MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01D83F6A.25539EB0" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный обозреватель или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Загрузите обозреватель, поддерживающий веб-архивы, например Microsoft Internet Explorer. ------=_NextPart_01D83F6A.25539EB0 Content-Location: file:///C:/680D4B02/UA172450101_916B.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251" ІНСТРУКЦІЯ

ІНСТРУКЦ= ІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

БОЗУЛІФ<= o:p>

(BOSULIF= ®)

 

Склад:

діюча речовина: бозутиніб;

1 таблетка по 100 = ;мг містить 103,40 мг бозутинібу моногідрату, що еквівалентно 100 мг бозутинібу;

1 таблетка по 500 мг містить 516,98&nbs= p;мг бозутинібу моногідрату, що еквівалентно 500 мг бозутинібу;

допоміжні речовини:= целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, полоксамер 188, повідон, магнію стеарат;

оболонка таблетки по 100 мг: Опадрай II жовтий 85F12390 (спирт полівініл= овий, титану діоксид, макрогол/поліетиленгліколь 3350, тальк, заліза оксид жовтий (E 172));

оболонка таблетки по 500 мг: Опадрай II червоний 85F15642 (спирт полівініловий, титану діоксид, макрогол/поліетиленгліколь 3350, тальк, залі= за оксид червоний (E 172)).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 100 мг:<= o:p>

жовті, овальні, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «Pfizer» на одн= ій стороні та «100» – на іншій;

таблетки по 500 мг:<= o:p>

червоні, овальні, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «Pfizer» на одн= ій стороні та «500» – на іншій.

 

Фармакотерапевтична група.=

Антинеопластичні засоб= и. Інгібітори протеїнкінази. Код АТХ L01X E14.

 

Фармакологічні властивості= .

Механізм дії

Бозутиніб належить до фармакологічного класу лікарських засобів інгібіторів кіназ. Препарат пригн= ічує кіназу кластерного регіону точкового розриву Абельсона (BCR-ABL), що зумовл= ює розвиток хронічного мієлолейкозу (ХМЛ); також бозутиніб є інгібітором кіназ родини Src, яка включає кінази Src, Lyn та Hck. Бозутиніб має мінімальну інгібувальну активність відносно рецепторів PDGF і c-Kit.=

У дослідженнях in vitro бозутиніб інгібує проліферацію та виживаність встановлених клітин= них ліній ХМЛ, клітинних ліній Ph+ гострого лімфобластного лейкозу (ГЛЛ) та виділених у пацієнтів первинних примітивних клітин ХМЛ. Крім того, бозутиніб інгібував 16 із 18 резистентних до іматинібу форм BCR-ABL, що експресуються= в мієлоїдних клітинних лініях мишей. На тлі терапії бозутинібом відзначалося зменшення розмірів пухлини (ХМЛ) у безтимусних мишей, а також інгібування в мишей росту мієлоїдних пухлин, що експресують резистентні до іматинібу форми BCR-ABL. Бозутиніб також інгібує рецептори тирозинкіназ c-Fms, EphA і В рецептори, кінази сімейства Trk, кінази сімейства Axl, кінази сімейства Тес, ряд представників сімейства ErbB, безрецепторну тирозинкіназу Csk, серин/треонін кінази сімейства Ste20 і дві кальмодулінзалежні кінази.<= /o:p>

Фармакодинаміка    

У ході аналізу експозиція – відповідь щодо ефективності в клінічних дослідженнях спостерігалася залежність між експози= цією препарату та вищою імовірністю відповіді. Аналіз експозиція – відповідь в клінічних дослідженнях щодо безпеки показав зв'язок між експозицією препара= ту та вищою імовірністю розвитку побічних реакцій.

Електроф= ізіологія серця

При застосуванні перорально однієї дози 500 мг препарату Бозуліф в комбінації з кетоконазолом (сильним інгібіт= ором CYP3A) Бозуліф клінічно значуще не подовжує інтервал QT.<= /p>

Клінічні дослідження<= /o:p>

Хронічний мієлолейкоз (ХМЛ= ) з позитивною філадельфійською хромосомою у хронічній фазі (ХФ Ph+),  діагностований вперше=

Ефективність препарату Бозуліф у пацієнтів із вперше діагностованим ХФ Ph+ ХМЛ було оцінено у дослідженні BFORE (відкрито= му багатоцентровому дослідженні фази 3 за участю дорослих пацієнтів із вперше = діагностованим ХМЛ у хронічній фазі у порівнянні з застосуванням іматинібу).

Дослідження BFORE є подвійним відкритим рандомізованим багатоцентровим дослідженням, проведеним для оцінки ефективн= ості та безпеки монотерапії препаратом Бозуліф у дозі 400 мг один раз добу у порівнянні з монотерапією іматинібом  у дозі 400 мг один раз добу за участю дорослих пацієнтів з первинно діагностованим ХФ Ph+ХМЛ. У дослідженні було рандомізовано 536 пацієнтів (2= 68 пацієнтів у кожній групі) з Ph+ або Ph-  ХФ ХМЛ, діагностованим вперше (популяція intent-to-treat [ITT]), включаючи 487 пацієнтів з Ph+ ХМЛ, у яких перед початком дослідження спостерігалася експресія транскриптів  b2a2 та/або b3a2 та кількість копій BCR-ABL >0 (модифікована популяція intent-to-treat [mITT]).

Рандомізацію було стратифіковано за шкалою Sokal та географічним регіоном. Усі пацієнти отримували лікування та/або знаходились під наглядом до 5 років. Ефективніс= ть була оцінена у популяції mITT. Основним показником ефективності була= велика молекулярна відповідь (ВМВ) на = 12-й місяць дослідження, визначена як рівень BCR-ABL ≤0,1% за міжнародною шкалою (відповідає логарифмічному зменшенню ≥3 порівняно зі стандартизованим початковим рівнем) з оцінк= ою щонайменше 3000 ABL транскриптів центральною лабораторією. Додатково резуль= тати ефективності включали повну цитогенетичну відповідь (ПЦВ) через 12 місяців, визначену як відсутність Ph+ метафаз  при аналізі ≥20  метафаз фарбован= их хромосом, отриманих з пунктату кісткового мозку, або ВМВ у разі відсутності достатнього цитогенетичного оцінювання.  <= /span>

57% популяції mIT= T у даному дослідженні становили чоловіки, 77% були європеоїдної раси, 19 = % – віком від 65 років. Медіана віку – 53 роки. Після щонайменше 12 місяців нагляду, 77,6% з 246 пацієнтів, які отримували бозутиніб, та 72,4% з 239 пацієнтів, які отримували іматиніб, продовжували лікування. Медіана тривало= сті лікування становила 14,3 місяця для препарату Бозуліф та 13,8 місяця для іматинібу.

Результати щодо ефективності, отримані в дослідженні BFORE, наведено у таблиці 1.

 

Таблиця 1. Зведені дані щодо великої молекулярної відповіді (ВМВ) на 12-й місяць та повної цитогенетичної відпов= іді (ПЦВ) через 12 місяців по групам лікування у популяції mITT

 

Відповідь

Бозутиніб

N=3D246

n (%)

Іматиніб

N=3D241

n (%)

2-бічне p‑значення=

ВМВ на 12-й місяця

(95% ДІ)

116 (47,2)

(40,9; 53,4)

89 (36,9)

(30,8; 43,0)

0,0200*

ПЦВ через 12 місяців

(95% ДІ)

190 (77,2)

(72,0; 82,5)

160 (66,4)

(60,4; 72,4)

0,0075*

* Отрим= ане за тестом КМХ, стратифіковане за географічним регіоном та шкалою Sokal при рандомізації.

ПЦВ – повна цитогенетична відповідь; ДІ – довірчий інтервал; тест КМХ – тест Кохрана–Мантеля–Хензеля; ВМВ – велика молекулярна відповідь; N/n – кількість пацієнтів.

 =

Рівень ВМВ на 12-й місяць для всіх рандомізованих пацієнтів (популяція ITT) відповідав рівню у популяції mITT (46,6% [95% ДІ: 40,7; 52,6] у групі лікування бозутинібом та 36,2% [95% ДІ: 30,4; 41,9] у групі лікування іматинібом; співвідношення шансів 1,57 [95% Д= І: 1,10; 2,22]). Через щонайменше 12 місяців терапії у 5 пацієнтів з групи застосування бозутинібу та 7 пацієнтів з групи застосування іматинібу відбу= вся перехід до фази акселерації або бластного кризу ХМЛ.

 

Хронічний мієлолейкоз (ХМЛ) з позитивною філадельфійською хромосомою (Ph+) у фазі акселерації, бластному кризі та хронічній фазі у разі непереносимості або неефективності іматинібу

Дослідже= ння 200 (NCT00261846) – непорівняльне, відкрите, багатоцентрове дослідження за участю пацієнтів з ХМЛ з резистентністю або інтолерантністю до попередньої терапії – було проведено з метою оцінки ефективності та безпеки застосування дози препарату Бозуліф 500 мг один раз на добу пацієнтам з ХМЛ, у яких виявлено непереносимість або неефективність  терапії іматинібом. Випробування включало окремі групи пацієнтів з Х= МЛ у фазі акселерації, бластному кризі або хронічній фазі, які раніше отримували один інгібітор тирозинкінази (ІТК) (іматиніб) або декілька ІТК (застосування дазатинібу та/або нілотинібу після іматинібу). Неефективність іматинібу визначали як нездатність досягти або підтримувати будь-яке покращення гематологічних показників протягом 4 тижнів;  неможливість отримати повну гематологічну відповідь (ПГВ) після 3 місяців терапії, цитогенетичну відпов= ідь після 6 місяців терапії або велику цитогенетичну відповідь (ВЦВ) після 12 місяців терапії; прогресування захворювання після отримання попередньої цитогенетичної або гематологічної відповіді або наявність генетичної мутаці= ї в гені BCR-ABL, що пов’язана зі стійкістю до іматинібу. Непереносимість імати= нібу визначали як нездатність переносити лікування іматинібом через явища токсичності, прогресування хвороби на фоні терапії або неможливість отримув= ати вищі дози препарату через явища токсичності. Визначення неефективності або непереносимості дазатинібу та нілотинібу є аналогічними до відповідних форм= улювань для іматинібу. Після залучення у випробування 396 пацієнтів до протоколу дослідження було внесено поправку з метою виключення пацієнтів з відомою мутацією T315I.

Кінцевими точками ефективності для хворих на ХМЛ у хронічній фазі, які раніше отримув= али один ІТК (іматиніб), були швидкість досягнення ВЦВ до 24 тижня терапії та тривалість ВЦВ. Кінцевими точками ефективності для хворих на ХМЛ у хронічній фазі, які раніше отримували іматиніб і хоча б 1 додатковий ІТК, були кумулятивна швидкість досягнення ВЦВ до 24 тижня терапії та тривалість ВЦВ. Кінцевими точками ефективності для хворих на ХМЛ у фазі акселерації та бластного кризу, які раніше отримували лікування, були підтверджена повна гематологічна відповідь (ПГВ) та загальна гематологічна відповідь (ЗГВ).

У випробуванні взяли участь 546 хворих на ХМЛ у фазі акселерації, бластному к= ризі або хронічній фазі. 73% учасників дослідження були резистентними до іматині= бу, 27% – мали непереносимість іматинібу. У цьому дослідженні 53% пацієнтів були чоловічої статі, 65% – європеоїдної раси, 20% мали вік від 65 років. 506 пацієнтів з 546, які отримували лікування, вважалися придатними для проведення оцінки цитогенетичної або гематологічної ефективн= ості терапії. Придатними для такої оцінки були пацієнти, що отримали принаймні о= дну дозу препарату Бозуліф та мали достовірну оцінку ефективності на вихідному рівні. Серед придатних для оцінки пацієнтів 262 особи були хворими на ХМЛ у хронічній фазі, які раніше отримували один ІТК (іматиніб); 112 осіб – хворі на ХМЛ у хронічній фазі, які раніше отримували іматиніб і хоча б 1 додатковий ІТК; 132 особи – хворі на прогресуючий ХМЛ, які раніше отримували хоча б один ІТК.

Медіана тривалості лікування препаратом Бозуліф становила 26 місяців для хворих на = ХМЛ у хронічній фазі, які раніше отримували один ІТК (іматиніб); 9 місяців = ;– для хворих на ХМЛ у хронічній фазі, які раніше отримували іматиніб і хоча б= 1 додатковий ІТК; 10 місяців – для хворих на ХМЛ у фазі акселерації, які раніше отримували хоча б іматиніб; та 3 місяці – для хворих на ХМЛ при бластному кризі, які раніше отримували хоча б іматиніб.

Результати ефективності терапії впродовж 24 тижнів та ВЦВ у будь-який час наведено у таблиці 2.<= /p>

 

Таблиця 2. Результати ефективності терапії= у хворих на ХМЛ з позитивною філадельфійською хромосомою (Ph+) у хронічній фа= зі, у яких виявлено непереносимість або неефективність терапії іматинібом

Показник ефективності

Попереднє лікування лише іматинібом

(можна оцінити; N=3D262)

n (%)

Попереднє лікування іматинібом, дазатинібом або нілотинібом (можна оцінити; N=3D112)

n (%)<= /p>

24 тиждень лікування

 

 

ВЦВ

105 (40,1)

29 (25,9)

(95% ДІ)

(34,1; 46,3)<= /span>

(18,1; 35,0)<= /span>

ВЦВ у будь-який час=

156 (59,5)

(53,3; 65,5)<= /span>

 45 (40,2)

(31,0; 49,9)<= /span>

ДІ – довірчий інтервал, ВЦВ – велика цитогенетична відповідь, N/n – кількість пацієнтів.

 

Аналіз д= аних довготривалого спостереження здійснювали на основі даних моніторингу тривал= істю мінімум 60 місяців для хворих на ХМЛ у хронічній фазі, які раніше отримували один ІТК (іматиніб), та мінімум 48 місяців – для хворих на ХМЛ у хроні= чній фазі, які раніше отримували іматиніб і хоча б 1 додатковий ІТК. У 59,5% хво= рих на ХМЛ у хронічній фазі, які раніше отримували один ІТК (іматиніб) та досяг= ли ВЦВ у будь-який час, не було визначено медіани тривалості ВЦВ. У 65,4% та 4= 2,9% таких хворих ВЦВ тривала щонайменше 18 та 54 місяці відповідно. У 40,2% хво= рих на ХМЛ у хронічній фазі, які раніше отримували іматиніб і хоча б 1 додатков= ий ІТК та досягли ВЦВ у будь-який час, не було визначено медіани тривалості ВЦ= В. Серед цих пацієнтів у 64,4% та 35,6% хворих ВЦВ тривала щонайменше 9 та 42 місяці відповідно. Із 403 пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі, які отримували лікування, 20 пацієнтів мали підтверджений перехід хвороби у фазу акселерац= ії або бластного кризу під час терапії препаратом Бозуліф.

Результа= ти ефективності 48-тижневої терапії у пацієнтів з ХМЛ у фазі акселерації або бластному кризі, які раніше отримували хоча б іматиніб, наведено у таблиці 3.

&nb= sp;

Таблиця 3. Результати ефективності терапії у хворих на ХМЛ у фазі акселерації або бластному кризі, які раніше отримували принаймні іматиніб

Показник ефективності

ХМЛ у фазі акселерації

(можна оцінити; N=3D72) =

n (%)<= /p>

ХМЛ у = фазі бластного кризу (можна оцінити; N=3D60)

n (%)<= /p>

ПГВа на 48 тижні лікування (95%= ДІ)

 22 (30,6)

(20,2; 42,5)<= /span>

 10 (16,7)

(8,3; 28,5)

ЗГВа на 48 тижні лікування (95% ДІ)

41 (56,9)

(44,7; 68,6)

17 (28,3)

(17,5; 41,4)

ДІ – довірчий інтервал, ЗГВ – загальна гематологічна відповідь, ПГВ – повна гематологічна відповідь, N/n – кількіс= ть пацієнтів

а Загальна гематологічна відповідь (ЗГВ) – велика гематологічна відповідь (повна гематологічна відпо= відь + відсутність ознак лейкозу) або повернення до хронічної фази. Усі відповіді підтверджували після 4 тижнів терапії.

Повна гематологічна відповідь (ПГВ) для ХМЛ у фазі акселерації або бластного кризу: кількість лейкоцитів менше або дорівн= ює верхній межі норми (ВМН), прийнятій у медичній установі; кількість тромбоци= тів 100 000/мм3 або більше та менше 450 000/мм3; абсолютне число нейтрофілів (АЧН) 1,0×109/л або більше; відсутність бластів або промієлоцитів у периферійній крові; менше 5% мієлоц= итів та метамієлоцитів у кістковому мозку; менше 20% базофілів у периферійній кр= ові; відсутність патологічного процесу за межами кісткового мозку. Відсутність о= знак лейкозу: стан пацієнта відповідає усім іншим критеріям ПГВ; допускається наявність тромбоцитопенії (кількість тромбоцитів 20 000/мм3= або більше та менше 100 000/мм3) та/або нейтропенії (АЧН 0,5×109/л або більше та менше 1,0×109/л). Повернення до хронічної фази: зникнення ознак фаз акселерації або бластного кризу зі збереженням характеристик хронічної фази.

Аналіз даних довготривалого спостереження здійснювали на основі даних моніторингу тривалістю мінімум 48 місяців для пацієнтів з ХМЛ у фазі акселерації або бластного кризу. Із 79 пацієнтів з Х= МЛ у фазі акселерації, які отримували лікування, 3 пацієнти мали підтверджений перехід хвороби у бластну фазу під час терапії препаратом Бозуліф.

 

Фармакокінетика=

Фармакокінетика бозутинібу була оцінена при пероральному застосуванні препарату з їжею, якщ= о не зазначене інше.

Бозутиніб демонстрував пропорційне дозі збільшення AUC та Cmax при застосуванні перорально від 200 до 800 мг (від 0,33 до 1,3 кратної максимальної  затвердженої рекоменд= ованої дози 600 мг). Середнє (стандартне відхилення [СВ]) значення Cmax = становило 146 (20) нг/мл та середнє (СВ) значення AUC було 2720 (442) нг×год/мл після кількох пероральних застосувань препарату Бозуліф у дозі 400 мг у пацієнтів з ХМЛ; значення Cmax становило 200 (12) нг/мл та AUC –  3650 (425) нг×год/мл після кількох пероральних застосувань препарату Бозуліф у дозі 500 мг у пацієнтів з ХМЛ.

Абсорбція

Після прийому однієї дози препарату Бозуліф 500 мг з їжею у пацієнтів з ХМЛ медіана (мінімум, максимум) часу до досягнення максимальної концентрації (tmax) лікарського засобу с= тановила 6,0 (6,0; 6,0) годин. Абсолютна біодоступність у здорових добровольців становила 34%.

Під час прийому препарату разом з їжею, що міст= ить багато жирів, у здорових добровольців спостерігалося збільшення значення C<= sub>max бозутинібу в 1,8 раза  та AUC у 1,7= раза. Їжа, що містить багато жирів (800–1000 калорі= й), мала приблизно такий склад: білки (150 калорій), вуглеводи (250 калорій), ж= ири (500–600 калорій= ).

Розподіл=

Після введення разової дози 120 мг бозутин= ібу внутрішньовенно (0,2-кратна  максимальна  затверджена рекомендована доза 600 мг перорально) здоровим добровольцям середній (= СВ) об’єм розподілу становив 2441 (796) л. Середній (СВ) уявний об’єм розподілу після прийому однієї дози препарату Бозуліф 500 мг пацієнтами з ХМЛ становив 6080 (1230) л.

Зв’язування з білками становить 94%  in vitro та 96% ex vivo і не залежить від концентрації препарату.

Елімінація<= /u>

Після введення разової дози 120 мг бозутин= ібу внутрішньовенно (0,2-кратна  максимальна  затверджена рекомендована доза 600 мг перорально) здоровим добровольцям середній (= СВ) період напіввиведення у термінальній фазі (t1/2) становив 35,5 (= 8,5) год, а середній (СВ) кліренс (Cl) – 63,6 (14,1) л/год.  Після застосування однієї дози препарату Бозуліф перорально у пацієнтів з ХМЛ середній період t1/2 станов= ив 22,5 (1,7) години, середній (СВ) кліренс (Cl) – 189 (48) л/год.<= /span>

 

Метаболізм=

Бозутиніб первинно метаболізується за допомогою CYP3A4.

Екскреція

Після прийому однієї пероральної дози бозутиніб= у з радіоактивною міткою [14C] без їжі, 91,3% дози препарату було виведено з ка= лом, 3,3% – із сечею.

Особливі групи пацієнтів

Порушення функції нирок

При застосуванні однієї дози 200 мг препарату Бозуліф перорально (0,33-кратна максимальна  затверджена рекомендована доза 600 = ;мг) значення AUC бозутинібу підвищилося у 1,4 раза у суб’єктів з помірним порушенням функції нирок  (кліренс креатиніну (Clcr) 30–50 мл/хв, розраховано за формулою Кокрофта–Голта (К–Г)) та підвищилос= я у 1,6 раза у суб’єктів з тяжким порушенням функції нирок  (Clcr  менше 30 мл/хв) у порівнянні з суб’єктам= и з нормальною функцією нирок (CLcr > 80 мл/хв, К–Г). У суб’єктів з легким  порушенням функції нирок (CLcr 51–80 мл/хв, К–Г) не спостерігали клінічно значущих відмінност= ей у фармакокінетиці бозутинібу.

Пацієнтам з помір= ним та тяжким порушенням функції нирок перед початком лікування слід зменшити початкову дозу препарату. Для пацієнтів у яких функція нирок погіршується п= ри застосуванні препарату Бозуліф у початковій дозі 500 мг слід змінити д= озу відповідно до рекомендацій щодо токсичності (див. розділ «Спосіб застосуван= ня та дози»). Застосування препарату Бозуліф пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі, не досліджувалось.

Порушення функції печінки

При застосуванні однієї дози 200 мг препарату Бозуліф перорально (0,33-кра= тна максимальна  затверджена рекомендов= ана доза у 600 мг) показник Cmax бозутинібу підвищувався у 2,4, 2 та 1,5 раза і показник AUC збільшився у 2,3, 2 та 1,9 раза відповідно при порушенні функції печінки класів А, В, С за Чайлда–П’ю.

Вік, стать та раса

Спеціальні дослідження для оцінки впливу демографі= чних факторів не проводились. Популяційний фармакокінетичний аналіз за участю пацієнтів з Ph+ лейкозом або злоякісними солідними пухлинами та здорових добровольців продемонстрував відсутність клінічно значущого впливу віку, ст= аті чи маси тіла пацієнта на фармакокінетику. Популяційний фармакокінетичний ан= аліз також виявив, що азійці мали на 18% нижчий рівень кліренсу, що відповідало збільшенню експозиції бозутинібу (AUC) приблизно на 25%.<= /p>

 

Клінічні характеристики

Показання

Бозуліф показаний для лікування дорослих з:

-&nb= sp;         вперше діагностованим хронічним мієлоїдним лейкозом (ХМЛ) з наявністю філадельфійської хромосоми (Ph+) в хронічній фазі;

-&nb= sp;         хронічним мієлоїдним лейко= зом (ХМЛ) з наявністю філадельфійської хромосоми (Ph+) в хронічній фазі, фазі а= кселерації або при бластному кризі у разі непереносимості або неефективності попереднь= ої терапії.

 

Протипоказання<= /b>

Гіперчутливість до активної речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Порушення функції печінки (див. розділ «Фармакокінетика»).

 

Особливі заходи безпеки

Усі невикористані лікарські засоби або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

 

 

Взаємодія з іншими лікарсь= кими засобами та інші види взаємодій

Інгібітори CYP3A<= o:p>

Слід уникати одночасного застосування бозутинібу з= потужними інгібіторами CYP3A, у тому числі з ітраконазолом, кетоконазолом, позаконазо= лом, вориконазолом, кларитроміцином, телітроміцином, нефазодоном, мібефрадилом, індинавіром, лопінавіром/ритонавіром, нелфінавіром, ритонавіром, саквінавір= ом, боцепревіром, телапревіром, продуктами, що містять грейпфрут, зокрема грейпфрутовим соком, або помірними інгібіторами CYP3A, у тому числі з флуконазолом, ципрофлоксацином, еритроміцином, дилтіаземом, верапамілом, ампренавіром, атазанавіром, дарунавіром/ритонавіром, фосампренавіром, апрепітантом, кризотинібом, іматинібом, оскільки це може призводити до підвищення концентрації бозутинібу в плазмі крові.

Слід з обережністю застосовувати бозутиніб одночас= но зі слабкими інгібіторами CYP3A.

За можливості рекомендується призначати альтернати= вний супутній лікарський засіб без інгібуючого впливу на CYP3A або з мінімальним інгібуючим впливом.

Якщо є потреба в застосуванні потужного або помірн= ого інгібітора CYP3A під час терапії бозутинібом, слід розглянути можливість тимчасового припинення терапії або зниження дози бозутинібу.

У дослідженні за участю 24 здорових добровольців, = які отримували 5 добових доз 400 мг кетоконазолу (потужний інгібітор CYP3A) одночасно з однократною дозою 100 мг бозутинібу натще, було встановлен= о, що кетоконазол збільшує Cmax бозутинібу в 5,2 раза і AUC бозутин= ібу в плазмі в 8,6 раза порівняно з монотерапією бозутинібом.=

У дослідженні за участю 20 здорових добровольців, = які отримували однократну дозу 125 мг апрепітанту (помірний інгібітор CYP3= A) разом із однократною дозою 500 мг бозутинібу після прийому їжі, апрепі= тант збільшував Cmax бозутинібу в 1,5 раза і AUC бозутинібу в плазмі = в 2 рази порівняно з монотерапією бозутинібом.

Індуктори CYP3A

Слід уникати одночасного застосування бозутинібу з потужними індукторами CYP3A, у тому числі з карбамазепіном, фенітоїном, рифампіцином, звіробоєм) або помірними індукторами CYP3A, в тому числі з босентаном, ефавіренцом, етравірином, модафінілом, нафциліном), оскільки це може призвести до зниження концентрації бозутинібу в плазмі.

Через сильне зниження експозиції бозутинібу, яке відбувається за одночасного застосування бозутинібу й рифампіцину, збільшен= ня дози бозутинібу при супутньому застосуванні з потужними або помірними індукторами CYP3A, ймовірно, не дасть змоги достатньо компенсувати зниження показників експозиції.

Слід обережно застосовувати бозутиніб одночасно зі слабкими індукторами CYP3A.

Після одночасного застосування після прийому їжі однократної дози бозутинібу й 6 добових доз 600 мг рифампіцину у 24 здорових добровольців експозиція бозутинібу (Cmax і AUC в плазмі) знижувалася до 14 % і 6 % відповідно від значень, отриманих у разі застосування 500 мг бозутинібу як монотерапії.

Інгібітори протон= ної помпи (ІПП)

Бозутиніб слід застосовувати обережно в разі супут= нього застосування ІПП. Як альтернативу ІПП слід розглянути антациди короткої дії, проте у всіх випадках, коли це можливо, необхідно приймати бозутиніб і анта= циди в різний час (тобто приймати бозутиніб вранці, а антациди — ввечері). Бозут= иніб демонструє рН-залежну розчинність у воді in vitro. Коли однократну пероральну дозу бозутинібу (400 мг) застосовували натще одночасно з декількома пероральними дозами лансопразолу (60 мг) в дослідженні за участю 24 здорових добровольців, Cmax і AUC бозутинібу знижувалися до 54 %і 74 % відповідно від значень, отриманих у разі застосування бозутинібу (400 мг) як монотерапії.=

Дія бозутинібу на інші лікарські засоби

У дослідженні за участю 27 здорових добровольців, = які отримували однократну дозу 500 мг бозутинібу одночасно з однократною д= озою 150 мг дабігатрану етексилату мезилату (субстрат Р-глікопротеїну [P-gp= ]) після прийому їжі, бозутиніб не підвищував Cmax і AUC дабігатран= у в плазмі порівняно з монотерапією дабігатрану етексилатом мезилатом. Результа= ти дослідження показали, що бозутиніб не виявляв клінічно значущої інгібуючої = дії на P-gp.

Дослідження in vitro показали, що взаємодія препаратів у терапевтичних дозах малоймові= рна в результаті впливу бозутинібу на метаболізм лікарських засобів, які є субстратами CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 і CYP3A4.

У дослідженнях in vitro було продемонстровано, що взаємодія препаратів у терапевтичних до= зах малоймовірна в результаті інгібування бозутинібом метаболізму лікарських засобів, які є субстратами CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 = або CYP3A4/5.

Протиаритмічні лікарські засоби та інші засоби, що подовжують інтервал QT

Слід з обережністю застосовувати бозутиніб пацієнт= ам, у яких наявне або може виникнути подовження інтервалу QT, зокрема у пацієнт= ів, які отримують протиаритмічні лікарські засоби, такі як аміодарон, дизопірам= ід, прокаїнамід, хінідин і соталол, або інші лікарські засоби, які можуть призводити до подовження інтервалу QT, наприклад хлорохін, галофантрин, кларитроміцин, домперидон, галоперидол, метадон і моксифлоксацин (див. розд= іл «Особливості застосування»).

 

Особливо= сті застосування

Порушення функції печінки

Під час лікування  бозутинібом спостерігалося асоційоване підвищення рівня трансаміназ у плазмі крові (аланінамінотрансферази [АЛТ], аспартатамінотрансферази [АСТ])= .

Підвищення рівня трансаміназ спостерігалося в основному на початку курсу терапії (у ˃80% випадків підвищення рівня трансаміназ будь-якого ступеня перший епізод трапився протягом перших 3 міс= яців лікування). Пацієнтам, яким застосовують бозутиніб, необхідний моніторинг функції печінки перед початком терапії та 1 раз на місяць протягом перших 3 місяців терапії, а також за наявності відповідних клінічних показань.<= /o:p>

У разі підвищення рівня трансаміназ можливі тимчас= ове припинення терапії бозутинібом (із урахуванням зниження дози після відновле= ння до 1 ступеня або вихідного рівня) і/або повна відміна застосування бозутині= бу. Підвищення рівня трансаміназ, особливо у разі супутнього підвищення рівня білірубіну, може бути ранньою ознакою ураження печінки, спричиненого лікарс= ьким засобом. Такі пацієнти повинні отримувати належне лікування (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

Діарея та блюванн= я

Під час застосування бозутинібу у пацієнтів може спостерігатись діарея і блювання, тому пацієнти з недавніми чи наявними клінічно значущими розладами з боку шлунково-кишкового тракту повинні застосовувати цей лікарський засіб обережно й лише після ретельної оцінки співвідношення користь/ризик, оскільки такі пацієнти не були включені в клі= нічні дослідження. Пацієнтам з діареєю та блюванням слід надавати стандартну тера= пію, в т. ч. протидіарейні, протиблювотні лікарські засоби та/або відновлення об= ’єму втраченої рідини. Також можливе тимчасове припинення терапії бозутинібом, зниження його дози та/або повна відміна препарату (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»). Протиблювотний препарат домпер= идон може призводити до збільшення інтервалу QT (QTc) та індукувати шлуночкову аритмію типу «пірует» (torsade de pointes). У зв’язку з цим слід уникати одночасного застосування бозутинібу й домперидону. Його можна призначати ті= льки в тому разі, якщо інші препарати неефективні. У цій ситуації необхідно оцін= ити співвідношення користь/ризик для пацієнта, а також проводити моніторинг ЕКГ щодо подовження інтервалу QT.

Мієлосупресія

Під час лікування бозутинібом у пацієнтів може розвиватися мієлосупресія, а саме: анемія, нейтропенія та тромбоцитопенія. Розгорнутий аналіз крові рекомендується виконувати щотижня протягом першого місяця терапії, а згодом – один раз на місяць або відповідно до клінічних показань. Для лікування мієлосупресії залежно від ситуації рекомендується зменшити дозу, тимчасово або повністю припинити застосування препарату Бозу= ліф (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

Затримка рідини

Під час лікування бозутинібом у пацієнтів можлива затримка рідини у вигляді перикардіального випоту, плеврального випоту, наб= ряку легень та/або периферичних набряків. Лікування та спостереження за станом пацієнтів слід виконувати відповідно до стандартів терапії. Додатково можна зменшити дозу, тимчасово або повністю припинити застосування бозутинібу (ди= в. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

Підвищення рівня ліпази в сироватці крові

Були випадки підвищення рівнів ліпази в сироватці крові. Слід з обережністю застосовувати бозутиніб пацієнтам із панкреатитом= в анамнезі. Якщо підвищення рівня ліпази спостерігається в поєднанні з абдомінальними симптомами, слід припинити прийом бозутинібу й провести діагностику з метою виключення панкреатиту (див. розділ «Спосіб застосуванн= я та дози»).

Інфекції

Застосування бозутинібу може сприяти розвитку бактеріальних, грибкових, вірусних або протозойних інфекцій.

Проаритмічний потенціал

Відзначалися випадки зареєстрованого подовження інтервалу QTc без супутньої аритмії. Слід обережно застосовувати бозутиніб пацієнтам із подовженням інтервалу QTc в анамнезі або зі схильністю до цьог= о, пацієнтам із неконтрольованими або тяжкими серцево-судинними захворюваннями= , у т. ч. з нещодавно перенесеним інфарктом міокарда, застійною серцевою недостатністю, нестабільною стенокардією або клінічно вираженою брадикардіє= ю, і пацієнтам, які приймають лікарські засоби, що можуть подовжувати інтервал Q= Tc (наприклад протиаритмічні лікарські засоби та інші речовини, які можуть викликати подовження інтервалу QTc (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарсь= кими засобами та інші види взаємодій»)). Гіпокаліємія та гіпомагніємія можуть посилювати цей ефект.

Рекомендується контроль впливу на подовження інтер= валу QTc, а також дослідження ЕКГ перед початком терапії бозутинібом та за наявн= ості клінічних показань. Гіпокаліємію та гіпомагніємію необхідно скоригувати до початку терапії бозутинібом і періодично відстежувати під час терапії.=

Порушення функції нирок

Лікування бозутинібом може призвести до клінічно значущого зниження функції нирок у пацієнтів із ХМЛ. Під час клінічних досліджень у пацієнтів, які отримували терапію бозутинібом, відзначали поступове зниження розрахункової швидкості клубочкової фільтрації (рШКФ). У пацієнтів з вперше діагностованим ХМЛ в хронічній фазі яким застосовували д= озу 400 мг медіана зниження рівня рШКФ від початкового становила 4,9 мл/хв/1,73 м2 через 3 місяці, 9,2 мл/хв/1,73 м2 через 6 місяців і 11,1 мл/хв/1,73 м2 через 12 місяців. Паці= єнти з ХМЛ які не отримували попереднього лікування і застосовували 500 мг бозутинібу мали медіану зниження рівня рШКФ від початкового  5,1 мл/хв/1,73 м2 через 3 мі= сяці, 9,2 мл/хв/1,73 м2 через 12 місяців і до 16,3 мл/хв/1,7= 3 м2 через 5 років. Попередньо ліковані пацієнти та пацієнти з прогресуючою стад= ією ХМЛ при застосуванні дози бозутинібу 500 мг мали медіану зниження рівня рШКФ 5,3 мл/хв/1,73 м2 через 3 місяці, 7,6 мл/хв/1,73 м2 через 12 місяців і до 10,9 мл/хв/1,73 м2 через 4 роки лікування. У пацієнтів, які отримують терапію бозутинібом, слід проводити моніторинг функції нирок на початку терапії і періодично протягом курсу лікування; особливу увагу необхідно приділяти пацієнтам, у яких уже порушена функція нирок або є фактори ризику порушення роботи нирок, у т. ч. одночасне застосування лікарських засобів із потенційною нефротоксичністю, таких як діуретики, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ), блокатори рецепторів ангіотензину та нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП).=

У дослідженні ниркової недостатності у пацієнтів із порушенням функції нирок помірного та тяжкого ступенів спостерігалося підвищення експозиції бозутинібу. Пацієнтам із порушенням функції нирок помірного та тяжкого ступенів рекомендується зниження дози (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти з рівнем креатиніну у сироватці крові > 1,5 × ВМН були виключені з досліджень ХМЛ. На підставі популяційного фармакокінетичного аналізу під час досліджень спостерігалося збільшення експозиції (AUC) у пацієнтів із помірним та тяжким порушеннями функції ниро= к на початку лікування (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Існують дуже обмежені клінічні дані (n =3D 3) щодо= пацієнтів із ХМЛ з помірним порушенням функції нирок, які отримують підвищену дозу бозутинібу 600 мг.

Азійська раса

Відповідно до популяційного фармакокінетичного аналізу, азійці мають нижчий рівень кліренсу, що підвищує значення експозиц= ії. Тому слід  ретельніше контролювати = стан цих пацієнтів щодо виникнення побічних реакцій, особливо у разі підвищення дози.

Тяжкі шкірні реак= ції

Бозутиніб може спричинити тяжкі шкірні реакції, та= кі як синдром Стівенса – Джонсона та токсичний епідермальний некроліз. Застосу= вання бозутинібу слід припинити пацієнтам, у яких виникають тяжкі шкірні реакції = під час лікування.

Синдром лізису пухлини

Через можливий розвиток синдрому лізису пухлини (С= ЛП) перед початком лікування бозутинібом рекомендується корекція клінічно значу= щого зневоднення та лікування високих рівнів сечової кислоти (див. розділ «Побіч= ні реакції»).

Реактивація гепат= иту В

Реактивація гепатиту В (ВГВ) спостерігалася у пацієнтів, які були хронічними носіями цього вірусу, після прийому ІТК BCR-= ABL. У деяких випадках спостерігалася гостра печінкова недостатність або фульмінантний гепатит, які вимагали трансплантації печінки або призводили до летального наслідку.

Перед початком лікування бозутинібом пацієнти пови= нні здати тест на наявність ВГВ. Перед початком лікування пацієнтам із позитивн= ою серологічною реакцією на ВГВ (у т. ч. з тим, хто має активне захворювання) = та пацієнтам із інфекцією ВГВ, виявленою під час лікування, слід звернутися до фахівців із хвороб печінки та лікування ВГВ для отримання рекомендацій. У н= осіїв ВГВ, які потребують лікування бозутинібом, слід ретельно контролювати симпт= оми активної інфекції ВГВ під час лікування та через кілька місяців після завершення лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Фоточутливість

Слід уникати дії прямих сонячних променів та ультрафіолетового випромінювання або мінімізувати їхній вплив через ризик фоточутливості, асоційованої із застосуванням бозутинібу. Пацієнтам рекомендується використовувати такі засоби, як захисний одяг та сонцезахисн= ий крем з високим фактором захисту від сонця (SPF).

Інгібітори цитохр= ому Р450 (CYP)3A

Слід уникати одночасного застосування бозутинібу з потужними або помірними інгібіторами CYP3A, оскільки це призведе до підвище= ння концентрації бозутинібу в плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Якщо можливо, рекомендується призначати альтернати= вний супутній лікарський засіб без інгібуючого впливу на CYP3A або з мінімальним інгібуванням.

Якщо є потреба в застосуванні потужного або помірн= ого інгібітора CYP3A під час терапії бозутинібом, слід розглянути можливість тимчасового припинення терапії або зниження дози бозутинібу.

Індуктори CYP3A

Слід уникати одночасного застосування бозутинібу з потужними або помірними індукторами CYP3A, оскільки це призведе до зниження концентрації бозутинібу в плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з їжею<= o:p>

Необхідно уникати вживання продуктів, що містять грейпфрут або грейпфрутовий сік, та інших продуктів, які інгібують CYP3A (д= ив. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Гіпонатрієва дієта=

Цей лікарський засіб містить менш ніж 1 ммоль натрію (23 мг) на таблетку по 100 мг або 500 мг, тобто практично не містить натрію.

 

Застосування в період вагітності та годування груддю

Жінки репродуктивного віку/Контрацепція

Жінкам репродуктивного віку слід рекомендува= ти використовувати ефективні контрацептивні засоби під час лікування бозутиніб= ом та протягом щонайменше 1 місяця після застосування останньої дози та уникати вагітності під час прийому бозутинібу. Крім того, пацієнтам слід повідомити= , що блювання або діарея можуть знижувати ефективність пероральних контрацептивів внаслідок зменшення абсорбції.

 

Вагітність

Існують обмежені дані про застосування бозутині= бу вагітним жінкам. У ході досліджень на тваринах була виявлена репродуктивна токсичність. Бозутиніб не рекомендується застосовувати вагітним жінкам або жінкам репродуктивного віку, які не використовують контрацептивні засоби. Я= кщо бозутиніб застосовують під час вагітності або якщо пацієнтка завагітніла під час прий= ому бозутинібу, пацієнтку слід попередити про потенційний ризик для плода.=

Годування груддю<= /p>

Невідомо, чи виділяється бозутиніб або його метаболіти в грудне молоко. У дослідженні [14= С]-міченого бозутинібу у щурів було виявлено зв’язану  з бозутинібом радіоактивність у грудному молоці. Не можна виключити потенційний ризик для дитини, яка знаходиться на грудному вигодовуванні. Під час лікування бозутинібом годування груддю слід припинити.

Фертильність

З огляду на доклінічні дані бозутиніб може погіршувати репродуктивну функцію та фертильність у людей. <= span style=3D'background:white'>Тому чоловікам рекомендується звернутися за консультацією щодо консервації сперми до початку застосування препарату Боз= уліф з огляду на можливість зниження фертильності при застосуванні бозутинібу.

 

<= /a>Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Препарат Бозуліф не впливає або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Проте якщо у пацієнта з’являються запаморочення, втомлюваність, порушення зору або інші побічні реакції з потенційним впливом на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами, пацієнту слід утримуватись= від керування на час прояву таких реакцій.

 

Спосіб застосування та доз= и

Терапію має розпочинати лікар, який має досвід у діагностиці та лікуванні пацієнтів з ХМЛ.

Спосіб застосуван= ня

Рекомендовану дозу приймають перорально один раз на день під час прийому їжі (див. розділ «Фармакокінетика»). Якщо після пропус= ку дози минуло більше 12 годин, цю дозу приймати не потрібно; пацієнт має прий= няти звичайну призначену дозу вже наступного дня.

Дозування

Вперше діагностований Ph+ ХМЛ у хронічній фазі<= o:p>

Рекомендована доза становить 400 мг бозутинібу один раз на день.

Ph+ ХМЛ в хронічній фазі, фазі акселерації або бластному кризі у разі непереносимості або неефективності попередньої терап= ії

Рекомендована доза становить 500 мг бозутинібу один раз на день.

У клінічних дослідженнях для обох показань лікуван= ня бозутинібом продовжували до моменту прогресування хвороби або появи ознак непереносимості терапії.

Коригування дози<= /span>

У клінічному дослідженні фази I та II пацієнтам з ХМЛ і непереносимістю або неефективністю попередньої терапії, у разі можливості д= озу підвищували з 500 мг до 600 мг один раз на день під час прийому ї= жі, якщо не досягалась повна гематологічна відповідь(ПГВ) на 8-й тиждень або по= вна цитогенетична відповідь (ПЦВ) на 12-й тиждень та не спостерігались побічні = реакції ступеня 3 або тяжчі як можливий наслідок застосування досліджуваного препар= ату. У свою чергу, у дослідженні фази III у пацієнтів із вперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі, яким застосовували 400 мг бозутинібу, підвищення дози з кроком 100 мг = до максимальної  600 мг один раз на день під час пр= ийому їжі дозволялося, якщо у пацієнтів не відзначалось значення транскриптів BCR= -ABL ≤ 10% на 3-й місяць та не спостерігались побічні реакції ступеня 3 аб= о 4 на момент підвищення дози, а усі негематологічні побічні реакції ступеня 2 = були скореговані щонайменше до рівня 1.

У клінічному дослідженні фази I та II за участю пацієнтів з ХМЛ і непереносимістю або неефективністю попередньої терапії та початком лікуванн= я з дози ≤ 500 мг, 93 (93 з 558; 16,7 %) пацієнтам дозу підвищували до 600 мг на день.

У дослідженні фази III за участю пацієнтів із вперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі, яким починали терапію з дози 400 = мг бозутинібу, загалом 46 пацієнтам (17,2 %) підвищували дозу до 500 = ;мг. Окрім цього, 5,6 % пацієнтам у подальшому збільшували дозу до 600 = ;мг.

Дозування понад 600 мг на день не вивчалося, і відповідно, такі дози не слід застосовувати.

Коригування дози = за наявності побічних реакцій

Негематологічні побічні реакції

У разі розвитку клінічно значущої негематологічної токсичності помірного або тяжкого ступеня необхідно припинити прийом бозутинібу; після зникнення проявів токсичності можливе відновлення застосування препарату в дозі, зменшеній на 100 мг, 1 раз/день. Якщо це прийнятно з клінічних міркувань, слід розглянути повторне підвищення дози до рівня перед зменшенням (див. розділ «Особливості застосування»). Дози  менше ніж 300 мг на день застосову= вались пацієнтам, проте ефективність цих доз не встановлена.

Підвищення рівня печінкових трансаміназ: у разі підвищення рівня печінкових трансаміназ більше ніж у 5 разів від референтно= го значення верхньої межі норми (ВМН) лікування бозутинібом слід тимчасово припинити; після зниження показника до 2,5×ВМН або менше терапію відновлюють у дозі 400 мг один раз на добу. Якщо показник не зменшуєть= ся протягом 4 тижнів, слід розглянути повну відміну застосування бозутинібу. У разі підвищення рівня трансаміназ до 3×ВМН або більше, що супроводжує= ться збільшенням рівня білірубіну до 2×ВМН або більше та рівнем лужної фос= фатази менше 2×ВМН, лікування бозутинібом слід припинити (див. розділ «Особливості застосування»).

Діарея: у разі появи діареї 3–4 ступеня тяжкості згідно з загальними критеріями оцінки ступеня тяжкості небажаних явищ Національного інституту раку (NCI CTC), застосування бозутинібу слід тимчас= ово припинити. Після зменшення ступеня тяжкості до 1 або нижче терапію бозутині= бом можна відновити у дозі 400 мг на добу (див. розділ «Особливості застосування»).

Гематологічні поб= ічні реакції

Інструкції щодо зменшення дози для пацієнтів з тяж= кою або стійкою нейтропенією або тромбоцитопенією наведені нижче (таблиця 4).

 

Таблиця 4. Коригування дози для пацієнтів з нейтропенією і тромбоцитопенією

АЧНа менше 1,0×109/л

 

та/або

 

рівень тромбоцитів нижче 50×109= /л<= /span>

Застосування бозутинібу слід тимчасово припинити до підвищення показника АЧН до рівня 1×109/л або більше, а також рівня тромбоцитів до 50×109/л або більше.

 

У разі нормалізації показників впродовж 2 тижнів терапію слід відновити із застосуванням попередньої дози бозутинібу. Якщо число зазнач= ених елементів крові залишається низьким довше 2 тижнів, після нормалізац= ії показників терапію слід відновити зі зменшенням дози препарату на 100 мг.

 

У разі рецидиву цитопенії слід дочекатися нормалізації показників і відновити терапію зі зменшенням дози препарату ще на 100 мг.

 

Пацієнтам застосовували препарат у дозах м= енше 300 мг/день, проте ефективність цих доз не була встановлена.<= span lang=3DUK style=3D'font-family:"Times New Roman";mso-fareast-font-family:= "Times New Roman"; color:black;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-GB'><= /span>

аАбсолютне число нейтрофілів.

 

 

 

 

Особливі популяції

Пацієнти літнього віку (віком від 65 років)

Особливих рекомендацій щодо дозування для паціє= нтів літнього віку немає. Оскільки наявні лише обмежені дані щодо застосування літнім пацієнтам, слід з обережністю проводити терапію цій групі пацієнтів.=

Порушення функції нирок

Пацієнти з рівнем креатиніну вище 1,5×ВМН не були включені в дослідження ХМЛ. У випробуваннях спостерігалося підвищення експозиції (AUC) у пацієнтів з помірним= та тяжким порушенням функції нирок.

Вперше діагностований Ph+ ХМЛ у хронічній фазі

Для пацієнтів із порушенням функції нирок помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну [Clc= r] 30–50 мл/хв за формулою Кокрофта – Голта) рекомендована доза бозутинібу становить 300 мг на день під час = їди (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).<= /span>

Для пацієнтів із порушенням функції нирок тяжкого ступеня (Clc= r < 30 мл/хв за формулою Кокрофта–Голта) рекомендована доза бозутинібу становить 200 мг на день= під час їди (= див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).=

Підвищення дози бозутинібу до 400 мг на день під час прийому їжі пацієнтам із помірним порушенням функції нирок, а також до 300 мг на день пацієнтам із тяжким порушенням функції нирок можна розглядати лише тоді, коли в них не відзначається серйозних або стійких помірних побічних реакцій і не досягают= ься необхідні гематологічні, цитогенетичні або молекулярні відповіді.

Ph+ ХМЛ в хронічній фазі, фазі акселерації або бластного кризу у разі непереносимості або неефективності попередньої терапії

Для пацієнтів із помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну [Clc= r] 30–50 мл/хв за формулою Кокрофта – Голта) рекомендована доза бозутинібу становить 400 мг на день (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).=

Для пацієнтів із тя= жким порушенням функції нирок (Clcr < 30 мл/хв за формулою Кокрофта–Голта) рекомендована доза бозутинібу становить 300 мг на день (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).<= /span>

Підвищення дози бозутинібу до 500 мг на день під час прийому їжі пацієнтам із помірним порушенням функції нирок, а також до 400 мг на день пацієнтам із тяжким порушенням функції нирок можна розглядати лише тоді, коли в них не відзначається серйозних або стійких помірних побічних реакцій і не досягают= ься необхідні гематологічні, цитогенетичні або молекулярні відповіді.

Розлади з боку серця

У клінічні дослідже= ння не були включені пацієнти з неконтрольованими або тяжкими захворюваннями се= рця (наприклад нещодавно перенесеним інфарктом міокарда, застійною серцевою недостатністю або нестабільною стенокардією). Препарат слід застосовувати з= обережністю пацієнтам із розладами з боку серця (див. розділ «Особливості застосування»= ).

Нещодавні або наявні клінічно значущі розлади з боку шлунково-кишков= ого тракту

У клінічні дослідже= ння не були включені пацієнти з нещодавніми чи наявними клінічно значущими розладами з боку шлунково-кишкового тракту (наприклад сильним блюванням та/= або діареєю). Препарат слід застосовувати з обережністю пацієнтам із нещодавнім= и чи наявними клінічно значущими розладами з боку шлунково-кишкового тракту (див. розділ «Особливості застосування»).

 

= Діти.

Безпеку та ефективність застосування препарату Бозуліф пацієнтам ві= ком до 18 років не встановлено. Дані відсутні.

 

Передозування

У клінічних дослідженнях зафіксовано поодино= кі випадки передозування препарату Бозуліф. Відсутні повідомлення про будь-які серйозні небажані явища, пов’язані з передозуванням. У разі передозування с= лід проводити відповідне підтримуюче лікування та спостереження.

 

Побічні реакції=

Резюме профілю безпеки

Усього 1272 пацієнти з лейкемією отримали щонаймен= ше 1 дозу бозутинібу у вигляді монотерапії. Медіана тривалості лікування станови= ла 13,8 місяця (діапазон 0,03–123,3 місяця).

До цих пацієнтів належали суб’єкти з уперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі або суб’єкти з Ph+ ХМЛ в хронічній фазі, фазі акселерації або бластному кризі або Ph+ гострим лімфобластним лейкозом (ГЛЛ) і резистентністю чи непереносимістю попередньої терапії. Із них 268 (з початковою дозою 400 мг) та 248 (з початковою дозою 500 мг) суб’є= ктів брали участь у 2 дослідженнях III фази за участю пацієнтів, які раніше не отримували лікування ХМЛ; 570 = і 63 були учасниками двох досліджень фази I та II за участю пацієнтів, які раніше отримували лікування Ph+ лейкемії, та = 123 пацієнти були учасниками дослідження IV фази за участю попередньо лікованих пацієнтів. Медіана тривалості терапії становила 14,1 місяця (діапазон 0,3–24,7 місяця), 61,6 місяця (діапазон 0,03–99,6 місяця) і 11,1 місяця (діапазон 0,03–123,3 місяця), 30,2 місяця (діапазон 0,3–85,6 місяця) і 5,7 місяця (діапазон 0,07–17,8 місяця) відповідно. Аналіз даних з безпеки включає дані з продовж= ених досліджень, що тривають.

1240 (97,5 %) пацієнтів повідомили про щонайм= енше 1 побічну реакцію на лікарський засіб різного ступеня тяжкості. Найбільш поширеними побічними ефектами, зареєстрованими в ≥ 20 % пацієнтів, були діарея (78,1 %), нудота (40,8 %), тромбоцитопенія (34,9 %), біль у черевній порожнині (34,0 %), блювання (33,0 = ;%), висип (31,5 %), анемія (25,6 %), лихоманка (21,8 %), втома (21,4 %) і підвищені рівні аланінамінотрансферази (АЛТ) (25,0 %).= У 814 (63,9 %) пацієнтів спостерігалася щонайменше 1 побічна реакція 3 а= бо 4 ступеня тяжкості. Побічними ефектами 3 або 4 ступеня токсичності, зареєстрованими в ≥ 5 % пацієнтів, були: тромбоцитопенія ( 20,3 = %), анемія (10,2 %), нейтропенія (10,5 %), підвищення рівня АЛТ (12,7 %), діарея (9,6 %), висип (5,0 %), підвищення рівня лі= пази (8,2 %) і підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ) (5,8 %)= .

Перелік побічних реакцій у виді таблиці<= /u>

Наведені нижче небажані явища були зареєстровані в пацієнтів у клінічних випробуваннях бозутинібу (таблиця 5). Вони являють со= бою оцінку побічних ефектів у 1272 пацієнтів (які отримали щонайменше 1 дозу бозутинібу як монотерапії) із вперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі, а також з Ph + ХМЛ в хронічній фазі, фазі акселерації або бластному кризі або= Ph+ ГЛЛ і резистентністю чи непереносимістю попередньої терапії. Ці побічні реа= кції наведено відповідно до класу системи органів та частоти виникнення. Категорії часто= ти визначаються так: дуже часті (≥ 1/10), часті (від ≥ 1/100 до &l= t; 1/10), нечасті (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідкісні (від ≥ 1/= 10 000 до < 1/1000), дуже рідкісні (< 1/10 000), частота невідома (не мо= жна встановити на підставі наявних даних). У кожній групі частоти небажані реак= ції представлено за зниженням їхньої тяжкості.

 

Таблиця 5. Побічні реакції при застосуванні бозутинібу

Інфекції та інвазії

Дуже часті

інфекції дихальних шляхів (включаючи: інфекцію нижніх дихальних шляхів, вірусну інфекцію дихальних шляхів, інфекцію верх= ніх дихальних шляхів, вірусну інфекцію верхніх дихальних шляхів), назофарингі= т

Часті

пневмонія (у т. ч. атипова), грип, бронхіт

Доброякісні, злоякісні = та невстановлені новоутворення (включаючи кісти та поліпи)

Нечас= ті

синдром лізису пухлини**

З боку крові і лімфатич= ної системи

Дуже часті

тромбоцитопенія (включаючи зменшення числа тромбоцитів), нейтропенія (включаючи зменшення числа нейтрофілів), анемія (включаючи зменшення рівня гемоглобіну)

Часті

лейкопенія (включаючи зменшення числа лейкоцитів)

Нечасті

фебрильна нейтропенія, = гранулоцитопенія

З боку імунної системи<= /span>

Нечасті

анафілактичний шок, гіперчутливість

Розлади метаболізму та харчування

Дуже часті

зниження апетиту

Часті=

зневоднення,  гіперкаліємія, гіпофосфатемія

З боку нервової системи=

Дуже часті

головний біль

Часті=

запаморочення, дисгевзі= я

З боку органів слуху та вестибулярного апарату

Часті=

шум у вухах

З боку серця=

Часті=

перикардіальний випіт, подовження інтервалу QTc= на ЕКГ (включаючи синдром подовженого QTc)

Нечас= ті

перикардит

З боку судин=

Часті=

гіпертензія (включаючи підвищення кров’яного тиску,  підвищення систолічного кров’яного ти= ску, есенціальну гіпертензію, гіпертензивний криз)<= /o:p>

Порушення з боку дихаль= ної системи, органів грудної клітки і середостіння

Дуже часті

 диспное, кашель

Часті=

плевральний випіт<= /o:p>

Нечасті

легенева гіпертензія, дихальна недостатність, гострий набряк легень

З боку шлунково-кишково= го тракту

Дуже часті

діарея, блювання, нудота, біль у черевній порож= нині (включаючи дискомфорт у животі, біль у нижній частині живота, біль у верх= ній частині живота, чутливість живота, болі в шлунку і кишечнику

Часті=

гастрит, шлунково-кишкова кровотеча (включаючи анальну кровотечу, шлункову кровотечу, кишкову кровотечу, кровотечу у нижньому відділі шлунково-кишкового тракту, ректальну кровотечу)

Нечасті

панкреатит (включаючи гострий панкреатит)

З боку гепатобіліарної системи

Дуже часті

підвищення рівня аланінамінотрансферази, підвищення рівня аспартатамінотрансферази

Часті=

гепатотоксичність (включаючи гепатит, токсичний гепатит, розлад з б= оку печінки), порушення функції печінки (включаючи погіршення результатів функціональних проб печінки, підвищення результатів функціональних проб печінки, підвищення рівня трансаміназ), підвищення рівня білірубіну в кро= ві (включаючи гіпербілірубінемію),  підвищення рівня гамма-глютамілтрансферази

Нечасті

ураження печінки (включ= аючи медикаментозне ураження печінки)

З боку шкіри та підшкір= ної тканини

Дуже часті

висип (включаючи генералізований висип, макуляр= ний висип, макулопапульозний висип, папульозний висип, сверблячий висип)=

Часті=

кропив’янка, акне, свер= біж, реакція фоточутливості

Нечасті

ексфоліативний висип, медикаментозний висип

Рідкісні

мультиформна еритема

Невідомо

синдром Стівенса – Джонсона**, токсичний епідермальний некроліз**

З боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини

Дуже часті

артралгія, біль у спині=

Часті=

міалгія

З боку нирок та сечовидільної системи

Часті=

гостре ураження нирок, порушення функції нирок, ниркова недостатність

Загальні порушення та реакції у місці введення

Дуже часті

лихоманка, астенія, набряк (включаючи набряк обличчя, локалізований набряк, периферичний набряк), вт= ома (включаючи слабкість)

Часті=

біль у грудях (включаючи дискомфорт), біль

Дослідження

Дуже часті

підвищення рівня ліпази (включаючи гіперліпаземію)

Часті=

 Підвищення рівня креатиніну в крові, підвищення рівня амілази, підвищення рівня креатинфосфокінази в крові

**Побічні реакції, ідентифіковані в постмаркетингових дослідженнях

 

Опис окремих побічних реак= цій

Опис, наведений нижче, базується на даних, отриманих у популяції дослідження безпеки, що складається з 1272 пацієнта (= які отримали щонайменше 1 дозу бозутинібу як монотерапію) у яких вперше діагностовано ХМЛ у хронічній фазі або які мали резистентність чи непереносимість попередньої терапії  ХМЛ в хронічній фазі, фазі акселерації або бластному кризі або Ph+ ГЛЛ.

Розлади з боку крові і лімфатичної системи

З 297 (23 %) пацієнтів з анемією як побічною реакцією, 3 пацієнтів припинили прийом бозутинібу через анемію. У = цій групі пацієнтів максимальна токсичність ступеня 1 або 2 була відзначена у 1= 74 (58 %) осіб, ступеня 3 — у 96 осіб (32 %) та ступеня 4 — у 27 (9 %) осіб. Медіана часу до появи першого явища анемії становила 28 дн= ів (діапазон 1–2633 дні), а медіана тривалості становила 15 днів (діапазон 1–1= 529 днів).

Зі 197 (15 %) пацієнтів з нейтропенією = як побічною реакцією, 15 осіб припинили прийом бозутинібу через нейтропенію. Я= вища максимального ступеня тяжкості 1 або 2 спостерігалися у 63 (32 %) пацієнтів. Максимальна токсичність нейтропенії ступеня 3 спостерігалася у 90 (46 %) пацієнтів, ступеня 4 — у 44 (22 %) пацієнтів. Медіана часу= до появи першого явища нейтропенії становила 59 днів (діапазон: 27–505 днів), а медіана тривалості становила 15 днів (діапазон: 1–913 днів).

З 445 (35 %) пацієнтів з тромбоцитопені= єю як побічною реакцією, 41 (9 %) суб’єкт припинив прийом бозутинібу через тромбоцитопенію. Явища максимального ступеня тяжкості 1 або 2 спостерігалис= я у 186 (42 %) пацієнтів. Максимальна токсичність тромбоцитопенії ступеня 3 спостерігалася у 161 (36 %) пацієнта, ступеня 4 — у 98 (22 %) пацієнтів. У пацієнтів з реакціями тромбоцитопенії медіана часу до появи першого явища становила 28 днів (діапазон 1–1688 днів), а медіана тривалості явища становила 15 днів (діапазон 1–1762 дні).

Розлади з боку гепатобіліарної системи

У пацієнтів з підвищенням рівня АЛТ або АСТ (усіх ступенів) як побічною реакцією, медіана часу до виявлення цієї реакції становила 29 днів із діапазоном 1–2465 днів для АЛТ і АСТ. Медіана тривалос= ті становила 18 днів (діапазон 1–775 днів) і 15 днів (діапазон 1–803 дні) для = АЛТ та АСТ відповідно.

Протягом усієї програми досліджень одночасне підвищення рівня трансаміназ ≥ 3 × ВМН та біліру= біну > 2 × ВМН з лужною фосфатазою < 2 × ВМН відбувалося без очевидних причин у 1 з  1611 (< 0,1 %) пацієнтів, яким застосовували бозутиніб. Це явище спостерігалося у дослідже= нні застосування бозутинібу в комбінації з летрозолом у пацієнтки з метастатичн= им раком молочної залози.

Реактива= ція гепатиту В

Реактивація гепатиту В була зареєстрована та пов’язана із застосуванням ІТК BCR-ABL. У деяких випадках спостерігалася го= стра печінкова недостатність або фульмінантний гепатит, які вимагали транспланта= цію печінки або призводили до летального наслідку (див. розділ «Особливості застосування»).

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту

З 994 (78 %) пацієнтів, у яких розвинул= ася діарея, 10 осіб припинили прийом бозутинібу через це явище. Супутні лікарсь= кі засоби були призначені для лікування діареї у 662 (66 %) пацієнтів. Ді= арея максимального ступеня токсичності 1 або 2 була у 88 % пацієнтів, ступе= ня 3 — у 12 % пацієнтів; у 1 пацієнта (< 1 %) спостерігалось я= вище ступеня 4. У пацієнтів із діареєю медіана часу до появи першого явища діареї становила 2 дні (діапазон 1–2415 днів), а медіана тривалості діареї будь-як= ого ступеня тяжкості становила 2 дні (діапазон 1–2511 днів).<= /p>

Із 994 пацієнтів з діареєю 180 пацієнтам (18 %) призупинили лікування з метою усунення цього побічного явища, з= них 170 (94 %) пацієнтам повторно призначили бозутиніб. У 167 (98 %) пацієнтів із осіб, яким препарат було призначено повторно, не спостерігалося повторного виникнення діареї, або вони не припинили прийом бозутинібу через повторну появу діареї.

Розлади з боку серця

У 4 пацієнтів (0,3 %) спостерігалося подовження інтервалу QTcF (більше 500 мс). У 9 (0,8 %) пацієнтів спостерігалося збільшення інтервалу QTcF порівняно з вихідним рівнем на пон= ад 60 мс. Пацієнти з неконтрольованим або серйозним серцево-судинним захворюванням, зокрема подовженням інтервалу QTc, перед дослідженням не були включені до клінічних випробувань (див. розділ «Фармакодинаміка»).

&nb= sp;

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це забезпечує постійний моніторинг співвідношення користь/ризик лікарського засобу. Лікарям слід звітувати про будь-які підозрювані побічні реакції відповідно до вимог законодавства.

 

Термін придатності. 4 роки.

&n= bsp;

Умови зберігання.

Блістери= . Не потребує особливих умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місц= і.

Флакони<= /span>. Зберіг= ати при температурі від 20 до 25 °С. Допускається відхилення в межах від 15 до = 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

Таблетки по 100 мг= : по 14 таблеток у блістері; по 2 блістери у картонній коробці;

по 120 таблеток у флаконі; по 1 флакону у картонній коробці.

 <= /span>

Таблетки по 500 мг= : по 14 таблеток у блістері; по 2 блістери у картонній коробці;

по 30 таблеток у флаконі; по 1 флакону у картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

&nb= sp;

Виробник= .

Пфай= зер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ / Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

 

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльнос= ті.

Бетрібштетте Фрайбург, Мусвальдаль 1, 79090 Фрайбург, Німеччина/

Betriebsstatte Freiburg, Mooswaldallee 1, 79= 090 Freiburg, Germany.

------=_NextPart_01D83F6A.25539EB0 Content-Location: file:///C:/680D4B02/UA172450101_916B.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

17

 

 

 

------=_NextPart_01D83F6A.25539EB0 Content-Location: file:///C:/680D4B02/UA172450101_916B.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01D83F6A.25539EB0--