ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ІФОСФАМІД

(IFOSFAMIDE)

Склад:

діюча речовина: іфосфамід;

1 флакон містить 1 г іфосфаміду.

Лікарська форма. Ліофілізат для розчину для інфузій.

Основні
фізико-хімічні властивості: біла ліофілізована маса.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби.
Алкілуючі сполуки, аналоги азотистого іприту. Код АТХ L01A A06.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Іфосфамід – цитотоксична речовина з групи
оксазафосфоринів. Хімічно він споріднений з азотистим іпритом і є синтетичним
аналогом циклофосфаміду.

Іфосфамід неактивний in vitro і активується in
vivo переважно у печінці завдяки мікросомальним ензимам, трансформуючись у
4-гідрокси-іфосфамід, що перебуває у рівновазі зі своїм таутомером
альдоіфосфамідом. Альдоіфосфамід спонтанно деградує до акролеїну і алкілуючого
метаболіту ізоіфосфаміду-лост. Акролеїн спричиняє уротоксичний ефект
іфосфаміду. Альтернативним шляхом метаболізму є окиснення і деалкілування
бічних ланцюгів хлоретилу.

Цитотоксичний ефект іфосфаміду є наслідком взаємодії між
його алкілуючими метаболітами і ДНК. Переважна точка атаки – це фосфодіефірні
містки ДНК. Результатом алкілування є розрив і зчеплення поперечних зв’язків
ниток ДНК.

У клітинному циклі перенесення через фазу G2
сповільнюється. Цитотоксичний ефект не характерний для певної фази клітинного
циклу, однак він характерний для клітинного циклу.

Не можна виключати перехресну резистентність, головним
чином зі структурно спорідненими цитостатичними речовинами, такими як
циклофосфамід, а також з іншими алкілуючими речовинами. З іншого боку, відомо,
що пухлини, які можуть бути резистентними до циклофосфаміду або рецидивувати
після лікування циклофосфамідом, часто відповідають на лікування іфосфамідом.

Фармакокінетика.

Існує лінійний зв’язок між концентрацією у плазмі крові і
введеною дозою іфосфаміду. Зв’язування з білками плазми крові є низьким. Об’єм
розподілу приблизно відповідає об’єму рідини всього організму. При
внутрішньовенному введенні іфосфамід виявляється в органах і тканинах через
декілька хвилин.

Іфосфамід може переходити гематоенцефалічний бар’єр у
незміненому стані, стосовно активних метаболітів це питання все ще
дискутується. Немає підтверджених даних щодо проходження іфосфаміду через
плаценту або його екскреції у грудне молоко. Через тератогенність іфосфаміду,
підтверджену дослідженнями на тваринах, і його структурну подібність до
циклофосфаміду слід очікувати, що іфосфамід також проходить через плаценту і
екскретується у грудне молоко.

Період напіввиведення іфосфаміду та його
4-гідроксиметаболіту з плазми крові становить від   4 до 7 годин.

Іфосфамід і його метаболіти виводяться головним чином
нирками. При введенні фракційної дози 1,6―2,4 г/м2 поверхні
тіла/добу протягом трьох днів поспіль – 57 %, а при введенні високої
одноразової дози 3,8―5 г/м2 поверхні тіла – 80 % введеної дози
виводиться у формі метаболітів або незміненого іфосфаміду протягом 72 годин.
Кількість неметаболізованого іфосфаміду, що виводиться, досягає 15 % і 53 %
відповідно.

Клінічні
характеристики.

Показання.

Пухлини яєчок

У складі комбінованої хіміотерапії пацієнтів із поширеними пухлинами II―IV
стадії згідно з класифікацією TNM (міжнародної класифікації злоякісних пухлин)
(семіном і несеміном), що недостатньо реагували або взагалі не реагували на
первинну хіміотерапію.

Цервікальна карцинома (карцинома шийки матки)

Паліативна комбінована хіміотерапія
цисплатином/іфосфамідом (без додаткових комбінованих препаратів) карциноми
шийки матки IV B стадії за класифікацією Міжнародної федерації акушерства і
гінекології (FIGO) (якщо проведення радикального лікування хірургічним шляхом
або радіаційної терапії неможливе), як альтернатива паліативної променевої
терапії.

Рак молочної залози

Як паліативна терапія поширеного резистентного чи
рецидивуючого раку молочної залози.

Недрібноклітинна бронхіальна карцинома

Як монотерапія або у складі комбінованої хіміотерапії у
пацієнтів із неоперабельними або метастатичними пухлинами.

Дрібноклітинна бронхіальна карцинома

У складі комбінованої хіміотерапії.

Саркома м’яких тканин (включаючи остеосаркому і рабдоміосаркому)

Як монотерапія або у складі комбінованої хіміотерапії
рабдоміосаркоми або остеосаркоми при неефективності стандартного лікування. Як
монотерапія або у складі комбінованої хіміотерапії інших сарком м’яких тканин
при неефективності хірургічної і радіаційної терапії.

Саркома Юїнга

У складі комбінованої хіміотерапії при неефективності
первинної цитостатичної терапії.

Неходжкінські лімфоми

У складі комбінованої хіміотерапії пацієнтів із
високозлоякісними неходжкінськими лімфомами, що недостатньо реагували або
взагалі не реагували на первинну терапію. У складі комбінованої терапії
пацієнтів із рецидивуючими пухлинами.

Хвороба Ходжкіна

Для лікування пацієнтів з хворобою
Ходжкіна, насамперед з прогресуючим перебігом або на початку рецидиву
(тривалість повної ремісії менше 1 року), після невдалого проведення первинної
хіміотерапії або радіохіміотерапії у рамках встановлених режимів комбінованої
хіміотерапії, таких як Протокол MINE.

Протипоказання.

Іфосфамід протипоказаний пацієнтам:

з гіперчутливістю до іфосфаміду або до будь-якого з його метаболітів
та інших компонентів лікарського засобу;

з тяжким порушенням функції кісткового мозку (особливо пацієнтам, які
попередньо проходили лікування цитотоксичними препаратами та/або
радіаційну терапію);

·
із запаленням
сечового міхура (циститом);

·
з порушенням
функції нирок та/або обструкцією сечовивідних шляхів;

·
з гострими
інфекціями;

у період вагітності або годування груддю (див. розділ «Застосування у
період вагітності або годування груддю»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види
взаємодій.

Плановане супутнє або послідовне
застосування інших препаратів або методів лікування, які можуть збільшити імовірність
або тяжкість токсичних ефектів (внаслідок фармакодинамічних або
фармакокінетичних взаємодій), вимагає ретельної індивідуальної оцінки
очікуваної користі і ризиків.

Стан пацієнтів, які отримують такі
комбінації, потрібно ретельно контролювати щодо появи ознак токсичності для
забезпечення своєчасного втручання.

Стан пацієнтів, які отримують лікування
іфосфамідом та препаратами, що знижують його активацію, слід контролювати щодо
потенційного зниження терапевтичної ефективності та необхідності корекції дози
препарату.

Слід брати до
уваги посилення мієлотоксичності внаслідок взаємодії з іншими цитостатичними
препаратами або радіаційної терапії, наприклад, з алопуринолом чи
гідрохлоротіазидом.

Внаслідок
імуносупресивного ефекту іфосфаміду слід очікувати зниження відповіді на
вакцини. У разі введення живих вакцин можуть розвинутися вакциноіндуковані
інфекції.

Похідні
кумарину: про збільшення INR (збільшення рівнів міжнародного нормалізованого
відношення) повідомляли у пацієнтів, які отримують іфосфамід і варфарин. Одночасне введення іфосфаміду з
варфарином може посилити антикоагулянтний ефект останнього і, таким чином,
підвищити ризик крововиливу.

Одночасне
застосування нефротоксичних препаратів, таких як цисплатин, аміноглікозиди,
ацикловір, карбоплатин або амфотерицин B, може посилити нефротоксичний ефект
іфосфаміду.

Кумулятивний
вплив на ЦНС може спостерігатися, якщо іфосфамід застосовувати одночасно,
наприклад, з протиблювальними
засобами, нейролептиками, транквілізаторами, седативними засобами, наркотиками,
селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну, трициклічними
антидепресантами або антигістамінними засобами). Зазначені вище препарати слід
застосовувати з особливою обережністю у разі іфосфамідіндукованої
енцефалопатії, а у разі можливості взагалі їх відмінити.

Лікування
іфосфамідом може посилити гіпоглікемічний ефект сульфонілсечовини.

У разі проведення попереднього або
супутнього лікування необхідно взяти до уваги можливість підвищеного утворення
метаболітів, відповідальних за розвиток цитотоксичності та інших видів
токсичності (залежно від індукованих ферментів).

Інгібітори CYP 3A4: зниження активації
і метаболізму іфосфаміду може впливати на ефективність лікування іфосфамідом.
Інгібування CYP 3A4 може також призвести до підвищеного утворення метаболіту
іфосфаміду, пов’язаного з розвитком ЦНС- і нефротоксичності. Інгібітори CYP 3A4
включають флуконазол, ітраконазол, кетоконазол, сорафеніб.

Індуктори печінкових і позапечінкових
мікросомальних ферментів людини (наприклад ферментів цитохрому P450). Необхідно
взяти до уваги можливість підвищеного утворення метаболітів, відповідальних за
розвиток цитотоксичності та інших видів токсичності (залежно від індукованих
ферментів), у разі проведення попереднього або супутнього лікування такими
препаратами як карбамазепін, кортикостероїди, препарати звіробою, фенобарбітал,
фенітоїн, рифампін.

Потенціювання гематотоксичності та/або
імуносупресії може бути результатом одночасного застосування з інгібіторами
АПФ, оскільки вони можуть спричинити розвиток лейкопенії і агранулоцитозу;
карбоплатином, що може призвести до збільшення нефротоксичності; цисплатином –
цисплатиніндукована втрата слуху може погіршитися під час супутньої терапії
іфосфамідом; наталізумабом.

Підвищення кардіотоксичності може бути
результатом одночасної дії іфосфаміду і, наприклад, антрациклінів, опромінення
ділянки серця.

Підвищення легеневої токсичності може
бути результатом спільної дії іфосфаміду і, наприклад, аміодарону, G-CSF,
GM-CSF (колонієстимулюючого фактора гранулоцитів, колонієстимулюючого фактора
гранулоцитів і макрофагів).

Підвищений ризик розвитку геморагічного
циститу може бути результатом спільної дії іфосфаміду і, наприклад, бусульфану,
опромінення сечового міхура.

Підвищений терапевтичний ефект і
токсичність у разі супутнього застосування хлорпромазину трийодтироніну або
інгібіторів альдегіддегідрогенази, таких як дисульфірам (Антабус).

Потенціювання м’язово-розслаблювального
впливу суксаметонію.

Алкоголь: у деяких пацієнтів алкоголь може збільшити тяжкість
іфосфамідіндукованої нудоти і блювання.

Доцетаксел: про збільшення частоти
випадків шлунково-кишкової токсичності повідомляли, коли іфосфамід застосовували
до інфузії доцетакселу.

Тамоксифен: одночасне застосування
тамоксифену і хіміотерапії може збільшити ризик тромбоемболічних ускладнень.

Іринотекан: зниження рівня активного
метаболіту іринотекану.

Іфосфамід може посилити прояви шкірних реакцій під час променевої терапії.

Грейпфрути містять речовину, яка може
зменшити активацію іфосфаміду і, отже, його ефективність. З цієї причини
пацієнтам, які отримують лікування іфосфамідом, слід уникати споживання
грейпфрутів або грейпфрутового соку.

Особливості застосування.

В окремих пацієнтів фактори ризику
розвитку токсичної дії іфосфаміду та її наслідків, описані в цьому та в інших
розділах, можуть прирівнюватися до протипоказань. У таких ситуаціях необхідна
індивідуальна оцінка ризику та очікуваних переваг від застосування препарату. У
разі розвитку небажаних реакцій, залежно від їх тяжкості, може виникнути
необхідність у зміні дозування або припиненні лікування.

Мієлосупресія, імуносупресія,
інфекції

Лікування іфосфамідом може спричинити мієлосупресію і значне пригнічення
імунних реакцій, що може призвести до розвитку тяжких інфекційних захворювань.
Надходили повідомлення про летальні наслідки, пов’язані з розвитком
мієлосупресії у результаті застосування іфосфаміду.

Мієлосупресія, індукована застосуванням іфосфаміду, може призводити до
розвитку лейкопенії, нейтропенії, тромбоцитопенії (пов’язаної з підвищеним
ризиком розвитку кровотеч) та анемії.

Застосування іфосфаміду, як правило, супроводжується подальшим зниженням
кількості лейкоцитів. Максимальне зниження кількості лейкоцитів зазвичай настає
приблизно на другому тижні застосування препарату. Потім кількість лейкоцитів
знову підвищується.

Розвитку тяжкої мієлосупресії особливо слід очікувати у пацієнтів, які
попередньо отримали лікування та/або отримують супутню
хіміотерапію/гематотоксичні препарати та/або променеву терапію. Одночасне
застосування інших імунодепресантів може збільшити тяжкість імуносупресії,
спричиненої іфосфамідом (див. розділ «Взаємодія
з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Ризик розвитку мієлосупресії залежить від дози препарату і збільшується у
разі застосування однієї високої дози порівняно з таким при фракційному
введенні препарату.

Ризик розвитку мієлосупресії збільшується у пацієнтів зі зниженою функцією
нирок.

Імуносупресія тяжкого ступеня призводила до розвитку серйозних, іноді з
летальним наслідком інфекцій. Також надходили повідомлення про випадки сепсису
і септичного шоку.

Інфекції, про розвиток яких повідомляли у зв’язку з застосуванням
іфосфаміду, включають пневмонії, а також інші бактеріальні, грибкові, вірусні
та паразитарні інфекції.

Може спостерігатися реактивація латентних інфекцій. У пацієнтів, які
отримували лікування іфосфамідом, повідомляли про реактивацію різних вірусних
інфекцій. Інфекційні захворювання потрібно лікувати відповідним чином.

У деяких випадках нейтропенії може бути доцільним (на розсуд лікаря, який
призначає лікування) проведення антимікробної профілактики.

У разі розвитку нейтропенічної гарячки потрібно призначати антибіотики
та/або протигрибкові препарати.

Рекомендується проведення ретельного моніторингу гематологічних показників.
Кількість лейкоцитів, тромбоцитів і рівні гемоглобіну потрібно визначати перед
кожним застосуванням препарату та через певні проміжки часу після застосування
препарату.

Іфосфамід слід застосовувати з обережністю абсолютно усім пацієнтам з
тяжкими порушеннями функції кісткового мозку, імуносупресією тяжкого ступеня і
при наявності інфекції.

Енцефалопатія
та токсичний вплив на ЦНС

Застосування іфосфаміду може спричинити
енцефалопатію та інші нейротоксичні ефекти.

Токсичний
вплив на ЦНС, спричинений іфосфамідом, може проявлятися протягом декількох
годин або днів після прийому і в більшості випадків минає протягом 48–72 годин
після відміни іфосфаміду. Симптоми можуть зберігатися протягом більш тривалого
часу. Іноді одужання буває неповним. Повідомлялося про летальні наслідки
токсичного впливу на ЦНС. Якщо розвивається нейротоксичність, застосування
іфосфаміду слід припинити.

Симптоми нейротоксичності
можуть включати: сплутаність свідомості, сонливість, кому, галюцинації,
нечіткість зору, психотичну поведінку, екстрапірамідні симптоми, нетримання
сечі та судоми.

Токсичний
вплив на ЦНС, ймовірно, залежить від дози. Фактори ризику розвитку
енцефалопатії, спричиненої іфосфамідом, включають гіпоальбумінемію, порушення
функції нирок, зниження працездатності, захворювання органів малого таза
(наприклад, наявність пухлини внизу живота, масивне захворювання органів
черевної порожнини) та попереднє або супутнє нефротоксичне лікування, зокрема
цисплатином.

У разі ризику токсичної дії препарату
на ЦНС та інших нейротоксичних ефектів необхідний ретельний моніторинг стану
пацієнта.

Через наявність потенціалу щодо
розвитку додаткових ефектів лікарські засоби, що діють на ЦНС (такі як протиблювотні,
седативні, наркотичні або антигістамінні препарати), та інші речовини, що діють на ЦНС (такі як алкоголь),  слід застосовувати з особливою обережністю
або, якщо це необхідно, їх застосування потрібно припинити у разі розвитку
енцефалопатії, індукованої іфосфамідом.

Пацієнти, які
отримують лікування іфосфамідом, повинні перебувати під ретельним наглядом для
виявлення симптомів енцефалопатій, особливо якщо вони мають підвищений ризик
розвитку енцефалопатій.

Для лікування
та профілактики енцефалопатій, спричинених іфосфамідом, можна застосувати
метиленовий синій.

Кардіотоксичність,
застосування препарату пацієнтам із серцевими захворюваннями

Прояви кардіотоксичності, про які
повідомляли при лікуванні іфосфамідом, включають  надшлуночкову або шлуночкову аритмії, у тому
числі передсердну/надшлуночкову тахікардію, фібриляцію передсердь, шлуночкову
тахікардію без пульсу; зниження вольтажу QRS-сегмента і зміни ST-сегмента або
Т-хвилі; токсичну кардіоміопатію, що призводить до розвитку серцевої
недостатності із застоєм та артеріальною гіпотензією; ексудативний перикардит,
фібринозний перикардит і епікардіальний фіброз.

Надходили повідомлення про розвиток
пов’язаної із застосуванням іфосфаміду кардіотоксичності з летальними
наслідками.

Ризик розвитку кардіотоксичних ефектів
залежить від дози препарату. Він підвищений у пацієнтів, які отримували
попереднє або супутнє лікування іншими кардіотоксичними препаратами або
променевою терапією в ділянці серця, і, можливо, у пацієнтів з порушенням
функції нирок.

Особливу обережність слід проявляти при
застосуванні іфосфаміду пацієнтам із факторами ризику розвитку
кардіотоксичності і пацієнтам з існуючими раніше хворобами серця.

Ниркова та
уротеліальна токсичність

Іфосфамід чинить нефротоксичну і
уротоксичну дію.

Клубочкову і тубулярну функції нирок
потрібно оцінити і перевірити до початку терапії, а також під час і після
лікування.

Осад сечі необхідно регулярно
перевіряти на наявність еритроцитів та щодо інших ознак уро/нефротоксичності.

Рекомендується проведення ретельного
клінічного моніторингу біохімічних показників сироватки крові та сечі,
включаючи фосфор, калій, а також інших лабораторних показників, придатних для
виявлення нефротоксичності та уротеліальної токсичності.

Потрібно застосовувати, як показано,
відповідну замісну терапію.

Нефротоксичні ефекти

Випадки ниркового паренхіматозного і
тубулярного некрозу були зареєстровані у пацієнтів, які отримували лікування
іфосфамідом.

Випадки порушення функції нирок
(клубочкової і тубулярної) після введення іфосфаміду є дуже частими. Прояви
включають зниження швидкості клубочкової фільтрації та підвищення сироваткових
рівнів креатиніну, протеїнурію, ензимурію, циліндрурію, аміноацидурію,
фосфатурію і глюкозурію, а також нирковий тубулярний ацидоз. Повідомляли також
про випадки синдрому Фанконі, ниркового рахіту та уповільнення росту у дітей, а
також про випадки остеомаляції у дорослих.

Дисфункція дистальних канальців порушує
здатність нирок концентрувати сечу.

У разі застосування іфосфаміду
повідомляли про розвиток синдрому, що нагадує SIADH (синдром неадекватної
секреції антидіуретичного гормону).

Під час лікування, а також впродовж
місяців або навіть років після припинення лікування можуть стати очевидними
канальцеві ушкодження.

Клубочкова або канальцева недостатність
може минути з часом, залишитися стабільною або прогресувати протягом декількох
місяців або років навіть після завершення лікування іфосфамідом. Були
зареєстровані випадки гострого тубулярного некрозу, гострої ниркової недостатності,
хронічної ниркової недостатності, яка була вторинною стосовно лікування
іфосфамідом; також був задокументований випадок нефротоксичності з летальним
наслідком.

Ризик розвитку клінічних проявів
нефротоксичності збільшується у зв’язку з, наприклад,  високими кумулятивними дозами іфосфаміду;
порушеннями ниркової функції, які існували раніше; попереднім або одночасним
лікуванням потенційно нефротоксичними препаратами; молодшим віком дітей
(особливо до 5 років); зниженням резерву нефронів як у пацієнтів з пухлинами
нирок, так і у пацієнтів, у яких проводили опромінювання нирок або була
виконана одностороння нефректомія.

Ризики і переваги, очікувані від
лікування іфосфамідом, повинні бути ретельно зважені при розгляді питання про
застосування іфосфаміду пацієнтам із порушеннями функції нирок, які існували
раніше, або зі зниженим резервом нефронів.

Уротеліальні ефекти

Застосування іфосфаміду пов’язане з
розвитком уротоксичних ефектів, які можна зменшити шляхом профілактичного
застосування месни.

Прояви уротоксичності у результаті
застосування циклофосфаміду, ще одного цитотоксичного препарату з групи
оксазафосфоринів, включають геморагічний цистит (у тому числі тяжкі форми, що
супроводжуються виразками і некрозом), гематурію, яка може бути тяжкою, ознаки
уротеліального подразнення (наприклад, сечовипускання, що супроводжується
болем, відчуття неповного випорожнення сечового міхура, часте сечовипускання,
ніктурія, нетримання сечі), а також розвиток фіброзу сечового міхура, зниження
ємності сечового міхура, розвиток телеангіектазії, рецидивуючої гематурії і
ознак хронічного подразнення сечового міхура.

Були зареєстровані випадки пієліту і
уретериту внаслідок застосування циклофосфаміду.

Повідомляли про виникнення
геморагічного циститу, що вимагає переливання крові у результаті застосування
ізофосфаміду. У разі застосування циклофосфаміду повідомляли про випадки
уротеліальної токсичності з летальним наслідком, а також про необхідність
цистектомії через розвиток фіброзу, кровотечі або вторинних злоякісних
новоутворень.

Досвід роботи з циклофосфамідом
показав, що гематурія зазвичай проходить через кілька днів після припинення
лікування, однак вона може і зберігатися.

Ризик розвитку геморагічного циститу
залежить від дози препарату і збільшується у разі застосування окремих високих
доз порівняно з таким при фракційному введенні препарату.

Надходили повідомлення про випадки
геморагічного циститу після застосування одноразової дози іфосфаміду.

Якщо цистит, який супроводжується
мікрогематурією або макрогематурією, спостерігається під час лікування
препаратом Іфосфамід, лікування слід перервати до нормалізації стану пацієнта.

Перед початком лікування необхідно
виключити або усунути всі види обструкцій сечових шляхів (див. розділ «Протипоказання»).

З метою прискорення діурезу для
зниження ризику токсичної дії препарату на сечовивідні шляхи під час або одразу
після введення препарату в організм повинна надходити (внутрішньо або у вигляді
інфузії) адекватна кількість рідини.

Для профілактики геморагічного циститу
іфосфамід необхідно застосовувати у поєднанні з препаратом месна.

Іфосфамід слід застосовувати з
обережністю абсолютно всім пацієнтам з активними інфекціями сечовивідних
шляхів.

Променева терапія в минулому чи
супутньо застосовувана променева терапія для лікування захворювань сечового
міхура або лікування бусульфаном можуть збільшити ризик розвитку геморагічного
циститу.

Генотоксичність

Іфосфамід чинить генотоксичну і
мутагенну дію на чоловічі і жіночі статеві клітини. Таким чином, жінкам і
чоловікам рекомендується уникати зачаття під час терапії іфосфамідом. Якщо під
час проведення лікування настає вагітність, жінка повинна пройти генетичне
обстеження. Тривалість контрацепції після завершення курсу хіміотерапії повинна
визначатися прогнозом щодо основного захворювання і бажанням мати дитину. Також
слід провести генетичне обстеження.

Чоловікам рекомендується
використовувати надійні засоби контрацепції протягом 6 місяців після закінчення
терапії. Чоловіків до лікування препаратом Іфосфамід інформують про можливість
кріоконсервації сперми.

Дані, отримані у ході проведення на
тваринах досліджень циклофосфаміду, ще одного цитотоксичного препарату з групи
оксазафосфоринів, показують, що вплив препарату на ооцити під час фолікулярного
розвитку може призвести до зниження частоти випадків імплантацій і життєздатної
вагітності та до підвищення ризику вад розвитку. Цей ефект слід враховувати у
разі передбачуваного запліднення або вагітності після припинення терапії
іфосфамідом. Точна тривалість розвитку фолікулів у людини невідома, але може
тривати більше 12 місяців.

Вплив на
фертильність

Іфосфамід впливає на оогенез і
сперматогенез. Надходили повідомлення про випадки аменореї, азооспермії і
стерильності в обох статей.

Розвиток стерильності, імовірно,
залежить від дози іфосфаміду, тривалості терапії, а також від стану функції
статевих залоз під час лікування. У деяких пацієнтів стерильність може бути
необоротною.

Пацієнти жіночої статі

У пацієнток, які отримували лікування
іфосфамідом, повідомляли про випадки аменореї. Крім того, у разі застосування
циклофосфаміду, ще одного цитотоксичного препарату з групи оксазафосфоринів,
повідомляли про випадки олігоменореї.

Ризик тривалої аменореї, спричиненої
хіміотерапією, збільшується у жінок старшого віку.

У дівчат, які отримували лікування
іфосфамідом у препубертатному віці, можуть нормально розвиватися вторинні
статеві ознаки зі збереженням регулярного менструального циклу.

У дівчат, які отримували лікування
іфосфамідом у препубертатному віці, згодом відтворюється здатність до зачаття.

Дівчата, у яких функція яєчників після
завершення лікування була збережена, мають підвищений ризик розвитку
передчасної менопаузи.

Пацієнти чоловічої статі

У чоловіків, які одержували лікування
іфосфамідом, може розвинутися олігоспермія або азооспермія.

Статева функція і лібідо, як правило, у
цих пацієнтів не порушуються.

У хлопчиків, які отримували лікування
іфосфамідом у препубертатному віці, можуть нормально розвиватися вторинні
статеві ознаки, але при цьому можливі олігоспермія або азооспермія.

Може спостерігатися деякий ступінь
атрофії яєчок.

У деяких пацієнтів азооспермія може
бути оборотною, але відновлення функції сперматогенезу можливе протягом
декількох років після припинення терапії.

Легенева
токсичність

У разі лікування іфосфамідом були
зареєстровані випадки інтерстиціального пневмоніту та фіброзу легенів. Також
повідомляли про інші форми легеневої токсичності. Були зареєстровані випадки
легеневої токсичності, яка призводила до розвитку дихальної недостатності, а
також до летальних наслідків.

Вторинні злоякісні
новоутворення

Як і у всіх інших випадках
цитотоксичної терапії, лікування іфосфамідом характеризується ризиком
виникнення вторинних пухлин і їх провісників у вигляді віддалених ускладнень.

Ризик мієлодиспластичних змін із
прогресуванням деяких із них до гострих лейкозів збільшується. Інші злоякісні
новоутворення, про які повідомляли після застосування іфосфаміду або схем
лікування з іфосфамідом, включають лімфому, рак щитовидної залози і саркоми.

Вторинні злоякісні новоутворення можуть
розвинутися через декілька років після припинення хіміотерапії.

Про виникнення злоякісних новоутворень
також повідомляли після впливу in utero
циклофосфаміду, ще одного цитотоксичного препарату з групи оксазафосфоринів.

Венооклюзивне
захворювання печінки

У разі застосування хіміотерапії, яка
включала іфосфамід, повідомляли про випадки венооклюзивного захворювання
печінки, також це захворювання є відомим ускладненням у разі застосування
циклофосфаміду, ще одного цитотоксичного препарату з групи оксазафосфоринів.

Анафілактичні/анафілактоїдні
реакції, перехресна чутливість

У зв’язку з застосуванням іфосфаміду
були зареєстровані випадки анафілактичних /анафілактоїдних реакцій.

Надходили повідомлення про перехресну чутливість між цитотоксичними
препаратами з групи оксазафосфоринів.

Порушення
загоєння ран

Іфосфамід може впливати на нормальне загоєння ран.

Алопеція

Алопеція є дуже поширеним, дозозалежний
явищем, що виникає у результаті застосування іфосфаміду.

Алопеція, індукована хіміотерапією,
може прогресувати до облисіння.

Волосся може вирости знову, хоча воно
може відрізнятися за текстурою чи кольором.

Нудота і
блювання

Застосування іфосфаміду може спричинити
нудоту і блювання.

Щодо профілактики і зменшення
інтенсивності нудоти і блювання необхідно взяти до уваги сучасні інструкції із
застосування протиблювальних лікарських засобів.

Споживання алкоголю може збільшити інтенсивність спричинених хіміотерапією
нудоти і блювання.

Стоматит

Застосування іфосфаміду може спричинити
розвиток стоматиту (запалення слизової оболонки порожнини рота).

Щодо профілактики і зменшення проявів стоматиту необхідно взяти до уваги
сучасні інструкції.

Паравенозне
введення препарату

Цитотоксична дія іфосфаміду
спостерігається після його активації, яка проходить в основному в печінці.
Таким чином, ризик пошкодження тканин у результаті випадкового паравенозного
введення препарату низький.

У разі випадкового паравенозного
введення іфосфаміду інфузію слід негайно припинити, позасудинний розчин
іфосфаміду необхідно аспірувати за допомогою канюлі у місці, де це сталося;
також потрібно вжити інших заходів у разі необхідності.

Застосування
препарату пацієнтам з порушеннями функції нирок

У пацієнтів з порушеннями функції
нирок, особливо у пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкого ступеня,
зниження ниркової екскреції може призвести до збільшення плазмових рівнів
іфосфаміду та його метаболітів, а отже, до збільшення токсичності (зокрема
нейротоксичності, нефротоксичності, гематотоксичності), і це необхідно
враховувати при визначенні режиму дозування для таких пацієнтів.

Застосування
препарату пацієнтам з порушеннями функції печінки

Порушення функції печінки, особливо
тяжкого ступеня, можуть бути пов’язані зі зниженням активації іфосфаміду. Це
може зменшити ефективність лікування іфосфамідом.

Наявність у пацієнта порушення функції печінки необхідно враховувати при
виборі дози препарату та інтерпретації відповіді на застосування обраної дози.

Порушення відтоку в еферентних
сечовивідних шляхах, цистит, а також інфекції та електролітний дисбаланс
потрібно виключити або усунути до початку лікування.

Як і всі цитотоксичні препарати, Іфосфамід
у цілому слід застосовувати з обережністю
ослабленим пацієнтам або пацієнтам літнього віку, а також пацієнта, які
попередньо отримували променеву терапію.

Особлива обережність також показана
пацієнтам з ослабленим імунним захистом, наприклад, у разі цукрового діабету
або хронічних порушень з боку печінки або нирок.

Стан пацієнтів з метастазами у головний
мозок, церебральними симптомами та/або порушеннями функції нирок слід регулярно
контролювати.

Застосування у
період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Було показано, що застосування
іфосфаміду під час органогенезу призводить до фетотоксичного ефекту у мишей,
щурів і кролів і, отже, може привести до пошкодження плода при застосуванні
препарату вагітним жінкам.

Існують тільки дуже обмежені дані щодо
лікування іфосфамідом у період вагітності. Випадки затримки росту плода та
анемії новонароджених були зареєстровані після застосування у період вагітності
режимів хіміотерапії, які включали в себе іфосфамід. Чисельні вроджені
відхилення були зареєстровані після застосування препарату протягом I триместру
вагітності. Дані, отримані у ході проведення на тваринах досліджень
циклофосфаміду, ще одного цитотоксичного препарату з групи оксазафосфоринів,
припускають, що підвищений ризик невдалої вагітності та вад розвитку може
зберігатися після припинення застосування препарату, поки існують
ооцити/фолікули, які піддавалися впливу препарату у період будь-якого з їх
етапів дозрівання.

Крім того, вплив циклофосфаміду, як
повідомляли, призводив до викиднів, вад розвитку (після впливу препарату
протягом I триместру
вагітності) і таких ефектів у новонароджених як лейкопенія, панцитопенія, тяжка
гіпоплазія кісткового мозку і гастроентерит.

З огляду на результати досліджень на
тваринах, повідомлення про випадки у людей, а також дані про механізм дії
речовини застосування іфосфаміду у період вагітності, особливо у I триместрі, не
рекомендується.

У кожному окремому випадку потрібно
зважити переваги лікування та можливі ризики для плода.

Обов’язково
показана консультація лікаря щодо переривання вагітності при життєвих
показаннях для лікування пацієнтки в І триместрі вагітності.

Після І
триместру вагітності, якщо хіміотерапія не може бути відкладена і дитина
бажана, необхідно надати всю інформацію про низький, але не виключений ризик
розвитку вроджених вад у дитини.

Якщо іфосфамід застосовувати у період
вагітності або якщо жінка вагітніє під час застосування цього препарату чи
після лікування цим препаратом, то пацієнтку слід проінформувати про потенційну
небезпеку для плода.

Годування
груддю

Іфосфамід проникає у грудне молоко і
може спричинити розвиток нейтропенії, тромбоцитопенії, зниження концентрації
гемоглобіну та появу діареї у дітей. Іфосфамід протипоказаний у період годування
груддю.

Фертильність

Іфосфамід впливає на оогенез і
сперматогенез. Це може призвести до безпліддя в обох статей. Застосування
іфосфаміду може спричинити короткочасну або стійку аменорею у жінок і
олігоспермію або азооспермію у хлопчиків під час препубертатного періоду.

Чоловіків до лікування іфосфамідом
інформують про можливість кріоконсервації сперми.

Генотоксичність

Іфосфамід чинить генотоксичний і
мутагенний вплив на чоловічі і жіночі статеві клітини. Таким чином, жінкам і чоловікам
рекомендується уникати зачаття під час терапії іфосфамідом.

Чоловікам рекомендується уникати
зачаття протягом 6 місяців після закінчення терапії.

Жінки і чоловіки повинні
використовувати ефективні методи контрацепції протягом лікування іфосфамідом та
протягом 6 місяців після закінчення терапії препаратом.

Здатність
впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими
механізмами.

Іфосфамід може негативно впливати на здатність керувати
автотранспортом або іншими механізмами як внаслідок енцефалопатії, так і у
зв’язку з нудотою і блюванням, особливо у разі одночасного застосування з
лікарськими засобами, що діють на ЦНС, або вживання алкоголю.

Спосіб застосування та дози.

Іфосфамід вводить тільки досвідчений лікар-онколог з
досвідом застосування цього препарату. Дозу слід підбирати індивідуально.

Доза та тривалість лікування, а також інтервали між
курсами лікування залежать від показань, схеми комбінованого лікування,
індивідуальних потреб пацієнта з урахуванням загального стану здоров’я, функції
органів і картини крові.

У разі комбінації з іншими препаратами
з аналогічною токсичністю може бути необхідним зниження дози препарату або
розширення інтервалів між проведенням лікування.

Там, де це показано, застосування
гемопоезстимулювальних препаратів (колонієстимулюючих факторів і
еритропоезстимулювалньих препаратів) можливе для зменшення ризику розвитку
мієлосупресивних ускладнень та/або для полегшення дотримання призначеної схеми
дозування. Для отримання інформації про потенційну взаємодію препарату з
колонієстимулюючим фактором гранулоцитів (G-CSF) і колонієстимулюючим фактором
гранулоцитів і макрофагів (GM-CSF) див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

З метою прискорення діурезу для
зниження ризику розвитку уротеліальної токсичності в організм під час або одразу
після введення препарату повинна надходити (внутрішньо або у вигляді інфузії)
адекватна кількість рідини (див розділ «Особливості
застосування»).

Для профілактики геморагічного циститу іфосфамід необхідно застосовувати у
поєднанні з препаратом месна.

Рекомендовані дози

Фракційне застосування препарату є найбільш поширеним для проведення
монотерапії дорослим пацієнтам.

Фракційне введення: 1,2―2,4 г/м2 поверхні
тіла (до 60 мг/кг маси тіла) на добу протягом 5 днів поспіль у вигляді
внутрішньовенної інфузії.

Вводити шляхом внутрішньовенної інфузії протягом періоду
від 30 хвилин до 2 годин, залежно від об’єму введення.

Пролонгована інфузія: 5 г/м2 поверхні тіла (=125
мг/кг маси тіла), у вигляді високої одноразової дози зазвичай слід вводити
шляхом 24-годинної пролонгованої інфузії.

Загальна доза на цикл не повинна перевищувати 8 г/м2
поверхні тіла (=200 мг/кг маси тіла). Порівняно з фракційним введенням,
введення іфосфаміду у вигляді високої одноразової дози може призвести до більш
тяжкої гематологічної, урологічної, нефрологічної і ЦНС-токсичності.

Готовий до застосування розчин
іфосфаміду не повинен перевищувати концентрацію 4 %. При застосуванні
іфосфаміду, як і у випадку з будь-яким іншим цитостатичним препаратом,
необхідно проводити моніторинг аналізу крові перед кожним циклом хіміотерапії і
в проміжках між циклами. Залежно від результатів аналізу крові може бути
необхідною корекція доз препарату.

Цикли терапії можна повторювати кожні 3―4 тижні. Інтервали
між циклами залежать від відновлення картини крові, а також від усунення
побічних реакцій або супутніх симптомів.

Необхідно регулярно контролювати
показники аналізу крові, функції нирок, перевіряти стан сечовивідних шляхів, а
також проводити дослідження аналізу сечі. Можливе застосування протиблювальних
лікарських засобів, беручи до уваги всі можливі небажані впливи препаратів на
ЦНС у разі їх застосування у поєднанні з іфосфамідом. У разі появи гарячки
та/або розвитку лейкопенії з метою профілактики слід призначити антибіотики
та/або протигрибкові засоби. Необхідно підтримувати достатній діурез. Потрібно
приділяти увагу ретельній гігієні порожнини рота.

У разі тривалого лікування іфосфамідом
необхідно підтримувати достатній діурез і регулярно контролювати функцію нирок.
Це стосується, зокрема, дітей. У разі появи нефропатії, якщо лікування
іфосфамідом триває, можливий розвиток необоротного ушкодження нирок. Необхідно
провести оцінку співвідношення ризиків і переваг лікування. Обережно слід
застосовувати препарат пацієнтам з видаленою ниркою, пацієнтам з порушеннями
функції нирок та пацієнтам, які попередньо отримували нефротоксичні препарати,
такі як цисплатин. У таких пацієнтів частота випадків та інтенсивність проявів
мієлотоксичності, нефротоксичності та церебральної токсичності можуть бути
збільшені.

Через свій алкілуючий ефект іфосфамід є мутагенною та потенційно
канцерогенною речовиною. Тому контакту зі шкірою та слизовими оболонками слід
уникати.

Особливі рекомендації щодо дозування

Пацієнти літнього віку

Вибір дози для пацієнтів літнього віку вимагає
обережності, зважаючи на вищу частоту порушень функції печінки, нирок, серця та
інших органів, а також супутні хвороби або інше медикаментозне лікування.
Потрібно посилити увагу щодо розвитку токсичності; також слід розглянути
питання про необхідність коригування дози препарату.

Пацієнти з порушеною функцією нирок

У пацієнтів з порушеннями функції
нирок, особливо у пацієнтів з порушеннями функції нирок тяжкого ступеня,
зниження ниркової екскреції може привести до збільшення плазмових рівнів
іфосфаміду і його метаболітів. Це може привести до збільшення токсичності
(зокрема нейротоксичності, гемотоксичних ефектів і
нефротоксичних ефектів) і має враховуватися при визначенні режиму дозування
препарату таким пацієнтам.

Іфосфамід і його метаболіти піддаються
діалізу. Щодо пацієнтів, які потребують проведення діалізу, слід розглянути
питання про дотримання узгодженого інтервалу між застосуванням іфосфаміду та
проведенням діалізу.

Пацієнти з порушеною функцією печінки

У пацієнтів з порушеннями функції печінки, особливо
у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки, можливе зниження активності іфосфаміду. Це може впливати на ефективність лікування
іфосфамідом. Низькі рівні сироваткового альбуміну або порушення функції печінки
вважаються факторами ризику розвитку токсичних явищ з боку ЦНС. Порушення
функції печінки може збільшити накопичення метаболіту, що, як припускається,
призведе до розвитку токсичних явищ з боку ЦНС. Це необхідно враховувати при
виборі дози препарату та інтерпретації відповіді на застосування обраної дози.

Рекомендації зі
зниження дози пацієнтам із мієлосупресією

Кількість лейкоцитів/л

Кількість тромбоцитів/л

Доза

> 4 х 109/л

>
100 г/л

100 %
планової дози

4 х 109/л
– 2,5 х 109/л

100 г/л
– 50 г/л

50 % планової
дози

< 2,5 х 109/л

<
50 г/л

Лікування
відкладати до нормалізації показників або лікар приймає індивідуальне рішення

При застосуванні разом з іншими
цитостатичними препаратами у складі комбінованої хіміотерапії режим дозування
препарату слід адаптувати до відповідної схеми лікування. При застосуванні у
поєднанні з іншими мієлотоксичними препаратами режим дозування потрібно
адаптувати у разі необхідності.

Примітка. Враховуючи
уротоксичний ефект іфосфаміду, препарат завжди слід поєднувати з препаратом
месна. Месна не впливає на інші види токсичності та терапевтичні ефекти
іфосфаміду. Якщо цистит, який супроводжується мікрогематурією або
макрогематурією, спостерігається під час лікування іфосфамідом, лікування
необхідно призупинити, поки не буде досягнуто нормалізації стану пацієнта.

Приготування розчину для інфузій

Під час приготування розчину Іфосфаміду слід
дотримуватись техніки безпеки поводження з цитостатичними речовинами.

Можуть спостерігатися шкірні реакції,
пов’язані з випадковим впливом іфосфаміду. Щоб звести до мінімуму ризик впливу
препарату через шкіру, при роботі з флаконами і розчинами, що містять
іфосфамід, завжди слід використовувати водонепроникні рукавички. Якщо відбувся
контакт розчину іфосфаміду зі шкірою або слизовими оболонками, негайно слід промити
шкіру водою з милом або промити слизові оболонки великою кількістю води.

Для приготування 4 % готового розчину препарату сухий
порошок розчинити у 25 мл води для ін’єкцій.

При енергійному струшуванні флакона речовина розчиняється
протягом ½―1 хвилини після додавання розчинника. Якщо повного
розчинення не відбулося одразу, слід залишити розчин на кілька хвилин.

Перед застосуванням препарати,
призначені для парентерального введення, потрібно перевіряти візуально на
присутність твердих частинок і знебарвлення.

Перед парентеральним введенням речовина повинна бути повністю розчинена.

Для проведення  внутрішньовенної інфузії  готовий
розчин  рекомендується  розчинити
у  5 %  розчині глюкози aбо 0,9 % розчині NaCl або
розчині Рінгера. Наприклад: об’єм розчину слід довести до 250 мл для інфузії,
тривалість якої протягом 30―60 хвилин і до 500 мл для інфузії, тривалість
впродовж 1―2 годин. Для пролонгованої 24-годинної інфузії високої дози
Іфосфаміду загальну дозу (5 г/м2) рекомендується розводити у трьох
літрах 5 % розчину глюкози або 0,9 % розчину NaCl.

Діти.

Згідно з загальноприйнятими схемами лікування, дітям та
підліткам можна застосовувати ті ж самі дози, що рекомендовані для дорослих.

Передозування.

Специфічний антидот іфосфаміду
невідомий, тому щоразу при його застосуванні слід дотримуватись особливої
обережності. Таким чином, при лікуванні будь-якого передозування з метою
суїциду або випадкового передозування чи інтоксикації показаний швидкий
гемодіаліз.

Серйозні наслідки передозування
включають прояви дозозалежної токсичності, такі як токсичний вплив на ЦНС,
нефротоксичність, мієлосупресія і запалення слизової оболонки (див. розділ «Особливості застосування»). Тяжкість і
тривалість мієлосупресії залежать від ступеня передозування.

Пацієнти, які отримали надлишкову дозу препарату, повинні
знаходитися під ретельним наглядом щодо розвитку ознак токсичності. У разі тяжкої нейтропенії слід
провести профілактику інфекцій за допомогою антибіотиків. У разі
тромбоцитопенії слід забезпечити заміну тромбоцитів відповідно до потреби. Тяжка
форма геморагічного циститу може розвиватися при відсутності або недостатності
профілактичних заходів. Для запобігання або обмеження уротоксичних станів
необхідна уропротекція за допомогою месни.

Примітка. Жодного ризику
пошкодження тканин у результаті випадкового паравенозного введення препарату
немає, оскільки цитотоксичний ефект іфосфаміду відбувається тільки після його
активації у печінці.

Побічні реакції.

Побічні реакції і частота, що наводяться
нижче, базуються на даних, отриманих з публікацій, які описують клінічний
досвід фракційного застосування іфосфаміду як монотерапії із загальною дозою
від 4 до 12 г/м2 на курс.

Частота розвитку побічних реакцій: дуже часто (≥
1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто
(від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (не можна оцінити з наявних даних).

Інфекції та
інвазії: часто – інфекції*;
нечасто – пневмонія; частота невідома – сепсис (септичний шок)**.

Новоутворення, доброякісні та злоякісні (включаючи кісти
і поліпи): нечасто – вторинні пухлини, рак сечовивідних шляхів,
мієлодиспластичний синдром, гостра лейкемія***, гострий лімфоцитарний лейкоз**;
частота невідома – лімфома (неходжкінська лімфома), саркома**, нирковоклітинна
карцинома, рак щитовидної залози, прогресування існуючого злоякісного
захворювання*.

З боку крові і лімфатичної системи: дуже часто –
мієлосупресія****, лейкопенія1, нейтропенія, тромбоцитопенія2,
анемія3; частота невідома – гематотоксичність**, агранулоцитоз,
фебрильна нейтропенія, гемолітичний уремічний синдром, дисеміноване
внутрішньосудинне згортання крові, гемолітична анемія, анемія новонароджених,
метгемоглобінемія.

З боку імунної системи: рідко – реакції гіперчутливості;
дуже рідко – анафілактичний шок; частота невідома – ангіоневротичний набряк**,
анафілактична реакція, імуносупресія, кропив’янка.

Ендокринні розлади: рідко – синдром
недостатньої секреції антидіуретичного гормону.

З боку
метаболізму та харчування: часто – метаболічний
ацидоз, анорексія; рідко – гіпонатріємія, затримка води; дуже рідко –
гіпокаліємія; частота невідома – синдром лізису пухлини, гіпокальціємія,
гіпофосфатемія, гіперглікемія, полідипсія.

Психічні розлади: нечасто – галюцинації,
депресивний психоз, дезорієнтація, збудження, сплутаність свідомості; частота
невідома – панічна атака, кататонія, манія, параноя, делірій, брадифренія,
мутизм, зміни психічного стану, ехолалія, логорея, персеверація, амнезія.

З боку нервової системи: дуже часто
– токсичні прояви з боку ЦНС, енцефалопатія, в’ялість; нечасто – сонливість,
розлади пам’яті, запаморочення, периферична нейропатія; рідко – мозочковий
синдром, судоми**; дуже рідко – кома, полінейропатія; частота невідома –
нейротоксичність3,4 (дизартрія, епілептоїдний статус, синдром зворотної
задньої лейкоенцефалопатії, лейкоенцефалопатія, екстрапірамідні
порушення, астериксис, апраксія, дизестезія, гіпестезія, парестезія,
невралгія, порушення ходи, нетримання анального сфінктера).

З боку органів
зору: рідко – порушення
зору; частота невідома – неясність зору, кон’юнктивіт, подразнення ока.

З боку органів слуху та лабіринту: частота
невідома – глухота, зниження слуху, вертіго, шум у вухах.

З боку серця: нечасто – кардіотоксичність6 (шлуночкова
аритмія, шлуночкова екстрасистолія, надшлуночкова аритмія, надшлуночкова
екстрасистолія, серцева недостатність**); частота невідома – аритмія
(шлуночкова фібриляція**, шлуночкова тахікардія**, надшлуночкова фібриляція,
тріпотіння передсердь, передчасне скорочення передсердь), брадикардія, зупинка
серця**, інфаркт міокарда, кардіогенний шок**, блокада лівої ніжки пучка Гіса,
блокада правої ніжки пучка Гіса, перикардіальний випіт, крововилив у міокард,
стенокардія, лівошлуночкова недостатність, кардіоміопатія**, застійна кардіоміопатія,
міокардит**, перикардит, міокардіальна депресія, пальпітація, зниження фракції
викиду**, зміни на електрокардіограмі (сегмент ST, сегмент Т, QRS-комплекс).

З боку судин: нечасто – артеріальна
гіпотензія7, ризик кровотечі; дуже рідко – флебіт10;
частота невідома – емболія легеневої артерії, тромбоз глибоких вен, синдром
протікання капілярів, васкуліт, артеріальна гіпертензія, гіпотензія, припливи.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже рідко –
інтерстиціальний пневмоніт, інтерстиціальний пульмонарний фіброз** (що маніфестує
як пульмонарний фіброз), набряк легень**; частота невідома – зупинка дихання**,
гострий респіраторний синдром**, легенева гіпертензія**, алергічний альвеоліт,
пневмоніт**, плевральний випіт, бронхоспазм, диспное, гіпоксія, кашель,
дихальна недостатність.

З боку шлунково-кишкового
тракту: дуже часто – нудота,
блювання; нечасто – діарея, стоматит, запор; дуже рідко – панкреатит; частота
невідома – тифліт, коліт, ентероколіт, кишкова непрохідність, крововилив у
шлунково-кишковий тракт, виразкування слизових оболонок, біль у животі,
гіперсекреція слини.

З боку гепатобіліарної системи: нечасто –
розлади функції печінки, гепатотоксичність8; частота невідома –
гепатотоксичність**, блискавичний гепатит**, вазооклюзивне захворювання
печінки, тромбоз портальної вени, цитолітичний гепатит, холестаз.

З боку шкіри і підшкірних
тканин: дуже часто – алопеція; рідко – папульозні висипи,
дерматит; частота невідома – токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса―Джонсона,
синдром долонно-підошовної еритродизестезії, дерматит у ділянці опромінення,
некроз шкіри, набряк обличчя, петехії, висипання, макулярні висипання, свербіж,
еритема, гіперпігментація шкіри, гіпергідроз, розлади з боку нігтів.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: дуже рідко –
рахіт, остеомаляція; частота невідома – рабдоміоліз, затримка росту, міалгія,
артралгія, біль у кінцівках, спазми м’язів.

З боку нирок і сечовидільної
системи: дуже часто – гематурія, мікрогематурія, макрогематурія, геморагічний цистит, ниркова
дисфункція10, порушення структури нирок; часто – нефропатія,
канальцева дисфункція; нечасто – нетримання сечі; рідко – гломерулярна
дисфункція, канальцевий ацидоз, протеїнурія; дуже рідко – синдром Фанконі;
частота невідома – гостра ниркова недостатність**, хронічна ниркова
недостатність**, тубулоінтерстиціальний нефрит, нейрогенний нецукровий діабет,
фосфатурія, аміноацидурія, поліурія, енурез, відчуття неповного випорожнення
сечового міхура.

Вагітність,
післяпологовий період і перинатальний стан: часто – порушення сперматогенезу;
нечасто – недостатність функції яєчників, аменорея, зниження рівня естрогену у
крові; рідко – азооспермія, олігоспермія; частота невідома – безпліддя,
передчасна менопауза, порушення функції яєчників, збільшення рівня
гонадотропіну у крові.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: рідко –
гіпераміноацидурія; частота невідома – затримка росту плода.

Врождені,
сімейні та генетичні розлади: дуже рідко – підвищена реакція на опромінення.

Загальні розлади і місцеві реакції: дуже часто – гарячка;
часто – нейтропенічна гарячка, слабкість; нечасто – втомлюваність; частота
невідома – нездужання, мультиорганна недостатність**, погіршення загального
стану,  реакції у місці введення*****,
біль у грудях, набряк, запалення слизових оболонок, біль, підвищення
температури тіла, озноб.

* Включаючи також реактивацію латентних
інфекцій, у тому числі вірусного гепатиту, Pneumocystis
jiroveci, оперізувального герпесу, Strongyloides,
прогресуючу мультифокальну лейкоенцефалопатію та інші вірусні та грибкові
інфекції.

** У тому числі з летальним наслідком.

*** Включаючи гострий мієлоїдний
лейкоз, гострий промієлоцитарний лейкоз, гострий лімфоцитарний лейкоз.

**** Мієлосупресія проявляється у
вигляді недостатності кісткового мозку.

***** У тому числі набряки, запалення, біль, еритема, хвороблива
чутливість, свербіж.

1 Терміни щодо побічних реакцій, які
були зареєстровані стосовно лейкопенії: нейтропенія, гранулоцитопенія,
лімфопенія і панцитопенія. Щодо нейтропенічної гарячки див. нижче.

2 Тромбоцитопенія також може
ускладнюватися кровотечею. Повідомляли про випадки кровотечі з летальним
наслідком.

3 Включає випадки, зареєстровані як
анемія і зниження рівнів гемоглобіну/гематокриту.

4 Повідомляли про випадки енцефалопатії
з комою і летальним наслідком.

5 Токсичний вплив на центральну нервову
систему, як повідомляли, проявлявся такими симптомами: аномальна поведінка,
афективна лабільність, агресія, збудження, тривожність, афазія, астенія,
атаксія, мозочковий синдром, недостатність церебральної функції, когнітивний
розлад, кома, сплутаність свідомості, дисфункція
черепних нервів, депресивний стан свідомості, депресія, дезорієнтація,
запаморочення, відхилення показників електроенцефалограми від норми,
енцефалопатія, емоційна тупість, галюцинації, головний біль, порушення уяви,
млявість, погіршення пам’яті, зміна настрою, моторна дисфункція, м’язові
спазми, міоклонус, прогресуюча втрата рефлексів стовбурової частини мозку,
психотична реакція, занепокоєння, сонливість, тремор, нетримання сечі.

6 Повідомляли про випадки
кардіотоксичності, яка проявлялася у вигляді застійної серцевої недостатності,
тахікардії, набряку легенів. Повідомляли про випадки з летальним наслідком.

7 Повідомляли про випадки гіпотензії,
яка призводила до шоку і летального наслідку.

8 Повідомляли про випадки
гепатотоксичності, яка проявлялася у вигляді зростання активності печінкових
ферментів, а саме ― сироваткової аланінамінотрансферази, сироваткової
аспартатамінотрансферази, лужної фосфатази, гамма-глутамілтрансферази і
лактатдегідрогенази, збільшення рівнів білірубіну, жовтяниці, гепаторенального
синдрому.

9 Частота випадків геморагічного циститу
оцінюється на основі частоти випадків гематурії. У зазначені симптоми
геморагічного циститу були включені дизурія і полакіурія.

10 Порушення функції нирок, як
повідомляли, проявлялися у вигляді ниркової недостатності (включаючи гостру
ниркову недостатність, незворотну ниркову недостатність; були зареєстровані
випадки з летальним наслідком), підвищення рівня креатиніну в сироватці крові,
збільшення рівня азоту сечовини крові, зниження кліренсу креатиніну,
метаболічного ацидозу, анурії, олігурії, глюкозурії, гіпонатріємії, уремії,
підвищення кліренсу креатиніну. Структурні порушення нирок, як повідомляли,
проявлялися у вигляді гострого тубулярного некрозу, пошкодження паренхіми
нирок, ензимурії, циліндрурії, протеїнурії.

11 Включає випадки, зареєстровані як
флебіт і запалення венозних стінок.

12 Частота нейтропенічної гарячки включає випадки,
зареєстровані як гранулоцитопенічна гарячка.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі
не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність.

На даний час невідома. Розчини, що
містять бензиловий спирт, можуть зменшувати стабільність іфосфаміду.

Упаковка.

По 1 г ліофілізату у флаконі; по 1 флакону у
картонній коробці.

Категорія відпуску. за рецептом.

Виробник.

Венус Ремедіс Лімітед/Venus Remedies Limited.

Місцезнаходження виробника та
адреса місця провадження його діяльності.

Хілл Топ Індустріал Естейт, Джармаджрі, ЕРІР Фейз-І (Екстн.), Батолі Калан,
Бадді, округ Солан, Хімачал Прадеш 173205, Індія/Hill Top Industrial Estate,
Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal
Pradesh 173205, India.