ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування
лікарського засобу

ОКСАЛІПЛАТИН-ААР

(OXALIPLATIN-AAR)

Склад:

діюча речовина: оксаліплатин;

1 мл концентрату для  розчину для
інфузій містить 5 мг оксаліплатину;

допоміжна речовина: вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Концентрат
для  розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, без
видимих часток безбарвний
розчин.

Фармакотерапевтична
група. Антинеопластичні засоби. Сполуки платини. Оксаліплатин. Код АТХ L01X A03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Оксаліплатин – протипухлинний
препарат, що належить до нового класу сполук платини, в яких атом платини
утворює комплекс з 1,2-діаміноциклогексаном (DACH) та оксалатом.

Оксаліплатин є єдиним енантіомером
(цис-[(1R,2R)-1,2-циклогександіамін-N,N']
оксалато (2-)-O,O') платини.

Оксаліплатин проявляє широкий
спектр як цитотоксичності in vitro, так і протипухлинної
активності  in vivo на різних
моделях пухлин, включаючи моделі колоректального раку людини. Оксаліплатин
також демонструє активність in vitro та in vivo на різних клітинних
лініях, стійких до цисплатину.

У комбінації з 5-фторурацилом
(5-ФУ) спостерігалась синергічна
цитотоксична дія in vitro та in vivo.

Дослідження механізму
дії, хоча він ще недостатньо вивчений, свідчать про те, що водні похідні, які
утворюються в результаті біотрансформації оксаліплатину, взаємодіють з ДНК шляхом
утворення внутрішньо-  та міжниткових
перехресних містків з’єднань. Таким чином, порушується синтез ДНК, що
призводить до цитотоксичного та протипухлинного ефектів.

Ефективність
оксаліплатину (85 мг/м2 кожні 2 тижні) у комбінації з 5-ФУ /
фоліновою кислотою (ФК) у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком
продемонстрована у ході трьох клінічних досліджень:

−
у рамках дослідження ЕFС2962 було
проведено порівняльне дослідження (III фаза) терапії першого вибору, в якому
420 пацієнтів були рандомізовані на дві групи: ті, хто отримував тільки 5-фторурацил
/ фолінову кислоту (5-ФУ/ФК) (LV5FU2, N=210), і ті,
хто отримував комбінацію оксаліплатину з 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N=210);

−
у рамках дослідження ЕFС4584 було проведено
порівняльне дослідження (III фаза) за участю 821  пацієнта,
які  раніше  отримували
протипухлинне лікування комбінацією іринотекану (СРТ-11) і 5-ФУ/ФК та
які були несприйнятливі до нього. Пацієнти були рандомізовані на три групи:
тільки 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N=275), тільки
оксаліплатин (N=275) і
комбінація оксаліплатину з 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N=271);

−
у рамках дослідження ЕFС2964 було проведено
дослідження (II фаза) без контрольної групи за участю пацієнтів, які раніше
отримували протипухлинне лікування тільки 5-ФУ/ФК та були несприйнятливі до
нього, в якому вони отримували терапію комбінацією оксаліплатин і
5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N=57).

Два
рандомізованих клінічних дослідження, EFC2962 з участю хворих, які отримували
терапію першої лінії, та EFC4584, у якому брали участь пацієнти, які проходили
попереднє лікування, продемонстрували значно вище процентне співвідношення
терапевтичної відповіді та подовжене виживання без прогресування захворювання
(PFS − progression  free
survival)/час до прогресування захворювання (TTP − time to progression)  порівняно з монотерапією 5-ФУ/ФК.

У ході
дослідження EFC4584, до якого залучались пацієнти, що проходили попереднє
лікування та були  несприйнятливі  до нього, різниця показника середнього
загального виживання (OS – overall survival) між комбінацією оксаліплатину та
5-ФУ/ФК не досягла статистично достовірного рівня.

Таблиця 1

Частота
виникнення терапевтичної відповіді при застосуванні схеми FOLFOX4 порівняно зі
схемою LV5FU2

Частота
виникненнятерапевтичної відповіді % (ДІ = 95 %)

Незалежний
радіологічний контроль

Аналіз
даних усіх пацієнтів, залучених у дослідження (ІТТ-аналіз)

LV5FU2

FOLFOX4

Монотерапія оксаліплатином

Терапія першого вибору

EFC2962

22

(16–27)

49

(42-56)

NA*

Відповідь
оцінювалася кожні 8 тижнів

Критерій P = 0,0001

Пацієнти, які раніше отримували протипухлинне лікування

EFC4584

(нечутливі
до CPT-11 + 5-ФУ/ФК)

0,7

(0,0–2,7)

11,1

(7,6–15,5)

1,1

(0,2–3,2)

Відповідь
оцінювалася кожні 6 тижнів

Критерій P < 0,0001

Пацієнти, які раніше отримували протипухлинне лікування

EFC2964

(нечутливі до
5-ФУ/ФК)

Відповідь
оцінювалася кожні 12 тижнів

NA*

23

(13–36)

NA*

* NA – не застосовується.

Таблиця 2

Медіана виживання без прогресування захворювання
(ВБП) /медіана часу до прогресування (ЧДП): схема FOLFOX4 порівняно зі схемою
LV5FU2

Медіана
ВБП/ЧДП (місяці)

(ДІ = 95
%)

Незалежний
радіологічний контроль

Аналіз
даних усіх пацієнтів, залучених у дослідження (ІТТ-аналіз)

LV5FU2

FOLFOX4

Монотерапія оксаліплатином

Терапія
першого вибору

EFC2962 (ВБП)

6,0

(5,5–6,5)

8,2

(7,2–8,8)

NA*

Логранговий критерій

Р = 0,0003

Пацієнти,
які раніше отримували протипухлинне лікування

EFC4584
(TTP)

(нечутливі до CPT-11 + 5-ФУ/ФК)

2,6

(1,8–2,9)

5,3

(4,7–6,1)

2,1

(1,6–2,7)

Логранговий критерій

Р< 0,0001

Пацієнти,
які раніше отримували протипухлинне лікування

EFC2964

(нечутливі до
5-ФУ/ФК)

NA*

5,1

(3,1–5,7)

NA*

* NA – не застосовується.

Таблиця 3

Медіана загального виживання (ЗВ): порівняння
схеми FOLFOX4 зі схемою LV5FU2

Медіана ЗВ, місяці (ДІ = 95 %)

Аналіз даних усіх пацієнтів,
залучених у дослідження

ІТТ-аналіз)

LV5FU2

FOLFOX4

Монотерапія оксаліплатином

Терапія
першого вибору

EFC2962

14,7

(13,0–18,2)

16,2

(14,7–18,2)

NA*

Логранговий критерій

Р = 0,12

Пацієнти,
які раніше отримували протипухлинне лікування

EFC4584

(нечутливі до CPT-11 +
5-ФУ/ФК)

8,8

(7,3–9,3)

9,9

(9,1–10,5)

8,1

(7,2–8,7)

Логранговий критерій

Р = 0,09

Пацієнти,
які раніше отримували протипухлинне лікування EFC2964

NA*

10,8

(9,3–12,8)

NA*

* NA – не застосовується.

Серед пацієнтів, які мали симптоми захворювання на
початку дослідження та які раніше отримували протипухлинні препарати (ЕFС4584),
достовірно позитивна динаміка симптомів спостерігалася більшою мірою в групі,
яка отримувала оксаліплатин з 5-ФУ/ФК, ніж у групі, яка отримувала лікування
тільки 5-ФУ/ФК (27,7 %  порівняно з 14,6
% р≤0,0033).

У пацієнтів,
які не отримували попереднього лікування (EFC2962), не спостерігалось
статистично значимої різниці між двома групами за жодним з показників якості
життя.

Проте показники
якості життя, що визначають загальний стан здоров’я та наявність або відсутність
болю,  загалом були кращими в контрольній
групі та гіршими у групі пацієнтів, що отримували оксаліплатин, через нудоту та
блювання.

При призначенні ад’ювантної терапії під час
порівняльного дослідження III фази MOSAIC (EFC3313) 2246 пацієнтів були
рандомізовані в групи (899 пацієнтів із II стадією захворювання (Duke’s B2) та 1347
пацієнтів із III стадією захворювання (Duke’s C) для
виконання повної резекції первинної пухлини колоректального раку та подальшої
терапії 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N=1123 ( B2/C = 448/675) або лікування комбінацією
оксаліплатину та  5-ФУ/ФК (FOLFOX4,
N=1123 (B2/C) = 451/672).

Таблиця 4

EFC3313: 3-річне виживання без рецидиву
захворювання (ІТТ-аналіз)* для усієї популяції пацієнтів

Лікувальна група

LV5FU2

FOLFOX4

Відсоток хворих із 3-річним виживанням без рецидиву захворювання (ДІ =
95 %)

73,3

(70,6–75,9)

78,7

(76,2–81,1)

Співвідношення ризиків (ДІ = 95 %)

0,76

(0,64–0,89)

Стратифікований логранговий критерій

P = 0,0008

* Медіана подальшого спостереження після завершення
лікування становила 44,2 місяця (за всіма пацієнтами спостерігали впродовж
щонайменше 3 років після завершення лікування).

Дослідження
продемонструвало загальну значну перевагу щодо 3-річного виживання без рецидиву
захворювання (disease  free  survival) комбінованої терапії оксаліплатином
та 5-ФУ/ФК (FOLFOX4)  порівняно з
терапією 5-ФУ/ФК (LV5FU2).

Таблиця 5

EFC3313: 3-річне виживання без рецидиву
захворювання (ІТТ-аналіз)* залежно від стадії хвороби

Стадія хвороби

Стадія ІІ

(стадія В2 за класифікацією Duke’s)

Стадія ІІІ

(стадія С за класифікацією Duke’s)

Лікувальна
група

LV5FU2

FOLFOX4

LV5FU2

FOLFOX4

Відсоток
хворих із

3-річним
виживанням без рецидиву захворювання

(ДІ = 95 %)

84,3

(80,9–87,7)

87,4

(84,3–90,5)

65,8

(62,2–69,5)

72,8

(69,4–76,2)

Співвідношення
ризиків

(ДІ = 95 %)

0,79

(0,57–1,09)

0,75

(0,62–0,90)

Логранговий
критерій

P=0,151

P=0,002

* Медіана подальшого спостереження після
завершенні лікування становила 44,2 місяця (за всіма пацієнтами спостерігали
впродовж щонайменше 3 років після завершення лікування).

Загальне виживання (ITT-аналіз). На час
проведення аналізу 3-річного виживання без рецидиву захворювання, який був
первинною кінцевою точкою дослідження MOSAIC,      85,1 % пацієнтів залишилися живими у
терапевтичній групі FOLFOX4  порівняно з
83,8 % пацієнтів у терапевтичній групі LV5FU2. Це свідчило про загальне
зменшення ризику смертності на 10 % на користь FOLFOX4, що не досягало
статистично значимої різниці (співвідношення ризику - 0,90).

Цифрові
значення дорівнювали 92,2 % порівняно з 92,4 % у підгрупі пацієнтів із
захворюванням II стадії (Duke’s В2 ) (співвідношення ризику = 1,01)  та 80,4 %
порівняно з 78,1 % у підгрупі пацієнтів із захворюванням IIІ стадії (Duke’s
С ) (співвідношення ризику – 0,87) для режимів лікування FOLFOX4 та LV5FU2
відповідно.

Монотерапія оксаліплатином оцінювалася у дітей
під час 2 досліджень І фази (69 пацієнтів) і 2 досліджень ІІ фази (166
пацієнтів). Лікування загалом отримало 235 дітей (у віці від 7 місяців до 22
років) із солідними пухлинами. Ефективність монотерапії оксаліплатином у дітей,
що отримували лікування, не була встановлена. Набір у обидва дослідження ІІ
фази було припинено через відсутність терапевтичної відповіді з боку пухлин.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика
окремих активних метаболітів не визначена. Фармакокінетика ультрафільтрованої
платини, тобто суміші усіх видів некон’югованої активної та неактивної платини в плазмі крові, після 2-годинного
вливання оксаліплатину в дозі 130 мг/м2 поверхні тіла кожні 3 тижні протягом
1–5 курсів та оксаліплатину в дозі 85 мг/м2 кожні 2 тижні протягом 1–3
курсів наведена у таблиці 6.

Таблиця 6

Резюме результатів оцінювання
фармакокінетичних параметрів платини в ультрафільтраті плазми крові після
багаторазового введення оксаліплатину в дозі 85 мг/м2 кожні 2 тижні
або в дозі 130 мг/м2 кожні 3 тижні

Доза

Cmаx

AUC0-48

AUC

t1/2α

t1/2β

t1/2Y

Vss

Кліренс

мкг/мл

мкг.г/мл

мкг.г/мл

години

години

години

літри

л/г

85 мг/м²

(cереднє

стандартне відхилення)

0,814

0,193

4,19

0,647

4,68

1,40

0,43

0,35

16,8

5,74

391

406

440

199

17,4

6,35

130 мг/м²

(cереднє

стандартне відхилення)

1,21

0,10

8,20

2,40

11,9

4,60

0,28

0,06

16,3

2,90

273

19,0

582

261

10,1

3,07

Середні значення AUC 0–48 та Cmax були визначені
за 3 курсом (85 мг/м2) або 5 курсом (130 мг/м2).

Середні значення
AUC, Vss, та кліренсу були визначені за 1 курсом.

Значення Cmax,
AUC, AUC 0–48,
Vss та CL визначалися
шляхом некомпартментального
аналізу,t1/2α,
t1/2β, t1/2γ визначалися шляхом компартментального
аналізу (комбіновані 1 – 3 курси).

Наприкінці 2- годинної інфузії 15 % введеної платини знаходиться в
системному кровообігу, а решта 85 % швидко розподіляються у тканинах або виводяться
із сечею.

Необоротне зв’язування з еритроцитами та білками плазми призводить до того,
що напівперіод існування цих матриксів близький до часу природного циклу еритроцитів
та альбуміну сироватки. Середній кінцевий період напіввиведення з крові та
клітин крові

також оцінювався в цих двох дослідженнях (85 мг/м2
кожні два тижні або 130 мг/м2 кожні три
тижні) і становив 771 годину та від 589 до 1296 годин відповідно. Не
спостерігалось кумуляції препарату в ультрафільтраті плазми крові при
застосуванні   як 85 мг/м2 кожні
2 тижні, так і 130 мг/м2 кожні 3 тижні,  стан рівноваги досягався в цьому матриксі під
час першого курсу лікування. Показники у різних хворих та в одного й того ж
хворого загалом відрізняються несуттєво.

Біотрансформація in vitro є результатом
неензиматичної деградації та не спостерігаються ознаки метаболізму діаміноциклогексанового
(DACH) кільця за рахунок цитохрому P450. Оксаліплатин підлягає значній
біотрансформації та не виявляється у незміненому вигляді в ультрафільтраті
плазми крові наприкінці 2-годинної інфузії. Пізніше в системному кровотоці
виявлялися окремі цитотоксичні метаболіти, включаючи монохлоро-, дихлоро- та
діаквопохідні DACH-платини, поряд з деякими неактивними кон’югатами.

Платина виводиться переважно із сечею протягом перших 48 годин після
введення. До 5-го дня приблизно 54 % усієї дози виявляється в сечі та менше 3 %
– у фекаліях).

Ниркова
недостатність

У пацієнтів з нирковою недостатністю спостерігалося
статистично значуще зменшення кліренсу з 17,6 ± 2,18 л/год до 9,95 ± 1,91 л/год
разом зі статистично значущим зменшенням об’єму розподілу з 330 ± 40,9 до 241 ±
36,1 л. Вплив тяжкої форми ниркової недостатності на кліренс платини у
достатній мірі не оцінювався.

Вплив ниркової недостатності на розподіл оксаліплатину вивчали у пацієнтів
із різним ступенем порушення функції нирок. Оксаліплатин вводився у дозі 85
мг/м2 пацієнтам контрольної групи з нормальною функцією нирок
(CLcr> 80 мл/хв, n=12) і пацієнтам з легким (CLcr
50-80 мл/хв, n=13 ) та середнім ступенем (CLcr становить
30-49 мл/хв, n=11) ниркової недостатності, а
також у дозі 65 мг/м2 пацієнтам з тяжким ступенем ниркової
недостатності (CLcr < 30 мл/хв, n=5). Медіана
експозиції препарату становила 9, 4, 6 і 3 цикли відповідно, а фармакокінетичні
дані під час циклу 1 були отримані у 11, 13, 10 і 4 пацієнтів відповідно.

Спостерігалося збільшення показників AUC платини в ультрафільтраті плазми
крові (УФП) та зниження загального і ниркового кліренсу (CL) та Vss у міру
збільшення ступеня ниркової недостатності, особливо у малій групі пацієнтів з
нирковою недостатністю тяжкого ступеня: точкова оцінка (90 % ДІ) розрахункового
середнього співвідношення залежно від стану функції нирок, порівняно з
нормальною функцією нирок, для AUC становила 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82;
3,01) і 4,81 (3,49; 6,64) у пацієнтів з легким, середнім та тяжким ступенем
ниркової недостатності відповідно.

Виведення оксаліплатину значною мірою корелює з кліренсом креатиніну.
Загальний показник кліренсу платини в УФП становив відповідно 0,74 (0,59;
0,92), 0,43 (0,33; 0,55) і 0,21 (0,15; 0,29), а для Vss 0,52 (0,41;
0,65), 0,73 (0,59; 0,91) і 0,27 (0,20; 0,36) для пацієнтів з легким, середнім
та тяжким ступенем ниркової недостатності. Таким чином, загальний кліренс з
організму платини в УФП зменшився відповідно на 26 % при легкому, на 57 % при
середньому та на 79 % при тяжкому ступенях ниркової недостатності порівняно з
пацієнтами з нормальною функцією нирок.

Нирковий кліренс платини в УФП зменшився у пацієнтів з порушеннями функції
нирок на 30 % при легкому, на 65 % при середньому та на 84 % при тяжкому
ступені ниркової недостатності порівняно з пацієнтами з нормальною функцією
нирок.

Спостерігалося збільшення бета періоду напіввиведення платини в УФП у міру
збільшення ступеня ниркової недостатності, переважно у групі пацієнтів із
тяжким ступенем ниркової недостатності. Незважаючи на те, що кількість
пацієнтів з тяжкою нирковою дисфункцією була невеликою, ці дані викликають
занепокоєння стосовно пацієнтів із нирковою недостатністю тяжкого ступеня, і їх
слід неодмінно брати до уваги, призначаючи оксаліплатин пацієнтам з нирковою
недостатністю (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» і
«Спосіб застосування та дози» ).

Клінічні характеристики.

Показання.

Застосовувати у комбінації з 5-фторурацилом (5-ФУ) та фоліновою кислотою
для:

·
ад’ювантної терапії
колоректального раку III стадії
(стадія С за класифікацією Duke’s), після повної резекції первинної пухлини;

·
лікування метастатичного
колоректального раку.

Протипоказання.

Препарат протипоказаний пацієнтам:

·
з підвищеною чутливістю до
оксаліплатину.

·
у період годування груддю.

·
при мієлосупресії (кількість
нейтрофілів < 2 × 109/л
та/або кількість тромбоцитів < 100 × 109/л) до
початку першого циклу лікування.

·
при периферичній сенсорній
нейропатії з функціональними порушеннями до початку першого курсу терапії.

·
при тяжкій нирковій недостатності
(кліренс креатиніну < 30 мл/хв) (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Взаємодія з
іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

У хворих, які
отримували разову дозу оксаліплатину 85 мг/м2 безпосередньо до
призначення 5-ФУ, не спостерігалося зміни
фармакологічної дії 5-фторурацилу.

У ході досліджень in vitro не спостерігалось суттєвого заміщення оксаліплатину,
зв’язаного з білками плазми такими лікарськими засобами: еритроміцин,
саліцилати, гранісетрон, паклітаксел та вальпроат натрію.

У разі
застосування оксаліплатину одночасно з іншими лікарськими засобами з відомою
здатністю подовжувати інтервал QT необхідно дотримуватися обережності та
ретельно контролювати інтервал QT (див. розділ «Особливості застосування»). У
разі застосування оксаліплатину одночасно з іншими лікарськими засобами, які
можуть асоціюватися з виникненням рабдоміолізу, рекомендовано дотримуватися
обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

Слід уникати
вакцинації живими або живими атенуйованими вакцинами пацієнтів, які отримують
оксаліплатин (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливості
застосування.

Оксаліплатин слід застосовувати тільки у спеціалізованих онкологічних
відділеннях та під наглядом досвідченого лікаря-онколога.

Порушення
функції нирок

За пацієнтами із порушенням
функції нирок легкого та середнього ступеня тяжкості слід ретельно спостерігати
з метою виявлення побічних реакцій та корегувати дозу залежно від рівня
токсичності (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Реакції гіперчутливості.

Необхідно забезпечити особливо ретельне спостереження за пацієнтами, в
анамнезі яких є прояви алергії на інші препарати, що містять платину. У разі
виникнення анафілактичних реакцій під час
інфузії застосування препарату слід негайно припинити та розпочати
відповідне симптоматичне лікування. Повторне введення оксаліплатину таким
пацієнтам протипоказане. Надходили повідомлення про
випадки перехресних реакцій з усіма сполуками платини, які іноді завершувалися
летально.

У
разі екстравазації препарату інфузію слід негайно припинити та призначити
звичайне місцеве симптоматичне лікування.

Неврологічні симптоми

Слід ретельно контролювати прояви неврологічної токсичності оксаліплатину,
особливо у разі застосування в комбінації з лікарськими засобами, що
характеризуються специфічною неврологічною токсичністю. Перед початком кожного
введення, а потім періодично після введення необхідно проводити неврологічне
обстеження хворого.

Хворим, у яких під час інфузії або протягом декількох годин після проведення
2-годинної інфузії оксаліплатину у пацієнта розвивається ларингофарингеальна
дизестезія (див. розділ «Побічні реакції»), наступне
введення препарату слід проводити не раніше ніж через 6 годин. Для запобігання виникненню
такої дизестезії, потрібно проінформувати пацієнта щодо необхідності уникати
холоду та ковтання свіжої/холодної їжі та/або напоїв протягом декількох годин
після застосування препарату.

Периферична нейропатія

Якщо виникають
неврологічні симптоми (парестезія, дизестезія) корекція дози оксаліплатину повинна
базуватися на тривалості та ступені тяжкості цих симптомів:

·
Якщо симптоми зберігаються більше
7 днів та непокоять пацієнта, наступну дозу оксаліплатину слід зменшити на 25
%;

·
Якщо парестезія без
функціональних порушень зберігається до наступного циклу лікування, наступну
дозу оксаліплатину слід зменшити на 25 %;

·
Якщо парестезія з функціональними
порушеннями зберігається до наступного циклу, лікування оксаліплатином слід
припинити;

·
Якщо ці симптоми зникають після припинення
лікування оксаліплатином, можна розглянути питання про поновлення лікування.

Необхідно проінформувати пацієнтів , що симптоми периферичної сенсорної
нейропатії можуть зберігатися після припинення лікування. Помірна локалізована
парестезія або парестезія, що може заважати функціональній активності, може
спостерігатися протягом більше 3 років після припинення ад’ювантної терапії.

Синдром зворотної   задньої лейкоенцефалопатії (RPLS)

Випадки виникнення синдрому зворотної задньої лейкоенцефалопатії (RPLS,
також відомого як PRES (синдром зворотної   задньої
енцефалопатії)) були зареєстровані у пацієнтів, які отримували оксаліплатин у
складі комбінованої хіміотерапії. RPLS є рідкісним оборотним неврологічним
захворюванням, що швидко розвивається, та може супроводжуватися судомами,
артеріальною гіпертензією, головним болем, сплутаністю свідомості, сліпотою та
іншими зоровими та неврологічними розладами (див. розділ «Побічні реакції»).
Діагноз RPLS підтверджується за допомогою методів візуалізації головного мозку,
бажано МРТ (магнітно-резонансної томографії).

Нудота,
блювання, діарея, дегідратація та гематологічні зміни

Шлунково-кишкова токсичність оксаліплатину, яка
проявляється у вигляді нудоти і блювання, потребує застосування протиблювотних
засобів з профілактичною та/або лікувальною метою (див. розділ «Побічні  реакції»).

Сильний пронос та/або можуть призвести до зневоднення організму,
паралітичної кишкової непрохідності, обструкції кишечнику, гіпокаліємії,
метаболічного ацидозу та порушення функції нирок, особливо при комбінованому
застосуванні оксаліплатину з 5-ФУ.

При застосуванні оксаліплатину
повідомлялося про випадки ішемії кишечнику в тому числі з
летальним наслідком. У разі виникнення ішемії кишечнику необхідно відмінити
оксаліплатин і розпочати відповідне лікування  (див. розділ «Побічні реакції»).

У разі розвитку гематологічної токсичності (кількість нейтрофілів
<1,5x109/л або кількість тромбоцитів <50x109/л) початок
наступного курсу відкладають до встановлення допустимих рівнів гематологічних
показників. Розгорнутий аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули слід
проводити до початку терапії оксаліплатином та перед кожним наступним курсом.
Мієлосупресивні ефекти препарату можуть бути адитивними відповідним ефектам
одночасно застосовуваних хіміотерапевтичних засобів. У пацієнтів з тяжкою та
стійкою мієлосупресією відмічається високий ризик інфекційних захворювань. У
пацієнтів, які отримували оксаліплатин, спостерігалися випадки сепсису,
нейтропенічного сепсису та септичного шоку, в тому числі з летальним наслідком
(див. розділ «Побічні реакції»). У разі виникнення будь-якого з цих явищ
оксаліплатин слід відмінити.

Пацієнтів необхідно поінформувати, що в разі розвитку діареї/блювання,
мукозиту/стоматиту та нейтропенії після застосування оксаліплатину та
5-фторурацилу слід негайно звернутися до лікаря для отримання належного
лікування цих симптомів.

У разі розвитку мукозиту/стоматиту, що супроводжується або не
супроводжується нейтропенією, наступне введення препарату слід відкласти, поки прояви
мукозиту/стоматиту не зменшаться і не досягнуть I ступеня тяжкості або нижче та/або до встановлення кількості нейтрофілів
>1,5x109/л. Якщо оксаліплатин комбінують з  5-фторурацилом (з фоліновою кислотою або без
неї), у зв’язку з токсичністю 5-фторурацилу зазвичай рекомендується корекція
його дози.

При діареї 4-го ступеня (за класифікацією ВООЗ), нейтропенії 3–4 ступеня
(кількість нейтрофілів <1x109/л), фебрильній нейтропенії
(підвищення температури тіла з невідомої причини без клінічно або мікробіологічно
документованої інфекції при абсолютному числі нейтрофілів < 1,0 x 109/л),
окремому підвищенні температури тіла > 38,3 °C або стійкому підвищенні
температури тіла > 38 °C протягом більш ніж 1 години, тромбоцитопенії 3–4
ступеня (кількість тромбоцитів <50x109/л) при зниженні дози
5-фторурацилу також необхідно знизити дозу оксаліплатину на 25 %.

Легеневі прояви

У разі виникнення респіраторних симптомів неясної етіології,
таких як непродуктивний кашель, диспное, крепітація або легеневі інфільтрати на
рентгенограмі, необхідно припинити лікування оксаліплатином до виключення
інтерстиційного пневмоніту або фіброзу легень шляхом проведення додаткових
обстежень легень (див. розділ «Побічні реакції»).

Порушення з боку системи крові

Гемолітико-уремічний
синдром (ГУС) є небезпечною для життя побічною реакцією (частота якої не визначена). Застосування
оксаліплатину слід припинити при появі перших ознак мікроангіопатичної
гемолітичної анемії, а також при раптовому зниженні рівня гемоглобіну із
супутньою тромбоцитопенією, підвищеним рівнем білірубіну, креатиніну, азоту
сечовини крові та лактатдегідрогенази (ЛДГ) у сироватці крові. Ниркова недостатність може бути необоротною після
відміни препарату та потребує проведення діалізу.

У
пацієнтів, які застосовували оксаліплатин, зафіксовано випадки дисемінованого
внутрішньосудинного згортання крові (ДВЗ-синдром), включаючи летальні випадки.
У разі виникнення ДВЗ-синдрому необхідно відмінити оксаліплатин і розпочати
відповідне лікування (див. розділ «Побічні реакції»). Особливу увагу слід приділити пацієнтам із порушеннями, пов’язаними з
ДВЗ-синдромом, такими як інфекції, сепсис, тощо.

Подовження інтервалу QT

Подовження інтервалу QT може підвищувати ризик виникнення шлуночкових
аритмій, включаючи піруетну тахікардію, в тому числі поліморфної шлуночкової
тахікардії (torsade de pointes), яка може мати летальний наслідок (див. розділ
«Побічні реакції»).  Необхідний ретельний
періодичний контроль за інтервалом QT до та після призначення оксаліплатину. Особливий контроль показаний пацієнтам з подовженням інтервалу QT в
анамнезі або зі схильністю до подовження інтервалу QT, пацієнтам, які приймають
лікарські засоби з відомою здатністю подовжувати інтервал QT, та пацієнтам з
порушеннями електролітної рівноваги, такими як гіпокаліємія, гіпокальціємія або
гіпомагніємія.

Рабдоміоліз

У
пацієнтів, які отримували оксаліплатин, було
зареєстровано випадки рабдоміолізу, в тому числі летальні. У разі виникнення болю у м’язах та набряку м’язів у поєднанні зі
слабкістю, підвищенням температури тіла або потемнінням сечі оксаліплатин
необхідно відмінити. При підтвердженні діагнозу рабдоміолізу слід призначити
відповідне лікування. У разі одночасного застосуванні з оксаліплатином
лікарських засобів, які асоціюються з виникненням рабдоміолізу, показаний
особливо ретельний нагляд за пацієнтом (див. розділи «Взаємодія з
іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Побічні реакції»).

Виразки шлунково-кишкового тракту / кровотеча та перфорація виразок
шлунково-кишкового тракту

Лікування
оксаліплатином може призводити до виникнення виразок шлунково-кишкового тракту
та потенційних ускладнень, таких як кровотечі та перфорації шлунково-кишкового
тракту, які можуть мати летальний наслідок. У разі виникнення виразки
шлунково-кишкового тракту необхідно відмінити оксаліплатин і розпочати
відповідне лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Імуносупресивна дія/підвищена сприйнятливість до інфекцій

Введення
живих або живих ослаблених вакцин пацієнтам, імунна система, яких ослаблена
хіміотерапією, може призвести до серйозних або смертельних інфекцій. Пацієнтам,
які отримують оксаліплатин, слід уникати вакцинації живою вакциною.

Можна
вводити убиті або інактивовані вакцини; однак відповідь на такі вакцини може
бути зниженою.

Печінкові
прояви

У разі порушення функції печінки за даними
аналізів, спленомегалії або портальної гіпертензії, не зумовлених метастазами у
печінці, слід зважати на можливість виникнення -дуже рідкісних випадків медикаментозно
індукованих судинних порушень у печінці.

Контрацепція у
чоловіків і жінок репродуктивного віку

Через потенційні
генотоксичні ефекти оксаліплатину необхідно вживати відповідні контрацептивні
заходи під час та після припинення терапії.Враховуючи тривалу елімінацію
препарату (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»), як запобіжний захід жінкам дітородного віку рекомендується
використовувати контрацепцію протягом 15 місяців після припинення лікування та
чоловікам протягом 12 місяців після припинення лікування у чоловіків (див.
розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Фертильність у чоловіків та жінок.

Пацієнтам
чоловічої статі рекомендується зберегти сперму перед початком лікування,
оскільки оксаліплатин може мати антифертильний ефект, який може бути незворотним
(див. розділ «Застосування у період вагітності або годування
груддю»)).

Інші застереження

У разі введення оксаліплатину інтраперитонеальним шляхом (що не є
рекомендованим шляхом введення) може виникнути перитонеальна кровотеча.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Контрацепція у
чоловіків і жінок репродуктивного віку

Через
потенційну генотоксичну дію оксаліплатину під час і після закінчення лікування
слід вжити відповідних заходів контрацепції.

Враховуючи
тривале виведення діючої речовини (див. розділ «Фармакологічні властивості»),
як запобіжний захід жінкам дітородного віку рекомендується використовувати
контрацепцію протягом 15 місяців після припинення лікування та чоловікам
протягом 12 місяців після припинення лікування.

Вагітність. На даний час немає даних стосовно безпеки застосування оксаліплатину
для лікування вагітних жінок. При випробуваннях на тваринах спостерігалась
репродуктивна токсичність. Таким чином, оксаліплатин не слід призначати вагітним та жінкам
репродуктивного віку, які не застосовують контрацептиви. Застосування
оксаліплатину слід розглядати лише після належної оцінки пацієнткою ризику для
плода та за згодою пацієнтки.

Період
годування груддю.  Проникнення
оксаліплатину в грудне молоко не вивчали. Під час лікування оксаліплатином
годування груддю протипоказано.

Фертильність у пацієнтів жіночої та чоловічої статі. Оксаліплатин може негативно впливати на
фертильність..

Чоловікам до початку лікування слід рекомендувати
звернутися за консультацією щодо кріоконсервації сперми, оскільки оксаліплатин може негативно
впливати на  фертильність, а наслідки
такого впливу можуть бути необоротними (див. розділ «Особливості
застосування»).

Після лікування оксаліплатином пацієнткам, які
планують вагітність, рекомендується звернутися за генетичною консультацією.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або
іншими механізмами.

Дія на здатність керувати
автомобілем не вивчалася. Проте оскільки прийом оксаліплатину підвищує ризик
виникнення запаморочення, нудоти, блювання та інших неврологічних симптомів, що
впливають на ходьбу і рівновагу, лікування може мати незначний або помірний
вплив на здатність керувати автомобілем.

На здатність пацієнтів
керувати транспортними засобами і працювати з іншими механізмами можуть
впливати порушення зору, зокрема тимчасова втрата зору (проходить після
припинення терапії). Таким чином, пацієнтів необхідно попереджати про можливий
вплив цих проявів на здатність керувати транспортними засобами і працювати з
іншими механізмами.

Спосіб
застосування та дози.

Препарат призначений тільки для
лікування дорослих

Рекомендована
доза оксаліплатину при призначенні ад’ювантної терапії становить 85 мг/м2
площі поверхні тіла, у формі внутрішньовенної інфузії, з інтервалом 2 тижні,
курсом з 12 циклів (загальна тривалість лікування – 6 місяців).

Рекомендована
доза оксаліплатину при лікуванні метастатичного колоректального раку становить
85 мг/м2  площі поверхні тіла,
у формі внутрішньовенної інфузії, з інтервалом 2 тижні до припинення прогресування
захворювання або до появи ознак непереносимої токсичності.

Дозу потрібно
коригувати відповідно до індивідуальної переносимості препарату (див. розділ «Особливості
застосування»).

Оксаліплатин
слід завжди вводити раніше, ніж фторопіримідини, наприклад перед введенням 5-ФУ

Оксаліплатин
слід вводити у вигляді 2-6-годинної внутрішньовенної інфузії розведеним у
250–500 мл 5 % розчину глюкози (50 мг/мл) для отримання концентрації від 0,2
мг/мл до 0,7 мг/мл; концентрація 0,7 мг/мл є найбільшою для застосування в
клінічній практиці при введенні оксаліплатину дозою 85 мг/м2 площі поверхні
тіла.

Оксаліплатин,
як правило, застосовується в комбінованій терапії з 5-фторурацилом, який
вводиться у формі тривалої інфузії. Для схеми лікування, що повторюється кожні
два тижні, рекомендується комбінувати болюсне введення та безперервну інфузію
5-ФУ.

Особливі категорії пацієнтів

Хворі з порушеннями функції нирок. Оксаліплатин забороняється застосовувати
пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю (див. розділи «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка» і
«Протипоказання»).

Для пацієнтів з легким та середнім порушенням
ниркової функції рекомендована доза оксаліплатину становить 85 мг/м2
(див. розділи «Фармакологічні
властивості» та «Особливості застосування»).

Печінкова
недостатність. Під час дослідження І
фази за участю пацієнтів із печінковою недостатністю різного ступеня частота та
тяжкість гепатобіліарних розладів була пов’язана із прогресуванням захворювання
та порушеннями функції печінки.

У процесі
клінічних досліджень не проводилася спеціальна корекція доз для хворих з
порушеннями функції печінки.

Пацієнти літнього віку. Не
спостерігалося збільшення токсичності оксаліплатину при його застосуванні як
монотерапії або у комбінації з 5-ФУ хворим віком від 65 років. Таким чином,
немає необхідності у спеціальній корекції доз для пацієнтів літнього віку.

Діти. Відповідних
показань для застосування оксаліплатину дітям не існує. Ефективність
застосування оксаліплатину як монотерапії дітям із солідними пухлинами не була
встановлена (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Спосіб застосування

Перед введенням
оксаліплатин слід розводити. Для розведення концентрату для приготування
розчину для інфузії потрібно використовувати лише рекомендований розчинник –
розчин глюкози 5 %.

Оксаліплатин
слід застосовувати у вигляді внутрішньовенної інфузії. Застосування препарату
не потребує гіпергідратації.

Оксаліплатин,
розведений у 250–500 мл 5 % розчину глюкози (50 мг/мл) для отримання
концентрації не менше 0,2 мг/мл, вводити у центральну або периферичну вену
протягом 2–6 годин.

Інфузію
оксаліплатину необхідно завжди проводити раніше, ніж інфузію 5-ФУ.

У разі  утворення гематоми у місці ін’єкції введення
препарату потрібно негайно припинити.

Інструкції щодо застосування та утилізації

При
приготуванні розчинів оксаліплатину необхідно дотримуватись застережних
заходів, як і при роботі з іншими потенційно токсичними речовинами.

Поводження з
цією цитотоксичною речовиною вимагає від медичного персоналу дотримання всіх
застережних заходів для гарантії захисту працівника та його оточення.

Приготування розчинів для ін’єкцій цитотоксичних
речовин повинен здійснювати досвідчений спеціаліст, обізнаний з особливостями
застосування цих лікарських засобів, з дотриманням умов, що гарантують захист навколишнього
середовища та насамперед персоналу, який працює з цими лікарськими засобами.
Необхідна наявність спеціально призначеної ділянки для здійснення підготовчих
операцій. У відведеній для цього ділянці заборонено палити, вживати їжу або
напої.

Персонал повинен бути забезпечений відповідними
матеріалами для роботи з лікарським засобом, медичними халатами зі значно
довшими рукавами, захисними масками, головними уборами, захисними окулярами,
стерильними одноразовими рукавичками, захисним покриттям для робочого місця,
контейнерами та пакетами для збору відходів.

Особлива обережність необхідна при контакті з
екскрементами та блювотними масами хворого.

Слід попередити вагітних жінок про необхідність
уникати роботи з цитотоксичними речовинами.

З будь-якою пошкодженою упаковкою необхідно
поводитись із дотриманням цих застережних заходів та вважати її забрудненими
відходами. Забруднені відходи необхідно спалювати у твердих зафіксованих
контейнерах з відповідним маркуванням (див. «Утилізація»).

При потраплянні концентрату оксаліплатину,
відновленого розчину або розчину для інфузій на шкіру слід негайно та ретельно
промити водою уражену ділянку.

При потраплянні концентрату оксаліплатину,
відновленого розчину або розчину для інфузій на слизові оболонки потрібно
негайно ретельно промити водою уражену ділянку.

Спеціальні застережні заходи щодо введення

−
Ніколи  не застосовуйте препарат у нерозведеному
вигляді.

−
Використовувати
лише  рекомендований розчинник

Інструкція щодо застосування оксаліплатину з
фоліновою кислотою (динатрію фолінатом або кальцію фолінатом)

Внутрішньовенна інфузія оксаліплатину 85 мг/м2
у 250-500 мл 5 % розчину глюкози проводиться в той же самий час, що і
внутрішньовенна інфузія фолінової кислоти у 5 % розчині глюкози. Вона триває
від 2 до 6 годин і проводиться за допомогою Y-подібної інфузійної системи з
розвилкою безпосередньо перед місцем інфузії.

Ці два лікарські засоби не можна змішувати в
одному ін’єкційному мішку. Фолінова кислота не повинна містити трометамол як
допоміжну речовину. ЇЇ потрібно розводити тільки 5 % розчином глюкози і ніколи
не застосовувати для цього лужні розчини або натрію хлорид чи розчини, що
містять хлориди.

Інструкція щодо застосування з 5-ФУ

Оксаліплатин слід завжди вводити раніше, ніж фторопіримідини, наприклад
перед введенням 5-ФУ.

Після введення оксаліплатину інфузійну систему
потрібно промити і тільки після цього вводити 5-ФУ.

Для отримання додаткової інформації щодо
препаратів, які можна комбінувати з оксаліплатином, необхідно звернутися до інструкції
для медичного застосування лікарського засобу відповідного виробника.

Перед
застосуванням проводити візуальний контроль концентрату
для розчину для інфузій. Можна застосовувати лише прозорий розчин, без
часток.

Препарат із
флакона призначений лише для одноразового застосування. Будь-який
невикористаний розчин підлягає знищенню.

Розведення перед інфузією.

Відбирати з
флакона необхідну кількість концентрату для приготування розчину та розводити у
250-500 мл 5 % розчину глюкози для
отримання концентрації оксаліплатину від 0,2 мг/мл до 0,7 мг/мл. Фізична та
хімічна стабільність оксаліплатину продемонстрована при концентрації від 0,2
мг/мл до 2 мг/мл. Вводити у вигляді внутрішньовенної інфузії.

Після розведення 5 % розчином
глюкози фізико-хімічна стабільність розчину зберігається 48 годин при температурі
від 2 до 8 °C або 24 годин при температурі 25 °C.

Проте, з мікробіологічної точки зору, готовий
розчин слід використати одразу.

Якщо розчин не був введений одразу ж після
приготування, відповідальність за дотримання умов та терміну зберігання несе
винятково спеціаліст, який використовує розчин. Термін зберігання не повинен
перевищувати 24 години при температурі від 2 до 8 °C, якщо розведення
проводили із дотриманням правил асептики, в контрольованих та стандартизованих
умовах.

Перед
застосуванням розчину слід проводити його візуальний контроль. Застосовувати
лише прозорі розчини без механічних включень.

Ніколи не
використовувати розчини, які містять хлориди, або розчин хлориду натрію для
розведення.

Сумісність розчину оксаліплатину для інфузій
тестувалась зі стандартними ПВХ-системами для введення.

Інфузія

Застосування
оксаліплатину не потребує прегідратації. Оксаліплатин, розведений у 250-500 мл 5 %
розчину глюкози для отримання концентрації не менше 0,2 мг/мл, слід вводити у
периферичну або центральну вену протягом 2-6 годин. При
застосуванні оксаліплатину в комбінації з 5-ФУ інфузія оксаліплатину повинна
передувати введенню 5-ФУ.

Утилізація

Будь-які залишки лікарського засобу та всі предмети, які використовували
для розчинення та введення оксаліплатину, необхідно знищити відповідно до
стандартної процедури утилізації цитотоксичних відходів, враховуючи діючі
нормативні акти щодо знищення токсичних відходів.

Діти. Лікарський засіб призначений для застосування тільки дорослим. Відповідних
показань для застосування оксаліплатину дітям не існує. Ефективність
застосування оксаліплатину як монотерапії дітям із солідними пухлинами не була
встановлена (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Передозування.

Специфічний антидот
оксаліплатину невідомий. У разі передозування можна очікувати посилення
вираженності побічних ефектів. Необхідний регулярний моніторинг гематологічних
показників. Лікування інших проявів інтоксикації  симптоматичне.

Побічні
реакції.

При комбінованій терапії оксаліплатином і 5-ФУ/ФК найчастіше
відзначаються побічні реакції з боку травного тракту (діарея, нудота, блювання
та мукозит), з боку системи кровотворення (нейтропенія, тромбоцитопенія) і з
боку нервової системи (гостра і дозозалежна, кумулятивна периферична сенсорна
нейропатія). Загалом частота і тяжкість небажаних побічних реакцій при
комбінованій терапії оксаліплатином і 5-ФУ/ФК вищі, ніж при
терапії лише 5-ФУ/ФК.

Побічні реакції, наведені нижче,
спостерігалися у процесі клінічних досліджень та отримані в результаті
постмаркетингового досвіду.

Побічні реакції класифіковані за системами органів та за частотою: дуже
часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від
≥1/1000 до <1/100), рідко (від ≥1/10000 до <1/1000), дуже
рідко (<1/10000), частота невідома (не може бути встановлена за наявними
даними).

Класи систем органів

Побічні реакції за частотою

Дуже часто

Часто

Нечасто

Рідко

Інфекції
та

інвазії*

Інфекції

Риніт,

інфекції верхніх дихальних шляхів,

нейтропенічний сепсис

Сепсис+

З боку крові та лімфатичної системи*

Анемія,

нейтропенія,

тромбоцитопенія,

лейкопенія,

лімфопенія

Фебрильна нейтропенія

Імуноалергічна
тромбоцитопенія,

гемолітична анемія***

З боку імунної системи*

Алергія/ алергічна
реакція++

З боку метаболізму та харчування

Анорексія,

гіперглікемія,

гіпокаліємія,

гіпернатріємія

Дегідратація,

гіпокальціємія

Метаболічний ацидоз

З боку психіки

Депресія,

безсоння

Нервозність

З боку нервової системи*

Периферична сенсорна нейропатія,

сенсорні розлади,

порушення смаку,

головний біль

Запаморочення,

неврит рухового нерва,

менінгізм

Дизартрія;

синдром
зворотної задньої лейкоенцефало-патії (PRES) (див. розділ «Особливості застосування»)

З боку органів зору

Кон’юнктивіт,

розлади зору

Тимчасове зниження гостроти зору,

розлади поля зору,

оптичний неврит;

тимчасова втрата зору, яка проходить після припинення терапії

З боку органів слуху

Ототоксичність

Глухота

З боку судин

Кровотеча,

гіперемія,

тромбофлебіт глибоких вен,

артеріальна гіпертензія,

тромбоемболія

З боку дихальної системи, органів грудної
клітки та медіастинальні розлади

Диспное,

кашель,

носова кровотеча

Гикавка,

емболія легеневої артерії

Гострі інтерстиційні захворювання легень, іноді з летальним наслідком;

легеневий
фіброз**

З боку
шлунково-кишкового тракту*

Нудота,

діарея,

блювання,

стоматит/мукозит,

біль у животі,

запор

Диспепсія,

гастроезофаге- альний рефлюкс,

шлунково-кишкова кровотеча,

ректальна кровотеча

Парез кишечнику,

обструкція
кишечнику

Коліт, включаючи діарею, спричинену Clostridium difficile; діарея,

панкреатит

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Розлади з боку шкіри,

алопеція,

Лущення шкіри

(наприклад, долонно-підошовний синдром),

еритематозні висипання,

висипання,

гіпергідроз,

розлади з боку нігтів

З боку опорно-рухового апарату

Біль у спині

Артралгія,

біль у кістках

З боку нирок та сечовидільної системи

Гематурія,

дизурія,

порушення частоти сечовипускання

Загальні
розлади та стан місця введення

Втомлюваність,

гарячка+++,

астенія,

біль,

реакція у місці ін`єкції++++

Лабораторні
дослідження

Підвищення рівня печінкових ферментів;

підвищення рівня лужної фосфатази у крові;

підвищення рівня білірубіну у крові;

підвищення рівня ЛДГ у крові;

збільшення маси тіла (при ад`ювантній терапії)

Підвищення рівня креатиніну;

втрата маси тіла (при лікуванні метастатичного раку)

Травми,
отруєння та процедурні ускладнення

Падіння

*       Див. докладну інформацію у розділі,
наведеному нижче.

**     Див. розділ «Особливості застосування».

***Мікроангіопатична гемолітична анемія,
асоційована з гемолітико-уремічним синдромом (ГУС), або гемолітичнаанемія з
позитивним тестом Кумбса (див. розділ «Особливості застосування»).

+     Часто спостерігається
септична нейтропенія, у тому
числі з летальним наслідком.

++     Дуже часті алергія/алергічна реакція, що
виникали переважно під час проведення інфузії та іноді завершувалися летально.
До частих алергічних реакцій належать шкірні висипання (зокрема кропив’янка),
кон’юнктивіт та риніт. Анафілактичні реакції, включаючи бронхоспазм,
ангіоневротичний набряк, артеріальну гіпотензію, відчуття болю у грудній клітці
та анафілактичний шок, або анафілактоїдні реакції. Повідомляли про реакції підвищеної чутливості
сповільненого типу, які виникали через кілька годин або навіть днів після
інфузії.

+++   Дуже часто спостерігається підвищення
температури тіла, озноб (тремтіння) як інфекційного походження (з появою
фебрильної нейтропенії або без), так і, можливо, імунологічного походження.

++++ Спостерігалися реакції у місці ін’єкції, в тому
числі локалізований біль, почервоніння, набряк та тромбоз. Екстравазація також
може спричинити місцевий біль і запалення, які можуть бути тяжкими та призвести
до ускладнень, у тому числі й некрозу, особливо при інфузійному введенні
оксаліплатину у периферичну вену (див. розділ «Особливості застосування»).

Опис окремих
побічних реакцій

З боку крові та лімфатичної системи

Частота розвитку побічних реакцій у пацієнтів
(%), за ступенями тяжкості

Оксаліплатин у комбінації з

5-ФУ/ФК 85 мг/м2 кожні 2 тижні

Лікування метастазів

Ад’ювантна терапія

Усі ступені

Ступінь 3

Ступінь 4

Усі ступені

Ступінь 3

Ступінь 4

Анемія

82,2

3

< 1

75,6

0,7

0,1

Нейтропенія

71,4

28

14

78,9

28,8

12,3

Тромбоцитопенія

71,6

4

< 1

77,4

1,5

0,2

Фебрильна нейтропенія

5,0

3,6

1,4

0,7

0,7

0,0

Рідко (від ≥1/10000 до <1/1000): дисеміноване
внутрішньосудинне зсідання крові (ДВЗ-синдром), у тому числі з летальним наслідком (див. розділ
«Особливості застосування»).

Побічні
реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (частота
невідома):
гемолітичний уремічний синдром, аутоімунна панцитопенія, панцитопенія, вторинний лейкоз.

Інфекційні та паразитарні захворювання.

Частота розвитку
побічних реакцій у пацієнтів (%)

Оксаліплатин у
комбінації з

5-ФУ/ФК 85 мг/м2
кожні 2 тижні

Лікування
метастазів

(всі ступені)

Ад’ювантна
терапія (всі ступені)

Сепсис (зокрема сепсис і нейтропенічний сепсис)

1,5

1,7

Побічні
реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (частота невідома): септичний шок, у тому
числі з летальним наслідком.

З боку імунної системи

Оксаліплатин у комбінації з

5-ФУ/ФК 85 мг/м2 кожні
2 тижні

Лікування метастазів

Ад’ювантна терапія

Всі ступені тяжкості

Ступінь 3

Ступінь 4

Всі ступені тяжкості

Ступінь 3

Ступінь 4

Алергічні реакції/алергії

9,1

1

< 1

10,3

2,3

0,6

Побічні
реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (частота
невідома): реакції підвищеної чутливості сповільненого типу.

З боку нервової системи

Відомо, що неврологічна токсичність
оксаліплатину залежить від дози. Вона головним чином проявляється у вигляді
сенсорних периферичних нейропатій, для яких характерна дизестезія та/або
парестезія кінцівок, що супроводжуються або не супроводжуються судомами, які
часто спричинені холодом. Ці симптоми спостерігаються приблизно у 95 % хворих,
які отримують лікування. Тривалість цих симптомів, регресія яких зазвичай
настає між курсами лікування, зростає при збільшенні кількості курсів лікування.

Залежно від тривалості симптомів,
таких як біль та/або функціональні порушення (див. розділ «Особливості
застосування»), необхідна корекція дози або навіть відміна лікування. Таке
функціональне порушення як складність виконання точних рухів, є можливим наслідком
порушення сенсорних функцій. Повідомлялося, що ризик виникнення стійких симптомів
для кумулятивної дози приблизно 850 мг/м2
(тобто 10 курсів) становить приблизно 10 %, для кумулятивної дози
1020 мг/м2 (тобто 12 курсів) – приблизно 20 %.

У більшості випадків спостерігається
позитивна динаміка неврологічної симптоматики або повне зникнення симптомів на
момент припинення лікування.

Повідомлялося,
що через 6 місяців після припинення
ад’ювантної терапії колоректального раку у 87 % пацієнтів симптоми не
спостерігалися або проявлялись у легкій формі. Через 3 роки і більше приблизно у 3 % пацієнтів була виявлена або
стійка локалізована парестезія помірного ступеня тяжкості (2,3 %), або
парестезія, яка може заважати функціональній активності (0,5 %).

Повідомлялося про гострі
нейросенсорні порушення. Ці симптоми розпочинаються протягом кількох годин
після введення препарату та часто виникають у результаті дії холоду. Вони
характеризуються минущою парестезією, дизестезією та гіпостезією. Цей гострий
синдром фаринголарингеальної дизестезії, частота прояву якого за оціночними
даними становить від 1 до 2 %, характеризується суб’єктивним відчуттям дисфагії
або диспное/відчуття ядухи без жодних об’єктивних ознак респіраторного
дистрес-синдрому (не супроводжується ціанозом або гіпоксією); або
ларингоспазму, або бронхоспазму (без стридору або свистячого дихання).

Хоча у таких випадках призначалися
антигістамінні препарати та бронходилататори, ці симптоми швидко минають,
навіть при відсутності лікування. Подовження часу інфузії протягом наступних
курсів сприяє зменшенню частоти проявів даного синдрому (див. розділ
«Особливості застосування»).

Спостерігалися й інші симптоми: спазми щелеп, м’язовий спазм, мимовільні
скорочення м’язів, міоклонуси, розлади координації рухів, порушення ходи,
атаксія, порушення рівноваги, стиснення у глотці або
грудній клітці, пригніченість, дискомфорт та біль. Також одночасно або окремо можливе ураження краніальних нервів у вигляді
птозу повік, диплопії, афонії, дисфонії, хрипоти, що іноді називають паралічем
голосових зв`язок, дизестезії язика або дизартрії, яку іноді називають афазією,
невралгія трійчастого нерва, біль у ділянці обличчя або очей, зниження
гостроти зору, розлади поля зору.

Інші неврологічні симптоми, такі як дизартрія, втрата глибоких
сухожильних рефлексів та симптом Лермітта, спостерігалися під час лікування
оксаліплатином. Також були поодинокі випадки невриту зорового нерва.

Побічні
реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (частота
невідома): судоми,
ішемічні та геморагічні
цереброваскулярні порушення, падіння.

З боку серця

Побічні реакції, які спостерігалися у
післяреєстраційний період (частота невідома): подовження інтервалу QT, яке може
призводити до виникнення шлуночкових аритмій, у тому числі поліморфної
шлуночкової тахікардії (torsade de pointes), яка може мати летальний
наслідок (див. розділ «Особливості застосування»), гострий коронарний синдром,
включаючи інфаркт міокарда, коронарний артеріоспазм і стенокардія у пацієнтів,
які отримували оксаліплатин у поєднанні з 5-ФУ або бевацизумабом.

З боку органів дихання, грудної клітки і середостіння

Побічні
реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (частота
невідома):
ларингоспазм; пневмонія і бронхопневмонія, у тому числі з летальним наслідком.

Гастроінтестинальні
розлади

Частота розвитку побічних реакцій у пацієнтів
(%), за ступенями тяжкості:

Оксаліплатин у комбінації з 5-ФУ/ФК

85 мг/м2 кожні            2 тижні

Лікування метастазів

Ад’ювантна терапія

Усі ступені

Ступінь 3

Ступінь 4

Усі ступені

Ступінь 3

Ступінь 4

Нудота

69,9

8

< 1

73,7

4,8

0,3

Діарея

60,8

9

2

56,3

8,3

2,5

Блювання

49

6

1

47,2

5,3

0,5

Мукозит/стоматит

39,9

4

< 1

42,1

2,8

0,1

Показане
лікування або профілактичний прийом потужних протиблювальних засобів.

Тяжка діярея/блювання можуть призвести
до зневоднення, паралітичної непрохідності кишечнику, закупорки кишечнику,
гіпокаліємії, метаболічного ацидозу та ниркової недостатності, особливо при
комбінованому застосуванні оксаліплатину з 5-ФУ (див. розділ «Особливості застосування»).

Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (частота невідома): ішемія кишечнику, в тому
числі з летальним наслідком (див. розділ «Особливості застосування»), езофагіт.

Виразки та перфорації шлунково-кишкового
тракту, які можуть бути летальними (див. розділ «Особливості застосування»).

Гепатобіліарні розлади

Дуже рідко (< 1/10 000): синдром
обструкції синусоїдів печінки, відомий також як венооклюзійний печінковий
синдром, або патологічні відхилення, пов`язані з ним, які включають пеліоз
печінки, вузлову регенеративну гіперплазію та перисинусоїдальний фіброз.
Клінічними проявами можуть бути портальна гіпертензія та/або підвищення рівня
трансаміназ.

З боку
опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (частота невідома): рабдоміоліз, у тому числі з
летальним наслідком (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку нирок та сечовидільної  системи

Дуже рідко (< 1/10 000):  гострий тубулярний некроз, гострий
інтерстиційний нефрит і гостра ниркова недостатність.

З боку
шкіри та підшкірної клітковини

Побічні реакції, які
спостерігалися у післяреєстраційний період (частота невідома): лейкоцитокластичний васкуліт.

Термін
придатності.  2 роки.

Умови зберігання. Зберігати  в оригінальній упаковці у захищеному від
світла місці при температурі не вище 30 ºС. Зберігати у
недоступному для дітей місці. Не заморожувати.

Несумісність.

Ніколи не
змішувати розведений препарат з іншими лікарськими засобами в одному флаконі
або системі для інфузій, не вказаними в інструкції для медичного застосування.

Не
застосовувати одночасно з лужними лікарськими засобами або середовищами
(особливо з 5-ФУ, лужними розчинами, трометамолом та лікарськими засобами, що
містять фолінову кислоту та трометамол як допоміжні речовини).

Лужні розчини
та препарати негативно впливають на стабільність оксаліплатину.

Не розводити
сольовими розчинами, що містять хлориди (включаючи хлориди Са, К та Na).

Не змішувати з
іншими лікарськими засобами в одному і тому ж флаконі для інфузії або системі
для внутрішньовенного вливання.

Не
використовувати ін’єкційні засоби, що містять алюміній.

Упаковка.

По 10 мл (50 мг) або 20
мл (100 мг) у флаконі; по 1 або 10 флаконів разом з інструкцією
для медичного застосування у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

ВЕНУС РЕМЕДІС
ЛІМІТЕД/VENUS REMEDIES LIMITED.

Місцезнаходження виробника та
адреса місця провадження його діяльності.

Хілл Топ Індустріал
Естейт, Джармаджрі, ЕПІП Фаза-I (Екстн), Бхатолі Калан, Бадді, Дістт. Солан,
Хімачал Прадеш, 173205, Індія/Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn), Bhatoli
Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh, 173205, India.

Заявник.

ААР ФАРМА ФЗ-ЛЛС/AAR PHARMA FZ-LLC.

Місцезнаходження
заявника.

Приміщення 702, 7-й поверх, Будівля: ДіЕсСі Тауер,
п/с – 478837, Дубай, Об’єднані Арабські Емірати/Premises 702, 7th
Floor, Building: DSC Tower, Post Box - 478837, Dubai, United Arab Emirates.