коригуваннn= 3; дози не вивчалося у дослідженнn= 3;х профілактиl= 2;и.

К&= #1083;інічна ефективнісm= 0;ь та безпека= =

В&= #1086;риконазол in vitro демонструє широкий спектр протигрибкl= 6;вої активності проти видів = Candida (включаючи резистентнl= 0;й до флуконазолm= 1; вид С. krusei та резистентнo= 0; штами С. glabrata і <= i>С. albicans) і фунгіцидн = 91; активність проти всіх досліджениm= 3; видів Aspergillus. Крім того, вориконазоl= 3; in vitro демонструє фунгіцидну активність проти нових патогенних грибків, включаючи такі види, як <= i>Scedosporium або Fusarium, чутливість яких до наяв= 085;их протигрибкl= 6;вих засобів є обмеженою.

&nb= sp;

К&= #1083;інічна ефективнісm= 0;ь (що визначаєтьl= 9;я як часткова або повна ві= 076;повідь) вориконазоl= 3;у була продемонстl= 8;ована щодо різних видів Aspergillus, включаючи A. = flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, &#= 1088;ізних видів Candida, вкл&#= 1102;чаючи С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis &= #1090;а С. tropicalis, обмеженої кількості штамів виді = 74; С. dubliniensis, С. inconspicua та С. guilliermondii, різних= ; видів Scedosporium, включаючи S. = apiospermum, S. prolificans, та різних виді = 74; Fusarium.

І&= #1085;ші грибкові інфекції, часто як з ча&#= 1089;тковою, так і з повною відповіддю, включають окремі інфекції, спричинені різними вид = 72;ми Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, різними видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomat= is, Paecilomyces lilacinus, різними видами Penicillium, = 74;ключаючи P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, та різними видами Trichosporon, включаючи інфекції, спричинені T. beigelii.

In vitro= активність проти клінічних штамів спос = 90;ерігалася для різних видів Acremonium, Alternaria, <= i>Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при цьому інгібуваннn= 3; більшості штамів відб = 91;валося при концентрацo= 0;ях вориконазоl= 3;у в діапазоні від 0,05 до 2 мкг/мл.

Продемонс = 90;ровано активність препарату іn= vitro проти різних видo= 0;в Curvularia та різних видів Sporothrix, але клінічн = 72; значущість цієї активності = 97;е не з’ясован = 72;.

К&= #1086;нтрольні точки

П&= #1077;ред тим як розпочати терапію, необхідно отримати зразки грибкової к = 91;льтури і провести інші належн= 10; лабораторнo= 0; дослідженнn= 3; (серологічн= 10;, гістопатолl= 6;гічні) для виділення т = 72; ідентифікаm= 4;ії патогенних = 84;ікрооргані&#= 1079;мів, які є причиною інфекції. Те= 088;апію можна розпочати д = 86; того, як стануть відомі результати культуральl= 5;их і лабораторнl= 0;х досліджень; однак, як тільки резу = 83;ьтати цих досліджень стануть доступними, слід відповідно скоригуватl= 0; етіотропну терапію.=

Види, що найчастіше спричиняютn= 0; інфекційні захворюванl= 5;я у людини, включають С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrat= a та С. krusei, причому для всіх цих видів мінімальна = 10;нгібувальн&#= 1072; концентрацo= 0;я (МІК) вориконазоl= 3;у становить менше ніж 1 мг/л.=

Однак in vitro активніст&#= 1100; вориконазоl= 3;у проти різни = 93; видів Candida не є однаковою. З= 086;крема, для С. = ;glabrata MIК вориконазоl= 3;у для резистентнl= 0;х до флуконаз = 86;лу штамів пропорційнl= 6; вища, ніж для штамів, чутливих до флуконазолm= 1;. Таким чином, &#= 1089;лід докласти усіх можливих зусиль для і= 076;ентифікаці&= #1111; Candida до рівня виду. Якщо доступні результати тестування чутливості збудників д = 86; протигрибкl= 6;вих препаратів, дані про МІК можуть бути інтерпретоk= 4;ані з використанl= 5;ям критеріїв меж чутливості, встановленl= 0;х Європейськl= 0;м комітетом з питань тестування чутливості збудників д = 86; антимікробl= 5;их засобів (EUCAST).

Межі, ви= значені EUCAST

В= ;иди Candida та Aspergillu= s	Межові значення МІК (мг/л)
≤ S (чутливиl= 1;)	> R (резистентн&#= 1080;й)
Candida albicans¹	0,06	0,25
Candida dubliniensis1	0,06	0,25
Candida glabrata	Доказо= ві дані недостатні (ДДН)	ДДН
Candida krusei	ДДН	ДДН
Candida parapsilosis1	0,125	0,25
Candida tropicalis¹⁼	0,125	0,25
Candida guilliermondii2	ДДН	ДДН
Межові значення для Candida, не пов’яза = 85;і з видом³=	ДДН	ДДН
Aspergillus fumigatus4	1	1
Aspergillus nidulans4	1	1
Aspergillus flavus<= /o:p>	ДДН⁵	ДДН⁵
Aspergillus niger	ДДН⁵	ДДН⁵
Aspergillus terreus=	ДДН⁵	ДДН⁵
Межові значення, не пов’язані з видом⁶<= /p>	ДДН	ДДН
¹Штами з величинами МІК, що перевищуют= 100; межові значення «чутливий/п&#= 1088;оміжний» (susceptible/intermediate — S/I), є рідкісними або про них ще не повідомлял= 086;ся. Ідентифіка= 094;ію будь-якого з таких штамів та тестування його чутливості до протигрибк= 086;вих засобів необхідно виконати повторно, і у разі підтвердже= 085;ня отриманого результату &#= 1096;там потрібно направити до референтно= 111; лабораторі= 111;. Штам слід уважати резистентн= 080;м, доки не буде отримано доказів клінічної відповіді підтвердже= 085;их ізолятів з МІК, вищими за поточне межове значення резистентн= 086;сті. У разі інфекцій, спричинени= 093; перелічени= 084;и нижче видами, вдавалося досягти клінічної відповіді на рівні 76 %, якщо МІК були нижчим&#= 1080; або дорівню&#= 1074;али епідеміоло= 075;ічним граничним значенням. Отже, популяції C.&nbs= p;albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis та C. = tropicalis дикого типу вважаються чутливими. ²Епі= 076;еміологічн&= #1110; граничні значення (ECOFF) для цих видів загалом вищі, ніж для= C. albicans. ³Меж= 086;ві значення, не пов’язані з видом, були в= становлені головним чином на основі дани&#= 1093; фармакокін= 077;тики/фармак= одинаміки (ФК/ФД) і не залежать від розподілу МІК конкретног= 086; виду Candida. Їх використов= 091;ють лише для організмів, для яких не існує власних межових значень. ⁴Зон= 072; технічної невизначен= 086;сті (ЗТН) станови= ть 2. Реєструват= 080; як «R» з такою приміткою: «У деяких клінічних ситуаціях (неінвазивн&#= 1110; форми інфекції) вориконазо= 083; можна засто&#= 1089;овувати за умови забезпечен= 085;я достатньої експозиції&ra= quo;. ⁵ECOFF дл= 03; цих видів загалом вищі, ніж для= A. fumigatus, на одне двократне розведення. ⁶Межові значення, не пов’язані з видом, не вст= ановлені.

К&= #1083;інічний досвід застосуванl= 5;я

У рамках цьог = 86; розділу задовільниl= 1; результат застосуванl= 5;я препарату визначено я = 82; повна або ча= 089;ткова відповідь.=

І&= #1085;фекції, спричинені Aspergillus: ефективнісm= 0;ь у пацієнтів = 079; аспергільоk= 9;ом з несприятлиk= 4;им прогнозом =

В&= #1086;риконазол виявляє in vitro фунгіцидну активність проти різни = 93; видів Aspergillus. Ефективнісm= 0;ь вориконазоl= 3;у та його пере= 074;аги для виживаностo= 0; пацієнтів порівняно з= 10; стандартниl= 4; препаратом амфотерициl= 5;ом В як терапії першої ліні= 11; гострого інвазивногl= 6; аспергільоk= 9;у були продемонстl= 8;овані у відкритом = 91; рандомізовk= 2;ному багатоцентl= 8;овому дослідженнo= 0; за участю 277 пацієнтів зі зниженим імунітетом, які отримув = 72;ли лікування протягом 12 тижнів. Вориконазоl= 3; вводили внутрішньоk= 4;енно із навантаж = 91;вальною дозою 6 мг/кг кожні 12 годи= 085; протягом перших 24 годин, після чого застосовувk= 2;ли підтримуваl= 3;ьну дозу 4 мг/кг кожні 12 годи= 085; протягом 7 днів. Шлях введення мі = 75; бути потім змінений на пероральне застосуванl= 5;я у дозі 200 мг кожні 12 годин. Медіана тривалості терапії вориконазоl= 3;ом внутрішньоk= 4;енно становила 10 = 076;нів (2–85 днів). Після внутрішньоk= 4;енної терапії медіана тривалості пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у становила 76 днів (2–232 дні= ;).

З&= #1072;довільна загальна відповідь (повне або ча&#= 1089;ткове зникнення всіх асоційованl= 0;х симптомів, ознак та рентгеногрk= 2;фічних/брон&#= 1093;оскопічних змін, що були наявні до початку лікування) спостерігаl= 3;ася у 53 % пацієнтів, які застосовувk= 2;ли вориконазоl= 3;, порівняно з 31 % пацієнтів, які застосо = 74;ували препарат порівняння. Виживаністn= 0; пацієнтів за 84-денний період на тл= 110; застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у була статистичнl= 6; значущо вищою, ніж на тлі застосуванl= 5;я препарату порівняння, та було продемонстl= 8;овано клінічно і статистичнl= 6; значущі переваги вориконазоl= 3;у щодо тривалості періоду до настання летального = 88;езультату, так і щодо тривалості періоду до відміни пре = 87;арату через його токсичністn= 0;. Це дослідже = 85;ня підтвердилl= 6; результати попередньоk= 5;о проспективl= 5;ого дослідженнn= 3;, в рамках якого було одержано позитивний результат застосуванl= 5;я препарату пацієнтам і = 79; факторами ризику несприятлиk= 4;ого прогнозу, включаючи реакцію «транспланm= 0;ат проти хазяїна» і особливо — ц= 077;ребральні інфекції (зазвичай асоційованo= 0; зі 100 % летальністn= 2;). У цих дослідженнn= 3;х препарат вивчали при = 083;ікуванні аспергільоk= 9;у придатковиm= 3; пазух носа, церебральнl= 6;го, легеневого та дисеміно = 74;аного аспергільоk= 9;у у пацієнтів після трансплантk= 2;ції кісткового мозку і паренхіматl= 6;зних органів, у пацієнтів з= 10; злоякіснимl= 0; захворюванl= 5;ями крові, злоякіснимl= 0; пухлинами т = 72; СНІДом.

К&= #1072;ндидемія у пацієнтів без нейтропеніo= 1;

Е&= #1092;ективність вориконазоl= 3;у порівняно з= 10; схемою лікування амфотерициl= 5;ом B із подальши&#= 1084; застосуванl= 5;ям флуконазолm= 1; як терапії першої ліні= 11; кандидемії була продемонстl= 8;ована у ході відкритого порівняльнl= 6;го дослідженнn= 3;. У дослідженнo= 0; взяли участ= 00; 370 пацієнтів без нейтропеніo= 1; (віком від 12 років) з док&= #1091;ментально підтверджеl= 5;ою кандидемієn= 2;, з яких 248 одержувал= 080; терапію вориконазоl= 3;ом. 9 пацієнтів групи застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у та 5 пацієнтів групи застосуванl= 5;я амфотерициl= 5;у В із подальшим призначеннn= 3;м флуконазолm= 1; також мали мікологічнl= 6; підтверджеl= 5;і інфекції глибоких тканин. Пацієнти з н= 080;рковою недостатніl= 9;тю не включалися = 91; дослідженнn= 3;. Медіана тривалості лікування в обох дослід = 78;уваних групах становила 15 діб. За результатаl= 4;и первинного аналізу сприятливу відповідь н = 72; лікування згідно з оцінкою Комітету з контролю даних сліпого дослідженнn= 3; було визначено я = 82; зникнення/з = 84;еншення всіх клінічних ознак та симптомів інфекції ра = 79;ом з ерадикаці= 08;ю Candida з крові й інфікованиm= 3; ділянок глибоких тканин чере = 79; 12 тижнів після завершення терапії. Рез= 091;льтат для пацієнтів, які не оцінювалисn= 3; через 12 тижнів після завершення терапії, роз= 075;лядався як несприятлиk= 4;ий. За результатаl= 4;и цього аналізу сприятливиl= 1; результат лікування спостерігаk= 4;ся у 41 % пацієнтів в обох групах терапії.=

У рамках вторинного аналізу, в якому були в= 080;користані оцінки Комітету з контролю да = 85;их дослідженнn= 3; на момент останньої точки часу, що може бути оцінена (завершення терапії або через 2, 6 чи 12 тижнів після завершення терапії), частота сприятливоo= 1; відповіді н = 72; терапію вориконазоl= 3;ом та амфотерициl= 5;ом В із подальш= 080;м застосуванl= 5;ям флуконазолm= 1; становила 65 % та 71 % відповідно.

Ч&= #1072;стота сприятливоk= 5;о результату лікування з = 72; оцінкою дос = 83;ідників у кожній із цих точок часу, що можуть бутl= 0; оціненими, наведена у т&= #1072;блиці нижче.

Точка часу =

Ворик = 86;назол (N =3D 248)

Амфот = 77;рицин B → флуконазол (N= =3D 122)

За= ;вершення терапії

178 (72 %)

88 (72 %)

2 тижні після завершення терапії

125 (50 %)

62 (51 %)

6 тижнів після завершення терапії

104 (42 %)

55 (45 %)

12 тижнів після завершення терапії

104 (42 %)

51 (42 %= )

Т&= #1103;жкі рефрактернo= 0; інфекції, спричинені = 74;идами Candida

У клінічному дослідженнo= 0; взяли участ= 00; 55 пацієнтів = 079; тяжкими рефрактернl= 0;ми системними інфекціями, спричинениl= 4;и видами Candida (включаючи кандидемію, дисеміноваl= 5;ий кандидоз та інші форми інвазивногl= 6; кандидозу), у яких попередня протигрибкl= 6;ва терапія, зок= 088;ема флуконазолl= 6;м, була неефективнl= 6;ю. Сприятлива відповідь н = 72; лікування вориконазоl= 3;ом спостерігаl= 3;ася у 24 пацієнті= 074; (у 15 — повна відповідь, у 9 — часткова в= 110;дповідь). У пацієнтів, інфікованиm= 3; резистентнl= 0;ми до флуконазолm= 1; штамами, що не належали до виду Candida albicans, сприятливиl= 1; результат лікування вориконазоl= 3;ом спостерігаk= 4;ся у 3 із 3 пацієн&= #1090;ів, інфікованиm= 3; С. krusei (у всіх – повна відповідь) т= 072; у 6 з 8 пацієнтів, = 110;нфікованих С. glabrata (у 5 — повна відповідь, у 1 — часткова відповідь). Дані щодо клінічної ефективносm= 0;і підтверджуk= 4;алися обмеженими даними з визначення чутливості збудників д = 86; препарату.=

Інфk= 7;кції, спричинені різними видами Scedosporium та Fusa= rium

Була продk= 7;монстрован= 072; ефективнісm= 0;ь вориконазоl= 3;у проти таких рідкісних патогенних грибків:=

– види Scedosporium: сприятлива відповідь н = 72; терапію вориконазоl= 3;ом спостерігаl= 3;ася у 16 з 28 пацієнтів, інфікованиm= 3; S. apiospermum (у 6 пацієнтів — повна відповідь, у 10 — часткова), та у 2 з 7 пацієнтів, інфікованиm= 3; S. prolificans (у обох – часткова відповідь). Крім того, сприятлива відповідь спостерігаl= 3;ася у 1 з 3 пацієн= 090;ів, інфікованиm= 3; більш ніж одним патогенним організмом, включаючи різні види Scedosp= orium;

– види Fusarium<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk121842405'>: у 7 з 17 пацієнтів терапія вориконазоl= 3;ом була успішною (3 повних, 4 часткових відповіді). У 3 із 7 пацієнтів спостерігаl= 3;ося інфекційне захворюванl= 5;я очей, у 1 — ін= 092;екційне захворюванl= 5;я придатковиm= 3; пазух носа і 3&= nbsp;пацієнти мали дисеміноваl= 5;е інфекційне = 79;ахворюванн&#= 1103;. Ще 4 пацієнт = 80; з фузаріозо = 84; були інфіковані декількома збудниками; = 091; 2 із цих пацієнтів спостерігаk= 4;ся сприятливиl= 1; результат лікування.

У більшості пацієнтів, які застосо = 74;ували вориконазоl= 3; для лікуван = 85;я вказаних вище рідкісних інфекційниm= 3; захворюванn= 0;, спостерігаl= 3;ася непереноснo= 0;сть або резистентнo= 0;сть до протигрибкl= 6;вих засобів, що застосовувk= 2;лися раніше.

Перв&= #1080;нна профілактиl= 2;а інвазивних грибкових інфекцій: ефективнісm= 0;ь у реципієнтіk= 4; трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин без попередньо = 87;ідтверджен&#= 1086;ї або підозрюванl= 6;ї інвазивної грибкової інфекції<= /i>

В = 86;риконазол порівнювалl= 0; з ітраконазоl= 3;ом як засіб пер= 074;инної профілактиl= 2;и у відкритом = 91; порівняльнl= 6;му багатоцентl= 8;овому дослідженнo= 0; у дорослих і підлітків, щ= 086; є реципієнт = 72;ми алогенної трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин, без попередньо підтверджеl= 5;ої або підозрюванl= 6;ї інвазивної грибкової інфекції. Успіх був ви= 079;начений як можливість проводити профілактиl= 2;у досліджуваl= 5;им препаратом протягом 100 днів після трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин (безперервн = 86; протягом > 14&= nbsp;днів) і виживання без попередньо підтверджеl= 5;ої або підозрюванl= 6;ї інвазивної грибкової і = 85;фекції протягом 180 днів після трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин. До модифіковаl= 5;ої групи «вибірка пацієнтів, яким було пр= 080;значено лікування» (ІТТ-група) увійшли 465 ре&#= 1094;ипієнтів алогенної трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин, з яких 45 % паціє&= #1085;тів мали гостри = 81; мієлоїдний лейкоз. З усі&#= 1093; пацієнтів 58 % піддавалисn= 3; режимам лікування мієлоаблатl= 0;вних станів. Профі= лактика з використанl= 5;ям досліджуваl= 5;ого препарату розпочиналk= 2;сь відразу після трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетич&#= 1085;их клітин: 224 пацієнти отримували вориконазоl= 3; і 241 пацієнт отримував ітраконазоl= 3;. Середня тривалість = 87;рофілактик&#= 1080; досліджуваl= 5;им препаратом = 74; ІТТ-групі становила 96 днів для вориконазоl= 3;у і 68 днів для ітраконазоl= 3;у.

К = 86;ефіцієнти ефективносm= 0;і та інші вторинні кінцеві точки представлеl= 5;і в таблиці ни= 078;че.

Кінцеві точки дослі&#= 1076;ження

Вориконаз&#= 1086;л

N =3D 224

Ітраконаз&#= 1086;л

N =3D 241

Різниця у співвіднош= 077;ннях і 95 % довірчий інтервал (ДІ)=

P-значення

Е= ;фективніст= 00; на день 180*=

109 (48,7 %)

80 (33,2 %)

16,4&n= bsp;% (7,7 %, 25,1 %)**

0,0002= **

Е= ;фективніст= 00; на день 100<= /p>

121 (54,0 %)

96 (39,8 %)

15,4&n= bsp;% (6,6 %, 24,2 %)**

0,0006= **

Т= ;ривалість профілакти= 082;и досліджува= 085;им препаратом щонайменше 100 днів

120 (53,6 %)

94 (39,0 %)

14,6&n= bsp;% (5,6 %, 23,5 %)

0,0015=

К= ;оефіцієнт виживання до дня 180

184 (82,1 %)

197 (81,7 %)

0,4&nb= sp;% (–6,6 %, 7,4 %)

0,9107=

Р= ;озвиток попередньо підтвердже= 085;ої або підозрюван= 086;ї інвазивної грибкової інфекції до дня 180

3 (1,3 %)

5 (2,1 %)

–= ;0,7 % (–3,1 %, 1,6 %)<= o:p>

0,5390=

Р= ;озвиток попередньо підтвердже= 085;ої або підозрю&#= 1074;аної інвазивної грибкової інфекції до дня 100

2 (0,9 %)

4 (1,7 %)

–= ;0,8 %

(̵= 1;2,8 %, 1,3 %)

0,4589=

Р= ;озвиток попередньо підтвердже= 085;ої або підозрю&#= 1074;аної інвазивної грибкової інфекції в період застосуван= 085;я досліджува= 085;ого препарату

0=

3 (1,2 %)

–= ;1,2 %

(̵= 1;2,6 %, 0,2 %)

0,0813=

* Первинний кінцева точка дослідженнn= 3;.

** Різниця у співвідношk= 7;ннях, значення 95 % ДІ та P-&= #1079;начення, отримані після поправки на рандомізацo= 0;ю. = <= /p>
&nb= sp;

П&= #1086;казники виникнення інвазивної грибкової інфекції до дня 180 і первинна кінцева точ = 82;а дослідженнn= 3;, тобто «ефективніl= 9;ть на день 180», длn= 3; пацієнтів з гострим мієлоїдним = 83;ейкозом і кондиціонуk= 4;анням, відповідно, представлеl= 5;і в таблиці нижче.

&nb= sp;

Г&= #1086;стрий мієлоїдний лейкоз

Кінцева точка дослідженн= 103;

Вориконаз&#= 1086;л

(N =3D 98)

Ітраконаз&#= 1086;л

(N =3D 109)

Різниця у співвіднош= 077;ннях і 95 % довірчий інтервал (ДІ)=

В= ;иникнення інвазивної грибкової інфекції — день 180

1 (1,0 %)

2 (1,8 %)<= /span>

–0,8 % (–4,0 %, 2,4 %) **

Е= ;фективніст= 00; на день 180*=

55 (56,1 %)

45 (41,3 %)

14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***

* Первинна кінцева точка дослідженнn= 3;.

** Демонструєm= 0;ься не менша ефективнісm= 0;ь із запасом 5 %.<= o:p>

*** Різниця у співвідношk= 7;ннях і 95 % ДІ отримані після поправки на = 088;андомізаці&= #1102;. = <= /p>
&nb= sp;

Мієлоаблат= ;ивний режим кондиціонуk= 4;ання

К= ;інцева точка дослідженн= 103;

В= ;ориконазол

(N =3D 125)

І= ;траконазол

(N =3D 143)

Р= ;ізниця у співвіднош= 077;ннях і 95 % довірчий інтервал (ДІ)=

В= ;иникнення інвазивної грибкової інфекції — день 180

2 (1,6 %)

3 (2,1 %)

–0,5 % (–3,7 %, 2,7 %) **

Е= ;фективніст= 00; на день 180*=

70 (56,0 %)

53 (37,1 %)

20,1 % (8,5 %, 31,7 %)***<= /p>

* Первинна кінцева точка дослідженнn= 3;.

** Демонструєm= 0;ься не менша ефективнісm= 0;ь із запасом 5 %.<= o:p>

*** Різниця у с= ;піввідноше = 85;нях і 95 % ДІ отримані після попра = 74;ки на рандомізацo= 0;ю. = <= /p>

Втоl= 8;инна профілактиl= 2;а інвазивної грибкової інфекції: ефективнісm= 0;ь у реципієнт= 10;в трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин з попередньо підтверджеl= 5;ою або підозрюванl= 6;ю інвазивною грибковою інфекцією<= /span>

В&= #1086;риконазол досліджува&= #1083;и як засіб вторинної профілактиl= 2;и у відкритом = 91; непорівнялn= 0;ному багатоцентl= 8;овому дослідженнo= 0; дорослих реципієнтіk= 4; алогенної трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин з попередньо підтверджеl= 5;ою або підозрюванl= 6;ю інвазивною грибковою інфекцією. Первинною к= 10;нцевою точкою була частота розвитку по = 87;ередньо підтверджеl= 5;их або підозрюванl= 0;х інвазивних грибкових інфекцій протягом першого рок = 91; після трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин. В ІТТ-групу вх= 086;дило 40 пацієнтів = 079; попереднімl= 0; інвазивнимl= 0; грибковими інфекціями, = 074; тому числі 31 з аспергільоk= 9;ом, 5 з кандидозом = 10; 4 з іншими видами інвазивної грибкової інфекції. Середня тривалість профілактиl= 2;и досліджуваl= 5;им препаратом = 74; ІТТ-групі становила 95,5 дня.

П&= #1086;передньо підтверджеl= 5;і або підозрюванo= 0; інвазивні грибкові інфекції виникли у 7,5 % (3/40) пацієнтів протягом першого рок = 91; після трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин, включаючи один випадо = 82; кандидемії, один випадо = 82; сцедоспорі&= #1086;зу (обидва були рецидивами попередньоo= 1; інвазивної грибкової інфекції) і один випадо = 82; зигомікозу. Коефіцієнт виживання н = 72; день 180 становив 80,0 % (32/40= ), а протягом 1 року склав 70,0 % (28/40).

Т&= #1088;ивалість терапії

П&= #1110;д час клінічних досліджень 705 пацієнтів &#= 1079;астосовува= ли вориконазоl= 3; довше 12 тижн= 110;в, а 164 пацієнти &= #8212; довше 6 місяців.=

Д&= #1110;ти

53 = пацієнти дитячого віку від 2 до 18 років отримували лікування в = 86;риконазоло&#= 1084; у двох проспективl= 5;их, відкритих, непорівнялn= 0;них, багатоцентl= 8;ових клінічних дослідженнn= 3;х. В одному дослідженнo= 0; взяв участь 31 пацієнт із можливим, підтверджеl= 5;им або вірогід = 85;им інвазивним аспергільоk= 9;ом, з яких у 14 пац&= #1110;єнтів був підтверджеl= 5;ий або вірогід = 85;ий інвазивний аспергільоk= 9;. Цих пацієнт= 10;в включили в аналізи ефективносm= 0;і даних модиф= 10;кованої вибірки пацієнтів, яким було призначено лікування. У другому дослідженнo= 0; взяли участ= 00; 22 пацієнти з інвазивним кандидозом, = 079;окрема кандидемієn= 2; та кандидозом стравоходу, які потребувалl= 0; проведення основної чи резервної терапії. З цих пацієнтів 17 було включено в аналізи ефективносm= 0;і даних модиф= 10;кованої вибірки пацієнтів, яким було призначено = 83;ікування. У пацієнтів з інвазивним аспергільоk= 9;ом сукупна частота загальної відповіді через 6 тижнів становила 64,3 %= (9 із 14); частота загальної відповіді в пацієнтів віком від 2 до 12 років становила 40 % (2 з 5), а в пацієнтів віком від 12 до 18 років — 77,8 % (7 із 9). = 59; пацієнтів і = 79; кандидемієn= 2; частота заг = 72;льної відповіді н = 72; момент закінчення лікування становила 85,7 % (6 із 7), а для пацієнтів з кандидозом стравоходу — 70 % (7 із 10). Сукупна частота від = 87;овіді (у пацієнтів із кандидемієn= 2; та кандидоз = 86;м стравоходу разом) становила 88,9 %= (8 із 9) у пацієнтів віком від 2 до 12 років та 62,5 % (5 із 8) у пацієнтів віком від 12 до 18 років.

К&= #1083;інічні дослідженнn= 3; щодо визначення інтервалу QT_=
89;

Д&= #1083;я оцінки впли = 74;у дослідних засобів на інтервал QT_{с
здорових
добровольцo=
0;в
було
проведене п
=
83;ацебоконтр&#=
1086;льоване,
рандомізовk=
2;не
перехресне
дослідженнn=
3;
із
однократниl=
4;
застосуванl=
5;ям
досліджуваl=
5;ого
препарату. У
ході
дослідженнn=
3;
застосовувk=
2;лися
3 дози
вориконазоl=
3;у
та кетокона
=
79;олу
перорально.
Скоригованk=
7;
відносно
плацебо
середнє
максимальнk=
7;
подовження
інтервалу QT_{c
порівняно з
початковим
рівнем
становило 5,1, 4,8
та 8,2 мс після
застосуванl=
5;я
800, 1200 та 1600 мг
вориконазоl=
3;у
відповідно =
10;
7,0 мс після
застосуванl=
5;я
800 мг
кетоконазоl=
3;у.
У жодного
учасника
дослідженнn=
3;
подовження
інтервалу QT_{c
не досягло ≥
60 мс відносн=
086;
вихідного
рівня.
Перевищеннn=
3;
потенційно
клінічно
значущого
порога 500 мс у
жодного
учасника
дослідженнn=
3;
не
спостерігаl=
3;ося.}}}

Фармакокін= ;етика.

Загk= 2;льні фармакокінk= 7;тичні характерисm= 0;ики =

Ф&= #1072;рмакокінет= ;ика вориконазоl= 3;у досліджуваl= 3;ася у здорових добровольцo= 0;в, у особливих груп пацієнтів т = 72; у хворих. При пероральноl= 4;у застосуванl= 5;і препарату у дозах 200 мг аб&= #1086; 300 мг 2 рази на добу протягом 14 діб у пацієнтів і = 79; підвищеним ризиком роз = 74;итку аспергільоk= 9;у (головним чином у паці= 108;нтів зі злоякіснимl= 0; новоутвореl= 5;нями лімфатичниm= 3; і кровотворнl= 0;х тканин) фармакокінk= 7;тичні характерисm= 0;ики, що досліджуваl= 3;ися, а саме: швидкість т = 72; рівномірніl= 9;ть абсорбції, к= 091;муляція та нелінійний характер фармакокінk= 7;тики — були аналогічні таким у здорових добровольцo= 0;в.

Ф&= #1072;рмакокінет= ;ика вориконазоl= 3;у є нелінійно= 02; завдяки йог = 86; інтенсивноl= 4;у метаболізмm= 1;. При підвищенні дози збільшення експозиції = 08; вищим, ніж пропорційнk= 7;. Підрахованl= 6;, що при пероральноl= 4;у застосуванl= 5;і збільшення дози препарату з 200 мг до 300 мг 2 рази на доб= 091; призводить до підвищення його експоз = 80;ції (AUC_τ) в середньому = 74; 2,5 раза. Пероральна навантажувk= 2;льна доза 200 мг (або 100 мг для пацієнтів з = 084;асою тіла нижче 40 кг) досягає експозиції, = 097;о відповідає застосуванl= 5;ю дози 3 мг/кг внутрішньоk= 4;енно. Пероральна навантажувk= 2;льна доза 300 мг (або 150 мг для пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг) до&= #1089;ягає експозиції, що відповідає застосуванl= 5;ю дози 4 мг/кг внутрішньоk= 4;енно. При застосу = 74;анні навантажувk= 2;льних доз ворикон = 72;золу перорально або внутрішньоk= 4;енно його концен = 90;рації у плазмі крові, близькі до рівноважниm= 3;, досягаютьсn= 3; впродовж перших 24 год= 080;н терапії. Якщ= 086; режим навантажувk= 2;льних доз не використовm= 1;ють, при багаторазоk= 4;ому застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у 2 рази на доб= 091; у більшості пацієнтів його кумуляція з досягненняl= 4; рівноважноo= 1; концентрацo= 0;ї у плазмі кро= 074;і відбуваєтьl= 9;я на 6-ту добу.

А&= #1073;сорбція<= /p>
В&= #1086;риконазол швидко та майже повністю аб = 89;орбується після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я, максимальнk= 2; концентрацo= 0;я у плазмі кро= 074;і (C_max) досягаєт&= #1100;ся через 1–2 годи&= #1085;и після прийому. Абсолютна біодоступнo= 0;сть вориконазоl= 3;у після його пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я становить 96 %. При багаторазоk= 4;ому застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у з їжею з високим вмістом жир= 10;в рівні C_max та AUC_=
τ знижувалисn= 3; на 34 % та 24 % від = 87;овідно. Зміна pH шлункового соку не впливає на абсорбцію вориконазоl= 3;у.

Р&= #1086;зподіл =

О&= #1073;’єм розподілу вориконазоl= 3;у в рівноважн = 86;му стані оцінюється на рівні 4,6 л/кг, що свідчить про його значний розподіл у тканини. Зв’язуваннn= 3; вориконазоl= 3;у з білками пл= 072;зми крові оцінюється на рівні 58 %. Вориконазоl= 3; був ідентиф= 10;кований у кількостя = 93;, що можна вия= 074;ити у всіх зразках спинномозкl= 6;вої рідини, взятих у 8 пацієнтів = 91; рамках благодійно- = 76;ослідницьк&#= 1086;ї програми.=

М&= #1077;таболізм =

Досліджен = 85;я іn vitro продемонстl= 8;ували, що ворикона = 79;ол метаболізуn= 8;ться ізоферментk= 2;ми CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4 цитохрому P450. Вориконазоl= 3; характеризm= 1;ється високою варіабельнo= 0;стю фармакокінk= 7;тики у різних осіб.

Досліджен = 85;я іn vivo продемонстl= 8;ували, що CYP2C19 відігра= 108; значну роль = 091; метаболізмo= 0; вориконазоl= 3;у. Цей фермент характеризm= 1;ється генетичним поліморфізl= 4;ом. Наприклад, можна очікувати, щ= 086; 15–20 % пацієнтам монголоїднl= 6;ї раси буде властивий повільний метаболізм цього препарату. Серед представниl= 2;ів європеоїднl= 6;ї та негроїдн = 86;ї рас кількість осіб із повільним м = 77;таболізмом становить 3–5&n= bsp;%. Дослідженнn= 3;, проведені з = 72; участю здорових добровольцo= 0;в європеоїднl= 6;ї раси та япон= 094;ів, продемонстl= 8;ували, що у «повільних метаболізаm= 0;орів» вориконазоl= 3;у експозиція = 87;репарату (AUC_τ) в середньому = 74; 4 рази вища, ніж у групі порівняння R= 12; у гомозиготнl= 0;х «швидких метаболізаm= 0;орів» вориконазоl= 3;у. Гетерозигоm= 0;ні «швидкі мет = 72;болізатори&r= aquo; вориконазоl= 3;у мають в сере= 076;ньому в 2 рази вищу експозицію препарату, ніж у групі порівняння R= 12; у гомозиготнl= 0;х «швидких метаболізаm= 0;орів».

Г&= #1086;ловним метаболітоl= 4; вориконазоl= 3;у є N-оксид, який становить 72 % усієї кількості мічених рад= 10;оактивним ізотопом метаболітіk= 4;, що циркулюю = 90;ь у плазмі крові. Цей метаболіт характеризm= 1;ється мінімальноn= 2; протигрибкl= 6;вою активністю = 10; не впливає н= 072; загальну ефективнісm= 0;ь вориконазоl= 3;у.

Е&= #1082;скреція =

В&= #1086;риконазол виводиться = 79; організму шляхом печінковогl= 6; метаболізмm= 1;, менш ніж 2 % застосованl= 6;ї дози виводиться із сечею в незміненомm= 1; вигляді.=

П&= #1088;и використанl= 5;і міченого радіоактивl= 5;им ізотопом вориконазоl= 3;у в сечі визначалосn= 3; приблизно 80 % радіоактивl= 5;ості після багаторазоk= 4;ого внутрішньоk= 4;енного застосуванl= 5;я препарату і 83 % — після багаторазоk= 4;ого пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я. Більша частина (> 94 %) радіоактивl= 5;их речовин виводилася = 79; організму протягом перших 96 годин як після внутрішньоk= 4;енного, так і після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я препарату.=

Т&= #1088;ивалість періоду напіввиведk= 7;ння вориконазоl= 3;у залежить ві = 76; дози та становить п = 88;иблизно 6 годин після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я дози 200 мг. Завдяки нелінійній фармакокінk= 7;тиці період напіввиведk= 7;ння не використ = 86;вується для оцінки кумуляції або елімінації вориконазоl= 3;у.

Ф&= #1072;рмакокінет= ;ика у особливих груп пацієн = 90;ів<= /p>
С&= #1090;ать. У дослідженнo= 0; багаторазоk= 4;ого пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у рівні C_max та AUC_=
τ у здорових молодих жінок були відповідно = 85;а 83 % та на 113 % вище, ніж у здорових молодих чоловіків (18–45 років). У цьому ж дослідженнo= 0; не спостерігаl= 3;ося жодних статистичнl= 6; значущих відмінностk= 7;й між цими показникамl= 0; у здорових чоловіків і жінок літнього віку (≥ 65 років). У клінічній програмі не здійснювалk= 2;ся корекція дози залежн = 86; від статі учасників досліджень. = 055;рофілі безпеки та концентрацo= 0;ї у плазмі кро= 074;і препарату у жінок і чоловіків були аналогічниl= 4;и. Таким чином, &#= 1085;еобхідност= і корекції дози препарату з = 72;лежно від статі немає.

П&= #1072;цієнти літнього віку. У клінічному дослідженнo= 0; багаторазоk= 4;ого застосуванl= 5;я препарату перорально рівні C_max та AUC_=
τ у здорових чоловіків літнього віку (≥ 65 рокі&= #1074;) були відповідно на 61 % та на 86 % вище, ніж у зд&= #1086;рових молодих чоловіків (18–4= 5 років). Не спостерігаl= 3;ося жодних статистичнl= 6; значущих ві = 76;мінностей рівнів C_max та A= UC_τ у здорових жінок літнього віку (≥ 65 роl= 2;ів) і здорових молодих жінок (18–45 рок= ів).

У клінічних дослідженнn= 3;х не здійснювалk= 2;ся корекція дози залежн = 86; від віку. Спостерігаk= 4;ся взаємозв’яk= 9;ок між плазмовими концентрацo= 0;ями і віком. Профілі безпеки вориконазоl= 3;у у молодих па= 094;ієнтів і пацієнтів літнього віку були подібними, т= 086;му необхіднісm= 0;ь у корекції дози для пац= 110;єнтів літнього віку відсутня (див. розділ «&= #1057;посіб застосуванl= 5;я та дози»).

Д&= #1110;ти. Рекомендовk= 2;на доза препарату для перорал= 00;ного застосуванl= 5;я дітям базується н = 72; фармакокінk= 7;тичному аналізі даних, отриманих від 112 дітей віком 2–12 рок&#= 1110;в зі зниженим імунітетом та 26 дітей ві&#= 1082;ом 12–17 років зі зниженим імунітетом. Застосуванl= 5;я багаторазоk= 4;их доз 3, 4, 6, 7 та 8 мг/кг 2 рази на добу внутрішньоk= 4;енно і багаторазоk= 4;их доз 4 мг/кг, 6 мг/кг та 200 мг 2 рази на доб= 091; перорально (порошок для приготуванl= 5;я суспензії для пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я) оцінювалосn= 3; під час 3 фармакокіl= 5;етичних досліджень за участю дітей. Наван= 090;ажувальні дози 6 мг/кг 2 &#= 1088;ази на добу внутрішньоk= 4;енно у перший ден= 100;, що супроводжуk= 4;алися наступними дозами 4 мг/к= 075; 2 рази на доб= 091; внутрішньоk= 4;енно та 300 мг 2 рази на добу перорально (таблетки), оцінювалисn= 3; під час одного фармакокінk= 7;тичного дослідженнn= 3; за участю дітей. У цієї категорії пацієнтів спостерігаl= 3;ася більш вираж = 77;на індивідуалn= 0;на варіабельнo= 0;сть порівняно з дорослими.=

П&= #1086;рівняння фармакокінk= 7;тичних параметрів дітей і дорослих показало, що очікувана загальна ек = 89;позиція (AUCτ) у дітей після введення навантажувk= 2;льної дози 9 мг/кг внутрішньоk= 4;енно була порівнянна = 79; AUC_τу дорослих після застосуванl= 5;я навантажувk= 2;льної дози 6 мг/кг внутрішньоk= 4;енно. AUC_τу дітей після застосуванl= 5;я підтримуваl= 3;ьних доз 4 та 8 мг/кг 2 рази на добу внутрішньоk= 4;енно була порівнянна = 79; AUC_τу дорослих після засто = 89;ування 3 та 4 мг/кг 2 рази на доб= 091; внутрішньоk= 4;енно. AUC_τу дітей після застосуванl= 5;я підтримуваl= 3;ьної дози 9 мг/кг (максимум 350 мг) 2 рази на добу перора = 83;ьно була порівнянна = 79; AUC_τу дорослих після застосуванl= 5;я 200 мг 2 рази на добу перорально. Експозиція вориконазоl= 3;у після застосуванl= 5;я дози 8 мг/кг внутрішньоk= 4;енно буде в 2 рази вищою, ніж при застосуванl= 5;і дози 9 мг/кг перорально.

В&= #1080;ща, ніж для дорослих, пі= 076;тримувальн&= #1072; доза для внутрішньоk= 4;енного застосуванl= 5;я дітям відображає більшу здатність д = 86; елімінації = 91; зв’язку з більшою масою печінки відносно маси тіла. При пероральноl= 4;у застосуванl= 5;і біодоступнo= 0;сть препарату може бути зн= 080;жена у дітей із мальабсорбm= 4;ією та дуже низь= 082;ою відносно віку масою тіла. У таких випадках рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти вориконазоl= 3; внутрішньоk= 4;енно.

Е&= #1082;спозиція вориконазоl= 3;у у більшості дітей старшого віку була порівнянноn= 2; з такою у дорослих пр = 80; однаковому режимі дозування. Однак у деяких діте = 81; старшого віку з низьк= 086;ю масою тіла спостерігаl= 3;ася нижча експо = 79;иція вориконазоl= 3;у порівняно з такою у дорослих. Схоже, що у ци&= #1093; пацієнтів метаболізм вориконазоl= 3;у подібний до такого у дітей, а не у дорослих. З огляду на фармакокінk= 7;тичний аналіз популяції діти віком 12-14 років з масою тіла менше 50 кг мають отримувати дози для дітей (див. розділ «Спо = 89;іб застосуванl= 5;я та дози»).

П = 86;рушення функції нирок. У пацієнтів із нирковою недостатніl= 9;тю від помірного д = 86; тяжкого ступеня (рівень креа= 090;иніну у сироватці крові >2,5 мг/д = 83;) відбуваєтьl= 9;я накопиченнn= 3; натрію β-циклодексm= 0;рину сульфобутиl= 3;ового ефіру (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» й «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

П&= #1086;рушення функції печінки. Після разового пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я препарату (200 мг) у пацієнтів і = 79; легким або помірним цирозом печінки (кла= 089; А та В за клас&= #1080;фікацією Чайлда — П’ю) рівень AUC був на 233 % вищим порівняно з таким у пацієнтів з нормальною функцією печінки. Порушення функції печінки не впливає на зв’язуваннn= 3; вориконазоl= 3;у з білками крові.

У ході клінічного дослідженнn= 3; багаторазоk= 4;ого застосуванl= 5;я препарату перорально рівень AUC_τ був подібни = 84; у пацієнтів = 079; помірним цирозом печ= 10;нки (клас В за класифікацo= 0;єю Чайлда–П’ю), які застосовувk= 2;ли підтримуваl= 3;ьну дозу 100 мг 2 рази на добу, і в пацієнтів з нормальною функцією печінки, які застосовувk= 2;ли по 200 мг препарату 2 рази на добу. Дані щодо фармакокінk= 7;тики препарату у пацієнтів і = 79; тяжким цирозом печінки (кла= 089; С за класифі= 082;ацією Чайлда — П’ю) відсутні (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» й «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

К = 83;інічні характерисm= 0;ики.=

П = 86;казання.=

Проф&= #1110;лактика інвазивних грибкових інфекцій пр = 80; алогенній трансплантk= 2;ції кісткового мозку у пацієнтів з високим риз = 80;ком такого ускладненнn= 3;.

Ворико&#= 1085;азол Ромфарм з = 72;стосовують дорослим і дітям для лікування:

-       &nbs= p;  інвазивнl= 6;го аспергільоk= 9;у;

-       &nbs= p;  кандидемo= 0;ї, що не супроводжуn= 8;ться нейтропеніn= 8;ю;

-       &nbs= p;  тяжких інвазивних інфекцій, сп= 088;ичинених Candid= a (включаючи= С. krusei), резистентнl= 0;х до флуконазолm= 1;;

-       &nbs= p;  тяжких грибкових інфекцій, спричинениm= 3; видами Scedosporium &#= 1110; Fusarium.

Пацієнm= 0;ам із прогресуючl= 0;ми інфекціями = 90;а інфекціями, що потенційно загрожують життю, Ворl= 0;коназол Ромфарм с = 83;ід застосовувk= 2;ти у якості стартової т = 77;рапії.

П = 88;отипоказан&#= 1085;я.

Підв&= #1080;щена чутливість до ворикона = 79;олу чи допоміжних речовин, перелічениm= 3; у розділі «Склад».

Суміснk= 7; призначеннn= 3; із субстратамl= 0; CYP3A4, терфенади = 85;ом, астемізолоl= 4;, цизапридом, пімозидом, хінідином або івабрадиноl= 4;, — оскільки підвищення концентрацo= 0;ї цих лікарсь = 82;их засобів у плазмі може призвести д = 86; подовження інтервалу QTc та рідкісни = 93; випадків шл = 91;ночкової тахікардії типу «пірует» (ди= 074;. розділ «Вза= 08;модія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Суміснk= 7; призначеннn= 3; з рифампіцинl= 6;м, карбамазепo= 0;ном, фенобарбітk= 2;лом та звіробоє = 84;, оскільки ці препарати можуть значно зниз = 80;ти концентрацo= 0;ю вориконазоl= 3;у у плазмі кро= 074;і (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Суміснk= 7; призначеннn= 3; стандартниm= 3; доз ворикон = 72;золу з ефавірензоl= 4; у дозі 400 мг один раз на день або вищ= 077; протипоказk= 2;не, — оскільки ефавіренз значно знижує концентрацo= 0;ю вориконазоl= 3;у у плазмі крові у здор= 086;вих людей при таких дозах. Вориконазоl= 3; також значно підвищує концентрацo= 0;ю ефавірензу = 74; плазмі кров= 10; (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій», = 097;одо менших доз див. розділ «&#= 1054;собливості застосуванl= 5;я»).

Суміснk= 7; призначеннn= 3; з високою дозою ритонавіру (400 мг і вище дві&#= 1095;і на день), — оск= ільки ритонавір значно знижує концентрацo= 0;ю вориконазоl= 3;у у плазмі крові у здор= 086;вих людей при ці= 081; дозі (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій», = 097;одо менших доз див. розділ «&#= 1054;собливості застосуванl= 5;я»).

Суміснk= 7; призначеннn= 3; з алкалоїдамl= 0; ріжків (ерготамін, дигідроергl= 6;тамін), які є субстр= 072;тами CYP3A4, оскільки підвищення концентрацo= 0;ї цих активни = 93; речовин у плазмі кров= 10; може призвести д = 86; ерготизму (див. розділ «&= #1042;заємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Суміснk= 7; призначеннn= 3; з сиролімусоl= 4;, — оскільки вориконазоl= 3; може значно підвищити концентрацo= 0;ю сиролімусу = 91; плазмі кров= 10; (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій»).

Суміснk= 7; призначеннn= 3; вориконазоl= 3;у з налоксего = 83;ом, субстратом CYP3= A4, — оскільки підвищення концентрацo= 0;ї налоксеголm= 1; в плазмі мож= 077; прискорити симптоми ві = 76;міни опіоїдів (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Суміснk= 7; призначеннn= 3; вориконазоl= 3;у з толваптан = 86;м, — оскільки сильні інгібітори CYP3= A4, такі як вори= 082;оназол, значно підвищують плазмові концентрацo= 0;ї толваптану (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Суміснk= 7; призначеннn= 3; вориконазоl= 3;у з лурасидоноl= 4;, — оскільки значне збільшення експозиції = 83;урасидону може призвести д = 86; серйозних п = 86;бічних реакцій (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Суміснk= 7; призначеннn= 3; з венетоклакl= 9;ом на початку л= 110;кування та на етапі титрування дози венето = 82;лаксу, — оскільки вориконазоl= 3; може значно підвищити плазмові концентрацo= 0;ї венетоклакl= 9;у та збільшит = 80; ризик розвитку синдрому лі = 79;ису пухлини (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

=

В = 79;аємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

Ворl= 0;коназол пригнічує активність та метаболі = 79;ується ізоферментk= 2;ми цитохрому P450: CYP2C= 19, CYP2C9 та CYP3A4. Інгібітори або індуктори цих ізоферм = 77;нтів здатні відповідно підвищуватl= 0; або знижувати концентрацo= 0;ї вориконазоl= 3;у у плазмі крові, а вориконазоl= 3; має потенці = 72;л підвищуватl= 0; концентраm= 4;ії у плазмі крові речовин, які метаболізуn= 2;ться цими ізоферментk= 2;ми цитохрому P450; зl= 6;крема, це стосується речовин, які метаболізуn= 2;ться CYP3A4, оскільки вориконазоl= 3; є сильним інгібітороl= 4; CYP3A4, хоча збіль= 096;ення AUC залежить від субстрату (див. таблицю нижче).

Д = 86;слідження взаємодії лікарських засобів проводили з = 72; участю здорових добровольцo= 0;в чоловічої статі, які застосовувk= 2;ли вориконазоl= 3; 200 мг 2 рази на добу перорально та багаторазоk= 4;о до досягнен = 85;я рівноважноk= 5;о стану. Отримані результати також застосовні до інших гру= 087; пацієнтів і способів застосуванl= 5;я.

В = 86;риконазол слід застосовувk= 2;ти з обережніс = 90;ю пацієнтам, які одночасно приймають і = 85;ші лікарські засоби, що пролонгуютn= 0; інтервал QT_{с.
У випадках,
коли
вориконазоl=
3;
також має по=
090;енціал
підвищуватl=
0;
концентрацo=
0;ї
у плазмі
крові
речовин, що
метаболізуn=
2;ться
ізоферментk=
2;ми
CYP3A4 (деякі
антигістамo=
0;нні
засоби, хіні=
076;ин,
цизаприд,
пімозид =
та
івабрадин),
їх одночасн
=
77;
застосуванl=
5;я
протипоказk=
2;но
(див. розділ
«Протипокаk=
9;ання»).}

Н = 80;жче у таблиці наведено інформацію щодо взаємо = 76;ії вориконазоl= 3;у й інших лікарських засобів. Нап= 088;авлення стрілок для кожного параметра фармакокінk= 7;тики базується н = 72; довірчому інтервалі 90 % геометричнl= 6;го середнього співвідношk= 7;ння.

С = 80;мволи та скорочення, використанo= 0; в таблиці, та їх значення:

↔ — знаходитьсn= 3; у межах 80–125 %;

↑ = 212; вище 80–125 %; =

↓ = 212; нижче 80–125 %; =

* — двобічні взаємодії;

AUC_=
64; — площа під кривою над дозовим інтервалом;

AUC_{t
— площа під
кривою від
часу «0» до
часу із
показником, =
097;о
визначаєтьl=
9;я;}

AUC_{0&#=
8211;∞} — площа під кривою від часу «0» до нескінченнl= 6;сті;

н/= 079; — не застосовно.

В = 79;аємодії в таблиці представлеl= 5;і в такому порядку:

п = 88;отипоказан&#= 1110;;

т= 10;, які потребують корекції дози і ретельного = 82;лінічного та/або біологічноk= 5;о моніторингm= 1;; ті, які не мають суттєвої фармакокінk= 7;тичної взаємодії, але можуть представляm= 0;и клінічний інтерес.=

Активн= ;а речовина <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk121842937'>[механізм взаємодії]

Взаємо= ;дія

Середн= ;є геометричн&#= 1077; змін, %

Рекоме= ;ндації щодо одночасног&#= 1086; застосуван&#= 1085;я

Астемізол, цизаприд, пімозид, хінідин, терфенадин та івабрадин

[субс= ;трати CYP3A4]

Х= ;оча відповідні дослідженн= 103; не проводил&#= 1080;ся, підвищення концентрац= 110;й цих речовин &= #1091; плазмі крові може призводити до подовжен&#= 1085;я інтервалу QT_&#=
1089;і рідко — до розвитку шлуночково= 111; тахікардії типу «пірует»

Пр= ;отипоказан = 86; (див. розділ «Протипока= 079;ання»)

К= ;арбамазепі = 85; та барбітурат= 080; тривалої ді&#= 1111; (нап= 088;иклад фенобарбіт= 072;л, мефобарбіт= 072;л) [пот= 091;жні індуктори CYP450]

Незважаючи на відсутніст= 100; відповідни= 093; досліджень, вірогідно, що карбамаз&#= 1077;пін та барбітурат= 080; тривалої дії можуть з&= #1085;ачно знижувати концентрац= 110;ї вориконазо= 083;у у плазмі крові

Пр= ;отипоказан = 86; (див. розділ «Протипока= 079;ання»)

Е= ;фавіренз (ненуклеози&#= 1076;ний інгібітор зворотної транскрипт= 072;зи)

[o= 0;ндуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4]

&= nbsp;

400 мг 1 раз на добу одночасно з вориконазо= 083;ом у дозі 200 мг 2 рази на добу*

&= nbsp;

300 мг 1 раз на добу одночасно з 4= 00 мг вориконазо= 083;у 2 рази на добу*

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

C_=
max ефавірензу ↑ 38 %

AUC_τ ефавірензу ↑ 44 %

C_max вориконазо= 083;у ↓ 61 %

AUC_τ вориконазо= 083;у ↓ 77 %

П= ;орівняно з 600 мг ефавірензу 1 раз на добу:=

C_max ефавірензу ↔

AUC_τ ефавірензу ↑ 17 %

Порівняно із 200 мг вориконазо= 083;у 2 рази на доб&= #1091;:

C_max вориконазо= 083;у ↑ 23 %

AUC_τ вориконазо= 083;у ↓ 7 %

&= nbsp;

Од&#= 1085;очасне застосуван= 085;я стандартни= 093; доз ворикон&#= 1072;золу з ефавірензо= 084; у дозі 400 мг 1 раз на добу чи вище протипоказ= 072;но (див. розділ «Протипока= 079;ання»)

При одночасном= 091; застосуван= 085;і вориконазо= 083;у й ефавірензу підтримува&#= 1083;ьну дозу вориконазо= 083;у слід збільшити до 400 мг 2 рази на добу, а дозу ефавірензу слід зменши&#= 1090;и до 300 мг 1 раз на добу. Після відміни вориконазо= 083;у слід повернутис= 103; до початкової дози ефавірензу (див. розділ= и «Спосіб застосуван= 085;я та дози» і «О= собливості застосуван= 085;я»)

Алкалоїди ріжків (напр&= #1080;клад ерготамін та дигідроерг= 086;тамін)

[субс= ;трати CYP3A4]

Х= ;оча відповідні дослідженн= 103; не проводилис= 103;, вориконазо= 083; може підвищуват= 080; концентрац= 110;ї алкалоїдів ріжків у пла&= #1079;мі крові і призводити до розвитку ерготизму

Пр= ;отипоказан = 86; (див. розділ «Протипока= 079;ання»)

Лурасидон<= /o:p>

[субl= 9;трат CYP3A4]

Хоча це не вивчалося, вориконазо= 083;, ймовірно, значно підв&#= 1080;щує концентрац= 110;ю лурасидону в плазмі кро&= #1074;і.

Протип= 086;казано (див. розділ «Протипока= 079;ання»)

Нал= 086;ксегол

[суб= 089;трат CYP3A4]

Хоча дослідженн= 103; не проводи = 83;и, імовірно, що вориконазо= 083; може спричинити значне підв&#= 1080;щення концентрац= 110;ї налоксегол= 091; в плазмі

Протип= 086;казано (див. розділ «Протипока= 079;ання»)

Рифабm= 1;тин

[]300 мг 1 раk= 9; на добу

300 мг 1 раk= 9; на добу (одночасно з вориконазо= 083;ом 350 мг 2 рази на добу*)

300 мг 1 раk= 9; на добу (одночасно з вориконазо= 083;ом 400 мг 2 рази на добу*)

C_max ворикон = 72;золу ↓ 69 %

AUC_τ вориконазо= 083;у ↓ 78 %

Порівняно із 200 мг вориконазо= 083;у 2 рази на доб&= #1091;:

C_max вориконазо= 083;у ↓ 4 %

AUC_τ вориконазо= 083;у ↓ 32 %

C_=
max рифабутину ↑ 195 %

AUC_τ рифабутину ↑ 331 %

Порівняно із 200 мг вориконазо= 083;у 2 рази на доб&= #1091;:

C_=
max вориконазо= 083;у ↑ 104 %

AUC_τ вориконазо= 083;у ↑ 87 %

&= nbsp;

Сл&#= 1110;д уникати одночасног= 086; застосуван= 085;я вориконазо= 083;у і рифабутину, якщо тільки користь не переважає ризик.

Підтримув&#= 1072;льна доза вориконазо= 083;у може бути підвищена до 5 мг/кг внутрішньо= 074;енно 2 рази на добу або з 200 l= 4;г до 350 мг перор= ;ально 2 рази на добу (від 100 мk= 5; до 200 мг перор= ;ально 2 рази на добу у пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг) (див. розділ «Спосіб застосуван= 085;я та дози»).

При одночасном= 091; застосуван= 085;і рифабутину &#= 1110; вориконазо= 083;у рекомендов= 072;но проводити р&#= 1077;тельний моніторинг показників загального аналізу крові та поб&= #1110;чних реакцій, пов’язаних із рифабутино= 084; (таких як увеїт)

Р= ;ифампіцин (600 мг 1 раз на добу)

[пот= 091;жний індуктор CYP450]

C_max вориконазо= 083;у ↓ 93 %

AUC_τ вориконазо= 083;у ↓ 96 %

Пр= ;отипоказан = 86; (див. розділ «Протипока= 079;ання»)

Р= ;итонавір (інгібітор протеаз)

[l= 7;отужний індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4]

&= nbsp;

В= ;исокі дози

(400 мг 2 рази на добу)

&= nbsp;

Н= ;изькі дози

(100 мг 2 рази на добу)*

C_max та AUC_τ ритонавіру ↔

C_=
max вориконазо= 083;у ↓ 66 %

AUC_τ вориконазо= 083;у ↓ 82 %

&= nbsp;

C_=
max ритонавіру ↓ 25 %

AUCτ ритонавіру ↓ 13 %

C_max вориконазо= 083;у ↓ 24 %

AUC_τ вориконазо= 083;у ↓ 39 %

Одночk= 2;сне застосуван= 085;я вориконазо= 083;у та високих доз ритонавіру (400 мг і вище 2 рази на добу) протипоказ= 072;но (див. розділ «Протипока= 079;ання»).

Одночk= 2;сного застосуван= 085;я вориконазо= 083;у і низьких доз ритонавіру (100 мг 2 рази нk= 2; добу) слід уникати, якщо тільки користь не переважає ризик

Звіробій

[<= /i>індуктор CYP450; індуктор

P-глікопрот&= #1077;їну]<= /i>

300 мг тричі н = 72; добу (одночасне застосуван= 085;я із 400 мг вориконазо= 083;у разово)

У незалежном= 091; опублікова= 085;ому дослідженн= 110; AUC_0-∞ вориконазо= 083;у ↓ 59 %

Пр= ;отипоказан = 86; (див. розділ «Протипока= 079;ання»)

Тол= 074;аптан

[<= /i>субстрат CYP3A4]<= /i>

Хоча відповідні клінічні дослідженн= 103; не проводил&#= 1080;, імовірно, що вориконазо= 083; може значно підвищуват= 080; плазмові концентрац= 110;ї толваптану

Протип= 086;казано (див. розділ «Протипока= 079;ання») Якщо не можна уникнути одночасног= 086; застосуван= 085;я вориконазо= 083;у і толваптану, рекомендує= 090;ься зменшити дозу толваптану

В= ;енетоклакс

[суб= 089;трат CYP3A]

Х= ;оча дослідженн= 103; не проводили, вориконазо= 083;, імовірно, суттєво підвищує концентрац= 110;ї венетоклак= 089;у в плазмі.

Одночk= 2;сне застосуван= 085;я вориконазо= 083;у протипоказ= 072;не на початку лікування та під час фази титрування дози венетоклак= 089;у (див. розділ «Протипока= 079;ання») Необхідно зменшувати дозу венетоклак= 089;у, як зазначено в інструкції із застосуван= 085;я венетоклак= 089;у, під час рег= 091;лярного = 97;оденного прийому; рекомендує= 090;ься ретельний моніторинг ознак токсичност= 110;.

Флукон&= #1072;зол (200 мг 1 раз на добу)

[інгібі&= #1090;ор CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4] =

C_max вориконазо= 083;у ↑ 57 %

AUC_τ вориконазо= 083;у ↑ 79 %

C_max флуконазол= 091; — н/з

AUC_τ флуконазол= 091; — н/з

Не встановлен= 086;, яке зниження дози та/або частоти застосуван= 085;я вориконазо= 083;у і флуконазол= 091; необхідне для уникнення цього ефекту. При застосуван= 085;і вориконазо= 083;у безпосеред= 085;ьо після флуконазол= 091; рекомендує= 090;ься проводити моніторинг побічних реакцій, пов’язаних із вориконазо= 083;ом

Фенітl= 6;їн

[]300 мг 1 раз на добу

300 мг 1 раз на добу (одночасно з = 400 мг вориконазо= 083;у 2 рази на добу)*

C_max вориконазо= 083;у ↓ 49 %

AUC_τ ворикон= ;азолу ↓ 69 %

C_=
max фенітоїну ↑ 67 %

AUC_τ фенітоїну ↑ 81 %

Порівняно із 200 мг вориконазо= 083;у 2 рази на доб&= #1091;:

C_max вориконазо= 083;у ↑ 34 %

AUC_τ вориконазо= 083;у ↑ 39 %

Слід уникати одночасног= 086; застосуван= 085;я вориконазо= 083;у і фенітоїну, якщо тільки користь не переважає ризик.

Рекомk= 7;ндовано проводити ретельний контроль рівня феніт&#= 1086;їну в плазмі крові

Фенітl= 6;їн можна застосовув= 072;ти одночасно з вориконазо= 083;ом за умови підвищення під= 090;римувально&= #1111; = 76;ози вориконазо= 083;у до 5 мг/кг внутрішньо= 074;енно 2 рази на добу або з 200 мг до 400 мг перорально 2 рази на добу (зі 100 мг до 200 мг перор= ;ально 2 рази на добу — для пацієнтів із масою тіла нижче 40 кг) (див. розділ «Спосіб застосуван= 085;я та дози»)

Летерl= 4;овір

(індуктор CYP2C9 і CYP2C19)

C_max= вориконазо= 083;у ↓ 39 %

AUC_0=
-12 вориконазо= 083;у ↓ 44 %

C_=
12 вориконазо= 083;у ↓ 51 %

Якщо н = 77; можна уникнути одночасног= 086; застосуван= 085;я вориконазо= 083;у і летермовір= 091;, необхідний моніторинг щодо можлив&#= 1086;ї втрати ефективнос= 090;і вориконазо= 083;у

Хоча дос= 083;ідження не проводили, ймовірно, підвищує концентрац= 110;ю гласдегібу в плазмі крові і збіл&= #1100;шує ризик подовження інтервалу QTc.=

Якщо не можна уникнути одночасног= 086; застосуван= 085;я, рекомендує= 090;ься часте ЕКГ-&#= 1084;оніторуван= ня (див. роз= 076;іл «Осо&#= 1073;ливості застосуван= 085;я»)

Хоча дос= 083;ідження не проводили, вориконазо= 083; може підвищуват= 080; концентрац= 110;ю інгібіторі= 074; тирозинкін= 072;зи, що метаболізу= 102;ться CYP3A4, у плазмі крові.

Якщо одночасног= 086; застосуван= 085;я не уникнути, рекомендує= 090;ься зменшити дозу інгібітора тирозинкін= 072;зи (див. розділ «Особ&= #1083;ивості застосуван= 085;я»)

Антикl= 6;агулянти

Варфарин <= /span>

(разова доз = 72; 30 мг варфарину одночасно з 300 мг ворикон= азолу 2 рази на добу)

[субстрат CYP2C9]

Інші пероральні кумарини, (та= кі як фенпрокумо= 085;, аценокумар= 086;л)

[субст = 88;ати CYP2C9 та CYP3A4]<= /span>

М= ;аксимально протромбін= 086;вий час збільшував= 089;я приблизно вдвічі

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

Х= ;оча відповідні дослідженн= 103; не проводил&#= 1080;, вориконазо= 083; може підвищуват= 080; плазмові ко&#= 1085;центрації кумаринів і таким чином спричинити подовження протромбін= 086;вого часу

Рекомk= 7;ндується ретельно контролюва= 090;и протромбін= 086;вий час та інші відповідні показники згортання крові і відповідно коригувати дози антикоагул= 103;нтів

Іва= 082;афтор

[субстр= ат CYP3A4]

Х= ;оча дослідженн= 103; не проводи = 83;и, імовірно, що&= nbsp;вориконазо= л може підвищуват= 080; плазмові концентрац= 110;ї івакафтору і при цьому зростатиме ризик побічних ефектів

Рекомk= 7;ндовано зниження дози івакафтору

Бензоk= 6;іазепіни,

[]=

У незалежнl= 6;му опублікова= 085;ому дослідженн= 110;

AUC_0–∞ мідазоламу ↑ ≈ 3,7 рази

У незалежном= 091; опублікова= 085;ому дослідженн= 110;

C_max мідазол = 72;му ↑= ; в 3,8 рази

AUC_0–∞ мідаз = 86;ламу ↑= ; ≈ 10,3 раза

Хоча відповідні клінічні дослідженн= 103; не проводил&#= 1080;, імовірно, що вориконазо= 083; може підвищ&#= 1091;вати плазмові концентрац= 110;ї бензодіазе= 087;інів, що метаболізу= 102;ться CYP3A4, та призводити &#= 1076;о подовження седативног= 086; ефекту

Слід розглянути можливість зниження дози бензодіазе= 087;інів

Імуносупр= 077;санти

[<= /i>субстрати CY= P3A4]<= /i>

Сиролімус

(разова доза 2 мг)

Еверол= 110;мус

[т&= #1072;кож субстрат P<= span lang=3DRU style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-language:AR-SA'>-gP<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk121842937'>]

&nbs= p;

Циклоспор= 080;н

(при застосуван= 085;і реципієнта= 084;, які знаходя&#= 1090;ься у стабільном= 091; стані після трансплант= 072;ції нирок та постійно застосовую= 090;ь циклоспори= 085;)

Такроl= 3;імус

(разов = 72; доза 0,1 мг/кг)

У незалежном= 091; опублікова= 085;ому дослідженн= 110;:

C_=
max сиролімусу ↑ у 6,6 раза, AUC_{0-∞<=
/sub>
сиролімусу
↑ в}

11 разів

&= nbsp;

Хоча це не вивчалося, вориконазо= 083;, ймовірно, значно підвищує концентрац= 110;ю еверолімус= 091; в плазмі крові.

&= nbsp;

C_=
max циклоспори= 085;у ↑ 13 %

AUCτ циклоспори= 085;у ↑ 70 %

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

C_=
max такролімус= 091; ↑ 117 %

AUCt такролімус= 091; ↑ 221 %

&= nbsp;

Од&#= 1085;очасне застосуван= 085;я <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk121842937'>ворико= 085;азолу і сиролімус&#= 1091; протиl= 7;оказано (див. розділ «Протипока= 079;ання»)

Од&#= 1085;очасне застосуван= 085;я вориконазо= 083;у та еверолім&#= 1091;су не рекомендує= 090;ься, оскільки оч&#= 1110;кується, що вориконазо= 083; значно збільшить концентрац= 110;ю еверолімус= 091; (див.розділ «= Особливостo= 0; застосуван= 085;я»).

На початку терапії вориконазо= 083;ом пацієнтам, які вже застосовую= 090;ь циклоспори= 085;, рекомендує= 090;ься зниження дози циклоспори= 085;у в 2 рази та ретельне спостереже= 085;ня за його рівн&= #1077;м. Підвищений рівень циклоспори= 085;у асоціюєтьс= 103; з нефротокси= 095;ними ефектами. <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk121842937'>Піс= 083;я відміни вориконазо= 083;у слід ретельно контролюва= 090;и рівень циклоспори= 085;у, і якщо потрібно — підвищити його дозу.

На початку терапії вориконазо= 083;ом пацієнтам, які вже застосовую= 090;ь такролімус, рекомендує= 090;ься зниження дози такролімус= 091; до третини від початко&#= 1074;ої дози та ретельний моніторинг рівня такролімус= 091;. Підвищений рівень такролімус= 091; асоціювавс= 103; із нефротокси= 095;ними ефектами. <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk121842937'>Піс= 083;я відміни вориконазо= 083;у слід ретельно контролюва= 090;и рівень циклоспори= 085;у, і якщо потрібно — підвищити його дозу.

Опіатl= 0; тривалої дії

[]=

Оксикl= 6;дон (10 мг разово)

У незалежном= 091; опублікова= 085;ому дослідженн= 110;:

C_=
max оксикодону ↑ у 1,7 раза

AUC0-∞ оксикодону ↑ у 3,6 раза

Сл&#= 1110;д розглянути можливість зниження дози оксикодону та інших опіатів тривалої дії, що метаболізу= 102;ться CYP3A4 (наприклад гідрокодон= 091;).

Ре&#= 1082;омендуєтьс= я ретельний та частий моніторинг побічних реакцій, асоційован= 080;х з опіатами.

Метадон

(32–100 мг 1 раз на добу)

[суб= 089;трат CYP3A4]

C_=
max R-метадону (активного) ↑= 31 %

AUCτ R-метадону (активного) ↑= 47 %

C_=
max S-метадону ↑ 65&nbs= p;%

AUCτ S-метадону ↑ 103&nb= sp;%

Рекомk= 7;ндується постійний нагляд щодо розвитку побічних реакцій та токсичних ефектів, асоційован= 080;х із підвищеним= 080; плазмовими концентрац= 110;ями метадону, включаючи п&#= 1086;довження інтервалу QT. Може бути необхідним зниження дози метадо&#= 1085;у.

Нестеl= 8;оїдні протизапал= 100;ні препарати (НПЗП)

[]=

Ібупрl= 6;фен (400 мг разово)=

Диклоm= 2;енак (50 мг разово)

&= nbsp;

&= nbsp;

C_=
max S-ібупрофену ↑ 20 %

AUC0-∞ S-ібупрофену ↑ 100 %

&= nbsp;

C_=
max диклофенак= 091; ↑ 114 %

AUC0-∞ диклофенак= 091; ↑ 78 %

Ре&#= 1082;омендуєтьс= я частий моніторинг щодо розвит&#= 1082;у побічних реакцій та проявів токсичност= 110;, пов’язаних із НПЗП. Може бути необхі&#= 1076;но знизити дози НПЗП.

Омепрk= 2;зол ()*

[інгіб= 10;тор CYP2C19; субстрат CYP2C19 та CYP3A4]

C_=
max омепразолу ↑ 116 %

AUCτ омепразолу ↑ 280 %

C_=
max вориконазо= 083;у ↑ 15 %

AUCτ вориконазо= 083;у ↑ 41 %

М= ;етаболізм інших інгібіторі= 074; протонної п&#= 1086;мпи, що є субстратам= 080; CYP2C19, також може пригнічува= 090;ися вориконазо= 083;ом, що може призвести до підвищення їх концентрац= 110;й у плазмі крові

Ко&#= 1088;екція дози вориконазо= 083;у не рекомендує= 090;ься.

На початку терапії вориконазо= 083;ом пацієнтам, які вже застосовую= 090;ь омепразол (40 мг або вище= ;), рекомендує= 090;ься зниження дози омепра&#= 1079;олу вдвічі.

Перорk= 2;льні контрацепт= 080;ви*

[субс= ;трати CYP3A4, інгібітори CYP2C19]

Норети&= #1089;терон/етинo= 0;лестрадіол

(1 мг / 0,035 м= г 1 раз на добу)=

C_=
max етинілестр= 072;діолу ↑ 36 %

AUCτ етинілестр= 072;діолу ↑ 61 %

C_=
max норетистер= 086;ну ↑ 15 %

AUCτ норетистер= 086;ну ↑ 53 %

C_=
max вориконазо= 083;у ↑ 14 %

AUCτ вориконазо= 083;у ↑ 46 %

Ре&#= 1082;омендуєтьс= я частий моніторинг щодо розвитку побічних реакцій, пов’язаних із застосуван= 085;ям пероральни= 093; контрацепт= 080;вів та вориконазо= 083;у.

Опіати короткої дії

[<= /i>субстрати CY= P3A4]<= /i>

Альфентан= 110;л

(20 мкг/кг разово, одночасно з налоксоном)

Фентаніл

(5 мкг/кг разово)

У незалежном= 091; опублікова= 085;ому дослідженн= 110;:

AUC0-∞ альфентані= 083;у ↑ у 6 разів

У незалежном= 091; опублікова= 085;ому дослідженн= 110;:

AUC0-∞ фентанілу ↑ в 1,34 раза

Сл= ;ід розглянути можливість зниження дози альфентані= 083;у, фентанілу та інших структурно подібних до альфентані= 083;у опіатів короткої дії, що метаболізу= 102;ться CYP3A4 (наприклад суфентаніл= 091;).

Ре= ;комендуєть = 89;я тривалий і частий моніторинг щодо пригніченн= 103; дихання та побічних реакцій, асоційован= 080;х із застосуван= 085;ям опіатів.

Статиl= 5;и () <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk121842937'>

[]=

Х= ;оча відповідні клінічні дослідженн= 103; не проводил&#= 1080;, вориконазо= 083;, ймовірно, здатний під&#= 1074;ищувати плазмові рівні статинів, які метабол&#= 1110;зуються CYP3A4, що може призводити до рабдоміо&#= 1083;ізу

Як&#= 1097;о не можна уникнути одночасног= 086; застосуван= 085;я вориконазо= 083;у зі статинам&#= 1080;, що метаболізу= 102;ться CYP3A4, рекоменду&#= 1108;ться розглянути можливість зниження дози статин&#= 1110;в.

Похідl= 5;і сульфонілс= 077;човини () <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk121842937'>

[]<= /span>

Х= ;оча відповідні дослідженн= 103; не проводил&#= 1080;, вориконазо= 083; може підвищуват= 080; рівень похідних сульфонілс= 077;човини у плазмі кро&= #1074;і і, таким чином, спричиняти гіпоглікем= 110;ю

Не&#= 1086;бхідний ретельний моніторинг рівня глюко&#= 1079;и в крові. Рекомендує= 090;ься розглянути доцільніст= 100; зниження дози похідних сульфонілс= 077;човини.

Алкалl= 6;їди барвінку (на&#= 1087;риклад вінкристин та вінбластин) <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk121842937'>

[]<= /span>

Х= ;оча відповідні клінічні дослідженн= 103; не проводил&#= 1080;, відомо, що вориконазо= 083; може підвищ&#= 1091;вати рівень алкалоїдів барвінку у плазмі крові та призводити до розвитку нейротокси= 095;них ефектів

Ре&#= 1082;омендуєтьс= я розглянути доцільніст= 100; зниження дози алкалоїдів барвінку.

І= ;нші інгібітори ВІЛ-протеаз&#= 1080; (нап= 088;иклад саквінавір, ампренавір та нелфінав&#= 1110;р)* [субстрати т= ;а інгібітор= 080; CYP3A4]

Клінічні дослідженн= 103; не проводилис= 103;. Результати дос= 083;іджень in vitro свідчать про те, що вориконазо= 083; може пригнічува= 090;и метаболізм інгібіторі= 074; ВІЛ-протеаз&#= 1080;, а метаболіз&#= 1084; вориконазо= 083;у може пригнічува= 090;ися інгібітора= 084;и ВІЛ-протеаз&#= 1080;

Ре&#= 1082;омендуєтьс= я ретельний моніторинг пацієнтів щодо будь-яких проявів токсичност= 110; цих препаратів та/або відсутност= 110; ї&#= 1093; ефективнос= 090;і; може потребуват= 080;ся корекція дози

І= ;нші ненуклеози= 076;ні інгібітори зворотної транскрипт= 072;зи (ННІЗТ) (напри= ;клад делавірдин, невірапін)* [= 089;убстрати та інгібітори CY= P3A4 або індуктори CYP450]

Клінічні дослідженн= 103; не проводили. <= /span>Дос= 083;ідження іn vitro свідчать про те, що метаболізм вориконазо= 083;у може пригнічува= 090;ися ННІЗТ, а вори= коназол може пригнічува= 090;и метаболізм ННІЗТ. За результата= 084;и досліджень впливу ефавірензу на вориконазо= 083; можна припу&#= 1089;тити, що метаболізм вориконазо= 083;у може бути індуковани= 081; ННІЗТ

Ре&#= 1082;омендуєтьс= я ретельний моніторинг пацієнтів щодо будь-як&= #1080;х проявів токсичност= 110; цих препаратів та/або відсутност= 110; їх <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: RU'>ефективнос= ;ті; може потребуват= 080;ся корекція дози

Тре= 090;иноїн

[Суб&#= 1089;трат CYP3A4]

Хо&= #1095;а досліджен&#= 1085;я не проводили, вориконазо= 083; може підвищуват= 080; концентрац= 110;ю третиноїну та збільшуват= 080; ризик побічних реакцій (псевдопухл&#= 1080;на головного мозку, гіпер&= #1082;альціємія)

Рекоме= 085;дується корекція дози третиноїну під час лікування вориконазо= 083;ом та після його припинення

Циметидин (400&= nbsp;мг 2 рази на добу)

[неспецифіm= 5;ний інгібітор CYP450 підвищує рН шлункового соку]

C_=
max вориконазо= 083;у ↑ 18 %

AUCτ вориконазо= 083;у ↑ 23 %

Не вимагає корекції дози

Дигокl= 9;ин (0,25 м= 075; 1 раз на добу)=

[

C_=
max дигоксину ↔

AUC_τ дигоксину ↔

Не вимагає корекції дози

І= ;ндинавір (800 мг 3 рази на &#= 1076;обу)

[інг= 110;бітор та субстрат CYP3A4]

C_=
max вориконазо= 083;у ↔

AUC_τ вориконазо= 083;у ↔

C_=
max індинавіру ↔

AUC_τ індинавіру ↔

Не вимагає корекції дози

А= ;нтибіотики групи макролідів

Е= ;ритроміцин (1 г 2 рази на добу)

[інг= 110;бітор CYP3A4]

&= nbsp;

А= ;зитроміцин

(500&n= bsp;мг 1 раз на добу)=

&= nbsp;

C_=
max і AUC_τ вориконазо= 083;у ↔

C_=
max і AUC_τ вориконазо= 083;у ↔

&= nbsp;

Д= ;ія вориконазо= 083;у на еритроміци= 085; чи азитромі&#= 1094;ин невідома

Не вимагає корекції дози

Мікофk= 7;нолова кислота (1 г однократно) <= o:p>

[]

C_=
max та AUC_t мікофеноло= 074;ої кислоти ↔

Не вимагає корекції дози

Кортиl= 2;остероїди

Преднo= 0;золон (60 мг однократно)

[]=

C_=
max преднізону ↑ 11 %

AUC_0-∞ преднізону ↑ 34 %

Не вимагає корекції дози.

За станом пацієнтів, які проходять довготрива= 083;е лікування вориконазо= 083;ом і кортикос = 90;ероїдами (у тому числі інгаляційн= 080;ми, наприклад б&#= 1091;десонідом та інтрана = 79;альними кортикосте= 088;оїдами), слід уважно спостеріга= 090;и щодо дисфункції кори надниркови= 093; залоз як під час лікування вориконазо= 083;ом, так і після й= ого завершення (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)

Р= ;анітидин (150 мг 2 рази на добу)

[під= 074;ищує рН шлункового соку]

C_=
max та AUC _τ вориконазо= 083;у ↔

Не вимагає корекції дози

Ф= ;луклоксаци = 83;ін

[o= 0;ндуктор CYP450]

П= ;овідомляло = 89;я про значне зниження концентрац= 110;ї вориконазо= 083;у в плазмі крові.

Як&#= 1097;о неможливо уникнути одночасног= 086; застосуван= 085;я вориконазо= 083;у з флуклоксац= 080;ліном, слід стежити за потенційно= 102; втратою ефективнос= 090;і вориконазо= 083;у (наприклад, шляхом моніторинг= 091; терапевтич= 085;их препаратів); може знадобитис= 103; збільшення дози вориконазо= 083;у.

О = 89;обливості застосуванl= 5;я.

Г&= #1110;перчутливі= ;сть

В&= #1086;риконазол Ромфарм слі = 76; застосовувk= 2;ти з обережністn= 2; пацієнтам і = 79; гіперчутлиk= 4;істю до інших азолів (д= ив. розділ «Побічні реакції»).

Т&= #1088;ивалість застосуванl= 5;я

В&= #1086;риконазол Ромфарм не слід застосовувk= 2;ти внутрішньоk= 4;енно довше ніж 6 місяців.=

С&= #1077;рцево-судиl= 5;на система=

В&= #1086;риконазол асоціюєтьсn= 3; з подовженняl= 4; інтервалу QT_=
89;. При застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у рідко спост = 77;рігалися випадки шлуночковоo= 1; тахікардії типу «пірует» у пацієнтів і = 79; такими факт = 86;рами ризику, як кардіотоксl= 0;чна хіміотерапo= 0;я в анамнезі, кардіоміопk= 2;тія, гіпокаліємo= 0;я та одночасн = 72; терапія лікарськимl= 0; засобами, що можуть спри= 03;ти розвитку зазначеногl= 6; вище стану. В&#= 1086;риконазол слід застосовувk= 2;ти з обережніс = 90;ю пацієнтам і = 79; потенційно проаритмічl= 5;ими станами, такими як:

§ вроk= 6;жене або набуте подовження = 10;нтервалу QT_с;

§ карk= 6;іоміопатія, особливо пр = 80; наявності с = 77;рцевої недостатноl= 9;ті;

§ синm= 1;сова брадикардіn= 3;;

§ наяk= 4;ність симптомних аритмій;=

§ однl= 6;часне застосуванl= 5;я лікарських засобів, які можуть подовжуватl= 0; інтервал QT_с. С&= #1083;ід здійснюватl= 0; моніторинг таких елект = 88;олітних порушень, як гіпокаліємo= 0;я, гіпомагнієl= 4;ія та гіпокальціn= 8;мія, і в разі необхідносm= 0;і проводити ї = 93; корекцію перед початком застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у та впродовж лікування (див. розділ «Спос= 110;б застосуванl= 5;я та дози»). З участю здорових добровольцo= 0;в було провед = 77;но дослідженнn= 3; впливу на інтервал QT_{с
однократноk=
5;о
застосуванl=
5;я
вориконазоl=
3;у
в дозах, що до
4 разів
перевищуваl=
3;и
звичайну
добову дозу.
У жодного
учасника
дослідженнn=
3;
тривалість
цього
інтервалу н
=
77;
перевищуваl=
3;а
потенційно
клінічно
значущого п
=
86;рога
500 мс (див.
розділ «Фармакодин=
;аміка»).}

Реаl= 2;ції, пов’язані і = 79; введенням препарату шляхом інфузії

У пацієнтів спостерігаl= 3;ися реакції, які пов’язують із введення = 84; препарату шляхом інфу = 79;ії, головним чином припливи та нудота. Залежно від тяжкості симптомів слід розгля = 85;ути можливість припинення терапії (див. розділ «По = 73;ічні реакції»).

Гепk= 2;тотоксичні= 089;ть<= /p>
У ході клінічних досліджень при застосу = 74;анні вориконазоl= 3;у спостерігаl= 3;ися серйозні реакції з боку печінк = 80; (включаючи клінічно виражений гепатит, холестаз та фульмінантl= 5;у печінкову недостатніl= 9;ть, у тому числі з летальним наслідком). Реакції з боку печінк = 80; спостерігаl= 3;ися у першу черг= 091; у пацієнтів із тяжкими супутніми захворюванl= 5;ями (особливо пр= 080; злоякісних захворюванl= 5;ях крові). Транз&#= 1080;торні реакції з боку печінк = 80;, включаючи гепатит та жовтяницю, спостерігаl= 3;ися у пацієнтів, у яких не було інших ідентифікоk= 4;аних факторів ризику. Порушення функції печінки бул = 80; оборотними = 10; зазвичай зникали піс = 83;я відміни терапії (див. розділ «По = 73;ічні реакції»).

Монo= 0;торинг функцій печінки<= /p>
П&= #1072;цієнтів, які застосовуюm= 0;ь Вориконазоl= 3; Ромфарм, слі= 076; регулярно оглядати щодо гепатотоксl= 0;чності. Спостережеl= 5;ня за пацієнтами повинно включати лабораторнm= 1; оцінку функцій печінки (зок= 088;ема визначення рівнів аспартатамo= 0;нотрансфер= 072;зи [АСТ] та аланінамінl= 6;трансфераз= 080; [АЛТ])) на початку застосуванl= 5;я препарату В = 86;риконазол Ромфарм та щонайменше 1 раз на тиждень протягом пе = 88;шого місяця лікування. Тривалість лікування має бути настільки короткою, наскільки ц = 77; можливо, однак, якщо з огляду на оцінку співвідношk= 7;ння «ризик — користь» лікування продовжуєтn= 0;ся (див. розділ «Спос= 110;б застосуванl= 5;я та дози»), ча&= #1089;тота моніторингm= 1; може бути зменшеною д = 86; 1 разу на місяць за умови відсутностo= 0; змін у результатаm= 3; печінкових проб.

Я&= #1082;що результати печінкових проб демонс = 90;рують значуще підвищення, застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Вори = 82;оназол Ромфарм слі = 76; припинити, з= 072; винятком випадків, коли резуль = 90;ати медичної оцінки співвідношk= 7;ння «ризик — користь» об= 69;рунтовують продовженнn= 3; застосуванl= 5;я препарату.=

К&= #1086;нтроль функції печінки необхідно проводити я = 82; у дітей, так і у дорослих.

Серl= 1;озні побічні реакції з боку шкіри=

Фототоксиm= 5;ність. Засm= 0;осування л&= #1110;карського засобу Вор = 80;коназол Ромфарм додатково пов’язувалl= 0; з появою таких реакц= 10;й фототоксичl= 5;ості, як веснянки, лентиго, актинічний кератоз та псевдопорфo= 0;рія. Усім пацієн = 90;ам, включаючи дітей, під час застосу = 74;ання л&= #1110;карського засобу Вор = 80;коназол Ромфарм рекомендуєm= 0;ься уникати впливу прямих соня = 95;них променів, носити захисний одяг та кори= 089;туватися сонцезахисl= 5;им засобом з ви= 089;оким фактором захисту (SPF).<= /span>

П = 83;оскоклітин&#= 1085;а карцинома шкіри (SCC). Сере&= #1076; пацієнтів, у яких було зафіксованl= 6; плоскоклітl= 0;нну карциному шкіри (вl= 2;лючаючи шкірні SCC або хворобу Боуена), булl= 0; пацієнти, як= 110; раніше мали прояви реак = 94;ій фототоксичl= 5;ості. У випадку появи реакц= 10;й фототоксичl= 5;ості необхідно провести мі = 78;дисципліна&#= 1088;ні консультацo= 0;ї лікарів, при= 087;инити застосуванl= 5;я л&= #1110;карського засобу Вори&= #1082;оназол Ромфарм, а також розглянути можливість застосуванl= 5;я інших протигрибкl= 6;вих засобів і направити пацієнта до дерматологk= 2;. Якщо лікува = 85;ня препаратом = 42;ориконазол Ромфарм продовжуєтn= 0;ся, лікар-дерма = 90;олог має система = 90;ично та регулярн = 86; оглядати пацієнта з метою раннього виявлення і лікування можливих передраковl= 0;х уражень. У разі виявлення передраковl= 0;х уражень шкі = 88;и або плоскоклітl= 0;нної карциноми застосуванl= 5;я л&= #1110;карського засобу Вори&= #1082;оназол Ромфарм необхідно припинити (див. розділ «Довготривk= 2;ле лікування» нижче).

Тяжкі побічні реакції з боку шкіри. При застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у повід= ;омлялося про випадки тяжких побічних ре = 72;кцій з боку шкіри, таких як синдром Сті = 74;енса— Джонсона (СС= 044;), токсичний епідермальl= 5;ий некроліз (ТЕН) та медикам= ;ентозна реакція з ео= 079;инофілією і сис = 90;емними проявами (DRESS-с = 80;ндром), що можуть бути небезпечниl= 4;и для життя аб= 086; летальними. За станом пацієнтів з проявами ви = 89;ипу необхідно ретельно спостерігаm= 0;и і припинити застосуванl= 5;я препарату В = 86;риконазол Ромфарм у випадку наявності ознак прогресу захворюванl= 5;я.

Явища з боку наднирковиm= 3; залоз

Повідоl= 4;лялося про оборотн= 10; випадки над = 85;иркової недостатноl= 9;ті у пацієнтів, які отримув = 72;ли азоли, у тому числі вориконазоl= 3;. Повідомлялl= 6;ся про недостатніl= 9;ть наднирковиm= 3; залоз у пацієнтів, які отримували азоли з супу= 090;німи кортикостеl= 8;оїдами або без них. У пацієнтів, які отримують азоли без кортикостеl= 8;оїдів, недостатніl= 9;ть наднирковиm= 3; залоз пов’я = 79;ана з прямим інгібуваннn= 3;м стероїдогеl= 5;езу азолами. У пацієнтів, які приймають кортикостеl= 8;оїди, пов’язане з вориконазоl= 3;ом інгібуваннn= 3; їх метаболі = 79;му CYP3A4 може призвести д = 86; надлишку кортикостеl= 8;оїдів та пригніченнn= 3; функції наднирковиm= 3; залоз (див. розділ &l= aquo;Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»)= . Повідомлял&= #1086;ся також про синдром Кушинга з подальшою наднирковоn= 2; недостатніl= 9;тю та без неї у пацієнтів, які отримували вориконазоl= 3; одночасно з кортикостеl= 8;оїдами.

З = 72; станом пацієнтів, які проходять довготриваl= 3;е лікування вориконазоl= 3;ом і кортикост = 77;роїдами (у тому числ= 110; інгаляційнl= 0;ми, наприклад будесонідоl= 4; та інтраназ = 72;льними кортикостеl= 8;оїдами), слід уважно = 089;постерігат&= #1080; щодо дисфункції кори наднир = 82;ових залоз як під час лікування вориконазоl= 3;ом, так і після його завершення (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). &#= 1055;ацієнти повинні бут = 80; проінструкm= 0;овані про негайне звернення з = 72; медичною допомогою, якщо у них розвиваютьl= 9;я ознаки і симптоми синдрому Кушинга або наднирковоo= 1; недостатноl= 9;ті.

Довг&= #1086;тривале лікування<= /span>

Д = 86;вготривале застосуванl= 5;я препарату (з метою лікування або профілактиl= 2;и) протягом більше ніж 180 днів (6 місяців) потребує ре = 90;ельної оцінки співвідношk= 7;ння користі і ризиків. Крі= 084; того, лікаря= 084; слід розглянути можливість зменшення дози препарату В = 86;риконазол Ромфарм (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» і «Фармакодиl= 5;аміка»).

Були повідомленl= 5;я про випадки плоскоклітl= 0;нної карциноми шкіри (SCC) (вклю = 95;аючи шкірні SCC або хворобу Боуена), пов’язані з довготриваl= 3;им застосуванl= 5;ям л&= #1110;карського засобу Ворико&#= 1085;азол Ромфарм.<= /p>
У пацієнтів, які перенесли операції з трансплантk= 2;ції, спостерігаk= 4;ся неінфекційl= 5;ий періостит з підвищенимl= 0; рівнями фтору і лужн= 086;ї фосфатази. Якщо у пацієнта розвиваєтьl= 9;я скелетний біль, а рентгенолоk= 5;ічні ознаки вказують на наявність періоститу, = 089;лід провести міждисциплo= 0;нарні консультацo= 0;ї лікарів та розглянути необхіднісm= 0;ь припинення застосуванl= 5;я л&= #1110;карського засобу Вориконазо= л Ромфарм.=

Побo= 0;чні реакції з боку органі = 74; зору

П&= #1086;відомлялос= ;я про тривалі побічні реакції з боку органі = 74; зору, включаючи нечіткість зору, неврит зорового нерва і набряк диск = 72; зорового нерва (див. розділ &la= quo;Побіч = 85;і реакції»).

Побo= 0;чні реакції з боку нирок=

П&= #1086;відомлялос= ;я про розвито = 82; гострої нир = 82;ової недостатноl= 9;ті при застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у пацієнтам з тяжкими захворюванl= 5;ями. У пацієнтів, які застосовуюm= 0;ь вориконазоl= 3;, можливе зниження функції нирок при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з нефротоксиm= 5;ними лікарськимl= 0; засобами та/або при супутніх станах (див. розділ «Поб&= #1110;чні реакції»).

Монo= 0;торинг функції нирок

С&= #1083;ід проводити моніторинг пацієнтів щодо можливого порушення функції нирок. Моніт= 086;ринг повинен включати оцінку лабо = 88;аторних показників, особливо рівня креат = 80;ніну в сироватці крові.

Монo= 0;торинг функції підшлунковl= 6;ї залози

П&= #1088;и застосуванl= 5;і препарату слід провод = 80;ти ретельний моніторинг пацієнтів, особливо дитячого віку, із факторами р = 80;зику розвитку гострого панкреатитm= 1; (такими як нещодавн = 86; проведена хіміотерапo= 0;я, трансплантk= 2;ція гемопоетичl= 5;их стовбуровиm= 3; клітин [HSCT]). Може бути необхідним спостережеl= 5;ня за рівнем амілази або ліпази в сироватці к = 88;ові.

Дітl= 0;<= /p>
Б&= #1077;зпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у дітям віком до 2 років не встановленo= 0; (див. розділ «Побічні реакції» та «Фармакодиl= 5;аміка»). Вориконазоl= 3; рекомендовk= 2;но застосовувk= 2;ти дітям віком від 2 років. У дітей підвищення рівня печінкових = 92;ерментів спостерігаl= 3;ося частіше (див. розділ «Побічні реакції»). Як дорослим, та= 082; і дітям необхідний моніторинг функції печ= 10;нки. У пацієнтів віком 2–12 рок&#= 1110;в пероральна біодоступнo= 0;сть препарату може бути обмеженою у зв’язку з мальабсорбm= 4;ією та дуже низькою масою тіла. Таким пацієнтам рекомендовk= 2;но застосовувk= 2;ти препарат внутрішньоk= 4;енно.

С&= #1077;рйозні побічні реакції з боку шкіри (включаючи SCC ). = У дітей частота виникнення реакцій фототоксичl= 5;ості є вищою. Якщо у пацієнтів цієї групи спостерігаn= 8;ться прогресуваl= 5;ня SCC, необхідно вжити посилених заходів для захисту від сонячних променів. Дітям, що мають ознак = 80; фотостарінl= 5;я, наприклад веснянки аб = 86; лентиго, рекомендуєm= 0;ься спостережеl= 5;ня лікаря-дерм = 72;толога та уникненн= 03; впливу сонячних променів навіть післ= 03; припинення = 79;астосуванн&#= 1103; препарату.=

Проm= 2;ілактика.<= /p>
У разі виникнення пов’<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>язани = 93; з лікування = 84; побічних реакцій (геп= 072;тотоксично&= #1089;ті, тяжких шкірних реакцій, вкл= 102;чаючи фототоксичl= 5;ість і SCC , тяжких аб = 86; тривалих розладів зору та пері= 086;ститу) потрібно розглянути можливість = 87;рипинення використанl= 5;я вориконазоl= 3;у та застосув = 72;ння альтернатиk= 4;них протигрибкl= 6;вих препаратів.

Фенo= 0;тоїн (субстрат CYP2C9 т= 072; потужний індуктор CYP450)= =

П&= #1088;и одночасномm= 1; застосуванl= 5;і фенітоїну т = 72; вориконазоl= 3;у рекомендовk= 2;но проводити ретельний контроль рівня фенітоїну = 91; плазмі кров= 10;. Одночасногl= 6; застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у та фенітоїн = 91; слід уникат = 80;, якщо тільки користь не переважає р = 80;зик (див. розділ &laqu= o;Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»)= .

Ефаk= 4;іренз (індуктор CYP450; інгібітор т = 72; субстрат CYP3A4)= <= /p>
П&= #1088;и одночасномm= 1; застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у та ефавірензу дозу вориконазоl= 3;у слід підвищ = 80;ти до 400 мг кожні 12 годин, а дозу ефавір = 77;нзу – зменшити д= 086; 300 мг кожні 24 години (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози», «Проти = 87;оказання» та «Взаємо = 76;ія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Глаl= 9;дегиб (субстрат CYP3A4)

Й&= #1084;овірно, одночасне застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у підвищує концентрацo= 0;ю глаздегібу = 91; плазмі кров= 10; та збільшує ризик подовження інтервалу QTc (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо не можна уникнути одночасногl= 6; застосуванl= 5;я, рекомендуєm= 0;ься часте ЕКГ-мо= 085;іторування.=

Інгo= 0;бітори тирозинкінk= 2;зи (субстрат CYP3A4)

О&= #1095;ікується, що одночасн = 77; застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у з інгібітораl= 4;и тирозинкінk= 2;зи, що метаболізуn= 2;ться CYP3A4, може збільшуватl= 0; концентрац&#= 1110;ю інгібіторіk= 4; тирозинкінk= 2;зи у плазмі крові та ризик побічних реакцій. Якщ= 086; одночасногl= 6; застосуванl= 5;я не уникнути, рекомендуєm= 0;ься зменшення дози інгібі = 90;ора тирозинкінk= 2;зи та ретельне клінічне сп = 86;стереження (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Рифk= 2;бутин (потужний індуктор CYP450). При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у і рифабутин = 91; рекомендує&= #1090;ься ретельний моніторинг показників загального аналізу крові та поб= 110;чних реакцій, пов’язаних із застосуванl= 5;ям рифабутину (таких як увеїт). Одночасногl= 6; застосуван&#= 1085;я вориконазоl= 3;у і рифабутин = 91; слід уникат = 80;, якщо тільки користь не переважає ризик (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Ритl= 6;навір (потужний індуктор CYP450; інгібітор т = 72; субстрат CYP3A4)= <= /p>
С&= #1083;ід уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у та низьких доз ритонавіру (100 мг 2 рази на добу), якщо тільки користь для пацієнта ві = 76; застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у не переважа= 08; ризик (див. розділ «Протипоказ= ;ання» та «Взаємо = 76;ія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Евеl= 8;олімус (субстрат CYP3A4, субстрат р-глікопрот = 77;їну)<= /p>
О&= #1076;ночасне застосуванl= 5;я еверолімусm= 1; і вориконазоl= 3;у не рекомендуєm= 0;ься, оскільки передбачаєm= 0;ься, що ворикона = 79;ол спричиняє значне підвищення концентрацo= 0;ї еверолімусm= 1;. На даний час інформації = 97;одо дозового режиму недостатньl= 6; (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Метk= 2;дон (субстрат CYP3A4)<= /p>
П&= #1088;и одночасномm= 1; застосуванl= 5;і метадону і вориконазоl= 3;у рекомендовk= 2;но проводити р = 77;тельне обстеження щодо розвитку побічних реакцій та проявів токсичностo= 0;, які може спричинити метадон включаючи подовження інтервалу QT_=
89;, оскільки рівні метадону підвищуютьl= 9;я при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у. Може виникнути необхіднісm= 0;ь у зниженні дози метадону (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій»).

Опіk= 2;ти короткої ді= 11; (субстрати CYP3A4) =

П&= #1088;и одночасномm= 1; застосуванl= 5;і альфентаніl= 3;у, фентанілу т = 72; інших опіат= 10;в короткої ді= 11; з вориконазоl= 3;ом слід розглянути можливість зниження до = 79;и альфентаніl= 3;у, фентанілу т = 72; інших опіат= 10;в короткої ді= 11;, що подібні з= 072; структурою до альфента = 85;ілу та метаболізуn= 2;ться CYP3A4 (таких як суфентаніл) (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). Може бути необхідним = 88;етельний моніторинг побічних реакцій, асоційованl= 0;х із застосуванl= 5;ям опіатів (включаючи д= 086;вшу тривалість моніторингm= 1; дихальних ф = 91;нкцій), оскільки пр = 80; одночасномm= 1; застосуванl= 5;і альфентаніl= 3;у з вориконазоl= 3;ом період напіввиведk= 7;ння альфентаніl= 3;у подовжуєтьl= 9;я в 4 рази, а також врахо = 74;уючи дані дослідженнn= 3;, у ході якого &#= 1086;дночасне застосуванl= 5;я фентанілу і вориконазоl= 3;у призвело до підвищення середнього рівня AUC_0–∞ фентанілу.=

Опіати тривалої ді= 11; (субстрати CYP3A4)

При одноча = 89;ному застосуванl= 5;і опіатів тривалої ді= 11; та вориконазоl= 3;у слід розглянути можливість зниження дози оксикодону та інших опіатів тривалої ді= 11;, що метаболізуn= 2;ться CYP3A4 (наприклад гідрокодонm= 1;). Може бути необхідним = 88;етельний моніторинг побічних реакцій, асо= 094;ійованих із застосуванl= 5;ям опіатів (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Фл = 91;коназол (інгібітор CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4)=

Одноча= сне пероральне застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у та флуконазолm= 1; призводить до значущог = 86; підвищення значень С_max та AUC= _τ вориконазоl= 3;у у здорових добровольцo= 0;в. Невідомо, як= 077; зниження дози та/або частоти зас = 90;осування вориконазоl= 3;у та флуконазолm= 1; забезпечил&#= 1086; б уникнення даного ефекту. При застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у безпосередl= 5;ьо після флуконазолm= 1; рекомендовk= 2;ний моніторинг побічних реакцій, асо= 094;ійованих із вориконазоl= 3;ом (див. розділ «&= #1042;заємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Допомі&#= 1078;ні речовини<= /i>

Н&= #1072;трій. Цей лікарський засіб містить 221 мг натрію на флакон, що еквівалентl= 5;о 11 % рекомендоk= 4;аного ВООЗ максимальнl= 6;го споживання натрію — 2 г на добу для дорослих.=

Ц&= #1080;клодекстри= ;ни. Ліофілізат для концентратm= 1; для розчину = 076;ля інфузій містить циклодекстl= 8;ини (3200 мг циклоде= кстринів у кожному флаконі, що еквівалентl= 5;о 160 мг/мл у разі відновленнn= 3; у 20 мл розчинника (див. розділи&n= bsp;«Скла= 076;» і «С= 087;осіб застосуванl= 5;я та дози»). Це може впливати на властивостo= 0; (наприклад токсичністn= 0;) діючої речовини та інших лікар = 89;ьких засобів. Аспекти безпечностo= 0; циклодекстl= 8;инів вивчалися під час розробки й оцінювання безпечностo= 0; лікарськогl= 6; засобу.

О&= #1089;кільки циклодекстl= 8;ини виводяться нирками, у пацієнтів з помірною аб = 86; тяжкою нирк = 86;вою дисфункцієn= 2; можливе накопиченнn= 3; циклодекстl= 8;ину.

З = 72;стосування у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Вагo= 0;тність. = Не існує достатньо даних щодо застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у вагітним жінкам.

Д&= #1086;слідження на тваринах продемонстl= 8;ували наявність репродуктиk= 4;ної токсичностo= 0;. Потенційниl= 1; ризик при застосуванl= 5;і лікарськогl= 6; засобу для людини невідомий.=

В&= #1086;риконазол Ромфарм не слід застосовувk= 2;ти у період ваг= 110;тності, за винятком випадків, коли корист= 00; для матері очевидно переважає потенційниl= 1; ризик для плода.

Ж&= #1110;нкам репродуктиk= 4;ного віку, які можуть зава = 75;ітніти, під час застосуванl= 5;я препарату слід застосовувk= 2;ти ефективні протизапліk= 6;ні засоби.

П&= #1077;ріод грудного го = 76;ування. Екскреція вориконазоl= 3;у у грудне молоко не досліджуваl= 3;ася, тому грудне годування с = 83;ід припинити н = 72; період терапії лік = 72;рського засобу Вори = 82;оназол Ромфарм.=

Ф&= #1077;ртильність= ;. Дослідженнn= 3; на тваринах не продемонстl= 8;ували погіршення фертильносm= 0;і у самців та самок щурів.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Ворl= 0;коназол Ромфарм має помірний вплив на здатність керувати тр = 72;нспортними засобами та працювати з механізмамl= 0;. Застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу може спричиняти оборотні порушення зору, включа= 102;чи нечіткість зору, змінене/пос = 80;лене зорове сприйняття та/або фотофобію. При виникне = 85;ні таких симптомів пацієнтам слід уникат = 80; потенційно небезпечноo= 1; активності, наприклад керування транспортнl= 0;ми засобами і роботи з механізмамl= 0;.

С = 87;осіб застосуванl= 5;я та дози.

Пере&= #1076; початком застосуванl= 5;я лікарськоk= 5;о засобу В = 86;риконазол Ромфарм та протягом його застосуванl= 5;я необхідно п = 88;оводити моніторинг порушень електролітl= 5;ого балансу, таких як гіпокаліємo= 0;я, гіпомагнієl= 4;ія та гіпокаль = 94;іємія, і в разі потреби провести їх корекцію (див. розділ «Особ= 083;ивості застосуванl= 5;я»).

Рекомендоk= 4;ано вводити Вор = 80;коназол Ромфарм із максимальнl= 6;ю швидкістю 3 мг/кг/год пр&#= 1086;тягом 1–3 годин.

Л&= #1110;кування

Д = 86;рослі

Ворикоl= 5;азол Ромфарм 200 мг у вигляді ліофілізатm= 1; для концентратm= 1; для розчину для інфузій = 087;ризначений тільки для внутрішньоk= 4;енного застосуванl= 5;я. Пероральні фармацевтиm= 5;ні форми вориконазоl= 3;у доступні у інших вироб = 85;иків.

Для досягнення = 74; перший день концентрацo= 0;й у плазмі крові, близьких до рівноважниm= 3;, терапію лікарським засобом Вориконазоl= 3; Ромфарм слі = 76; розпочинатl= 0; з відповідноk= 5;о застосуванl= 5;я навантажувk= 2;льних доз перорал= 00;но або внутрішньоk= 4;енно. З огляду на високу біодоступнo= 0;сть лікарськогl= 6; засобу Вори = 82;оназол Ромфарм при пероральноl= 4;у застосуванl= 5;і (96 % д = 80;в. розділ «Фармакок= 10;нетика») за наявност= 10; клінічних показань можна зміню = 74;ати шлях його введення з внутрішньоk= 4;енного на пероральниl= 1; і навпаки.

Детальl= 5;і рекомендацo= 0;ї щодо дозування н = 72;ведені в таблиці:

Внутрі= шньовенно<= /span>

Перора= льно

Пацієн= ти з масою тіла 40 кг або більше**

Пацієн= ти з масою тіла менше 40 кг**

Навант= ажувальні дози

(протяг= ;ом перших 24 годин лікування)

6 мг/кг кожні 12 годин= ;

400 мг кожні 12 годин

200 мг кожні 12 годин<= /o:p>

Підтри= мувальні дози

(через 24 години після початку лікування)

4 мг/кг 2 рази на доб&= #1091;

200 мг 2 рази на добу

100 мг 2 рази на добу

* Пероральні фармацевтиm= 5;ні форми вориконазоl= 3;у доступні у інших виробників.

** У тому числі для пацієнтів віком від 15 років.

Триk= 4;алість лікування.= Тривалість лікування має бути якомога кор = 86;тшою, залежно від клінічної т = 72; мікологічнl= 6;ї відповіді п = 72;цієнта. У разі необхідносm= 0;і застосуванl= 5;я препарату понад 180 днів (6 місяців) слід провес = 90;и ретельну оцінку співвідношk= 7;ння користі і ризику (див. р&= #1086;зділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» і «Фа = 88;макодинамі&#= 1082;а»).

Корекція дози для дорослих. Якщо пацієнти не здатні переносити внутрішньоk= 4;енне застосуванl= 5;я препарату в дозі 4 мг/кг 2 рази на добу, слід зменшити дозу препар = 72;ту до 3 мг/кг 2 рази на добу.

Якщо у пацієнта адекватна відповідь н = 72; лікування відсутня, пі= 076;тримувальн&= #1091; дозу можна збільшити д = 86; 300 мг 2 рази на добу перора = 83;ьно. Пацієнтам і = 79; масою тіла менше 40 кг дозу препарату можна збільшити д = 86; 150 мг 2 рази на добу перорально.

Пацієнтам із непереносиl= 4;істю застосуванl= 5;я збільшених доз препарату слід поступ = 86;во зменшувати дозу на 50 мг до досягнення підтримуючl= 6;ї дози 200 мг 2 ра&= #1079;и на добу перорально (чи 100 мг 2 рази на добу перорально пацієнтам і = 79; масою тіла м= 077;нше ніж 40 кг).

&#= 1055;ро застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу для п= 088;офілактики див. нижче.

Діти (від 2 до <12 років) і підлітки з н= 080;зькою масою тіла (від 12 до 14 рокі= 074; і <50 кг)

Рекомендоk= 4;аний такl= 0;й режим дозування:=

Внутрішнь= 086;венне

= Перорально*

Реж= им навантажув= 072;льного дозування (п&= #1077;рші 24 години)

9 мг/кг кожні= ; 12 годин

Не рекомендов= 072;но

Підтри = 84;увальна доза

(піс= ;ля перших 24 годин)

8 мг/кг двічі на добу

9 мг/кг двічі на добу

(мак= ;симальна доза 350 мг двічі на добу)

* Пероральн= 110; фармацевтиm= 5;ні форми вориконазоl= 3;у доступні ві = 76; інших виробників.

Примітка.= На основі популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного аналізу у 112 дітей віком від 2 до

        =           < 12 років із ослабленим імунітетом та 26 підліткі&= #1074; віком від 12 до < 17 років з

        =          ослаблениl= 4; імунітетом.

&#= 1056;екомендуєт= ься починати терапію з внутрішньоk= 4;енного застосуванl= 5;я, а пероральн = 77; застосуван&= #1085;я потрібно розглядати лише після значного клінічного покращення. = 057;лід зазначити, щ= 086; внутрішньоk= 4;енна доза 8 мг/кг забезпечитn= 0; експозицію вориконазоl= 3;у приблизно в 2 рази більшу, ніж пероральна = 76;оза 9 мг/кг.

Усі інші підлітки (ві= 076; 12 до 14 років і ≥ 50 кг; від 15 до 17 років незалежно від маси тіла)

&#= 1042;ориконазол слід застосовувk= 2;ти, як дорослим.

Коригу= ;вання дози (діти [від 2 до < 12 років] і підл&#= 1110;тки з низькою масою тіла [від 12 до 14 рокі= 074; і < 50 кг])

&#= 1071;кщо відповідь пацієнта на лікування є недостатньl= 6;ю, дозу можна збільшуватl= 0; на 1 мг/кг. Якщо пацієнт не може переносити лікування, зменшити дозу на 1 мг/кг= .

&#= 1047;астосуванн= я для дітей віком від 2 до = < 12 років з печінковою або нирково= 02; недостатніl= 9;тю не вивчалос= 03; (див. розділи <= span style=3D'mso-bidi-font-style:italic'>«Побі= 095;ні реакції» і «Ф= 072;рмакокінет&= #1080;ка»).

Профіл&#= 1072;ктика у дорослих і дітей

&#= 1055;рофілактик= у слід розпочинатl= 0; в день транс= 087;лантації і можна проводити д = 86; 100 днів. Профіл= ;актика має бути якомога коротшою за = 83;ежно від ризику розвитку інвазивної грибкової інфекції (ІГІ), що визначаєтьl= 9;я нейтропеніn= 8;ю або імуносупреl= 9;ією. Продовжити = 87;рофілактик&#= 1091; до 180 днів після трансплантk= 2;ції можна лише у разі триваючої імуносупреl= 9;ії або реакції «транспланm= 0;ат проти хазяї = 85;а» (GvHD) (див. розділ <= span style=3D'mso-bidi-font-style:italic'>«Фарм= 072;кологічні властивостo= 0;»).

Д = 86;зування

Рек&#= 1086;мендований режим дозування для профіла = 82;тики такий самий, як і для лікування у відповідниm= 3; вікових гру = 87;ах.

Т = 88;ивалість профілактиl= 2;и

Без&#= 1087;ека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у протягом більше ніж 180 днів не були належним чином вивчені в клінічних д = 86;слідженнях.<= o:p>

Зас&#= 1090;осування вориконазоl= 3;у для профіла = 82;тики протягом більше ніж 180 днів (6 місяців) вимагає ретельної оцінки співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к (див. розділи &= laquo;Особливост= ;і застосуванl= 5;я» і «Фармаl= 2;ологічні властивостo= 0;»).

Лікува&#= 1085;ня і профілактиl= 2;а

Коригуванl= 5;я дози

&#= 1050;орекція дози у разі відсутностo= 0; ефективносm= 0;і або розвитк = 91; побічних явищ, пов’язаних = 79; лікуванням, не рекомендовk= 2;на при профілактиm= 5;ному застосуванl= 5;і препарату.=

У разі появи побічних реакцій, пов’язаних = 10;з лікуванням, слід розглянути можливість припинити застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у та розпочат = 80; застосуванl= 5;я альтернатиk= 4;них протигрибкl= 6;вих засобів (див. розділи «Особливо = 89;ті застосуванl= 5;я» і «По= 073;ічні реакції»).

Підk= 3;ір дози при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з іншими засобами

Одноча&#= 1089;но з вориконазоl= 3;ом можна застосовувk= 2;ти рифабутин або фенітої = 85; за умови під= 074;ищення підтримуваl= 3;ьної дози вориконазоl= 3;у до 5 мг/кг 2 рази на доб= 091; внутрішньоk= 4;енно (див. розділи «Особливо = 89;ті застосуванl= 5;я» і «Вз= 072;ємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Одноча&#= 1089;но з вориконазоl= 3;ом можна застосовувk= 2;ти ефавіренз з = 72; умови підвищення = 87;ідтримувал&#= 1100;ної дози вориконазоl= 3;у до 400 мг кожні 12 годин та зн&#= 1080;ження дози ефавірензу на 50 %, тобто до 300 мг 1 раз на добу. Після відміни вориконазоl= 3;у слід застосовувk= 2;ти початкову дозу ефавір = 77;нзу (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» і «Взаємоді= 03; з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій»).

Пацo= 0;єнти літнього віку

Немає необхідносm= 0;і в корекції дози пацієн = 90;ам літнього віку (див. розділ = «Фармакокіl= 5;етика»).

Поруше&#= 1085;ня функції нирок

У пацієнтів і = 79; нирковою недостатніl= 9;тю від помірного д = 86; тяжкого сту = 87;еня (кліренс креатиніну <= 50 мл/хв) відбуваєтьl= 9;я накопиченнn= 3; натрію β-циклодексm= 0;рину сульфобутиl= 3;ового ефіру. Такl= 0;м пацієнтам слід застосовувk= 2;ти вориконазоl= 3; перорально, за винятком = 074;ипадків, коли корист= 00; від застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у внутрішньоk= 4;енно перевищує ризики. В такому разі = 085;еобхідно проводити ретельний моніторинг рівня креатиніну = 91; сироватці крові. При йо&#= 1075;о підвищенні слід розглянути доцільністn= 0; зміни шляху застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у на пероральниl= 1; (див. розділ «<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>Фарма = 82;окінетика»).=

Кліренс вориконазоl= 3;у при гемодіалізo= 0; становить 121 мл/хв. Кільк= ість вориконазоl= 3;у, що виводиться протягом сеансу гемодіалізm= 1; тривалістю 4 години, нед= 086;статня для виникнення необхідносm= 0;і в корекції дози препарату.

Кліренс н = 72;трію β-циклодексm= 0;рину сульфобутиl= 3;ового ефіру при гемодіалізo= 0; становить 55 мл/хв.

Порm= 1;шення функції печінки

Пацієн&#= 1090;ам із цирозом печінки легкого та п= 086;мірного ступеня тяжкості (клас А або В за класифік = 72;цією Чайлда — П’ю) рекомендовk= 2;но застосовувk= 2;ти звичайні режими навантажувk= 2;льних доз, при цьому підтр = 80;мувальну дозу необхідно зменшити вдвічі (див. роз= ;діл «Фарма= кокінетика&raqu= o;).

Дослід&#= 1078;ення застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у пацієнтам і = 79; тяжким хронічним цирозом печ= 10;нки (клас С за класифікацo= 0;єю Чайлда — П’ю) не проводил = 80;.

Інформаціn= 3; щодо безпек = 80; вориконазоl= 3;у при застосуванl= 5;і пацієнтам і = 79; відхиленняl= 4;и у результат = 72;х печінкових проб (аспартаттр = 72;нсаміназа (АСТ), аланінтранl= 9;аміназа (АЛТ), лужна фосфатаза (ЛФ) та загальний білірубін, щ= 086; більше ніж у 5 разів перевищуютn= 0; верхню межу норми) обмеж= 077;на.

Застос&#= 1091;вання вориконазоl= 3;у асоціювалоl= 9;я із підвищенняl= 4; рівня показників функцій печінки та клінічними ознаками ур = 72;ження печінки, такими як жовтяниця, тому застос = 86;вувати препарат пацієнтам і = 79; порушенням функцій печінки тяжкого ступеня слі = 76; лише тоді, коли корист= 00; переважає потенційниl= 1; ризик. Слід у&#= 1074;ажно спостерігаm= 0;и за пацієнтами із тяжким порушенням функції печінки щод = 86; розвитку токсичних ефектів препарату (д= 080;в. розділ «Поб= 10;чні реакції»).

=

С&= #1087;осіб застосуванl= 5;я

Перед застосуванl= 5;ям у вигляді внутрішньоk= 4;енної інфузії лікарський засіб слід в= 110;дновити та розвести. Вориконазоl= 3; Ромфарм не п= 088;изначений для болюсного введення.

Для отримання 20 мл прозорого концентратm= 1;, що містить 10 мг/мл вориконазоl= 3;у, ліофілізат потрібно розчинити у 19 мл води для ін’єкцій аб = 86; у 19 мл розчину натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %) для інфузій. Не слід використовm= 1;вати флакон із лікарським засобом Вориконазоl= 3; Ромфарм, якщ= 086; розчинник н = 77; всмоктуєтьl= 9;я у флакон під силою вакууму. Рекомендуєm= 0;ься використовm= 1;вати стандартниl= 1; (не автомати= 095;ний) шприц місткістю 20 мл для забезпеченl= 5;я внесення точного об’єму (19 мл) води для ін’єкцій аб = 86; розчину натрію хлориду для інфузій 9 мг/= 084;л (0,9 %).

Лікарськиl= 1; засіб призн = 72;чений лише для разового використанl= 5;я; застосовувk= 2;ти можна тільк = 80; прозорий ро = 79;чин, вільний від механічних домішок.

Для одержання р = 86;зчину, придатного для інфузії, необхідний = 86;б’єм одержаного після розчинення концентратm= 1; слід додати до сумісног = 86; із препарат = 86;м рекомендовk= 2;ного розчину для інфузій (детальна інформація наведена у таблиці нижче) для одержання розчину вориконазоl= 3;у із концентр = 72;цією 0,5–5 мг/мл.

Необхі= дні об’єми концентратm= 1; лікарськог&#= 1086; засобу Вори = 82;оназол Ромфарм (10 мг/мл)

Маса тіла (кг)

Об’єм концентрат&#= 1091; лікарськог&#= 1086; засобу Вори&= #1082;оназол Ромфарм (10 мг/мл), необхідний для одержання:

дози 3 мг/кг (кількість флаконів)

дози 4 мг/кг (кількість флаконів)

дози 6 мг/кг (кількість флаконів)

дози 8 мг/кг (кількість флаконів)

дози 9 мг/кг (кількість флаконів)

10

̵= 1;

4,0&n= bsp;мл (1)

̵= 1;

8,0&n= bsp;мл (1)

9,0&n= bsp;мл (1)

15

̵= 1;

6,0&n= bsp;мл (1)

̵= 1;

12,0&= nbsp;мл (1)

13,5&= nbsp;мл (1)

20

̵= 1;

8,0&n= bsp;мл (1)

̵= 1;

16,0&= nbsp;мл (1)

18,0&= nbsp;мл (1)

25

̵= 1;

10,0&= nbsp;мл (1)

̵= 1;

20,0&= nbsp;мл (1)

22,5&= nbsp;мл (1)

30

9,0&n= bsp;мл (1)

12,0&= nbsp;мл (1)

18,0&= nbsp;мл (1)

24,0&= nbsp;мл (2)

27,0&= nbsp;мл (2)

35

10,5&= nbsp;мл (1)

14,0&= nbsp;мл (1)

21,0&= nbsp;мл (2)

28,0&= nbsp;мл (2)

31,5&= nbsp;мл (2)

40

12,0&= nbsp;мл (1)

16,0&= nbsp;мл (1)

24,0&= nbsp;мл (2)

32,0&= nbsp;мл (2)

36,0 мл (2)

45

13,5&= nbsp;мл (1)

18,0&= nbsp;мл (1)

27,0&= nbsp;мл (2)

36,0&= nbsp;мл (2)

40,5&= nbsp;мл (3)

50

15,0&= nbsp;мл (1)

20,0&= nbsp;мл (1)

30,0&= nbsp;мл (2)

40,0&= nbsp;мл (2)

45,0&= nbsp;мл (3)

55

16,5&= nbsp;мл (1)

22,0&= nbsp;мл (2)

33,0&= nbsp;мл (2)

44,0&= nbsp;мл (3)

49,5&= nbsp;мл (3)

60

18,0&= nbsp;мл (1)

24,0&= nbsp;мл (2)

36,0&= nbsp;мл (2)

48,0&= nbsp;мл (3)

54,0&= nbsp;мл (3)

65

19,5&= nbsp;мл (1)

26,0&= nbsp;мл (2)

39,0&= nbsp;мл (2)

52,0&= nbsp;мл (3)

58,5&= nbsp;мл (3)

70

21,0&= nbsp;мл (2)

28,0&= nbsp;мл (2)

42,0&= nbsp;мл (3)

̵= 1;

̵= 1;

75

22,5&= nbsp;мл (2)

30,0&= nbsp;мл (2)

45,0&= nbsp;мл (3)

̵= 1;

̵= 1;

80

24,0&= nbsp;мл (2)

32,0&= nbsp;мл (2)

48,0&= nbsp;мл (3)

̵= 1;

̵= 1;

85

25,5&= nbsp;мл (2)

34,0&= nbsp;мл (2)

51,0&= nbsp;мл (3)

̵= 1;

̵= 1;

90

27,0&= nbsp;мл (2)

36,0&= nbsp;мл (2)

54,0&= nbsp;мл (3)

̵= 1;

̵= 1;

95

28,5&= nbsp;мл (2)

38,0&= nbsp;мл (2)

57,0&= nbsp;мл (3)

̵= 1;

̵= 1;

100

30,0&= nbsp;мл (2)

40,0&= nbsp;мл (2)

60,0&= nbsp;мл (3)

̵= 1;

̵= 1;

Відновленl= 0;й розчин може бути розведений:

– 9 мг/мл (0,9 %) розчином натрію хлориду для ін’єкцій;

– складним розчином натрію лактату для внутрішньоk= 4;енних інфузій;

– 5 % розчином глюкози та лакта= 090;ним розч = 80;ном Рінгера для внутрішньоk= 4;енних інфузій;

– 5 % розчином глюкози та 0,45 % розчином натрію хлор = 80;ду для внутрішньоk= 4;енних інфузій;

– 5 % розчином глюкози для внутрішньоk= 4;енних інфузій;

– 5 % розчином глюкози у 20 м&#= 1045;кв калію хлориду для внутрішньоk= 4;енних інфузій;

– 0,45 % розчином натрію хлориду для внутрішньоk= 4;енних інфузій;

– 5 % розчином глюкози та 0,9 % розчином натрію хлор = 80;ду для внутрішньоk= 4;енних інфузій.

Сумісністn= 0; вориконазоl= 3;у з іншими розчинникаl= 4;и невідома.

Будь-які залишки невикористk= 2;ного розчину слі = 76; утилізуватl= 0; відповідно до місцевих = 074;имог.

=

Д= 10;ти

&#= 1041;езпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у дітям віком до 2 років не встановленo= 0;. Наявні на сьогодні дані наведені в р= 086;зділах «Поб= 10;чні реакції» і «Фарм= 072;кологічні властивостo= 0;», але рекомендацo= 0;ї щодо дозування надати немо = 78;ливо.

П = 77;редозуванн&#= 1103;.

У ході клінічних досліджень повідомлялl= 6;ся про 3 випадки ненавмисноk= 5;о передозуваl= 5;ня. Усі 3 випадк = 80; спостерігаl= 3;ися у дітей при внутрішньоk= 4;енному застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у в дозі, що майже у 5 разів перевищуваl= 3;а рекомендовk= 2;ну. Єдиною побічною реакцією, пр= 086; яку повідомлялl= 6;ся, була фотофобія тривалістю = ;10 хвилин.

А&= #1085;тидот до вориконазоl= 3;у невідомий.=

К&= #1083;іренс вориконазоl= 3;у при гемодіалізo= 0; становить 121 мл/хв. Кліре= нс натрію β-циклодексm= 0;рину сульфобутиl= 3;ового ефіру при ге= 084;одіалізі становить 55 мл/хв.

П&= #1088;и передозуваl= 5;ні гемодіаліз може сприят = 80; виведенню вориконазоl= 3;у та натрію β-циклодексm= 0;рину сульфобутиl= 3;ового ефіру з орга= 085;ізму.

П = 86;бічні реакції=

Корl= 6;ткий опис профіл= 02; безпеки=

П&= #1088;офіль безпеки вориконазоl= 3;у в дорослих ґрунтуєтьсn= 3; на інформації = 79; інтегрованl= 6;ї бази даних з безпеки, що охоплює більше 2000 осіб (включаючи 1603 дорослих пацієнти, як= 110; брали участ= 00; у терапевтичl= 5;их дослідженнn= 3;х) та ще 270 дорос&= #1083;их пацієнтів з досліджень профілактиl= 2;и. Ця група пацієнтів є достатньо різноманітl= 5;ою і включає пацієнтів з= 10; злоякіснимl= 0; захворюванl= 5;ями крові, ВІЛ-інфіков = 72;них пацієнтів і = 79; кандидозом стравоходу та рефракте = 88;ними грибковими інфекціями, пацієнтів без нейтропеніo= 1; з кандидемієn= 2; або аспергі = 83;ьозом і здорових добровольцo= 0;в.

Д&= #1086; найпоширенo= 0;ших побічних реакцій, про які повідомлялl= 6;ся, належали погіршання зору, пірексія, висипання, блювання, нудота, діар= 077;я, головний біль, периферичнo= 0; набряки, від= 093;илення від норми результатіk= 4; печінкових проб, порушення дихання та біль у животі.

З&= #1072;галом побічні реакції за своїм ступенем тяжкості були від легкого до помірного. А= 085;аліз даних з безпеки не продемонстl= 8;ував жодних клінічно значущих відмінностk= 7;й залежно від віку, раси або статі.

Зведений перелік побічних реакцій

Оскі&= #1083;ьки більшість досліджень були відкритими, нижче зазначено всі побічні реакції, що м&#= 1086;жуть мати причинно-на = 89;лідковий зв’язок із застосуванl= 5;ям препарату. Побічні реа = 82;ції визначені н = 72; основі об’єднаних даних щодо 1873 дорослих пацієнтів, які брали уч= 072;сть у терапевти = 95;них дослідженнn= 3;х (1603) і дослідженнn= 3;х профілактиl= 2;и (270).

Побі&= #1095;ні реакції наведені за системами о = 88;ганів і за частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 та < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 та < 1/100), рідко (≥ 1/10000 та < 1/1000), дуk= 8;е рідко (< 1/10000), частота невідома (неможливо оцінити за н= 072;явною інформацієn= 2;).

У межах кожно= 11; групи побічні реакції пре = 76;ставлені в порядку зниження їх ступеня тяж = 82;ості.

=

Побі&= #1095;ні реакції, що спостерігаl= 3;ися у пацієнтів, які приймал = 80; вориконазоl= 3;

Систем&#= 1080; органів

Дуже ча&= #1089;то

Часто

Нечаст&#= 1086;

Рідко

Частот&#= 1072; невідома

Інфекції та інвазії

синусит

псевдомем= 073;ра-нозний коліт

Доб= 088;оякісні, злоякісні та невстановл= 077;ні новоутворе= 085;-ня (включаючи кісти та поліпи)

пло= 089;коклітинна карцинома шкіри (включ&= #1072;ючи SCC in situ шкіри або хв&= #1086;робу Боуена)*

Роз= 083;ади системи крові та лімфатично= 111; системи

агр= 072;нулоци-тоз^{1<=
/sup>,
панцитопен=
110;я,
тромбоцито-&#=
1087;енія²,
лейкопенія,
анемія}

нед= 086;статність кісткового мозку, лімфаденоп= 072;-тія, еозинофілі= 103;

дис= 077;міноване внутрішньо-&#= 1089;удинне згортання крові

Роз= 083;ади імунної системи

під= 074;ищена чутливість

ана= 092;ілактоїд-на реакція

Енд= 086;кринні порушення

нед= 086;статність надниркови= 093; залоз, гіпотиреоз

гіп= 077;ртиреоз

Роз= 083;ади обміну речовин і харчування

пер= 080;феричний набряк

гіп= 086;глікемія, гіпокалієм= 110;я, гіпонатріє= 084;ія

Пси= 093;ічні розлади

деп= 088;есія, галюцинаці= 111;, тривога, безсоння, зб&= #1091;дження, сплутаніст= 100; свідомості

Роз= 083;ади нервової системи

гол= 086;вний біль

суд= 086;ми, синкопе, тремор, гіпертонія3, парестезії, сонливість, запамороче= 085;-ня

наб= 088;як мозку, енцефалопа-&#= 1090;ія⁴, екстра-піра&#= 1084;ідний розлад⁵, периферичн= 072; нейропатія, атаксія, гіпестезія, дисгевзія

печ= 110;нкова енцефалопа-&#= 1090;ія, синдром Гієна — Барр&= #1077;, ністагм

Пор= 091;шення зору

пор= 091;шення зору⁶

кро= 074;овилив у сітківку

пор= 091;шення зорового нерва⁷, набряк диска зорового нерва ⁸, окулогірни= 081; криз, диплопія, ск&= #1083;ерит, блефарит

атр= 086;фія зорового нерва, помутніння рогівки

Роз= 083;ади слуху та лабіринту

гіп= 086;акузія, вертиго, шум у вухах

Сер= 094;еві розлади

суп= 088;авентри-кул= ярна аритмія, тахікардія, &= #1073;радикардія= ;

фіб= 088;иляція шлуночків, шлуночкова екстрасист= 086;лія, шлуночкова тахікардія, подовжений інтервал QT на електрокар= 076;іо-грамі, суправентр= 080;-кулярна тахікардія

шлу= 085;очкова тахікардія типу «пірует», атріовентр= 080;-кулярна блокада повна, блокада ніж&#= 1082;и пучка Гіса, вузловий ритм

Суд= 080;нні розлади

гіп= 086;тонія, флебіт

тро= 084;бофлебіт, лімфангіт

Рес= 087;іраторні, торакальні та середостін= 085;і розлади

рес= 087;іраторний дистрес⁹<= /span>

гос= 090;рий респіратор= 085;ий дистрес-син&#= 1076;ром, набряк легенів

Шлу= 085;ково-кишков= і розлади

діа= 088;ея, блювання, біль у животі, нудота

хей= 083;іт, диспепсія, запор, гінгівіт

пер= 080;тоніт, панкреатит, набряк язика, дуоденіт, гастроенте= 088;ит, глосит

Геп= 072;тобіліарні порушення

пор= 091;шення функції печінки

жов= 090;яниця, жовтяниця холестатич= 085;а, гепатит¹⁰=

печ= 110;нкова недостатні= 089;ть, гепатомега= 083;ія, холецистит, жовчнокам’= 103;на хвороба

Роз= 083;ади шкіри та підшкірної клітковини

вис= 080;п

екс= 092;оліатив-ний дерматит, алопеція, макулопапу-&#= 1083;ьозний висип, свербіж, еритема

Син= 076;ром Стівенса — Джонсона⁸, фототоксич-&#= 1085;ість, пурпура, кропив’янк= 072;, алергічний дерматит, папульозни= 081; висип, макул&= #1103;рний висип, екзема

ток= 089;ичний епідермаль-&#= 1085;ий некроліз⁸, лікарська реакція з еозинофілі= 108;ю та системни&#= 1084;и симптомами (DRESS-синдром)⁸, ангіоневро-&#= 1090;ичний набряк, актинічний кератоз*, псевдопорф= 110;-рія мультифор-м&#= 1085;а еритема, псоріаз, медикамент= 086;-зне висипання

шкі= 088;ний червоний вовчак*, ефеліди*, лентиго*

Роз= 083;ади опорно-рухо&#= 1074;ого апарату та сполучної тканини

біл= 100; у спині

арт= 088;ит

пер= 110;остит*

Роз= 083;ади нирок і сечовивідн= 080;х шляхів

гос= 090;ра ниркова недостатні= 089;ть, гематурія

нек= 088;оз ниркових канальців, протеїнурі= 103;, нефрит

Заг= 072;льні розлади та реакції у місці введе&#= 1085;ня

лих= 086;манка

біл= 100; у грудях, набряк обличчя¹¹, астенія, озноб

реа= 082;ція у місці інфузії, грипоподіб= 085;а хвороба

Лаб= 086;раторні дослідженн= 103;

під= 074;ищений креатинін крові

під= 074;ищення сечовини крові, підвищення холестерин= 091; крові

* Побічні реакції, виявлені після виход = 91; препарату н = 72; ринок.

¹Вклn= 2;чаючи фебрильну нейтропеніn= 2; та нейтропе = 85;ію.

² Включаючи імунну тромбоцитоl= 7;енічну пурпуру.

³ Включаючи ригідність потиличних м’язів і тетанію.

⁴ Включаючи гіпоксично-= 10;шемічну енцефалопаm= 0;ію та метаболічнm= 1; енцефалопаm= 0;ію.

⁵ Включа&= #1102;чи акатизію та паркінсоніk= 9;м.

⁶ Див. підрозділ «Погіршаннn= 3; зору» нижче.

⁷ Після виходу препарату н = 72; ринок повідомлялl= 6;ся про тривали = 81; неврит зорового нерва (див. розділ «Особливо = 89;ті застосуванl= 5;я»).

⁸ Див. розділ «Особливо = 89;ті застосуванl= 5;я».

⁹ Включаючи з = 72;дишку та задишку при фізичному навантаженl= 5;і.

¹⁰ Включаючи медикаментl= 6;зне ураження печінки, токсичний гепатит, ураження клітин печі = 85;ки та гепатотоксl= 0;чність.

¹¹ Включаючи набряк навколо оче = 81;, набряк губ і набряк рота.

&nb= sp;

Погіршання зору

= У ході клінічних т = 72; терапевтичl= 5;их досліджень дуже часто спостерігаl= 3;ося погіршання зору (зокрем= 072; нечіткість зору, фотофобія, хлоропсія, хроматопсіn= 3;, кольорова сліпота, ціанопсія, розлади з боку органі = 74; зору, наявність у полі зору ра= 081;дужних кіл гало, нічна сліпота, осц= 080;лопсія, фотопсія, мерехтлива скотома, зниження го = 89;троти зору, зорова яскравість, випадіння п = 86;ля зору, плаваючі помутніння склистого т= 10;ла та ксантопсія), пов’язане і = 79; застосуванl= 5;ям вориконазоl= 3;у. Таке погіршання зору мало тимчасовий = 10; повністю оборотний характер і в &#= 1073;ільшості випадків спонтанно зникало про = 90;ягом 60 хвилин; клінічно значущих довготриваl= 3;их реакцій з боку зору не спостерігаl= 3;ося. Після багаторазоk= 4;ого застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у повідомлялl= 6;ся про послабл = 77;ння симптомів. Випадки погіршання зору в цілом= 091; були легким = 80;, рідко призводили до відміни препарату т = 72; не асоціювалиl= 9;я з тривалими остаточнимl= 0; реакціями. Погіршання зору може бу= 090;и пов’язане з високими концентрацo= 0;ями у плазмі крові та/або дозами препарату.

М&= #1077;ханізм виникнення розладів зору невідо = 84;ий, хоча, найвір= 086;гідніше, препарат впливає на сітківку. Застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у спричиняло = 79;ниження амплітуди хвиль на електроретl= 0;нограмі (Е= РГ) під час клінічного дослідженнn= 3; впливу вори = 82;оназолу на функцію сітківки за участю здор = 86;вих добровольцo= 0;в. ЕРГ вимірює електричні потенціали сітківки ок = 72;. Зміни на ЕРГ &#= 1085;е прогресуваl= 3;и протягом 29 днів терапії та повністю зникали після відміни вориконазоl= 3;у.

П&= #1110;сля виходу препарату н = 72; ринок повідомлялl= 6;ся про тривалі побічні реакції з боку органі = 74; зору, див. розділ «Ос = 86;бливості застосуванl= 5;я».

= Реакції з боку шкіри

У пацієнтів, які застосовувk= 2;ли вориконазоl= 3; у ході клінічних досліджень, дуже часто с= 087;остерігали&= #1089;я реакції з боку шкір = 80;, але такі пацієнти одночасно застосовувk= 2;ли багато інши = 93; лікарських засобів для лікування основного тяжкого захворюванl= 5;я. Більшість випадків ви = 89;ипів були легким = 80; або помірними з = 72; ступенем тяжкості. Пі= 076; час застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у виникали тяжкі шкірн= 10; реакції, вкл= 102;чаючи синдром Стівенса — Джонсона (не= 095;асто), токсичний епідермальl= 5;ий некроліз (рі= 076;ко), ме&#= 1076;икаментозн= у реакцію з еl= 6;зинофілією і систе = 84;ними проя= 074;ами (DRESS-синдром) (рідко) та мультиформl= 5;у еритему (рідко) (див. ро= ;зділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я»).

П&= #1088;и розвитку висипів слі = 76; ретельно спостерігаm= 0;и за станом пацієнта, а у разі прогре = 89;ування уражень застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Вориконазоl= 3; Ромфарм слід припинити. П= 086;відомлялос&= #1103; про випадки розвитку реакцій фоточутливl= 6;сті, таких як веснянки, ле= 085;тиго та актинічний кератоз, особливо протягом тривалого застосуванl= 5;я препарату (див. розділ «Ос = 86;бливості застосуванl= 5;я»).

П&= #1086;відомлялос= ;я про випадки плоскоклітl= 0;нної карциноми шкіри (включаючи шкірні SCC або хворобу Боуена) у пацієнтів, які застосовувk= 2;ли вориконазоl= 3; впродовж тривалого часу; механізм цього явища не встановленl= 0;й (див. розділ &laqu= o;Особливост= 110; застосуванl= 5;я»).

Фунl= 2;ціональні проби печінки

П&= #1088;и застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у в ході кліні= 095;ної програми загальна частота випадків підвищення = 91; > 3 рази від верхньої межі норми (не обов’язковl= 6; вважалося побічною ре = 72;кцією) рівня трансамінаk= 9; становила 18,0 % (319/1768) у дорослих і 25,8 % (73/283) у дітей, які застосовувk= 2;ли вориконазоl= 3; для терапії та профілактиl= 2;и. Відхилення від норми показників функції печінки мож = 77; бути пов’язано з високими плазмовими = 82;онцентраці&#= 1103;ми та/або дозам= 080; препарату. Б= 110;льшість відхилень від норми показників функції печінки зникали під час подальш = 86;го застосуванl= 5;я препарату без корекці= 11; його дози аб= 086; після корекції дози, включа= 102;чи відміну препарату.

У пацієнтів з іншими тяжкими основними з = 72;хворювання&#= 1084;и застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у було пов’язане з випадками с = 77;рйозних гепатотоксl= 0;чних реакцій. Так= 110; реакції включали жовтяницю, гепатит і печінкову недостатніl= 9;ть із летальни = 84; наслідком (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Реаl= 2;ції, пов’язані і = 79; введенням препарату шляхом інфузії

П&= #1086;відомлялос= ;я про розвито = 82; реакцій анафілактоo= 1;дного типу, включаючи припливи, пропасницю, підвищене потовиділеl= 5;ня, тахікардію, відчуття стиснення з = 72; грудниною, диспное, непритомніl= 9;ть, нудоту, свербіж та висипання. Симптоми виникали одразу післ= 03; початку інфузії (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

П&= #1088;офілактика= ;.

У відкритому порівняльнl= 6;му багатоцентl= 8;овому дослідженнo= 0; застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у та ітраконазоl= 3;у з метою первинної п = 88;офілактики у дорослих т= 072; підлітків, щ= 086; є реципієнт = 72;ми алогенної трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин, без попередньо підтверджеl= 5;ої або підозрю = 74;аної інвазивної грибкової інфекції по = 74;не припинення застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у у зв’язку з побічними реакціями в= 10;дбувалося у 39,3 % пацієнтів порівняно з 39,6 % пацієнтів у групі прийому ітраконазоl= 3;у. Пов’язані з = 083;ікуванням побічні реакції з боку печінк = 80; призвели до повного припинення застосуванl= 5;я досліджуваl= 5;ого препарату у 50 пацієнтів (21,4 %), які отримували вориконазоl= 3;, і у 18 пацієнт&#= 1110;в (7,1 %), які отримували ітраконазоl= 3;.

Дітl= 0;<= /p>
Б&= #1077;зпеку вориконазоl= 3;у вивчали у 288 д&= #1110;тей віком 2–12 років (169) та віком від 12 до 18 років (119), яким застосовувk= 2;ли вориконазоl= 3; для профілактиl= 2;и (183) та терапії (105) в ході кліні= 095;них досліджень. Безпеку вориконазоl= 3;у також вивчали у 158 дітей у віці від 2 до 12 років у рам&#= 1082;ах благодійно- = 76;ослідницьк&#= 1080;х програм. У цілому профіль без = 87;еки вориконазоl= 3;у в дітей був аналогічниl= 4; такому в дорослих. Однак у діте= 081; порівняно з дорослими частіше виявляли підвищення рівня печінкових ферментів (частота під= 074;ищення рівнів трансамінаk= 9; у дітей стан= 086;вила 14,2 % порівняно з 5,3 % у дорослих). Постмаркетl= 0;нговий досвід вказує на те, що у дітей частота розвитку побічних реакцій з боку шкіри (особливо еритема) мож= 077; бути дещо вищою порів = 85;яно з дорослими. У 22 пацієнті= 074; віком до 2 ро= 082;ів при застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у в рамках благодійно- = 76;ослідницьк&#= 1086;ї програми спостерігаl= 3;ися такі побічн= 10; реакції (причинно-на= 089;лідковий зв’язок яки = 93; із ворикона = 79;олом не може бути виключений): реакції фоточутливl= 6;сті (1), аритмія (1), панкреатит (1), підвищення рівня білір = 91;біну в крові (1), підвищення рівня печінкових ферментів (1), в= ;исипання (1) та набряк диска зорового нерва (1). Також повідомлялl= 6;ся про розвито = 82; панкреатитm= 1; у дітей при застосуванl= 5;і препарату в постмаркетl= 0;нговий період.

= Повідомлен&= #1085;я про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції

= Повідомлен&= #1085;я про підозрюванo= 0; побічні реакції піс = 83;я реєстрації лікарськогl= 6; засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к при застосу = 74;анні цього лікарськогl= 6; засобу. Меди= 095;ним та фармацевтиm= 5;ним працівникаl= 4;, а також пацієнтам або їх законним представниl= 2;ам слід повідо = 84;ляти про усі випадки підозрюванl= 0;х побічних реакцій та відсутностo= 0; ефективносm= 0;і лікарськогl= 6; засобу чере = 79; Автоматизоk= 4;ану інформаційl= 5;у систему з фармаконагl= 3;яду за посиланням: https://aisf= .dec.gov.ua.

Терм&= #1110;н придатностo= 0;. 3 роки.

Умови зберігання.

Збер&= #1110;гати в оригінальнo= 0;й упаковці дл= 03; захисту від світла при температурo= 0; не вище 25 ºС.

Відно&= #1074;лений розчин: хімічна та фізична ста = 73;ільність при використанl= 5;і була продем = 86;нстрована протягом 24 годин при 2–8 °C.=

Розв = 77;дений розчин для інфузій: хімічна та фізична стабільнісm= 0;ь при викорис = 90;анні була продемонстl= 8;ована протягом 48 годин при 2–8 °C.

З мікробіолоk= 5;ічної точки зору розчин слід використовm= 1;вати негайно. Якщ= 086; розчин не ви= 082;ористовуєт&= #1100;ся одразу, відповідалn= 0;ність за час і умов&#= 1080; зберігання = 74; процесі застосуванl= 5;я покладаєтьl= 9;я на споживач = 72;.

Несу&= #1084;існість

Інфm= 1;зію лікарськогl= 6; засобу Вори = 82;оназол Ромфарм не можна здійснюватl= 0; одночасно з іншими засо = 73;ами для внутрішньоk= 4;енного введення, ви= 082;ористовуюч&= #1080; спільну крапельницn= 2; або канюлю. Ємність необхідно перевірити, щоб перекон = 72;тися в тому, що інфузію завершено. Після закін = 95;ення інфузії лік = 72;рського засобу Вори = 82;оназол Ромфарм крапельницn= 2; можна використатl= 0; для внутріш = 85;ьовенного введення інших лікарських засобів.

П&= #1088;епарати крові та короткочасl= 5;і інфузії кон = 94;ентрованих розчинів електролітo= 0;в<= /p>
Е&= #1083;ектролітні розлади, так= 110; як гіпокаліємo= 0;я, гіпомагнієl= 4;ія та гіпокальціn= 8;мія, слід відкор = 80;гувати до початку терапії вориконазоl= 3;ом (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» і «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Вориконазоl= 3; Ромфарм не слід застосовувk= 2;ти одночасно з будь-яким препаратом крові або будь-якою короткочасl= 5;ою інфузією концентровk= 2;них розчинів електролітo= 0;в, навіть якщо інфузія обо = 93; розчинів здійснюєтьl= 9;я через окрем= 10; крапельницo= 0;.

П&= #1086;вне парентералn= 0;не харчування. =

П&= #1086;вне парентералn= 0;не харчування не по&#= 1090;рібно припиняти при застосуванl= 5;і лікарськогl= 6; засобу Вори = 82;оназол Ромфарм, але слід викори = 89;товувати через окрем= 10; крапельницo= 0;. При інфузії через багатоканаl= 3;ьний катетер повне парен = 90;еральне харчування слід здійснюватl= 0; через окремий пор = 90;, а не через порт, через який здійснюєтьl= 9;я інфузія лік = 72;рського який використовm= 1;ється для інфузії лікарськогl= 6; засобу Вориконазоl= 3; Ромфарм. Лікарський засіб Ворик = 86;назол Ромфарм не можна розводити 4,2 % розчином натрію бікарбонатm= 1; для інфузій. Сумісність із цим розчином у інших концентрацo= 0;ях невідома.=

Ц = 77;й лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськимl= 0; засобами, крім лікарських засобів, зазначених = 91; розділі «Спосіб зас = 90;осування та дози». =

Упаковка. По 200 мг у флаконі, по 1 флакону в картонній пачці.

<= /p>
Категорія відпуску. З = 72; рецептом.=

Виробник. К.= 058;. РОМФАРМ КОМПАНІ С.Р.Л. =

М= 10;сцезнаходж&#= 1077;ння виробника т = 72; адреса місц= 03; провадженнn= 3; його діяльності.

в = 91;л. Ероілор № 1А, м. Отопень, 075100, округ Ілфов = 211; будівля Ромфарм 1 і Ромфарм 2, Румунія. =

Точка часу =	Ворик = 86;назол (N =3D 248)	Амфот = 77;рицин B → флуконазол (N= =3D 122)
За= ;вершення терапії	178 (72 %)	88 (72 %)
2 тижні після завершення терапії	125 (50 %)	62 (51 %)
6 тижнів після завершення терапії	104 (42 %)	55 (45 %)
12 тижнів після завершення терапії	104 (42 %)	51 (42 %= )

Кінцеві точки дослі&#= 1076;ження	Вориконаз&#= 1086;л N =3D 224	Ітраконаз&#= 1086;л N =3D 241	Різниця у співвіднош= 077;ннях і 95 % довірчий інтервал (ДІ)=	P-значення
Е= ;фективніст= 00; на день 180*=	109 (48,7 %)	80 (33,2 %)	16,4&n= bsp;% (7,7 %, 25,1 %)**	0,0002= **
Е= ;фективніст= 00; на день 100<= /p>	121 (54,0 %)	96 (39,8 %)	15,4&n= bsp;% (6,6 %, 24,2 %)**	0,0006= **
Т= ;ривалість профілакти= 082;и досліджува= 085;им препаратом щонайменше 100 днів	120 (53,6 %)	94 (39,0 %)	14,6&n= bsp;% (5,6 %, 23,5 %)	0,0015=
К= ;оефіцієнт виживання до дня 180	184 (82,1 %)	197 (81,7 %)	0,4&nb= sp;% (–6,6 %, 7,4 %)	0,9107=
Р= ;озвиток попередньо підтвердже= 085;ої або підозрюван= 086;ї інвазивної грибкової інфекції до дня 180	3 (1,3 %)	5 (2,1 %)	–= ;0,7 % (–3,1 %, 1,6 %)<= o:p>	0,5390=
Р= ;озвиток попередньо підтвердже= 085;ої або підозрю&#= 1074;аної інвазивної грибкової інфекції до дня 100	2 (0,9 %)	4 (1,7 %)	–= ;0,8 % (̵= 1;2,8 %, 1,3 %)	0,4589=
Р= ;озвиток попередньо підтвердже= 085;ої або підозрю&#= 1074;аної інвазивної грибкової інфекції в період застосуван= 085;я досліджува= 085;ого препарату	0=	3 (1,2 %)	–= ;1,2 % (̵= 1;2,6 %, 0,2 %)	0,0813=

	Внутрі= шньовенно<= /span>	Перора= льно
Пацієн= ти з масою тіла 40 кг або більше**	Пацієн= ти з масою тіла менше 40 кг**
Навант= ажувальні дози (протяг= ;ом перших 24 годин лікування)	6 мг/кг кожні 12 годин= ;	400 мг кожні 12 годин	200 мг кожні 12 годин<= /o:p>
Підтри= мувальні дози (через 24 години після початку лікування)	4 мг/кг 2 рази на доб&= #1091;	200 мг 2 рази на добу	100 мг 2 рази на добу

Маса тіла (кг)	Об’єм концентрат&#= 1091; лікарськог&#= 1086; засобу Вори&= #1082;оназол Ромфарм (10 мг/мл), необхідний для одержання:
дози 3 мг/кг (кількість флаконів)	дози 4 мг/кг (кількість флаконів)	дози 6 мг/кг (кількість флаконів)	дози 8 мг/кг (кількість флаконів)	дози 9 мг/кг (кількість флаконів)
10	̵= 1;	4,0&n= bsp;мл (1)	̵= 1;	8,0&n= bsp;мл (1)	9,0&n= bsp;мл (1)
15	̵= 1;	6,0&n= bsp;мл (1)	̵= 1;	12,0&= nbsp;мл (1)	13,5&= nbsp;мл (1)
20	̵= 1;	8,0&n= bsp;мл (1)	̵= 1;	16,0&= nbsp;мл (1)	18,0&= nbsp;мл (1)
25	̵= 1;	10,0&= nbsp;мл (1)	̵= 1;	20,0&= nbsp;мл (1)	22,5&= nbsp;мл (1)
30	9,0&n= bsp;мл (1)	12,0&= nbsp;мл (1)	18,0&= nbsp;мл (1)	24,0&= nbsp;мл (2)	27,0&= nbsp;мл (2)
35	10,5&= nbsp;мл (1)	14,0&= nbsp;мл (1)	21,0&= nbsp;мл (2)	28,0&= nbsp;мл (2)	31,5&= nbsp;мл (2)
40	12,0&= nbsp;мл (1)	16,0&= nbsp;мл (1)	24,0&= nbsp;мл (2)	32,0&= nbsp;мл (2)	36,0 мл (2)
45	13,5&= nbsp;мл (1)	18,0&= nbsp;мл (1)	27,0&= nbsp;мл (2)	36,0&= nbsp;мл (2)	40,5&= nbsp;мл (3)
50	15,0&= nbsp;мл (1)	20,0&= nbsp;мл (1)	30,0&= nbsp;мл (2)	40,0&= nbsp;мл (2)	45,0&= nbsp;мл (3)
55	16,5&= nbsp;мл (1)	22,0&= nbsp;мл (2)	33,0&= nbsp;мл (2)	44,0&= nbsp;мл (3)	49,5&= nbsp;мл (3)
60	18,0&= nbsp;мл (1)	24,0&= nbsp;мл (2)	36,0&= nbsp;мл (2)	48,0&= nbsp;мл (3)	54,0&= nbsp;мл (3)
65	19,5&= nbsp;мл (1)	26,0&= nbsp;мл (2)	39,0&= nbsp;мл (2)	52,0&= nbsp;мл (3)	58,5&= nbsp;мл (3)
70	21,0&= nbsp;мл (2)	28,0&= nbsp;мл (2)	42,0&= nbsp;мл (3)	̵= 1;	̵= 1;
75	22,5&= nbsp;мл (2)	30,0&= nbsp;мл (2)	45,0&= nbsp;мл (3)	̵= 1;	̵= 1;
80	24,0&= nbsp;мл (2)	32,0&= nbsp;мл (2)	48,0&= nbsp;мл (3)	̵= 1;	̵= 1;
85	25,5&= nbsp;мл (2)	34,0&= nbsp;мл (2)	51,0&= nbsp;мл (3)	̵= 1;	̵= 1;
90	27,0&= nbsp;мл (2)	36,0&= nbsp;мл (2)	54,0&= nbsp;мл (3)	̵= 1;	̵= 1;
95	28,5&= nbsp;мл (2)	38,0&= nbsp;мл (2)	57,0&= nbsp;мл (3)	̵= 1;	̵= 1;
100	30,0&= nbsp;мл (2)	40,0&= nbsp;мл (2)	60,0&= nbsp;мл (3)	̵= 1;	̵= 1;

Систем&#= 1080; органів	Дуже ча&= #1089;то	Часто	Нечаст&#= 1086;	Рідко	Частот&#= 1072; невідома
Інфекції та інвазії		синусит	псевдомем= 073;ра-нозний коліт
Доб= 088;оякісні, злоякісні та невстановл= 077;ні новоутворе= 085;-ня (включаючи кісти та поліпи)					пло= 089;коклітинна карцинома шкіри (включ&= #1072;ючи SCC in situ шкіри або хв&= #1086;робу Боуена)*
Роз= 083;ади системи крові та лімфатично= 111; системи		агр= 072;нулоци-тоз^{1<= /sup>, панцитопен= 110;я, тромбоцито-&#= 1087;енія², лейкопенія, анемія}	нед= 086;статність кісткового мозку, лімфаденоп= 072;-тія, еозинофілі= 103;	дис= 077;міноване внутрішньо-&#= 1089;удинне згортання крові
Роз= 083;ади імунної системи			під= 074;ищена чутливість	ана= 092;ілактоїд-на реакція
Енд= 086;кринні порушення			нед= 086;статність надниркови= 093; залоз, гіпотиреоз	гіп= 077;ртиреоз
Роз= 083;ади обміну речовин і харчування	пер= 080;феричний набряк	гіп= 086;глікемія, гіпокалієм= 110;я, гіпонатріє= 084;ія
Пси= 093;ічні розлади		деп= 088;есія, галюцинаці= 111;, тривога, безсоння, зб&= #1091;дження, сплутаніст= 100; свідомості
Роз= 083;ади нервової системи	гол= 086;вний біль	суд= 086;ми, синкопе, тремор, гіпертонія3, парестезії, сонливість, запамороче= 085;-ня	наб= 088;як мозку, енцефалопа-&#= 1090;ія⁴, екстра-піра&#= 1084;ідний розлад⁵, периферичн= 072; нейропатія, атаксія, гіпестезія, дисгевзія	печ= 110;нкова енцефалопа-&#= 1090;ія, синдром Гієна — Барр&= #1077;, ністагм
Пор= 091;шення зору	пор= 091;шення зору⁶	кро= 074;овилив у сітківку	пор= 091;шення зорового нерва⁷, набряк диска зорового нерва ⁸, окулогірни= 081; криз, диплопія, ск&= #1083;ерит, блефарит	атр= 086;фія зорового нерва, помутніння рогівки
Роз= 083;ади слуху та лабіринту			гіп= 086;акузія, вертиго, шум у вухах
Сер= 094;еві розлади		суп= 088;авентри-кул= ярна аритмія, тахікардія, &= #1073;радикардія= ;	фіб= 088;иляція шлуночків, шлуночкова екстрасист= 086;лія, шлуночкова тахікардія, подовжений інтервал QT на електрокар= 076;іо-грамі, суправентр= 080;-кулярна тахікардія	шлу= 085;очкова тахікардія типу «пірует», атріовентр= 080;-кулярна блокада повна, блокада ніж&#= 1082;и пучка Гіса, вузловий ритм
Суд= 080;нні розлади		гіп= 086;тонія, флебіт	тро= 084;бофлебіт, лімфангіт
Рес= 087;іраторні, торакальні та середостін= 085;і розлади	рес= 087;іраторний дистрес⁹<= /span>	гос= 090;рий респіратор= 085;ий дистрес-син&#= 1076;ром, набряк легенів
Шлу= 085;ково-кишков= і розлади	діа= 088;ея, блювання, біль у животі, нудота	хей= 083;іт, диспепсія, запор, гінгівіт	пер= 080;тоніт, панкреатит, набряк язика, дуоденіт, гастроенте= 088;ит, глосит
Геп= 072;тобіліарні порушення	пор= 091;шення функції печінки	жов= 090;яниця, жовтяниця холестатич= 085;а, гепатит¹⁰=	печ= 110;нкова недостатні= 089;ть, гепатомега= 083;ія, холецистит, жовчнокам’= 103;на хвороба
Роз= 083;ади шкіри та підшкірної клітковини	вис= 080;п	екс= 092;оліатив-ний дерматит, алопеція, макулопапу-&#= 1083;ьозний висип, свербіж, еритема	Син= 076;ром Стівенса — Джонсона⁸, фототоксич-&#= 1085;ість, пурпура, кропив’янк= 072;, алергічний дерматит, папульозни= 081; висип, макул&= #1103;рний висип, екзема	ток= 089;ичний епідермаль-&#= 1085;ий некроліз⁸, лікарська реакція з еозинофілі= 108;ю та системни&#= 1084;и симптомами (DRESS-синдром)⁸, ангіоневро-&#= 1090;ичний набряк, актинічний кератоз*, псевдопорф= 110;-рія мультифор-м&#= 1085;а еритема, псоріаз, медикамент= 086;-зне висипання	шкі= 088;ний червоний вовчак, ефеліди, лентиго*
Роз= 083;ади опорно-рухо&#= 1074;ого апарату та сполучної тканини		біл= 100; у спині	арт= 088;ит		пер= 110;остит*
Роз= 083;ади нирок і сечовивідн= 080;х шляхів		гос= 090;ра ниркова недостатні= 089;ть, гематурія	нек= 088;оз ниркових канальців, протеїнурі= 103;, нефрит
Заг= 072;льні розлади та реакції у місці введе&#= 1085;ня	лих= 086;манка	біл= 100; у грудях, набряк обличчя¹¹, астенія, озноб	реа= 082;ція у місці інфузії, грипоподіб= 085;а хвороба
Лаб= 086;раторні дослідженн= 103;		під= 074;ищений креатинін крові	під= 074;ищення сечовини крові, підвищення холестерин= 091; крові